PL180942B1

PL180942B1 - Nowe pochodne aromatycznych kwasów karboksylowych, zawierające je preparaty farmaceutyczne oraz nowy związek pośredni

Info

Publication number: PL180942B1
Application number: PL94304862A
Authority: PL
Inventors: Michael Klaus; Peter Mohr
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1993-09-02
Filing date: 1994-09-01
Publication date: 2001-05-31
Also published as: BR1100101A; CO4230232A1; ZA946530B; BR9403417A; PL304862A1

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne aromatycznych kwasów karboksylowych oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne.

Wynalazek dotyczy nowych pochodnych aromatycznych kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym R¹ oznacza grupę (a) o wzorze 12 lub grupę (b) o wzorze 13, R² oznacza grupę C2.8-alkanoilową albo grupę -OCH2R³, R³ oznacza grupę C2^-alkenylową albo grupę C₂.₆-alkinylową, R⁴ do R⁷ niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo grupy Cb5-alki Iowę, albo R⁸ i R⁹ razem oznaczają grupę (CR^aR^b)n, R^ai R^b oznaczają atomy wodoru, n oznacza 1,2 albo 3, a R⁴ do R⁷ oznaczajągrupy C ^-alkilowe albo R⁸ i R⁹ razem oznaczają grupę (CR^aR^b)_n, a R⁴ i R⁶ razem oznaczają grupę metylenową lub etylenową, które to grupy mogą być podstawione przez grupy hydroksylowe, a R^a, R^b, R⁵, R⁷ i n mająznaczenie wyżej podane, R¹⁰ oznacza grupę karboksylową, grupę C^-alkoksykarbonylową a wiązanie zaznaczone liniąprzerywanąw grupie (a) o wzorze 12 j est fakultatywne, oraz farmaceutycznie dopuszczalnych soli kwasów karboksylowych o wzorze 1.

Wynalazek dotyczy ponadto preparatów farmaceutycznych zawierających związki o wzorze 1 albo ich sole, oraz nowego związku pośredniego.

Stosowane tu określenie „C^”, „C^”, „C].₅” i „C₂.₈” oznacza grupy zawierające 1-6,2-6, 1 -5 i 2-8 atomów węgla. Jako przykłady grup alkilowych R² i R³ wymienia się korzystnie proste grupy alkilowe, takie jak grupa etylowa, propylowa, butylowa, pentylowa, heksylowa, heptylowa i oktylowa. Jako przykłady grup alkenylowyh R² i R³ wymienia się korzystnie proste grupy alkenylowe, takie jak grupa winylowa, 1- i 2-propenylowa i 2-butenylowa. Jako przykłady grup alkinylowych R³ wymienia się grupę etynylową, 1- i 2-propynylową, 1- i 2-butynylową. Jako przykłady grup C₂.₈-alkanoilowych wymienia się korzystnie proste grupy alkanoilowe, takie jak grupa acetylowa, propionylowa, butyrylowa, pentanoilowa, heksanoilowa, heptanoilowa i oktanoilowa.

Według jednego z rozwiązań wynalazek dotyczy związków o wzorze 1, w którym R⁴ do R⁷niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo grupy C ^-alkilowe, R⁸ i R⁹ razem oznaczają grupę (CRĄ. Spośród tych związków korzystne są te, w których R⁴ do R⁷ oznaczajągrupy metylowe, a R⁸ i R⁹ razem oznaczają grupę metylenową, etylenową lub propylenową.

Według innej postaci wynalazek dotyczy związków o wzorze 1, w którym R⁸ i R⁹ razem oznaczają grupę (CR^aR^b)n, R⁵ i R⁷ oznaczają atomy wodoru albo grupy Cj^-alkilowe, a R⁴ i R⁶razem oznaczają grupę metylenową lub etylenową, które to grupy mogą być podstawione grupami hydroksylowymi. Spośród tych związków korzystne są te, w których R⁸ i R⁹ razem oznaczają grupę -(CH₂)₃-, a R⁴ i R⁶ razem oznaczają grupę metylenową lub hydroksymetylenową.

Wynalazek dotyczy też związków o wzorze 1, w którym R⁴ do R⁷ oznaczają atomy wodoru albo grupy C_I.₅-alkilowe. Spośród tych związków korzystne są te, w których R⁴ i R⁶ oznaczają atomy wodoru, R⁵ i R⁷ oznaczają atomy wodoru albo grupę C ^-alkilowe, zwłaszcza grupy metylowe.

Ponadto korzystne są związki o wzorze 1, w którym R² oznacza grupę C₂.₈-alkilową albo grupę -OCH₂R³.

Spośród związków o wzorze 1, w którym R¹ oznacza grupę (a) o wzorze 12, korzystne są te związki, w których wiązanie przedstawione linią przerywaną we wzorze 12 nie występuje.

180 942

Szczególnie interesujące są wrzeszczcie związki o wzorze 1, w którym R² oznacza grupę n-C₂.₈-alkanoilowąalbo w którym R² zawiera grupę alkenylową lub alkinylową.

Związki o wzorze 1 i ich sole wytwarza się w ten sposób, że a) związek o ogólnym wzorze 2 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 3 albo 4, przy czym we wzorach tych jeden z symboli A i B oznacza grupę -CH₂P(O)(OAlk)₂ albo -CH₂P⁺(Ph)3Y', a drugi symbol A lub B oznacza grupę formylową,Ph oznacza grupę fenylową albo podstawioną grupę fenylową, Alk oznacza grupę C ^-alkilową, a Y’ oznacza anion, a R¹¹ oznacza grupę C^-alkoksy-karbonylową, a pozostałe symbole mają znaczenie wyżej podane, albo b) związek o ogólnym wzorze 5 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 6, przy czym Hal oznacza atom bromu lub jodu, R¹¹oznacza grupę C^-alkoksy-karbonylową, a pozostałe symbole mają znaczenie wyżej podane, albo c) związek o ogólnym wzorze 7 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 8, przy czym B oznacza grupę o wzorze -CH2P(O)(OAlk)₂ albo -CH₂P⁺(Ph)3Y‘, R¹¹ oznacza grupę C^-alkoksykarbonylową, a pozostałe symbole mają znaczenie wyżej podane, albo d) związek o wzorze ogólnym 9 poddaje się reakcji ze związkiem o ogólnym wzorze 10, przy czym Hal oznacza atom bromu lub jodu, apozostałe symbole mająznaczenie wyżej podane, albo e) w związku o ogólnym o ogólnym wzorze 11, w którym R¹² oznacza grupę C t.₇-alkilową, a pozostałe symbole mająznaczenie wyżej podane, grupę hydroksylową utlenia się do grupy okso, i w otrzymanym związku o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza się grupę alkoksykarbonylową w grupę karboksylową albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól, albo w grupę mono- lub di-C^-Calkiloj-karbonylową.

Procesy powyższe można prowadzić znanymi metodami.

Reakcje związków o wzorach 2 i 3 według wariantu a) oraz związków o wzorach 7 i 8 według wariantu c) można prowadzić według znanych metod reakcj i Wittiga względnie Homera.

W przypadku reakcji Wittiga, to jest w przypadku stosowania związków o wzorach 2 i 3, w których A albo B oznacza grupę CH₂P⁺(Ph)₃Y, składniki poddaje się reakcji w obecności środka wiążącego kwas, na przykład w obecności mocnej zasady, takiej jak np. butylolit, wodorek sodowy albo sól sodowa sulfotlenku dimetylowego, albo III-rz.butanolan potasu, zwłaszcza jednak w obecności ewentualnie podstawionego przez niższe grupy alkilowe tlenku etylenu, jak tlenek 1,2-butylenu, ewentualnie w rozpuszczalniku, np. takim jak eter, na przykład eter dietylowy lub tetrahydrofuran, albo aromatyczny węglowodór, na przykład benzen, w temperaturze od około -20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

Spośród anionów kwasów nieorganicznych Y korzystny jest jon chloru i bromu albo jon wodorosiarczanowy, a spośród jonów kwasów organicznych korzystny jest jon tosyloksylowy. Resztą Ph jest korzystnie fenyl.

W przypadku reakcji Homera, to jest przy zastosowaniu związków o wzorach 2 lub 3, w których A albo B oznacza grupę CH₂P(O)(OAlk)₂, składniki poddaje się kondensacji za pomocą zasady i korzystnie w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, np. za pomocą wodorku sodu w benzenie, toluenie, dimetyloformamidzie, tetrahydrofuranie, dioksanie albo 1,2-dimetoksyeterach, ale także za pomocą alkoholanu sodu w alkanolu, np. za pomocą metanolanu sodu w metanolu, w temperaturze od około -20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

Reakcje sprzęgania według wariantu b) i d) można wychodząc z pochodnych acetylenu o wzorze 6 względnie 10 katalizować zapomocąkompleksów fosfinowych palladu i niklu oraz soli Cu(I). We wszystkich przypadkach korzystna jest obecność zasady, na przykład organicznej zasady azotowej, takiej jak trietyloamina, piperydyna lub pirydyna, albo alkoholanu metalu alkalicznego, jak metanolan sodu lub fenolan sodu. Proces prowadzi się ewentualnie w rozpuszczalniku, korzystnie takim jak benzen, dimetyloformamid lub tetrahydrofuran. Reakcję prowadzi się w temperaturze 20-150°C.

Utlenianie według wariantu e) można prowadzić przy użyciu środków utleniających, takich jak MnO₂, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, np. w chlorowanym węglowodorze, takim jak chlorek metylenu, korzystnie w temperaturze pokojowej.

180 942

Według wariantu a) można otrzymywać związki o wzorze 1, w którym R¹ oznacza grupę (a) o wzorze 12, w której wiązanie zaznaczone liniąprzerywanąnie występuje; albo grupę (b) o wzorze 13; a R² ma znaczenie wyżej podane, z wyjątkiem grupy alkanoilowej.

Według wariantów b), c) i d) można otrzymywać związki o wzorze 1, w którym R¹ oznacza grupę (a) o wzorze 12, w którym występuje wiązanie przedstawione linią przerywaną.

Według wariantu e) otrzymuje się związki, w których R² oznacza grupę C₂.8-alkanoilową.

W otrzymanych związkach o wzorze 1 grupę estru kwasu karboksylowego można zmydlać do grupy karboksylowej, a tę następnie przeprowadzać w sól lub amid.

Ester kwasu karboksylowego o wzorze 1 można, jak niżej opisano, bezpośrednio poddawać amidowaniu, albo też można w znany sposób, np. przez traktowanie alkaliami, zwłaszcza drogą traktowania wodno-alkoholowym roztworem wodorotlenku sodu lub potasu, w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, poddawać hydrolizie do kwasu karboksylowego, który z kolei poprzez halogenek kwasowy można poddawać amidowaniu.

Kwas karboksylowy o wzorze 1 można w znany sposób, np. drogą traktowania chlorkiem tionylu, albo trichlorkiem fosforanu w toluenie albo chlorkiem oksalilu w dimetyloformamidzie/ benzenie, przeprowadzać w chlorek kwasowy, który drogą reakcji z alkoholami można przeprowadzać w estry, a z aminami w odpowiedni amid.

Ester kwasu karboksylowego o wzorze 1 można np. drogą traktowania amidkiem litu przeprowadzać bezpośrednio w odpowiedni amid. Amidek litupoddaje się korzystnie reakcji z odpowiednim estrem w temperaturze pokojowej.

Wszystkie te przemiany można prbwadzić znanymi metodami.

Jako przykłady soli, w które można przeprowadzać kwasy karboksylowe o wzorze 1, wymienia się sole metali alkalicznych, jak sole sodu i potasu, sole metali ziem alkalicznych, jak sole wapnia i magnezu, oraz sole amoniowe, np. śble z alkiloaminami i hydroksyalkiloaminami albo z innymi zasadami organicznymi, jak dimetylbamina, dietanoloamina i piperydyna.

Związki o wzorze 1 mogą wydzielać się w postaci mieszaniny izomerów E/Z, którą można rozdzielać znanymi metodami. Korzystne są izomery E (all-E).

Związki o wzorach 2-10, jeśli nie sąznahe albo ich wytwarzanie nie jest niżej opisane, otrzymuje się analogicznie do sposobów znanych lub niżej opisanych.

Związki według wynalazku działająjako selektywne ligandy receptorów γ kwasu retynowego (RAR-γ). Można je stosować do leczenia i profilaktyki w przypadku uwarunkowanych światłem lub wiekiem uszkodzeń skóry oraz do przyspieszenia gojenia się ran, na przykład ran ciętych, takich jak rany operacyjne, rany oparzeniowe i inne, a także ran pochodzących od urazów skórnych. Przydatność związków według wynalazku do tego celu można wykazać na testach opisanych w Science 237: 1333-1336 (1987) i J. Pathol. 129: 601-613. Ponadto związki według wynalazku można stosować do leczenia i profilaktyki w przypadku schorzeń dermatologicznych towarzyszących uszkodzeniom nabłonka, na przykład takich jak trądzik i łuszczyca, oraz w przypadku złośliwych i przednowotworowych uszkodzeń nabłonka, w przypadku nowotworów i przedrukowych zmian śluzówki w ustach, na języku, w krtani, w przełyku, pęcherzu, szyjce i okrężnicy.

Związki o wzorze 1 i ich sole można w związku z tym stosować w postaci preparatów farmaceutycznych.

Preparaty do stosowania systematycznego można np. wytwarzać w ten sposób, że związek o wzorze 1 albo jego sól jako substancję czynną dodaje się do nietoksycznych, obojętnych, zwykle stosowanych w takich preparatach nośników stałych lub ciekłych.

Środki takie można podawać dojelitowo, pozajelitowo albo miejscowo. Do podawania dojelitowego nadają się np. środki w postaci tabletek, kapsułek, drażetek, syropów, zawiesin, roztworów i czopków. Do podawania pozajelitowego nadają się środki w postaci roztworów infuzyjnych lub iniekcyjnych.

Do podawania dojelitowego i pozajelitowego związki o wzorze 1 można stosować w ilości około 1-100 mg, korzystnie 5-30 mg/dziennie, dla osobników dorosłych.

180 942

Do podawania miejscowego substancje czynne stosuje się korzystnie w postaci maści, nalewek, kremów, roztworów, płynów do zmywań, sprayów, zawiesin itp. Korzystne są maści i kremy oraz roztwory. Preparaty do stosowania miej scowego wytwarza się w ten sposób, że produkty według wynalazku jako substancję czynnąmiesza się z nietoksycznymi, obojętnymi, nadającymi się do stosowania miejscowego, zwykle używanymi do takich preparatów stałymi lub ciekłymi nośnikami.

Do stosowania miejscowego nadają się korzystnie około 0,1-5%, zwłaszcza 0,3-2% roztwory oraz około 0,1-5%, zwłaszcza 0,3-2% maści lub kremy.

Do preparatów można ewentualnie dodawać środek przeciw utlenianiu, np. tokoferol, N-metylo-y-tokoferaminę oraz butylo-hydroksyanizol lub butylo-hydroksytoluen.

Aktywność związków według wynalazku w leczeniu uszkodzonej światłem skóry można wykazać na przykładzie niżej opisanych testów.

Usuwanie uszkodzeń skóry spowodowanych naświetlaniem promieniami nadfioletowymi (UV-B) u bezwłosej myszy.

Bezwłose myszy (szczep HRS) J, Jackson Labs, na początku doświadczenia 5-7-tygodniowe/ naświetla się trzy razy w tygodniu za pomocąurządzenia składającego się z 8 lamp Westinghouse (FS40) umieszczonych około 20 cm nad zwierzętami. Dawkę promieniowania kontroluje się za pomocąhandlowego fototerapeutycznego sprzętu kontrolnego. Dawkę dobiera się tak, aby dawka rzadko przekraczała 0,06 J/cm², i powodowała minimalny rumień, jednak żadnych oparzeń i blizn. Po dawce całkowitej około 3,5 J/cm² powstaje potwierdzone badaniami histologicznymi znaczne zwyrodnienie tkanki sprężystej, co potwierdza się przez pomiar elastyczny za pomocą testu radioimmunologicznego dla desmozyny w całej skórze. Zawartość desmozyny podwyższa się 2-3-krotnie po napromieniowaniu za pomocą 3,5 J/cm² UV-B. W celu usunięcia uszkodzeń skóry napromieniowanie UV przerywa się i grupy zwierząt oddzielone 3 razy w tygodniu traktuje różnymi dawkami związków o wzorze 1 rozpuszczonych w acetonie. Roztwory przygotowuje się świeżo co tydzień tak, aby podawana dawka zawarta była w 100 μΐ acetonu i nanosi się ją miejscowo na obszarze około 10 cm² na grzbiet zwierząt. Grupę kontrolną traktuje się tylko acetonem.

Po upływie 10 tygodni traktowania zwierzęta uśmierca się, sporządza preparaty skóry i przez Luna-wybarwienie elastyny mierzy ilościowo rozmiar przywrócenia do stanu początkowego. W teście tym przywrócenie skóry do stanu pierwotnego określa się jako wygląd normalnej skóry właściwej rozciągającej się od naskórka aż do warstwy zgęszczonej elastyny. Rozmiar przywrócenia do stanu pierwotnego określa szerokość tej strefy. Obszar strefy na standardowej długości histologicznego wycinka mierzy się i wyniki wyraża jako całkowitą powierzchnię w mm² na 20 pól mikroskopowych. Wyniki zebrane są w następującej tabeli.

Tabela

	Strefa naprawy (mm² χ 10'³)
1	2
Wartość kontrolna Związek A, 0,05 pg 2 Pg W Mg	1,2 ±0,2 9,8 ± 2,8 27,2 ± 2,6 35,9 ±7,5
Wartość kontrolna Związek B 0,5 pg 2pg	1,67 ±0,78 15,6 ±2,74 20,5 ±7,17

180 942 cd. tabeli

1	2
Wartość kontrolna Związek C 2pg 10 Mg	1,61 ±0,68 32,8 ± 6,72 59,5 ± 6,71
Wartość kontrolna Związek D 0,5 pg 2 Mg 10 Mg	3,3 ±1,1 15,5 ±4,9 19,1 ±4,9 46,5 ± 6,9
Związek E 0,5 pg 2 Pg 10 pg	7,48 ± 1,7 4,70 ± 2,0 22,2 ± 8,3

Związek A: kwas p-[(E)-2-(3-heksylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-winylo] -benzoesowy

Związek B: kwas 4-[(E)-2-/3-butylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaft-2-ylo)-winylo]-benzoesowy

Związek C: kwas (all-E)-7-(3-heksylo -5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen2-y lo)-3 -mety lo-hepta-2,4,6-trienowy

Związek D: kwas p-[(E)-2-(3-etylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-winy lo] -benzoesowy

Związek E: kwas p-[(E)-2-(3-oktylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-winylo]-benzoesowy

Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek.

Przykład I. Do 83 ml heksylobenzenu dodaje się, chłodząc lodem, 1,8 g chlorku glinu. Po krótkim mieszaniu wkrapla się roztwór 40 g 2,5-dichloro-2,5-dimetylo-heksanu w 300 ml dwusiarczku węgla i miesza dalej w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do mieszaniny lodu i 6N kwasu solnego, ekstrahuje octanem etylu, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Surowy produkt destyluje się w wysokiej próżni. Otrzymuje się 25,5 g l,l,4,4-tetrametylo-6-heksylo-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu w postaci bezbarwnego oleju o temperaturze wrzenia 141-152°C/0,8 x 1,333224 x 10²Pa.

g l,l,4,4-tetrametylo-6-heksylo-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu rozpuszcza się w 100 ml czterochlorku węgla i po dodaniu odrobiny sproszkowanego żelaza wkrapla w temperaturze 0°C 6,4 g bromu. Następnie miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 0°C, po czym mieszaninę reakcyjną wylewa do wody z lodem, ekstrahuje eterem, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Surowy produkt oczyszcza się drogą sączenia przez kolumnę z żelem krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 9:1) i otrzymuje 13 g l,l,4,4-tetrametylo-6-heksylo-7-bromo-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu w postaci słabo żółtego oleju.

g tego bromku rozpuszcza się w 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu i w temperaturze -78°C wkrapla 40 ml Hl-rz. butylolitu, 1,4-molamy w pentanie. Miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze -78°C, po czym wkrapla 60 ml absolutnego dimetyloformamidu. Miesza się jeszcze w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym wylewa na lód, zakwasza 2N kwasem solnym i ekstrahuje eterem. Fazy organiczne suszy się, odparowuje, a surowy produkt sączy przez kolumnę z żelem krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu =19:1). Otrzymuje się 6,8 g 2-formylo-3-heksylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w postaci żółtawego oleju.

3,2 g wodorku sodu, 50% w oleju mineralnym, przemywa się dwukrotnie pentanem i zawiesza w 50 ml absolutnego sulfotlenku dimetylowego. Następnie wkrapla się roztwór 20 g

180 942 (4-karboetoksybenzylo)-fosfonianu dietylowego w 50 ml sulfotlenku dimetylowego w temperaturze około 15°C, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu dalszych 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie wkrapla się roztwór 9 g 2-formylo-3-heksylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w 50 ml absolutnego sulfotlenku dimetylowego i ogrzewa w ciągu 3 godzin do temperatury 40°C. Mieszaninę reakcyjną wylewa się następnie do wody z lodem, zakwasza 2N kwasem solnym i ekstrahuje eterem. Fazę organiczną suszy się, odparowuje, a surowy produkt sączy przez kolumnę z żelem krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu= 19:1). Otrzymuje się 5,0 g p-[(E)-2-(3-heksylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-winylo]-benzoesanu etylu w postaci żółtawego oleju.

g tego estru rozpuszcza się w 50 ml etanolu i traktuje roztworem 10 g wodorotlenku potasu w 10 ml wody i 20 ml etanolu. Po dodaniu 50 ml tetrahydrofuranu ogrzewa się w ciągu 4 godzin do temperatury 40°C. Klarowny, żółty roztwór reakcyjny wylewa się do mieszaniny lodu i 6N kwasu solnego, ekstrahuje octanem etylu, fazę organiczną przemywa wodą, suszy i odparowuje. Po przekrystalizowaniu krystalicznej pozostałości z heksanu/octanu etylu otrzymuje się 6,2 g kwasu p-[(E)-2-(3-heksylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-winylo]-benzoesowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 134-136°C.

Przykład Π. Analogicznie do przykładu I, wychodząc z pentylobenzenu, otrzymuje się kwas (E)-4-[2-(3-pentylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetryhydronaftalen-2-ylo)-winylo]-benzoesowy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 173-174°C (z octanem etylu).

Przykład III. Analogicznie do przykładu I, wychodząc z butylobenzenu, otrzymuje się kwas (E)-4-[2-(3-butylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-winylo]-benzoesowy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 192-194°C (z octanu etylu/heksanu).

Przykład IV. 4, Ig wodorku sodu, 50% w oleju mineralnym, przemywa się pentanem i zawiesza w 70 ml absolutnego sulfotlenku dimetylowego. Następnie wkrapla się roztwór 24,5 g estru etylowego kwasu (all-E)-6-(dietoksyfbsfinylo)-3-metylo-2,4-heksadieno-karboksylowgo w 70 ml absolutnego sulfotlenku dimetylowego w temperaturze 15°C, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1/2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie wkrapla się w temperaturze 20°C roztwór 11,3 g 2-formylo-3-heksylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w 70 ml sulfotlenku dimetylowego i 35 ml tetrahydrofuranu i miesza w ciągu dalszych 2 godzin w temperaturze pokojowej. Czerwonobrunatną mieszaninę reakcyjną wylewa się następnie do wody z lodem, zakwasza 80 ml IN kwasu solnego i ekstrahuje octanem etylu. Pomarańczowy surowy produkt oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii (żel krzemionkowy, eluent: heksan 2% eteru metylowo-III-rz.butylowego). Otrzymuje się 8,5 g estru etylowego kwasu (all-E)-7-(3-heksylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-3-metylo-hepta-2,4,6-trienowego w postaci słabo żółtawego oleju. Jako produkt uboczny (związek bardziej niepolamy) wyodrębnia się 4,1 g estru metylowego kwasu (2Z, 4E, 6E)-7-(3-heksylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-3-metylo-hepta-2,4,6-trienowego w postaci słabo żółtawego oleju.

8,5 g all-trans-estru rozpuszcza się w 160 ml etanolu i 30 ml tetrahydrofuranu i zadaje roztworem 12,8 g wodorotlenku potasu w 60 ml wody. Po 3 godzinnym mieszaniu w temperaturze 45°C głównąilość etanolu oddestylowuje się, pozostałość wylewa na lód i zakwasza IN kwasem solnym. Następnie ekstrahuje się octanem etylu, suszy i odparowuje, po czym surowy produkt przekrystalizowuje się z octanu etylu/heksanu. Otrzymuje się 5,6 g kwasu (all-E)-7-(3-heksylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-3-metylo-hepta-2,4,6-trienokarboksylowego w postaci słabo żółtych kryształów o temperaturze topnienia 173-174°C.

Przykład V. Analogicznie do przykładu IV, wychodząc z 2-formylo-3-pentylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu otrzymuje się kwas (2E,4E,6E)-7-(3-pentylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-3-metylo-hepta-2,4,6-trienokarboksylo wy w postaci bladożółtych kryształów o temperaturze topnienia 164-166°C (z octanu etylu/heksanu).

Przykład VI. Drogązmydlania odpowiedniego estru etylowego z przykładu IV otrzymuje się kwas (2Z,4E,6E)-7-(3-pentylo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-3-me180 942 tylo-hepta-2,4,6-trienokarboksylowy w postaci bladożółtych kryształów o temperaturze topnienia 170-174°C (z octanu etylu/heksanu).

Przykład VII. 1,4 g wodorku sodu, 50% w oleju mineralnym, zawiesza się w 50 ml absolutnego sulfotlenku dimetylowego i chłodząc lodem wkrapla 8,5 g 2-bromo-3-hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu rozpuszczonego w 60 ml absolutnego dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1/2 godziny w temperaturze 40°C, po czym chłodząc lodem wkrapla roztwór 4,4 g bromku propylu w 20 ml dimetyloformamidu. Miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wylewa do wody z lodem, ekstrahuje octanem etylu, suszy i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymując surowy produkt, który sączy się przez kolumnę żelem krzemionkowym (eluent: heksan/octan etylu = 9:1). Otrzymuje się 9,5 g 2-bromo-3-propoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w postaci brązowawego oleju.

Olej ten rozpuszcza się w 100 ml absolutnego tetrahydrofuranu i w temperaturze -78°C wkrapla 40 ml ΠΙ-rz.butyłolitu, 1,4-molamy w pentanie. Po 1/2-godzinnym mieszaniu w temperaturze -78°C wkrapla się 75 ml absolutnego dimetyloformamidu i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Jasnobeżową zawiesinę wylewa się do wody z lodem i ekstrahuje octanem etylu. Po wysuszeniu i odparowaniu fazy organicznej surowy produkt sączy się przez kolumnę z żelem krzemionkowym (eluent: heksan/5% eteru). Otrzymuje się 6,6 g 2-formylo-3-propoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-terahydronaftalenu w postaci jasnożółtego oleju, który krzepnie podczas chłodzenia, dodając produkt o temperaturze topnienia 51-52°C.

1,3 g wodorku sodu, 50% w oleju mineralnym, zawiesza się w 20 ml absolutnego sulfotlenku dimetylowego (DMSO) i w temperaturze 15°C wkrapla roztwór 8,6 g (4-karboetoksybenzylo)-fosfonianu dietylowego w 25 ml absolutnego DMSO. Miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, po czym wkrapla roztwór 3,3 g powyższego aldehydu w 25 ml absolutnego DMSO i 10 ml tetrahydrofuranu. Po 2-godzinnym mieszaniu w temperaturze 40°C wylewa się do wody z lodem, zakwasza 2N kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu. Po wysuszeniu fazy organicznej siarczanem sodu i odparowaniu rozpuszczalnika surowy produkt sączy się przez kolumnę z żelem krzemionkowym (eluent: heksan/5% eteru metylowo-III-rz.butylowego). Po przekrystalizowaniu z heksanu/octanu etylu otrzymuje się 4,4 g estru etylowego kwasu (E)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-propoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-winylo]-benzoesowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 97-100°C.

Ester ten zmydla się za pomocą roztworu 6,8 g wodorotlenku potasu w 34 ml wody, 85 ml etanolu i 20 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 45°C w ciągu 4 godzin, po czym zakwasza się 2N kwasem solnym, ekstrahuje octanem etylu i przekrystalizowuje z octanu etylu, otrzymując 3,5, g kwasu (E)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-propoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftaIen-2-yIo)-winylo]-benzoesowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 192°C.

Przykład VIII. Analogicznie do przykładu VII, wychodząc z 2-bromo-3-hydroksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu i bromku pentylu otrzymuje się kwas (E)-4-[2-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pentoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-winylo]-benzoesowy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 148-149°C, (z octanu etylu).

Przykład IX. Analogicznie do przykładu IV, z 8,4 g estru etylowego kwasu (all-E)-6-dimetoksyfosfinylo-3-metylo-2,4-heksadienokarboksylowego i 3,3 g 2-formylo-3-propoksy-5,5,8,8-tetramętylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu otrzymuje się 2,7 g estru etylowego kwasu (2E,4E,6E)-3-metylo-7-(5,5,8,8-tetrametylo-3-propoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-hepta-2,4,6-trienokarboksylowego o temperaturze topnienia 92-93°C (z heksanu) i 1,5 g odpowiedniego 2Z-izomeru w postaci żółtego oleju.

W wyniku ^mydlenia 2E-izomeru i po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje się kwas (2E,4E,6E)-3-metylo-7-(5,5,8,8-tetrametylo-3-propoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-hepta-2,4,6-trienokarboksylowy w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 186°C.

W wyniku zmydlenia 2Z-izomeru i po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje się kwas (2Z,4E,6E)-3-metylo-7-(5,5,8,8-tetrametylo-3 -propoksy-5,6,7,8 -tetrahydronaftalen

180 942

-2-ylo)-hepta-2,4,6-trienokarboksylowy w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 210-211°C.

Przykład X. Analogicznie do przykładu IX, wychodząc z 2-formylo-3-pentoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu otrzymuje się kwas (2E,4E,6E)-3-metylo-7-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pentoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-hepta-2,4,6-trienokarb oksylowy w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 162-163°C (z octanu etylu) i jako produkt uboczny kwas (2Z,4E,6E)-3-metylo-7-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pentoksy-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo/-hepta-2,4,6-trienokarboksylowy w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 168-169°C (z octanu etylu).

Przykład XI. Do 3,76 g 7,7-dimetylo-2-oktylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenu w 30 ml chlorku metylenu wprowadza się w atmosferze argonu odrobinę sproszkowanego żelaza i następnie w temperaturze 0°C 680 pl bromu rozpuszczonego w 20 ml chlorku metylenu. Po upływie 5 godzin mieszaninę reakcyjną wylewa się na lód, ekstrahuje octanem etylu, przemywa roztworem wodorosiarczanu sodu, suszy i odparowuje. Surowy produkt (4,43 g) zawiera 91% 2-bromo-3-oktylo-7,7-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptanu obok 7% regioizomerów i w stanie surowym poddaje się dalszej przeróbce, jak następuje.

Surowy produkt w atmosferze argonu rozpuszcza się w 25 ml absolutnego tetrahydrofuranu i w temperaturze-78°C powoli zadaje 7,51 ml 1,55 Mn-butylolitu. Po upływie 15minutwtej temperaturze dodaje się 2,37 ml absolutnego dimetyloformamidu i mieszaninę reakcyjną ogrzewa do temperatury pokojowej. Następnie wylewa się na lód, ekstrahuje eterem dietylowym, przemywa roztworem chlorku sodu, suszy i odparowuje. W wyniku szybkiej chromatografii na SiO₂ (heksan/octan etylu 97:3) otrzymuje się 2,38 g aldehydu w postaci bezbarwnego oleju, który poddaje się reakcji Wittiga, jak następuje.

Do 383 mg wodorku sodu (około 50% w oleju) w 18 ml absolutnego dimetyloformamidu wprowadza się w atmosferze argonu w temperaturze 0°C 3,56 g (4-karboetoksybenzylo)-fosfonianu dietylowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się następnie w ciągu około 2 godzin w temperaturze pokojowej aż o zakończenia wydzielania wodoru. Następnie chłodzi się do temperatury -10°C i powoli wkrapla wyżej otrzymany aldehyd rozpuszczony w 4 ml absolutnego dimetyloformamidu. Następnie usuwa się kąpiel chłodzącąi pozostawia w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej do dalszej reakcji. Mieszaninę reakcyjną wylewa się na lód, ekstrahuje eterem dietylowym, przemywa wodą, suszy i odparowuje. W wyniku szybkiej chromatografii na SiO₂(heksan/octan etylu 98:2) otrzymuje się 2,01 g estru etylowego kwasu (E)-4-[2-(-7,7-dimetylo-3-oktylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocylkloheptan-2-ylo)-winylo]-benzoesowego w postaci bezbarwnego oleju, który poddaje się hydrolizie w następujący sposób.

Ester rozpuszcza się w 20 ml etanolu/tetrahydroftiranu (1:1) i zadaje 5,8 ml 3NNaOH. Następnie miesza się w ciągu 3 dni w temperaturze pokojowej, wylewa na lód, zakwasza 2N HCł, ekstrahuje octanem etylu, przemywa wodą, suszy i odparowuje. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje się 1,56 g kwasu (E)-4-[2-(-7,7-dimetylo-3-oktylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocylklohepten-2-ylo)-winylo]-benzoesowego w postaci bladożółtych kryształów o temperaturze topnienia 179,5-180,5°C.

Przykład ΧΠ. Analogicznie do przykładu XI z 7,7,9-trimetylo-2-oktylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenu otrzymuje się kwas rac-(E)-4-[2-(5,7,7-trimetylo-3-oktylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocylklohepten-2-ylo)-winylo]-benzoesowy w postaci bladożółtych kryształów o temperaturze topnienia 182-183°C.

Materiał wyjściowy otrzymuje się z 7,7-dimetylo-3-oktylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocylklohepten-5-onu przez addycję jodku metylomagnezowego w eterze dietylowym i następne odtlenianie za pomocą chlorku trimetylosililu/jodku sodu/acetonitrylu/heksanu.

Przykład XIII. Analogicznie do przykładu XI z 2-butylo-9,9-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocylkloheptenu otrzymuje się kwas (E)-4-[2-(3-butyIo-5,5-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocy!kIohepten-2-yIo)-winylo]-benzoesowy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 184-186°C.

180 942

Materiał wyjściowy wytwarza się w sposób następujący.

W atmosferze argonu z 304 mg opiłków magnezu i 2,50 g 2-bromo-9,9-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenu w 25 ml absolutnego tetrahydrofuranu otrzymuje się odpowiedni związek Grignarda. Po ochłodzeniu do temperatury -15°C dodaje się kolejno 206 mg CuJ i 1,78 ml 1 -jodobutanu. Mieszaninę pozostawia się do przereagowania w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wylewa się do mieszaniny lodu i roztworu chlorku amonu. Roztwór ekstrahuje się eterem dietylowym, przemywa wodą, suszy i odparowuje. Po przesączeniu przez SiO₂ z zastosowaniem heksanu jako eluentu otrzymuje się 2,27 g 2-butylo-9,9-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenu (zanieczyszczony przez 4% regioizomerów i 6% 5,5-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocykloheptenu).

Analogicznie otrzymuje się następujące związki:

- kwas (E)-4-[2-(3-heksylo-7,7-dimetylo-indan-2-ylo)-winylo]-benzoesowy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 149-150°C.

- kwas (E)-4-[2-(3-heksyło-5,5-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocylklohepten-2-ylo)-winylo]-benzoesowy w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 133-134°C i

- kwas (E)-4-[2-(3 -butylo-9,9-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocylklohepten-2-ylo)-winylo]-benzoesowy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 81-83°C.

Przykład XIV. W atmosferze argonu do 12 ml absolutnego dimetyloformamidu (DMF) wprowadza się 248 mg NaH (około 50% w oleju). W temperaturze 0°C wprowadza się 2,45 g (4-karboetoksybenzylo)-fosfonianu dietylowego i miesza następnie w ciągu około 2 godzin w temperaturze pokojowej aż do zakończenia wydzielania wodoru. Następnie chłodzi się do temperatury -10°C i wkrapla powoli 2,20 g (5RS,9SR,10RS)-10-III-rz.butylodimetylosililoksy-2-formylo-3-heptyloksy-5,9-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-benzocykloheptenu rozpuszczonego w 10 ml absolutnego DMF. Następnie usuwa się kąpiel chłodzącą i pozostawia do dalszej reakcji w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Wylewa się do mieszaniny lodu i roztworu chlorku amonu, ekstrahuje eterem dietylowym, przemywa roztworem chlorku sodu, suszy nad Na₂SO₄ i zatęża. W wyniku szybkiej chromatografii na SiO₂ (heksan/octan etylu 98:2) otrzymuje się 2,32 g estru etylowego kwasu (E)-4-[2-[(5RS,9SR,10RS)-10-III-rz.butylodimetylosililoksy-3-heptyloksy-5,9-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-benzocyklohepten-2-ylo]-winylo]-benzoesowego w postaci żółtawego oleju.

Produkt ten rozpuszcza się w 12 ml absolutnego tetrahydrofuranu (THF) i zadaje 3,72 g fluorku tetrabutyloamoniowego. Mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze 35°C, po czym wylewa na lód. Ekstrahuje się eterem dietylowym, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu i odwirowuje. W wyniku szybkiej chromatografii na SiO₂ (heksan/octan etylu 85:15) i krystalizacji z niewielkiej ilości heksanu otrzymuje się 1,44 g estru etylowego kwasu (E)-4-[2-[(5RS,9SR,10RS)-3-heptyloksy-10-hydroksy-5,9-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metylo -5H-benzocyklohepten-2-ylo]-winylo]-benzoesowego w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 78-81°C.

1,255 g estru etylowego kwasu (E)-4-[2-[(5RS,9SR10RS)-3-heptyloksy-10-hydroksy-5,9-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-benzocyklohepten-2-ylo]-winyło]-benzoesowego rozpuszcza się w 30 ml etanolu/THF = 1:1 i zadaje 2,56 ml 3N NaOH. Miesza się w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wylewa do mieszaniny lodu i stężonego kwasu solnego, ekstrahuje octanem etylu, przemywa wodą suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Po przekrystalizowaniu z heksanu/octanu etylu otrzymuje się 873 mg kwasu (E)-4-['2-[(5RS,9SR,10RS)-3 - hepty loksy-10-hydroksy-5,9-dimety lo-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-benzocyklohepten-2-ylo]-winylo]-benzoesowego w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 89-90°Ć.

Materiał wyjściowy wytwarza się w sposób następujący.

4-Bromoheptyloksybenzen i 2,6-dimetylocykloheksanon poddaje się reakcji z NaNH₂ do (5RS,9SR,10RS)-2-heptyloksy-10-hydroksy-5,9-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-benzocykloheptenu, który bromuje się za pomocą Br₂ i żelaza jako katalizatora.

180 942

4,49 g tak otrzymanego (5RS,9SR,10RS)-2-bromo-3-heptyloksy-10-hydroksy-5,9-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-benzocykloheptenu wprowadza się w atmosferze aronu do 12 ml CH₂C1₂ i zadaje 2,58 ml 2,6-lutydyny, a następnie 3,08 ml trifluorometanosulfonianu ΠΙ-rz.butylodimetylosililu. Miesza się przez noc w temperaturze 35°C, po czym wylewa na lód. Ekstrahuje się eterem dietylowym, przemywa IN HC1 i wodą, suszy nad siarczanem sodu i odwirowuje. Po przesączeniu przez kolumnę (SiO₂/heksan) otrzymuje się 5,39 g (5RS,9SR,10RS)-2-bromo-10-III-rz.butylodimetylosililoksy-3-heptyloksy-5,9-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-benzocykloheptenu w postaci bezbarwnego oleju.

4,85 g tego produktu wprowadza się w amosferze argonu do 25 ml absolutnego THF i w temperaturze -78°C zadaje 7,0 ml 1,5 M nBuLi (heksan). Mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w ciągu 1/4 godziny w tej temperaturze, po czym wkrapla 2,20 ml absolutnego nierozcieńczonego DMF i następnie usuwa kąpiel chłodzącą. Po upływie 1/2 godziny utrzymywania w temperaturze pokojowej wylewa się lód, ekstrahuje eterem dietylowym, przemywa wodą suszy nad Na₂SO₄ i odparowuje. W wyniku szybkiej chromatografii na SiO₂(eksan/octan etylu = 8:2) otrzymuje się 4,01 g (5RS,9SR, 10RS)-10-III-rz.butylodimetylosililoksy-2-formylo-3-heptyloksy-5,9-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-benzocykloheptenu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 66-67°C.

Przykład XV. Analogicznie do przykładu XIV otrzymuje się ester etylowy kwasu (E)-4-[2-[(5RS,9SR,10RS)-3-butoksy-10-hydroksy-5,9-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-benzocyklohepten-2-ylo]-winylo]-benzoesowego w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 104-106°C i z niego kwas (E)-4-[2-[(5RS,9SR,10RS)-3-butoksy-10-hydroksy-5,9-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-benzocyklohepten-2-ylo]-winylo]-benzoesowy w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 129-130°C.

Przykład XVI. 4,6 g p-[(E)-2-(3-heksylo-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftylo)-winylo]-benzoesanu etylu rozpuszcza się w 140 ml czterochlorku węgla i po dodaniu 2 g N-bromosukcynimidu i odrobiny a, af-azoizobutyronitrylu ogrzewa się w ciągu 1 godziny pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu wytrącony sukcynimid odsącza się, fazę organiczną zatęża się, a oleistą pozostałość sączy się przez tlenek glinu (Alox) do odczynu obojętnego. Otrzymuje się 5,6 g żółtego lepkiego oleju.

Olej ten w ilości 5,6 g rozpuszcza się w 125 ml kwasu octowego i traktuje 2,5 g octanu srebra. Po 7-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej zawiesinę sączy się przez dikalit, kilkakrotnie przemywa eterem III-rz.butylowometylowym, przesącz zadaje wodą z lodem i ekstrahuje eterem ΠΙ-rz.butylowometylowym. Fazę organiczną przemywa się wodą roztworem wodorowęglanu sodu i chlorku sodu, po czym suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Otrzymuje się 5,5 g żółtego oleju, który oczyszcza się drogą chromatografii (żel krzemionkowy, eluent: heksan/5% octan etylu) i otrzymuje 3,8 g estru etylowego kwasu (E)-(RS)^l-[2-[3 -(1 -acetoksy-heksylo)-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo]-winylo]-benzoesowego w postaci jasnożółtego lepkiego oleju.

1,4 g tego związku etoksylowego rozpuszcza się w 3 6 ml tetrahydrofuranu i po dodaniu 3 6 ml metanolu zadaje 280 mg drobno sproszkowanego węglanu potasu. Po 8-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej odparowuje się w temperaturze 30°C, a surowy produkt oczyszcza drogą chromatografii (żel krzemionkowy, eluent: heksan/eter III-rz.butylowometylowy = 8:2). Otrzymuje się 1,1 g jasnożółtego oleju (związek o wzorze 11 : R¹ = grupa (b) o wzorze 13, R¹⁰= etoksykarbonyl, R¹² = n-pentyl, R⁸ + R⁹ = etylen, R⁴-R⁷ = metyl).

1,5 g tego oleju rozpuszcza się w 40 ml chlorku metylenu i zadaje 3 g dwutlenku manganu. Po 8-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej ponownie dodaje się 3 g dwutlenku manganu i miesza w ciągu dalszych 22 godzin. Następnie sączy się przez dikalit, po czym odparowuje, a oleistą pozostałość sączy przez żel krzemionkowy (eluent: heksan/eter III-rz.butylowometylowy = 9:1). Otrzymuje się 1,4 g żółtego oleju, który rozpuszcza się w mieszaninie 50 ml etanolu i 25 ml tetrahydrofbranu i zadaje roztworem 2,3 g wodorotlenku potasu w 20 ml wody i 20 ml etanolu. Po 4-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej zakwasza się 2N kwasem solnym i kilkakrotnie ekstrahuje octanem etylu. Następnie przemywa się, suszy i odparowuje,

180 942 otrzymując 1,4 g krystalicznego materiału, który przekrystalizowuje się z heksanu/octanu etylu, uzyskując 1,1 g kwasu (E)-4-[2-(3-heksanoilo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-winylo]-benzoesowego w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 118-119°C.

Przykład XVII. 10gl, 1,4,4-tetrametylo-6-pentylo-7-bromo-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu rozpuszcza się w 47 ml piperydyny i w atmosferze argonu zadaje kolejno 450 mg tetrakis-(trifenylo)-palladu, 88 mg jodku miedzi (I) i 130 mg trifenylofosfiny. W ciągu 3,5 godzin w temperaturze wewnętrznej 95°C wkrapla się roztwór 8,6 ml etynylo-trimetylosilanu w 47 ml piperydyny. Po 4-godzinnym mieszaniu w temperaturze 95°C ponownie wkrapla się powoli 1,5 ml etynylo-trimetylosilanu i mieszaninę reakcyjną miesza dalej w ciągu 15 godzin w temperaturze 95°Ć. Po ochłodzeniu wylewa się na lód, zakwasza 37% kwasem solnym i ekstrahuje heksanem. Następnie przemywa się, suszy i odparowuj e, otrzymując czerwony olej, z którego po przesączeniu przez żel krzemionkowy (eluent: heksan) otrzymuje się 7,9 g jasnożółtego oleju.

8,1 g tego oleju rozpuszcza się w 80 ml tetrahydrofuranu i zadaje 8 g fluorku tetrabutyłoaminowego. Po 1/2-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej wylewa się do wody z lodem i ekstrahuje heksanem. Po wysuszeniu i odparowaniu otrzymuje się czerwonobrunatny olej, który sączy się przez żel krzemionkowy (eluent: heksan), otrzymując 5,8 g jasnobeżowego oleju.

Olej ten w ilości 5,8 g rozpuszcza się w 25 ml tetrahydrofuranu i chłodząc suchym lodem wkrapla się 15,5 ml n-butylolitu (1,6-molamy w heksanie). Po 1 -godzinnym mieszaniu w temperaturze -78°C wkrapla się 15,5 ml dimetyloformamidu i miesza w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę następnie wylewa się do wody z lodem, zakwasza 3N kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu. Po wysuszeniu i odparowaniu otrzymuje się pomarańczowy olej, który sączy się przez żel krzemionkowy (eluent: heksan/octan etylu = 8:2), uzyskując 5,8 g żółtego oleju, który krystalizuje po ochłodzeniu (związek o wzorze 2: A = formyl, R² = n-pentyl, R⁸ + R⁹ = etylen, R⁴-R⁷ = mety). :

g wodorku sodu (50% w oleju mineralnym) przemywa się 2-krotnie pentanem, zawiesza w 38 ml sulfotlenku dimetylowego i w temperaturze 15^PC wkrapla roztwór 11,3 g estru etylowego kwasu 4-dietoksyfosfinylo-3-metylo-krotonowego w 38 ml sulfotlenku dimetylowego. Po 1 -godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej wkrapla się roztwór 5,8 g podstawionego aldehydu propargilowego (jak wyżej opisano) w 40 ml tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wylewa do wody z lodem, zakwasza 2N kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu. Następnie suszy się i odparowuje, otrzymując ciemnoczerwony olej, który najpierw sączy się przez żel krzemionkowy (eluent: heksan/5% eter III-rz.butylowometylowy), a następnie rozdziela za pomocą chromatografii średniociśnieniowej (eluent: heksan/2% eter III-rz.butylowometylowya). Otrzymuje się 1,8 g estru etylowego kwasu (2E,4E)-3-metylo-7-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pentylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-hepta-2,4-dien-6-inowego i 1,2 g odpowiedniego związku (2Z,4E) w postaci żółtawych olejów.

1,8 g związku (2E, 4E) rozpuszcza się w 36 ml etanolu i 15 ml tetrahydrofuranu i zadaje roztworem 2,8 g wodorotlenku potasu w 13 ml wody. Po 2-godzinnym mieszaniu w temperaturze 50°C mieszaninę reakcyjną odparowuje się do połowy, wylewa do wody z lodem, zakwasza IN kwasem solnym i ekstrahuje octanem etylu. Następnie suszy się i odparowuje, otrzymując krystaliczny produkt, który przekrystalizowuje się z heksanu, uzyskując 1,2 g kwasu (2E,4E)-3-metylo-7-(5,5,8,8-tetrametylo-3-pentylo-5,6,7,8-tetrahydronafłalen-2-ylo)-hepta-2,4-dien-6-inowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 155-156°C.

Analogicznie zmydianie estru (2Z,4E) daje 0,9 g kwasu (2Z,4E) o temperaturze topnienia 165-166°C.

Przykład XVIII. Analogicznie do przykładu XVII, wychodząc z 1,1,4,4-tetrametylo-6-heksylo-7-bromo-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu otrzymuje się kwas (2E,4E)-3-metylo-7-(5,5,8,8-tetrametylo-3-hekstylo-5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-ylo)-hepta-2,4-dien6-ino-karboksylowy.

180 942

Przykład XIX. W atmosferze argonu do 8 ml absolutnego DMF wprowadza się 190 mg NaH (50% w oleju mineralnym) i w temperaturze 0°C dodaje 1,43 g estru dietylowego kwasu (2E,4E)-6-(dietoksyfosfinylo)-3-metylo-2,4-heksadienowego. Po zakończeniu wydzielania wodoru miesza się jeszcze w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym wkrapla w temperaturze 0°C 1,37 g (5RS,9SR,10RS>2-bromo-3-butoksy-10-III-rz.butylodimetylosililoksy-5,9-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-benzocykloheptenu rozpuszczonego w 4 ml absolutnego DMF. Po upływie 1 godziny w temperaturze pokojowej wylewa się na lód, ekstrahuje eterem di etylowym, przemywa nasyconym roztworem NaCl i wodą, suszy nad Na2SO₄ i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. W wyniku chromatografii średniociśnieniowej na SiO₂ (heksan/octan etylu = 98,5:1,5) otrzymuje się, obok frakcji bardziej niepolamych, w których jest wzbogacony izomer 2Z, 1,33 g estru etylowego kwasu (2E,4E,6E)-(5RS,9SR,10RS)-7-(3-butoksy-10-III-rz.butylodimetylosililoksy-5,9-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano5H-benzocyklohepten-2-yło)-3-metylo-hepta-2,4,6-trienowego w postaci żółtej piany, która jest lekko zanieczyszczona innymi izomerami.

1,33 g powyższego związku rozpuszcza się w 14 ml absolutnego THF i w atmosferze argonu traktuje przez noc w temperaturze 35°C 3,0 g nBu₄NF. Następnie wylewa się na lód, ekstrahuje eterem dietylowym, przemywa wodą, suszy i odparowuje, w wyniku szybkiej chromatografii i następnie chromatografii srediociśnieniowej na SiO₂ (heksan/octan etylu = 9:1) otrzymuje się 370 mg estru etylowego kwasu (2E,4E,6E)-(5RS,9SR, 10RS)-7-(3-butoksy-10-hydroksy-5,9-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-benzocyklohepten-2-ylo)-3-metylo-hepta-2,4,6-trienowego w postaci żółtej piany.

Ester ten rozpuszcza się w 7 ml etanolu/THF = 1:1 i w atmosferze argonu traktuje 2,1 ml 2N NaOH. Reakcję prowadzi się w ciągu 64 godzin w temperaturze pokojowej, po czym wylewa się mieszaniny lodu, kwasu solnego i octanu etylu. Fazę organicznąprzemywa się dwukrotnie wodą suszy i odparowuje. Po przekrystalizowaniu z heksanu/octanu etylu = 7:3 otrzymuje się 153 mg kwasu (2E,4E,6E)-(5RS,9SR,10RS)-7-(3-butoksy-10-hydroksy-5,9-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-benzocyklohepten-2-ylo)-3-metylo-hepta-2,4,6-trienowego w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 176-178°C.

Stosowany jako produkt wyjściowy (5RS,9SR,10RS)-2-bromo-3-butoksy-10-III-rz.butylodimetylosililoksy-5,9-dimetylo-6,7,8,9-tetrahydro-5,9-metano-5H-benzocyklohepten otrzymuje się analogicznie do przykładu XIV ze składników syntezy takich jak p-bromofenol, 1-jodobutan i 2,6-dimetylocykloheksanon.

Przykład XX. W atmosferze argonu wprowadza się 1,02 g NaH (50% w oleju mineralnym) do 60 ml absolutnego DMF i w temperaturze 0°C dodaje 6,0 g 3-bromo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftolu. Mieszaninę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C, po czym wkrapla 2,28 ml bromku propargilu. Usuwa się kąpiel chłodzącąi pozostawia do dalszej reakcji w ciągu 2 godzin. Następnie wylewa się na lód, ekstrahuje eterem dietylowym, fazę organicznąprzemywa wodą i nasyconym roztworem NaCl, suszy i usuwa rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem. W wyniku szybkiej chromatografii na SiO₂ (heksan/octan etylu = 99:1) otrzymuje się 6,62 g 2-bromo-3-propargiloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenu w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 65-66°C.

Metodami konwencjonalnymi wytwarza się w absolutnym THF 24 mmolowy roztwór diizopropyloamidku litu (około 0,25 M), po czym wkrapla w temperaturze 0°C 6,62 g 2-bromo-3-propargiloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydro-2-naftalenu rozpuszczonego w 15 ml THF. Po upływie 30 minut, wciąż w temperaturze 0°C, dodaje się 2,53 ml jodku etylu i 2,5 ml DMPU (1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2-) 1 H(-pirymidynon). Po upływie 4 godzin wylewa się na lód, ekstrahuje eterem dietylowym, przemywa wodą i nasyconym roztworem NaCl, suszy i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. W wyniku szybkiej chromatografii na SiO₂ (heksan/octan etylu = 98,5:1,5) otrzymuje się 4,35 g etylowanego produktu.

Produkt ten wprowadza się w atmosferze argonu do 50 ml absolutnego THF i w temperaturze -78°C przez traktowanie 9,25 ml 1,6 M nBuLi (heksan) poddaje wymianie metal/chlorowiec. Po upływie 15 minut dodaje się 2,8 absolutnego DMF i następnie usuwa kąpiel

180 942 chłodzącą. Po upływie 1 godziny mieszaninę reakcyjną wylewa się na lód, produkt ekstrahuje eterem dietylowym, przemywa wodąi nasyconym roztworem NaCl, suszy i odparowuje pod obniżonym ciśnieniem. W wyniku szybkiej chromatografii na SiO₂ otrzymuje się 2,17 g 2-formylo-3-pent-2-ynyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 90-91°C.

W atmosferze argonu do 10 ml absolutnego DMF wprowadza się 193 mg NaH (55% w oleju mineralnym) i dodaje w temperaturze 0°C 1,66 g (4-karboetoksybenzylo)-fosfonianu dietylowego i miesza następnie w temperaturze pokojowej aż do zakończenia wydzielania wodoru. Następnie dodaje się w temperaturze 0°C 1,08 g 2-formylo-3-pent-2-ynyloksy-5,5,8,8-tetramety!o-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu bez dalszego rozpuszczalnika. Po upływie 30 minut w temperaturze pokojowej ekstrahuje się heksanem i przemywa dwukrotnie etanolem/wodą = 8:2. Następnie suszy się, odparowuje i krystalizuje z heksanu, otrzymując 1,45 g estru etylowego kwasu (E)-4-[2-(3-pent-2-ynyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-winylo]-benzoesowego w postaci żółtawych kryształów o temperaturze topnienia 80-82°C.

1,30 g estru etylowego kwasu (E)-4-[2-(3-pent-2-ynyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronafitalen-2-ylo)-winylo]-benzoesowego wprowadza się do 10 ml absolutnego etanolu/THF = 1:1 i w atmosferze argonu zadaje 4,9 ml 3N NaOH. Po upływie 40 godzin w temperaturze pokojowej wylewa się na lód i ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą i nasyconym roztworem NaCl, suszy i odparowuje. W wyniku krystalizacji z heksanu/octanu etylu otrzymuje się 1,07 g kwasu (E)-4-[2-(3-pent-2-ynyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-winylo]-benzoesowegowpostaci beżowych kryształów o temperaturze topnienia 144-145°C.

Przykład XXI. W atmosferze argonu 212 mg NaH (50% w oleju mineralnym) wprowadza się do 8 ml absolutnego DMF i wkrapla w temperaturze 0°C 1,50 g nierozcieńczonego estru dietylowego kwasu (2E,4E)-6-(dietoksyfosfinylo)-3-metylo-2,4-heksadienowego. Po zakończeniu wydzielania wodoru dodaje się 1,10 g 2-formylo-3-pent-2-ynyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalenu (patrz przykład XX) i pozostawia do przereagowania w ciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Produkt reakcji wylewa się na lód, ekstrahuje heksanem, dwukrotnie etanolem/wodą = 8:2, suszy i odparowuje. W wyniku szybkiej chromatografii na SiO₂ (heksan/octan etylu = 98,5:1,1) otrzymuje się, obok 412 mg izomeru 2Z we frakcjach bardziej niepolamych, 1026 mg estru etylowego kwasu (2E,4E,6E)-3-metylo-7-(3-pent-2-ynyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-hepta-2,4,6-trienowego w postaci żółtego oleju.

1,02 g estru etylowego kwasu (2E,4E,6E)-3-metylo-7-(3-pent-2-ynyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaf talen-2-ylo)-hepta-2,4,6-trienowego wprowadza się do 8 ml absolutnego THF7etanolu (1:1) i w atmosferze argonu traktuje 3,9 ml 3N NaOH. Mieszaninę miesza się w ciągu 2 dni w temperaturze pokojowej i w ciągu 3 godzin w temperaturze 40°C. Następnie wylewa się na lód/HCl, ekstrahuje eterem dietylowym, przemywa wodą suszy i odparowuje. W wyniku krystalizacji z eteru dietylowego otrzymuje się 644 mg kwasu (2E,4E,6E)-3-metylo-7-(3-pent-2-ynyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-hepta-2,4,6-trienowego w postaci żółtych kryształów o temperaturze topnienia 208-209°C.

Przykład XXII. Postępując analogicznie do przykładu XX i stosując bromek allilu jako elektrofil w pierwszym etapie otrzymuje się kwas (E)-4-[2-(3-alliloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-winylo]-benzoesowy o temperaturze topnienia 191-192°C, a stosując bromek krotylu jako elektrofil w pierwszym etapie otrzymuje się kwas 4-[(E)-2-((E)-3-but-2-enyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-winylo]-benzoesowy o temperaturze topnienia 178-180°C.

Przykład XXIII. Postępując analogicznie do przykładu XXI i stosując bromek allilu jako elektrofil w pierwszym etapie (porównaj też przykład XX), otrzymuje się kwas (2E,4E,6E)-7-(3-alliloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-3-metylo-hepta-2,4,6-trienowy o temperaturze topnienia 193-194°C, a stosując bromek krotylu jako elektrofil w pierwszym etapie otrzymuje się kwas (2E,4E,6E)-7-[(E)-3-but-2-enylo ksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-3-metylo-hepta-2,4,6-trienowy o temperaturze topnienia 196-198°C.

Przykład A. Twarde kapsułki żelatynowe wytwarza się w sposób następujący.

Składniki	mg/kapsułkę
1. Rozpyłowo suszony proszek
zawierający 75% związku o wzorze 1	20
2. Dioktylosulfobursztynian sodu	0,2
3. Sodowa pochodna karboksymetylocelulozy	4,8
4. Mikrokrystaliczna celuloza	86,0
5. Talk	8,0
6. Stearynian magnezu	Ł0
Łącznie:	120

Suszony rozpyłowo proszek zawierający substancję czynną, żelatynę i mikrokrystaliczną celulozę, o średnim uziamieniu substancji czynnej < 1 μ (pomiar za pomocą spektroskopii autokorelacyjnej), zwilża się wodnym roztworem sodowej pochodnej karboksymetylocelulozy i dioktylosulfobursztynianu sodu i zagniata. Otrzymaną masę granuluje się, suszy i przepuszcza przez sito, a uzyskany granulat miesza z mikrokrystaliczną celulozą, talkiem i stearynianem magnezu. Proszkiem tym napełnia się kapsułki wielkości 0.

Przykład B. Tabletki wytwarza się w sposób następujący.

Składniki mg/tabletkę

1. Związek o wzorze 1 w postaci drobno zmielonego proszku20

2. Cukier mlekowy sproszkowany100

3. Skrobia kukurydziana biała60

4. Povidone K308

5. Skrobia kukurydziana biała112

6. Talk16

7. Stearynian magnezu4

Łącznie:320

Drobno zmieloną substancję miesza się z cukrem mlekowym i częścią skrobi kukurydzianej. Mieszaninę zwilża się wodnym roztworem Povidone K30 i zagniata, a otrzymaną masę granuluje, suszy i przepuszcza przez sito. Granulat miesza się z pozostałą skrobią kukurydzianą, talkiem i stearynianem magnezu i prasuje na tabletki o odpowiedniej wielkości.

Przykład C. Miękkie kapsułki żelatynowe otrzymuje się w następujący sposób.

Składniki

1. Związek o wzorze 1

2. Trigliceryd mg/kapsułkę 5

450

Łącznie: 455 g związku o wzorze 1 rozpuszcza się, mieszając, przepuszczając gaz obojętny i chroniąc przed światłem, w 90 g średiołańcuchowego triglicerydu. Roztwór ten przerabia się jako masę do napełniania kapsułek na miękkie kapsułki żelatynowe a 5 mg substancji czynnej.

180 942

Przykład D. Płyn do zmywań wytwarza się w sposób następujący.

Składniki

1. Związek o wzorze 1, drobno zmielony1,0 g

2. Carbopol 9340,6 g

3. Wodorotlenek sodu q.s. ad pH6

4. Etanol, 94% 50,0 g

5. Woda odmineralizowana do 100,0g

Substancję czynną wprowadza się, chroniąc przed światłem, do mieszaniny etanolu i wody (94%). Następnie dodaje się Carbopol 934 aż do całkowitego żelowania i nastawia wartość pH za pomocą wodorotlenku sodu.

Przykład E. Krem wytwarza się z następujących składników w znany sposób.

% wagowe

Związek o wzorze 1 0,1 -5

Alkohol cetylowy 5,25 - 8,75

Arlacel 165 (stearynian glicerylowy /PEG100) 3,75 - 6,25

Miglyol 818 /trigliceryd kwasu kaprylowego/kaprynowego/linolowego 11,25 -18,75

Roztwór sorbitu 3,75 - 6,25

EDTA-Na₂ 0,075 -0,125

Carbopol 934P (Carbomer 934P) 0,15- 0,25

Butylowany hydroksyanizol 0,0375 - 0,00625

Metyloparaben 0,135 - 0,225

Propyloparaben 0,0375 - 0,0625

NaOH (roztwór 10%) 0,15 - 0,25

Woda q.s. 100,00

Przykład F. Żel wytwarza się z następujących składników w znany sposób.

% wagowe

Związek o wzorze 10,1-5

Pluronic L 101 (poloxamer 331)10,00

Aerosil 200 (dwutlenek krzemu)8,00

PCL ciekły (ester kwasu tłuszczowego)15,00

Cetiol V (oleinian decylowy)20,00

Neobee Oil (trigliceryd o średniej długości łańcucha) 15,00

Euhanol G (oktylododekanol) q.s. 100,00

Przez zmianę stosunków pomiędzy substancjami pomocniczymi w przykładach E i F można zmieniać właściwości fizyczne preparatów.

180 942

Wzór 1

Wzór 3

180 942

Wzór 7

180 942

Wzór 8

Wzór 9

Wzór 10

180 942

Wzór 11

Wzór 12

Wzór 13

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe pochodne aromatycznych kwasów karboksylowych o ogólnym wzorze 1, w którym R¹ oznacza grupę (a) o wzorze 12 albo grupę (b) o wzorze 13, R² oznacza grupę C2.8-alkanoilowąalbo grupę -OCH2R³, R³ oznacza grupę C2.₆-alkenylowąalbo grupę C₂.₆-alkinylową R⁴ do R⁷ niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo grupy Ć1_5-alkilowe, albo R⁸ i R⁹ razem oznaczajągrupę (CR^aR^b)n, R^a i R^b oznaczają atomy wodoru, n oznacza liczbę 1,2 albo 3, a R⁴do R⁷ oznaczają grupy C^-alkilowe albo R⁸ i R⁹ razem oznaczajągrupę (CR^aR^b)n, a R⁴ i R⁶ razem oznaczajągrupę metylenową lub etylenową, które to grupy mogąbyć podstawione grupami hydroksylowymi, a R^a, R^b, R³, R⁷ i n mają znaczenie wyżej podane, R¹⁰ oznacza grupę karboksylową albo grupę C (.₆-alkoksykarbonylową a wiązanie oznaczone liniąprzerywanąw grupie (a) o wzorze 12 jest fakultatywne, oraz farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasów karboksylowych o wzorze 1.
2. Związki według zastrz. 1, w których R¹ oznacza grupę (a) o wzorze 12.
3. Związki według zastrz. 1, w których R¹ oznacza grupę (a) o wzorze 13.
4. Związki według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w których R² oznacza grupę C₂.₈-n-alkanoilową.
5. Związki według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w których R² oznacza grupę -OCH2R³, a R³ oznacza grupę C2_₆-alkenylową lub C₂^-alkinylową.
6. Związki według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w których R⁴-R⁷ oznaczają grupy Cj.^alkilowe, a R⁸ i R⁹ razem oznaczają grupę (CR^aR^b)_n.
7. Związki według zastrz.6, w których R⁸ i R⁹ razem oznaczajągrupę metylenową lub etylenową.
8. Związek według zastrz. 4, stanowiący kwas (E)-4-[2-(3-heksanoilo-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-winylo]-benzoesowy.
9. Związki według zastrz. 5, stanowiące ester etylowy kwasu (E)-4-[2-(3-pent-2-ynyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-winylo]-benzoesowego, kwas (E)-4-[2-(3-pent-2-ynyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen2-ylo)-winylo]-benzoesowy, ester etylowy kwasu (2E, 4E, 6E)-3-metylo-7-(3-pent-2-ynyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-hepta-2,4,6-trienowego, kwas (2E, 4E, 6E)-3-metylo-7-(3-pent-2-ynyloksy-5,5,8,8-tetrametyIo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-hepta-2,4,6-trienowy, kwas (E)-4-[2-(3- alliloksy-5-5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-winylo]-benzoesowy, kwas 4-[(E)-2-) (E)-3-but-2-enyIoksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronafłalen2 -ylo)-winy lo] -benzoesowy, kwas (2E, 4E, 6E)-7-(3- alliloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2 -ylo)-3 -metylo-hepta-2,4,6-trienowy, kwas (2E, 4E, 6E)-7-[(E)-3-but-2-enyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylo)-3-metylo-hepta-2,4,6-trienowy.
10. Nowy związek pośredni stanowiący 2-formylo-3-pent-2-ynyloksy-5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronafłalen.
11. Preparaty farmaceutyczne, zawierające substancję czynną oraz zwykłe nośniki farmaceutyczne, znamienne t ym, że jako substancję czynną zawierajązwiązek o wzorze 1, w którym R¹oznacza grupę (a) o wzorze 12 albo grupę (b) o wzorze 13, R² oznacza grupę C2.8-alkanoilową albo grupę -OCH2R³, R³ oznacza grupę C2^-alkenylową albo grupę C₂^-alkinylową R⁴ do R⁷

180 942 niezależnie od siebie oznaczająatomym wodoru albo grupy C^- alkilowe, albo R⁸ i R⁹ razem oznaczajągrupę (CR³^,,, R^a i R^b oznaczają atomy wodoru, n oznacza liczbę 1,2 albo 3, a R⁴ do R⁷oznaczajągrupy Cj.5-alkilowe albo R⁸ i R⁹ razem oznaczają grupę (CR^aR^b)n, a R⁴ i R⁶ razem oznaczajągrupę metylenową lub etylenową, które to grupy mogą być podstawione grupami hydroksylowymi, a R^a, R^b, R⁵, R⁷ i n mają znaczenie wyżej podane, R¹⁰ oznacza grupę karboksylową albo grupę C ^-alkoksykarbonylową, a wiązanie oznaczone liniąprzerywanąw grupie (a) o wzorze 12 jest fakultatywne, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.

♦ ♦ *