MC1193A1

MC1193A1 - Composes polyeniques

Info

Publication number: MC1193A1
Application number: MC781300A
Authority: MC
Inventors: P Loeliger
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1977-05-04
Filing date: 1978-05-02
Publication date: 1979-02-23
Also published as: ES469394A1; CU21105A; CH642380A5; PH14216A; IE780864L; LU77254A1; AR220704A1; US4193931A; NL7804773A; ES475240A1; FI66587C; ZA782415B; PT67988A; HU183088B; JPS6332777B2; DK155730B; AU3576278A; NO148290C; IL54590A0; ATA320478A

Description

1

La présente invention concerne de nouveaux composés poly-éniques de formule générale dans laquelle et R£ représentent de l'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur ou un halogène, R^, R^, R,- et Rg représentent de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R^ représente un groupe hydroxy-méthyle, alcoxyméthyle inférieur, alcanoyloxyméthyle inférieur, car-boxyle, alcoxycarbonyle inférieur, mono-alkylcarbamoyle inférieur, ou dialkylcarbamoyle inférieur et n est égal à 1 ou 2.

On préfère les composés de formule (I) dans .laquelle R^, R^, R^ et Rg représentent de l'hydrogène.

On préfère en outre ceux de ces composés pour lesquels R^ et R-> représentent de l'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur. Des restes R^ préférés sont les restes alcoxycarbonyle inférieurs et alkyl-carbamoyle inférieurs.

Des groupes alkyle et les restes alkyle des groupes alcoxy, alcoxyméthyle et alcoxycarbonyle contiennent principalement jusqu'à 6 atomes de carbone. Ils peuvent être ramifiés ou non et ce sont par exemple des groupes méthyle, éthyle, isopropyle ou 2-méthylpropyle.

Les groupes alcanoyloxy dérivent de préférence d'acides alcanecarboxyliques inférieurs contenant 2 à 6 atomes de carbone, par exemple.des acides acétique, propionique ou pivalique.

Des exemples de groupes alkylcarbamoyle ou dialkylcarbamoyle sont les groupes méthylcarbamoyle, éthylcarbamoyle ou diéthylcarba-moyle.

Des composés conformes à l'invention sont, par exemple, - l'acide tout trans-7-0,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-3-méthylocta-2, 4,6-triène-1-carboxylique, son ester éthylique et son éthylamide,

- l'acide tout trans-7-(6-méthoxy-1,1 ,3,3-tétraméthyl-5~indanyl)-3-méthyl-octa-2,4,6-triène-1-carboxylique et son ester éthylique,

- l'acide tout trans-7-(3>3-diméthyl-5-indanyl)~3-méthyl-octa~2,2f,6-triène-1-carboxylique et son ester éthylique,

5 - l'acide tout trans-7-(7-méthoxy-3,3-diméthyl-5-indanyl)-3-méthyl-octa-2,Zf,6-triène-1 -carboxylique et son ester éthylique,

- l'acide tout trans-7-(5>6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-3-méthyl-octa-2,4,6-triène-l-carboxylique et son ester éthylique et

10 - l'acide tout trans-7-(3-inéthoxy-5,6,7>8-tétrahydro-5,5>8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl)-3-méthyl-octa-2,Zf,6-triène-1 -carboxylique et son ester éthylique.

nouveaux composés de formule (I) précitée est caractérisé par le fait 15 que l'on transforme, de manière connue en soi, un composé de formule générale

Le procédé suivant l'invention pour la préparation des

20

III

O

25 dans laquelle a la signification précitée, en un composé de formule ■ générale .

30

IA

35

dans laquelle R'^ représente de l'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur et a la signification précitée, ou que l'on fait réagir un composé de formule générale 1

3

1°

B

formules dans lesquelles , R^, R^, R^, R^ et n ont les significa 15 tions précitées et ou bien A représente un groupe 1-(triarylphospho-nium)-éthyle de formule i --,0 0

HXC - CH - P/X7* Y ;20 X désignant un reste aryle et Y^l'anion d'un acide organique ou minéral, et B représente le groupe formyle, ou bien A représente le groupe acétyle et B représente un groupe dialcoxyphosphinylméthyle de formule - CH^ - £ /27g dans laquelle Z désigne un groupe alcoxy ;0 ;25 inférieur, Rg, pour autant que B représente un groupe dialcoxyphosphinylméthyle, représente un groupe carboxyle, alcoxycarbonyle inférieur, mono-alkylcarbamoyle inférieur ou dialkylcarbamoyle inférieur et Rg, pour autant que B représente le groupe formyle, représente en outre un groupe alcoxyméthyle inférieur ou un groupe alcanoyloxyméthyle 30 inférieur, pour former un composé de formule générale (I), et que, si on le désire, on transforme un acide carboxylique ainsi obtenu en un ester carboxylique ou en un amide, ou un ester ainsi obtenu en un acide carboxylique, ou l'on réduit en l'alcool correspondant, un acide carboxylique ou un ester carboxylique ainsi obtenus et l'on estérifie 35 ou éthérifie éventuellement celui-ci. ;Les groupes aryle désignés par X dans le groupe 1-(triaryl-phosphonium)-éthyle de formule ;comprennent d'une manière générale tous les restes aryle connus mais, en particulier, des restes mononucléaires tels que phény-le, alkylphényle inférieurs ou alcoxyphényle inférieurs, tels que tolyle, xylyle, mésityle ou p-méthoxyphényle. Parmi les anions Y d'acides minéraux, on préfère l'anion chlore, l'anion brome ou l'anion hydrosulfate et, pour les anions Y d'acides organiques, on préfère l'anion tosyloxy. ;Les groupes alcoxy désignés par Z dans les groupes dialcoxyphosphinylméthyle de formule sont surtout des groupes alcoxy inférieurs comportant 1 à 6 atomes. de carbone, tels que les groupes méthoxy ou éthoxy. ;la mise en oeuvre de la première variante du procédé sont des composés nouveaux. On peut les obtenir par exemple en transformant d'abord un composé de formule générale ;O ;dans laquelle a la signification précitée, par réaction avec un trialkylhalogénosilane, par exemple avec du triméthylchlorosilane, en présence d'une base, de préférence une aminé telle que la triéthyl-amine, en un éther silylique intermédiaire de formule générale ;- CH2 - P /|72 ;r ;Les matières premières de formule (III) utilisées dans ;IIA ;OSi (A I k ) 3 ;5 ;10 ;15 ;dans laquelle Alk représente un reste alkyle inférieur et R y désigne un groupe trialkylsiloxyméthyle à restes alkyle inférieurs, un groupe alcoxyméthyle, un groupe alcanoyloxyméthyle, un groupe trial-kylsiloxycarbonyle à restes alkyle inférieurs, un groupe alcoxycarbonyle ou un groupe mono-alkylcarbamoyle ou dialkylcarbamoyle à restes alkyle inférieurs et en cydisant en la cétone de départ, de formule (III), ce composé de formule (II A) par chauffage dans un solvant, de préférence par chauffage à environ 150°C dans du diméthylformamide, avec élimination de trialkylsilanol. ;On peut de diverses manières transforner la cétone de formule (III), ainsi obtenue, en le composé final de formule (IA). ;Une première méthode consiste à réduire la cétone de formule (III), de manière connue en soi, en l'alcool correspondant, de formule générale ;20 ;IIIB ;25 ;dans laquelle R,-, a la signification précitée, à déshydrater intermé-diairement cet alcool et enfin à déshydrogéner en le composé final de formule (IA) dans laquelle R ^ représente de l'hydrogène. ;Suivant un autre mode de réalisation, on éthérifie l'énole de formule générale ;30 ;35 ;IIIA ;dans laquelle R^ a la signification précitée, énol en équilibre avec la cétone de formule (III), et l'on déshydrogène cet ether en le composé final de formule (IA) dans laquelle R ^ représente un groupe alcoxy inférieur. ;La réduction précitée de la cétone de formule (III), dans laquelle R^ a l'une des significations précitées à l'exclusion du groupe carboxyle, pour former l'alcool correspondant de formule (III B) est effectuée avantageusement au moyen d'un hydrure métallique complexe, en présence d'un solvant et à basse température. Parmi ces hydrures métalliques complexes, on préfère ceux qui réduisent sélectivement le groupe oxo fixé sur le noyau, par exemple des borohydru-res de métaux alcalins ou alcalino-terreux, et en particulier, le boro-hydrure de sodium. Des solvants particulièrement appropriés sont les alcanols inférieurs, notamment le méthanol. De préférence, on maintient la température au voisinage du point de congélation. ;Effectuée ensuite, la déshydratation de l'alcool de formule (III B) obtenu se déroule particulièrement facilement si l'on transforme d'abord cet alcool, par traitement par un halogénure de méthane-sulfonyle, par exemple par du chlorure de méthanesulfonyle, en présence d'une aminé, par exemple de collidine, en le mésylate correspondant de formule (III B) et si l'on élimine de celui-ci l'acide méthanesul-fonique par traitement à chaud par un acide, de préférence par l'action, à environ 65°C, d'une solution à 3% d'anhydride sulfureux dans du diméthylformamide. ;Ensuite, on déshydrogène le composé intermédiairement formé, de formule générale ' . ;D IIIC ;7 ;dans laquelle R^ a la signification précitée, par traitement par un oxydant dans un solvant à la température ambiante, de préférence par ;7 ;l'action de la 2,3-dichloro-dicyano-benzoquinone dans du dioxanne, ;pour former le produit final désiré, c'est-à-dire le composé de formule (IA) dans laquelle R'2 représente un atome d'hydrogène. ;L'éthérification de l'énol de formule (IIIA) en équilibre 5 avec la cétone de formule (III) et la déshydrogénation de l'éther ainsi formé, mentionnées ci-dessus, s'effectuent avantageusement de la manière suivante : On fait d'abord réagir l'énol avec un agent d'alkyla-tion, par exemple avec un orthoformiate d'alkyle tel que l'orthofor-miate de méthyle, en présence d'une faible quantité, agissant cataly-10 tiquement, d'un acide halogénohydrique, tel que l'acide chlorhydrique, ou d'un autre acide minéral, tel que l'acide sulfurique, et en traitant ensuite l'éther alkylique intermédiairement formé par un oxydant, par exemple par du bioxyde de manganèse, mais en particulier par de l'oxygène ou un gaz en contenant, tel que l'air, à la température am-15 biante, pour obtenir finalement un composé de formule (IA) dans laquelle R'^ représente un groupe alcoxy inférieur. ;Les composés de formule (IV) utilisés comme matières premières dans la seconde variante du procédé sont, eux aussi, des composés nouveaux. ;20 Ces composés de formule (IV) dans laquelle A représente un groupe acétyle et R^ et R^ représentent de l'hydrogène (cétones de formule IV A) peuvent être obtenus par exemple en soumettant à une réaction d'acylation un indane substitué et correspondant, dans le noyau cyclopentène, au composé final désiré de formule (I), ou un 25 tétrahydronaphtalène substitué et correspondant, dans le noyau cyclo-hexène, à ce composé de formule (I). On peut y parvenir par exemple en acylant le dérivé d'indane ou de tétrahydronaphtalène en présence d'un acide de Lewis. ;Comme agents d'acylation, on préfère les halogénures d'acé-30 tyle et, par exemple, le chlorure d'acétyle. Des acides de Lewis appro' priés sont en particulier les halogénures d'aluminium tels que le trichlorure d'aluminium. On effectue avantageusement la réaction dans un solvant, tel que le nitrobenzène ou un hydrocarbure chloré, par exemple le chlorure de méthylène. La température de réaction doit être 35 comprise entre environ zéro et 5°C. ;Conformément à l'invention, on condense la cétone de formule (IV A) ainsi obtenue et dans laquelle R^ et R^ représentent de ;S ;0 ;l'hydrogène avec un phosphonate de formule (V) dans laquelle B représente un groupe dialcoxyphosphinylméthyle, pour former un composé de formule (I) dans laquelle R^ et R2 représentent de l'hydrogène. ;Les sels de phosphonium de formule (IV) dans laquelle A 5 représente un groupe 1-(triarylphosphonium)-éthyle et qui sont nécessaires pour la condensation avec un aldéhyde de formule (V) dans laquelle B représente un groupe formyle peuvent être préparés par exemple de la manière suivante : ;Entre environ 0° et 5°C et au moyen d'un hydrure métallique 10 complexe, par exemple au moyen de borohydrure de sodium dans un alcoo ou au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium dans un éther tel que du tétrahydrofuranne ou du dioxanne, on réduit en l'alcool correspondant la cétone précédemment obtenue, de formule (IV A) dans laquelle R.j et R^ représentent de l'hydrogène. En présence d'une aminé telle 15 que la pyridine et au moyen de l'un des agents d'halogénation usuels, par exemple d'oxychlorure de phosphore ou de tribromure de phosphore, on halogène ensuite l'alcool obtenu. On fait ensuite réagir l'halogé-nure ainsi obtenue avec une triarylphosphine dans un solvant, plus particulièrement avec de la triphénylphosphine dans du toluène ou du 20 xylène, pour obtenir le sel de phosphonium de formule (IV) désiré. ;Les cétones et sels de phosphonium de formule (IV) dans laquelle les substituants R^ et R£ du noyau aromatique de 1'indane ou du tétrahydronaphtalène sont des groupes alcoxy ou des atomes d'halogène peuvent être préparés par exemple en transformant le phénol cor-25 respondant, de manière connue en soi, par traitement par un agent d1alkylation, par exemple par réaction avec un halogénure d'alkyle inférieur ou avec un alcanol inférieur en présence d'un produit acide, en le dérivé alcoxy correspondant de formule (IV). ;On peut par exemple obtenir les phénols précités en opérant 30 de la manière suivante : ;On nitre la méthylcétone de formule (IV A), non substituée sur le noyau aromatique, par traitement avec un mélange d'acide nitrique concentré et d'acide sulfurique concentré. On réduit en groupe amino, de manière connue en soi, par exemple par hydrogénation cata-35 lytique au moyen de nickel de Raney, le groupe nitro fixé de préférence en position ortho par rapport au groupe acétyle et, par l'intermédiaire du sel de diazonium, on transforme, de manière connue, ce ;9 ;groupe amino en groupe hydroxy. ;Si l'on traite à chaud, par un halogénure cuivreux, le sel de diazonium préparé à partir de 1'aminé, on obtient le dérivé halo-géné correspondant de la cétone de formule (IV A). En renouvelant le 5 traitement par le mélange sulfonitrique du dérivé halogéné obtenu, ;on parvient à introduire un groupe nitro en position méta par rapport au groupe acétyle et l'on peut également, comme décrit ci-dessus, remplacer ce groupe nitro par un groupe hydroxy ou par un atome d'halogène. En transformant le groupe hydroxy en groupe alcoxy, on obtient 10 suivant ce que l'on désire, des dérivés homo ou hétérosubstitués de la cétone initiale de formule (IV A). ;Si on le désire, on peut éliminer de nouveau, par réduction de manière connue en soi, un atome d'halogène sur le noyau aromatique. ;Les partenaires de condensation de formule générale (V) sont 15 des composés connus. ;Suivant l'invention, on fait réagir, suivant V/ittig, des sels de phosphonium de formule (IV) avec des aldéhydes de formule (V) ou, suivant Horner, des cétones de formule (IV A) avec des phosphona-tes de formule (V). ;20 - On effectue la réaction de Wittig de manière connue en soi, ;en présence d'un agent fixateur d'acide, par exemple en présence d'une base forte telle que le butyllithium, 1'hydrure de sodium ou le sel de sodium du diméthylsulfoxyde, éventuellement dans un solvant, par exemple dans un éther tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuran-25 ne ou dans un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, dans un intervalle de température compris entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange de réaction. ;On effectue également la réaction de Horner de manière connue en soi, en présence d'une base et, de préférence, en présence d'un 30 solvant organique inerte, par exemple en présence d'hydrure de sodium dans du benzène, du toluène, du diméthylformamide, du tétrahydrofuran-ne, du dioxanne ou un 1,2-diméthoxyalcane, ou en présence d'un alcoo-late de sodium dans un alcanol, par exemple de méthylate de sodium dans du méthanol, dans un intervalle de température compris entre 0°C 35 et le point d'ébullition du mélange de réaction. ;Les réactions précitées peuvent également être effectuées ;10 ;in situ, c'est-à-dire sans isoler le sel de phosphonium ou le phos-phonate concernés. ;Un acide carboxylique de formule (I) peut être transformé en le chlorure d'acide correspondant de manière connue en soi, par 5 exemple par traitement par du chlorure de thionyle, de préférence dans de la pyridine, ou par traitement par du trichlorure de phosphore dans du toluène et ce chlorure d'acide peut être transformé en ester par réaction avec un alcool ou en amide par réaction avec une aminé. ;10 Un ester carboxylique de formule (I) peut être hydrolyse de manière connue en soi, par exemple par traitement avec des alcalis, en particulier par traitement avec des solutions hydroalcooliques de soude ou de potasse caustique, dans un intervalle de température compris entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélan-15 ge de réaction. On peut ensuite former 1'amide soit par l'intermédiair d'un halogénure d'acide, soit, comme décrit ci-après, directement. ;On peut par exemple transformer directement en 1'amide correspondant un ester carboxylique de formule (I) par traitement avec de l'amidure de lithium. On fait réagir avantageusement à la température 20 ambiante l'amidure de lithium avec l'ester en question. ;Un acide carboxylique ou un ester carboxylique de formule (I) peuvent être, de manière connue en soi, réduits en l'alcool de formule (I) correspondant. On effectue avantageusement cette réductioi au moyen d'un hydrure métallique ou d'un hydrure d ' alkyl-métal dans ui 25 solvant inerte. Des hydrures métalliques qui se sont révélés appropria sont surtout des hydrures métalliques mixtes, tels que l'hydrure de lithium et d'aluminium ou l'hydrure de bis-(méthoxy-éthylènoxy)-sodiu et d'aluminium. Comme solvants, on peut utiliser notamment l'éther, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne si l'on utilise l'hydrure de li-30 thium et d'aluminium et, d'autre part, l'éther, l'hexane, le benzène ou le toluène si l'on utilise l'hydrure de diisobutylaluminium ou l'hydrure de bis-(méthoxy-éthylènoxy)-sodium et d'aluminium. ;On peut éthérifier un alcool de formule (I) par exemple par un halogénure d'alkyle, tel que l'iodure d'éthyle, en présence 35 d'une base, de préférence en présence d'hydrure de sodium, dans un solvant organique tel que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le 1,2- ;V ;11 ;diméthoxy-éthane ou le diméthylformamide, ou encore en présence d'un alcoolate de métal alcalin dans un alcool, dans un intervalle de température compris entre 0°C et la température ambiante. ;On peut aussi estérifier un alcool de formule (I) par traitement par un halogénure d'alcanoyle ou un anhydride, avantageusement en présence d'une base, par exemple en présence de pyridine ou de triéthylamine, dans un intervalle de température compris entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange de réaction. ;Avec des bases, en particulier avec les hydroxydes de métaux alcalins et, de préférence, avec de 1'hydroxyde de sodium .ou de l'hydroxyde de potassium, un acide carboxylique de formule (I) forme des sels. ;Les composés de formule (I) peuvent se présenter sous la forme de mélanges cis/trans qui peuvent être, si on le désire, séparés de manière connue en les composants cis et trans ou isomérisés en les composés tout trans. ;Ces composés de formule (I) sont doués de propriétés thérapeutiques. On peut les utiliser pour le traitement thérapeutique topique et systémique de néoplasies bénignes et malignes, de lésions prémalignes et, aussi, pour la prophylaxie systémique et topique de ces affections. ;Ils conviennent également à la thérapie topique et systémique de l'acné, du psoriasis et d'autres dermatoses se produisant avec une kératinisation accrue ou pathologiquement modifiée, ainsi qu'au traitement des affections dermatologiques inflammatoires et allergiques. On peut en outre utiliser les composés de formule (I) pour combattre les affections des muqueuses avec des altérations inflammatoires, dégénératives ou métaplastiques. ;Les nouveaux composés suivant l'invention se distinguent en particulier par le fait qu'ils sont efficaces en des quantités extrêmement faibles. ;A une dose journalière de 1 mg/kg, on observe chez l'animal au bout de 1^ jours (au total, 10 jours d'application), les premiers symptômes d'une hypervitaminose A qui se manifeste par des fractures osseuses sans que se produisent une perte de poids, une chute des ;12 ;poils ou une desquamation de la peau. ;L'action antitumorale des composés suivant l'invention est importante. Dans le test des papillomes, on observe une régression des tumeurs induites par le diméthylbenzanthracène et l'huile de cro-5 ton. En l'espace de deux semaines et en cas d'administration par voie intrapéritonéale de tout trans-7-(3>3-diméthyl-7-méthoxy-5-indanyl)-3-méthyl-octa-2,4,6-triène-1 -carboxylate d'éthyle, les diamètres des papillomes régressent ;- à la dose de 3 mg/kg/semaine, de 64% ;10 - à la dose de 1,3 mg/kg/semaine, de 44% ;- à la dose de 0,73 mg/kg/semaine, de 1+0% ;Dans le cas de l'administration par voie orale de tout tram 7-(3,3-diméthyl-7-méthoxy-5-indanyl)-3-méthyl-octa-2,4,6-triène-1-carboxylate d'éthyle, le diamètre des tumeurs induites régresse, en 15 l'espace de deux semaines (5 doses élémentaires par semaine) ;- à la dose de 10 mg (5x2 mg)/kg/semaine, de 41% ;- à la dose de 2,5 mg (5 x 0,5 mg)/kg/semaine, de 24% ;Les composés de formule (I) peuvent être administrés comme médicaments, par exemple sous forme de compositions pharmaceutiques. 20 Les compositions servant pour l'application systémique peuvent être préparées par exemple en incorporant, à des supports solides ou liquides, non toxiques et en eux-mêmes usuels dans de telles compositions, comme substance active, un composé de formule (I). Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie entérale ou par 25 voie parentérale. Des compositions appropriées à l'administration par voie entérale sont par exemple présentées sous forme de comprimés, de capsules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions ou de suppositoires. Des compositions appropriées à l'administration par voie parentérale sont celles présentées sous forme de solutions pour 30 perfusion ou pour injection. ;Les doses auxquelles sont administrés les composés suivant l'invention peuvent varier suivant le mode et la voie d'administration et suivant les besoins des malades. ;Les composés suivant l'invention peuvent être administrés 35 en des quantités d'environ 0,01 à environ 5 mg par jour, en une ou plusieurs prises. Des capsules d'une teneur d'environ 0,1 mg à environ 1,0 mg de substance active constituent un mode d'administration préféré. ;13 ;Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement actifs. Des comprimés ou des granules peuvent contenir par exemple toute une série de liants, de charges, d'excipients ou de diluants. Les compositions liquides 5 peuvent être par exemple sous forme d'une solution stérile, miscible à l'eau. En plus de la substance active, les capsules peuvent aussi contenir une charge ou un épaississant. De plus, les compositions peuvent contenir des additifs d'amélioration du goût, des substances habituellement utilisées comme conservateurs, stabilisants, humidi-10- fiants et émulsionnants, ainsi que des sels pour modifier la pression osmotique, des tampons et d'autres additifs. ;Les supports et diluants précités peuvent être constitués par des substances organiques ou minérales, par exemple par de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du stéarate de magnésium, 15 du talc, de la gomme arabique, des polyalkylèneglycols, etc., la. ;condition étant que toutes les substances auxiliaires utilisées dans la préparation des compositions'soient non toxiques. ;Pour l'application topique, on utilise avantageusement les composés suivant l'invention sous forme d'onguents, de solutions, de 20 crèmes, de lotions, de compositions en emballage aérosol, de suspensions, etc. On préfère les onguents, les crèmes et les solutions. Ces compositions pour l'application topique peuvent être préparées en mélangeant un composé suivant l'invention, en tant que substance active, à des supports usuels, solides ou liquides, non toxiques, inertes et 25 appropriés à ce mode d'application. ;Pour cette application topique, les produits convenant le mieux sont des solutions à environ 0,01 à environ 0,3%» de préférence à 0,02 à 0,1% de substance active, et des onguents ou crèmes à environ 0,05 à. environ 5%, de préférence à environ 0,05 à environ 1% de subs-30 tance active. ;On peut éventuellement incorporer aux compositions un antioxygène, par exemple du tocophérol, de la N-méthyl-gamma-tocophéramine du butylhydroxyanisole ou du butylhydroxytoluène. ;Exemple A ;35 Préparation d'une charge pour capsules de composition sui vante : ;14 ;- tout trans-7-(3,3-diméthyl-7-méthoxy-5-indanyl)-3-méthyl-octa-2,4,6-triène-1-carboxylate d'éthyle 0,1 mg ;- mélange de cires - 30,5 mg ;- huile végétale 98,9 mg 5 - sel trisodique de l'acide éthylènediaraine- ;tétracétique 0,5 mg ;- poids de chaque capsule 150 mg ;- teneur en substance active d'une capsule 0,1 mg ;Exemple B ;Préparation d'un onguent à 0,1% de substance active et de composition suivante : ;- tout trans-7-(3,3-diméthyl-7-méthoxy-5-indanyl)-3-méthyl-octa-2,4,6-triène-1-carboxylate d'éthyle 0,1- g ;15 - alcool cétylique 2,7 g ;- lanoline 6,0 g ;- vaseline 15,0 g ;- eau distillée q.s.p. 100,0 g ;20 Exemple 1 ;Dans 80 ml d'éther absolu, on met en suspension 21,7 g de bromure de /T-(1,1,3j3-tétraméthyl-5-indanyl)-éthyl7-triphényl-phospho-nium et l'on ajoute goutte à goutte à cette suspension, sous atmosphère de gaz inerte, 20 ml d'une solution bimolaire de n-butyllithium. On 25 maintient la température intérieure au-dessous de 30°C en refroidissant légèrement. On agite pendant quatre heures, à la température ambiante, la solution rouge foncé ainsi obtenue, puis on refroidit à 0°C et l'on ajoute goutte à goutte 6,4 g de 5-formyl-3-méthyl-penta~2,4-diènecarbo~ xylate d'éthyle en solution dans 40 ml d'éther absolu. On brasse le 30 mélange de réaction pendant quinze heures à la température ambiante, ;puis on l'introduit dans 200 ml d'eau et l'on extrait avec de l'hexane. On épuise cet extrait par agitation à trois reprises avec un mélange de méthanol et d'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on concentre par évaporation sous pression réduite. On purifie le produit res-35 tant par adsorption sur gel de silice (agent d'élution : hexane/éther 19:1). Le tout trans-7-(1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-3-méthyl-octa- ;15 ;2,4»6-triène-1-carboxylate d'éthyle obtenu à partir du produit d'élu-tion fond à 64-65°G après recristallisation dans un mélange hexane/-éther. ;On peut préparer par exemple de la manière suivante le bromure de /T-(1,1 ,3j3~tétraméthyl-5-indanyl)-éthyl7~triphényl-phos-phonium utilisé comme matière première : ;On dissout 87,8 g de chlorure d'acétyle dans 240 ml de ni-trobenzène. On introduit alors dans cette solution, par portions succès sives, 149»2 g de chlorure d'aluminium. On refroidit le mélange à 0°-5°C et l'on y ajoute alors goutte à goutte, en refroidissant énergique-ment, une solution de 195»0 g de 1,1,3,3-tétraméthylindane dans 360 ml de nitrobenzène. La température ne doit pas dépasser 5°C. On brasse le mélange de réaction pendant quinze heures à 0°C puis on le verse dans 3 1 d'un mélange de glace et d'eau et on extrait avec de l'éther. On lave cet extrait à deux reprises avec une solution 2n d'hydroxyde de sodium puis à deux reprises avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on concentre ensuite sous le vide d'une trompe à eau puis, pour l'élimination du nitrobenzène, sous vide poussé. La 1 ,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl-méthylcétone reste sous forme d'un produit huileux bouillant à 100-103°C sous 0,5 nm de Hg. ;A 2,66 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, on ajoute 40 ml d'éther absolu. En refroidissant à 0°-5°C, on ajoute goutte à goutte en l'espace de 30 minutes, 26 g de 1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl-méthyl cétone. Après 30 autres minutes, on ajoute avec précaution à ce mélange 25 ml d'une solution saturée de sulfate de sodium. Oh filtre la solution de réaction. On lave le filtrat une fois avec une solution normale d'hydroxyde de sodium et deux fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et, pour éliminer le solvant, on évapore à sec sous pression réduite. Il reste un produit huileux, constitué par l'alpha,1,1 ,3,3-Pentaméthyl-5-indane-méthanol, composé qui se révèle homogène par chromatographie en couche mince (agent d'élution:mélange 80:20 d'hexane et d'éther) et que l'on traite directement de la manière suivante : ;On dissout 24,0 g d'alpha,1,1,3,3-pentaméthyl-5-indane-mé-thanol dans 20 ml d'éther absolu et 100 ml d'hexane absolu. Après' addition de 2 gouttes de pyridine et à 0°-5°C, on ajoute goutte à gout ;16 ;te à la solution, en l'espace de 30 minutes, 16,2 g de tribromure de phosphore dissous dans 80 ml d'hexane absolu. On agite pendant encore une heure à 0°-5°C le mélange de réaction puis on le verse dans un mélange de glace et d'eau et on 1'épuise par extraction avec de l'éthe] On lave deux fois l'extrait avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et deux fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et, pour éliminer le solvant, on évapore à sec sous pression réduite. Le produit restant, huileux, est le 5-0-brométhyl)-1,1,3,3-tétraméthyl-indane, composé qui se révèle homogène lors de la chromatographie en couche mince (agent de développement :mélange 95*5 d'hexane et d'éther) et que l'on traite directement de la manière suivante :

On dissout 26,3 g de triphénylphosphine dans 120 ml de xy-lène. On ajoute à cette solution 30,9 g de 5-0- brométhyl)-1 ,1 ,3,3-tétraméthyl-indane dissous dans 60 ml de xylène. En agitant, on chauffe le mélange à 100°C et on le maintient pendant douze heures à cette température. On obtient sous forme d'une huile épaisse, cristallisant après inoculation, le bromure de 1-(1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-éthyl-triphénylphosphonium qui fond à 151-156°C après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de toluène (les cristaux contiennent 0,3 équivalent de toluène).

Exemple 2

Dans 7 ml de diméthylformamide, on dissout 2,2 g de 1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl-méthylcétone et 2,6 g de 3-méthyl-6-(diéthoxyphos phinyl)-2,4-hexadiènecarboxylate d'éthyle. A cette solution, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère d'argon, en agitant à la température ambiante, une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 0,3 g de sodium et de 7 ml d'éthanol et l'on agite ensuite pendant dix-huit heures à 70°C. On introduit alors le mélange de réaction dans un mélange de glace et d'eau et l'on extrait avec de l'éther. On lave cet extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on évapore à sec sous pression réduite. Il reste une huile de couleur foncée, constituée par le tout trans-7-0 ,1 ,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)~3~méthyl-octa~2,4,6-triène-1-carboxylate d'éthy-le que l'on purifie par adsorption sur gel de silice (agent d'élution: mélange 9:1 d'hexane et d'éther). Cet ester fond à 64-65°G après recristallisation dans un mélange d'hexane et d'éther.

17

Exemple 3

Dans 200 ml d'éthanol à 50°C, on dissout' 18,9 g du tout trans-7-0 ,1 ,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-3-méthyl-octa-2,4 ,6-triène-1-carboxylate d'éthyle (composé de l'exemple 1) et, en agitant, on ajoute goutte à goutte une solution de 12 g d'hydroxyde de potassium dans 50 ml d'eau. On brasse le mélange à 50°C pendant vingt-quatre heures, puis on refroidit, on verse dans un mélange de glace et d'eau, on acidifie à pH 2 avec de l'acide sulfurique 3 n et on extrait à deux reprises avec du chlorure de méthylène. On lave les deux extraits réunis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et l'on évapore à sec sous pression réduite. Le produit restant, c'est-à-dire l'acide tout trans-7-(1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-3-méthyl-octa-2,4,6-triène-1-carboxylique fond à 216-217°C après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane.

Exemple 4

Dans une suspension de 2 g d'acide tout trans-7-(1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-3-méthyl-octa-2,4,6-triène-l-carboxylique dans 25 ml de toluène, on introduit, sous atmosphère d'argon, 0,4 g de trichlorure de phosphore. On agite le mélange à la température ambiante et il se forme peu à peu une solution limpide. Au bout de dix-huit heures, on décante pour séparer l'acide phosphoreux formé. Sous atmosphère d'argon et à une température comprise entre zéro et 10°C, on introduit goutte à goutte la solution jaune, limpide, du chlorure d'acide formé dans une solution de 3 ml de monoéthylamine dans 40 ml de chlorure de méthylène. On continue d'agiter le mélange pendant une heure à la température ambiante, puis on l'introduit dans une solution saturée de chlorure de sodium et on extrait deux fois avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et l'on évapore à sec sous pression réduite. Le produit restant, c'est-à-dire le tout trans-7-0 ,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-3-méthyl-octa-2,4,6-triène-1-mono-éthylamide, fond à 164-165°C après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane.

Exemple 5

De manière analogue au mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on peut obtenir, à partir du bromure de /T-(6-méthoxy-l,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-éthyl7-triphénylphosphonium et du 5-formyl~3-méthyl-penta-2,4-diènecarboxylate d'éthyle, le tout trans-7-(6-métho-

18

xy-l,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-3-méthyl-octa-2,4,6-triène-1-carboxylate d'éthyle, fondant à 109-110°C.

Le bromure de /T-(6-méthoxy-1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-éthyl7-triphénylphosphonium peut être obtenu, de manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, à partir du 1,1,3,3-tétraméthyl-5-mé-thoxy-indane, en passant par l'intermédiaire de la (7-méthoxy-1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-méthylcétone, du 7-méthoxy-alpha,1,1,3,3~Penta-méthyl-5-indane-méthanol et du 5-0-brométhyl)-7-méthoxy-1,1,3,3-té-traméthyl-indane.

On peut préparer le 1,1,3,3-tétraméthyl-5-méthoxy-indane à partir du 1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanol, composé connu, en procédant de la manière suivante î

On dissout 56,3 g de 1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanol dans 600 ml de méthyléthylcétone. On ajoute à cette solution 80 g de carbonate de potassium solide, on chauffe à 40°C après addition de 200 ml d'io-dure de méthyle et l'on agite pendant 24 heures. On verse ensuite le mélange de réaction dans un mélange de glace et d'eau et on extrait avec de l'éther. On lave l'extrait à trois reprises avec une solution 5 n d'hydroxyde de sodium et à trois reprises avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on évapore à sec sous pression réduite. On poursuit alors directement le traitement du produit restant, huile jaunâtre constituée par le 1,1,3,3-tétraméthyl-5-méthoxy-indane, composé qui se révèle être homogène lors de la chromatographie en couche mince (agent de développementrhexane).

Exemple 6

A 5,0 g de tout trans-7-(4,5,6,7-tétrahydro-3,3-diméthyl-7-oxo-5-indanyl)-3-méthyl-octa-2,4,6-triène-1-carboxylate d'éthyle, dissous dans 50 ml de méthanol, on ajoute par portions successives, à 0°-5°C, 1,1 g de borohydrure de sodium. Cette addition terminée, on brasse le mélange pendant encore une heure à la température ambiante, puis on le verse dans un mélange de glace et d'eau. On ectrait plusieurs fois avec du chlorure de méthylène la solution faiblement acidifiée par de l'acide chlorhydrique dilué. On réunit ces extraits, on lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et, pour éliminer le solvant, on évapore à sec. Il reste un produit huileux jaune, le tout trans-7-(4,5,6,7-tétrahydro-3,3-diméthyl-7-hydroxy-5-indanyl)-3-méthyl-octa-2,4,6-triène-1-carboxylate d1éthyle,

19

composé qui se révèle être homogène lors de la chroraatographie en couche mince (agent de développement :mélange 4:1 d'hexane et d'éther) et dont on poursuit directement la transformation.

On dissout 4,7 g de ce tout trans-7~(4,5,6,7-tétrahydro-5 3,3-diméthyl-7-hydroxy-5-indanyl)-3-méthyl-octa(2,4,6-triène-1-carboxylate d'éthyle dans 34 ml de diméthylformamide. On ajoute d'abord à cette solution 4,8 g de chlorure de méthanesulfonyle, puis 12 ml de collidine (sym). La solution s'échauffe jusqu'à 30°C, on la refroidit à 10°C et on y ajoute 2 ml d'une solution à 5% d'anhydride sulfureux 10 dans du diméthylformamide. Après chauffage pendant trois heures à 65°C on introduit le mélange de réaction dans un mélange de glace et d'eau et, après acidification par de l'acide chlorhydrique dilué, on extrait à deux reprises avec de l'éther. On réunit les deux extraits qu'on lav alors avec une solution de carbonate de sodium puis avec une solution 15 saturée de chlorure de sodium et l'on sèche sur du sulfate de sodium. Après l'élimination du solvant, il reste une huile foncée que l'on purifie par adsorption sur gel de silice (agent d'élution:mélange 20:1 d'hexane et d'éther). On obtient ainsi, sous forme d'une huile jaunâtre, le tout trans-7-(4,5-dihydro-3,3-diméthyl-5-indanyl)-3-méthyl-oct 20 2,4,6-triène-1-carboxylate d'éthyle dont on poursuit directement la transformation.

On dissout 2,7 g de ce tout trans~7-(4,5-dihydro-3,3~dimé-thyl-5-indanyl)-3-méthyl-octa-2,4,6-triène-1-carboxylate d'éthyle dans 35 ml de dioxanne. A cette solution et à l'abri de la lumière, on ajou 25 te 1,8 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ). On agite le mélange de réaction pendant douze heures à la témpérature ambiante, puis on filtre. On reprend le filtrat par de l'éther, on lave une fois avec une solution de bisulfite de sodium et deux fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur du sulfate de sodium 30 et l'on concentre sous pression réduite. On purifie le produit restant de couleur foncée, par adsorption sur gel de silice (agent d'élution: mélange 19:1 d'hexane et d'éther). Le tout trans-7-(3,3-diméthyl-5-indanyl)-3-méthyl-octa-2,4,6-triène-1-carboxylate d'éthyle est une huile jaune. Point d'ébullition (tube à boules): 230°C sous 0,08 mm Hg, 35 UV : 342 nm/£ = 31500.

Le tout trans-7-(4,5,6,7-tétrahydro-3,3-diméthyl-7-oxo-5-

indanyl)-3-méthyl~octa-2,4,6~triène-1 -carboxylate d'éthyle utilisé comme matière première peut être préparé de la manière suivante :

Sous atmosphère d'azote et après addition de 500 ml de diméthylformamide, on introduit 1^4 g de tout trans-9-(2-acétyl-5,5~ diméthy1-1-cyclopent ène-1 -yl)-3,7-diméthyl-nona-2,4,6,8-t étraène-1 -carboxylate d'éthyle dans un mélange de 111 g de triéthylamine et de 60 g de triméthylchlorosilane. On chauffe le mélange à 150°C, ce qui entraîne la formation d'une solution limpide. Soumis à une chromatogra-phie en couche mince, un échantillon prélevé au bout de cinq heures ne contient pratiquement plus d'éduct. Après refroidissement du mélange de réaction et addition d'éther et d'eau, on le verse sur un mélange de glace et d'eau. Après lavage de l'extrait éthéré avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et enfin avec une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de sodium et l'on évapore à sec pour éliminer le solvant. Il reste un produit huileux constitué par le tout trans-

7-(4,5j6,7-tétrahydro-3,3-diméthyl-7-oxo-5-indanyl)-3-méthyl-octa-2,4,

6-triène-1-carboxylate d'éthyle. Après cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane, ce composé fond à 86-88°C.

Exemple 7

On dissout 7,0 g de tout trans-7-(4,5,6,7-tétrahydro-3s3-diméthyl-7-oxo~5-indanyl)-3-méthyl-octa-2,2f ,6-triène-1 -carboxylate d'éthyle (exemple 6) dans 50 ml d'orthoformiate de méthyle. On ajoute ensuite à cette solution 30 gouttes d'acide sulfurique concentré et,

avec admission d'air, on agite pendant 36 heures à la température ambiante. On introduit le mélange de réaction, de coule'ur foncée, dans un mélange de glace et d'une solution de bicarbonate de sodium et l'on extrait par deux fois avec de l'éther.On réunit les extraits ainsi obtenus, oh lave avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on concentre sous pression réduite. On purifie l'huile jaunâtre restante, constituée par le tout trans-7-(3,3-diméthyl-7-méthoxy-5-indanyl)-3-méthyl-octa-2,4,6-triène-1-carboxylate d'éthyle, par adsorption sur gel de silice (agent d'élution:mélange .1:19 d'éther et d'hexane). UV : 348 nm/£ = 33 000.

Exemple 8

En procédant suivant un mode opératoire analogue à celui dé

crit dans l'exemple 1, on peut obtenir, à partir du bromure de /T~> (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-éthyl7-triphényl-phosphonium et du 5-formyl-3~niéthyl-penta-2,4-diènecarboxylate d'éthyle, le tout trans-7-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) 3-méthyl-octa-2,6-triène-1-carboxylate d'éthyle. F = 103-104°C.

Le bromure de /T-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-éthyl7-triphénylphosphonium utilisé comme matière première peut être obtenu, de manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, à partir du 5,6,7,8-tétrahydro-5,5>8,8-tétraméthyl-naphtalène et par l'intermédiaire de la (5,6,7j8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-méthyl-cétone, du 5,6,7,8-tétrahydro-alpha,5,5,8,8-pentamé-"thyl-2-naphtalène-méthanol et du 2-(brométhyl)-5,6,7,8-tétrahydro-5,5, 8,8-tétraméthyl-naphtalène.

Exemple 9

Suivant un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 1, on peut obtenir, à partir du bromure de /T-(3-niéthoxy-5,6,7}8-tétrahydro-5,5 , 8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-éthyl7-triphényl-phosphonium et du 5-formyl-3-méthyl-penta-2,4-diène-carboxylate d'éthy le, le tout trans-7-(3-méthoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-3-méthyl-octa-2,4,6-triène-1-carboxylate d'éthyle, composé fondant à 103-104°C.

Le bromure de /T-(3-méthoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8}8-tétra méthyl-2-naphtyl)-éthyl7-triphénylphosphonium utilisé comme matière première peut être obtenu, de manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, à partir du 3-méthoxy-5,6,7» 8-t étrahyçir 0-5,5,8,8-t étraméthyl-naphtalène par l'intermédiaire de la 3-mét.hoxy-5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-méthyl-cétone, du 3-méthoxy-5,6, 7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalène-méthanol et du 2-(1-brométhyl)-3-méthoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-naphtalène

22

Claims

REVENDICATIONS

10

15

20

25

1 - Procédé de préparation de nouveaux composés polyéni-ques de formule générale

^5'^6^n dans laquelle R^ et R^ représentent de l'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur ou un halogène, R^, R^, R^ et Rg représentent de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R^ représente un groupe hydroxyméthyle, alcoxyméthyle inférieur, alcanoyloxyméthyle inférieur, carboxyle, alcoxycarbonyle inférieur, mono-alkylcarbamoyle inférieur ou dialkyl-

♦

carbamoyle inférieur et n est égal à 1 ou 2, caractérisé par le fait que l'on transforme, de manière connue en soi, un composé de formule générale

III

50

»

dans laquelle R^ a la signification précitée, en un composé de formule générale'

IA

23

dans laquelle R'^ représente de l'hydrogène ou un groupe alcoxy inférieur et R^ a la signification précitée, ou que l'on fait réagir un composé de formule générale

15

20

formules dans lesquelles R^, R^, R-^, R^, R^, Rg et n ont les significations précitées et ou bien A représente un groupe 1-(triarylphosphonium> éthyle de formule

J 0 0

H,C - CH - P /17x I

25 0

X désignant un reste aryle et Y l'anion d'un acide organique ou minéral, et B représente le groupe formyle, ou bien A représente le groupe acétyle et B représente un groupe dialcoxyphosphinylméthyle de formule - CH^ - P /Z7^ dans laquelle Z désigne un groupe alcoxy

30 i inférieur, Rg, pour autant que B représente un groupe dialcoxyphosphinylméthyle, représente un groupe carboxyle, alcoxy-carbonyle inférieur, mono-alkylcarbamoyle inférieur ou dialkylcarbamoyle inférieur et Rg,

pour autant que B représente le groupe formyle, représente en outre un >5 groupe alcoxyméthyle inférieur ou un groupe alcanoyloxyméthyle inférieur, pour former un composé do formule générale (I), et que si on le désire, on transforme un acide carboxylique ainsi obtenu en un ester carboxylique ou en un amide, ou un ester ainsi obtenu en un acide carboxylique, ou l'on réduit en l'alcool correspondant un acide carboxy-

Zk lique ou un ester carboxylique ainsi obtenus et l'on estérifie ou éthérifie éventuellement celui-ci.

2 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on réduit en un alcool de formule

R7

III B OH

dans laquelle R,-, a la signification précitée, une cétone de formule (III) par traitement par un borohydrure de métal alcalin ou alcalino-terreux, que l'on déshydrate l'alcool ainsi obtenu et que, par traitement à chaud par de la 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone,on le déshydrogène en un composé de formule (IA) dans laquelle R'^ représente de l'hydrogène et R^ a la signification précitée.

3 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on éthérifie l'énol de formule

*7

III A

ÔH

dans laquelle R^ a la signification précitée, énol se trouvant en équilibre avec la cétone de formule (III) obtenue, et que l'on déshydrogène l'éther ainsi obtenu en un composé de formule (I A) dans laquelle i

R 2 représente un groupe alcoxy inférieur et R^ représente un groupe alcoxyméthyle inférieur, un groupe alcanoyloxy-méthyle inférieur, un groupe carboxyle, un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe mono-alkyl-carbamoyle inférieur ou un groupe dialkyl-carbamoyle inférieur.

l\ - Procédé pour la préparation de compositions pharmaceutiques, caractérisé par le fait que l'on met sous une forme appropriée pour l'administration thérapeutique un composé de formule générale I telle que définie dans la revendication 1.