MC1230A1 - Derives de stilbene - Google Patents

Description

<0> 9*

1

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La présente invention concerne de nouveaux dérivés du stilbène, de formule

15

20

25

1 ?

dans laquelle n est égal à 1 ou 2 et, si n est égal à 1, R et R représentent de l'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur ou un halogène ou, si n'est égal à 2, représente de l'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur ou un halogène et R représente de l'hydrogène, cependant que dans l'un ou l'autre cas, R^, r\ R^ et R^ représentent de lfhydrogène .ou un groupe alkyle inférieur, ïr

O Q

représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R° et R" représentent de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un halogène, R^ représente un reste -(CH=Cr''^) R ' ^ dans lequel m est égal à zéro ou 1 et R ,12

- CH - R15

11

représente un reste ou

- C

- e'5

ou le reste 2-oxazolinyle ou aussi bien, si m = 1, de l'hydrogène,

1 ? 1 5

R représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R ^

représente de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un reste

30 -»Itf(R^, R^) ou -0R1Zf, R^ représente de l'hydrogène, un groupe

*J C ^

alkyle inférieur ou un groupe alcanoyle inférieur, R J représente

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de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un reste -OR ou

35

-(CH^pNCR^''7, R^), R'° représente de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyalkyle inférieur, un groupe aryle substitué ou non ou un groupe aralkyle substitué ou non dans la partie aryle, R^^ et R^ représentent de l'hydrogène ou un grouj

,16

2

alkyle inférieur ou, conjointement avec l'atome d'azote auquel

/ 1Q

ils sont fixes, un reste hétérocyclique, R x représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et 2 est égal à zéro, 1, 2 ou 3, ainsi que les acétals de composés de formule I dans lesquels

1 "1 1 C j r

5 R représente un reste ~C(0)R ■ et R ^ de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et les sels des composés de formule I.

L'invention concerne en outre des compositions pharmaceutiques à base de composés de formule I ou de leurs sels, un procédé pour la préparation des composés de formule I et les pro-10 duits intermédiaires intervenant dans cette préparation.

Il est entendu que le mot "inférieur" qualifie ici des groupes contenant jusqu'à 6 atomes de carbone.

Les groupes alkyle et alcoxy peuvent être ramifiés ou non, ce sont par exemple les groupes méthyle, éthyle, isopropyle 15 ou 2-méthylpropyle ou, respectivement, les groupes méthoxy, éthoxy ou isopropoxy.

Les groupes alcanoyle dérivent par exemple des acides acétique, propionique ou pivalique ou encore, des acides carboxy-liques supérieurs, comportant jusqu'à 20 atomes de carbone, par 20 exemple de l'acide palmitique ou de l'acide stéarique.

ïïn reste aryle préféré est le reste phényle. Des exemples de restes aryle substitués sont les restes hydroxyphényle, nitrophényle ou halogénophényle. Un reste aralkyle préféré est le reste benzyle.

2.3 Comme exemples de restes hétérocycliques -NCR1^, R1^),

on peut mentionner les restes hétérocycliques azotés à 5 ou 6 maillons qui peuvent contenir un autre atome d'oxygène, d'azote ou de soufre, par exemple les restes pipéridino, pipérazino, morpholino, thiamorpholino et pyrrolidino. Des exemples d'acétals 30 sont les diallcylac étals inférieurs et les alkylénacétals inférieurs

Le reste oxazolinyle peut être substitué par un ou deux groupes alkyle inférieurs.

Parmi les atomes d'halogène, on préfère ceux de chlore et de brome.

35 Un groupe préféré de composés de formule I est constitué

par ceux dans lesquels, si n = 1 , R1 et R2 représentent de l'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur ou un halogène et, si n = 2,

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15

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25

,1

R représente de l'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur ou un halogène et R2 représente de l'hydrogène, R^, r\ R-* et R^ rep sentent de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R^ repré

8

*9

sente de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, Ru et R représentent de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un halogène et R^ représente un groupe hydroxyméthyle, alcoxyméthy-le, alcanoyloxyméthyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, formyle, alkylènedioxyméthyle, alcanoyle, carbamoyle, monoalkylcarbamoyle inférieur, dialkylcarbamoyle à restes alkyle inférieurs, N-nétéro-cyclylcar.bonyle ou 2-oxazolinyle0 De plus, on préfère les composés de formule I dans lesquels n = 2 ainsi que ceux dans lesquels R^ , R2, R^, R^, R® et R^ représentent de l'hydrogène et R^, R^

et R'' représentent un groupe méthyle. Un autre groupe préféré de

1 0

composés de formule I est constitué par ceux dans lesquels R

représente un reste ~(CH=CH)mR

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en particulier ceux dans les-11

quels m est égal à zéro et, en outre, avec R représentant un groupe- alcoxycarbonyle inférieur, un groupe alkylcarbamoyle inférieur, un groupe alcoxyméthyle inférieur ou un groupe alcanoyloxyméthyle inférieur.

Conformément à l'invention, on prépare les composés de 'formule I en faisant réagir'un composé de formule générale

(R^/R6C)n

II

avec un composé de formule générale

30

35

R8

R

10

B'

III

R9

4-

formules dans lesquelles R1, R2, R-*, jA, r^ r6? ^8^ R9^ Rio et ^ c les significations précitées et soit que A représente un.groupe triarylphosphoniumalkyle de formule f

R - CH - P (Q)^© Y ©

5 dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, Q représente un reste aryle et Y représente l'anion d'un acide organique ou minéral, B représentant le reste formyle, soit que A représente un reste formyle, acétyle ou propionyle, B représentant un groupe dialcoxyphosphinylalkyle de formule

10 R - CH.- P (Z)?

4»

o dans laquelle 2 représente un groupe alcoxy inférieur, pour former un composé de formule générale I et, si on le désire, en modifiant fonctionnellement le reste R^

15 • Les groupes aryle désignés par Q dans les groupes tri-

arylphosphonium précités comprennent ordinairement tous les restes aryle connus mais, en particulier, des restes mononucléaires tels que phényle simple ou substitué par un groupe alkyle inférieur ôu un groupe alcoxy inférieur, tel qu'un groupe tolyle, xylyle, 20 mésityle ou p-méthoxyphényle.

Parmi les anions Y d'acides minéraux, on préfère l'anior chlore et l'anion brome ou l'anion H$0^- et, parmi les anions Y d'acides organiques, on préfère l'anion tosyloxy.

Les restes alcoxy désignés par Z dans le gi-oupa dialco-25 xyphosphinylalkyle de formule R - CH - P (Z)^ sont de préférence des restes alcoxy inférieurs 0 comportant 1 à 6 atomes de carbone, tels que les restes méthoxy ou éthoxy.

Les composés de formule II servant de matière première peuvent, pour autant que leur préparation ne soit pas connue ou 30 ■ soit décrite dans ce qui suit, être préparés par analogie à des procédés connus ou à ceux décrits ci-après.

Des composés de formule II dans laquelle A représente un groupe formyle, acétyle ou propionyle et les substituants R et R2 représentent de l'hydrogène (composés oxo de formule II) 35 peuvent être obtenus par exemple en soumettant à une réaction

5

d'acylation un. indane substitué sur le noyau cyclopentène d'une manière correspondant au composé de formule I désiré ou un tétra-h5rdronaphtalène substitué sur le noyau cyclohexène d'une manière correspondant au composé de formule I désiré. On peut pa.r exemple 5 y procéder en acylant le dérivé d'indane ou de tétra?aydronaphta~ lène en présence d'un-acide de Lewis.

Des agents d'acylation appropriés sont le mélange de formaldéhyde et d'acide chlorhydrique et les halogénures d'acétyle et de propionyle, par exemple le chlorure d'acétyle et le chlorure 10 ^ propionyle. Parmi les acides de Lewis, on préfère les halogénures de l'aluminium, tels que. le trichlorure d'aluminium. On effec-? tue avantageusement la réaction dans un solvant, par exemple dans du nitrobenzène ou dans un hydrocarbure chloré tel que le chlorure de méthylène. La température de réaction est comprise de préférence 15 entre 0°C et environ 5°C.

Le composé oxo ainsi obtenu, de formule -II dans laquelle

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R et R représentent de l'hydrogène, est condensé, conformément

à l'invention, avec un phosphonate de formule III dans laquelle B

représente un groupe dialcoxyphosphinylméthyle, pour former un

1 2

20' composé de formule I dans laquelle R et R représentent de l'hydrogène.

On peut par exemple préparer de la manière suivante les sels de phosphonium de formule II dans laquelle A représente un groupe 1-(triarylphosphonium)-méthyle, 1 -(triarylphosphonium)-25 éthyle ou 1-(triarylphosphonium)-propyle, sels qui sont nécessaires pour la condensation avec un aldéhyde de formule III dans laquelle B représente un groupe oxo.

On réduit en l'alcool correspondant, entre environ 0°C et environ 5°G, au moyen d'un hydrure métallique complexe, par 30 ' exemple de borohydrure de sodium dans un alcanol ou d'hydrure de lithium et d'aluminium dans un éther tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, le composé oxo précédemment obtenu et de formule

1 P

II dans laquelle R et R représentent de l'hydrogène. On halogène ensuite, en présence d'une aminé telle que la pyridine et au moyen 35 de l'un des agents d'halogénation usuels, par exemple d'oxychlorure de phosphore ou de tribromuro de phosphore, l'alcool ainsi obtenu. On transforme ensuite en le sel de phosphonium désiré, de

formule II, 1'halogénure ainsi obtenu, par réaction avec une tri-arylphosphine dans un solvant, de préférence avec de la triphényl-phosphine dans du toluène ou du xylène.

Les composés oxo et sels de phosphonium de formule II 1 2

dans laquelle R et R représentent un groupe alcoxy ou un halogène peuvent être préparés par exemple en transformant le phénol correspondant, par exemple par un halogénure d'alkyle inférieur ou par un alcanol inférieur en présence d'un agent acide, en le dérivé alcoxy correspondant de formule II.

Les phénols précités peuvent être obtenus par exemple de la manière suivante :

Par traitement par un mélange d'acide nitrique concentr et d'acide sulfurique concentré, on nitre le composé oxo de formule II non substitué dans la partie aromatique du noyau. De manière connue en soi, on réduit catalytiquement en groupe amino, par exemple à l'aide de nickel de Raney, le groupe nitro se trouvant de préférence en position ortho par rapport au groupe formyle, acétyle ou propionyle et, par l'intermédiaire du sel de diazonium, on transforme de manière connue en soi ce groupe amino en groupe hydroxy.

. Si l'on traite à chaud le sel de diazonium, préparé à partir de 1'aminé, par un halogénurô cuivreux, on obtient le dérivé halogéné correspondant au composé oxo de formule II. En traitant à nouveau le dérivé halogéné, ainsi obtenu, par du mélange suifonitrique, on parvient à introduire, en position métâ par rapport au groupe formyle, acétyle ou propxonyle, un groupe nitro que l'on peut lui aussi transformer, comme décrit ci-dessus, en un groupe hydroxy ou en un halogène. Par transformation du groupe hydroxy en groupe alcoxy, on obtient à volonté des dérivés, substitués de manière homogène ou mixte, des cétones de formule II de départ„

Si on le désire, on peut de nouveau éliminer par réduction, de manière connue en soi, un atome d'halogène fixé au noyau aromatique.

Les composés de formule III dans laquelle B représente le groupe formyle peuvent être préparés à partir de dérivés phény-liques nitrosubstitucs en position 1 , comme décrit dans 'Cliem. Ber.

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102 (1969)» pages 2502-2507. On peut également les obtenir par réduction du dérivé phénylique p-carboxysubstitué correspondant. La réduction du groupe carboxyle en groupe formyle peut être effectuée par exemple au moyen de 1'hydrure de diisobutylaluminium.

On peut préparer les composants de condensation de formule III dans laquelle B représente un groupe dialcoxyphosphinylméthyle à partir des composés de formule III précitée dans laquelle B représente le groupe formyle en transformant ce dernier, au moyen d'un hydrure métallique et par exemple au moyen de borohy-drure de sodium, en le groupe hydroxyméthyle, en halogénant celui-ci. au moyen de l'un des agents d'ha'logénation usuels, par exemple avec du trichlorure de phosphore, et en faisant réagir le dérivé halogéné ainsi obtenu avec un trialkylphosphite, en particulier avec du triéthylphosphite, pour former le phosphonate de formule III désiré.

De plus, on peut également obtenir les composants de condensation de formule III dans laquelle B représente le groupe formyle ou un groupe dialcoxyphosphinylméthyle en halogénant le dérivé phénylique correspondant, substitué en position 1 par un groupe méthyle, et en traitant le dérivé halogénométhylique obtenu, soit par réaction avec un trialkylphosphite, soit par hydrolyse en un dérivé hydroxyméthylique que l'on oxyde alors par traitement par un oxydant, par exemple par du bioxyde de manganèse0

La réaction des composés des formules II et III peut êtr effectuée suivant des méthodes connues (réaction de Wittig ou réaction de Horner)» De préférence, on utilise comme matiè:.-os premières ceux des composés de formule III dans laquelle R^ ne constitue pas un groupe réagissant avec des phosphoranes, tel qu'en particulier le groupe formyle.

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Comme modification fonctionnelle d'un substituant R dans un composé de formule II, on peut par exemple considérer la transformation d'un groupe carboxyle libre en un groupe carboxyle salifié, en un ester? en un amide, en un dérivé oxazolinique ou en le groupe hydroxyméth3rle que l'on peut alors estérifier ou éthéri-fier, ainsi que la saponification d'un ester carboxyliquc ou sa réduction en le groupe hydroxyméthyle. On peut aussi suroxyder le

groupe hydroxyméthyle en groupe formyle. Les composés de formule I contenant un groupe formyle peuvent être transformés par exemple par une réaction de Wittig en des composés de formule I dans la-

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quelle R représente un reste -(CH=CR y) R dans lequel m = 1,

•j o ^11

R J représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle et R peut être par exemple un groupe alcoxyméthyle, alcanoyloxyméthyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, alcanyle ou alcényle. Toutes ces modifications peuvent être réalisées suivant des méthodes en elles-mêmes connues.

Dans le cas de la réaction de Wittig, on fait réagir l'un avec l'autre les composants en présence d'un agent fixateur d'acide, par exemple en présence d'une base forte telle que du butyllithium, de 1'hydrure de sodium ou du sel de sodium du dimé-thylsulfoxyde mais, de préférence, en présence d'un oxyde d'éthy-lène éventuellement substitué par un groupe alkyle inférieur et tel que l'oxyde de 1,2-butylène, éventuellement dans un solvant, par exemple dans un éther tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne, ou dans un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, dans un intervalle de températures compris entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange dè réaction.

Dans le cas de la réaction de Horner, on condense ensemble les composants au moyen d'une base et de préférence en présence d'un solvant organique inerte, par exemple au moyen d'hydrure de sodium dans du benzène, du toluène, du diméthylfor-mamide, du tétrahydrofuranne, du dioxanne ou un 1,2-diméthoxy-alcane, ou encore au moyen d'un alcoolate de sodium dans un alca-nol, par exemple de méthylate de sodium dans du méthanol, dans un intervalle de températures situé entre 0°C et le point d'ébullition du mélange de réaction.

Dans certains cas, on a constaté qu'il était avantageux d'effectuer in situ les réactions précitées, c'est-à-dire de combiner l'un à l'autre les composants de condensation sans isoler le sel de phosphonium ou le phosphonate.

On peut, de manière connue en soi, transformer un acide carboxylique de formule I, par exemple par traitement par du chlorure do thionyle, de préférence dans de la pyridine, ou par

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du trichlorure de phosphore dans du toluène, en le chlorure d'acide qu'on peut lui-même transformer en esters par traitement -par des alcools et en 1'amide correspondant par traitement par des aminés. Les amides peuvent être transformés en aminés de manière connue 5 en soi, par exemple par réduction par des hydrures métalliques complexes tels que 1'hydrure de lithium et d'aluminium.

On peut, de manière connue en soi, hydrolyser un ester carboxylique de formule I, par exemple par traitement par des alcalis, en particulier par traitement par une solution hydro-alcoo-10 lique de soude ou de potasse, dans un intervalle de températures compris entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange de réaction et le transformer en amide, soit par l'intermédiaire d'un halogénure d'acide, soit, comme décrit ci-après, directement.

15 On peut par exemple transformer directement en 1'amide correspondant un ester carboxylique de formule I, par exemple par traitement par de l'amidure de lithium. On fait avantageusement réagir l'amidure de lithium avec l'ester concerné en opérant à la température ambiante.

20 On peut en outre, par l'intermédiaire de 1'halogénure,

transformer un acide carboxylique, par réaction de son halogénure avec du 2-amino-éthanol ou avec du 2-a)nino~2-méthyl-1 -propanol, suivie d'une cyclisation, en un dérivé d'oxazoline de formule I.

On peut, de manière connue en sol, réduire en l'alcool 25 correspondant de formule I un acide carboxylique ou ester carboxylique de formule I. On effectue avantageusement cette réduction au moyen d'un hydrure métallique ou d'un hydrure d'alkylmétal dans un solvant inerte. On a constaté que, parmi les hydrures, ce sont surtout les hydrures métalliques mixtes, tels que 1'hydrure de li-30 thiurn et d'aluminium ou l'hydrure de bis~(méthoxy-éthylènoxy)-sodium et d'aluminium, qui conviennent. Comme solvants, si l'on utilise comme réducteur l'hydrure de lithium et d'aluminium, on peut utiliser entre autres l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne et, si l'on utilise comme réducteur l'hydrure de 35 diisobutylaluminium ou l'hydrure do bis-(méthoxy-éthylcnoxy)-sodium et d'aluminium, on peut utiliser notamment comme solvants l'éther, l'hexane, le benzène ou le toluène.

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On peut éthérifier un alcool de formule I par un halogénure d'alkyle, par exemple par de l'iodure de méthyle, en opérant par exemple en présence d'une "base, de préférence en présence d'hydrure de sodium, dans un solvant organique tel que le dioxanne 5 le tétrahydrofuranne, le 1,2-diméthoxy-éthane ou le diméthylforma-mide, ou encore en présence d'un alcoolate de métal alcalin dans un alcool, à une température comprise entre 0°C et la température ambiante.

On peut aussi estêrifier un alcool de formule I par tra 10 tement par un halogénure ou anhydride d'alcanoyle, avantageusement en présence d'yne base, par exemple en présence de pyridine ou de triéthylamine, à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange de réaction.

Avec des bases, en particulier avec des hydroxydes de 15 métaux alcalins et, de préférence, avec de l'hydroxyde de sodium ou de potassium, les acides carboxyliques de formule I forment des sels. .

Les composés de formule I sont obtenus en majorité sous la forme trans. Si on le désire, on peut, de manière connue en soi 20 séparer les isomères cis éventuellement formés ou les isomériser en composés trans.

Les composés de formule I sont des composés très intéressants du point de vue pharmacodynamique. On peut les utiliser pour le traitement topique et systémique de néoplasies bénignes 25 ou malignes, de lésions prémalignes et aussi pour la prophylaxie systémique et bopique des affections précitées.

Ils conviennent en outre pour le traitement topique et systématique de l'acné, du psoriasis et d'autres dermatoses allant de pair avec une induration renforcée ou pathologiquement modifiée 30 et aussi d'affections dermatologiques inflammatoires et allergique: Ils peuvent en outre Ôtre utilisés pour combattre les affections des muqueuses avec altérations inflammatoires, dégénératives ou métaplasiques.

Par rapport aux rétinoïdes connus, les nouveaux composés 35 suivant l'invention se distinguent par le fait qu'ils sont efficaces à des doses extrêmement faibles.

L'action antitumorale des composés suivant l'invention

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est importante. Dans le test des papillomes chez la souris, on observe une régression des tumeurs induites par du diméthylbenz-anthracène et de l'huile de croton. En l'espace de deux semaines, et par administration par voie intrapéritonéale de p~/TE)-2-(5, 6, 7, 8-tétrahydro-5s 5 » 8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl7-benzoate d'éthyle, le diamètre des papillomes diminue.

- pour .0,2 mg/kg/semaine, de 75%

- pour 0,1 mg/kg/semaine, de 56%

- pour 0,05 mg/kg/semaine, de 48%.

Dans le cas de l'administration à la souris, par voie orale, de p-/TE)-2-(5,6,7»8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl7-benzoate d'éthyle, le diamètre des tumeurs induites régresse, en l'espace de deux semaines (5 doses unitaires/semaine).

- pour 0,4 mg 5 x 0,08 mg/kg/semaine, de 63%

- pour 0,2 mg 5 x 0,04 mg/kg/semaine, de 48%

- pour 0,05 mg 5 x 0,01 mg/kg/semaine, de 37%.

Les composés de formule I et leurs sels peuvent en outr être utilisés pour le traitement par voie orale d'affections rhumatismales, en particulier de nature inflammatoire et dégénérative atteignant les articulations, les muscles, les tendons et d'autres parties de l'appareil moteur. Comme exemples de telles affections, on peut mentionner la polyarthrite chronique évolutive, la spondyl arthrite ankylosante (maladie de Bechterew ou cyphose hérédo-trau-matique) et 1'arthropathie psoriasique.

Pour le traitement de ces affections, on administre les composés suivant l'invention par voie orale, de préférence en une posologie, chez l'adulte, d'environ 0,01 à 1 mg par jour,de préférence de 0,05 à 0,5 mg par jour. Une posologie un peu excessive peut se manifester sous la forme d'une hypervitaminose A et peut aisément se reconnaître par ses symptômes (desquamation du cuir chevelu, c'est-à-dire pellicules et chute des cheveux).

La dose nécessaire peut être administrée en une seule prise ou en plusieurs prises partielles.

Les composés do formule I peuvent donc être utilisés comme médicaments, par exemple sous forme de compositions pharmaceutiques.

Les•compositions destinées à l'application systémique

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•peuvent être préparées par exemple en ajoutant un composé de formule I, en tant que substance active, à des supports inertes, non toxiques, solides ou liquides, en eux-mêmes usuels dans de telles compositions.

Ces médicaments peuvent être administrés par voie enté-raie, parentérale ou topique. Pour l'administration par voie enté-rale, les produits appropriés sont par exemple ceux sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions ou de suppositoires. Les produits convenant pour l'administration par voie parentérale sont sous forme de solutions pour perfusion ou pour injection.

La posologie suivant laquelle il convient d'administrer les composés suivant l'invention peut varier suivant Te mode d'application et la voie choisie et aussi suivant les besoins des patients»

Les composés suivant l'invention peuvent être administrés à raison d'environ 0,01 à environ 5 mg par jour, en une ou plusieurs prises. Des gélules contenant environ 0,1 mg à environ 1,0 mg de substance active constituent un mode d'administration préféré.

Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement actifs. Des comprimés ou des granulés peuvent contenir par exemple toute une série de liants, de charges, de supports ou de diluants. Les composition: liquides peuvent être présentées par exemple sous la forme d'une solution stérile et miscible à l'eau. En plus de la substance active, les gélules peuvent contenir une charge ou un épaississant. Les compositions pharmaceutiques peuvent également contenir des agents d'amélioration do la saveur et les substances habituellement utilisées comme conservateurs, stabilisants, régulateurs du degré d'humidité et émulsionnants, ainsi que des sels pour modifier la pression osmotique, des tampons et d'autres additifs.

Les supports et diluants précités peuvent être constitués par des substances organiques ou minérales, par exemple par de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du stéarate de magnésium, du talc, de la gomme arabique, des polyalkylèneglycols, etc. Il est indispensable que tous les produits auxiliaires utili

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ses à la préparation des compositions pharmaceutiques soient non toxiques.

Pour l'application topique, on utilise avantageusement les composés suivant l'invention sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de solutions, de lotions, de "sprays", de suspensions, etc. On préfère les onguents et les crèmes ainsi que les solutions. On peut préparer ces compositions destinées à l'administration par voie topique en mélangeant les composés suivant l'invention, en tant que constituants actifs, à des supports inertes, non toxiques, solides ou liquides, appropriés au traitement par voie topique et en eux-mêmes usuels dans de telles compositions.

Les produits convenant pour l'application topique sont avantageusement des solutions à environ 0,001 à environ 0,3%, de préférence à environ 0,002 à 0,1% de substance active, ainsi que des onguents ou crèmes à environ 0,002 à environ 0,5% et» de préférence, à environ 0,002 à environ 0,1% de substance active.

On peut éventuellement incorporer à ces compositions un antioxygène, par exemple du tocophérol, de la ïï-méthyl-gamma-tocophéramine, du butylhydroxyanisole ou du butylhydroxytoluène.

On agite pendant douze heures à 65°C, sous atmosphère de gaz-;inerte et après addition de 300 ml d'oxyde de butylène, un mélange de 30,5 g de bromure de /ï-(1 ,1 ,3,3~tétraméthyl~5~indany'l) éthyl7-triphénylphosphonium et 8 g de 4-éthoxycarbonyl-benzaldéhy-de. On refroidit la solution limpide résultante, puis on l'introduit dans environ 500 ml d'un mélange de glace et d'eau et on l'ex trait à deux reprises avec de l'hexane. On réunit les deux extrait, on épuise à' trois reprises par secouage avec un mélange de méthano." et d'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on concentre sous pression réduite. On purifie le produit restant par adsorption sur gel de silice (agent d'élution: hexane/éther 19:1). Après re~ cristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane, le p-/TE)-2~ (1 ,1 j3,3-tétraméthyl-5"in<:3.anyl)-propényl7-benzoate d'éthyle obtenu à partir de l'éluat fond à 70-71°C,

On peut préparer par exemple de la manière suivante le bromure de /î-(l,1,3,3~tétraméthyl«5~indanyl)«éthyl7~triphényl~ phosphonium, utilisé comme composé de départ:

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On dissout 87,8 g de chlorure d'acétyle dans 240 ml de nitrobenzène. Dans cette solution, on introduit, par portions successives, 149,2 g de chlorure d'aluminium. On refroidit le mélange à 0°-5°C puis, en refroidissant fortement, on lui ajoute goutte à goutte une solution de 195*0 g de 1,1,3,3-tétraméthyl-indane dans 36O ml de nitrobenzène, en veillant à ce que la température ne dépasse jamais 5°C. On agite le mélange de réaction pendant 15 heures à 0°C, puis on l'introduit dans 3 1 d'un mélange de glace et d'eau et on l'extrait avec de l'éther. On lave cet extrait à deux reprises avec une solution 2n d'hydroxyde de sodium et à deux reprises avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on concentre, d'abord sous le vide d'une trompe à eau puis, pour éliminer le nitrobenzène, sous un vide poussé. Le produit huileux restant, constitué par la 0,1,3,3-tétraméthyl-5-i&danyl)-méthyleétone, bout à 100-103°C/ 0,5 Bim ïïg.

A 2,66 g d'hydrure de lithium et d'aluminium, on ajoute 40 ml d'éther absolu. En refroidissant à 0°-5°C, on ajoute goutte à goutte, en l'espace de 30 minutes, 26 g de 1,1,3,3-tétraméthyl-3-indanyl-méthylcétone. Après 30.autres minutes, on ajoute au mélange, goutte à goutte et avec précaution, 25 ml d'une solution saturée de sulfate de sodium. On filtre la solution de réaction. On lave le filtrat une fois avec une solution normale d'hydroxyde de sodium et deux'rois avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et, pour éliminer le solvant, on évapore sous pression réduite. Il reste un produit huileux constitué par l1alpha-1 ,1 ,3}3~pentaméthyl-5-indane-mêtha-nol et que la chromât0graphie en couche mince révèle exempt de tout autre produit (agent de développement: mélange hexane/éther 80:20). On en poursuit immédiatement la transformation en opérant de ia manière suivante:

On dissout 24,0 g de cet alpha-1,1,3,3-pentaméthyl-5-indane-méthanol dans 20 ml d'éther absolu et 100 ml d'hexane absolu. Après addition de 2 gouttes de pyridine et à 0°*-5°c> on ajoute goutte à goutte à la solution, en l'espace de 30 minutes, 16,2 g de tribromure de phosphore dissous dans 80 ml d'hexane absolu.

15

On agite le produit de réaction pendant encore une heure à 0°«5°C, puis on l'introduit dans un mélange d'eau et de glace et on l'é-puis© par extraction à l'éther. On lave l'extrait à deux reprises avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis à deux reprises avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et, pour éliminer le solvant, on évapore sous pression réduite. Il reste un produit huileux constitué par le 5-0-brométhyl)-l,1,3,3-tétraméthyl-indane et que la chromato-graphie en couche' mince indique être exempt d'autre produit (agent de développement: mélange hexane/éther 95:5). On en poursuit direc tement la transformation en procédant de la manière suivante :

On dissout 26,'3 g de triphénylphosphine dans 120 ml de xylène. On ajoute à cette solution 30,9 g de 5-0-brométhyl)~1,1, 3,3-tétraméthyl-indane dissous dans 60 ml de xylène. En agitant, o chauffe le mélange à 100°Ô et on le maintient pendant douze heures à cette température. On obtient ainsi une huile épaisse, cristallisant 'après inoculation d'un germe. Il s'agit du bromure de 1-0,1,3,3-tétraraéthyl-5~indanyl)-éthyl-triphénylphosphonium qui, après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de toluène, fond à 151-156°C (les cristaux contiennent 0,3 équi valent de toluène).

Exemple 2

Dans 2,7 ml de diméthylformamide, on dissout 2,4 g de 1,1,3,3-tétraméthyl-5~indanyl-méthylcétone et 3,4 g de 4-/(diétho-xyphosphinyl)-i:iéthyl7-benzoate d'éthyle,. A cette solution, sous atmosphère d'argon et à la température ambiante, on ajoul-e goutte à goutte, en agitant, une solution d'éthylate de sodium préparée à partir de 0,33 S de sodium et 7 ml d'éthanol, puis on agite pendant 18 heures à 70°C» On introduit alors le mélange de réaction dans un mélange de glace et d'eau et l'on extrait avec de l'éther. On lave cet extrait avec une solution saturée de chlorure de sodiui on le sèche sur du sulfate de sodium et on l'évaporé sous pression réduite. On purifie le produit restant, c'est-à-dire le p-/TS)-2-(1>1,3,3-tétraméthyl-5-i&danyl)-propényl7~benzoate d'éthyle, se présentant à l'état d'une huile brune, par adsorption sur gel de silice (agent d'élution: mélange hexane/éther 9:1). Après recris-tallisation dans un mélange d'hexane et d'éther, cet ester fond à 70-71°C.

16

Exemple 3

En.opérant de manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on peut obtenir, à partir du bromure de /T —(5,6,7,8-tétrahydro~5j5»8>8-tétraméthyl-2~naphtyl)-éthyl7-triph,énylphospho-nium et du 4-éthoxycarbonyl-benzaldéhyde, le p-/TE)~2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-t étraméthyl-2-rnaphtyl) -propényl7-benzoate d ' é-thyle, fondant à 90-91°C.

De manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on peut obtenir le bromure de /T-(5,6,7,8~tétrahydro-5»5,8,8-tétra-méthyl-2~naphtyl)-éthyl7-triphénylphosphonium, utilisé comme matière première, à partir du 5,6,7,8-tétrahydro-5,5»8,8-tétraméthyl-naphtalène en passant par la (5>6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé-thyl-2-naphtyl)~méthylcétone, par le'5,6,7,8-tétrahydro-alpha-5,5,8,8-pentaméthyl-2-naphtalène-méthanol et par le 2-(brométhyl)-5,6,7,8-tétrahydro~5»5» 8,8-tétraméthyI-naphtalène.

Exemple 4

Suivant un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 1, on peut obtenir, à partir du bromure de /T-(3~méthoxy-5 ? 6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl~2-naphtyl) ~éthyl7~tr iphény'l-phosphonium et du 4-éthoxycarbonyl-benzaldéhyde, le p-/rE)-2-(3~ méthoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5>5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl/-benzoate d'éthyle, fondant à 97-98°C.

Le bromure de /T-(3~méthoxy-5,6,7,8~tétrahydro-5>5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-éthyl7-triphénylphosphonium servant de matière première peut être obtenu, de manière analogue à ce'qui est décrit dans l'exemple 1, à partir du 3-méthoxy-5,6,7,8"tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-naphtalèno par l'intermédiaire de la (3-niéth.oxy-5,6,7,8-tétrahydro~5s 5»8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-méthyleétone, du 3-méthoxy-5,6,7,8-tétrahydro~5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtalène-méthanol et du 2-(1 -br9méthyl)~3-rnéthoxy-5,6,7, 8-tétrahydro-5»5,

8,8-tétraméthyl-naphtalène.

De manière analogue au mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on peut obtenir, à partir du bromure de £\-(5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-éthyl7-triphénylphosphonium et du 3-méthyl-4~éthoxycarbonyl-benzaldéhyde, le p-A"E)-2~(5,6,7, 8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl7-2~méthyl-

1?

benzoate d'éthyle à l'état d'une huile incolore que la chromato-graphie en couche mince révèle exempt de tout autre produit (J?£ = 0,6: hexane/15% d'éther).

Le 3-méthyl-4-éthoxycarbonyl-benzaldéhyde utilisé comme 5 composant de condensation peut être préparé à partir de l'acide

4-nitro-3-méthyl-benzoïque d'une manière analogue à celle qui a été décrite par Huneck & Coll. dans Chera. Ber. 102, 2502-2307 (1969) pour la préparation du 2-méthyl-4-éthoxycarbonyl-benzaldéhyde .

10 Exemple 6

De manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on peut obtenir à partir du bromure de /T-(1,1,2,3,3-pentaméthyl-

5-indanyl)-éthyl7-triphénylphosphonium et du 4-éthoxycarbonyl-benzaldéhyde, le p-/TE)-2-(l,1,2,3,3-pentaméthyl-5-indanyl)-propé-

15 nyl7-benzoate d'éthyle, fondant à 79-80° C.

Exemple 7

De manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on peut obtenir, à partir du bromure de /T-(7-méthoxy-1,1,3,3-tétraméthy"l-5~indanyl)-éthyl7~triphénylphosphoriium et du 4-éthoxy-20 carbonyl-benzaldéhyde, le p-/'(E)~2-(7~raéthoxy-l , 1 ,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)~propényl7*-benzoate d'éthyle, fondant à 72-73°C„

On peut par exemple préparer de la manière suivante le . bromure de /î-(7-méthoxy-1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-éthyl7~ triphénylphosphonium utilisé comme matière première : 25 On dissout 84,3 g de (1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-

méthylcétone (exemple 1) dans 160 ml d'acide sulfurique concentré et l'on refroidit à -20°C. A cette température, on ajoute, en l'espace de 10 minutes, le mélange sulfonitrique préparé à partir de 40 ml d'acide nitrique concentré et de 80 ml d'acide sulfurique 30 concentré. L'addition terminée, on verse aussitôt sur de la glace la bouillie épaisse et l'on extrait à deux reprises avec de l'éther, On lave l'extrait avec une solution de bicarbonate de sodium et avec une solution de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de sodium et l'on en élimine "le solvant par évaporation 35 sous pression réduite. Après recristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane, la (6-nitro-1,1 ,3,3-têtraméthyl-5-indanyl)~

18

méthylcétone ainsi obtenue fond à 111-112°C.

On dissout 75,8 g de (6-nitro-1 ,1 ,3,3-tétraméthyl-5-inda nyl)-méthylcétone dans 1500 ml de méthanol et l'on hydrogène, au moyen de 20 g de nickel de Raney, pendant 48 heures à 45°0 sous 5 atmosphère d'hydrogène. Il y a fixation de 15 1 d'hydrogène. On filtre ensuite sur du Speedex la solution de réaction et l'on élimine le solvant par évaporation sous pression réduite. Après recristallisation dans un mélange d'éther et d'hexane, la (6-amino-1,1,3,3-tétraméthyl~5-indanyl)-méthylcétone ainsi obtenue fond à 10 161-162°C.

On met en suspension 113,1 g de (6-araino-1,1,3,3-tétraméthyl ~5-indanyl)-méthylcétone dans 2260 ml d'acide chlorhydrique à 20% et l'on refroidit à 0°-5°C. En l'espace de 10 minutes, on introduit goutte à goutte dans ce mélange froid une solution de 15 33,9 g de nitrite de sodium dans 115 ml d'eau et l'on continue d'agiter pendant 30 minutes,, En l'espace de deux heures et en agitant., on introduit ensuite goutte à goutte la solution de réaction, froide, dans une solution, chauffée à 40-45°C, de 243,2 g de chlorure cuivreux dans 250 ml d'eau et 250 ml d'acide chlorhy-20 drique concentré. On refroidit ensuite le mélange de réaction, on l'introduit dans de l'eau glacée et on l'extrait à trois reprises avec du chlorure de méthylène. On réunit les extraits organiques, on lave avec une solution de chlorure de sodiums on sèche sur du sulfate de sodium et l'on élimine le solvant sous pression réduite» 25 On purifie le produit restant par adsorption sur gel de silice

(agent d'élution: hexane/acétone 19:1). La (6-chloro-1,1,3>3-té-traméthyl-5-indanyl)-méthylcétone obtenue à partir de 'l'éiuat fond à 69-71°C après recristallisation dans un mélange d'hexane et d'éther.

30 De manière analogue au procédé décrit ci-dessus, on peut obtenir, à partir de la (6-chloro-1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-méthylcétone, la (6~chloro~7~nitro~1,1 ,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-méthylcétone, fondant à 119-120°C, et, à partir de celle-ci, la ( 6 -chlor 0 ~7 -amin 0 -1,1 ,3,3"-tétraméthyl-5-indanyl)-méthylcétone, 35 fondant à 116—117° C.

On introduit 21,1 g do (6-chloro~7~&mino-1,1,3,3-tétra-méthyl-5-iftdanyl)-méthylcétone dans Zf8 ml d'acide sulfurique con

19

centré et, après chauffage à 50°C, on ajoute lentement 1<ffO ml d'eau distillée. On introduit goutte à goutte dans le mélange,

après refroidissement à 0°~5°C et en l'espace de 45 minutes, une solution de 5*5 g de nitrite'de sodium dans 20 ml d'eau. Dans une solution, maintenue à 70°C, de 60 ml d'eau et 60 ml d'acide sulfurique concentré, on introduit goutte à goutte, en agitant et en l'espace de deux heures, le mélange de réaction refroidi. On refroidit alors le mélange, on l'introduit dans de l'eau glacée et on l'extrait à trois reprises avec de l'éther. On lave la phase organique avec une solution de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on élimine le solvant par évaporation sous pression réduite. On purifie le produit restant par adsorp-tion sur gel de silice (agent d ' élution:hexane/éther 19'«1)« La (6-chloro-7-hydroxy~1,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-méthylcétone obtenue à partir de l'éluat fond, après recristallisation dans un mélange d'hexane et d'éther, à 73-80°C.

On dissout S de cette (6-chloro-7~hydroxy~1 ,1 ,3S3~ tétraméthyl-5~indanyl)-méthylcétone dans 10 ml de diméthylformamidc A cette solution, on ajoute d'abord 1,1 g d'hydroxyde de potassium (dissous dans 1,2 ml d'eau), puis 5»5 ml d'iodure de méthyle et l'on agite ensuite pendant trois heures à la température ambiante0 On introduit alors le mélange de réaction dans de l'eau glacée et l'on extrait à deux reprises avec de l'éther» On lave à plusieurs reprises l'extrait organique avec une solution de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on élimine le solvant-sous pression réduite,, La (6-chloro~7~méthoxy~1 ,1 ,3,3-tétraméth5rl~ 5-indanyl)-méthylcétone ainsi obtenue fond à 59-60°C après recristallisation.

On dissout 25 g de (6-chloro-7~méthoxy~1,1,3,3-tétramé-thyl~5~indanyl)-méthylcétone dans environ 200 ml de méthanol et-, après addition de 10 g de triéthylamine et de 2,5 g de catalyseur (charbon palladié à 5% de Pd), on hydrogène à la température ambiante. En l'espace de cinq heures, il y a fixation d'un équivalent molaire- d'hydrogène. On filtre sur Speedex la solution de réaction et l'on concentre le filtrat par évaporation. On dissout dans un mélange d'eau et d'éther le produit restant et l'on extrait plu-

20

•sieurs fois avec de l'éther. On lave l'extrait organique avec une solution de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on élimine le solvant par évaporation sous pression réduite. Après recristallisation dans de l'hexane, la (7-méthoxy-5 1,1,3,3-tétraméthyl-5~iftdanyl)-méthylcétone fond à 76-77°C,

En opérant de manière analogue à celle décrite dans l'e-xemplê 1, on peut préparer à partir de la (7-méthoxy~1,1,3,3-té-traméthyl-5-indanyl)-méthylcétone et en la transformant successivement en 7-méthoxy-alpha,1,1 ,3>3-pentaméthyl~5-indane-méthanol 10 et en 5-0-brométhyl)~7-méthoxy-1 ,1 ,3,3-tétraniéthyl-indane, le bromure de /T-(7-méthoxy~1,1,3,3-tétraméthyl~5-indanyl)-éthyl7~ triphénylphosphonium, fondant à 209~210°C„

Exemple 8

■ ■«■.lu,. i I I « r .1 ■■ I . I

Suivant un mode opératoire analogue à celui décrit dans 15 l'exemple 1, on peut obtenir, à partir du chlorure de /"0,1,333-tétraméthyl~5-ifldanyl)~méthyl7~triphénylphosphonium et du 4-éthoxj carbonyl-benzaldéhyde, le p-/TE)»2~0 ,1 ,3,3-tétraméthyl-5-indanyl) vinyl7-benzoate d'éthyle, fondant à 151-152°C.

On peut préparer par exemple de la manière suivante le 20 chlorure de /X\,1,3,3-tétraméthyl-5-indanyl)-méthyl7-triphényl-phosphonium utilisé comme composé de départ :

On chauffe, de la température ambiante jusqu'à 75-78°C pendant, deux heures, en agitant, 34,2 g de 1,1,3,3-tétraméthyl-indane, 150 ml d'acide acétique cristallisable, 300 ml d'acide 25 chlorhydrique concentré et 77 ml de solution à 35% de forraaldéhyde On ajoute alors goutte à goutte, en l'espace de 10 minutes, encore 7,7 ml de solution à 35% de formaldéhyde. On maintient le mélange de réaction pendant 15 heures à la même température, puis on refroidit, on verse dans environ 1 1 d'eau glacée et l'on épuise 30 par extraction avec du toluène. On lave la phase organique avec de l'eau jusqu'à neutralité, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on évapore sous pression réduite. On distille par l'intermédiaire d'une colonne Vigreux le produit brut obtenu sous forme d'une huile rougeâtre0 Le 5-chlorométhyl-l ,1,3*3~tétraméthyl-indane pur 35 bout à 143~146°C/19 mm Hg.

En procédant do manière analogue à celle décrite dans

l'exemple 1, on peut obtenir, à partir du 5~chlorométhyl~1,1,3,3-tétraméthyl-indane et de la triphénylphosphine, le chlorure de /T-(1, 1,3,3-tétraméthyl-5~indanyl)-raéthyl7~triphénylphosphonium.

Exemple 9

De manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on peut obtenir, à partir du bromure de /T-(1 ,1 ,3)3~tétraraéthyl~5-indanyl)-éthyl7~triph.énylphosphonium et du 4-acétyl-benzaldéhyde, la 4'~/'CE)-2-(l ,1 ,3,3-tétraméthyl~5-indanyl)-propényl7-acétophéno-ne, fondant à 130-131°C.

Exemple 10

Dans 500 ml d'éthanol à 45° C» on dissout 49 g de p-/TE)~ 2- (5,6,7 f8-tétrahydro~5,5 y 8,8-t étraméthyl-2-naphtyl)-propényl7-benzoate d'éthyle (exemple 3) et, en agitant, on ajoute goutte à goutte une solution de 20 g d'hydroxyde de potassium dans 50 ml d'eau. On agite le mélange à 55°G pendant 18 heures, puis on refroidit, on verse dans un mélange de glace et d'eau, on acidifie à pH 2 par de l'acide sulfurique 3^ et l'on extrait à deux reprises avec du chlorure de méthylène. On lave cet extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et l'on concentre sous pression réduite. Il reste 15acide p-/tE)-2- (5,6,7,8-tétrahydro~5, 5 > 8,8-tétraméthy1-2-naphtyl)-propényl7~benzoique qui, après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane, fond à 247-248°C.

Exemple 11

Dans une suspension de 7,0 g d'acide p-/rE)-2-(5,6,7}&~ tétrahydro-5,5,8? 8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl7-benzoïque (exemple 10) dans 40 ml d'éther absolu et après addition de 1,8 ml de pyridine, on introduit goutte à goutte, en agitant et à 0°~5°C, 3,5 ml de chlorure de thionyle. Après addition de cinq gouttes de N,K~diméthylformamide, on réchauffe la solution de réaction jusqu'à la température ambiante, on agite pendant 18 heures puis on décante. Sous atmosphère d'argon, on introduit goutte à goutte la solution, limpide et jaune, du chlorure d'acide dans une solution de 3 ml d'éthylamine dans 20 ml d'éther absolu. On continue d'agiter le mélange pondant doux heures à la température ambiante,

puis on l'introduit dans une solution saturée de chlorure de

sodium et on l'extrait à deux reprises avec de l'éther. On lave l'extrait avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium anhydre et l'on concentre par évaporation sous pression réduite. Il reste le monoéthylamide de 1'acide p-/TE)-2-(5,6, 7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2~naph-tyl)~propényl7~benzoïque qui fond à 177-178,5°0 après recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane.

Exemple 12

Dans une suspension de 1,33 S d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 20 ml d'éther absolu, on introduit goutte à goutt à 0°-5°C, 11,3 g de p-/TE)-2~(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé-. thyl-2~naphtyl)-propényl7-benzoate d'éthyle (exemple 3) dissous dans 20 ml d'éther absolu et 20 ml de tétrahydrofuranne absolu. Sous atmosphère de gaz inerte, on agite la solution de réaction pendant douze heures à la température ambiante, puis on y ajoute goutte à goutte, à 0°-5°C, 3 nil d'une solution saturée de sulfate de sodium et l'on filtre sur Speedex. On dilue le filtrat par de l'éther, on le lave une fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et deux fois avec une solution saturée de chlo-r.ure de sodium, puis on sèche sur du sulfate de sodium et l'on concentre sous pression réduite. Il reste l'alcool p~/rE)-2-(556, 7,8~tétrahydro-5 s 5 ? 8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propénylT^enzylique qui fond à 12.3-12.U°G après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther.

Exemple 13

Dans une suspension de 6,6 g d'alcool p-/rE)~2-(5,6,7}8 tétrahydro-5,5j8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl7-benzylique (exemple 12) dans 10 ml d'éther et 10 ml de pyridine, on introduit goutte à goutte, à environ 5°C et en agitant, 5,8 ml de chlorure d'acétyle. On agite le mélange de réaction pendant trois heures à la température ambiante, puis on l'introduit dans environ 100 ml d'un mélange de glace et d'eau et l'on extrait à trois reprises avec de l'éther. On lave l'extrait une fois avec une solution normale d'acide chlorhydrique, puis trois fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on concentre sous pression réduite. Après"recristallisation

23

dans de l'éther, l'acétate de p-vfrE)-2-(5,6,7,8~tétrahydro-5,5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)~propényl7~benzyle ainsi obtenu fond à 100-101°C.

Exemple Ht

5 On introduit 5?0 g d'alcool p~/tE)-2-(5,6,7}8~tétrahy-

dr0-5,5,8,8-tétraraéthyl-2-naphtyl)-propényl7-benzylique (exemple 12), dissous dans 25 ml de diméthylformamide, dans une solution de 0,4 g d'hydrure de sodium dans 10 ml de diméthylformamide. Après agitation pendant une heure à la température ambiante, on ajoute 10 au mélange 4»3 g d'iodure de méthyle et l'on agite pendant encore deux heures. On verse ensuite la solution de réaction dans environ 200 ml d'eau glacée et l'on extrait à trois reprises avec de l'éther. On lave l'extrait à trois reprises avec une solution saturée de chlorure de sodium, on le sèche sur du sulfate de sodium 15 et on le concentre par évaporation sous pression réduite. Après recristallisation dans de l'éther, l'éther de p-/TE)~2~(5,6,-7»8-tétrahydro-5,5j8,8-tétraméthyl-2~naphtyl)-propényl7~benzyle et de méthyle ainsi obtenu fond à 55-36°C.

Exemple 15

20 ' ■ On met en suspension 3,48 g d'acide p-/rE)~2-(5,6,7,8~

tétrahydro-555,8,8-tétraméthyl-2~naphtyl)-propényl7-benzoïque (exemple 10) dans 12 ml de toluène. Après addition de 3,57 g de chlorure de thionyle, on agite pendant douze heures à 50°C, puis on évapore à sec sous pression réduite. On dissout le produit restant 25 dans 6 ml de chxorure de méthylène. A 0°C, on introduit goutte à goutte cette solution dans une solution de 2,3 g de 2-amino-2-mé-thyl-1-propanol dans 6 ml de chlorure de méthylène. On agite pendant deux heures et demie à la température ambiante la suspension blanche, on dilue par do. l'acétate d'éthyle, on lave à trois repri-30 ses avec de l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on concentre sous pression réduite. Il reste un produit cristallin blanc que l'on met en suspension dans 20 ml d'éther et, à 0°C, on ajoute goutte à goutte à cette suspension 6 g de chlorure de thionyle. On agite la suspension blanche pendant 30 minutes à la tem-35 pérature ambiante, puis on lui ajoute avec précaution une solution saturée de carbonate de sodium jusqu'à atteindre pH 9. On dilue avec de l'éther la solution à présent limpide. On lave trois fois

24

la phase éthérée avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on évapore sous pression réduite,. Après recristallisation dans de l'éther, la 2- |p~/TE) -2-(5,6,7 j 8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl7-phé-nyl}-4>4-diméthyl-2~oxazoline restante fond à 115-116°C.

Exemple 16

De manière analogue à celle décrite dans 11 exemple 1, on peut obtenir, à partir du bromure de /T-(5,6,7,8~tétrahydro~5,5 8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)~propyl7~triphénylphosphonium et du 4-méthoxycarbonyl~benzaldéhyde, le p-/"tE)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5»8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-1 -butényl7-benzoate d'éthyle, fondant à 82-83°C.

Le bromure de /T-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl -2-iiaphtyl)~propyl7-triphénylphosphonium utilisé comme composé de départ peut être obtenu, de manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, à partir du 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl'-naphtalène et du chlorure de propionyle.

Exemple 17

En opérant de manière analogue à celle décrite dans l'exemple 11, on peut obtenir à partir de l'acide p-/TE)-2~(5j6,7, 8-tétrahydro~5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl7-benzoïque et de la diéthylamine, le diéthylamide de l'acide p-/rE)~2-(5,6,7, 8-tétrahydro-5,5,8,3-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl7~benzoïque, fondant à 111-112° C.

Exemple 18

De manière analogue à celle décrite dans l'exemple 1, on peut obtenir, à partir de l'acide p-</'0E)-2-(5,6,7,8~tétrahydro-5,5j8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl7-benzoïque et de la morpho line, le morpholide do cet acide, composé fondant à 143-144°C.

Exemple 19

Suivant un mode opératoire analogue à celui décrit dans l'exemple 11, on peut obtenir, à partir de l'acide p-/TE)-2-(5,6,7 >8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)~propênyl7~ benzoïque et de 1'isopropanol, le p-/TE)-2-(5,6,7,8-têtrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl )-propény"l7-benzoate d 'isopropylc, fondant à 119-120°C. n

25

Exemple 20

En.procédant de manière analogue à celle décrite dans l'exemple 11, on■peut obtenir, à partir de l'acide p-/TE)~2~(5,6, 7,8-tétrahydro-5j5>8,8-tétraméthyl~2-naphtyl)-propényl7~benzoïque et du 2-diéthylamino-éthanol, le p-/'(E)-2-(5,6,7» 8-t étrahydro-5,5» 8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)~propényl/-benzoate de 2-diéthylamino-éthyle, fondant à 65-66°C,

Exemple 2.T

Dans une suspension, agitée et refroidie à 0°-5°C, de bioxyde de manganèse dans 100 ml d'éther absolu, on introduit gout te à goutte, en l'espace de 10 minutes, une solution de 6,7 g d'alcool p-*/TE)~2«(5,6,7,8-tétrahydro~5,5,8,8-tétraméthyl-2-naph-tyl)-propényl7-benzylique (exemple 12) dans 100 ml d'éther absolu» On agite jusqu'au lendemain à la température ambiante puis on filtre sur Celite. On évapore à sec le filtrat dans un évaporateur rotatif. L'huile jaunâtre cristallise. Par recristallisation dans de l'éther, on recueille le p-/rE)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8~ tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl7~benzaldéhyde, en cristaux incolores fondant à 140-141°G.

Exemple 22

De manière analogue à celle de l'exemple 1, on peut obtenir, à partir du bromure de /T-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8~tétra môthyl-2~naphtyl)-éthyl7-triphônylphosphonium et du if-acétyl-benzaldéhyde, la V /TE) -2~ (5,6,7,8-'tétrahydro-5,5,8, 8-tétraméthyl-2-naphtyl)~propényl7~acétophénone, fondant à 148-149°C.

Exemple 2.3

A une solution de 3,0 g de 41~/TE)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5 ,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl7-acétophénone (exemple 22) dans 40 ml de benzène, on ajoute une quantité catalytique d'acide p-toluènesulfonique et 0,6 g d'ôthylèneglycol puis on chauffe dans un appareil Dean-Stark, ce qui assure la séparation en continu de l'eau formée. Après deux jours de chauffage à reflux on refroidit, on introduit le produit dans un mélange de glace et d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et l'on épuise par extraction à l'éther. On lave l'extrait à doux reprises avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfati

26

de sodium et, pour éliminer le solvant, on évapore sous pression réduite. On purifie le produit huileux restant par adsorption sur gel de silice (agent d'élution: hexane/éther 9:1). Le 2-méthyl-2-{p-/TE)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5, 5 s 8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-pro~ 5 ■ pényl7-phénylj-1,3-dioxolanne obtenu à partir de l'éluat fond à 122-123°C après recristallisation dans de l'éther.

Exemple 24

Dans une solution de 10,4 g de 4,"/TE)-2-(5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl7-acétophénone 10 (exemple 22) dans 100 ml de méthanol absolu, on introduit, par portions successives et avec précaution, à 0°-5°C, 1,0 g de boro-hydrure de sodium. On agite à 0°C pendant une heure et à la température ambiante pendant deux heures la solution de réaction, puis on l'introduit dans un mélange de glace et d'eau et l'on épuise 15 par extraction à l'éther. On lave l'extrait à deux reprises avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de. sodium et l'on concentre sous pression réduite. Après recristallisation dans de-l'éther, l'alcool alpha-méthyl-p~/TE)~2-(5,6,7,8-tétrahydro~5,5,8,8-tétraméthyl~2-naphtyl)~prcpényl7-ben-20 zylique ainsi obtenu fond à 121-123°C.

Exemple 25

De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 14, on peut obtenir, à partir de l'alcool alpha~méthyl~p-/TE)-2~ (5,6,7,8-tôtrahydre -5,5, 8,8-t étraméthyl-2-naphtyl ) -propényl7-ben-25' zylique, le 1,2,3,4~tétrahydro-6-/TE)-p-(1-méthoxyéthyl)-alpha-méthyl-styryl7-1,1 ,4,4-"tétraméthylnaphtalène, fondant à 88-89°0

Exemple 26

De manière analogue à celle de l'exemple 13, on peut obtenir, à partir de l'alcool alpha-méthyl-p-/"CE)-2-(5,6,7,8-tétra~ 30 hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) ~propényl7~benzylique, 1'acétate d ' alpha~méthyl~p~/*(E ) -2- (5,6,7,8-t étrahydro-5,5,8,8-t étra-raéthyl-2-naphtyl)-propényl7-benzyle, fondant à 85-86°C.

Exemple 27

Suivant un mode opératoire analogue à celui de l'exemple 35 1, on peut obtenir, à partir du bromure de /T-(5,6,7,8-tôtrahydro-

5,5»8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-éthyl7-triphénylphosphonium et du 4-méthyl-benzaldéhyde, le 6-/rE)-p, alpha~diméthylstyryl7-1 ,2,3, 4~tétrahydro~1,1,4,4-tétraméthylnaphtalène, fondant à 84-85°C.

Exemple 28

En opérant de manière analogue à celle de l'exemple 1, on peut obtenir, à partir du bromure de /T~(5,6,7,8-tétrahydro-5,5 8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-éthyl7-triphénylphosphonium et du 4~ isopropyl-benzaldéhyde, le 6-/tE)-p-isopropyl~alpha-iaéthylstyryl7~ 1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4,4-tétraméthylnaphtalène, fondant à '86-87° C.

Exemple 29

D'une manière analogue à celle de l'exemple 1, on peut obtenir, à partir du bromure de /T~(5,6,7>8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-éthyl7-triphénylphosphonium et du 2,4-dimé-thyl benzaldéhyde, le 6-/tE)-alpha,2,4-triméthylstyryl7-1,2,3,4-tétrahydro-1,î,4,4-tétraméthylnaphtalène, fondant à 54-56°C.

Exemple 50

Suivant un mode opératoire analogue à celui de l'exempl 1, mais en observant de préférence une plus longue durée de réaction, on peut obtenir, à partir du bromure de méthyl-triphénylphos phonium et du p~/TE)-2-(5,6,7,8-tétrahydro~5,5,8,8-t é tramé thyl--2-naphtyl)-propényl7-benzaldéhyde (exemple 21, le 1 ,2,3,4-tétrahy-dro-1,1 ,4j4"tétraméthyl~6~/TE)-0.1pha-méthyl~p-vinylstyryl7-naphta~ lène, fondant à 94-95°C.

Exemple 3V

• En procédant de manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple 1, mais en observant de préférence une plus longue durée de réaction, on peut obtenir à partir du bromure d'éthyl-triphénylphosphonium et du p-</rE)~2-(5,6,7,8"tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl~2~naphtyl)-propényl7-bonzaldéhyde (exemple 21), le 1,2,3,4~tétrahydro-1 ,1 ,4,4-tétraméthyl-6~/rE)-alpha-niéthyl-p--allyl-styryl7-naphtalène, fondant à 64-66°C0

Exemple 32

Dans 5 roi de diméthylformamide, on dissout 2 g de p~/TE) 2- (5,6,7,8-tétrahydr o-5,5,8,8-t. étraméthyl-2-naphtyl ) «propênyl7~ benzaldéhyde (exemple 21) et 1,4 g de diéthylphosphono-acétate

d'éthyle. En agitant, on ajoute à cette solution, à la température ambiante, une solution d'alcoolate de sodium (préparée avec 6,16 g de sodium dans 3 ml d'alcool absolu)» Après 18 heures d'agitation à la température ambiante, on verse le mélange de réaction dans une solution glacée d'acide chlorhydrique 1n et l'on épuise par extraction à l'éther. On lave les extraits, réunis, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec une solution saturée de- chlorure de sodium, et, après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, on concentre par évaporation sous pression réduite. On .purifie le produit restant par adsorption sur gel' de silice (agent d'élution: hexane/éther 19:1). Le (E)-p~/rE)-2-(5,6,7,8-tétrahydro 5,5y8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényi7~cinnamate d'éthyle ainsi obtenu fond à 126-127°C après recristallisation dans un mélange d'hexane et "d'éther.

Exemple 35

De manière analogue au mode opératoire décrit dans l'exemple 11, on-peut obtenir, à partir de l'acide p-/tE)~2-(5,6,7s8-tétrahydro-5,5j8,8~tétraméthyl~2-naphtyl)-propényl7-benzoïque et du chlorure de benzyle, lo p~/TE)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)~propényl7-benzoate de benzyle, fondant à 113-114° C.

Exemple 34

De manière analogue à celle décrite dans l'exemple 11, on peut obtenir, à partir de l'acide p-/fE)~2-(5,6,7,8-tétrahydro~ 5,5 >'8,8-t étraméthyl-2-naphtyl )-propényl7-benzoique et du Zj.-nitro--benzaldéhyde, le p«/rE)-2-(5;6,7?8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyi-2-naphtyl)~propényl7-benzoate de 4~nitrobenzyIe, fondant à 183— 184° G.

Exemple 35

En opérant de manière analogue à celle de l'exemple 11, on peut obtenir, à partir de l'acide p~/TE)-2~(5j6,7,8-tétrahydro~ 5,5,8,8-tôtraméthyl-2-naphtyl)-propériyl7-benzoïque et du méthylène-glycol, le p-/"(E)-2~(5,6,7,8-tétrahydro-3,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl7-benzoate de 2-hydroxyéthyle, fondant à 138-139°(

Exemple 36

Dans une solution de 14,1 g de p-/'(E)-2-(5,6,7,8-tô-

29

tr.ahydro-5,5, 8,8-tétraméthyl -2 -naphtyl ) -propényl7-(E ) -cinnamate d'éthyle (exemple 32) dans 70 ml d'hexane absolu, on introduit goutte à goutte, à la température ambiante, sous atmosphère de 5 gaz inerte et en agitant, 60 ml d'une solution à 2.0% d'hydrure de dibutylaluminium dans de l'hexane et l'on continue d'agiter jusqu'au lendemain. A la solution- de réaction, on ajoute alors goutte à goutte, à 0°-5°C, 50 ml de méthanol et l'on filtre sur Speedex. On dilue le filtrat avec de l'éther, on lave une fois 10 avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et deux fois s.vec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur du sulfate de sodium et l'on concentre par évaporation sous pression réduite„ Le 3-p-£/TE)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl7~phénylJ-(E)~2-propène~1-ol ainsi obtenu fond à 15 109-110°C après recristallisation dans de l'hexane.

Exemple 37

De manière analogue à celle décrite dans l'exemple 13, on peut obtenir, à partir du 3-p-|/TE)-2-(5,6,7,8=tétrahydro-5j5»8, 8-tétraméthyl-2~naphtyl)--propényl7~phénylj -(E)-2-propène~1 -ol, 20 l'acétate de 3-P~|/:CE)-2-(5,6f7, 8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2~naphtyl)~propényl7-phényI^~(E)-2~propène~1 -yle, fondant à 109-110°C.

Exemple 38

Suivant un mode opératoire analogue à celui de' l'exemple 25 14, on peut obtenir, à partir du 3~p~|/TE)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,558,8~tétraméthyl«2-naphtyl)~propényl7-phényl| ~(E)-2~propène-1-ol, l'éther de 3~p~^/TE-)-2~(5,6 ,7,8-t étrahydro-5,5,8,8-t étraméthyl-2-naphtyl)-propényl7-phênyl|~(E)-2~propène-1-yle et de méthyle, fondant à 88-90°C»

30 Exemple A

Des gélules pour l'administration par voie orale peuven-avoir la composition suivante : par gélule

P-/D3 )-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8~tétraméthyl-

2~naphtyl)-propényl7-benzoate d'éthyle * <,...<> « 0,1 mg

35 mélange de cires . 50,5 mg huile végétale » 98,9 mg sel .trisodique de l'acide éthylènediarainotétracétiquc 0,5 mg

30

Exemple B

Un onguent peut avoir la composition suivante : p-/TE)~2~(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-

2~naphtyl)-propényl7-benzoate d1éthyle... 0,01 g alcool cétylique . 2,7 g lanoline ........ 6,0 • g vaseline 15,0 g eau distillée, q. s. p......... 100,0 g

31

Claims (1)

1. REVENDICATIONS

   1 - Composés dérivés du stilbène, salifiés ou non. et correspondant, à l'état libre, à la formule générale

   <R5,R6c')n dans laquelle n est égal à 1 ou 2 et, si n est égal à 1, R1 et R2 représentent de l'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur ou un halo--gène ou, si n est égal à 2, r' représente de l'hydrogène, un grou-

   p po alcoxy inférieur ou un halogène et R représente de l'hydrogène cependant que dans l'un ou l'autre cas, R^, r\ R^ et R^ représentent de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R^ représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R® et R^ représentent de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un halogène,

   R^ représente un reste -(CH=CR1^) R^1 dans lequel m est égal à

   11 ~

   zéro ou 1 et R représente un reste

   ■ R12 0

   - CH - R15 ou - C - R15

   ou le reste 2~oxazolinyle ou aussi bien, si m = 1 , de l'hydrogène,

   12 1

   R représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R J

   représente de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un reste

   -N(R^, R^) ou ~0R^, R^ représente de l'hydrogène, un groupe

   1 ir alkyle inférieur ou un groupe alcanoyle inférieur, R ' représente de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un reste -OR^ ou ~(CIÎ2)pN(R^, R^), R^ représente de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyalkyle inférieur, un groupe arj'le substitué ou non ou un groupe aralkyle substitué ou non dans la

   32

   17 1R

   partie aryle, R et R représentent de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ou, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils

   1 Q

   sont fixés, un reste hétérocyclique, R J représente de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et £ est égal à zéro, 1, 2 ou 3,

   1 1

   ainsi que les acétals de composés de formule I dans lesquels R

   •j £T 1 C

   représente un reste ~C(0)R ^ et R ^ de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur.

   2 - Composés suivant la revendication 1, caractérisés

   1 2

   par le fait que n étant égal à 1, R et R représentent de l'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur ou un halogène et, si n = 2, . R^ représente de l'hydrogène, un groupe alcoxy inférieur ou un halogène et R2 représente de l'hydrogène, R^, R^, R^ et R^ repré-

   n sentent de l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R' représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R^ et R^ représentent de l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un halogène 1 0

   et R représentent un groupe hydroxyméthyle, alcoxyméthyle, alca-noyloxymôthyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, formule, alkylènedioxy' méthyle, alcanoyle, carbamoyle, monoalkylcarbamoyle inférieur, di~ alkylcarbamoyle à restesalkyle inférieurs, N-hétérocyclylcarbonyle ou 2~oxazolinyle.

   3 r Composés suivant la revendication 1 , caractérisée' pa: le fait que, dans la formule I, n est égal à 2.

   Zj. - Composés suivant la revendication 3> caractérisés pa:

   le fait que R1, R2, R^, R^, R^ et R^ représentent de l'hydrogène *5 L 7

   tandis que R , R^" et Rr représentent un groupe méthyle.

   5 - Composés suivant la revendication 4, caractérisés pa: le fait que R*"^ représente un reste -(CII=CïI) R^.

   6 - Composés suivant la revendication caractérisés pa: le fait que m est égal à zéro.

   7 - Composés suivant la revendication 6, caractérisés pa:

   11

   le fait que R représente un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe alkylcarbamoyle inférieur, un groupe alcoxyméthyle inférieur ou un groupe alcanoyloxyméthyle inférieur.

   8 - Le p-/l!'E)-2-(3-ijcéthoxy-5,6,7,8-tétrahydro~5,5j8,8« tétraméthyl~2-naphtyl)-propényl7~benzoate d5éthyle.

   9 - L'acétate do p-/fE)-2-(5,6,7,8-tétraiiydro~5,5,8,8~té-traméthyl-2-naphtyl)~propényl7-benzyle9

   33

   10 - L'éther de p-/rE)~2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-t étraméthyl-2-naphtyl )-propényl.7-benzyle et de méthyle.

   11 - Le monoéthylamide de l'acide p-/TE)~2-(5,6,7,8-. tétrahydro«5,5>8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl7~benzoïque.

   5 12 - Le p/I"E)-2-(1 ,1 ,3,3-tétraméthyl~5-indanyl)propényl7

   "benzoate d'éthyle,le p-/TE)~2~(7-méthoxy-1 ,1 ,3,3~tétraméthyl-5-indanyl)-propényl7-bonzoate d'éthyle, la 4'~/fE)-2~(1,1,3,3-tétraméthyl --5-indanyl)-propényl7~acétophénone, le p-/TE)-2~(5,6,7,8-tétrahydr o-5,5 » 8,8-tétraméthyl-2-naphtyl) propényl7-2-méthyl-ben-10 zoate d'éthyle, la 2-{p-/tE)-2-(5,6s7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl'-2-naphtyl)-propényl7phényl}~4,4-diméthyl-2-oxazoline, 1'aci de p-/TE)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl7-benzoïque, 1'alcool p-/fE)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8, 8-tétraméthyl~2-naphtyl)-propényl7-benzylique, le p-/"(E)-2-(1 ,1 ,3, 15_ 3-tétraméthyl-5-indanyl)-vinyl7-benzoate d'éthyle, le p~/TE)-2-(1,1,2,3,3-Pentaméthyl-5~indanyl)-propényl7-benzoate d'éthyle, le p-/TE)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl7-benzoate d'éthyle, le p-/rE)-2~(5,6,7,8-tétrahydro~5,5> 8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-1 "butényl7-benzoate d'éthyle, le • 20 diéthylaroide de l'acide p-/TE)-2-(5,6,7,8-tétraliydro-5,5j8,8-

   tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl7-benzoïque, le morpholide de l'acide p~/'(E)~2~(5,6,7,8-t étrahydro-5,5,8,8-t é tramé thyl-2-naph tyl ) -propényl7-benzoïque, le p~/TE)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5> 8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl7-benzoate d'isopropyle, le p-/TE)-25 2- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl(2-naphtyl)-propényl7~

   benzoate de 2-diéthylamino-éthyl3, le p-/tE)-2-(5,6,7,8~tétrah;yciro .5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl7-benzaldéhyde, la 4'-/TE)~2«(5,6,7}8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-méthyl)-propényl7 acétophénone, le 2-méthyl~2~{p~/tE)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5}8,8~ 30 tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl7-phényl]~1 ,3-dioxolane, l'alcool alpha-mêthyl-p-^lE) -2- (5,6,7,8-t étrahydro-5,5,8,8-t étraméthyl-2 naphtyl)-propényl7-benzylique, le 1,2,3, 4-tétrahydro-6-/TE)~p~ (1~méthoxyéthyl)-alpha-méthyl-styryl7-l , 1 ,4,4-tétraméthylnaphtalène' , 1'acétate d'alpha~méthyl~p-/tE)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8, 35 8-tétraméthyl-2~naphtyl)~propényl7-benzylo, le 6-/TE)~p-alpha-

   diméthylstyryl/-! ,.2,3,4-tétrahydro-l ,1,4,4-tétraméthylnaphtalène,

   le 6-^TE)-p-isopropyl»alpha-méthyl~styryl7-1,2,3,4-tétrahydro~1, 1,4,4-tétraméthylnaphtalène, le 6-/"(E)-alpha-?.,4-triméthylstyryl7-1,2,3,4-tétrahydro-1,1,4,4-tétraméthylnaphtalène, le 1,2,3,4-tétrahydro-1,1 ,4,4-tétraméthyl«6-/"(E)~alpha-mêthyl-p~vinylstyryl7 naphtalène, le 1 ,2,3,4~tétrahydro~1 ,1 ,4,4-tétraméthyl-6-/T"E)-alpha~méthyl-p~allylstyryl7naphtalêne, 1'(E) -p-^E) -2- (5,6,7,8-tétrahydro~5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl7-cinnamate d{é-thyle, le p-/tE)-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl )-propényl7-benzoate de "benzyle, le p-/TE)-2-(5,6,7,8-tétrahy-dro-5»5j8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)propényl7-benzoate de 4-nitro- ' benzyle, le p-/TE) -2-(5,6,7,8-tétrahydro-5 >5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)~propényl7~benzoate de 2-hydroxyéthyle, le 3-pjF/TE)--2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-pr opényl7phénylj (E)-2-propene-l-ol, l'acétate de 3~P~{/TE)-2-(5,6,7,8-tétrahydro~ 5,5,8,8-tétraméthyl~2-naphtyl)-propényl7-phényl?-2-propène-l-yle et l'éther de 3-P-f/rE)-2-(5,6,7,8-tétrahydro~5s5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl7-phénylJ-2-propène-l-yle et de méthyle.

   13 - Application, comme substances actives de compositions pharmaceutiques, des composés de formule I et de leurs sels suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12.

   14'- Application des composés de formule I et de leurs sels suivant l'une quelconque des revendications 1 à 12 comme substances actives pour le traitement et la prophylaxie de néo-plasies, d'affections dermatologiques et d'affections rhumatismales.

   15 - Application, comme substance active de compositioxis pharmaceutiques, du p-/TE)-2-(3-méthoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,

   8,8-tétraméthyl-2-naphtényl)-propényl7-benzoate d'éthyle.

   16 - Application du p-/fE)-2-(3-méthoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5, 5,8,8-tétraméthyl'~2-naphtyl )-propényl7-"benzoate d'éthyle comr. substance active pour le traitement et la prophylaxie de néopla-sies, d'affections dermatologiques et d'affections rhumatismales.

   17 - Application, comme substance active do compositions pharmaceutiques, de l'éther de p-/TE)-2-(5,6,7,8~tétrahydro~5,5,,, 8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl7-benzyle et de méthyle.

   18 - Application de l'éther de p-/rE)-2-(5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2~naphtyl)~propényl7~benzyle et do mé-

   *

   35

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   thyle comme substance active pour le traitement et la prophylaxie de néoplasies, d'affections dermatologiques et d'affections rhumatismales.

   19 - Procédé pour la préparation des composés de formule I suivant la revendication 1 et de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule générale

   . ! !

   avec un composé de formule générale

   R8

   M

   formules dans lesquelles R1 , R2, Rr\ R^, R^, R^, R^, R^, -R10 et n on les significations précitées et soit que A représente un groupe triarylphosphoniumalkyle de formule t

   R - CH

   - P (Q)5® Y ®

   dans laquelle R représente de 1'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, Q représente un reste aryle et Y représente l'anion d'un acide organique ou minéral, B représentant le reste formyle, soit que A représente un reste formyle, acétyle ou propionyle, B représentant un groupe dialcoxyphosphinylalkyle de formule

   R ~ AH - P (Z)~

   I! ^

   o dans laquelle Z représente un groupe alcoxy inférieur, pour former un composé do formule générale I et, si on le désire on modifie fonctionnollement le reste R10.

   20 - Médicament caractérisé par le fait qu'il contient un composé dé formule I ou l'un de ses sels.

   21 - Médicament pour le traitement et la prophylaxie de néoplasies, d'affections dermatologiques et d'affections rhumatismales, caractérisé par le fait qu'il contient un composé de formule I ou l'un de ses sels.

   22 - Médicament caractérisé par le fait qu'il contient du P-/TE)-2-(3-méthoxy-5,6,7,8-tétrahydro-5 >5,8,8-tétraméthyl~2~

   naphtyl)~propényl7~benzoate d'éthyle.

   23 ~ Médicament pour le traitement et la prophylaxie de néoplasies, d*affections dermatologiques et d'affections rhumatismales, caractérisé par le fait qu'il contient du p-/TE)-2~(3~métho xy~5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl7-benzoate d'éthyle.

   24 - Médicament caractérisé par le fait qu'il contient de l'éther de p-/fE)-2-(5,6,7,8-tétrahydr0-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)~propényl7-benzyle et de méthyle.

   25 - Médicament pour le traitement et la prophylaxie de néoplasies, d.'affections dermatologiques et d'affections rhumatismales, caractérisé par le- fait qu'il contient de l'éther de p~/TE) 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5 s 8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)~propényl7~ benzyle et de méthyle.

   26 - Application-d'un composé de formule I ou de l'un de ses sels pour combattre et prévenir des maladies »

   27 - Application d'un composé de formule I ou de l'un de ses sels pour le traitement de néoplasies, d'affections dermatologiques et d'affections rhumatismales.

   28 - Application du iJ-Z'DîO-2~(3~méthoxy«5,6,7,8-tétrahy-dro~5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl7-benzoate d'éthyle pour combattre et prévenir des maladies.

   29 ~ Application de l'éther de p~/tE)-2-(5,6,7,8~tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-propényl7~benzyle et de méthy le pour le traitement de néoplasies, d'affections dermatologiques et d'affections rhumatismales.

   30 - Composés de formule

   37

   (R5,R6C)n

   II

   dans laquelle R1 , R2, R^, R^, R^, R^ et A ont les significations 10 indiquées dans la revendication 1 et, respectivement, dans la revendication 19.

   31 - Composés suivant la revendication 30 dans la formule II de laquelle R15 R2, R^ et R^ représentent de l'hydrogène, R^ et R^" représentent un groupe méthyle et n est égal à 2„

   O R l,G 1 N A L

   en JSL pages contenant Renvois

   . mot ajouté -mot rayé nu'

   José CURAU

   Conseil en Propriété Industrielle

   26.M», Bout. Princesse Charlotte MONTE-CARLO

   Par procuration é«

   f. HoFFVlftNN-U ftockç

   <2.1 C-