PL181811B1 - Pochodne kwasu 8-okso-5,8-dihydro-6H-dibenzo [a,g] chinolizyno-13-propanowego, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna PL PL PL PL - Google Patents

Pochodne kwasu 8-okso-5,8-dihydro-6H-dibenzo [a,g] chinolizyno-13-propanowego, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna PL PL PL PL

Info

Publication number
PL181811B1
PL181811B1 PL95312080A PL31208095A PL181811B1 PL 181811 B1 PL181811 B1 PL 181811B1 PL 95312080 A PL95312080 A PL 95312080A PL 31208095 A PL31208095 A PL 31208095A PL 181811 B1 PL181811 B1 PL 181811B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
general formula
group
carbon atoms
ester
dibenzo
Prior art date
Application number
PL95312080A
Other languages
English (en)
Other versions
PL312080A1 (en
Inventor
Benoit Marabout
Mireille Sevrin
Jacques Froissant
Emmanuelle Dachary
Original Assignee
Sanofi Synthelabo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Synthelabo filed Critical Sanofi Synthelabo
Publication of PL312080A1 publication Critical patent/PL312080A1/xx
Publication of PL181811B1 publication Critical patent/PL181811B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/03—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing quinolizine ring systems directly condensed with at least one six-membered carbocyclic ring, e.g. protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D455/00—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine
    • C07D455/02—Heterocyclic compounds containing quinolizine ring systems, e.g. emetine alkaloids, protoberberine; Alkylenedioxy derivatives of dibenzo [a, g] quinolizines, e.g. berberine containing not further condensed quinolizine ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/02—Drugs for disorders of the endocrine system of the hypothalamic hormones, e.g. TRH, GnRH, CRH, GRH, somatostatin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodne kwasu 8-okso-5,8-dihydro-6H-di- benzofa[ a , g]chinolizyno-13-propanowego o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla, jedna lub dwie grupy alkoksylowe o 1-3 ato- mach wegla lub grupe trifluorometylowa, Y oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupe alkilowa o 1-3 atomach wegla lub grupe alkoksylowa o 1-3 ato- mach wegla, R oznacza grupe hydroksylowa, grupe metoksylowa lub grupe o ogólnym wzorze NR2 R3, w którym kazdy z R2 i R3 niezaleznie od siebie oz- nacza atom wodoru, grupe alkilowa o 1-4 atomach wegla, grupe 2-metoksyetylowa, grupe 2-aminoety- lowa, grupe 3 -aminopropylowa, grupe 2-(dimetyloa- mino)etylowa, grupe 3-(dimetyloamino)propylowa lub grupe 2-piperydyn-1-yloetylowa, albo tez R2 i R3 tworza razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, pierscien morfolinowy, pirolidynowy lub piperazynowy ewentualnie podstawiony w pozycji 4 grupa metylowa lub ( 1, 1-dimetyloetoksy)karbony- lowa w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej kwasu. Wzór 1 PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne kwasu 8-okso-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a, g]chinolizyno-13-propanowego, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna.
Związki według wynalazku odpowiadają ogólnemu wzorowi 1, w którym X oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, jedną lub dwie grupy alkoksylowe o 1-3 atomach węgla lub grupę trifluorometylową, Y oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupę alkilową o 1-3 atomach węgla lub grupę alkoksylowąo 1-3 atomach węgla, R oznacza grupę hydroksylową, grupę metoksylową lub grupę o ogólnym wzorze NR2R3, w którym każdy z R2 i R3 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1 -4 atomach węgla, grupę 2-metoksy ety Iową, grupę 2-aminoetylową, grupę 3-aminopropylową, grupę 2-dimetyloamino)etylową, grupę 3-(dimetyloamino)propylową lub grupę 2-piperydyn-l-yloetylową, albo też R2 i R3 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, pierścień morfolinowy, pirolidynowy lub piperazynowy ewentualnie podstawiony w pozycji 4 grupą metylową lub (1,1 -dimetyloetoksy)karbonylową.
Związki mogą ewentualnie być w postaci zasady lub soli addycyjnych kwasów.
Według wynalazku wytwarza się związki o ogólnym wzorze 1 sposobem objaśnionym na schemacie 1, omówionym poniżej.
Na bezwodnik o ogólnym wzorze 2, w którym X ma wyżej podane znaczenie działa się iminą o ogólnym wzorze 3, w którym Y ma wyżej podane znaczenie, w rozpuszczalniku aromatycznym np. toluenie w temperaturze 70-100°C. Otrzymuje się kwas o ogólnym wzorze 4, który estryfikuje się chlorkiem tionylu w metanolu w temperaturze 20-50°C, następnie tak otrzymany ester o ogólnym wzorze 5 przekształca się w alkohol o ogólnym wzorze 6 używając np. mieszanego wodorku, takiego jak borowodorek sodu w rozpuszczalniku eterowym, takim jak tetrahydrofuran. Następnie alkohol utlenia się do aldehydu o ogólnym wzorze 7 np. metodą Swema, na aldehyd działa się (dimetoksyfosfinylo)octanem metylu (DPAM) w rozpuszczalniku eterowym, takim jak tetrahydrofuran w temperaturze 20-75°C, wyodrębnia się tak otrzymany ester o ogólnym wzorze 8 i utlenia się go do estru o ogólnym wzorze 9 za pomocą chinonu np. 2,3-dichloro-5,6-dicyjanocykloheksa-2,5-dieno-l,4-dionu, np. w rozpuszczalniku aromatycznym, takim jak toluen w temperaturze 70-110°C i w końcu ester o ogólnym wzorze 9 poddaje się uwodornieniu w obecności palladu osadzonego na węglu, otrzymując ester o ogólnym wzorze la, który odpowiada ogólnemu wzorowi 1, gdy R oznacza grupę metoksylową.
Ester ten można następnie przekształcić jak objaśniono na schemacie 2. W przypadku wytwarzania związku o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę hydroksylową, ester o ogólnym wzorze la poddaje się hydrolizie w środowisku zasadowym, otrzymując kwas o ogólnym wzorze Ib, a w przypadku wytwarzania związku o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę o ogólnym wzorze NR2R3, na kwas o ogólnym wzorze Ib działa się aminą o ogólnym wzorze HNR2R3, przechodząc przez pośredni imidazolid wytworzony in situ za pomocą N,N'-karbonylodiimidazolu.
W przypadku wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1, w którym X i Y są różne od grupy alkoksylowej, można zastosować inny sposób, objaśniony schematem 3.
Na dibenzo[a> g]chinolizynę o ogólnym wzorze 10 działa się tlenochlorkiem fosforu w Ν,Ν-dimetyloformamidzie w temperaturze 20-13 0°C, aby otrzymać aldehyd o ogólnym wzorze 11, po czym na ten aldehyd działa się (dimetoksyfosfinylo)octanem metylu w rozpuszczalniku eterowym, takim jak tetrahydrofuran w temperaturze 20-65°C, aby otrzymać ester o ogólnym wzorze 9, z którym postępuje się tak jak opisano w schemacie 1.
181 811
Wyjściowy bezwodnik o ogólnym wzorze 2 jest dostępny w handlu, gdy X oznacza atom wodoru i w innych wypadkach można go wytworzyć metodą opisaną w Arch. Pharm. (1991)324, 509-518.
Podstawione iminy o ogólnym wzorze 3 można wytworzyć metodami analogicznymi do opisanych w Synthesis (1974) 4, 288-289 i Heterocycles (1982) 19 (4) 653-656.
Chinolizyny o ogólnym wzorze 10 można wytworzyć metodami analogicznymi do opisanych w Synthesis (1980)10, 845-847 i w Tetrahedron Lett. (1992)33 (38) 5653-5654.
Poniższe przykłady objaśniają wytwarzanie niektórych związków według wynalazku. Budowę otrzymanych związków potwierdzają mikroanaliza elementarna oraz widma IR i NMR.
Numery umieszczone w nawiasach w tytułach przykładów, odpowiadają numerom z pierwszej kolumny tabeli 1 podanej dalej. W nazwach związków kreska stanowi część nazwy, kreska”-” służy tylko do przeniesienia końca wiersza. Nie ma jej, gdy nie ma przeniesienia i nie powinno się jej zastępować ani kreską normalną ani przerwą.
Przykład I. (Związeknr 1)
8-Okso-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a, g]chinolizyno-13-propanian metylu.
1.1. 8-Okso-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a, g]chinolizyno-13-karboksyaldehyd.
150 ml suchego Ν,Ν-dimetyloformamidu chłodzi się do temperatury °C w atmosferze argonu i wkrapla się 5 ml (53,6 mmola) tlenochlorku fosforu, całość miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej, dodaje się 5 g (20,2 mmola) 5,6-dihydro-8H-dibenzo[ą g]chinolizyn-8-onu, stopniowo ogrzewa się mieszaninę do 110°C i utrzymuje w tej temperaturze przez 6 godzin. Następnie chłodzi się ją do temperatury pokojowej, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje się lód i 30% roztwór wodorotlenku sodu, ekstrahuje się dichlorometanem, fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu, przesącza i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/dichlorometan o składzie zmieniającym się od 100/0 do 0/100, a następnie mieszaninę dichlorometan/octan etylu o składzie zmieniającym się od 100/0 do 80/20. Po krystalizacji z cykloheksanu wyodrębnia się 3,6 g (13,08 mmola) aldehydu w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia: 209-210°C.
1.2. (E)-3-(8-okso-5,8-dihydro-6H-dibenzo[ą g]chinolizyn-13-ylo)prop-2-enian metylu.
0,5 g (12,5 mmola) 60% zawiesiny wodorku sodu przemywa się pentanem w atmosferze argonu, po czym zawiesza się go w 150 ml suchego tetrahydrofuranu, mieszaninę chłodzi się na łaźni lodowej, wkrapla się 2 g (11 mmoli) (dimetoksyfosfinylo) octanu metylu, całość miesza się przez 15 minut w temperaturze 0°C, dodaje się 2,78 g (10,1 mmola) 8-okso-5,8-dihydro-6H-dibenzo[ą g]chinolizyno-13-karboksyaldehydu, mieszaninę ogrzewa się stopniowo do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin i utrzymuje się w tej temperaturze w ciągu 6 godzin. Mieszaninę chłodzi się do temperatury pokojowej, dodaje kilka ml metanolu, odparowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje się lód, 200 ml dichlorometanu i IM kwas chlorowodorowy, oddziela się fazę organiczną suszy nad siarczanem sodu, przesącza i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/octan etylu o składzie zmieniającym się od 100/0 do 80/20 i produkt krystalizuje się z cykloheksanu. Wyodrębnia się 2,78 g (8,4 mmola) estru nienasyconego w pozycji α, β w postaci białych kryształów.
Temperatura topnienia: 201-202,5°C.
I. 3. 8-Okso-5,8-dihydro-6H-dibenzo[ą g]chinolizyno-13-propanian metylu.
Do roztworu 2,8 g (8,4 mmola) (E)-3-(8-okso-5,8-dihydro-6H-dibenzo[ą g]chinolizyn-13-ylo)prop-2-enianu metylu w 150 ml kwasu octowego dodaje się 0,23 g 5% palladu osadzonego na węglu i zawiesinę poddaje się uwodornieniu w aparacie Parra pod ciśnieniem około 0,32 MPa w temperaturze pokojowej w ciągu 30 minut, a następnie w temperaturze 40-45°C w ciągu 2 godzin 30 minut. Katalizator oddziela się przez filtrację, przesącz zatęża
181 811 pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje się 250 ml dichlorometanu, wodę z lodem i nasycony roztwór kwaśnego węglanu sodu, oddziela się fazę organiczną, przemywa ją wodą, suszy nad siarczanem sodu, przesącza i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/octan etylu o składzie zmieniającym się od 100/0 do 70/30, a następnie mieszaninę dichlorometan/metanol o składzie zmieniającym się od 95/5 do 90/10 i otrzymuje się 2,8 g (8,4 mmola) oleistego produktu. Po krystalizacji z cykloheksanu wyodrębnia się 2,5 g (7,5 mmola) estru w postaci białych kryształów.
Temperatura topnienia: 157-158,5°C.
Przykład II. (Związek nr 2)
Kwas 8-okso-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a, g]chinolizyno-13-propanowy.
Do kolby o pojemności 100 ml wprowadza się 2,45 ml (7,35 mmola) 8-okso-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a, g]chinolizyno-13-propanianu metylu rozpuszczonego w 40 ml etanolu, dodaje się 2 ml 30% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ogrzewa się mieszaninę w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 3 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje się wodę i 30% kwas chlorowodorowy, wytrącony osad odsącza się, przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się 2,2 g (6,89 mmola) kwasu.
Temperatura topnienia: 269-271°C (rozkład).
Przykład III. (Związeknr 12)
N,N-Dimetylo-8-okso-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a, g]chinolizyno-13-propanoamid.
W kolbie o pojemności 250 ml umieszczonej w atmosferze argonu sporządza się zawiesinę 1,2 g (3,76 mmola) kwasu 8-okso-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a, g]chinolizyno-13-propanowego w 100 ml dichlorometanu, dodaje się 1,2 g (7,4 mmola) Ν,Ν'-karbonylodiimidazolu i całość miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Środowisko nasyca się gazową dimetyloaminą przez 1 minutę i mieszaninę pozostawia się przy mieszaniu w ciągu 12 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje się 200 ml dichlorometanu, roztwór przemywa się IN kwasem chlorowodorowym, potem wodą i IN roztworem wodorotlenku sodu, następnie jeszcze raz wodą, suszy się go nad siarczanem sodu, przesącza i odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/metanol o składzie zmieniającym się od 100/0 do 90/10. Po krystalizacji z mieszaniny acetonitryl/dichlorometan otrzymuje się 0,93 g (2,68 mmola) białego ciała stałego.
Temperatura topnienia: 192,5-193,5°C.
Przykład IV. (Związek nr 38)
Kwas 10-metoksy-8-okso-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a, g]chinolizyno-13-propanowy.
IV. 1. Kwas 10-metoksy-8-okso-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-dibenzo[a, g]chinolizyno-13-karboksylowy.
Do kolby o pojemności 500 ml wprowadza się 8,1 g (42,15 mmola) bezwodnika 7-metoksyhomoftalowego rozpuszczonego w 350 ml toluenu, dodaje się 5,8 g (44,2 mmola) 3,4-dihydroizochinoliny i ogrzewa się mieszaninę w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 3 godzin. Pozwala się jej dojść do temperatury pokojowej i pozostawia w spokoju przez noc. Utworzone kryształy odbiera się, przemywa je eterem dietylowym i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 12,75 g (39,43 mmola) kwasu w postaci mieszaniny trans/cis w stosunku około 90/10.
Temperatura topnienia: 227-232°C.
IV 2. Trans-10-metoksy- 8 -okso-5,8,13,13 a-tetrahydro-6H-dibenzo [a, g] chinolizyno-13 -karboksylan metylu.
W kolbie trój szyjnej o pojemności 500 ml sporządza się zawiesinę 14 g (43,3 mmola) kwasu 10-metoksy-8-okso-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-dibezno[a, g]chinolizyno-13-karboksylowego w 100 ml metanolu, wkrapla się 3,2 ml (44,11 mmola) chlorku tionylu i ogrzewa mieszaninę
181 811 w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 4 godzin, po czym pozostawia się ją na noc w temperaturze pokojowej. Utworzone kryształy odbiera się, przemywa je eterem dietylowym i suszy je pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 11,5 g (34,08 mmola) czystego estru w postaci trans.
Temperatura topnienia: 154,5-157,5°C.
IV. 3. Trans-13-(hydroksymetylo)-10-metoksy-5,6,13,13a-tetrahydro-8H-dibenzo[a, g]chinolizyn-8-on.
W kolbie o pojemności 250 ml sporządza się zawiesinę 9,85 g (29,2 mmola) trans-10-metoksy-8-okso-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-dibenzo[a, g]chinolizynol3-karboksylanu metylu w 75 ml tetrahydrofuranu, dodaje się kolejno 4,86 g (146 mmoli) metanolu i 5,52 g (146 mmoli) borowodorku sodu, po czym całość miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 4 godzin. Następnie hydrolizuje się, dodając 100 ml wody, ekstrahuje 3 razy po 150 ml dichlorometanu, suszy fazę organiczną nad siarczanem sodu, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/octan etylu o składzie zmieniającym się od 100/0 do 50/50. Po odparowaniu rozpuszczalników dodaje się do kryształów eter dietylowy i otrzymuje się ostatecznie 8,3 g (26,83 mmola) alkoholu w postaci trans.
Temperatura topnienia: 180-181,5°C.
IV. 4. 10-Metoksy-8-okso-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-dibenzo[a, g]chinolizyno-13-karboksyaldehyd.
Do kolby trójszyjnej o pojemności 500 ml umieszczonej w atmosferze argonu wprowadza się 20,2 g (159 mmoli) chlorku oksalilu i 100 ml dichlorometanu, całość chłodzi się do temperatury -70°C, wkrapla się 16,36 g (209 mmoli) dimetylosulfotlenku rozpuszczonego w 50 ml dichlorometanu i miesza się całość w temperaturze -70°C w ciągu 15 minut. Dodaje się w ciągu 30 minut 8,2 g (26,68 mmola) trans-13-(hydroksymetylo)-10-metoksy-5,6,13,13a-tetrahydro-8H-dibenzo[a, g]chinolizyn-8-onu rozpuszczonego w 150 ml dichlorometanu i miesza się całość w temperaturze -60°C w ciągu 30 minut. Dodaje się 21,2 g (209 mmoli) trietanoloaminy rozpuszczonej w 50 ml dichlorometanu i pozwala się osiągnąć mieszaninie temperaturę pokojową.
Następnie wlewa się ją do 500 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu i ekstrahuje się trzy razy po 200 ml dichlorometanu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, przesącza i odparowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/cykloheksan 2/1 potem 1/0, a następnie mieszaninę dichlorometan/octan etylu o składzie, zmieniającym się od 90/10 do 50/50. Po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego otrzymuje się 8,02 g (26,09 mmola) aldehydu w postaci mieszaniny trans/cis w stosunku 80/20.
Temperatura topnienia: 146-149°C.
IV. 5. (E)-3-(10-metoksy-8-okso-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-dibenzo[a, g]chinolizyn-13 -y lo)prop-2-enian metylu.
W kolbie trójszyjnej o pojemności 500 ml przemywa się pentanem 1,3 g (32,5 mmola) wodorku sodu w 60% zawiesinie w oleju, zawiesza się go w 200 ml tetrahydrofuranu, zawiesinę chłodzi się do temperatury 0°C, wkrapla się 5,2 g (28,55 mmola) (dimetoksyfosfinylo)octanu metylu i miesza się w temperaturze około 10°C w ciągu 20 minut. Dodaje się 8 g (26 mmoli) 10-metoksy-8-okso-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-dibenzo[a,g]chinolizyno-l 3-karboksyaldehydu i ogrzewa się mieszaninę w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 4godzin 30 minut. Pozwala się jej dojść do temperatury pokojowej, dodaje kilka kropli metanolu, odparowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje się 250 ml wody i ekstrahuje trzy razy po 150 ml dichlorometanu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu, przesącza, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę octan etylu/cykloheksan o składzie zmieniającym się od 1/2 do 3/1 i otrzymuje się 6,55 g (18,02 mmola) estru w postaci oleju, który stosuje się bez zmian w następnym etapie.
IV. 6. (E)-3-(10-metoksy-8-okso-5,8,-dihydro-6H-dibenzo[ą g]chinolizyn-13-ylo)proρ-2-enian metylu.
W kolbie o pojemności 500 ml rozpuszcza się 5,5 g (15,13 mmola) (E)-3-(10-metoksy-8-okso-5,8,13,13a-tetrahydro-6H-dibenzo[ą g]chinolizyn-13-ylo)prop-2-enianu metylu w 150 ml toluenu, dodaje się 5,15 g (22,7 mmola) 2,3-dihydro 5,6-dicyjanodicykloheksa-2,5-dieno-l,4-dionu i ogrzewa się mieszaninę pod chłodnicą zwrotną wobec powrotu skroplin w ciągu 2 godzin 30 minut. Pozwala się na ochłodzenie mieszaniny do temperatury pokojowej, odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/octan etylu o składzie zmieniającym się od 100/0 do 80/20. Otrzymany olej wprowadza się do mieszaniny eteru dietylowego i eteru naftowego i wyodrębnia się 3,31 g (9,2 mmola) związku w postaci kryształów barwy żółto-pomarańczowej.
Temperatura topnienia: 149-152°C.
IV 7. 10-Metoksy-8-okso-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a, g]chinolizyno-13-propanian metylu.
Do roztworu 3,5 g (9,68 mmola) (E)-3-(10-metoksy-8-okso-5,8-dihydro-6H-dibenzo[ą g]chinolizyn-13-ylo)prop-2-enianu metylu w 100 ml kwasu octowego dodaje się 0,5 g 5% palladu osadzonego na węglu i zawiesinię poddaje się uwodornieniu w aparacie Parra pod ciśnieniem około 0,32 MPa w temperaturze 50-60°Ć w ciągu 3 godzin. Pozwala się na ochłodzenie mieszaniny do temperatury pokojowej, oddziela się katalizator przez filtrację, przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje się 250 ml dichlorometanu, przemywa roztwór nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu, suszy go nad siarczanem sodu, przesącza i odparowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/octan etylu o składzie zmieniającym się od 100/0 do 50/50 i otrzymuje się 3,4 g (9,36 mmola) estru w postaci oleju, który stosuje się bez zmian w następnym etapie.
IV. 8. Kwas 10-metoksy-8-okso-5,8-dihydro-6H-dibenzo[ą g]chinolizyno-13-propanowy.
Do kolby o pojemności 100 ml wprowadza się 3,4 g (9,36 mmola) 10-metoksy-8-okso-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a, g] chinolizyno-13-propanianu metylu rozpuszczonego w 50 ml etanolu, dodaje się 3 ml 30% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i ogrzewa się mieszaninę w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 3 godziny. Rozpuszczalniki odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje się wodę i 30% kwas chlorowodorowy, odbiera się wytrącony osad, przemywa go wodą i suszy. Ostatecznie otrzymuje się 3,0 g (8,58 mmola) kwasu.
Temperatura topnienia: 260-264°C.
Przykład V. (Związek nr 40)
10-Metoksy-N-metylo-8-okso-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a, g]chinolizyno-13-propanoamid.
W kolbie o pojemności 250 ml sporządza się w atmosferze argonu zawiesinę 1 g (2,86 mmola) kwasu 10-metoksy-8-okso-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a, g]chinolizyno-13-propanowego w 100 ml dichlorometanu, dodaje się 0,93 g 5,72 mmola) Ν,Ν'-karbonylodiimidazolu i miesza się całość w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Następnie mieszaninę nasyca się gazową metyloaminą w ciągu 1 minuty i kontynuuje mieszanie w ciągu 22 godzin. Odparowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje się 200 ml dichlorometanu, roztwór przemywa się wodą i IN kwasem chlorowodorowym, potem IN roztworem wodorotlenku sodu i znów wodą suszy się nad siarczanem sodu, przesącza, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/metanol o składzie zmieniającym się od 100/0 do 97/3. Po krystalizacji z octanu etylu otrzymuje się ostatecznie 0,43 g (1,19 mmola) białego ciała stałego.
181 811
Temperatura topnienia: 182-183°C.
Tabela, która następuje objaśnia budowę chemiczną i właściwości fizyczne niektórych związków według wynalazku.
Tabela
Nr X Y R Sól Temperatura topnienia (°C)
1 H H OCHs — 157-158,5
2 H H OH — 269-271(d)
3 H H NHs — 277-278
4 H H NHCHe — 221-222,5
5 H H NHCH2CH3 — 171-172,5
6 H H NH(CH2)2CH3 — 135-136
7 H H NH(CH2)3CH3 — 139-140
8 H H NH(CH2)20CH3 — 140-141
9 H H NH(CH2)2NH2 HC1 149-152
10 H H NH<CH2)2N(CH3)2 HC1 231-232
11 H H NH<CH2)3N(CH3)2 HC1 220,6-220,7
12 H H N(CHs)2 — 192,5-193,5
13 H H N(CH2CH3)2 — 139-140
14 H H NC(CH2)2CH3]2 — 136-137
15 H H N[(CHa)3CH3]2 — 101-102
16 H H N(CH3)<CH2)3N(CH3)2 HC1 202-203
181 811
Nr X Υ R Sól Temperatura topnienia (°C)
17 Η Η wzór 12 — 184-185
18 Η Η wzór 13 — 178,5-179,5
19 Η Η wzór 14 HC1 214-215
20 Η Η wzór 15 HC1 284-285
21 Η Η wzór 16 — 95-100
22 Η Η wzór 17 HC1 167-168
23 Η l-CHa NHCHa — 198-200
24 Η 2-CHa NHCHa — 180,5-182
25 Η 2-CHa N(CHs)2 — 156-157
26 Η 2—OCHs NHCHa — 192,5-194
27 Η 2-OCHa NH(CH2)2N(CHa)2 HC1 222-224
28 Η 2-C1 NHCHa — 182-184
29 Η 2-C1 N(CHa)2 — 192-194
30 Η 2-C1 N(CH2CHa)2 — 214-216
31 Η 2-C1 NH(CH2)2N(CH3)2 HC1 207-209
32 Η 3-CHa N(CHa)2 — 185-186
33 Η 3-OCHa NHCHa — 165-166,5
34 Η 4-CHa NHCHa — 198-200
35 Η 4-CII3 N(CH3)2 — 188-190
36 10-C1 Η NHCHa — 209-210
37 10-C1 Η N(CH3)2 - 221-224
38 10-OCHa Η OH — 260-264
39 lO-OCHa Η N(CH3)2 — 213,5-215
181 811
Nr X Y R Sól Temperatura topnienia ( “C)
40 10-0CH3 H NHCHs — 182-183
41 10-0CH3 H NH(CH2)2N(CH3)2 HC1 212-214
42 10-CH3 H NHCHa — 172-174
43 10-CH3 H N(CH3)2 — 229-231
44 10-CFs H NHCHs — 224-225
45 10-CFs H N(CH3)2 — 237-238
46 11-OCH3 H NHCHs — 156,5-157
47 10-C1 2-CH3 NHCHs — 199-201
48 lO-OCHs 2-OCH3 NHCHs — 209-211
49 10-OCH3 2-OCHs N(CH3)2 — 196-198
50 10-C1 2-OCHa NHCHs — 225-227
51 lO-OCHa 2-CHs NHCHs — 205-207
52 lO-OCHs 2-CHs N(CHs)2 — 188-190
53 10-CF3 2-CHs NHCHs — 238-240
54 10-CFs 2-0CH3 NHCHs — 231-233
55 10-C1 2-C1 NHCHs — 235-237
56 10-CFs 2-C1 NHCHs — 264-266
57 1O,11-(OCH3)2 H NHCHs — 202-203
Uwaga:
We wzorze grupy R związku nr 21 „Boc” oznacza grupę (l,l-dimetyloetoksy)karbonylową.
W kolumnie „sól” oznacza związek w postaci zasady i „HC1” oznacza chlorowodorek.
W ostatniej kolumnie „(d)”oznacza temperaturę topnienia z rozkładem.
181 811
Związki według wynalazku poddano badaniom farmakologicznym, które ukazały ich zalety jako substancji o aktywności leczniczej.
Badanie wiązania błonowego z populacją receptorów ω (benzodiazepinowych) połączonych z receptorami GABAa, zawierającymi podjednostkę a5.
Receptory te można znakować selektywnie w błonach hipokampu szczura inkubowanych w obecności [3H] flumazenilu i 5 μΜ zolpidemu (aby zamaskować inne podtypy receptorów ω).
Związki według wynalazku były przedmiotem badania in vitro odnośnie ich powinowactwa do tych receptorów znakowanych [3H] flumazenilem.
Zwierzętami doświadczalnymi były samce szczurów OFA (Iffa Credo) o ciężarze 200-250 g. Po dekapitacji pobiera się hipokamp i rozdrabnia go za pomocą aparatu Ultra-Turrax™ lub Polytron™ w ciągu 20 sekund przy 6/10 maksymalnej szybkości w 80 objętościach 50 mM buforu Tris o pH doprowadzonym do 7,4 kwasem chlorowodorowym i zawierającym 120 mM chlorku sodu i 5 mM chlorku potasu (5 mM).
Wiązanie z [3H] flumazenilem (1 nM; aktywność właściwa: 80-87 Ci/mmol; Du Pont de Nemours/New England Nuclear) oznacza się na drodze inkubacji 200 μΐ zawiesiny błon w końcowej objętości 1 ml buforu, zawierającego 5μΜ zolpidemu i związku badanego. Po 45 minutach inkubacji w temperaturze 0°C odzyskuje się błony przez filtrację na sączkach Whatman GF/B™’, które przemywa się dwa razy po 5 ml mrożonego buforu. Mierzy się wielkość radioaktywności zatrzymanej przez sączek na drodze scyntygrafii cieczowej.
Wiązanie specyficzne [3H] flumazenilu oznacza się jako wielkość radioaktywności zatrzymanej przez sączki, którą można zahamować na drodze koinkubacji z 1 μΜ flunitrazepamu. Dla każdego stężenia badanego związku określa się procentowość inhibicji wiązania [3H] flumazenilu, następnie stężenie CI50, stężenie, które hamuje 50% wiązania specyficznego.
Najbardziej aktywne związki według wynalazku wykazują w tym badaniu CI50 rzędu 1-100 nM.
Badanie wiązań błonowych z receptorami 0¾ (benzodiazepinowymi typu II) połączonymi z receptorami GABAa, zawierającymi głównie podjednostki (¾ i (¾.
Powinowactwo związków do receptorów 0¾ rdzenia kręgowego oznaczono według wariantu metody opisanej przez S.Z. Langera i S. Arbillę w Fund. Clin. Pharmacol. (1988) 2, 159-170 z użyciem jako radioligandu [3H] flumazenilu zamiast [3H] diazepamu.
Tkankę rdzenia kręgowego homogenizuje się przez 60 sekund w 30 objętościach mrożonego buforu (50 ml Tris/HCl, pH 7,4, NaCl 120 mM, KC1 5 mM), po czym po rozcieńczeniu o 1/3 inkubuje się zawiesinę z [3H] flumazenilem (aktywność właściwa: 78 Ci/mmol; New England Nuclear) o stężeniu 1 nM i ze związkami według wynalazku o różnych stężeniach w końcowej objętości 525 μΐ. Po 30 minutach inkubacji w temperaturze 0°C przesącza się próbki pod zmniejszonym ciśnieniem przez sączki Whatman GF/B™ i przemywa je od razu mrożonym buforem. Wiązanie specyficzne [3H] flumazenilu oznacza się w obecności 1 μΜ diazepamu nie znaczonego. Dane analizuje się zwykle używanymi metodami i oblicza się CI50, stężenie, które hamuje 50% wiązania [3H] flumazenilu.
CI50 związków według wynalazku wynosi w tej próbie 1-500 nM.
Badanie wiązań błonowych z receptorami ω, (benzodiazepinowymi typu I) połączonymi z receptorami GABAa, zawierającymi podjednostkę a].
Powinowactwo związków do receptorów co, móżdżku oznaczono według wariantu metody opisanej przez S.Z. Langera i S. Arbillę w Fund. Clin. Pharmacol. (1988) 2, 159-170 z użyciem jako radioligandu [3H] flumazenilu zamiast [3H] diazepamu.
Tkankę móżdżku homogenizuje się przez 60 sekund w 120 objętościach mrożonego buforu (50 ml Tris/HCl, pH 7,4, NaCl 120 mM, KC1 5 mM), po czym po rozcieńczeniu o 1/3 inkubuje się zawiesinę z [3H] flumazenilem (aktywność właściwa: 78 Ci/mmol; New England Nuclear) o stężeniu 1 nM i ze związkami według wynalazku o różnych stężeniach w końcowej objętości 525 μΐ. Po 30 minutach inkubacji w temperaturze 0°C przesącza się próbki pod zmniejszonym ciśnieniem przez sączki Whatman GF/B™ i przemywa je od razu mrożonym buforem. Wiązanie specyficzne [3H] flumazenilu oznacza się w obecności 1 μΜ diazepamu nie znaczonego. Dane analizuje się zwykle używanymi metodami i oblicza się CI50, stężenie, które hamuje 50% wiązania [3H] flumazenilu.
CI50 związków według wynalazku wynosi w tej próbie 1-500 nM.
Wyniki prób wykonanych na związkach według wynalazku wykazują że in vitro niektóre z nich selektywnie zmieniają dla [3H] flumazenilu miejsca wiązania błonowego z populacją receptorów © (benzodiazepinowych) połączonych z receptorami GABAa, zawierającymi podjednostkę Oj, w porównaniu z podtypami receptorów ω] połączonych z receptorami GABAa, zawierającymi podjednostkę ab i w porównaniu z populacją receptorów (¾ (benzodiazepinowych typu II) połączonych z receptorami GABAa, zawierającymi głównie podjednostkę 02 i 0¾.
Inne związki mają duże powinowactwo do podjednostek 05, ab 0(2 oraz 0¾ i nie są selektywne. Inaczej mówiąc, związki wykazują powinowactwo:
- duże do miejsc wiązania błonowego [3H] flumazenilu z populacją receptorów ω (benzodiazepinowych) połączonych z receptorami GABAa, zawierającymi podjednostkę o^,
- duże, średnie lub małe do podtypów receptorów ω] (benzodiazepinowych typu I) połączonych z receptorami GABAa, zawierającymi podjednostkę ab
- duże, średnie lub małe do populacji receptorów 0¾ (benzodiazepinowych typu II) połączonych z receptorami GABAa, zawierającymi głównie podjednostki (¾ i (¾.
Selektywność oznaczona stosunkiem CI50 ω! - móżdżku/CI50 ω - hipokampu wynosi 1-25, a oznaczona stosunkiem CI50 ©5- rdzenia/CI50 © - hipokampu również wynosi 1-25.
Związki według wynalazku można stosować w leczeniu chorób związanych z zaburzeniami transmisji GABA-ergicznej receptorów GABAa połączonych z podjednostkąaj.
Preferencyjne rozmieszczenie receptorów ©połączonych z podjednostką05 kompleksu receptorowego GABAa w opuszce węchowej, w strukturach limbicznych jak hipokamp i podwzgórze oraz w rdzeniu kręgowym sugeruje, że związki według wynalazku można stosować do leczenia zaburzeń węchu, zaburzeń poznawczych, zaburzeń hormonalnych związanych z zaburzeniami czynności podwzgórza, niektórych zaburzeń emocjonalnych i odczuwania bólu. Można je również stosować do leczenia spastyczności i przykurczów mięśni.
Związki według wynalazku można również stosować do leczenia chorób związanych z zaburzeniami transmisji GABA-ergicznej receptorów GABAa połączonych z podjednostkami a,, «2 i αθ, to jest do leczenia lęku, zaburzeń snu, epilepsji, zaburzeń związanych z odejściem od alkoholizmu. Na koniec można je stosować jako środki znieczulające, środki rozluźniające mięśnie lub jakę środki przeciwbólowe.
W tym celu mogą występować we wszystkich postaciach galenowych związanych z odpowiednimi podłożami do podawania dojelitowego lub pozajelitowego np. w postaci tabletek, drażetek, kapsułek, kapsułek żelatynowych, roztworów lub zawiesin, nadających się do picia lub do wstrzyknięć, czopków itd., dawkowanych tak, aby umożliwić podawanie 1-1000 mg substancji aktywnej dziennie.
181 811
Wzór 4
Wzór 5
181 811
Wzór 10
Wzór 11
181 811
Wzór 12
Wzór 1A
N_JS - Boc
NJD
Wzór 13 njm-ch3
Wzór 15
NH(CH2)2hQ
Wzór 16
Wzór 17
181 811
181 811
OH
Wzór 1α NaOH
Wzór Ib
CDI
HNR^R2
Schemat 2
Wzór 1c
181 811
O Wzór 10
POCl3 , DMF I
Wzór 11
DPAM
O Wzór 9
Schemat 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne kwasu 8-okso-5,8-dihydro-6H-dibenzo[a, g]chinolizyno-l 3-propanowego o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, jedną lub dwie grupy alkoksylowe o 1-3 atomach węgla lub grupę trifluorometylową, Y oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupę alkilową o 1-3 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-3 atomach węgla, R oznacza grupę hydroksylową, grupę metoksylową lub grupę o ogólnym wzorze NR2R3, w którym każdy z R2 i R3 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1 -4 atomach węgla, grupę 2-metoksyetylową, grupę 2-aminoetylową, grupę 3-aminopropylową, grupę 2-(dimetyloamino)etylową, grupę 3-(dimetyloamino)propylową lub grupę 2-piperydyn-l-yloetylową, albo też R2 i R3 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, pierścień morfolinowy, pirolidynowy lub piperazynowy ewentualnie podstawiony w pozycji 4 grupą metylową lub (l,l-dimetyloetoksy)karbonylową w postaci wolnej zasady lub soli addycyjnej kwasu.
  2. 2. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom wodoru lub chlorowca, albo grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, jedną lub dwie grupy alkoksylowe o 1-3 atomach węgla lub grupę trifluorometylową, Y oznacza atom wodoru lub chlorowca, grupę alkilową o 1-3 atomach węgla lub grupę alkoksylową o 1-3 atomach węgla, R oznacza grupę hydroksylową, grupę metoksylową lub grupę o ogólnym wzorze NR2R3, w którym każdy z R2 i R3 niezależnie od siebie oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę 2-metoksyetylową, grupę 2-aminoetylową, grupę 3-aminopropylową, grupę 2-(dimetyloaminojetylową, grupę 3-(dimetyloamino)propylową lub grupę 2-piperydyn-l-yloetylową, albo też R2 i R3 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, pierścień morfolinowy, pirolidynowy lub piperazynowy ewentualnie podstawiony w pozycji 4 grupą metylową lub (l,l-dimetyloetoksy)karbonylową, znamienny tym, że albo na bezwodnik o ogólnym wzorze 2, w którym X ma wyżej podane znaczenie, działa się iminą o ogólnym wzorze 3, w którym Y ma wyżej podąne znaczenie i otrzymany kwas o ogólnym wzorze 4, estryfikuje się chlorkiem tionylu w metanolu, a następnie przekształca się otrzymany ester o ogólnym wzorze 5 w alkohol o ogólnym wzorze 6, po czym utlenia się ten alkohol do aldehydu o ogólnym wzorze 7, a następnie działa się na ten aldehyd (dimetoksyfosfinylo)octanem metylu i wyodrębnia otrzymany ester o ogólnym wzorze 8, po czym utlenia się ten ester do estru o ogólnym wzorze 9 i w końcu poddaj e się ten ester katalitycznemu uwodornieniu, aby otrzymać ester o ogólnym wzorze la, który odpowiada ogólnemu wzorowi 1, w którym R oznacza grupę metoksylową, po czym, w przypadku wytwarzania związku o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę hydroksylową, ester o ogólnym wzorze la poddaje się hydrolizie dla otrzymania kwasu o ogólnym wzorze Ib, a w przypadku wytwarzania związku o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę o ogólnym wzorze NR2R3, na kwas o ogólnym wzorze Ib działa się aminą o ogólnym wzorze HNR2R3, albo też w przypadku wytwarzania związku o ogólnym wzorze 1, w którym X i Y są inne niż grupa metoksylową poddaje się dibenzofa, g] chinolizynę o ogólnym wzorze 10 działaniu tlenochlorku fosforu i na otrzymany aldehyd o ogólnym wzorze 11 działa się (dimetoksyfosfinylo) octanem metylu a otrzymany ester o ogólnym wzorze 9 poddaje się procesom opisanym powyżej w celu otrzymania związku o ogólnym wzorze 1, który ewentualnie przekształca się w sól addycyjną kwasu.
    181 811
  3. 3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek o ogólnym wzorze 1 zdefiniowany w zastrzeżeniu 1 połączony z podłożem.
    * * *
PL95312080A 1994-12-29 1995-12-28 Pochodne kwasu 8-okso-5,8-dihydro-6H-dibenzo [a,g] chinolizyno-13-propanowego, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna PL PL PL PL PL181811B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9415836A FR2728902B1 (fr) 1994-12-29 1994-12-29 Derives d'acide 8-oxo-5,8-dihydro-6h-dibenzo(a,g)quinolizine-13-propanoique, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL312080A1 PL312080A1 (en) 1996-07-08
PL181811B1 true PL181811B1 (pl) 2001-09-28

Family

ID=9470389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95312080A PL181811B1 (pl) 1994-12-29 1995-12-28 Pochodne kwasu 8-okso-5,8-dihydro-6H-dibenzo [a,g] chinolizyno-13-propanowego, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna PL PL PL PL

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5614517A (pl)
EP (1) EP0719776B1 (pl)
JP (1) JPH08239383A (pl)
KR (1) KR960022518A (pl)
CN (1) CN1058009C (pl)
AR (1) AR002015A1 (pl)
AT (1) ATE172973T1 (pl)
AU (1) AU697988B2 (pl)
BR (1) BR9506105A (pl)
CA (1) CA2166233A1 (pl)
CO (1) CO4700297A1 (pl)
CZ (1) CZ348895A3 (pl)
DE (1) DE69505781T2 (pl)
DK (1) DK0719776T3 (pl)
ES (1) ES2126232T3 (pl)
FI (1) FI956299A7 (pl)
FR (1) FR2728902B1 (pl)
HU (1) HU215393B (pl)
IL (1) IL116596A (pl)
NO (1) NO305084B1 (pl)
NZ (1) NZ280766A (pl)
PL (1) PL181811B1 (pl)
RU (1) RU2155764C2 (pl)
SK (1) SK280546B6 (pl)
TW (1) TW385311B (pl)
ZA (1) ZA9511035B (pl)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2806723B1 (fr) * 2000-03-23 2002-05-10 Sanofi Synthelabo DERIVES D'ACIDE 8-OXO-5,8-DIHYDRO-6H-DIBENZO [a,g] QUINOLIZINE-13-PROPANOIQUE , LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
US6686352B2 (en) * 2001-05-18 2004-02-03 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo [1,5-a] pyrimido [5,4-d] [1] benzazepine derivatives
CN104127414B (zh) * 2013-05-03 2018-04-13 中国科学院上海药物研究所 一种六氢二苯并[a,g]喹嗪类化合物的药物用途

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4013616A (en) * 1971-11-22 1977-03-22 Wallace Richard A Mixed polymeric structural material and method
FR2537583B1 (fr) * 1982-12-14 1985-08-09 Urpha Enantiomeres levogyres des derives de la tetrahydro-5, 6, 13, 13a 8h-dibenzo (a,g-) quinolizine, procedes d'obtention, compositions pharmaceutiques les contenant et application
GB8429710D0 (en) * 1984-11-23 1985-01-03 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition
JPS61130289A (ja) * 1984-11-29 1986-06-18 Ss Pharmaceut Co Ltd １３−プロピルベルベリンの塩
HU195505B (en) * 1985-05-24 1988-05-30 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing 7,8-methylendioxy-14-hydroxy-berban derivatives and pharmaceuticals comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
AU697988B2 (en) 1998-10-22
EP0719776A1 (fr) 1996-07-03
JPH08239383A (ja) 1996-09-17
EP0719776B1 (fr) 1998-11-04
TW385311B (en) 2000-03-21
FI956299L (fi) 1996-06-30
DE69505781D1 (de) 1998-12-10
HU9503846D0 (en) 1996-02-28
ES2126232T3 (es) 1999-03-16
DK0719776T3 (da) 1999-07-19
RU2155764C2 (ru) 2000-09-10
CZ348895A3 (en) 1996-07-17
FI956299A7 (fi) 1996-06-30
FI956299A0 (fi) 1995-12-28
IL116596A0 (en) 1996-03-31
DE69505781T2 (de) 1999-06-17
FR2728902B1 (fr) 1997-01-31
PL312080A1 (en) 1996-07-08
SK280546B6 (sk) 2000-03-13
US5614517A (en) 1997-03-25
HU215393B (hu) 1998-12-28
NO955325D0 (no) 1995-12-28
NO305084B1 (no) 1999-03-29
HUT74186A (en) 1996-11-28
CO4700297A1 (es) 1998-12-29
NO955325L (no) 1996-07-01
KR960022518A (ko) 1996-07-18
FR2728902A1 (fr) 1996-07-05
NZ280766A (en) 1996-09-25
AR002015A1 (es) 1998-01-07
IL116596A (en) 1998-10-30
BR9506105A (pt) 1997-12-23
AU4070895A (en) 1996-07-04
SK165895A3 (en) 1996-07-03
CA2166233A1 (en) 1996-06-30
ZA9511035B (en) 1996-07-01
CN1058009C (zh) 2000-11-01
CN1131154A (zh) 1996-09-18
ATE172973T1 (de) 1998-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5646173A (en) Tricyclic pyrrole derivatives useful as 5-HT selective agents
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
SK15612002A3 (sk) Azabicyklické karbamáty, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky, ktoré ich obsahujú ako účinné látky
WO1996028446A1 (en) SUBSTITUTED N-CYCLOALKYLMETHYL-1H-PYRAZOLO[3,4-b]QUINOLIN-4 AMINES AND COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF
EP0705832B1 (en) Serotonergic modulators
AU698595B2 (en) 3-phenylisoquinol-1(2H)-one derivatives, their preparation and their therapeutic application
EP0322016A1 (en) 1,7-Annelated indolecarboxylic acid esters and -amides
SK34196A3 (en) Piperidine derivatives, preparation method thereof, piperidine derivatives as medicaments and pharmaceutical compositions containing these derivatives
US5563147A (en) Serotonerbic tetrahydropyridoindoles
US5326768A (en) 3,4-annelated benzimidazol-2-(1H)-one 1-carboxylic acid derivatives
NZ210982A (en) Arylquinolizines and pharmaceutical compositions
PL181811B1 (pl) Pochodne kwasu 8-okso-5,8-dihydro-6H-dibenzo [a,g] chinolizyno-13-propanowego, sposób ich wytwarzania oraz kompozycja farmaceutyczna PL PL PL PL
Sauerberg et al. A novel class of conformationally restricted heterocyclic muscarinic agonists
GB2120662A (en) New azepinoindoles, their production and pharmaceutical compositions containing them
PL191091B1 (pl) Nowe związki indanolowe, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz ich zastosowanie
US5198437A (en) 1,7-annelated indolecarboxylic acid esters and amides
CA2074601A1 (en) Pyrazole derivatives
US5945566A (en) Amino compounds of 6,7,8,9-tetrahydro-cyclopenta a!naphthalene and of 2,3-dihydro-cyclopenta e!indene
EP0363353A1 (en) Fused benzazepines.
EP0055546B1 (en) Pentacyclic compounds, processes for their preparation and their use
AU597936B2 (en) Tetracyclic quinazolin derivatives
JPH07165736A (ja) ナフトキサジン類
CA2251335A1 (en) 3-[(1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-2-yl)methyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane derivatives, their preparation and their application in therapeutics
PL110223B1 (en) Method of producing new compounds of pyrido/1,2-a/pyrimidine
PL179511B1 (pl) Tricykliczne pochodne 1-aminoetylopirolu, sposób ich wytwarzaniaoraz zawierajace je srodki lecznicze PL PL PL PL PL