PL183469B1 - Pochodne węglowodanów i kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne - Google Patents
Pochodne węglowodanów i kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodneInfo
- Publication number
- PL183469B1 PL183469B1 PL97319843A PL31984397A PL183469B1 PL 183469 B1 PL183469 B1 PL 183469B1 PL 97319843 A PL97319843 A PL 97319843A PL 31984397 A PL31984397 A PL 31984397A PL 183469 B1 PL183469 B1 PL 183469B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- derivatives
- mixture
- carbohydrate derivative
- water
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 27
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 title description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 title 1
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 23
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 abstract description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 4
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 4
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 4
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 4
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 3
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 3
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 2
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 2
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.CCN(CC)CC YYHPEVZFVMVUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylmethoxyethanol Chemical compound OCCOCC1=CC=CC=C1 CUZKCNWZBXLAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014513 Embolism arterial Diseases 0.000 description 1
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 239000012614 Q-Sepharose Substances 0.000 description 1
- 206010038563 Reocclusion Diseases 0.000 description 1
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;dichloromethane Chemical compound CC#N.ClCCl RAFKCLFWELPONH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000001858 anti-Xa Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N chloro(methylsulfanyl)methane Chemical compound CSCCl JWMLCCRPDOIBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002270 exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- -1 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000006715 negative regulation of smooth muscle cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003331 prothrombotic effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Inorganic materials O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004044 tetrasaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 201000005060 thrombophlebitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
- C07H3/06—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Pochodna weglowodanu przed- stawiona wzorem I, w którym R1 oznacza H lub CH2OSO 3-; R2 i R3 niezaleznie oznaczaja H, (1-6C)alkil lub SO3-; R4 oznacza OSO 3 -' lub NHSO3-; n oznacza 0 lub 1; p oznacza 1 lub 2; lub jej farmaceutycznie dopusz- czalne sole. W Z Ó R I PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest pochodna węglowodanu wykazująca aktywność przeciwzakrzepową, kompozycja farmaceutyczna zawierająca taką pochodną, a także zastosowanie tej pochodnej węglowodanu do wytwarzania leku.
Znane są pochodne węglowodanów o aktywności przeciwzakrzepowej, na przykład w EP 84,999 ujawniono siarczanowe pochodne glikozaminoglikanów. W EP 529,715 ujawniono inne siarczanowe pochodne węglowodanów pokrewnych glikozaminoglikanów o ulepszonych własnościach farmakologicznych. Pochodne te są pozbawione charakterystycznych grup funkcyjnych glikozaminoglikanów, które stanowią wolne grupy hydroksylowe, Nsiarczanowe i N-acetylowe.
Stwierdzono obecnie, że pochodne węglowodanów według wynalazku, o wzorze I, w którym R’ oznacza H lub CH2OSO/;
R2 i R3 niezależnie oznaczają H, (1-6C)alkil lub SO3;
R4 oznacza OSO/ lub NHSO3'; n oznacza 0 lub 1; p oznacza 1 lub 2; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, wykazują aktywność przeciw Xa, która jest zasadniczo większa niż aktywność sacharydów nie zawierających grup typu gliceryny lub glikolu w położeniu 4 nieredukującego końca.
Czynnik Xa odgrywa ważną rolę w kaskadzie krzepnięcia krwi. Katalizuje on wytwarzanie się trombiny, która reguluje ostatni etap w kaskadzie krzepnięcia. Główną funkcją trombiny jest rozszczepianie fibrynogenu z wytworzeniem monomerów fibryny, które poprzez sieciowanie tworzą nierozpuszczalny żel, skrzepy fibryny.
Związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu i zapobieganiu chorobom wywołanym przez trombinę i związanym z trombiną. Choroby te obejmują różne stany zakrzepowe i prozakrzepowe, w których aktywuje się proces krzepnięcia, i do których należą, ale nie wyłącznie, zakrzepica żyły głębokiej, zatorowość płucna, zakrzepowe zapalenie żył, zator tętnicy
183 469 w wyniku zakrzepicy lub zatorowości, reokluzja tętnicy podczas lub po angioplatyce lub trombolizie, restenoza w następstwie uszkodzenia tętnic lub inwazyjnych zabiegów kardiologicznych, pooperacyjna zakrzepica lub zatorowość żył, ostra i przewlekła miażdżyca naczyń, udar, zawał mięśnia sercowego, rak i przerzuty oraz choroby neurodegeneracyjne. Pochodne węglowodanów według wynalazku mogą również być stosowane jako inhibitory proliferacji komórek mięśni gładkich oraz w leczeniu angiogenezy, raka i zakażeń retrowirusami, takimi jak HIV.
Ponadto związki według wynalazku można stosować jako antykoagulanty i powłoki antykoagulacyjne w krwiobiegach pozaustrojowych, co konieczne jest w dializie i w chirurgii.
Związki według wynalazku mogą być również stosowane jako antykoagulanty in vitro lub ex vivo.
Korzystne pochodne węglowodanów według wynalazku przedstawione są wzorem I, w którym R2 oznacza (1-6C)alkil, R3 oznacza SO3', R4 oznacza OSO3', a R1, n i p mają uprzednio określone znaczenia; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Bardziej korzystne są pochodne węglowodanów o wzorze I, w którym R1 oznacza metyl. Szczególnie korzystnymi pochodnymi węglowodanów są pochodne o wzorze I, w którym n oznacza 1 i p oznacza 1. Najbardziej korzystne są pochodne węglowodanów o wzorze I, w którym R1 oznacza CH2OSO3'.
Określenie (1-6C)alkil oznacza rozgałęzioną lub nierozgałęzioną grupę alkilową zawierającą 1 do 6 atomów węgla, taką jak metyl, etyl, izopropyl, t-butyl, izopentyl, heksyl itp. Korzystnymi grupami alkilowymi są grupy (1-4C)alkilowe, takie jak metyl, etyl, izopropyl, n-butyl i t-butyl. Najbardziej korzystną grupą alkilową jest metyl.
Przeciwjonami, które równoważą naładowane reszty są dopuszczalne farmaceutycznie przeciwjony, takie jak wodór, lub bardziej korzystnie jony metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takich jak sód, wapń lub magnez.
Pochodne węglowodanów według wynalazku wytwarza się przez sprzęganie ochronionej reszty gliceryny lub glikolu z grupą 4-hydroksylową nieredukującego końca następnego chronionego tetrasacharydu, co przeprowadzić można sposobem opisanym przez P. Westerduin, Bioorg. and Med. Chem., 2, 1267-1280, 1994. Następnie grupy ochronne usuwa się, po czym związek poddaje się siarczanowaniu, z wytworzeniem pochodnej węglowodanowej o wzorze I.
W leczeniu zakrzepicy żył lub zahamowaniu proliferacji komórek mięśni gładkich związki według wynalazku podaje się dojelitowo lub pozajelitowo, a korzystna dawka dzienna dla ludzi wynosi 0,001-10 mg na kg wagi ciała. Związki podawane doustnie, dopoliczkowo lub podjęzykowo miesza się z odpowiednimi farmaceutycznymi substancjami pomocniczymi, np. jak opisane w standardowej literaturze, Gennaro i in., Remmington's Pharmaceutical Sciences (wyd. 18, Mack Publishing Company, 1990, patrz zwłaszcza Część 8: Pharmaceutical Preparations and Their Manufactures), i można je sprasować na stałe formy użytkowe, takie jak pigułki, tabletki, lub przeprowadzić w postać kapsułek albo czopków. Stosując dopuszczalne farmaceutycznie ciecze, związki można również aplikować jako preparaty do wstrzyknięć w postaci roztworów, zawiesin, emulsji, lub w postaci sprayu, np. do nosa.
Przy wytwarzaniu postaci użytkowych, np. tabletek, stosuje się konwencjonalne dodatki, takie jak wypełniacze, barwniki, polimerowe środki wiążące, itp. Ogólnie rzecz biorąc, stosować można dowolne farmaceutycznie dopuszczalne dodatki, które nie zakłócają działania związków aktywnych.
Odpowiednie nośniki, które można podawać w odpowiednich ilościach w kompozycjach według wynalazku, obejmują laktozę, skrobię, pochodne celulozy itp., lub mieszaniny powyższych substancji.
Wynalazek zilustrowano następującymi przykładami.
W przykładach znajdują się odniesienia do załączonego schematu. Związki pośrednie oraz produkty końcowe określono za pomocą odpowiednich numerów na załączonych arkuszach rysunków.
183 469
Przykład I Wytwarzanie związku 7 i 8
Wytwarzanie związku 2
Do oziębionego (0°C) roztworu 2-benzyloksyetanolu 1 (2,84 ml) i sulfidu chlorometylowo-metylowego (1,59 ml) w eterze dimetylowym glikolu etylenowego (25 ml) w atmosferze azotu dodano 60% dyspersji wodorku sodu (1,2 g) w oleju mineralnym i mieszaninę mieszano przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodano metanolu i mieszano jeszcze przez 15 minut. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (100 ml), przemyto kolejno wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 2,5 g związku 2.
Wytwarzanie związku 3
Syntezę związku 3 opisano w Bioorganic and Medicinal Chemistry, vol. 2, nr 11, strony 1267-1280,1994 (P. Westerduin i in.).
Wytwarzanie związku 4
Mieszaninę związków 3 (125 mg), 2 (64 mg) i sproszkowanych sit molekularnych (4 A) w dichlorometanie (1,5 ml) mieszano w atmosferze azotu przez 15 minut. Roztwór oziębiono (5°C) i wprowadzono świeżo wytworzony roztwór zawierający N-jodosukcynimid (68 mg) i kwas trifiuorometanosulfonowy (2,7 μΐ) w 1,5 ml mieszaniny 1,2-dichlorometanu i dioksanu (1/1, obj./obj.). Po 10 minut zabarwioną na czerwono mieszaninę reakcyjną przesączono, rozcieńczono dichlorometanem, przemyto kolejno wodnym roztworem tiosiarczanu sodu i wodnym roztworem wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii ekskluzyjnej na kolumnie z Sephadexem LH-20 zawieszonym w mieszaninie dichlorometan-metanol (2/1, obj./obj.) i otrzymano 108 mg związku 4.
Wytwarzanie związku 5
Do oziębionego (-5°C) roztworu związku 4 (105 mg) w tetrahydrofuranie (7,3 ml) dodano 30% wodnego roztworu nadtlenku wodoru (3,8 ml) i po 10 minutach mieszania dodano roztworu wodorotlenku litu (1,25 M, 1,7 ml). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze 5°C, a następnie temperaturę podniesiono do 0°C. Po 20 godzinach mieszania temperaturę podniesiono do 20°C i mieszano dalej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną oziębiono (0°C), i kolejno dodano metanolu (7,0 ml) i wodnego roztworu wodorotlenku sodu (4M, 2,0 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę, temperaturę ponownie podniesiono do 20°C i mieszano jeszcze przez 20 godzin. Mieszaninę oziębiono (0°C), zakwaszono do pH = 3 kwasem solnym (2N) i ekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto wodnym roztworem siarczynu sodu (5%), wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 80 mg związku 5.
Wytwarzanie związku 6
Do roztworu związku 5 (80 mg) w mieszaninie wody (7 ml) i 2-metylo-2-propanolu (7 ml) dodano 80 mg palladu na węglu drzewnym (10%). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono w atmosferze wodoru na 16 godzin. Katalizator usunięto przez odsączenie i przepłukano mieszaniną 2-metylo-2-propanolu i wody. Przesącz i przemywki zatężono pod próżnią i liofilizowano, uzyskując 38 mg związku 6.
Wytwarzanie związków 7 i 8
Roztwór związku 6 (38 mg) w wodzie (0,8 ml) eluowano wodą z kolumny Dowex 50WX8H+ i zebrane frakcje odparowano do suchości. Po odparowaniu z N,Ndimetyloformamidem pozostałość rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (2,5 ml), umieszczono w atmosferze azotu i dodano kompleksu tritlenek siarki - trietyloamina (287 mg). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze 50°C, oziębiono do 0°C i dodano wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (533 mg). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 20°C, zatężono do niewielkiej objętości i odsolono na kolumnie z Sephadexem G-25 zawieszonym w wodzie i acetonitrylu, 9:1 (obj./obj.). Surowy produkt eluowano na kolumnie Dowex 50WX8H' i oczyszczono metodą anionowymiennej chromatografii kolumnowej (HPLC, Mono-Q, gradient chlorku
183 469 sodu). Otrzymano 12 mg związku 7. {[α]20ο = +31,1 (c = 1; wodą)} i 18 mg związku 8 {[a]2D =
34,8 (c = 0,93; woda).
Przykład II
Wytwarzanie związku 16
Wytwarzanie związku 10
Do oziębionej (-20°C) mieszaniny gliceryny (10 g) i pirydyny (109 ml) w ciągu 1 godziny wkroplono roztwór chlorku benzoilu (26,3 ml) w suchym dioksanie. Wytworzoną mieszaninę mieszano przez 16 godzin w temperaturze 0°C, a następnie dodano wody. Po 15 minutach mieszania mieszaninę zatężono do 1/5 objętości, rozcieńczono dichlorometanem i przemyto wodą, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Uzyskany olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i otrzymano 21 g związku 10.
Wytwarzanie związku 11
Do roztworu związku 10 (600 mg) w mieszaninie acetonitryhdichlorometan (1:1, obj./obj., 8 ml) dodano sulfidu metylowego (1/45 ml). Mieszaninę reakcyjną oziębiono do 0°C i wkroplono mieszaninę suchego nadtlenku benzoilu (3,63 g) w acetonitrylu i dichlorometanie (1:1, obj./obj., 10 ml). Mieszaninę mieszano przez 16 godzin w temperaturze 20°C, po czym rozcieńczono dichlorometanem i przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono pod próżnią. Po oczyszczeniu metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym wyodrębniono 400 mg związku 11.
Wytwarzanie związku 12
Związek 12 wytworzono sposobem analogicznym do opisanego przez P. Westerduin'a i in., Bioorganic and Medicinal Chemistry 1994, vol. 2, nr 11, strony 1267-1280. W reakcji wytwarzania związku 12 kwasy uronowe chroniono grupami benzylowymi zamiast grupami metylowymi.
Wytwarzanie związku 13
Związek 13 wytworzono w sposób podobny do opisanego dla związku 4 przez sprzęganie związku 11 i 12.
Wytwarzanie związku 14
Do roztworu związku 13 (480 mg) w 2-metylo-2-propanolu (60 ml) dodano zawiesinę wodorowęglanu sodu (142 mg) w wodzie (2 ml) i Pd/C (400 mg). Mieszaninę pozostawiono w atmosferze azotu na 16 godzin. Katalizator usunięto przez odsączenie i przemyto mieszaniną 2metylo-2-propanolu i wody.
Połączony przesącz i przemywki zatężono pod próżnią i otrzymano 315 mg związku 14, który stosowano bez dalszego oczyszczania.
Wytwarzanie związku 15
Związek 14 (315 mg) rozpuszczono w 0,35N wodnego roztworu wodorotlenku sodu (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, po czym pH doprowadzono do wartości 8,5 dodatkiem IN kwasu solnego. Mieszaninę odsolono na kolumnie z Sephadexem G-25 zawieszonym w mieszaninie woda:acetonitryl:trietyloamina, 90:10:0,1 (obj./obj./obj.). Zebrano odpowiednie frakcje i zatężono pod próżnią. Produkt ponownie poddano hydrogenolizie, w sposób podobny do opisanego dla związku 14. Po obróbce i zatężeniu przesączu i przemywek, mieszaninę odsolono na kolumnie z Sephadexem G-25 zawieszonym w mieszaninie woda:acetonitryl:trietyloamina, 90:10:0,1 (obj./obj./obj.). Odpowiednie frakcje zebrano, zatężono pod próżnią i eluowano wodą na kolumnie Dowex 50WX8H+ a na koniec liofilizowano, uzyskując 165 mg związku 15.
Wytwarzanie związku 16
Roztwór związku 15 (165 mg) odparowano z N,N-dimetyloformamidem i rozpuszczono w N,N-dimetyloformamidzie (11,0 ml). Do mieszaniny reakcyjnej dodano kompleksu trietyloamina - tritlenek siarki (1,31 g). Mieszaninę mieszano przez 16 godzin w temperaturze 50°C, po czym oziębiono (0°C), dodano wodnego roztworu wodorowęglanu sodu (2,43 g) i mieszano przez 1 godzinę w 20°C, po czym roztwór zatężono pod próżnią. Pozostałość odsolono na kolumnie z Sephadexem G-25 zawieszonym w mieszaninie woda:acetonitryl, 9:1 (obj./obj.). Zebrano odpowiednie frakcje i zatężono pod próżnią. Po eluowaniu na kolumnie Dowex 50WX8H+ produkt oczyszczono na kolumnie Q-Sepharose High Load, stosując gradient chlorku sodu, i otrzymano 160 mg związku 16. {[a ]2°d = +24,0 (c = 0,77, H20)}.
183 469
183 469
183 469 sca*T
HOHOHO9 10 11
ł
J
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodna węglowodanu przedstawiona wzorem I, w którymR1 oznacza H lub CH2OSO?';R2 i R3 niezależnie oznaczają H, (1-6C)alkil lub SO3‘;R4 oznacza OSO/ lub NHSO3; n oznacza 0 lub 1; p oznacza 1 lub 2;lub jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 2. Pochodna węglowodanu według zastrz. 1, w której R2 oznacza (1-6C)alkil, R3 oznacza SO3-, R4 oznacza OSO/, a R’, n i p mają uprzednio określone znaczenia.
- 3. Pochodna węglowodanu według zastrz. 2, w której R2oznacza metyl.
- 4. Pochodna węglowodanu według zastrz. 2 albo 3, w której n oznacza 1 i p oznacza 1.
- 5. Pochodna węglowodanu według zastrz. 2 albo 3, w której R’ oznacza CH2OSO/.
- 6. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera pochodną węglowodanu według zastrz. 1 oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze.
- 7. Pochodna węglowodanu według zastrz. 1 do zastosowania w leczeniu.
- 8. Zastosowanie pochodnej węglowodanu według zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania zakrzepicy lub do zahamowania proliferacji komórek mięśnia gładkiego.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96201267 | 1996-05-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL319843A1 PL319843A1 (en) | 1997-11-10 |
| PL183469B1 true PL183469B1 (pl) | 2002-06-28 |
Family
ID=8223964
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97319843A PL183469B1 (pl) | 1996-05-08 | 1997-05-07 | Pochodne węglowodanów i kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5872110A (pl) |
| EP (1) | EP0818459B1 (pl) |
| JP (1) | JP4201360B2 (pl) |
| KR (1) | KR100443802B1 (pl) |
| CN (1) | CN1115345C (pl) |
| AR (1) | AR007052A1 (pl) |
| AT (1) | ATE215547T1 (pl) |
| AU (1) | AU711630B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI9703099B8 (pl) |
| CA (1) | CA2204204C (pl) |
| CZ (1) | CZ292439B6 (pl) |
| DE (1) | DE69711505T2 (pl) |
| DK (1) | DK0818459T3 (pl) |
| ES (1) | ES2176609T3 (pl) |
| HU (1) | HU226370B1 (pl) |
| ID (1) | ID17932A (pl) |
| IL (1) | IL120722A (pl) |
| NO (1) | NO308251B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ314745A (pl) |
| PL (1) | PL183469B1 (pl) |
| PT (1) | PT818459E (pl) |
| RU (1) | RU2183638C2 (pl) |
| SG (2) | SG55310A1 (pl) |
| TR (1) | TR199700354A3 (pl) |
| TW (1) | TW498078B (pl) |
| ZA (1) | ZA973892B (pl) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU8211398A (en) * | 1997-05-27 | 1998-12-30 | Akzo Nobel N.V. | Use of oligosaccharide for preventing blood clotting in extracorporeal blood circuits |
| WO1999065934A1 (en) | 1998-06-17 | 1999-12-23 | Akzo Nobel N.V. | Antithrombotic compounds |
| CZ20014665A3 (cs) * | 1999-06-30 | 2002-05-15 | Hamilton Civic Hospitals Research Development, Inc | Prostředek s obsahem heparinu se střední molekulovou hmotností |
| DE20022960U1 (de) * | 1999-11-12 | 2002-07-25 | Emisphere Technologies, Inc., Tarrytown, N.Y. | Flüssige Heparinformulierung |
| US8600783B2 (en) * | 2000-08-18 | 2013-12-03 | The Crawford Group, Inc. | Business to business computer system for communicating and processing rental car reservations using web services |
| US20040038932A1 (en) * | 2000-09-08 | 2004-02-26 | Jack Hirsh | Antithrombotic compositions |
| CN103788141B (zh) * | 2004-03-04 | 2016-08-17 | 普罗吉恩制药有限公司 | 硫酸化寡聚糖衍生物 |
| ZA200700758B (en) * | 2004-08-05 | 2008-08-27 | Ivax Drug Res Inst Ltd | Polysulfated glycosides and salts thereof |
| RU2430729C2 (ru) * | 2009-05-13 | 2011-10-10 | Учреждение Российской академии наук Институт химии Коми научного центра Уральского отделения РАН | Получение полифункциональных сульфатированных производных на основе порошковой целлюлозы, обладающих антикоагулянтной активностью |
| CN109134554B (zh) * | 2017-06-15 | 2021-09-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 抗凝血的五糖类化合物及其制备方法和医药用途 |
| CN109134553B (zh) * | 2017-06-15 | 2021-09-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 抗凝血的五糖类化合物及其制备方法和医药用途 |
| CN109134555B (zh) * | 2017-06-15 | 2021-09-28 | 南京正大天晴制药有限公司 | 抗凝血的五糖类化合物及其制备方法和医药用途 |
| CN111057115B (zh) * | 2019-12-17 | 2022-03-22 | 广东海洋大学 | 一种从贵妃蚌中提取的抗血栓类肝素及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0300099A1 (en) * | 1987-07-20 | 1989-01-25 | Akzo N.V. | New pentasaccharides |
| EP0347964A1 (en) * | 1988-06-21 | 1989-12-27 | Akzo N.V. | New oligosaccharides with internal spacer |
| US5378829A (en) * | 1990-04-23 | 1995-01-03 | Akzo N.V. | Sulfated glycosaminoglycanoid derivatives of the heparin and heparan sulfate type |
| EP0454220B1 (en) * | 1990-04-23 | 1993-08-18 | Akzo Nobel N.V. | Carbohydrate derivatives comprising a trisaccharide unit |
| US5707973A (en) * | 1991-04-23 | 1998-01-13 | Rhone-Poulenc Rorer S.A. | Sulfated polysaccharids for treatment or prevention of thromboses |
| IL102758A (en) * | 1991-08-23 | 1997-03-18 | Akzo Nv | Glycosaminoglycanoid derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| FR2704226B1 (fr) * | 1993-04-22 | 1995-07-21 | Sanofi Elf | 3-desoxy oligosaccharides, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
-
1997
- 1997-04-24 IL IL12072297A patent/IL120722A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-30 US US08/876,107 patent/US5872110A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-01 CA CA002204204A patent/CA2204204C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 EP EP97201332A patent/EP0818459B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 PT PT97201332T patent/PT818459E/pt unknown
- 1997-05-02 ES ES97201332T patent/ES2176609T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 DK DK97201332T patent/DK0818459T3/da active
- 1997-05-02 DE DE69711505T patent/DE69711505T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-02 AT AT97201332T patent/ATE215547T1/de active
- 1997-05-06 AU AU20086/97A patent/AU711630B2/en not_active Expired
- 1997-05-06 HU HU9700852A patent/HU226370B1/hu unknown
- 1997-05-06 ZA ZA973892A patent/ZA973892B/xx unknown
- 1997-05-06 NZ NZ314745A patent/NZ314745A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 CZ CZ19971386A patent/CZ292439B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 PL PL97319843A patent/PL183469B1/pl unknown
- 1997-05-07 CN CN97111112A patent/CN1115345C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 RU RU97107418/04A patent/RU2183638C2/ru active
- 1997-05-07 JP JP11685097A patent/JP4201360B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-07 NO NO972120A patent/NO308251B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-05-07 ID IDP971528A patent/ID17932A/id unknown
- 1997-05-07 SG SG1997001403A patent/SG55310A1/en unknown
- 1997-05-07 KR KR1019970017376A patent/KR100443802B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-08 BR BRPI9703099 patent/BRPI9703099B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-05-08 AR ARP970101915A patent/AR007052A1/es active IP Right Grant
- 1997-05-08 TR TR97/00354A patent/TR199700354A3/tr unknown
- 1997-05-19 TW TW086106674A patent/TW498078B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 SG SG1997001743A patent/SG46779A1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2510925B2 (ja) | ガラクトサミン−ウロン酸基本（モチ―フ）を含むオリゴ糖類及びそれらの生物学的用途 | |
| PL183469B1 (pl) | Pochodne węglowodanów i kompozycja farmaceutyczna zawierająca takie pochodne | |
| JP4364959B2 (ja) | 炭水化物誘導体 | |
| PL202802B1 (pl) | Syntetyczny heksadekasacharyd, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna oraz jego zastosowania | |
| EP1049706B1 (fr) | Nouveaux pentasaccharides, procedes pour leurs preparations et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JP2690294B2 (ja) | 新規なアミノ糖の硫酸エステル | |
| EA012587B1 (ru) | Биотинилированные гексадекасахариды, их получение и применение | |
| MXPA97003365A (en) | Carbohydr derivatives | |
| HK1004399B (en) | Carbohydrate derivatives | |
| EP2721044B1 (en) | Synthetic pentasaccharides having short half-life and high activity | |
| MXPA96001656A (en) | New esters of sulfuric acid of amino azuca | |
| HK1029999B (en) | New pentasaccharides, their methods of production and pharmaceutical compositions containing same | |
| PL212357B1 (pl) | Zmodyfikowana heparyna, jej zastosowanie i zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna | |
| HK1030002B (en) | Synthetic polysaccharides, their method of production and pharmaceutical compositions containing same |