PL183495B1

PL183495B1 - Sposób wytwarzania optycznie czynnych kwasów 2-chlorowcopropionowych

Info

Publication number: PL183495B1
Application number: PL96321469A
Authority: PL
Inventors: Hans R. Merkle; Erich Fretschner; Hanspeter Hansen; Bernhard Zipperer
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1995-01-19
Filing date: 1996-01-04
Publication date: 2002-06-28
Also published as: AU699638B2; PL321469A1; DE19501452A1; ATE178581T1; JP3850440B2; EP0804405A1; NZ298792A; ZA96387B; EP0804405B1; JPH10512271A; US5763659A; DK0804405T3; CN1168130A; CA2211024A1; WO1996022272A1; GR3030019T3; CN1069630C; DE59601603D1; AU4436896A

Abstract

1. Sposób wytwarzania optycznie czynnych kwasów 2-chlorowcopropionowych, znamien- ny tym, ze odpowiednie estry alkilowe optycznie czynnego kwasu 2-chlorowcopropionowego poddaje sie reakcji transacylowania z kwasem karboksylowym w temperaturze 40-200°C i pod cisnieniem 0,01-1 MPa z wytworzeniem optycznie czynnego kwasu 2-chlorowcopropionowego i estru alkilowego kwasu karboksylowego, po czym tak otrzymany optycznie czynny kwas 2-chlorowcopropionowy wyodrebnia sie z mieszaniny reakcyjnej. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania optycznie czynnych kwasów

2-chlorowcopropionowych. Takie optycznie czynne kwasy 2-chloropropionowe stanowią substraty do syntez środków leczniczych i środków ochrony roślin, takich jak kwas D-2,4-dichlorofenoksypropionowy, kwas D-2-metylo-4-chlorofenoksypropionowy, 2-[4-[5-(trifluorometylo)-2-pirydynyloksy]fenoksy]propionian butylu (Fluazifopbutyl), 2-[4-[(6-chloro-2-benzoksazolil)oksy]fenoksy]propionian etylu (Fenoksapropetyl).

Znane jest wytwarzanie kwasu L-2-chloropropionowego i jego soli sodowej drogą zasadowej hydrolizy estru izobutylowego kwasu L-2-chloropropionowego. Jednakże z reguły otrzymuje się produkt o niskiej jakości (około 90-95% przeważającego enancjomeru), który ponadto zawiera jeszcze 5-10% kwasu mlekowego jako produkt uboczny.

Opis patentowy FR 2700164 przedstawia syntezę estrów kwasu L-2-chloropropionowego w reakcji O-sililowanych ketenoacetali z N-chlorosukcynoimidem i ich hydrolizę wodoronadtlenkami metali alkalicznych do kwasu L-2-chloropropionowego. Ze względu na chemiczną nietrwałość związków ketenowych i wybuchowość wodoronadtlenków jest to sposób wymagający zachowania szczególnych warunków bezpieczeństwa.

Z opisów patentowych JP 57094295, JP 62205797, EP-A-196625, JP 61 111699 oraz z Appl. Biochem. Biotechnol. 9 (3), (1984) 255 wiadomo, że racemiczne estry kwasu

183 495

2-chloropropionowego można rozszczepić enancjoselektywnie z użyciem enzymów. Jednak niedogodnością tego sposobu jest to, że maksymalna wydajność wynosi w nim tylko 50% w przeliczeniu na masę racematu, a czystość wytworzonych enancjomerów 2-chloropropionianów jest niewystarczająca.

Znane jest również rozszczepianie racematów estrów kwasów 2-chlorowcokarboksylowych za pomocą lipazy z Candida Cylindracea (opis patentowy US 898972), co naturalnie może prowadzić do uzyskania maksymalnej wydajności 50%.

Według Bio. Med. Chem. Lett. 1991 I, 339, optycznie czynne estry kwasu fenoksypropionowego otrzymuje się przez enzymatyczną estryfikację odpowiednich racemicznych kwasów, przy czym zależnie od enzymu zostaje zestryfikowany jeden z enancjomerów, a drugi pozostaje jako kwas. Rozdzielenie optycznie czynnych związków prowadzi się wówczas drogą destylacji i/lub ekstrakcji. W zależności od warunków sposobu otrzymuje się udziały izomerów D lub L wynoszące 70 do około 95%.

W przypadku enzymatycznej dehalogenacji racemicznego kwasu chloropropionowego enancjomer D zostaje przeprowadzony w kwas mlekowy, a kwas L-chloropropionowy pozostaje niezmieniony. Maksymalnie możliwe wydajności wynoszą około 50%, w odniesieniu do racematu (Biocatalysis, D.A. Abramowicz Cz (Ed) van Nostrand R. Nowy Jork 157-165 (1990), Journal of General Microbiology 128,1755 (1982)).

Poza tym opis patentowy EP-A-257716 przedstawia ciągły sposób, w którym ester metylowy kwasu D,L-2-bromopropionowego w postaci racematu przeprowadza się w układzie dwufazowym z użyciem lipazy z Candida cylindracea w ester metylowy kwasu L-(-)-2bromopropionowego. W tym sposobie nie wyodrębnia się jednak żadnych produktów hydrolizy.

S. K. Dahod i P. Sinta-Mangano opisują w Biotechnol. Bioeng. 30 (8), 995 (1987) katalizowaną przez lipazę hydrolizę estru metylowego kwasu L-2-chloropropionowego w obecność tetrachlorku węgla. Jednak niedogodność tego sposobu, obok stosowania chlorowanego rozpuszczalnika, stanowi mała wydajność wynosząca około 30% przy zaledwie 95% czystości enancjomeru.

Poza tym w opisie patentowym EP-A-511526 przedstawiono sposób enzymatycznej hydrolizy estrów racemicznych kwasów 2-chloropropionowych w układzie dwufazowym, składającym się z wody i nie mieszającego się w znacznym stopniu z wodą organicznego rozpuszczalnika estru. Sposób ten jest bardzo nakładochłonny, ponieważ faza organiczna musi być oddzielana kilkakrotnie, kontaktowana z hydrolazą i znowu zawracana. Ze względu na to, że pomimo względnie długiego czasu reakcji odbywa się tylko niecałkowita przemiana i nie otrzymuje się enancjomerycznie czystych produktów, metoda ta nie nadaje się do technicznego wytwarzania kwasu L-2-chloropropionowego i jego soli sodowej.

Inne sposoby wytwarzania optycznie czynnych kwasów 2-chlorowcokarboksylowych polegają na rozszczepianiu racematów amidów kwasów 2-chlorowcokarboksylowych mikroorganizmami, np. Pseudomones (opis patentowy DE 4 117 255 Al) oraz nitryli kwasów 2-chlorowcokarboksylowych przez mikroorganizmy (Pure and Appl. Chem. 62, 1441 (1990)).

Wszystkie znane sposoby są skomplikowane, wymagają szczególnej ostrożności przy ich realizacji i dają niezadowalające rezultaty pod względem wydajności i czystości produktu. Istnieje zatem zapotrzebowanie na opracowanie prostego sposobu wytwarzania optycznie czynnych kwasów 2-chlorowcopropionowych o jak największej czystości chemicznej i optycznej (co najmniej około 98% przeważającego enancjomeru).

Te cechy ma sposób według wynalazku, który polega na tym, że odpowiednie estry alkilowe optycznie czynnego kwasu 2-chlorowcopropionowego poddaje się reakcji transacylowania z kwasem karboksylowym w temperaturze 40 - 200°C i pod ciśnieniem 0,01 - 1 MPa z wytworzeniem optycznie czynnego kwasu 2-chlorowcopropionowego i estru alkilowego kwasu karboksylowego, po czym tak otrzymany optycznie czynny kwas 2-chlorowcopropionowy wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej.

183 495

Sposób według wynalazku przedstawia poniższe równanie reakcji

CH— C—C—O-R ³ I

X

R—C—OH

CH,

H O

II

-c—οΙ x

ΌΗ

O ₂ II t + R—c—O-R

4, przy czym w ogólnym wzorze 1 estru alkilowego optycznie czynnego kwasu 2-chlorowcopropionowego i w ogólnym wzorze 3 optycznie czynnego kwasu 2-chlorowcopropionowego X oznacza atom chlorowca, wzór ogólny 2 przedstawia kwas karboksylowy, a wzór ogólny 4 przedstawia ester alkilowy kwasu karboksylowego utworzony w wyniku transacylowania.

X korzystnie oznacza atom chloru, bromu lub jodu, korzystniej chloru lub bromu, a zwłaszcza chloru.

W podanym wyżej równaniu reakcji R¹ oznacza zazwyczaj grupę C1-Cg-alkilową, korzystnie grupę Ci-C6-alkilową, a R² oznacza zazwyczaj atom wodoru lub grupę C1-C4alkilową.

Jako kwasy karboksylowe o wzorze 2 korzystnie stosuje się kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, korzystnie kwas mrówkowy lub octowy, a zwłaszcza kwas mrówkowy.

Stosowane jako produkt wyjściowy estry alkilowe optycznie czynnego kwasu 2-chlorowcopropionowego wytwarza się korzystnie z odpowiednich estrów optycznie czynnego kwasu mlekowego przez ich chlorowcowanie. Przykładowo estry alkilowe kwasu L-2chloropropionowego wytwarza się przez chlorowcowanie odpowiednich estrów alkilowych kwasu D-mlekowego, na drodze wymiany grupy hydroksylowej na atom chloru.

Estry alkilowe kwasu D-mlekowego można chlorować w znany sposób (opisany np. w EP-A-401104, JP 61057534 (1986), JP 02104560 (1990), JP 61068445 (1986) i FR-A2459221). Chlorowanie prowadzi się korzystnie chlorkiem tionylu w obecności katalizatora, np. N,N-dimetyloformamidu, z inwersją konfiguracji przy asymetrycznym atomie węgla. Surowy produkt oddziela się od składników wysokowrzących, a następnie oczyszcza drogą destylacji.

Opisanym wyżej sposobem można otrzymać np. ester izobutylowy kwasu L-2chloropropionowego o chemicznej czystości wynoszącej około 98-99,8%. Optyczna czystość (L:D) wynosi około 98:2 do 100:0.

W sposobie według wynalazku do transacylowania można stosować także estry alkilowe optycznie czynnego kwasu 2-chlorowcopropionowego nie poddane uprzedniemu oczyszczaniu.

W celu wytworzenia optycznie czynnych kwasów 2-chlorowcopropionowych reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze 40-200°C, zwłaszcza 80-150°C, a szczególnie korzystnie w temperaturze wrzenia użytego do transacylowania kwasu karboksylowego,

183 495 względnie w temperaturze wrzenia estru alkilowego kwasu karboksylowego utworzonego w wyniku transacylowania.

Reakcję można prowadzać pod ciśnieniem normalnym albo przy podciśnieniu lub nadciśnieniu. Na ogół stosuje się ciśnienie wynoszące 0,01-1 MPa, a korzystnie 0,05-0,3 MPa.

W reakcji transacylowania kwas karboksylowy można stosować w ilości stechiometrycznej względem ilości stosowanego estru alkilowego kwasu 2-chlorowcopropionowego. Jednak korzystnie kwas karboksylowy stosuje się w nadmiarze, wynoszącym na ogół 10-5000%, a korzystnie ·200-1000%.

Kwas karboksylowy można wprowadzić do naczynia reakcyjnego z estrem alkilowym kwasu 2-chlorowcopropionowego, dodawać go w trakcie reakcji transacylowania, względnie częściowo wprowadzić do naczynia, a resztę dodawać podczas reakcji transacylowania.

Korzystne może być prowadzenie reakcji w obecności kwasowego katalizatora. Odpowiednimi kwasowymi katalizatorami sąnp. kwasy mineralne, jak kwas fosforowy, kwas chlorowcowodorowy, kwas siarkowy, organiczne kwasy sulfonowe, jak kwas p-toluenosulfonowy, wymieniacze jonowe w postaci wodorowej i kwasy Lewisa. Szczególnie odpowiedni jest kwas siarkowy. Katalizatory stosuje się na ogół w ilości 0,1 - 10% wagowych w przeliczeniu na masę estru alkilowego kwasu 2-chlorowcopropionowego.

Zgodnie z innym korzystnym wariantem podczas reakcji transacylowania dodaje się nieznaczne ilości wody, na ogół 0-50% wagowych, a korzystnie 0,01-30% wagowych w przeliczeniu na masę estru alkilowego kwasu 2-chlorowcopropionowego, przy czym w przypadku stosowania kwasu mrówkowego jako kwasu karboksylowego można dodać mniejsze ilości wody lub nie dodawać jej wcale, ponieważ kwas mrówkowy w warunkach reakcji rozkłada się częściowo z utworzeniem wody. Przeważającą ilość wody z reguły oddziela się razem z powstającym estrem alkilowym kwasu karboksylowego podczas jego destylacyjnego usuwania.

Reakcję prowadzi się z reguły bez dodatkowego rozpuszczalnika, jednak można także stosować rozcieńczalniki, takie jak obojętne w warunkach reakcji rozpuszczalniki, np. węglowodory chlorowane, węglowodory alifatyczne, takie jak heksan, lub węglowodory aromatyczne, takie jak toluen i ksylen.

Korzystnie utworzony w wyniku transacylowania ester ' alkilowy kwasu karboksylowego oddziela się podczas reakcji, korzystnie przez destylację, w miarę jego powstawania.

Optycznie czynny kwas 2-chlorowcopropionowy można także wyodrębnić z mieszaniny poreakcyjnej, którą z reguły poddaje się destylacji frakcjonowanej z otrzymaniem tego kwasu jako jednej z frakcji.

Mieszaninę reakcyjną można także rozdzielić w ten sposób, że drogą destylacji wydziela się utworzony w reakcji transacylowania ester alkilowy kwasu karboksylowego i ewentualnie jeszcze obecny kwas karboksylowy, a jako pozostałość otrzymuje się optycznie czynny kwas 2-chlorowcopropionowy. Z otrzymanego jako pozostałość surowego produktu można potem otrzymać czysty produkt przez dalsze oczyszczanie, korzystnie drogą destylacji.

Opisane wyżej operacje destylacji można prowadzać pod ciśnieniem normalnym, zmniejszonym lub przy nadciśnieniu. Jeżeli reakcję transacylowania prowadzi się stosując kwasowe katalizatory, te kwasowe katalizatory korzystnie przed destylacją oddziela się lub zobojętnia, np. przez dodanie wodorotlenków metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych albo soli alkalicznych słabych kwasów, takich jak np. mrówczany i octany metali alkalicznych, np. mrówczan sodu i octan sodu.

W zgodnej z · wynalazkiem reakcji transacylowania optycznie czynne kwasy 2-chlorowcopropionowe otrzymuje się w bardzo ekonomiczny sposób z wysoką wydajnością i o dużej czystości optycznej.

W trakcie syntezy i obróbki optyczna czystość zostaje utrzymana lub zmniejsza się tylko nieznacznie.

Poniższe przykłady objaśniają bliżej wynalazek.

Przykład I

W kolbie umieszcza się 493,5 g (3,0 mole) estru izobutylowego kwasu L-2chloropropionowego (D: 0,8%, L: 99,2%) i 138 g (3,0 mole) kwasu mrówkowego (100%)

183 495 z 5,6 g (0,057 mola) kwasu siarkowego (100%). W ciągu 3 godzin dozuje się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (temperatura 112°C) roztwór złożony z 552 g (12 moli) kwasu mrówkowego (100%) i 5,6 g (0,057 mola) kwasu siarkowego (100%). Jednocześnie przez kolumnę oddestylowuje się z kolby reakcyjnej azeotrop składający się z mrówczanu izobutylu, kwasu mrówkowego i wody. Po zakończeniu dozowania roztwór reakcyjny miesza się jeszcze przez 2 godziny w temperaturze wrzenia. Podczas destylacji wymienionego azeotropu temperatura wzrasta do 115°C. Zawartość kolby reakcyjnej zobojętnia się stosując 15,5 g (0,228 mola) mrówczanu sodu i następnie poddaje frakcjonowanej destylacji. Otrzymuje się 308,6 g kwasu L-2-chloiOpropionowego (D: 0,8%, L: 99,2%) o zawartości wynoszącej 99,8% (według GC, czyli według wyników analizy metodą chromatografii gazowej), co odpowiada 94,6% wydajności teoretycznej; temperatura wrzenia: 102°C pod ciśnieniem 5,33 kPa.

Przykład II

W kolbie umieszcza się 493,5 g (3,0 mole) estru izobutylowego kwasu L-2chloropropionowego (D: 0,8%, L: 99,2%) i 138 g (3,0 mole) kwasu mrówkowego (100%) z 5,6 g (0,057 mola) kwasu siarkowego (100%). W ciągu 3 godzin dozuje się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (temperatura 112°C) roztwór złożony z 306,7 g (6 moli) kwasu mrówkowego (90%) i 5,6 g (0,057 mola) kwasu siarkowego (100%). Jednocześnie przez kolumnę oddestylowuje się z kolby reakcyjnej azeotrop składający się z mrówczanu izobutylu, kwasu mrówkowego i wody. Po zakończeniu dozowania miesza się jeszcze przez 2 godziny w temperaturze wrzenia i dalej destyluje. Temperatura wzrasta przy tym do 1ł5°C. Zawartość kolby reakcyjnej zobojętnia się stosując 15,5 g (0,228 mola) mrówczanu sodu i następnie poddaje frakcjonowanej destylacji. Otrzymuje się 305,4 g kwasu L-2-chloropropionowego (D: 0,9%, L: 99,1%) o zawartości wynoszącej 99,9% (według GC), co odpowiada 93,7% wydajności teoretycznej; temperatura wrzenia: 102°C pod ciśnieniem 5,33 kPa.

Przykład III

W kolbie umieszcza się 329 g (2,0 mole) estru izobutylowego kwasu L-2chloropropionowego (D: 0,8%, L: 99,2%) i 230 g (5,0 moli) kwasu mrówkowego (100%) z 3,4 g (0,035 mola) kwasu siarkowego (100%). W ciągu 3,5 godziny dozuje się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (temperatura 112°C) roztwór złożony z 460 g (10 moli) kwasu mrówkowego (100%) i 3,4 g (0,035 mola) kwasu siarkowego (100%). Jednocześnie przez kolumnę oddestylowuje się z, kolby reakcyjnej azeotrop składający się z mrówczanu izobutylu, kwasu mrówkowego i wody. Po skończeniu dozowania miesza się jeszcze przez 2 godziny w temperaturze wrzenia i dalej destyluje. Temperatura wzrasta przy tym do 116°C. Zawartość kolby reakcyjnej zobojętnia się stosując 9,52 g (0,14 mola) mrówczanu sodu i następnie poddaje frakcjonowanej destylacji. Otrzymuje się 205 g kwasu L-2-chloropropionowego (D: 0,9%, L: 99,1%); o zawartości wynoszącej 99,8% (według GC), co odpowiada 94,3% wydajności teoretycznej; temperatura wrzenia: 97°C pod ciśnieniem 4,27 kPa.

Przykład IV

W kolbie umieszcza się 164,5 g (1,0 mol) estru izobutylowego kwasu L-2chloropropionowego (D: 0,8%, L: 99,2%) i 333 g (5,0 moli) kwasu octowego (90%) z 3,68 g (0,036 mola) kwasu siarkowego (96%). W temperaturze 110 - 115°C dozuje się w ciągu 6 godzin 666 g (10 moli) zawierającego wodę kwasu octowego (90%). Jednocześnie przez kolumnę oddestylowuje się z kolby reakcyjnej azeotrop składający się z octanu izobutylu i wody. Następnie zawartość kolby reakcyjnej zobojętnia się stosując 5,9 g (0,072 mola) octanu sodu i poddaje frakcjonowanej destylacji. Otrzymuje się 100 g kwasu L-2-chloropropionowego (D: 1,0%, L: 99,0%) o zawartości wynoszącej 99,8% (według GC), co odpowiada 92,0% wydajności teoretycznej; temperatura wrzenia: 107°C pod ciśnieniem 7,20 kPa.

Przykład V

W kolbie umieszcza się 329 g (2,0 mole) estru izobutylowego kwasu L-2chioropropionowego (D: 0,8%, L: 99,2%) i 625 g (10 moli) kwasu octowego (96%) z 11 g

183 495 (0,108 mola) kwasu siarkowego (96%-owy). W temperaturze 114 - 120°C dozuje się w ciągu

7,5 godzin 666 g (10 moli) zawierającego wodę kwasu octowego (90%). Jednocześnie przez kolumnę oddestylowuje się z kolby reakcyjnej azeotrop składający się z octanu izobutylu i wody. Następnie miesza się jeszcze przez 2,5 godziny w temperaturze 120°C i oddestylowuje azeotrop. Pozostałą mieszaninę reakcyjną zobojętnia się stosując 17,7 g (0,216 mola) octanu sodu i frakcjonuje. Otrzymuje się 206,8 g kwasu L-2-chloropropionowego (D: 1,0% L: 99,0%) o zawartości wynoszącej 99,7% (według GC), co odpowiada 95,0% wydajności teoretycznej; temperatura wrzenia: 104°C pod ciśnieniem 6,27 kPa.

Przykład VI

W kolbie umieszcza się 122,5 g (1 mol) estru metylowego kwasu D-2chloropropionowego (D: 99%, L: 1%) i 138 g (3,0 mole) kwasu mrówkowego (100%) z 5,5 g (0,054 mola) kwasu siarkowego (96%). W ciągu 75 minut dozuje się w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin (temperatura 102°C) roztwór złożony z 300 g (6,5 moli) kwasu mrówkowego (100%) i 2,9 g (0,0284 mola) kwasu siarkowego (96%). Jednocześnie przez kolumnę oddestylowuje się z kolby reakcyjnej azeotrop składający się z mrówczanu metylu, kwasu mrówkowego i wody. Po zakończeniu dozowania miesza się jeszcze przez pół godziny w temperaturze wrzenia i dalej destyluje. Temperatura wzrasta przy tym do 106°C. Zawartość kolby reakcyjnej zobojętnia się stosując 11,2 g (0,165 mola) mrówczanu sodu i następnie poddaje frakcjonowanej destylacji. Otrzymuje się 103 g kwasu D-2-chloro-propionowego (D: 99%, L: 1%) o zawartości wynoszącej 99,4% (według GC), co odpowiada 94,4% wydajności teoretycznej; temperatura wrzenia: 109°C pod ciśnieniem 8,27 kPa.

183 495

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania optycznie czynnych kwasów 2-chlorowcopropionowych, znamienny tym, że odpowiednie estry alkilowe optycznie czynnego kwasu 2-chlorowcopropionowego poddaje się reakcji transacylowania z kwasem karboksylowym w temperaturze 40-200°C i pod ciśnieniem 0,01-1 MPa z wytworzeniem optycznie czynnego kwasu
2-chlorowcopropionowego i estru alkilowego kwasu karboksylowego, po czym tak otrzymany optycznie czynny kwas 2-chlorowcopropionowy wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia użytego w reakcji transacylowania kwasu karboksylowego albo wytworzonego drogą transacylowania estru alkilowego kwasu karboksylowego.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas karboksylowy stosuje się w nadmiarze.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności katalizatora kwasowego.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dodatkowo stosuje się rozpuszczalnik obojętny w warunkach reakcji.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że po zakończeniu reakcji transacylowania otrzymany optycznie czynny kwas 2-chlorowcopropionowy wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej poprzez oddzielenie drogą destylacji estru alkilowego kwasu karboksylowego i ewentualnie jeszcze obecnego kwasu karboksylowego od kwasu 2-chlorowcopropionowego jako pozostałości podestylacyjnej.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że po zakończeniu reakcji transacylowania otrzymany optycznie czynny kwas 2-chlorowcopropionowy wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej drogą destylacji frakcjonowanej.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że ester alkilowy kwasu karboksylowego oddestylowuje się w trakcie reakcji transacylowania.