PL183931B1 - Nowe związki, pochodne imidazolu i kompozycje farmaceutyczne je zawierające - Google Patents

Nowe związki, pochodne imidazolu i kompozycje farmaceutyczne je zawierające

Info

Publication number
PL183931B1
PL183931B1 PL95320009A PL32000995A PL183931B1 PL 183931 B1 PL183931 B1 PL 183931B1 PL 95320009 A PL95320009 A PL 95320009A PL 32000995 A PL32000995 A PL 32000995A PL 183931 B1 PL183931 B1 PL 183931B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
carbon atoms
compound
isopropyl
optionally substituted
Prior art date
Application number
PL95320009A
Other languages
English (en)
Other versions
PL320009A1 (en
Inventor
Hirohiko Sugimoto
Tamio Fujiwara
Original Assignee
Shionogi & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi & Co filed Critical Shionogi & Co
Publication of PL320009A1 publication Critical patent/PL320009A1/xx
Publication of PL183931B1 publication Critical patent/PL183931B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D233/58—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/84—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Abstract

1 Nowe zwiazki, pochodne imidazolu o wzorze (I) i ich sole: w którym R 1 oznacza grupe alkilowa o 1 do 20 atomach wegla, grupe al- kenylowa o 2 do 7 atomach wegla; grupe chlorowcoalkilowa o 1 do 6 atomach wegla, grupe oksoalkilowa o 1 do 6 atomach wegla, grupe benzoiloalkilowa o 8 do 13 atomach wegla, grupe fenyloalkilowa lub naftyloalkilowa o 7 do 12 atomach wegla ewentualnie podstawiona grupe alkilowa o 1 do 4 atomach wegla, grupa aminowa, ewentualnie podstawiona grupa oksoalkilowa o 1 do 6 atomach wegla lub grupa nitrowa, podstawiona lub niepodstawiona grupe pirydynyloalkilowa, tienyloalkilowa lub chinolinyloalkilowa, ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa lub grupa alkilowa o 1 do 4 atomach wegla, przy czym grupa alkilowa grupy pirydynyloalkilowej, tienyloalkilowej lub chinolinyloalkilowej jest grupa o 1 do 4 atomów wegla, grupe karbamoilo- ksyalkilowa o 1 do 5 atomach wegla lub rozgaleziona grupe hydroksyalki- lowa o 1 do 4 atomach, R2 oznacza grupe alkilowa o 1 do 6 atomach wegla, grupe acylowa o 1 do 6 atomach wegla, hydroksyiminometylowa, hydrazono- metylowa, lub grupe o wzorze -(CH2 )n-R4, w którym R4 oznacza grupe hy- droksylowa, -C(=O)OCH3, -O-CH2 C(=O)CH3; -O-CH2C(=O )OC2H5 , grupe cyjanowa, acyloksylowa o 1 do 3 atomach wegla, karboksylowa, grupe karba- moilowa lub grupe tiokarbamoilowa ewentualnie podstawiona grupa alki- lowa o 1 do 4 atomach wegla lub grupe hydroksyalkoksylowa ewentualnie podstawiona grupa acylowa o 1 do 3 atomach wegla lub grupa karbamoilo- ksylowa lub grupa benzyloksylowa ewentualnie podstawiona grupa alkoksy- low a o 1 do 4 atomach wegla lub niepodstawiona, grupe karbamoiloksylowa lub grupe tiokarbamoiloksylowa, ewentualnie podstawiona grupa trójchlo- roacetylowa, chloroacetylowa lub alkilowa o 1 do 4 atomow wegla lub grupe aminowa ewentualnie podstawiona grupa alkilowa o 1 do 4 atomach wegla, hydroksyalkilowa o 1 do 3 atomach wegla, acetylowa, metanosulfonowa, p-toluenosulfonylowa, N-metylokarbamoilowa, metoksykarbonylowa triflu- orofenyloacetylowa, diaminometylenemetylowa lub N-metylotiokarbomoi- lowa, grupe metyloamidynowa lub ureidylowa, an oznacza liczbe calkowita 1 lub 2 lub 3, R3 oznacza grupe alkilowa o 1 do 6 atomach wegla, ewentualnie podstawiona grupa cyjanowa, karboksylowa lub alkoksykarbonylowa o 2 do 6 atomach wegla, X i Y niezaleznie od siebie oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1 do 3 atomach wegla, atom chlorowca lub grupe nitrowa, Z ozna- cza atom siarki lub grupe o wzorze SO, SO2 lub CH2 (I) (I ' ) ( I " ) ( i ' " ) PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, pochodne imidazolu i kompozycje farmaceutyczne zawierające je jako aktywny składnik.
AIDS (ang. acquired immune deficiency syndrome - zespół nabytego braku odporności) stanowi poważny problem socjalny w skali światowej w miarę narastania oporności wirusowych chorób wywołanych przez wirusa HIV oraz rozszerzania zakresu badań i rozwoju leków przeciwko HIV. Do tej pory głównie pochodne kwasów nukleinowych, takich jak, azydodeoksytymidyna (AZT), dideoksycytydyna (DDC), dideoksydidehydrotymidyna (D4T) i 3'-tiacytydyna (3TC) zastosowano jako preparaty kliniczne, lecz z powodu poważnych reakcji ubocznych i spadku skuteczności ze względu na pojawianie się opornych szczepów wirusa, powstają nowe problemy i tym samym, oczekuje się na nowe środki terapeutyczne.
Patologiczny obraz AIDS nie został w pełni poznany. Ostatnio stwierdzono, że również asymptomatyczni pacjenci, znajdujący się w późnym stadium etapu klinicznego, pod względem wirologicznym wykazują obecność wirusa aktywnie proliferującego w węzłach limfatycznych. Tym samym, ważnym j est dostarczenie ulepszonego leku przeciwko wirusowi HIV, już w chwili obecnej.
Tymczasem, proponowano zastosowanie różnych pochodnych imidazolu jako środków medycznych.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 3968228 przedstawia się pochodne imidazolu skuteczne w leczeniu zakażeń ziarenkowcami u zwierząt, jak również różne pochodne imidazolu stosuje się jako związki pośrednie do ich syntezy. Jednak w cząsteczkach zastrzeżonych pochodnych imidazoli podstawnik przyłączony jest bezpośrednio do pierścienia imidazolu poprzez grupy o wzorach -S-, -SO-, lub -SO2- i ogranicza się do grup alkilowych.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki numer 4592774 przedstawia się pochodne imidazolu przeznaczone do stosowania jako środki chwastobójcze. Jednak, wszystkie zastrzeżone pochodne imidazolu posiadają ewentualnie podstawioną grupę fenylometylową w położeniu 2 pierścienia imidazolowego.
W japońskim opisie patentowym numer Kokai Hei-2-83373 zastrzega się serię pochodnych imidazolu, przeznaczonych do stosowania jako środki agrochemiczne, środki medyczne, środki zapachowe i materiały polimerowe. Te pochodne imidazoli podstawione są w położeniu
4- i/lub 5-podstawnikiem, takim jak, atom wodoru, grupa cyjanowa, karbamoilowa, tiokarbamoilowa, lub grupa o wzorze COOR2 (co w publikacji oznacza się podstawnikiem Y).
W japońskim opisie patentowym numer Kokai Hei-5-252270 przedstawia się pochodne imidazoli o aktywności przeciwko wirusowi HIV. Jednak, zastrzega się tam pochodne, w których cząsteczce podstawnik przyłączony jest w położeniu 1 do pierścienia imidazolowego i ograniczania się on do grup o wzorze -(CH2)n-O-R3 posiadających wiązanie eterowe.
Z punktu widzenia stanu wiedzy, przedmiotem wynalazku jest związek wykazujący zdolność hamowania proliferacji wirusa HTV w węzłach limfatycznych o niskiej, potencjalnej toksyczności.
Twórcy wynalazku stwierdzili, że serie pochodnych imidazoli o zdefiniowanych w niniejszym opisie grupach podstawiających spełniająpowyższe oczekiwania i stanowią niniejszy wynalazek. Tak więc, niniejszy wynalazek zasadniczo jest skierowany na wymienione pochodne imidazoli i kompozycje farmaceutyczne zawierające je jako składnik aktywny.
Wynalazek dotyczy nowych związków, pochodnych imidazolu o wzorze (I) i ich soli:
183 931 w którym R1 oznacza grupę alkilową o 1do 20 atomach węgla; grupę alkenylową o 2 do 7 atomach węgla; grupę chioiro^wcohl^iii^^^wąo 1do 6 atomach węgla; grupę oksoialkilowąo 1do 6 atomach węgla; grupę benzoiloallkiowąo 8 do 13 atomach węgla; grupę fenyloalkiiowąlub naftyloalkdową. o 7 do 12 atomach węgla ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1 do 4 atomach węgla, grupą aminowa, ewentualnie podstawioną grupą oksoalkiolową o 1 do 6 atomach węgla lub grupą nitrową; podstawiona lub niepodstawiomą grupę pirydynyloalkilowa, tienyloalkilową lub chinolinyloalkilowćą ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub grupą alkilową o 1do 4 atomach węgla, przy czym grupa alkilowa grupy pirydynyloalkilowej, tienyloalkilowej lub chinolinyloalkilowej jest grupa, o 1 do 4 atomów węgla; grupę karbamoiloksyalkilową o 1 do 5 atomach węgla lub rozgałęzioną grupę hydroksyalkilowąo 1do 4 atomach, R2 oznacza grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, grupę acylową o 1 do 6 atomach węgla, hydroksyiminometylową, hydrazonometylową, lub grupę o wzorze -(CH2)n-R4, w którym R4 oznacza grupę hydroksylową, -C(=O)OCHj, -O-CH2C(=O)OCH3, -O-cH2C(=O)OC2H5; grupę cyjanową, acyloksylowąo 1do 3 atomach węgla, karboksylową, grupę karbamoilowąlub grupę tiokarbamoilową ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1 do 4 atomach węgla lub grupę hydroksyalkoksylową ewentualnie podstawioną grupą acylową o 1do 3 atomach węgla lub grupąkarbamoiloksylową lub grupą benzyloksylową ewentualnie podstawioną grupą alkoksylową o 1 do 4 atomach węgla lub niepodstawiona, grupę karbamoiloksylowalub grupę tiokarbamoiloksylową, ewentualnie podstawioną grupą trójchloroacetylową, chloroacetylową lub alkilową o 1 do 4 atomów węgla lub grupę aminową ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1do 4 atomach węgla, hydroksyalkilową o 1 do 3 atomach węgla, acetylową, metanesulfonową, p-toluenosulfonylową, N-metylokarbamoilową metoksykarbonylową trifluorofenyloacetylową, diaminometylenemetylowąlub N-metylotiokarbarnoiiową, grupę metyloamidynową lub ureidylowa, a n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, lub 3, R3 oznacza grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, ewentualnie podstawioną grupą cyjanową, karboksylową lub alkoksykarbonylowa o 2 do 6 atomach węgla, X i Y niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę alkilowąo 1do 3 atomach węgla, atom chlorowca lub grupę nitrową Z oznacza atom siarki lub grupę o wzorze SO, SO2 lub CH2.
Korzystnie wymieniona pochodna imidazolu według wynalazkuj est związkiem o wzorze (I'):
w którym R1, R2, R3, X, Y i Z posiadają wyżej podane znaczenia.
Korzystną grupą związków według wynalazku stanowią związki, w których R1 oznacza grupę alkilowąo 1do 6 atomach węgla, grupę hydroksyalkilowąo 1do 6 atomach węgla lub grupę pirydylometylowąlub też związki w których R2 oznacza grupę o wzorze -(CH2)n-R4, w której R4 oznacza grupę hydroksylową lub karbamoiloksylową.
Korzystniej związki według wynalazku to związki, w których że R3 oznacza grupę izopropylową lub X i Y odpowiednio oznaczają atomy chlorowca, lub też Z oznacza atom siarki.
Korzystnie związki o wzorze I według wynalazku obejmująnastępujące pochodne imidazolu (A-1) 2-karbamoiloksymetylo-5 -(3,5 -dichlorofenylotio)-1 -etylo-4-izopropylo-1 H-imidazolem (A-2) 2-[5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1-metylo-1H-imidazolilo-2]etanolem, (A-3) 2-karbamoiloksymetylo-5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1-(pirydynylo-4)metylo-1 H-imidazolem, (A-4) [5-(3,5-dichlorofenylotio)-1 -etylo-4-izopropylo-1 H-imidazoiiki-2]meta.nciiem, (A-5) [1-(2-hydroksypropylo)-5-(3,5-dichlorofenylotio-4-izopropylo-1H-imidazolilo-2]metanolem, (A-6) [5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1-metylo-1H-imidazolilo-2]acetonitrylem,
183 931 (A-7) [5-(3,5-dichlorofany(otio)-1 -(4-aminobenzylo)-4-izopropylo-1 H-imidazolilo-2]metanolem, (A-8) [5-(3,5-dichlorofenylotio)-2-(3-aminobenzylo)-4-izopropylo-1H-imidazolilo-2]metanolem, (A-9) 2-[5-(3,5-dich(orofenylotio)-4-izopropylo-1-etylo-1H-imidazolilo-2]etanolem, (A-10) 2-[2-(-karbamolloksy)etylo]-5-(3,5-dlchlorofanylotio)-1-etylo-4-lzopropylo-1H-imidazolem, (A-11) [5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1 -(6-okso-1,6-dihydro-pirydynylo-3)metylo- 1H-imidazolilo-2]metanolem albo (A-12) 2-karbamoiloksymetylo-5-(3,5-dichlorofenylotio)-1-(6-okso-1,6-dihydro-pirydynylo-3)metylo-4-izopropylo-1 H-imidazolem.
Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca substancję czynnądzialającąna wirus HIV oraz ewentualnie jedną lub większą ilość obojętnym, nietoksycznych i farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek i nośników, według wynalazku jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I i ich sole:
w którym R1 oznacza grupę alkilową o 1 do 20 atomach węgla; grupę alkcip^dmwąo 2 do 7 atomach węgla; grupę chlorowcoalkilową o 1 do 6 atomach węgla; grupę oksoalkilową o 1 do 6 atomach węgla; grupę benzoiloalkilowąo 8 do 13 atomach węgla; grupę fenyloalkdowąlub naftyloalkilową o 7 do 12 atomach węgla ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1 do 4 atomach węgla, grupą aminową, ewentualnie podstawioną grupą oksoalkilową o 1 do 6 atomach węgla lub grupą nitrową; podstawioną lub niepodsΐakioną grupę pirydynyloalkilową, tienyloalkilową lub chinolinyloalkilową, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub grupą alkilową o 1 do 4 atomach węgla, przy czym grupa alkilowa grupy pirydynyloalkilowej, tienyloa(ki(okej lub chinolinyloalkilowej jest grupą o 1 do 4 atomów węgla; grupę karbamoiloksyalkilowąo 1do 5 atomach węgla lub rozgałęzioną grupę hydroksyalkilową o 1do 4 atomach, R2 oznacza grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, grupę acylową o 1 do 6 atomach węgla, hydroksyiminometylową, hydrazonometylową, lub grupę o wzorze -(CH2)n-R4, w którym R4 oznacza grupę hydroksylową, -C(=O)OC© -O-CH2C(=O)OCH3; -O-CH2C(=O)OC2H5; grupę cyjanową, acyloksydowąo 1do 3 atomach węgla, karboksylową, grupę karbamoiiową.lub grupę tiokarbamoilową ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1 do 4 atomach węgla lub grupę hydroksyalko^s;ylo^^ ewentualnie podstawioną grupą acylową o 1 do 3 atomach węgla lub grupą karbamoiloksylową, lub grupą benzyloksylową ewentualnie podstawioną grupą alkoksylowąo 1do 4 atomach węgla lub niepodstawioną, grupę karbamoiloksylową lub grupę tiokarbamoiloksylową, ewentualnie podstawioną grupą trójchloroacetylową, chloroacetylową lub alkilową o 1 do 4 atomów węgla lub grupę aminową ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1 do 4 atomach węgla, hydroksyalkilową o 1 do 3 atomach węgla, acetylową, metanesulfonową, p-toluenosulfonylową, N-metylokarbamoilową^ metoksykarbonylową. trifluorofenyloacetylową, diaminometylenemetylową lub N-metylotiokarbamoilową, grupę metyloamidynową lub ureidylową, a n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, lub 3, R3 oznacza grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, ewentualnie podstawioną grupą cyjanową, karboksylową, lub alkoksykarbonylową o 2 do 6 atomach węgla, X i Y niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru, grupę alkilową!) 1 do 3 atomach węgla, atom chlorowca lub grupę nitrową, Z oznacza atom siarki lub grupę o wzorze SO, SO2 lub CH2.
Korzystniej kompozycja według wynalazku jako substancję czynną zawiera pochodne imidazolu będące związkiem o wzorze (I'):
183 931
w którym R1, R2, R3, X, Y i Z posiadają wyżej podane znaczenia.
Korzystnie kompozycja według wynalazku jako substancję czynną zawiera związki, w których R1 oznacza grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, grupę hydroksyalkilową o 1 do 6 atomach węgla lub grupę pirydylometylową, lub związki, w których R2 oznacza grupę o wzorze -(CH2)n-R4, w której R4 oznacza grupę hydroksylową lub karbamoiloksylową.
Korzystniej kompozycja według wynalazku zawiera jako substancję czynną związki, w których R3 oznacza grupę izopropylowy lub X i Y odpowiednio oznaczają atomy chlorowca, lub też Z oznacza atom siarki.
Korzystnie kompozycja według wynalazku jako substancję czynną zawiera (A-1) 2-karbamoiloksymetyIo-5-(3,5-dichlorotenyIotio)-1 -etylo-4-izopropylo-1 H-imidazol, (A-2) 2-[5-(3,5-dichlorofenylotto)-4-izopropylo-l-metylo-lH-imidazolilo-2]etanol, (A-3) 2-karbamoiloksymetylo-5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopiOpylo-1-(pirydynylo-4)metylo-1H-imidazol, (A-4) [5-(3,5-dichlorofenylotio)-1-etylo-4-izopropylo-1H-imidazolilo-2]metanol, (A-5) [ 1 -(2-hydroksypropylo)-5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1 H-imidazolilo-2]metanol, (A-6) [5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1-metylo-1H-imidazolilo-2]acetonitryl, (A-7) [5-(3,5-dichlorofenylotio)-1-(4-ammobenzylo)-4-izopropylo-1H-imidazolilo-2]metanol, (A-8) [5-(3,5-dichlorofenylotio)-1-(3-aminobenzylo)-4-izopropylo-1H-imidazolilo-2]metanol, (A-9) 2-[5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1-etylo-1H-imidazolilo-2]etanol, (A-10)2-[2-(karbamoiloksy)etylo]-5-(3,5-dichlorofenylotio)-1-etylo-4-izopropylo-1H-imidazol, (A-11) [5 -(3,5 -dichlorofenylotio)-4-izopropylo- 1 -(6-okso-1,6-dihydro-pirydyrylo-3 )metylo- 1H-imidazolilo-2]metanol albo (A-12) 2-karbamoiloksymetylo-5-(3,5-dichlorofenylotio)-1 -(6-okso-1,6-dihydro-pirydynylo-3)metylo-4-izopropylo-1 H-imidazol.
Korzystną grupę związków stanowią związki o wzorze (I), w których R4 oznacza grupę hydroksylową, cyjanową, acyloksylowąo 1do 3 atomach węgla, karboksylowy grupę karbamoilową ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1do 4 atomach węgla lub grupę hydroksyalkoksylową ewentualnie podstawionągrupąacylowyo 1 do 3 atomach węgla lub grupąkarbamoiloksylowąlub grupę benzyloksylową ewentualnie podstawionągrupąalkoksylowąo 1do 4 atomach węgla, grupę karbamoiloksylową lub grupę tiokarbamoiloksylową, ewentualnie podstawioną grupą trójchloroacetylową, chloroacetylową lub alkilowąo 1do 4 atomów węgla lub grupę aminową ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1 do 4 atomach węgla, hydroksyalkilową o 1 do 3 atomach węgla, acetylową, metanesulfonową p-toluenosulfonylową, N-metylokarbamoilową metoksykarbonylową, trinuorofenyloaceeylowy diaminometylenemetylowa lub N-metylotiokarbamoiiowylub też pochodna imidazolu będąca związkiem o wzorze (I):
(I' ' )
183 931 w którym, R3, X, Y i Z posiadają wyżej podane znaczenia, R1 oznacza grupę alkilowąo 1 do 20 atomach węgla, grupę alkenylowąo 2 do 7 atomach węgla, grupę benzoiloalkilowąo 8 do 13 atomach węgla; grupę fenyloalkilową lub naftyloalkilową o 7 do 12 atomach węgla ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1 do 4 atomach węgla, grupą aminową, ewentualnie podstawioną grupą oksoalkilową o 1 do 6 atomach węgla lub grupą nitrową; lub podstawioną lub niepodstawioną grupę pir^'denylnulkilnwą, tienyloalkilową lub ahinolinyloalkilową, ewentualnie podstawioną grupą hearokseinną lub grupą alkilową o 1do 4 atomach węgla, przy czym grupa alkilowa grupy piredeneloalkilowej, tienyloalkilowej lub chinnlinelnαlkilowej jest grupą o 1 do 4 atomów węgla; R2 oznacza grupę alkilowąo 1do 6 atomach węgla, lub grupę o wzorze -(CH2)-R4, w którym R4 oznacza grupę kαrbumoiloksyiową.lιlb grupę tiokurbamoilnksylnwą ewentualnie podstawioną grupą alkilowąo 1 do 4 atomach węgla, albo pochodna ^dazoM będąca związkiem o wzorze (I”):
(I') w którym, R1 oznacza grupę metylową, etylową, propylową, benzylową, allilową, monofluorometylową lub tnfluoroetylową, R2 oznacza grupę o wzorze -(CH2)-R4, w której R4 oznacza grupę kurbαm<^)i^<^n^/^^^i<n^ίąlnb grupę tiokarbamoiloks^^l^i^^^ ewentualnie podstawioną grupą metylową, R3 oznacza grupę izopropylową, X i Y niezależnie oznaczają atomy wodoru, chlorowca lub grupę nitrową, Z oznacza atom siarki.
Korzystnie kompozycja według wynalazku jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I i ich sole, w którym R4 oznacza grupę hydroksylową, cyjanową, acyloksylowąn 1do 3 atomach węgla, karboksylową, grupę karbamoilową ewentualnie podstawioną grupą, alkilową o 1 do 4 atomach węgla lub grupę hyaroksealknksylową ewentualnie podstawioną, grupą acylową o 1 do 3 atomach węgla lub grupą karbαmnilokselową lub grupę benzeinksylową ewentualnie podstawioną grupą alkoksylową o 1 do 4 atomach węgla, grupę kαrbamnilokosylową lub grupę tiokurbumniloksylnwą, ewentualnie podstawioną grupą trójchloroacetylnwą chloro^uaetyiow;ąlub alkilowąo 1 do 4 atomów węgla lub grupę aminową ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1 do 4 atomach węgla, hydroksyalkilową o 1 do 3 atomach węgla, acetylową metanesulfonową, p-toluennsulfonylnwą, N-metelokαrbamoilową, metoksykarbonylową, triflnnrofenylnacetelową aiuminonneyice^eeneiy k)ngąlLlb N-metelotiokarban^oilowąklb teżjako substancję czennązuwiera pochocinąimiaunolιl o wzorze (I):
w którym, R3, X, Y i Z posiadajawyżej podane znaczenia, R1 oznacza grupę alkilio^^rąo 1 do 20 atomach węgla, grupę alkenylowąo 2 do 7 atomach węgla, grupę benzoilnalkiiowąo 8 do 13 atomach węgla; grupę fenyloalkilową lub nαftyloαlkilnwą o 7 do 12 atomach węgla ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1 do 4 atomach węgla, grupą aminową, ewentualnie podstawioną grupą oksoalkilową o 1 do 6 atomach węgla lub grupą nitrową; podstawioną lub niepndstαwinną grupę pirydenyloalkilową tienelnalkilnwą lub ahinnlinelnαlkilnwą, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub grupą alkilował o 1do 4 atomach węgla, przy czym grupa alkilowa grupy pirydeneloalkilowej, tienyloalkilowej lub chinnlinylnalkilowej jest grupą o 1 do 4 atomów węgla; R2 oznacza grupę alkilowało 1do 6 atomach węgla, lub grupę o wzorze -(CH2)-R4, w którym R4
183 931 oznacza grupę karbamoiloksylową lub grupę tiokarbamoiloksylowa ewentualnie podstawioną grupąalkilowąo 1do 4 atomach węgla albo jako substancję czyppązuwieru związek o wzorze (I):
w którym, R1 oznacza grupę metylową, etylową, propylową, benzylową, allilową, monofluorometylowąlub trifluoroetylową, R2 oznacza grupę o wzorze -(CH2)-R4, w której R4 oznacza grupę kurbamoilnksylową lub grupę tiokarbamoiloksylową ewentualnie podstawioną grupą metylową, R3 oznacza grupę izopropylową, X i Y niezależnie oznaczają atomy wodoru, chlorowca lub grupę nitrową, Z oznacza atom siarki.
Poniżej przedstawia się zestawienie korzystnych związków według niniejszego wynalazku. (A-1) 2-karbamoiloksymetylo-5-(3,51 -etylo-4-izopropylo-1 H-imidazol, (A-2) 2-[5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1-metylo-1H-imiaazolilo-2]etapnl, (A-3) 2-karbamoiloksymetyln-5-(3,5-aichlornfepylotio)-4-izopropylo-1-(pirydypylo-4)metyln-1 i^-imiaaeol, (A-4) [5-(3,5-dichlorofenylotio)-1-etylo-4-iznpropylo-1H-imιidazoliln-2]metunol, (A-5) [ 1 -fo-hydroksypropylo)© -(3,5 -diahlorofenylotio)-4-izopropylo-1 H-imiaαnttliltt-2]nΊetanttl, (A-6) [5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-ieopropylo-1-metyln-1H-imiaazolilo-2]acetopitryl, (A-7) [5-(3,5-dichlorofenylotin)-1-(4-aminobepzylo)-4-izopropylo-1H-imidazoliln-2]mdtannl, (A-8) [5-(3,5-dichlorofenylotio)-1-(3-umipobePzylo)-4-izopropylo-1H-imidazoliln-2]metapol, (A-9) 2-[5-(3,5-dicldorofenylotio)-4-izopropylo-1-etylo-1II-imidunolilo-2]etapol, (A-10) 2-[2-(karbamoiloksy)etylo]-5-(3,5-aichlorofepylotio)-1 -etyln-4-ienpropylo-1 H-imiaazol, (A-11) [5-(3,5-dichl o roi e nyl otio')-4-i zoprop ylo-1-(2( 1 H)piryaopylo-5)metylo-1 H-imiaueolilo-2]-metupnl, (A-12) 2-karbamoilnksymetylo-5-(3,5-dichlorofepylotio)-1 -(6-okso-1,6-aihyarn-piryaypyln-3)-metylo-4-izopropylo-1 H-imidaznl.
Soli wymienionych powyżej związków według wynalazku nie ogranicza się szczególnie jeśli tylko są one dopuszczone do stosowania w farmacji. Tak więc można stosować sole z kwasami mineralnymi, takimi jak, kwas chlorowodorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, fluorowodorowy, bromnwoaornwy i tym podobne, oraz sole z kwasami organicznymi, takimi jak, kwas mrówkowy, octowy, winowy, mlekowy, cytrynowy, fumarowy, maleinowy, bursztynowy, metaposulfopowy, etaposulfonngy, bepneposulfnnnwy, tnludnnsulfnnowy, naftulepnsulfnpowy, kumforosulfnpowy i tym podobne, oraz sole metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, takichjak, sodu, potasu, wapnia i tym podobnych.
Związki według wynalazku są nowymi, pochodnymi, przedstawionymi przez twórców wynalazku i ujawnionymi w opisie, piepuleżącymi do grupy nukleinowych, o niskim ciężarze cząsteczkowym, związkami, które specyficznie hamuJąod\grotnątrunskryptanę wirusa HIV-1 (NNRTI).
Aktywność powyższych związków porównywalnajest z aktywp.ościąAZT, zaś w próbach przeprowadzanych przy użyciu ludzkich limfocytów z krwi obwodowej, zakażonych świeżo wyizolowanym wirusem wykasują aktywność większą niż AZT. Powyższe związki charakteryzuje wysoka aktywność przeciwko szczepom opornym w odniesieniu do AZT oraz mutantom wykazującym krzyżową oporność w odniesieniu do wielu NNRTI, ponadto występowanie opornych seczepówjest mniejsze niż dla newirapiny, przy czym różne sąmiejsaa występowania mutacji.
Ponadto powyższe związki są bardzo skutecznie przenoszone do węzłów chłonnych i utrzymują się w tych węzłach w stężeniu skutecznie wyższym niż stwierdzona in vitro wartość stężenia 90% hamowania. Ponadto, powyższe związki charakteryzuje bardzo wysoki stopień bezpieczeństwa ze względu na ich bardzo niską toksyczność.
183 931
Tak więc, związki według niniejszego wynalazku sąprzeznaczone do szerokiego stosowania jako leki przeciwko zakażeniom HIV i wykcrująsynergizm działania z AZT w zwalczaniu AIDS.
Wszystkie wymienione powyżej rodzaje związków według niniejszego wynalazku można syntetyzować chemicznie znanymi sposobami, wychodząc ze znanych związków. Ogólny sposób wytwarzania związków według niniejszego wynalazku poniżej opisuje się szczegółowo.
Podstawowe związki według wynalazku syntetyzuje się za pomocąbondezsccji imidazolu o wzorze 2 z tiofenolem o wzorze 3, zgodnie z poniższym schematem reakcji.
Ponadto wychodząc z podstawowych związków (o wzorze ogólnym 5 lub 6) można wytwarzać różne związki według niniejszego wynalazku, o różnych podstawnikach w położeniu 2, za pomocą modyfikacji łańcucha bocznego w położeniu 2 pierścienia imidazolowego.
Na tej drodze syntezy, gdyjabibolwieb z podstawników jest reaktywną grupą, reakcje przeprowadza się po wstępnym ochronieniu podstawnika odpowiednią grupą blokującą.
Podstawowa droga syntezy (1).
Gdzie Z oznacza atom siarki.
(W powyższym schemacie reakcji, Rj, R3, X i Y posiadąjąpowyóej podane znaczenia. A oznacza atom chlorowca. R2' oznacza podstawnik R2, który można zastosować w tej reakcji lub atom wodoru. P oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze:
183 931
Etap 1.
W tym etapie, atom chlorowca (na przykład, chloru, bromu lub jodu) wprowadza się do pochodnej imidazolu o wzorze 1, w obecności zasady. Jako chlorowiec korzystnie stosuje się jod. Tak więc, jod wprowadza się do reakcji w obecności zasady (naprzykład, wodorotlenku sodowego łub wodorotlenku potasowego) w rozpuszczalniku, takim jak, chlorek metylenu lub chlorek etylenu. Związek o wzorze 1 można uzyskiwać zgodnie ze sposobem opisanym w europejskim opisie patentowym numer EP-585014.
Etap 2.
W tym etapie związek o wzorze 2 poddaje się kondensacji z pacCadnątiofenolu o wzorze 3. Pochodną tiofenom (tiofenol lub odpowiedni dwusiarczek) rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku (na przykład, N^-dimetyloformamidzie, tetrahydrofuranie, dimetylasulfatlenku) i dodaje się jodek imidazolu o wzorze 2, uzyskany sposobem opisanym w poprzednim etapie, w obecności silnej zasady, takiej jak, wodorek litowy, wodorek sodowy lub wodorek potasowy. W tym etapie uzyskuje się fenylotioimidazol o wzorze 4 lub jego tautomer.
Etap 3.
W tym etapie, wprowadza się podstawnik R1 w N-położenie w grupie imidazolowej. W położenie przy atomie azotu wprowadza się pożądany podstawnik. Na przykład, halogenek z pożądanym podstawnikiem (na przykład, R1A) poddaje się reakcji z fenylotioimidazolem o wzorze 4 lub z jego tautomerem, jakie uzyskuje się sposobem opisanym w poprzednim etapie. Reakcję przeprowadza się w obecności silnej zasady (naprzykład, wodorku litowego lub wodorku sodowego) w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak, N^-dimetyloformamid lub dimetylosulfotlenek. W etapie tym uzyskuje się związki o wzorach 5 i 6, które sąizamerαmi położenia w odniesieniu do podstawnika R1. Wychodząc ze związku o wzorze 5 lub 6 można uzyskać inne związki według niniejszego wynalazku różniące się podstawnikami w położeniu 2, poprzez dobieranie odpowiednich podstawników w położeniu 2 pierścienia imidazolilowego. Poniżej na odpowiednich schematach reakcji przedstawia się syntetyczne drogi od [A] do [D],
Syntetyczna droga [A],
Gdzie R2 oznacza grupę o wzorze CHO, CH2OH lub CH=NR3
γ
183 931 (W powyższym schemacie reakcji R1, R3, X i Y posiadają powyżej podane znaczenia. R3 oznacza grupę hydroksylową lub ziepodstawiozą grupę aminową).
Etap 1.
W tym etapie grupę formylową wprowadza się w położenie 2 grupy imidazolowej. Etap ten przeprowadza się rapomocąreabcji związku o wzorze 7 zN,N-dimetyloformamidem w obecności silnej zasady, na przykład, butylolitu, w rozpuszczalniku takim jak, tetrahydrofuran.
Etap 2.
W tym etapie grupę formylową w położeniu 2 pierścienia imidczolowego przekształca się w grupę hydroksymetylową. Etap ten przeprowadza się za pomocąredukowazia związku o wzorze 8 czynnikiem redukującym, takim jak, borowodorek sodowy, w rozpuszczalniku takim jak, etanol lub metanol.
Etap 3.
W tym etapie grupę formylowąw położeniu 2 grupy imidazolilowej przekształca się w grupę oksymowąlub hydrazonową. Związek o wzorze 8 poddaje się reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy lub wodzianem hydrazyny, w rozpuszczalniku takim jak, metanol lub etanol.
Syntetyczna droga [B].
Gdzie R2 oznacza grupę o wzorze CH^HR2! CH2OCONH2 lub CH2O(CH2)2OR2c.
Etap 6 a
Y
183 931 (W powyższym schemacie reakcji R\ R?, X i Y posiadają powyżej podane znaczenia.
R2u oznacza atom wodoru, grupę acylowąlub podstawioną lub niepodstawioną. grapę karbamoilową lub tiokαrbamoilnwą. R2b oznacza grupę alkilową).
Etap 1.
W tym etapie acyluje się 2-hyaroksymetyiowągrapę przyłączoną do grupy imidαwnlowej związków o wzorze 9. Etap przeprowadza się za pomocą reakcji związku o wzorze 9 z czynnikiem acylującym (na przykład, chlorkiem kwasowym, takim jak, chlorek acetylu lub chlorek propionylu lub bezwodnikiem kwasowym, takim jak bezwodnik octowy) w obecności zasady (na przykład, trietyloaminy) w rozpuszczalniku, takimj ak, chlorek metylenu lub chlorek etylenu.
Etap 2.
W tym etapie grupę 2-hydrnksymetylnwą przyłączoną do grupy imidazolowej związku o wzorze 9 przekształca się w grupę karbamoiloksylową. Etap przeprowadza się za pomocą reakcji związków o wzorze 9 z czynnikiem karbαmoilnjącym (na przykład, izocyjanianem trichloroacetylu lub izocyjanianem chlnrosnlfnnyln) w rozpuszczalniku, takim jak, tetrahydrofuran lub eter dimetylowy glikolu etylenowego.
Etap 3.
W tym etapie acylową grupę grupy acyloaminowej związków o wzorze 12 usuwa się za pomocą hydrolizy w celu uzyskania wolnych związków karbamoilowych o wzorze 13. Etap przeprowadza się za pomocą ogrzewania związków o wzorze 12 w obecności organicznej zasady (na przykład, trietyloaminy lub N,N-dimetylouniliny) w rozpuszczalniku, takimjak, metanol lub etanol.
Etap 4.
W tym etapie i w następnym, aaetalaehyanwą grupę wprowadza się do grupy 2-hydroksylowej grupy imiaαznlnwej związków o wzorze 9. W pierwszej kolejności związki o wzorze 9 poddaje się reakcji z 2-bromo-1,3-ainksolanem w obecności silnej zasady, takiej jak, wodorek sodowy lub wodorek potasowy w rozpuszczalniku, takim jak, N^-dimetyloformamid, tetrahydrofuran lub dimetylosnlfotlenek.
Etap 5.
Grupę oahraniającągrapę aldehydowąw łańcuchu bocznym w położeniu 2 pierścienia imidazolowezn w związkach o wzorze 14, uzyskanąw poprzednim etapie usuwa się za pomo^^kwaśnej hydrolizy. Etap przeprowadza się za pomocą reakcji związków o wzorze 14 z kwasem mineralnym, takim jak, chlorowodór w metanolu.
Etap 6.
W tym etapie, grupę aldehydową związków o wzorze 15 uzyskaną sposobem opisanym w poprzednim etapie, poddaj e się redukcj i do odpowiedniego alkoholu o wzorze 16 (R2a oznacza atom wodoru), po czym jeśli jest to pożądane wprowadza się podstawnik, taki jak, grupa acylowa, karbumoilnwa lub tiokarbamoilowa. Na przykład związki o wzorze 15 poddaje się redukcji za pomocą środka redukującego, takiego jak, borowodorek sodowy w rozpuszczalniku, takim jak, etanol lub metanol i uzyskuje alkohole o wzorze 16 (R2a oznacza atom wodoru).
Jeśli alkohole o wzorze 16 poddaje się aaelnwanin, karbαmoilnwaniu lub tiokαrbamoilnwaniu sposobami znanymi w tej dziedzinie wiedzy to uzyskuj e się odpowiednie pochodne acylowe (R2a oznacza grupę acylową), pochodne karbamoilowe (R2a oznacza grupę karbamoilową) lub pochodne tiOkarbamoilowe (R2a oznacza grupę tiokarbamoilową).
Poszczególne sposoby prowadzenia tych reakcji przedstawia się w przykładach.
Syntetyczna droga [C],
Gdzie R2 oznacza podstawioną lub niepocistawioną. grupę aminometylnwą.
183 931
(W powyższym schemacie reakcji, R1, R3, A, X i Y posiadają powyżej podane znaczenia. r2c i R2d niezależnie oznaczają atom wodoru, lub grupę alkilową).
Etap 1.
W tym etapie chlorowiec wprowadza się do grupy hydroksyma’ty(owa'j w położeniu 2 grupy lmidazolokej. Etap ten przeprowadza się za pomocą reakcji związków o wzorze 9 z czynnikiem chlorującym, takim jak, chlorek tionylu, tlenochlorek fosforu lub trójchlorek fosforu, w rozpuszczalniku, takim jak, N,N-dimetyloformamid, tetrahydrofuran lub dimetylosulfotlenek.
Etap 2.
W tym etapie halogenek uzyskany sposobem opisanym w poprzednim etapie przekształca się w azydek. Etap przeprowadza się za pomocareakcji związków o wzorze 17 z azydkiem, takim jak, azydek sodowy lub azydek potasowy, w rozpuszczalniku, takimjak, N.N-dimetyloformamid lub dimetylosulfotlenek.
Etap 3.
W tym etapie, związki azydkowe uzyskane sposobem opisanym w poprzednim etapie redukuja się do związków aminowych. W tym celu związki o wzorze 18 poddaje się reakcji z trifenylofosfiną w rozpuszczalniku, takim jak, tetrahydrofuran, N,N-dimetyloformamid lub dimetylosulfotlenek.
Syntetyczna droga [D],
Gdzie R2 oznacza grupę o wzorze CH2COOR2c.
(W powyższym schemacie reakcji R1, R2c, r3, X i Y posiadająpowyżej podane znaczenia).
183 931
Etap 1.
W tym etapie grupę chlorowcometylową w położeniu 2 grupy imidazolowej. uzyskaną sposobem opisanym w syntetycznej’ drodze [C] poddaje się cyjanowmiu. Etap przeprowadza się za pomocą reakcji związków o wzorze 17 z czynnikiem cyjczująyym, takim jak, cyjanek potasowy lub cyjanek sodowy, w rozpuszczalniku, takim jak, N^N-dimetyloformamid, tetrahydrofuran lub dimetylosulfotlenek.
Etap 2.
W tym etapie, związek yyJ'czkowy o wzorze 19, uzyskany sposobem opisanym w poprzednim etapie poddaje się karboksylacji lub estryfikacji. Związek o wzorze 19 poddaje się dziαłcniu bezwodnego gazowego chlorowodoru w rozpuszczalniku, takim jak, metanol lub etanol, po czym zobojętnia się, zc przykład, wodorowęglanem sodowym lub wodorowęglanem potasowym i uzyskuje ester metylowy lub etylowy o wzorze 20 (R2C oznacza grupę metylową lub etylową). Jeśli estry te poddaje się rutynowej alkalicznej hydrolizie to uzyskuje się wolne kwasy karboksylowe o wzorze 20 (R2c oznacza atom wodoru).
Podstawowa droga syntezy (2).
Gdzie Z oznacza grupę o wzorze SO lub SO2.
(W powyższym schemacie reakcji R1, R2, r3, X, Y oraz Z posiadają znaczenia podane powyżej).
Związki w których wzorach Z oznacza grupę o wzorze SO lub SO2 można wytwarzać za pomocą reakcji odpowiednich siarczków z jednym lub większą ilością równoważników molowych, substancji takich jak, nadjodan sodowy, kwas m-chlorozedbezzoesowy, wodny roztwór nadtlenku wodoru, dwuchromian sodowy, nadmanganian potasowy, kwas chromowy lub dwutlenek selenu, w rozpuszczalniku tcblmjcb, chlorek metylenu lub acetonitryl, po czymjeśli to niezbędne rozdzielać uzyskany produkt reakcji za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzeminokowym lub trójtlenku gliny.
Ponadto, za pomocą modyfikacji łańcucha bocznego w położeniu 2 pierścienia imidcrolowego sposobem identycznym j ak opisany w podstawowej drodze syntezy (1), można uzyskiwać związki według wynalazku posiadające różne podstawniki w położeniu 2.
Podstawowa droga syntezy (3).
Gdzie Z oznacza grupę o wzorze CH2.
(W powyższym schemacie reakcji R\ R2 R3, X i Y posiadajązzayrezia podane powyżej).
183 931
Etap 1.
W podstawowej drodze syntezy (3) jako związek wyjściowy stosuje się odpowiedni a-acyloamino-a-podstawiony keton o wzorze 21. Związek o wzorze 21 poddaje się dehydratywnej cyklizacji, za pomocą ogrzewania z amoniakiem lub jego soląz organicznym lub nieorganicznym kwasem w organicznym rozpuszczalniku, na przykład, w kwasie octowym w temperaturze pokojowej lub w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w celu utworzenia pierścienia imidazolowego.
Etap 2.
Etap ten przeprowadza się sposobem identycznym do opisanego w etapie 3 w podstawowej drodze syntezy (1).
Za pomocą modyfikowania łańcucha bocznego w położeniu 2 pierścienia imidazolowego sposobem identycznym jak opisany w podstawowej drodze syntezy (1), uzyskuje się związki według wynalazku o różnych podstawnikach w położeniu 2.
Związki według niniejszego wynalazku można podawać doustnie lub pozajelitowo. W celu podawania doustnie, związki według wynalazku można stosować do wytwarzania konwencj onalnych postaci dawkowania, na przykład, stałych postaci dawkowania, takich jak, tabletki, proszki, granulki, kapsułki i tym podobne; roztwory, olejowe zawiesiny; ciekłe postacie dawkowania, takie jak, syropy, aromatyzowane roztwory wodno-alkoholowe. W celu podawania pozajelitowo, związki według wynalazku można stosować w postaci wodnych lub olejowych zawiesin do podawania w iniekcj i. Do wytwarzania takich postaci dawkowania selektywnie można stosować konwencjonalne dodatki, środki wiążące, środki poślizgowe, wodne rozpuszczalniki, olejowe rozpuszczalniki, środki emulgujące, środki zawieszające i tym podobne. Ponadto w skład tych postaci można włączać inne dodatki, takie jak, środki konserwujące i stabilizujące. Wielkość dawki związku według niniejszego wynalazku lub jego soli zależy od drogi podawania, wielu pacjenta, wagi ciała, stanu klinicznego typu choroby. Zwykle, przy podawaniu doustnie, w czasie doby stosuje się od 0,05 do 3000 mg, korzystnie 0,1 do 1000 mg, zaś przy podawaniu pozajelitowo, w czasie doby w ilości od 0,01 do 1000 mg, korzystnie od 0,05 do 500 mg, którąpodaje się w 1 do 5 podzielonych dawkach.
Poniższe przykłady, przykłady farmaceutyczne i przykłady testowe opisują w dalszych szczegółach niniejszy wynalazek.
Przykład 1
Wytwarzanie 5-(3,5-dichlorofenylotio)-1,2-dimetylo-4-izopropylo-1H-imidazolu (związek I-1)
4- Izopropylo-2-metylo-imidazol (3a) otrzymuje się według procedury opisanej w EP-A 585014, podczas gdy 5-jodo-4-izopropylo-2-metyloimidazol (4a) i 5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-2-mety lo-1H-imidazol (5a) otrzymuje się według procedury opisanej w Japanase Ko-kai Hei-5-255270.
5- (3,5-Dichlorofenylotio)-4-izopropylo-2-metylo-1H-imidazol (5a) 400 mg (1,3 mmola) rozpuszcza się w suchym N,N-dimetyloformamidzie (8 ml, a następnie dodaje się, z jednoczesnym chłodzeniem w lodzie, 80 mg (2,0 mmola) wodorku sodowego. Po 5 minutach dodaje się 245 mg (1,37 mmola) jodku metylu. Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną wylewa się na lód z wodą i ekstrahuje eterem dietylowym. Ekstrakt przemywa się wodą suusy nad saari/zanem sodu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymana pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (w układzie octan etylu: n-heksan = 1:2) i pryekrystalizowuje z n-heksanu otrzymując 313 mg (wydajność 75%) 5-(3,5-dichlorofenylotio)-1,2-dimetylo-4-izopropylo-1 H-imidazolu (związek I-1). Temperatura topnienia 95-96°C.
1H-NMR(CDCl3-TMS), δ ppm: 1,23 (d, J=6,8Hz, 6H),2.47 (s, 3H), 3,10 (sep, 1H).3,42 (s, 3H), 6,82 (m, 2H), 7,10 (s, 1H)
Analiza elementarna (C^H^Cy^S) obliczono (%): C, 53,34; H, 5,12; Cl, 22,49; N, 8,89 znaleziono (%): C, 53,05; H, 5,21; Cl, 22,40; N, 8,96
183 931
Przykład 2
Wytwarzanie 5-(3,5-dimetylofenylotio)-1,2-dimetyH-imidazolu (związek I-2)
Związek I-2 otrzymuje się według tego samego procesu syntetycznego jak związek I-1 w przykładzie 1.
HNMRCCDCk-TMS), δ ppm: 1,25 (d, J=7 Hz, 6H), 2,22 (s, 6H), 2,46 (s, 3H), 3,16 (sep, 1H), 3,42 (s, 3H), 6,58 (s, 2H), 6,75 (s, 1H)
Przykład 3
Wytwarzanie 5-(3-chlorofenyyotiυ)-;,2-d1metylo-4-izopropylo-1H-1m1dazoiu(zwiiązckI-3)
Związek 1-3 otrzymuje się z 5-(3-cClorofenylotio)-4-izopropylo-2-metyloimidhzolu według tego samego procesu syntetycznego ja związek I-1 w przykładzie 1 (wydajność 47%). Temperatura topnienia 91 do 94°C.
1H-NMR(CDCl3-TMS),óppm: 1,25 (d, J=7,2Hz, 6H), 2,46 (s, 3H), 3,08-3,2 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 6,80-6,84 (m, 1H), 6,80-6,94 (t, J=2,4 Hz, 1H), 7,1-7,2 (m, 1H)
Przykład4
Wytwarzanie 1 -benzylo-5-(3,5-dimetyiofenylotio)-4-izopropylo-2-metylo-1 H-imidazolu (związek I-4)
Związek 1-4 otrzymuje się według tego samego procesu syntetycznego jak związek I-1 w przykładzie 1.
Temperatura topnienia 94 do 97°C.
1H-N^R(CDCl3-TMS),óppm: 1,28 (d, J-6,6 Hz, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,05-3,2 (m, 1H),5,06 (s, 2H), 6,68 (d, J=1,8 Hz, 1H), 6,9 (dd, J=0,9,1,8 Hz, 2H), 6,99 (t, J=l,8 Hz, 1H), 7,1-7.3 (m, 4H)
Analiza elementarna (C2oHtoCltNtS) obliczono (%): C, 61,38; H, 5,15; Cl, 18,12; N, 7,16; Si 8,19 znaleziono (%): C, 61,28; H, 5,21; C, 18,35; N, 7,10; Si 8,25
Przykład 5
Wytwarzanie 1,2-dimetylo-5-(3,5-dimetylofenylotio)-4-etyloimidazolu (I-5)
5-(3,5-Dimetylafenylotio)-4-etylo-2-metylo1m1dazol (5c) 200 mg (0,8 mmola) rozpuszcza się w suchym dimetyloformamidzie (4 ml), a następnie dodaje się, z jednoczesnym chłodzeniem w lodzie, 49 mg (1,2 mmola) 60% wodorku sodowego i mieszaninę miesza się przez 5 minut. Następnie dodaje się 138 mg (1,00 mmola) jodku metylu i mieszanie kontynuuje się przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną, wylewa się na lód z wodąi ekstrahuje eterem dietylowym. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (w układzie octan etylu:chlorek metylenu= 1:1). Z pierwszej frakcji otrzymuje się w postaci oleju 40 mg (wydajność 19%) izomeru pozycyjnego (6e') związku celowego. Z dalszej frakcj i uzyskuje się 140 mg 1,2-dimetylo-5-(3,5-dimetylofenylatio)-4-etyloimidazolu (I-5) w postaci oleju (wydajność 66%).
(6er),olej, H-NMR CDCl3-TMS), δppm: 1,09 (t, J=7,4Hz, 3H),2,21 (s,6H),2,40 (s,3H), 2,70 (q, J=7,4 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 6,70 (m, 1H), 6,77 (m, 2H)
Związek I-5, olej 1H-NMR (CDCO3-TMS), δ ppm: 1,22 (t, J=7,6 Hz, 3H), 2,22 (s, 6H), 2,44 (s, 3H), 2,66 (q, J=7,4 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 6,59 (m, 1H), 6,75 (m, 2H)
Przykład 6
Wytwarzanie 5-(3,5 -dimetylofenylotio)-4-izopropylo-1 -metylo-1 H-imidhzolo-2-khrbohldehydu (związek I-6)
2,2-D1cCklra-3-mety'lobutyIΌαldc‘hyd (1) 70 g (0,452 mola) rozpuszcza się w 350 ml acetonitrylu, a następnie dodaje się 74 g (0,913 mola) 37% roztworu formaliny. Po ochłodzeniu w lodzie dodaje się 616 ml 28% wodnego roztworu amoniaku i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 66 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Ekstrakt suszy się nad siarczanem sodu, sączy i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w wyniku czego otrzymuje się, w postaci żółtego oleju, mieszaninę 4-izorrapyloimidazolu (3b) i ketonu (4-izarroryla-;H-imidćh/ol-2-1lo)-izopropylowego (3br). 39,5 g powyższego oleju rozpuszcza się w 199 ml chlorku metylenu po
183 931 czym do roztworu dodaje się roztwór wodorotlenku sodu (28,7 g) w wodzie (287 ml). Następnie mieszając i chłodząc mieszaninę w lodzie wkrapla się roztwór jodu (182 g, 0,716 mola) w mieszaninie chlorek metylenu (910 ml)-metanol (455 ml). Po zakończeniu wkraplania mieszaninę miesza się w lodzie jeszcze przez 30 minut. Do otrzymanego roztworu dodaje się wodny roztwór tiosiarczanu sodu i mieszaninę zobojętnia się kwasem solnym po czym produkt ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa się wodą i warstwę organiczną suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, sączy i zatężapod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizuje się z eteru diizopropylowego otrzymując 55,9 g (wydajność 43%) 2,5-dijodo-4-izopropylo-1H-imidazolu (7). Przesącz, po odsączeniu 2,5-dijodo-4-izopropylo-1H-imidazolu (7), zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (elucja początkowo układem 1 % metanol-chlorek metylenu, później 5% metanol-chlorek metylenu). Produkt otrzymany z eluentu krystalizuje się z układu octan etylu-eter izopropylowy otrzymując 7,6 g (wydajność 6%) ketonu (5-jodo-4-izopropylo-1H-imidazol-2-ilo)-izopropylowego (8). Temperatura topnienia 138-140°C.
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,24 (d, J=7,0Hz,6H), 1,35 (d, J=7,0Hz,6H),3,14(sept, 1H), 3,88 (sept, 1H), 11,35 (br, 1H); IR (film) cm-:3232, 1655
Analiza elementarna (C10H15N2IO) obliczono (%): C, 39,23; H, 4,94; N, 9,15; I,41,45 znaleziono (%): C, 39,15; H,4,95; N, 9,12; I,41,43
48,1 g (0,144 mola) 2,5-Dijodo-4-izopropylo-1H-imidazolu (7) rozpuszcza się w 240 ml etanolu, a następnie dodaje się 240 ml wody i 20,1 g (0,159 mola) siarczynu sodowego. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 85°C przez 35 minut, a następnie zatęża i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa się wodą i suszy nad siarczanem sodu. Po odsączeniu rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przemywa mieszaniną octan etylu-eter diizopropylowy otrzymując 26,9 g (wydajność 86%) 4-izopropylo-5-jodo-1H-imidazolu (4b).
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,32 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,08 (sept, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,74 (br, 1H).
4- Izopropylo-5-jodo-1H-imidazolu (4b) 4,0 g (16,9 mmola) rozpuszcza się w 30 ml suchego N,N-dimetyloformamidu a następnie dodaje się 4,68 g (33,9 mmola) 3,5-dimetylotiofenolu oraz 2,1 g (52,5 mmola) 60% wodorku sodowego. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 140°C przez 7 godzin. N,N-dimetyloformamid oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i, po dodaniu lodu, pozostałość ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Warstwę organicznąprzemywa się wodą i suszy nad siarczanem sodu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość frakcjonuje się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (w układzie 3% metanol-chlorek metylenu). Wyeluowany surowy związek krystalizuje się z układu octan etylu-eter diizopropylowy otrzymując 2,2 g (wydajność 53%) 5-(3,5-dimetylofenylotio)-4-izopropylo-1H-imidazolu (X=Y=Me) (9).
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,19 (s, 6H), 3,25 (sept, 1H), 6,52 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,30 (br, 1H).
5- (3,5-Dimetylofenylotio)-4-izopropylo-1H-imidazol (X=Y=Me) (9) 1,0 g (4,1 mmola) rozpuszcza się w 10 ml suchego N,N-dimetyloformamidu a następnie dodaje się chłodząc 330 mg (8,3 mmola) 60% wodorku sodowego. Po 5 minutach dodaje się 690 mg (4,9 mmola) jodku metylu i mieszaninę miesza się przez 10 minut, po czym wylewa się j ąna wodę z lodem i całość ekstrahuje eterem dietylowym. Warstwę organiczną przemywa się wodą i suszy nad siarczanem sodu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość frakcjonuje się chromatograficznie na tlenku glinu (w układzie octan etylu:n-heksan = 1:1). Z pierwszej frakcji odzyskuje się 833 mg (wydajność 79%) 5-(3,5-dimetyky^c^^invl(Jtto)-^-^ii^(o^i^co^;^yl.o-1-metylo^1H-imidazolu (X=Y=Me) (10) w postaci oleju.
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,26 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,27 (d, J=6,8 Hz, 3H), 2,22 (s, 6H), 3,17 (lept, 1H), 3,53 (s, 3H), 6,57 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).
183 931
Z frakcji polarnej otrzymuje się 201 mg(wydajność 19%) izomeru z grupąmetylowąw innej pozycji (10') także w postaci oleju.
‘H-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,31 (d, J=7,2 Hz, 6H), 2,21 (s, 6H), 3,30 (sept, 1H), 3,67 (s, 3H), 6,71 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 7,42 (s, 1H).
5-(3,5-Dimetylofen^lo^io)^'^'^^^^]^:^^]^;^;^^^1-metylo-1H-imidazol (X=Y=Me) (10) 800 mg (3,1 mmola) rozpuszcza się w 16 ml suchego NN-dimetyloformamidu. Roztwór oziębia się do temperatury -78°C po czym wkrapla się w atmosferze azotu 2,2 ml (1,66 molarnego roztworu) n-butylolitu w n-heksanie. Po 5 minutach dodaje się 680 mg (9,3 mmola) N.N-dimetydoformamidu i reakcję prowadzi się w tej samej temperaturze przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjnąwylewa się do wody z lodem i ekstrahuje eterem dietylowym. Warstwę organiczną przemywa się wodą i suszy nad siarczanem sodu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (w układzie octan etylu: n-heksan =1:5) uzyskując 644 mg (wydajność 73%) związku I-6. Temperatura topnienia 93-94°C.
‘H-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,29 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,23 (s, 6H), 3,26 (sept, 1H), 3,91 (s, 3H), 6,59 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 9,83 (s, 1H).
Przykład 7
Wytwarzanie 5 -(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo- 1 -metylo-1 H-imidazolo-2-karboaldehydu (związek I-7)
Związek I-7 otrzymuje się według tego samego procesu syntetycznego jak związek I-6 w przykładzie 6.
Olej; ‘H-NMR (CDC^-TMSWpm: 1,29 (d, J=7,0Hz, 6H), 3,19 (sep, 1H),6,81 (m,2H), 7,18 (m, 1H), 9,86 (s, 1H).
Przykład 8
Wytwarzanie [5-(3,5-dichloroieirylotio)-4-izopropylo-1 -metylo-1 H-imidazol-2-no]metanolu (związek I-8)
5-(3,5-Dichlorofenylotio)^4-l.zopropy.kl-.1-mca.y]o-1H-imidazolo-2-karboaldehyd (związek I-7) 440 mg (1,3 mmola) rozpuszcza się w 4 ml etanolu, anastępnie w temperaturze pokojowej dodaje się 51 mg (1,3 mmola) borowodorku sodowego. Po 10 minutach mieszaninę zobojętnia się dodając kwas octowy i wodorowęglan sodowy, a następnie ekstrahuje się ją chlorkiem metylenu. Warstwę organiczn/przemywa się wodą i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylow^je się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizuje z układu eter izopropylowym-heksan otrzymując 340 mg (wydajność 77%) związku 1-8.
Temperatura topnienia 157-158°C.
‘H-NMR (CDC^-TMS), δ ppm: 1,18 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,09 (sept, 1H), 3,59 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 4,76 (br, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,12 (m, 1H).
Analiza elementarna (C^H^C^l^OS) obliczono (%): C, 50,76; H, 4,87; N, 8,46 znaleziono (%): C, 50,81; H, 4,92; N, 8,44
Przykład 9
Wytwarzanie [A^^-dimetylofenylotiojA-izopropylo-1 -metylo-1 H-imidazol-2-ilo]metanolu (związek I-9)
Związek I-9 otrzymuje się według tego samego procesu syntetycznego jak związek I-8 w przykładzie 8. Temperatura topnienia 131-133°C.
‘H-NMR (CDC^-TMS), δ ppm: 1,23 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,23 (s, 6H), 3,19 (sept, 1H), 3,58 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 6,75 (br, 1H), 6,59 (s, 2H), 6,77 (s, 1H).
Przykład 10
Wytwarzanie oksymu 5-(3,5-dimetylofanylotio)-4-izopropylo-1-metylo-1H-imldazolo-2-formyloaldehydu (związek I-10)
5-(3.5-Dimetylofenylotiϋ)-4-izopropylo-1-metylo-1H-imidazolo-2-foI'myloa(dehydιl (związek I-6) 50 mg (0,17 mmola) rozpuszcza się w 2 ml etanolu, a następnie dodaje się 36 mg (0,5 mmola) chlorowodorku hydroksyloaminy oraz 43 mg (0,5 mmola) octanu sodu. Mieszaninę
183 931 miesza się przez 30 minut w temperaturze pokojowej po czym dodaje się wodę i całość ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemywa się wodą i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemywa się octanem etylu do strącenia produktu; po odsączeniu otrzymuje się 32 mg (wydajność 60%) związku I-10. Temperatura topniezic 240-241°C.
‘H-NMR (d6-DMSO-TMS), δ ppm: 1,14 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,19 (s, 6H), 3,08 (sept, 1H), 3,69 (s, 3H), 6,60 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 11,67 (s, 1H).
Przykład 11
Wytwarzanie hydrazonu 5-(3,5-dimetylofezylotio)-4-izopropylo-1 -metylo-1 H-imidazolo-2-formyloaldehydu (związek I-11)
5-(3,5-Dimetylofezylotio)-4-izopropylo-1-metylo-1H-imidazolo-2-formyloaldehydu (związek I-6) 50 mg (0,17 mmola) rozpuszcza się w 2 ml etanolu, a następnie dodaje się 26 mg (0,5 mmola) hydratu hydrazyny. Mieszaninę miesza się przez 15 minut w temperaturze pokojowej po czym dodaje się wodę i całość ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemywa się wodą i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przemywa się heksanem do strącenia produktu; po odsączeniu otrzymuje się 34 mg (wydajność 66%) związku I-11. Temperatura topnienia 118-119°C.
‘H-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,27 (d, J=6,8Hz, 6H), 2,23 (s, 6H), 3,21 (sept, 1H), 3,77 (s, 3H), 5,67 (br, 2H), 6,59 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 7,88 (s, 1H).
Przykład 12
Wytwarzanie ketonu [5-(3,5-dichlorrfezylotio)-4-izopropylo-1 -metylo-1 H-imldczoS-2-iSo]-izopropylowego (związek I-12) (1) Do roztworu zawierającego 2,70 g (15 mmoli) 3,5-diyhlorofezylotiofezoIu i 0,36 g (15 mmoli) wodorotlenku sodowego w such^ynN,N-dimetyloformamidzie dodaje się, mieszając w temperaturze pokojowej, 3,06 g (10 mmoli) 5-jodo-2-irobutyrylo-4-izopropyloimidarol (8). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a następnie miesza i ogrzewa w temperaturze 150°C w czasie 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniej’ szonym ciśnieniem; do pozostałości dodaje się octan etylu i wodę i przeprowadza się ekstrakcję. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się na drodze chromatografii na żelu krzemionkowym (układ: octan etylum-heksan = 1:9) otrzymując 1,70 g (wydajność 48%) ketonu [5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1H-imidarol-2-ilo]-izopropylowego (14) w postaci oleju.
‘H-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: ‘^^^1,35 (m, 18H), 1,81 (s, 6H), 3,29 (lept, 1H), 3,89 (lept, 1H), 6,98 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,10 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,30 (m, 1H).
(2) 340 mg (0,66 mmola) ketonu [5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1H-imidarol-2-ilo]-izopropylowego (14) rozpuszcza się w 10 ml acetonu i w temperaturze pokojowej mieszając, dodaje się 181 mg (13,0 mmola) węglanu potasowego oraz 191 mg (13,0 mmola) jodku metylu. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się na noc po czym zatęża ją pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (układ: octan etylu:n-heksan = 1:9) otrzymując 123 mg (wydajność 50%) związku I-12 w postaci oleju.
‘H-NMR (CDCl3-TMS)^ppm: 1,23 (d, J=5,6Hz,6H), 1,26 (d,J=5,6 Hz, 6H), 3,36 (sept, 1H), 3,88 (s, 3H), 4,00 (sept, 1H), 6,80 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,15 (t, J=1,8 Hz, 1H).
Przykład odnośnikowy 1
Wytwarzanie [5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1-metylo-1H-lmldczol-2-iSo]metanolu (związek I-8) (1) Aldehyd denyyjokszoctbwy c2c) onr2ymujr licwediug procedury opusancj w Chem Cal
Communlcatiozs, 18,359(1988).
2,2-DichSoro-3-metylobctyroalPehyd (1) 53 g (339 mmoli) rozpuszcza się w 200 ml acetonitrylu, a następnie, w temperaturze 0°C dodaje się 45 g aldehydu bezzyloksyoctomego (2c) i 400 ml wodnego roztworu amoniaku (28%). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez
183 931 godzin i zatęża pod zmnieeszonym ciśnieniem, po czym ekstrahuje s ię j eą chlorkiem metylenu.
Ekstrakt przemywa się nasyconą solanką, suszy nad siarczanem sodu i sączy. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2-(benweloksemetyln)-4-izopropylo-1H-imidαznl (3c).
Wydajność 77 g (98,5%).
1H-NMR(CDCl3-TMS)^ppm: 1,24(d, J=6,8Hz, 6H) 2,89(m, 1H),4,54(s,2H),4,61 (s,2H), 6,66 (s, 1H), 7,31 (s, 5H).
(2) 2-(Benzylnksymetyln)-4-izopropylo-1H-imiaazol (3c) 70 g (304 mmole) rozpuszcza się w 250 ml chlorku metylenu. Następnie do otrzymanego roztworu dodaje się w temperaturze 0°C w ciągu 5 minut mieszając wodny roztwór przygotowany przez rozpuszczenie 13 g wodorotlenku sodu w 1,60 ml wody. Z kolei w temperaturze 0°C dodaje się roztwórjndu 49 g (386 mmoli) w mieszaninie chlorku metylenu (350 ml) i metanolu (150 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 20 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodny roztwór siarczynu sodowego i całość ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa się nasyconą solanką, suszy nad siarczanem sodu i sączy. Przesącz zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2-(benzylnksymetyln)-5-jnao-4-iznpropyloimidαwol (4c). Wydajność 93 g (85,5%).
1H-NMR (CDCh-TMS), δ ppm: 1,20 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,98 (m, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,57 (s, 2H), 7,31 (s, 5H).
(3) 2-(Benwylnksemetyln)-5--odo-4-tzopropylo-1H-imiaαznl (4c), 23 g (65 mmoli), rozpuszcza się w 100 ml dimetylnsulfotlenkn. Do roztworu dodaje się w temperaturze pokojowej 620 mg (78 mmoli) wodorku litu, a następnie 14 g (39 mmoli) aisiαrczkn ai-3,5-diahlnrofenylnwego. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 60°C mieszając w czasie 5 godzin. Następnie mieszaninę wylewa się do wody z lodem i dwukrotnie ekstrahuje eterem etylowym. Połączone warstwy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylow^e się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w etanolu i dodaje się 5,85 g (65 mmoli) kwasu szczawiowego. Wydzieloną sól odsącza się, zobojętnia wodnym roztworem amoniaku i ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się dwukrotnie wodą i suszy nad siarczanem sodu po czym rozpuszczalnik ndestylnwuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przepłukuje się alkoholem izopropylowym otrzymując 20 g (wydajność 86%) 2-benwyloksymetylo-5-(3,5-dichlorofenylotin)-4-izopropylo-1H-imidazolu (16a).
1 H-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,22 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,64 (sept, 1H) ,4,62 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,92 (bs, 2H), 7,07 (bs, 1H), 7,36 (s, 5H), 9,2 (b, 1H).
(4) 2-Benwyloksymetyln-5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1H-imiaαzoln (16a), 15 g (44 mmola), rozpuszcza się w 50 ml suchego tetrahydrofuranu. Do tak otrzymanego roztworu dodaje się, chłodząc mieszaninę w lodzie, 6,87 g (48,4 mmola) jodku metylu, a następnie 1,94 z (48,4 mmola) wodorotlenku sodu i 100 mg bromku tetrabutyloamnninwego. Po usunięciu łaźni z lodem mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zobojętnia się kwasem solnym i wodorowęglanem sodu do odczynu lekko zasadowego i całość ekstrahuje się dwukrotnie octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik naestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość frakcjonuje się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (3% octan etylu w chlorku metylenu). Z pierwszej frakcj i otrzymuje się 3,5 g (wydajność 22%) izomeru pozycyjnego związku docelowego (17ar) w postaci oleju. Z kolejnej frakcji otrzymuje się 10,4 z (wydajność 67%) docelowego 2-benzyloksymetyln-5-(3,5-dichlnrofenylotio)-4-izopro-pylo-1-metylo-1H-imidaznlu (17a) w postaci oleju.
(17a') ‘H-NMRCCDCh-TMSj^ppm: 1,30 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,19 (sept, 1H), 3,66 (s, 3H),
4.55 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,97 (d, J=1, 8 Hz, 2H), 7,05 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,31-7,40 (m, 5H), (17a) ‘H-NMR (CDCh-TMS), δ ppm: 1,26 (d, J=7,0Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 3,51 (s, 3H),
4.55 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,79 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,11 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,31-7,38 (m, 5H).
(5) 2-Be'nzeloksymetylo-5 -(3,5 -dichlnrofenylotin)-4-iznpropylo-1 -metylo- 1H-imidazol (17a), 10,4 g (29,3 mmola) rozpuszcza się w 20 ml etanolu, a następnie dodaje się do roztworu 50 ml stężonego kwasu solnego. Mieszaninę ogrzewa się do wrzenia pod chłnanicązwrotnąprzez
183 931 godziny. Mieszaninę reakcyjnązatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem po czym pozostałość zobojętnia się wodnym roztworem wodorowęglanu i ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się wodą i suszy nad siarczanem sodu po czym rozpuszczalnik odestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przepłukuje się alkoholem izopropylowym otrzymując 7,1 g (wydajność 92%) żądanego związku [5-(3,5-aichlorofenylotio)-4-inopropyln-1-metyło-1H-imiaaenl-2-ilo]-metapnIu (związek I-8).
Temperatura topnienia 157-158°C.
'H-NuMRjCłiCU-TMSjróppm: 1,18 (d, J=7,0Hz, 6H), 3,09 (sept, 1H), 3,59 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 4,76 (br, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,12 (m, 1H).
Analiza elementarna (C14H|6Cl2N2OS) obliczono (%): C, 50,76; H, 4,87; N, 8,46 znaleziono: (%): C, 50,81; H, 4,92; N, 8,44
Przykład odnośnikowy 2
Wytwarzanie [5-(3,5-dichlnrofeπylotio)-4-iznpropylo-1-metylo-1Il-imidaeol-2-ilo]metanolu (związek I-8) (1) 1-p-Metoksybeneylogliaerypę otrzymuje się według procedury opisanej w Chemical Communiaatinns, 18,359 (1988). Związek ten, 205,5 g (0,968 mola) rozpuszcza się w 1060 ml chlorku metylenu. Do tak otrzymanego roztworu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór wodny (1883 ml) naajnaupu sodu (269 g) i mieszaninę miesza się przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 200 ml wody i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i Zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 175 g (wydajność 100%) aldehydu p-mdtoksybenzylnksynctowegn (2d) w postaci oleju.
1H-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm 3,8 ( (s,3H), 0,0 7 , s, 2H), 4,7 7 ( s,2H), 6,89-9,2((m. 2H),
7.28- 7,31 (m, 2H), 9,71 (s, 1H).
(2) Aldehyd p-me'toksybeneyloksyoctowegn (2d), 175 g (0,968 mola), rozpuszcza się w 970 ml acetonitrylu, a następnie do roztworu dodaje się 150 g (0,968 mola) 2,2-dichloro-3 -metylobutyτoulaehyau (1). Z kolei chłodząc w lodzie wkrapla się 1300mł 28% wodnego roztworu amoniaku; po zakończeniu wkraplania mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na 4 dni. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod empiejseopym ciśnieniem i pozostałość ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemywa się solanką i suszy nad MgSO4; rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszcza się w octanie etylu i do roztworu dodaje się roztwór kwasu szczawiowego (89,8 g, 0,968 mola) w octanie etylu (70 ml). Otrzymany szczawian odsącza się i płucze octanem etylu. Szczawian zobojętnia się 2N roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się wodą i suszy nad siarczanem magnezu; rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 165 g (wydajność 69%) 4-inopropylo-2-(p-metoksybepzyloksymetylo)-1H-imLiauznlu (3d) w postaci oleju.
12ł-NMR1CDCl3-TMS),δppm: 3,81 (s, 3H),4,07 (s, 2H),4,57 (s, 2H), 6,89-6,92 (m,2H),
5.28- 7,31 (m, 2H), 9,71 (s, 1H).
(3) 4-Ieoprnpylo-2-1p-metoksybepzylnksymetylυ)-1H-imiaunol (3d), 165 g (0,67 mola), rozpuszcza się w mieszaninie chlorku metylenu (60 ml) i metanolu (660 ml), a następnie dodaje się 170 g stałego jodu. Z kolei chłodząc w lodzie wkrapla się wodny roztwór przygotowany przez rozpuszczenie 27,3 g (0,67 mola) wodorotlenku sodu w 85 ml wody. Po zakończeniu w^aplania mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się chlorkiem metylenu; warstwę organiczną przemywa się wodnym roztworem siarczynu sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przemywa eterem izopropylowym. Po odsączeniu otrzymuje się 209,5 g (wydajność 81%) 5-joao-4-ieopropylo-2-2p-mdtoksybePzylnksymetylo)-1H-imiauznlu Gd). Temperatura topnienia 78-79°C.
1H-NMR (CDC^-TMS), δ ppm: 1,20 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,99 (sept, 1H), 3,81(s, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,56 (s, 2H), 6,88 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J=8,6 Hz, 2H), 9,18 (bs, 1H).
183 931 (4) W 140 ml dimetylosulfotlenku zawiesza się 30 g (84 mmola) disiarczku di-3,5-dichlorofenylowego oraz 1,34 g (168 moli) wodorku litowego (proszek) po czym małymi porcjami w temperaturze 50°C, w atmosferze azotu dodaje się 59,1 g (153 mmoli) 5-jodo~4-izopropylo-2-(p-n^etoksybenzyloksyjnctylo)-1H-imidazyl (4d). Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się i ogrzewa w temperaturze 60°C przez 45 minut. Następnie mieszaninę wylewa się do wody z lodem i dwukrotnie ekstrahuje eterem etylowym. Połączone warstwy organiczne przemywa się dwukrotnie wodą i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu do roztworu dodaje się roztwór kwasu szczawiowego (13,8 g, 65 mmoli) w octanie etylu (140 ml). Otrzymaną sól odsącza się i przemywa octanem etylu (około 100 ml). Tak otrzymaną sól zobojęnia się 2N roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje eterem etylowym. Warstwę organiczną, przemywa się dwukrotnie wodą i suszy nad siarczanem magnezu; rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 51 g (wydajność 76%) 5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-iyopropylo-(p-metoksybenzyloksymetylo)-1 H-imidazolu (16b).
Temperatura topnienia 96-97°C.
1H-NMR (CDCyTMS), δ ppm: 1,21 (d, J-7,2 Hz, 6H), 3,18 (sept, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,88-6,92 (m, 4H), 7,07 (m, 1H), 7,26-7,30 (m, 2H).
Analiza elementarna (C21H22CI2N2O2S) obliczono (%): C, 57,67; H, 5,07; Cll 16,221 N,6,40 , S,7,33 znaleziono (%): C, 57,62; H, 5,09; Ct 11,32; N, 6,43 ; S, 7,27 (5) 5-(3,5-DichJorofenylotio)-4-izopropylo-2-(p-Inetoksybenyy'ioksymetylo)-1.H-imidayol (16b), 11,0 g (25,1 mmola), rozpuszcza się w 25 ml N,N-dimetyloformamidu, a następnie dodaje się 5,2 g sproszkowanego węglanu potasowego. Z kolei dodaje się 3,90 g (27,7 mmola) jodku metylu i całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńcza wodąi ekstrahuje eterem dietylywym. Warstwę organiczną przemywa się wodąi suszy nad siarczanem magnezu; rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość frakcjonuje się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (octan etylmchlorek metylenu = 1:9). Z pierwszej frakcji otrzymuje się 1,7 g (wydajność 15%) izomeru pozycyjnego związku docelowego (17b') w postaci oleju. Z kolejnej frakcji uzyskuje się 9,14 g (wydajność 80%) żądanego produktu 5-(3,5-dichloryfeny^io)-1 -metyiy-6-izopropylo-2-(p-met.oksybenzyloksymeylo)-1 H-imidazolu (17b). Temperatura topnienia 79-80°C.
(17b') 1H-NMR (CDCyTMS), δppm: 1,30 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,18 (sept, 1H), 3,64 (s, 3H),
3.80 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,84-7,27 (m, 7H).
(17b) lH-NMR(CDCl3-TMS)^ppm: 1,26 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 3,51 (s, 3H),
3.80 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,79-7,27 (m, 7H).
(6) 5 -(3,5 -Dichiorofenydotio)-1-metyly-6-izopropyly-2-(p-metoksybemzyiy ksymetylo)-1H-imida- zolu (17b), 9,10 g (20,1 mmola) rozpuszcza się w 45 ml etanolu; następnie do roztworu dodaje się 90 ml 6N kwasu solnego i mieszaninę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 1 godziny. Mieszaninę reakcyjnazatęża się następnie pod zmniejszonym ciśnieniem aby usunąć etanol i pozostałość tworzącądwie warstwy ekstrahuje się dwukrotnie n-heksanem celem usunięcia chlorku p-metoksybenzylowego. Warstwę wodną ekstrahuje się chlorkiem metylenu i ekstrakt zobojętnia się wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, a następnie suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość przemywa eterem izopropylowym otrzymując 6,3 g (wydajność 95%) 5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-iyypropyly-1-metyly-1H-imidayy|.-2-ily]metanolu (12 = związek I-8).
Temperatura topnienia 157-158°C.
Ή-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,18 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,09 (sept, 1H), 3,59 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 4,76 (br, 1H), 6,81 m, 2H), 7,12 (m, 1H).
Analiza elementarna (CnH^ClJ^GS) obliczono (%): C, 50,76; H, 4,87, N, 8,46 znaleziono (%): C, 50,81; H, 4,92, N, 8/W
183 931
Przykład 13
Wytwarzanie [5-(3-chlorofenylotio)-4-izaprorylo-1-metyla-1H-im1dαzal-2-ilo]metαnolu (związek I-13) (1) 5-(3 -CClorofenyIatio)-7-izoproryIo-2-(r-metaksybenzyIaksymetyIo)-1 H-imidazol (16c) otrzymuje się według takiej samej procedury jak opisana w przykładzie odnośnikowym 2, etapy (1) do (4).
Szczawian: Temperatura topnienia 124-125°C.
Ή-NMR (CDCl3-TMS),δrrm: 1,21 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,20 (sept, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,89 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,27 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,90-7,20 (m, 4H).
Analiza elementarna (CttHt5ClN20tS) - (COOIΉ - 0,5 H2O obliczono (%): C, 55,86; K 5,46i Cli 6,87 i N, 5,43; S, 6,21 znaleziono (%): C, 55,56; H 5,08i CU i 7,27 i N, 5,62; S, 6,40 (2) Wychodząc z 5-(3-cCklrotenyl0tio)-4-izθpropykl-2-(p-met0ksybenzy'laksy·metyi(l)-1H-imidazolu (16c) i postępując według procedur z przykładu odnośnikowego 2 (5) otrzymuje się 2-(p-metoksybenzyloksymetylo)-5-(3-chlorafenylotio)-1-metylo-4-izupropylo-1H-imidazal (17c) i jego izomer pozycyjny (17c') z wydajnościami, odpowiednio, 46% i 8%.
(17c') 11-^1^(7^43-^8), 6 ppm: 1,29 (d, J=7,0Hz, 6H), 3,21 (sept, 1H), 3,63 (s, 3H),
3.80 (s, 3H), 4,48 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 6,87 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,25 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,90-7,20 (m, 4H).
(17c) ^NMR^DCb-TMSj^ppm: 1,26 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,15 (sept, 1H),3,50, (s,3H),
3.80 (s, 3H), 4,48 (s. 2H), 4,65 (s, 2H), 6,86 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,25 (d, J=8,8 Hz, 2H), 6,75-7,20 (m, 4H).
(3) Wychodząc z 2-(p-metaksybenzyIoksymetylo)-5-(3-ehlorofenylotia)-1-metylo-7-izorrorylo-1H-imidαzolu (17c) i postępując według procedur z przykładu odnośnikowego 2 (6) otrzymuje się [5-(3-chlorofenylotio)-4-izopropylo-1-metylo-1H-im1dazal-2-ilo]methnol (związek I-13).
Ή-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,18 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 3,58 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 6,70-7,25 (m, 4H).
Analiza elementarna (^Tr^ClN^S) obliczono (%): C, 56,65; Hf 5,77i Cb 11,94i N,9,43; S, 10,80 znaleziono (%): C, 56,81; Hi 5,78i Ct 11,88i N,916; S, i K47
Przykład 14
Wytwarzanie [4-izopropylo-1 -metyIo-5-(3 -nitrafenylatio)-1 H-imidazol-2-iIo]metαnalu (związek I-14) (1) 4-IzopropyIo-2-(p-metaksybenzyIoksymetylo)-5-(3-nitrofenylotio)-1H-imidazoI (16d) otrzymuje się według takich samych procedurjak opisane w przykładzie odnośnikowym 2 (16b).
Ή-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,22 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,21 (sept, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,90 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,29 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,30-8,00 (m, 4H).
(2) Postępując według takich samych procedu^k opisane w przykładzie odnośnikowym 2 (17c) otrzymuje się 4-izorrapyIa-2-(p-metoksybenzyloksymetylo)-1-metylo-5-(3-n1trofenylot1a)-1H-imidαzoI (17d). Wydajności 4-1zoprapyIo-2-0r-metoksybeInzyloks;ymetylo)-1-metylo-5-(3-nitrofenylotia)-1H-imidhzaIu (17d) oraz jego izomeru pozycyjnego (17d') wynoszą odpowiednio 58% i 7%.
(17d), olej, Ή-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,31 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,21 (sept, 1H), 3,67 (s, 3H),
3.80 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,88 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,26 (d, J=8, 6 Hz, 2H), 7,30-8,00 (m,4H).
(17d), Temperatura topnienia 89-90°C.
Ή-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,26 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,14 (sept, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,87 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,25 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,41 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,83 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,98 (m, 1H).
183 931
Analiza elementarna (C22H25N3O4S) obliczono (%): C, 61,81; H, 5,89; N, 9,83; S, 7,50 znaleziono (%): C, 61,78; H, 5,86; N, 9,80; S, 7,48 (3) Stosując takjąsame promedury jed podake w przy kłarzie odnoćniknwym 2 dla otrzymania związku 1-8, wychodząc z 4-lz2ur2polo-2-(u-metoksoberzoloksometylo)^1-metyl2-5-(3-ritrofenoloti2)-1H-imidazolk (17d) otrzymano związek I-14.
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm; 1,19 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 3,61 (s, 3H), 4,77 (s, 2H), 7,21 (dd, J=8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J=8,0 Hz, 2,0 Hz, 1H), 7,42 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,85 (t, J=2,0 Hz, 1H).
Przykład 15
Wytwarzanie [1-n-bktylo-5-(3,5-kichlorofenoloti2)-4-izopropylo-1H-imikazol-2-ilo]metanolu (związek I-15)
Stosując procedury takie same jak podane w przykładzie odnośnikowym 2 przy wytwarzaniu 5-(3,5-dlshl2r2fenyl2tio)-1-metylo-4-lzourouyl2-2-(u-metoksoberzoloksymetolo)-1H-imidazolk (17b) otrzymano 2-(benzyl2ksymetylo)-1-r-bktyΊ2-5-(3,5-dlchloroferylotio)-4-izopro-polo-1H-imidazol (17e). Wydajności 2-(benzoloksymetolo)-1-n-butylo-5-(3,5-kichl2rofenolotl2)-4-izopropylo-1 H-imidazolu (17e) ijego izomeru pozycyjnego (17e') wynoszą, odpowiednio, 91 % i 6%.
(17e), olej, Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 0,93 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,33(d, J=7,2 Hz, 6H), 1,58-1,75 (m, 4H), 3,01 (sept, 1H), 3,90-3,98 (m, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,92 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,24-7,36 (m, 5H).
(17e), olej, Ή-NMR (CDCl3-TMS), δpum: 0,80 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 11-1,3 (m, 2H), 1,42-1,60 (m, 2H), 3,09 (sept, 1H), 3,84-3,92 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,79 (d, J=2 Hz, 2H), 7,10 (t, J=2 Hz, 1H), 7,30-7,39 (m, 5H).
Stosując taką samą procedurę jak podana w przykładzie odnośnikowym 2 przy wytwarzaniu związku I-8 i wychodząc z 2-(benzol2ksymetylo)-1-n-butyl2-5-(3,5-kichl2r2fenol2tlo)-4-iz2prouolo-1 H-imidazolu (17e) otrzymano związek I-15. Temperatura topnienia 104-106°C.
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 0,86 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,17 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,20-1,40 (m, 2H), 1,50-1,65 (m, 2H), 3,06 (sept, 1H), 3,92-4,00 (m, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,70 (s, 2H), 6,80 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,11 (t, J=1,8 Hz, 1H).
Przykład 16
Wytwarzanie [ 1 -benzylo-5-(3,5-klshlorofenolotlo)-4-izopropyl2-1 H-imikaz2l-2-il2]metanolu (związek I-16) (1) 5-(3,5 -DichlorofeIly)otiry-4ti2op4op2lo-2-0p-me(uknyb2kzolo]nzylletyln)c tH-im1dazc>i (16b), 423 mg (1,00 mmola), rozpuszcza się w 10 ml suchego tetrahykrofuranu, a następnie do roztworu dodaje się mieszając w temperaturze pokojowej 205 mg (1,20 mmola) bromku benzylu, 48 mg (1,2 mmola) wodorotlenku sodu i 5 mg (0,015 mmola) bromku tetrabutyl2amoniowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w tej samej temperaturze w czasie 3 godzin i zatęża pod zmniej'szonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńcza się wodą i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemywa się wodai suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowane się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostały olej frakcjonuje się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (octan etylu:chlorek metylenu = 1:9). Z pierwszej frakcji otrzymuje się 33 mg (wykaj’n2ść 6,5%) izomeru pozycyjnego związku docelowego (17f). Z frakcji następnej uzyskuje się 450 mg (wydajność 88%) 1abenzylo-5-(3,5-ki-shlorofenol2ti2)-4aizopropoloa2a(pametoksobenzyloksymetylo')-1d-imidaz2lu (17f).
(17f), olej Ή-NMR (CDO3-TMS), δ ppm: 1,28 (d, J=6,6 Hz, 6H), 2,95 (sept, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), 6,83 (d, J=6 Hz, 2H), 6,94-6,95 (m, 3H), 7,06 (m, 3H), 7,17 (d, J=5,8 Hz, 2H), 7,26-7,40 (m, 4H), 6,90-7,20 (m, 4H).
(17f), olej' Ή-NMR (CDCl3-TMS),bppm: 1,26 (d, J=6,6Hz, 6H), 3,13 (sept, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,63 (d, J=1,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J=2 Hz, 2H), 6,90-6,93 (m, 2H), 6,99 (s. 1H), 7,11-7,21 (m, 4H), 7,26 (s, 4H).
183 931
1-Benzyln-5-(3,5-diahlnrofenylotio)-4-izoprnpylo-2-(p-metnksybenweloksymetylo)-1 H-imidazol (17f) 1,41 g (2,67 mmola) rozpuszcza się w 25 ml metanolu; następnie do roztworu dodaje się mieszając w temperaturze pokojowej 12,5 ml 6N kwasu solnego i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyji^iązatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostały roztwór zobojętnia się dodając nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego do odczynu słabo zasadowego i produkt ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa się wodą, następnie suszy się go nad siarczanem magnezu, po czym rozpuszczalnik usuwa pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizuje się z n-heksanu i po odsączeniu otrzymuje się 1,0 g (wydajność 92%) [1-benzeko-5-(3,5-dichlorofjπyk)tio)-4-izopropy]o-1H-imiaawol-2-ilo]metannln (związek I-16). Temperatura topnienia 121-124°C.
‘H-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,28 (d, J=6,9 Hz, 6H), 3,15 (sept, 1H), 4,79 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,64 (d, J=1,2 Hz, 2H), 6,9-7,0 (m, 3H), 7,18-7,26(m, 4H).
Przykład 17
Wytwarzanie [1-alliln-5-(3-chlorofenylntio)-4-iznpropylo-1H-imiaazol-2-ilo]metanoln (związek I-17) (1) 2-Ben/yloksymetylo-5-(3-chlorofenylotio)-4-izopropylo-1H-imida/ol (16e), 744 mg (2,00 mmola), rozpuszcza się w 10 ml suchego tetrahearnfnrαnu, a następnie do roztworu dodaje się mieszając w temperaturze pokojowej 410 mg (2,40 mmola) bromku allilu, 96 mg (2,4 mmola) wodorotlenku sodu i 5 mg (0,015 mmola) bromku tetrαbntylnαmnninwego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w tej samej temperaturze przez 3 godziny i Zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemywa się wodą i suszy nad siarczanem sodu. Ro/pns/c/alnik zatęża się pod /mniejs/onym ciśnieniem, a pozostały olej frakcj onuj e się chrnmatografic/nie na żelu krzemionkowym (octan etylu: chlorek metylenu = 1:9). Z pierwszej frakcji otrzymuje się 50 mg (wydajność 6,7%) izomeru pozycyjnego związku docelowego (17g). Z frakcji następnej uzyskuje się 480 mg (wydajność 58%) 1-allilo-2-ben/ylnksy-metyln-5-(3-chlorofenylntin)-4-iznpropylo-1 H-imidαznln (17g).
(17g'),olej ‘H-NMR(CDCl3-TMS),5pmn: l,30id,J='7,2IZz,6E[),^,(0)SeetJj,lH^,,^,53Ss^,H)[), 4,66 (s, 2H), 4,67 (d, J=6,3 Hz, 2H), 4,83 (d, J=17,4 Hz, 1H), 5,21 (d, J=11,1 Hz, 1H), 5,85-5,95 (m, 1H), 6,97-7,04 (m, 3H), 7,09-7,14 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 5H).
(17g),olej ‘H-NMR (CDCI3-TMS), δppnli 1,26 (d, J=6,9 Hz, 6H), 3,13 (sept, 1H),4,54(s,2H)i 4,55-4,65 (m, 2H), 4,79 (s, 2H), 4,82 (d, J=18,3 Hz, 1H), 5,01 (d, J=11,4 Hz, 1H), 5,60-5,75 (m, 1H),
6,81 (d, J=10,5 Hz, 2H), 6,93 (m, 1H), 7,05-7,50 (m, 2H), 7,30-7,40 (m, 5H).
(2) 1 -Allilo-2-ben/ylnksymetylo-5-(3-chlnrofenylotio)-4-izopropylo-1 H-imidazol (17g), 470 mg (1,13 mmola), rozpuszcza się w 5 ml chlorku metylenu, i po oziębieniu do temperatury 40°C dodaje się mieszając 0,7 ml 1,94 molowego roztworu trichlorku boru w chlorku metylenu (1,36 mmola) i mieszanie kontynuuje się w czasie 30 minut. Mieszaninę reakcyjną/obojętma się dodając nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu, warstwę chlorku metylenu przemywa się wodą i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik zatęża się pod zmniejs/onym ciśnieniem i pozostałość frakcjonuje się chromatngrafϊc/nie na żelu krzemionkowym (octan etylu:chlorek metylenu=1:4). Z pierwszej frakcji uzyskuje się 50 mg (wydajność 13%) 1-alliln-2-ahlorometyln-5-(3-ahlnrnfenylntin)-4-iznprnpylnimiaazoln (28a) w postaci oleju, a następnie 155 mg (wydajność 43%) związku I-17. Temperatura topnienia 84-86°C.
(28a) ‘H-NMR (CDCl3-TMS), δppm: 1,26 (d, J=6,9 Hz, 6H), 3,16 (sept, 1H), 4,66-4,68 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,98 (d, J=18,3 Hz, 1H), 5,12 (d, J=12,6 Hz, 1H), 5,65-5,80 (m, 1H), 6,8 (d, J=10,5 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H).
Związek I-17 ‘H-NMR (CDC^-TMS), δ ppm: 1,23 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,16 (sept, 1H), 4,61-4,66 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 4,92 (d, J=18 Hz, 1H), 5,10 (d, J=12 Hz, 1H), 5,6-5,8 (m, 1H), 6,80-6,84 (m, 1H), 6,95 (t, J=2,7 Hz, 1H), 7,1-7,2 (m, 2H).
183 931
Przykład 18
Wytwarzanie [.S-lbb-dichlorof envlotio)-1 -dodecylo-4-izopropylo-‘ H-lmidazo(-2-ilo]metanolu (związek I-18) (1) 5-(3,5-Dichlorofenylotio)-1-dodecy(o-4-izopropylo-2-(p-metoksybenzy(oksymety(o)-1 H-imidazol (17h) wytwarza się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 16 dla otrzymania związku (17f), (wydajność 43%).
(17h), olej; ‘H-NMR (CDC^-TMS), δ ppm: 0,87 (t, J=6,0 Hz, 3H), 1,26 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,1-1,4 (m, 18H), 1,5 (br, 2H), 3,07 (sept, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,85-3,90 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,80 (s, 2H), 6,87 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,11 (s,lH), 7,27 (s, 2H).
(2) Związek I-18 otrzymuje się wychodząc z 5-(3,5-dichlorofenylotio)-1-dodecy(o-4-izopropylo-2-(p-matoksybanzyloksymetylo)-1H-imldazo(u (17h) postępując według tego samego procesu syntetycznego j ak przy wytwarzaniu związku I-16 w przykładzie 16 (wydajność 68%).
‘H-NMR (CDa3-TMS), δ ppm: 0,89 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,21 (d, J=7 Hz, 6H), 1,2-1,3 (m, 18H), 1,6 (br,2 HH 3,30 1 H), 3,92 (t,J=10 Hz, 2 H),,,77 (s, 2 HH 6,62 2dJ=H6 2 HH 7,12 (t, JM^ Hz, 1H).
Przykład ‘9
Wytwarzanie [1-aΠilo-5-(3,5-dichklrofenylotio)-4-izopropylo-‘H-imldazol-2-ilo]me'tanol (związek I-‘9).
(1) (1) ‘ -Alldo-5-(3,5-dicŁdorofenylotto)-4-izopropylo-2-(p-metoksybenzyloksymatylo)-1 H-imidazol (17i) wytwarza się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie ‘6 dla otrzymania związku (17f).
Wydajności (17i) i jego izomeru pozycyjnego (17i') wynosiły, odpowiednio, 83% i 8%.
(177) olej; 1H-NMR(CDCl3-TMS),5ppm: ‘,29 (d, J=7,5 Hz, 6H), 3,05 (sept, ‘H), 3,80 (s, 3H),
4.46 (s, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,62-4,7 (m, 2H), 4,82 (d, J=15 Hz, ‘H), 5,22 (d, J=1‘ Hz, 1H), 5,82-5,98 (m, 1H), 6,87 (d, J=6 Hz, 2H).
(17i) olej; ‘H-NMR (CDC^-TMS), δppm: ‘,26 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,10 (sept, ‘H),3,8‘ (s,3H),
4.47 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,57-4.62. (m, 2H), 4,82 (d, J=18 Hz, 1H), 5,03 (d, J=10 Hz, ‘H), 5,58-5,80 (m, 1H), 6,87 (d, J=2 Hz, 2H), 6,8-6,9 (m, 2H), 7,1 (t, J=3,4 Hz, ‘H), 7,23 (s, 2H).
(2) [‘-Allilo-4-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1H-lmidazol-2-i(o]metanol (związek I-19) otrzymuje się z ‘-allilo-5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropy(o-2-(p-metoksybenzy(oksyme'tylo)-lH-imidazolu (17i) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 16 dla otrzymania związku 1-16 (wydajność 71%). Temperatura topnienia ‘00-102°©
Analiza elementarna (C16H18C(2N2OS) obliczono (%): ©53,79; H, 5,08; d, ‘9,85, N, 7,75; S,8,90 znaleziono (%): C, 53,68; H, 5,16; d,‘9,57, H,7,7i5·, S,8,,99
Przykład 20
Wytwarzanie [d-benzylo-5-(3-ch(orofenylotio)-4-lzopropy(o-1H-imidazo(-2-llo]metanolu (związek I-20).
(1) 1 -Benzylo-5-(3-ch(orofenylotio)-4-izopropylo-2-benzyloksynretylo-1H-imidazol (17j) wytwarza się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 17 dla otrzymania związku (17g). Wydajności (17j) i jego izomeru pozycyjnego (‘7j') wynosiły, odpowiednio, 88% i 3%.
(17^,)olej; ‘H-NMR (CDCl3-TMS),5ppm: 1,17 (d, J=7Hz. 6H), 2,97 (sept, ‘H),4,53 (s^H), 4,60 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,9-7,2 (m, 8H), 7,2-7,4 (m, 5H).
(17j) olej; ‘H-NMR(CDCl3-TMS)5ppm.· 1,28 (d, J=7 Hz, 6H), 3,16 (sept, 1H),4,5‘ (s, 2H), 4,58 (55,2H), 5,19 (s, 2H), 6,72-6,80 (m, 2H), 6,88-6,93 (m, 2H), 7.02-7,05 0ο, 2H), 7,14-7,26 (m, 2H), 7.23-7,32 (m, 5H).
(2) 2-[‘-Benzylo-5-(3-chlorofenylotio)-4-izopropylo-1H-imidazol-2-ilo]metanol (związek I-20) otrzymuje się z 1-benzyk)-5-(3-chlorol'enylotio)-4-izopropylo-2-benzyloksymetylo-1H.-imidazolu (17j) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie ‘7 dla otrzymania związku I-17 (wydajność 35%). Temperatura topnienia 120-122°©
183 931 ‘H-NMR (CDCls-TMS)^ ppm: 1,25 (d, J=6,6Hz, 6H), 3,16 (sept, 1H), 4,70 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,75-6,82 (m, 2H), 6,90-7,06 (m, 4H), 7,1-7,3 (m, 3H).
Analiza elementarna (C20H21N2ClOS) obliczono (%): C, 64,42; H, 5,68; N,7,51; Cl, 9,51; S, 8,60 znaleziono (%): C, 66,99; H; 5,69; N; 7,41; Cl, 9,39; S, 8,37
Przykład 21
Wytwarzanie [1-bezzylo-2-irrpropylo-5-(3-nitrofenylotir)-1H-imiParol-2-llo]metazolc (związek I-21) (1) (1) 1 -Bezzylo-5-(3-zitrolozylotio)-4-izrpropylo-2-(bezzylobsymetylo)-1 H-imidazol (17k) wytwarza się mopłcg takiego samego procesu syntetycznego j ak opisany w przykładzie 17 dla otrzymania związku (17g). Wydajności (17k) i jego izomeru pozycyjnego (17k') wynosiły, odpowiednio, 92% i 2%.
(17k) olej; ‘H-NMR (CDC^-TMS), δ ppm: 1,17 (d, J=7,2 Hz, 6H), 2,96 (sept, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,98 (d, J=6,9 Hz, 2H), 7,23-7,41 (m, 8H), 7,49 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,80 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J=10 Hz, 1H).
(17k) olej; ‘H-NMlMCDCb-TMS), δ ppm: 1,30 (d, J=6,9Hz, 6H), 3,15 (sept, 1H),4,57 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,90-6,93 (m, 2H), 7,04-7,13 (m, 4H), 7,04-7,13 (m, 2H), 7,22-7,33 (m, 5H), 7,56 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,82-7,86 (m, 1H).
(2) [1-Bezzylo-2-izoprrpylo-5-(3-zi2rofezylotio)-1H-imiParol-2-ilo]metanoS (związek I-21) otrzymuje się z 1-bozzylo-5-(3-mtrofezySotio)-4-izopropylo-2-belzryloksymetylo-1H-imlPazoSc (17k) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 17 dla otrzymania związku I-17 (wydajność 37%). Temperatura topnienia 152-155°C.
Jako produkt uboczny otrzymuje się 1-benrylo-2-yalorr-metylo-5-(3-zitrofozylotio)-2-izopropylo-1H-imlPazoS (28b), (wydajność 9%).
(28b) ‘H-NMR (CDO3-TMS), δppm: 1,29 (d, J=6,6 Hz, 6H), 3,15 (sept, 1H), 4,63 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 6,89-6,92 (m, 2H), 7,05-7,14 (m, 5H), 7,63-7,90 (m, 2H).
Związek I-21. ‘H-NMR (CDO3-TMS), δ ppm: 1,27,(d, J=6,9,Hz. 6H), 3,17 (sept, 1H), 4,78 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,93-6,97 (m, 2H), 7,08-7,13 (m, 2H), 7,22-7,26 (m, 3H), 7,57 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,84 (dd, J=11 Hz, 3Hz, 1H).
Analiza elementarna (C20H21N3O3S) obliczono (%). C, 62,64; H, 5,52; N, 10,96; S, 8,36 znaleziono (%): C, 62,64; H, 5,66; N, 10,58; S, 8,05
Przykład 22
Wytwarzanie [1-aSlilo-4-izopropylo-5-(3-zitrofenylotio)-1H-lmidcroS-2-ilo]me2anolc (związek I-22).
(1) 1-AlSilo-5-(3-zltrofezylotio)-2-izopropylo-2-(bezzySobsymetylo)- 1H-imiPazoS (17l) wytwarza się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 17 dla otrzymania związku (17g). Wydajności (17l) ijego izomeru pozycyjnego (17l') wynosiły, odpowiednio. 82% i 9%.
(17l) olej’; ‘H-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,31 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,00 (sept, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 2,49-2,73 (m, 2H), 4,86 (dt, J=15 Hz, 2 Hz, 1H), 5,24 (dt, J=11 Hz, 2 Hz, 1H), 5,80-6,00 (m, 1H), 7,26-7,48 (m, 7H), 7,83 (t, J=2 Hz, 1H), 7,92 (dt, J=9 Hz, 1,4 Hz, 1H).
(17l) olej; ‘H-NMR (CDC^-TMS), δppm: 1,27 (d, J=7,2Hz, 6H),3,11 (sept, 1H),4,56 (s, 2H), 4,54-4,46 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 5,55-5,75 (m, 1H), 7,19-7,43 (m, 7H), 7,83 (t, J=2 Hz. 1H), 7,96 (dt, J=8,2 Hz, 1,2 Hz, 1H).
(2) Związek I-22 otrzymuje się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 17 dla otrzymania związku I-17 (mypajzość 37%). Temperatura topnienia 117-120°C.
Jako produkt uboczny otrzymuje się 1-allilr-2-chlorometylo-5-(3-nitrofezylotlo)-4-izopropylo-1H-imidazol (28c), (wydajność 11%).
(28c) ‘H-NMR(CDCS3-TMS),5 ppm: 1,27 (d, J=8,4 Hz, 6H), 3,14 (sept, 1H), 4,64 (s, 2H),
4,70 (s, 2H), 4,9-5,0 (m, 2H), 5,6-5,8 (m, 1H), 7,2-7,5 (m, 2H), 7,8-8,0 (m, 2H).
183 931
Związek I-22 Ή-NMR (CDC^-TMS), δ ppm: 1,24 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,14 (sept, 1H), 4,64-4,69 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,9 (d=19,8 Hz, 1H),5,08 (d, J=12 Hz, 1H), 5,64-4,63 (m, 1H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,42 (t, J=8,1 Hz, 1H), 7,87 (s, H),7,99 (d, J=9 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C16HI8N3O3S) obliczono (%): C, 57,64; H, 5,74; N, 12,60; S, 9,62 znaleziono (%): C, 57,45; H, 5,84; N, 12,70; S, 9,33
Przykład 23
Wytwarzanie [1-etylo-4-izopropyln-5-13-pitrofepyjotio)-1H-imidaettl-2-ilo]metapolu (związek I-23).
(1) (1) 1-Etyln-5-(3-mtrofenylotio)-4-izopropylo-2-(beIPeylotkymetylo)-1H-imiaueol (17m) wytwarza się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 17 dla otreymunia związku (17g). Wydajności (17m) i jego izomeru pozycyjnego (17m') wynosiły, odpowiednio, 89% i 12%.
(17m') olej; 1H-NMR(CDCl3-TMS)lppm: 1,36 (d, J=7,2 Hz, 6H), 1,36 (t, J=6,9 Hz, 3H), 3,07 (sept, 1H), 4,09 (q, J=6,9 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 7,26-7,45 (m, 7H), 7,86 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,91 (dt, J=9 Hz, 1,2 Hz, 1H).
(17m) olej; Ή-NMR (CDCb-TMS), δ ppm: 1,18 (d, J=7,5 Hz, 6H), 1,26 (t, J=7,5 Hz, 3H), 3,12 (sept, 1H), 3,99 (q, J=7,5 Hz, 2H), 4,58 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 7,20 (dd, J=8,1 Hz, 0,9 Hz,1H)i 7,30-7,42 (m, 6H), 7,84 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=8,1 Hz, 0,9 Hz, 1H).
(2) Związek I-23 wytwarza się ze związku (17m) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 17 dla otrzymania związku I-17 (wydajność 52%). Temperatura topnienia 121 -123 °C.
Jako produkt uboczny otrzymuje się 1-etyln-2-chlnrometyln-5-13-pitrofepylotio)-4-izopropylo-1H-imidαnol (28d), (wydajność 13%).
(28d) Ή-NMR (CDCkj-TMS), δ ppm: 1,26 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,28 (t, J=7 Hz, 3H), 3,12 (sept, 1H), 4,03 (q, J=7 Hz, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,18-7,45 (m, 2H), 7,84-7,95 (m, 2H).
Związek 1-23 Ή-NMR (CDC^-TMS), δ ppm: 1,25 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,24 (t, 4=7,2 Hz, 3H), 3,11 (sept. 1H), 4,06 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,77 (s, 2H), 7,22 (d, J=11 Hz, 1H), 7,40 (t, J=7 Hz, 1H), 7,87 (t, J=2 Hz,1H), 7,97 (dd, J=11 Hz, 1 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C15H19N3O3S-0,2 H2O) obliczono (%): C, 55,44; H, 6,02; Ni, 12,93; S, 9,86 znaleziono (%): C, 55,36; H, 5,90; Ni 12,911 S, 9,70
Przykład 24
Wytwarzanie G-izopropylo^ -(3 -nitrofenylotio)-1 -n-propylo-1 H-imidazol^-i^metanolu (związek I-24) (1) 2-Bepnyloksymetylo-4-izopropylo-5-(3 -pitrofepylotio)-1 -n-propylo-1 H-imidazol (17n) wytwarza się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 17 dla otrzymania związku (Hg). Wydajności (17n) ijego izomeru pozycyjnego (17p') wynosiły, odpowiednio, 93% i 7,5%.
(17n') olej; 1H-NMR (CDC^-TMS), δ ppm: 0,96 (t, J=10 Hz, 3H), 1,34 (d, J=7,2 Hz, 6H), 1,7-1,8 (m, 2H), 3,04 (sept, 1H), 3,93-3,98 (m, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 7,26-7,43 (m, 7H), 7,83 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=7,8 Hz, 1,2 Hz, 1H).
(17p) olej; Ή-NMR (CDC^-TMS), δ ppm: 0,80 (t, 1=7,2 Hz, 3H), 1,25 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,50-1,62 (m, 2H), 3,11 (sept, 1H), 3,84- 3,89 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 7,18 (dd, J=4,8 Hz, 0,9 Hz, 1H), 7,26-7,41 (m, 4H), 7,82 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,96 (dd, J=9,3 Hz, 1,2 Hz, 1H).
(2) Związek I-24 wytwarza się z 2-bepnylnksymdtyln-4-izopropylo-5-(3-mtrofepylotio)-1-p-propylo-1H-imiaαeolu (17p) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 17 dla otrzymania związku I-17 (wydajność 65%). Olej.
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 0,88 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,19 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,58-1,70 (m, 2H), 3,10 (sept, 1H), 3,93 (t, J=7,2 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H), 7,20 (d, J=9 Hz, 1H), 7,40 (t, J=8,1 Hz,1H), 7,85 (t, J=2,1 Hz,lH), 7,97 (dd, J=11 Hz, J=0,9 Hz, 1H).
183 931
Przykład 25
Wytwarzanie 2-[5-(3,5-dichlyrofenylotio)-1-etyly--4-izopropylo-1H-imidayyl-2-ilo]metanolu (związek I-25) (1) 5-(3,0-Dichlyrofenylotio)-1 -ety’io-6-iyoprypy'k^i-2-(p-metoksybenyyloksymetylo)-1H-imidazol (17o) wytwarza się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 16 dla otrzymania związku (17f); wydajność 35%. Olej.
Ή-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,18 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,25 (d, J= 7,0 Hz, 6H), 3,09 (sept, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,96 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 6,80 (d, J=1,4 Hz, 2H), 6,85-6,89 (m, 2H), 7,11 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,24-7,28 (m, 2H).
(2) Związek I-25 wytwarza się z 5-(3,5-dichlorofenylotiy)-1-etylo-4-iyopropylo-2-(p-metyksybenyyloksymetylo)-1 H-imidazolu (17o) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 2 dla otrzymania i związku I-8 (wydajność 80%). Temperatura topnienia 120-121°C.
*H-NMR (CDCl3-TMS)^ppm: 1,17 (d, J=6,6 Hz, 6H), 1,25 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 3,07 (sept, 1H), 4.05 (t, J=7,0 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H), 5,79 (br, 1H), 6,81 (d, J=1,6 Hz, 2H), 7,11 (t, J=1,6 Hz, 1H).
Przykład 26
Wytwarzanie [0-(3,0-diclhyryieny'kitio)-4-izoprupylu--1-rl-propy-ki-1Il-imidazoi-2-ilo]metanolu (związek I-26) (1) 5-(3,5-Dichlyrofenylotio)-4-izypropylo-2-(p-metoksybe:myyloksymetylo)-1-n-propylo-1 H-imidazol (17p) wytwarza się według takiego samego procesu syntetycznego j ak opisany w przykładzie 16 dla otrzymania związku (17f); wydajność 41%. Olej.
Ή-NMR (CDClj-TMS), δ ppm: 0,81 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1,24 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,51-1,66 (m, 3H), 3,08 (sept, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,80-3,87 (m, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,63 ' (s, 2H), 6,78 (d, J=8 Hz, 2H), 6,86-6,90 (m, 2H), 7,11 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,24-7,28 (m, 2H).
(2) (Związek I-26) wytwarza się z 0-(3,0-dichlorofenylytiy)-4-izopropy|y-2-(p-metoksybenyyloksymetylo)-1-n-propylo-1H-imidazolu (17p) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 2 dla otrzymania związku I-8 (wydajność 72%). Temperatura topnienia 104-107%
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δppm: 1,17 (d, J=6,6Hz,6H), 1,25 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 3,07 (sept, 1H), 4.05 (t, J=7,0 Hz, 2H), 4,76 (s, 2H), 5,79 (br, 1H), 6,81 (d, J=1,6 Hz, 2H), 7,11 (t, J=1,6 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C16H2OCl2N2OS-0,1 H2O) obliczono (%): C, 53,22; H, 5,64, N, 7,76; S , 8,88, Cl, 19,63 znaleziono (%): C, 53,27; H, 5,63, N, 7,77; S, 8,89 , Cd, 19,96
Przykład 27
Wytwarzanie [5-(3.5-dichlyryfeI]yiotio)-1,6-diiyypropylo-1-n-propyΊo-1H-imidayol-2-ily]metanolu (związek I-27) (1) 5 - (3,5 -Dichlorofenylotio)-1 H-diizopropy lo-2-(p-meeoksy henzy loksy mety lo)-1 -n-propylo-1 H-imidazol (17q) wytwarza się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 16 dla otrzymania związku (17f); wydajność 43%.
'H-NMR (CDC^-TMS), δ ppm: 1,23 (d, J= 7,0 Hz, 6H), 1,42 (d, K.211z, 6H), 3,07 (sept, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,48 (s, 2H)l4,60-4,76 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 6,79 (d, J=1,8 Hz, 2H), 6,85-6,90 (m, 2H), 7,00 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,24-7,28 (m, 2H).
(2) Związek I-27 wytwarza się z 0-(3,5-dichlyrofenylotio)-1,4-dπzopropyly-2-(p-metyksybenyyloksymetylo)-1-n-propylo-1H-imidazylu (17q) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 2 dla otrzymania związku I-8 (wydajność 64%). Temperatura topnienia 136-137°C.
'H-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,19 (d, J=6,6 Hz, 6H), 1,45 (d, J= 7,0 Hz, 6H), 2,99-3,13 (m, 1H),4,31 (br, 1H),4,62-4,77(m, 1H), 4,79(s,2H), 6,8 (d, J=1,4Hz,2H),7,11 (t, J=1,6Hz, 1H).
183 931
Przykład 28
Wytwarzanie [ 1 -etylo-5-(3 -chlarofenylotio)-4-izopropylo-1 H-imidazoI-2-ilo]metanoIu (związek I-28) (1) 2-BenzyIaksymetylo-5-(3-cCIorofenyIotio)-1-etyla-4-izopropylo-1H-imidazal (17r) wytwarza się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 17 dla otrzymania związku (17g).
Ή-NMR (CDC©-TMS). δ ppm: 1,17 (t, J=7,4Hz, 3H); 1,25 (d, J=6,6Hz, 3H), 3,13 (sept, 1H), 3,98 (q, J=7,4 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,79-7,20 (m, 4H), 7,24-7,40 (m, 5H).
(2) Związek I-28 wytwarza się z 2-benzyloksymety·lo-5-(3-cClorofenylotio)-1-etylo-4-1zorrapylo-1H-imidαzalu (17r) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie odnośnikowym 1 dla otrzymania związku I-8 (wydajność 64%). Temperatura topnienia 99-100°C.
Ή-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,19 (d, J=6,6 Hz, 6H), 1,24 (t, J=7,0 Hz, 3H), 3,12 (sept, 1H), 4,05 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,78-7,19 (m, 4H).
Analiza elementarna (C15H19CIN2Os-O,15 H20) obliczono (%): Cd 7Λ6; H, i,22; N, 8,^^ znaleziono (%): C, 5 7,7^; H, 7,C^^; N, 8,92 Przykład 29
Wytwarzanie [5-(3-chlarofenylotio)-4-izopropylo-1-n-propylo-1H-1midazal-2-iIo]metanoIu (związek I-29) (1) Związek I-29 wytwarza się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 16 dla otrzymania związku I-6 (wydajność 73%). Temperatura topnienia 85-88°,.
Ή-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 0,87 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,18 (d, J=6,6 Hz, 3H), 1,57-1,69 (m, 2H), 3,09 (sept, 1H), 3,00-3,94 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 5,0 (br, 1H), 6,00-4,10 (m, 4H).
Analiza elementarna (C16H2iCIN2O3S) obliczono (%): C, 59,15; Η, 6,,2; N, 8,62; S, 9,87i Cb 10,91 znaleziono (%): Cd 8,82; H,6,51; N, 8,67; Si 9,89; Cb 10,79 Przykład 30
Wytwarzanie [ 1 -cykloprapylometyIo-5-(3,5-dicClorofenyIotio)-7-1zorrapylo-1 H-imidazol-2-ilo]metanoIu (związek I-30) (1) 2-Benzyloksymetylo-1 -cyklopropyIametyla-5-(3,5-dicClorofenyIatia)-7-izopropyIo-1H-imidazoI (17t) wytwarza się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 17 dla otrzymania związku (17g). Wydajności (17t) i jego izomeru pozycyjnego (17f) wynosiły, odpowiednio, 86% i 10%.
(17f), olej: Ή-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 0,28-0,36 (m, 2H), 0,55-0,64 (m, 2H), 0,99-1,16 (m, 1H), 1,35 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,04 (sept, 1H), 3,91 (d, J=6,6 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,94 (d, J=2,0 Hz, 2H), 7,04 (t, J-2,0 Hz, 1H), 7,26-7,36 (m, 5H).
(17t), olej: Ή-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 0,18-,026 (m, 2H), 0,35-0,44 (m, 2H), 0,95-1,12 (m, 1H), 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,09 (sept, 1H), 3,82 (d, J=6,6 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,78 (d, J=2,0 Hz, 2H), 7,09 (t, J=2,0 Hz, 1H), 4,24-4,40 (m, 5H).
(2) Związek I-30 wytwarza się z 2-benzyloksymetylo- 1-cykloproryIametylo-5-(3,5-dicClarafenylatio)-7-izopropyla-1H-1midazal (17t) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 17 dla otrzymania związku I-17 (wydajność 84%). Temperatura topnienia 120-121°C.
Ή-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 0,29-0,37 (m, 2H), 0,41-0,53 (m, 2H), 1,00-1,20 (m, 1H), 1,17 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,05 (sept, 1H), 3,88 (d, J=6,6 Hz, 2H), 4,79 (s, 2H), 5,52 (br, 1H), 6,79 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,10 (t, J=1,8 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C;7H20Cl2N2OS) obliczono (%): C, 54,99; H, 5,43; N, 7,54; 551 8,64i a i 19,09 znaleziono (%): C, 54,91; H, 5,42; N, 7,53; Si 8,68i Cb 19,28
183 931
Przykład 31
Wytwarzanie [1-benzoil2metylo-5a(3,5-kishl2rofenylotio)-4-izopropyl2-1H-imidazol-2-ilo]metanolu (związek I-31) (1) 2-Berzoil2metyl-5a(3,5adishlor2lenyloti2)-4aizourouylo-2-(u-metoksoberzoloksometyl2)-1H-lmlkazol (17u) wytwairza się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 16 dla otrzymania związku (17f); wydajność 88%.
(17u) ‘H-NMR^DC^-TMSj^ppm: 1,72 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,14 (sept, 1H),3,74(s,3H), 4,36 (s, 2H), 4,64 (s, 2H). 7,03 (t, J=0,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,46 (t, J=7,5 Hz, 2H),
7.59 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,79 (dd, J=7,5 Hz, 0,9 Hz, 2H).
(2) Związek I-31 wytwarza się z 2-benzoil2metyla5-(3,5-kishl2rofenol2tlo)-4-izopropylo-2-(p-metoksybenzoloksymetylo)-1H-lmikazolu (17u) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 16 dla otrzymania związku I-16 (wydajność 75%). Temperatura topnienia 205-211°C.
’H-NMR (CDCl3-TMS)X ppm: 1,26 (d, J=7,0Hz, 6H), 3,13 (sept, 1H),4,72 (s, 2H), 5,51 (s,2H),6,77(d, J=2Hz,2H),7,01 (t,J=1,8Hz, 1H),7,40-7,65(m,3H),7,87(dt,J=5,6Hz, 1,4Hz,2H).
Przykład 32
Wytwarzanie [ 1 -asetol2metylo-5 -(3,5 -dichlorofenyl2tl2)-4-izopr2pyl2-1 H-imidazol-2ail2] metanolu (związek I-32) (1) W acetonie (2 ml) rozpuszcza się 111 mg (1,20 mmola) chl2r2acet2nu, a następnie do roztworu dodaje się 200 mg (1,2 mmola) jodku potasu i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Następnie do mieszaniny dodaje się k2leJn2 437 mg (1 mmol) 5-(3,5dichl2r2fenyl2tio)-4-izopropolo-2-(p-met2ksybenzyloksymetylo)-1 H-imidazol (16b) i 170 mg (1,20 mmoli) węglanu potasowego; mieszaninę miesza się przez 5 godzin, i pozostawia na noc. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu po czym rozpuszczalnik zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość frakcjonuje się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (octan, etylu: chlorek metylenu = 1:9). Otrzymany olej krystalizuje się z eteru uzyskując, 270 mg (wydajność 62%) 1-acetyl2metyloa5a(3,5akichl2rofenylotio)a4-izouropyl2-2-(p-met2ksybenzyloksymetylo)-1H-imikazolu(17v). Temperatura t2pnieria 87-90°C.
'H-NMR (CDC^-TMS), δ ppm: 1,26 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,97 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,3 8 (s, 3H),
4.60 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,81 (d, J=2 Hz, 2H), 6,84 (s, 1H), 6,89 (t, J=1,8 Hz, 2H), 7,11 (t, J=2 Hz, 1H), 7,21 (d, J=8,6 Hz, 2H).
Analiza elementarna (C24H26O2N2O3S) obliczono (%): C, 55,42; H,5,31; N, 5,68; S, 6,50; 0,14,37 znaleziono (%): C, 58,23; H, 5,32; N, 5,81; S, 6,55; ο, U,69 (2) Związek I-32 wytwarza się z 1-acetylometolo-5-(3,5-kishl2rofenyloti2)-4-lz2a propyl2-2-(p-met2ksybenzol2ksymetyl2)-1H-imidaz2lu (17v) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 16 przy otrzymywaniu związku I-16 (wydajność 45%). Temperatura topnienia 165-167°C.
‘H-NMR (CDC^-TMS), δ ppm: 1,21-1,27 (m, 6H), 1,56 (s, 2H), 2,16 (s, 1H), 3,11 (sept, 1H), 3,55-3,92 (q, J=12,9 Hz, 2H), 4,59 (s), 4,80-4,96 (q, J=15,6 Hz), 4,93 (s), 6,83 (t, J=1,8 Hz, 2H), 7,13 (t, J=1 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C16Hi8Cl2N2O2S, -0,5 H,0) obliczono (%): C, 50,25; H, 502; N, 7,35'; 0,18,57 znaleziono (%): C, 50,36; H, 4,87; N0,18,94 Przykład 32'
Wytwarzanie [ 1 a(2-hykroksypr2pyl2)a5-(3,5 -dishl2rofenyl2tio)a4-izopropyl2-1 H-imidazol-2-ilo]metanolu (związek I-32')
W metanolu rozpuszcza się 371 mg (0,8 mmola) 1-acetyl2metyl2-2-benzyloksymetylo5-(3,5-dlshlorofenyloti2)-4-izopropylo-1H-imidaz2lu (17v), a następnie do roztworu dodaje mieszając, w temperaturze pok2j2wej 38 mg (1,0 mmola) borow2k2rku sodowego; mieszaninę
183 931 miesza się przez 1,5 zna/iny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem; pozostałość ekstrahuje się dodając, wodę i chlorek metylenu. Warstwę organicaaąprzemywa się wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu po czym rnzpus/c/αlnik zatęża się pod zmniej szonym ciśnieniem. Pozostałość frakcjonuje się chromαtografiaznie na żelu krzemionkowym (octan etylu:chlorek metylenu = 1:9) otrzymując, z wydajnością ilościową 2-ben/yloksymetyln-5-(3,5-aichlorof'enylotio)-1-(2-hyarΌksyplΌpyln)-4-iznprcopylo-1H-ilniaα/ol (17v') w postaci oleju.
‘H-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,14 (d, J=5,7 Hz, 3H), 1,25 (t, J=6,9 Hz), 2,72 (d, J=4,8H, 1H), 3,10 (sept, 1H), 3,83-3,93 (m, 2H), 4,61 (dd, J=15,6 Hz, 10,2 Hz, 2H), 4,71 (dd, J=42,3 Hz, 12 Hz, 2H), 6,38 (s, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,26-7,37 (m, 5H).
Związek I-32' wytwarza się z 2-benzelnksemetyΊo-5-(3,5-diahlorofenylo1:i(^o)-‘-(2-hyaroksypropyln)-4-i/npropyln-1H-imida/ol (17v) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykłaa/ie 17 przy otrzymywaniu związku I-17 (wydajność 59%). Temperatura topnienia 155-157°C.
‘H-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,21-1,27 (m, 6H), 1,56 (s, 2H), 2,16 (s, 1H),3,11 (sept, 1H), 3,55,3,92 (q, J=12,9 Hz, 2H), 4,59 (s), 4,80,4,96 (q, J=15,6 Hz), 4,93 (s), 6,83 (t, J=1,8 Hz, 2H), 7,13 (t, J=1 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C16H2qC12N2O2S) obliczono (%): C, 51,20; H, 5,37; N, 7,46; Cl, 18,89); S, 8,54 znaleziono (%): C, 51,25; H, 5,32; N, 7,38; Cl, 18,82; S,8,56 Przykład 33
Wytwarzanie 2-[5-(3,5-aichlorof eny'lotio)-4-izopIΌpyio- 1-(1,1,1 -triflnornetylo)- 1H-imiaazol-2-ilo]metanolu (/wią/ek T-33) (1) 5-(3,5 -Dich!orofenykotio)^4-iizopropylo-2-(p-meeoksybenwloksjyι^ίγ1ο)-1-(1,1,1 -trilluoroetylo)-1H-imidazol (17w) wytwarza się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 16 dla otrzymania /wią/ku (17f). Wydajności (17w) i jego izomeru pozycyjnego (17w') wynosiły, odpowiednio, 58% i 6,4%.
(nw^olej; ‘H-NMR(CDCl3-TMS),5ppm: 1,33 (d, J=7 Hz, 6H), 2,90 (sept, 1H),3,80(s,3H), 4,48 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,71 (q, J=18 Hz, 2H), 6,88 (d, J=8,6 Hz, 2H), 6,25 )d, ,=2 Hz,2H),7,28 (d, J=1 Hz, 1H), 7,24 (d, J=8 Hz, 2H).
(17w), olej; ‘H-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,25 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,10 (sept, 1H), 3,81 (s. 3H), 4,47 (s, 2H), 4,69 (q, J=17 Hz, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,77 (d, J=1,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J=8,7 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,23 (d, J=8,7 Hz, 2H).
Związek I-33 wytwarza się z 5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropelo-2-(p-metoksyben/ylnksemetylo)-1-(1,1,1 -trifluoroetylo)-1 H-imida/nlu (17w) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 16 przy otrzymywaniu zwią/ku I-16 (wydajność 82%). Temperatura topnienia 134-136°C.
‘H-NMR (CDCl3-TMS),óppm: 1,22 (d, J=6,9 Hz, 6H), 3,06 (sept, 1H), 3,30-3,38 (m, 1H), 4,72 (q, J=8,4 Hz, 2H), 4,84 (d, J=6 Hz, 2H), 6,79 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,14 (d, J=2 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C‘5H‘5C12F3N2S) obliczono (%): C, 45,12; H, 3,39; N, 7,02; Cl, 17,76; F, 14,27; S, 8,03 znaleziono (%): C, 45,30; H, 3,85; N, 7,00; Cl, 17,98; F, 14,26; S, 7,95
Przykład 34
Wytwarzanie [ 1 -fluorometylo^ -(3,5 -dichkorofenykotio)-4-izopropyko-1 H-imida/ol-2-ilo] metanolu (/wią/ek I-34)
2-Benzyloksemetylo-5-(3,2-diahlnrnfenylotin)-4-iznpropyloimiaazol (16a), 814 mg (2,0 mmola), rozpuszcza się, chłodząc, do temperatury 0 do 3°C, w aimetylosnlfotlenku (20 ml), a następnie dodaje się mieszając, 1,44 g (10,4 g) węglanu potasu i całość miesza się jeszcze w tej samej temperaturze przez 15 minut. Z kolei dodaje się 270 mg (2,40 mmola) bromofluorometanu i mieszaninę miesza się jeszcze w tej samej temperaturze przez 30 minut, w temperaturze pokojowej przez 3 godziny ipozostawia na noc. Mieszaninę reakcyjnąrozcieńcza się wodąi ekstrahuje octanem etylu. Warstwę orzanicznąpr/emywa się wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu po czym rozpuszczalnik zatęża się pod /mniejs/onem ciśnieniem. Surowy produkt frakcjonuje się
183 931 na kolumnie chromatograficznej na żelu brzemlozkomym (octan, etylu: chlorek metylenu = 1:19). Z pierwszej’ frakcji otrzymuje się 137 mg (wydajność 16%) izomeru pozycyjnego związku docelowego (17x') w postaci oleju. Z następnej frakcji uzyskuje się 700 mg 2-benzyloksymetylo5-(3,5-Piyalorofenylrtio)-1-flcorome2ylo-4-izopropylo-1H-imidazolu (17x) również w postaci oleju (wydajność 80%).
17x', olej; ‘H-NMR (CDCl3-TMS),5ppm: 1,35 (d, J=6,9Hz, 6H), 3,23 (sept, 1H),4,54(s,2H), 4,73 (s, 2H), 6,04 (d, J=52,2 Hz, 2H), 6,97 (d, J=1,5 Hz, 2H), 7,09 (d, J=1,5 Hz, 1H), 7,3-7,4 (m, 5H).
17x, olej’; 1H-NMR(CDCl3-TMS),8ppm: 1,26 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 5,99 (s, J=52,2 Hz, 2H), 6,85 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,13 (d J=1,8 Hz, 1H), 7,30-7,76 (m, 5H).
Związek I-34 wytwarza się z 2-bezzyloksyme2ylr-5-(3,5-dichlorofenylotio)-1-fcoro- metylo-4-izopropylo-1H-imidarrlu (17x) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 17 przy otrzymywaniu związku I-17 (wydajność 86%). Temperatura topnienia 115-117°C.
‘H-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,21 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 3,98 (t, J=6,3 Hz, 1H), 4,86 (d, 1=6,3 Hz, 2H), 6,04 (d, J=52,2 Hz, 2H), 6,86 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,14 (d, J=1,8 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C14H15Cl2FN2OS) obliczono (%): C, 48,15; H,4,33; N, 8,02; Cl, 20,30; F, 5,33; S,9‘18 znaleziono (%): C, 48,01; H, 4,36; N, 7,96; Cl, 20,36; F, 5,63; S , 9,25
Przykład 35
Wytwarzanie [5-(3,5 -dichlorofenylotio)-1-(1 -flcrrretylo)-4-izopropylo-1 H-imiPcrol-2-ilo]metanolu (związek I-35)
2-BenzySobsymetySo-5-(3,5-diyaSorofonySotir)-1-flcoroetylo-4-izopropylo-1H-imidczoS (17y) wytwarza się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 17 dla otrzymania związku (17f). Wydajności (17y) i jego izomeru pozycyjnego (17/) wynosiły, odpowiednio, 95% i 4%.
(17/), olej; ‘H-NMR (CDO3-TMS), δppm: 1,33 (d, J=7 Hz, 6H), 3,02 (sept, 1H), 4,27 (t, J=3 Hz, 1H), 4,38 (t, J=4,8 Hz, 1H), 4,50 (t, J=4,8 Hz, 1H), 4,74 (t, J=5,4 Hz, 1H).
(17y), olej·: ‘H-NMR (CDO3-TMS), δ ppm: 1,26 (d, J=7 Hz, 6H), 3,10 (sept, 1H), 4,25 (d, J=4,8 Hz, 1H), 4,20-4,56 (m, 1H), 4,56 (s, 2H), 2,56-4,40 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,80 (d, J=3 Hz, 2H), 7,11 (t, J=3 Hz, 1H), 7,29-7,35 (m, 5H).
Związek I-35 wytwarza się z 2-bezrylobsymetykt-5-(3.5-dichlor0fezykttio)-1-Πcoroetykt-4-izopropylo-1H-imldczrSc (17y) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 17 przy rtrrymymazic związku I-17 (wydajność 58%). Temperatura topnienia 131132°C.
‘H-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,23 (d, J=5,6 Hz, 6H), 3,09 (sept, 1H), 4,0 (f J=7,5 Hz, 1H), 4,29 (t, J=5,4 Hz, 1H), 4,37 (t, J=5,4 Hz, 1H), 4,52 (t, J=5,1 Hz, 1H), 4,61 tt, J=5,1HZ‘ IH), 6,80 (d, J=2,1 Hz, 2H), 7,13 (t, J=2,1 Hz , IH).
Analiza elementarna (C15H‘7Cl2FN2OS, 0,1 Π20) obliczono (%): C, 49,33; H, 4,76; N, 7,67; F, 5,20; S, 8,78 znaleziono (%): C, 49,07; H, 4,69; N, 7,72; F, 5,60; S, 8,68 Przykład 36
Wytwarzanie [5-(3,5-Pifluorofenylotio)-1-e2ylr-4-izopropylo-1Π-imiPazrS-2-iSo]metczolc (związek I-36)
2-BezzySrbsymetySo-5-(3,5-Piflcorofezylotio)-4-izopropylo-1Π-lmidarol (16f), 432 mg (1,2 mmola), rozpuszcza się w 10 ml dimetyloformamidu, a następnie dodaje się mieszając, w temperaturze pokojowej 192 mg (1,4 mmola) węglanu potasu i 153 mg (1,4 mmola) bromoetanu i mieszanie kontynuuje się w tej samej temperaturze przez 3 dni. Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się eterem, warstwę etoπr\gąprremyma się wodą, suszy nad siarczanem magnezu i sączy. Warstwę eterową zatęża się następnie pod zmzioj·srozym ciśnieniem i pozostający olej oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie z żelem krzemiozbrmym (metczol:caSoreb metylenu = 3:97). Z pierwszej· frakcji otrzymuje się 20 mg (wydajność 4,3%) izomeru pozycyjnego (17z') związku docelowego. Z dalszej frakcji uzyskuje się 300 mg 2-benzyloksymet:ySo-5-(3,5-Pi-flcoro38
183 931 'fepylntio)-1-etylo-4-ieopropylo-1H-imiaueolu (^z) w postaci oleju (wydajność 66%). Produkt ten, nadawał się do zastosowania w kolejnej reakcji.
17/, olej; Ή-NMR (CDCfj-TMS), δ ppm: 1,34 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,35 (t, J=7,0 Hz, 3H), 3.00-3,10 (m, 1H), 4,05 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,46-6,65 (m, 3H), 7,25-7,40 (m, 5H).
17z olej; Ή-NMR (CDO3-TMS, δ ppm: 1,16 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,25 (d, J=6,6 Hz, 6H), 3.00-3,20 (m, 1H), 3,90-4,00 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,44-6,60 (m, 3H), 7,20-7,40 (br, 5H).
2-BePzyloksymetylo-5-(3,5-difiuorofepylotio)-1-etylo-4-izoprnpylo-1H-imiaanol (^z), 300 mg (0,75 mmola) rozpuszcza się w 5 ml etanolu, a następnie do roztworu dodaje się w temperaturze pokojowej, z mieszaniem 5N, roztwór HCl, (10 ml); reakcję prowadzi się w temperaturze 130°C, (łaźnia olejowa) przez 3 godziny po czym mieszaninę reakcyjną zatęża się. Po oziębieniu do pozostałości dodaje się nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego doprowadzając, do odczynu słabo alkalicznego. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu, warstwę octanową przemywa się wodą i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się następnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej krystalizuje się z n-heksanu. Po odsączeniu otrzymuje się 160 mg związku I-36 (wydajność 68%). Temperatura topnienia 102-104°C.
Ή-NMR (CDCb-TMS), δ ppm: 1,19 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,25 (t, J=7,2 Hz, 3H), 3,08 (sept, 1H), 4,02 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,44-4,60 (br, 1H), 4,70-4,80 (br, 2H), 6,46-6,64 (m, 3H).
Przykład 37
Wytwarzanie [ 1 -etylo-5 -(3-Πuorofepylntio)-4-izopropylo-1 H-imidazol-2-ilo]metapnlu (związek I-37)
2-Benzyloksymetylo-1 -dtylo-5-13-flunrnfdnylntio)-4-izopropylo-1 H-imiaαnnl (17aa) wytwarza się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 36 przy otrzymywaniu związku 17z. Wydajności (naa) i jego izomeru pozycyjnego (17ua') wynosiły, odpowiednio, 38% i 5%.
17uu', olej; Ή-NMR (CDC^-TMS), δ ppm: 1,34 (d, J=7,4 Hz, 6H), 1,35 (t, J=7,4 Hz, 3H), 3,06 (sept, 1H), 4,05 (q, J=7,4 Hz, 2H), 4,55 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,70-6,90 (m, 3H), 7,08-7,20 (m, 1H), 7,25-7,40 (b, 5H).
17uu, olej; Ή-NMR (CDC^-TMS), δ ppm: 1,17 (d, J=7,2 Hz, 6H), 1,25 (t, J=7,0 Hz, 3H), 3,13 (sept, 1H), 3,97 (q, .1=7,2 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,67 (s, 2H), 6,60-6,86 (m, 3H), 7,13-7,24 (m, 1H), 7,28-7,38 (b, 5H).
Związek I-37 wytwarza się z 2-bepzyloksymetylo-1-etylo-5-13-fluornfepylntin)~4-ieo- propylo-1 H-imidaeolu (^οι) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 36 przy otrzymywaniu związku I-36 (wydajność 61%). Temperatura topnienia 88-90°C.
Ή-NMR (CDC^-TMS), δ ppm: 1,18 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,23 (t, J=7,4 Hz, 3H), 3,11 (sept, 1H), 4,04 (q, J=7,4 Hz, 2H), 4,70-5,30 (b, 1H), 4,75 (s, 2H), 6,61-6,85 (m, 3H), 7,13-7,24 (m, 1H).
Przykład 38
Wytwarzanie [4-13-chlorofenyjotto)-5-izopropykt-lH-imiaazol-2-ilo]metaπolu (związek
I-38) (1) 2-Bepey]nksymetylo-4-13-chlorofepyΊotio)-4-iznpropylo-1H-imiaazol (16e), 21,8 g (58,5 mmola), rozpuszcza się w 218 g suchego dimetyloformamidu, a następnie do roztworu dodaje się 12,2 g (88,3 mmola) bezwodnego węglanu potasowego i 11,6 g (81,7 mmolu) jodku metylu; mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 7 godzin. Następnie do mieszupipy reakcyjnej dodaje się wodę z lodem i całość ekstrahuje się eterem dietylowym. Ekstrakt przemywa się wodni suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik nαtęża się pod e:mniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza się chromatograficznie nu kolumnie z żelem krzemionkowym (octan, etylu:chlorek metylenu = 1:8). Z pierwszej frakcji otrzymuje się 620 mg (wydajność 3%) 2-benzyloksymetylo-4-(3-chLlorofepylotio)-4-izoprnpylo-1-metylo-1H-imiauzolu (17ab') w postaci oleju. Z później eluujących, frakcji uzyskuje się 17,6 g (wydajność 78%) 2-bepzylnksymetylo-5-13-ahlorofenylntin)-4-izopropylo-1-metylo-1H-imidaeolu (1700) w postaci oleju.
183 931
17ab'; olej; ‘H-NMR (CDC^-TMS), δppm: 1,30 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,20 (sept, 1H),3.65 (s, 3H), 4,55 (s, 2H), 4,65 (s, 2H), 6.96-7,34 (m, 9H).
17ab; olej; ‘H-NMR (CDCLj-TMS), δ ppm: 1,25 (d, 1=7,0¾ 6H), 3,15 (sept, 1H), 3,51 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 6.78-7.35 (m, 9H).
W 5,8 ml stężonego kwasu solnego rozpuszcza się 580 mg (1,5 mmola) 2-benzyloksymetylo-4-(3-chlorofenylotlo)-4-izopropylo-1-matylo-lH-imidazolu (17ab') i mieszaninę ogrzewa w 110°C, pod chłodnicą zwrotną w czasie 6 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną neutralizuje się dodając, nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwę organicznąprzemywa się wodąi suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt krystalizuje z układu octan, etylu-eter izopropylowy otrzymując, 289 mg (wydajność 65%) żądanego związku I-38. Temperatura topnienia 105-106°C.
‘H-NMR (CDCl3-TMS)^ppm: 1,32 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,23 (sept, 1H), 3,56 (br, 1H), 3,69 (s, 3H), 4,68 (s, 2H), 6,95-7,16 (m, 4H).
IR (nujol) 3146 cmO
Analiza elementarna (C14H‘7ClN2OS) obliczono (%): C, 55,65; Η, 5,77; N, 9,441, S, 10,80, Cl, 11,94 znaleziono (%): C, 5^,'^^; H, 5,77; N, 9,39, S, 10,80, Cl,11,93
Przykład 39
Wytwarzanie [4-(3,5 -dichlorofenylotio)-5 -izopropylo-1 H-lmidjzol-2-ilo]metanolu (związek
I-39)
Związek I-39 wytwarza się ze związku (17b') według takiego samego procesu syntetycznego jak opisano w przykładzie odnośnikowym 2 przy otrzymywaniu związku I-8. Temperatura topnienia 165-168°C.
‘H-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: ‘ ,3‘ (d, J=7.2 Hz, 6H). 3,20 (sept, 1H), 3,69 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 6,91 (d, J=‘,8 Hz, 2H), 7,05 (t, J=1,8 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C14H16Cl2N2OS) obliczono (%): ©50,76; H, 4,87; N, 8,46, S, 9,68, Cl, 21,40 znaleziono (%): © 50,73; H, 4,86; N, 8,52, S, 9,76, Cl, 21,35 Przykład odnośnikowy3
Wytwarzanie 2-banzyloksymetylo-5-(3 T-dichlorofenyl oti o)-4-i:zop ropyl o-1 -metylo-1H-imidazolu (17a)
Do 50 ml chlorku metylenu dodaje się chlorowodorek estru etylowego glicyny, 15,5 g (35,8 mmola), anastępnie chłodząc, w lodzie 9,2 g (75,3 mmola) 4-dimetyloaminopirydyny. Po 10 minutowym mieszaniu do chłodzonej w lodzie mieszaniny wkrapla się w ciągu 30 minut 6,5 ml (39,4 mmola) chlorku benzyloksyacetylu. Temperaturę podnosi się do temperatury pokojowej; mieszaninę miesza się przez ‘2 godzin, anastępnie dodaje do niej 20 ml chlorku metylenu i sączy. Do przesączu dodaje się 5% roztwór kwasu solnego i całość ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa się nasyconą solanką. suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i sączy. Przesącz zatęża się otrzymując, 9,0 g estru etylowego N-benzyloksyacetyloglicyny (wydajność 100%).
‘H-NMR (CDClyTMS), δ ppm: 1,29 (t, J^O Hz, 3H), 4,03 (s, 2H), 4,07 (d, J=5,4 Hz, 2H), 4,23 (q, J=7,0 Hz, 2H), (s, 2H), 7,09 (br, 1H), 7.36 (s, 5H).
Analiza elementarna (C13H‘7NO4) obliczono (%): C, 52,14; H, 5.82; N, 5,57 znaleziono (%): C, 62,10; H, 6,80; N, 5,51
W 10 ml suchego tetrahydrofuranu rozpuszcza się 21,0 g (4,0 mmola) estru etylowego N-benzyloksyacetyloghcyny. a następnie dodaje się, chłodząc, w lodzie, 175,0 g (4,4 mmola) wodorku sodu (60% zawiesina w oleju). Po 10 minutowym mieszaniu wkrapla się w ciągu 10 minut, chłodząc, w lodzie, 473,0 pl (7,6 mmola) jodku metylu. Temperatura wzrasta do temperatury pokojowej; mieszaninę miesza się w czasie 12 godzin, a następnie dodaje do niej 10 ml tetrahydrofuranu i sączy. Do przesączu dodaje się 5% roztwór kwasu solnego i całość ekstrahuje octa40
183 931 nem etylu. Ekstrakt przemywa się nasyconą solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu i sączy. Przesącz zatęża się. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (w układzie octan, etylu:n-heksan, = 1:1) otrzymując, 30,0 mg estru etylowego N-benzyloksyacetylo-N-metyloglicyny (18); wydajność 40,7%.
Ή-NMR (CDClj-TMS), δ ppm: 1,20,1,28 (tx2, J=7,0 Hz, 3H), 3,01, 3,07 (sx2, 3H), 4,13, 4,16 (sx2, 2H), 4,08, 4,20 (qx2, J=7,0 Hz, 2H), 4,16, 4,25 (sx2, 2H), ^, 4,64 (sx2, 2H), 7,27-7,40 (mx2, 5H)
Analiza elementarna (C14H19NO4 - 0,1 H2O) obliczono (%): C, 62,95; H, 7,25; N, 0,26 znaleziono (%): C, 63,01; H, 7,24; N, 5,23
W 4 ml suchego tetrahydrofuranu rozpuszcza się 272,6 μΐ (1,9 mmola) diiyyprypyioaminy, a następnie dodaje się w 0°C, w ciągu 10 minut 1,0 ml (1,7 mmola) n-butylolit (1,7 M roztwór w heksanie). Po 30 minutowym mieszaniu w 0°C, mieszaninę oziębia się do -78°C, w łaźni z suchym lodem i w ciągu 10 minut dodaje się 430,0 ml (1,6 mmola) estru etylowego N-benzyloksyacetylo-N-metylo-glicyny (18). Po mieszaniu w -78°C, w czasie 1 godziny, mieszaninę ogrzewa się do -40°C, po czym ponownie chłodzi się jądo -78°C. Następnie w ciągu 10 minut wkrapla się roztwór 635,1 mg (1,8 mmola) disiarczku 3,0-dichlyryfenylywego w 2,0 ml tetrahydrofuranu. Po 30 minutowym mieszaniu temperatura wzrosła do temperatury pokojowej; dodaje się wówczas, 5% roztwór kwasu solnego. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakt przemywa się solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, sączy i przesącz zatęża. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (w układzie octan, etylu:n-heksan, = 1:2) otrzymując, 100,0 mg estru etylowego kwasu 2-(N-benyylyksyacetylo-N-metylo)amino-2-(3,5-dichlyryfenylotio)-yctowego (19), (wydajność 13,6%).
'H-NMR (CDCla-TMS), δppm: 1,31 (t, J=7,0Hz,3H),3,04(s,3H),4,13 (d, J=2,4 Hz, 2H), 4,26 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,49 (q, 7,8 Hz, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,21-7,40 (m, 8H).
W 10 ml etanolu rozpuszcza się 890,0 mg (2,0 mola) estru etylowego kwasu 2-(N-benzyloksyacetyly-N-metyίo)aminy-2-(3,0-dichlorofenylotiy)-octowegy (19), a następnie dodaje się, chłodząc, w lodzie, 124,7 mg (2,1 mmola) 86% roztworu wodorotlenku potasowego. Temperaturę podnosi się do temperatury pokojowej, mieszaninę miesza się przez 1 godzinę po czym odsącza się powstające kryształy. Do otrzymanych, kryształów dodaje się 5% kwas, solny i całość ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakt przemywa się nasyconą solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, sączy i przesącz zatęża otrzymując, 640,0 mg kwasu 2-(N-benyyloksyacetylo-N-metylo)amino-2-(3,5-dichlyryfenylotio)-yctowego (wydajność 78,5%).
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 3,05 (s, 3H), 4,14 (d, J=2,0 Hz, 2H), 4,48 (d, J=5,4 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 7,00 (br, 1H), 7,25-7,40 (m, 8H).
W 5 ml suchego toluenu rozpuszcza się 500,0 mg (1,2 mmola) kwasu 2-(N-benyy|yksyacetyly-N-metylo)amino-2-(3,5-dichlorofenylytiy)-octywego po czym dodaje się w temperaturze pokojowej 210,6 μΐ (2,2 mmola) chlorku oksalilu; mieszaninę miesza się przez 1 godzinę. Toluen, oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem.
W 5 ml suchego tetrahydrofuranu rozpuszcza się 216,2 mg (2,4 mmola) cyjanku miedzi (II), a następnie dodaje, oziębiając, do temperatury -78°C, 2,4 ml (4,8 mmola) roztworu chlorku izopropylymagneyowego (2,0 M roztwór w tetrahydrofuranie). Mieszaninę ogrzewa się jednorazowo do 0°C, po czym ponownie oziębia się go do temperatury -78°C, i wówczas, dodaje się powyższy roztwór chlorku kwasowego w tetrahydrofuranie (5 ml). Po 30 minutach, mieszania dodaje się, w temperaturze -78°C, 10 ml metanolu i temperaturę podnosi do temperatury pokojowej. Po dodaniu 3 ml wody i 5 ml eteru dietylowego mieszaninę sączy się przez Celit i przesącz ekstrahuje eterem dietylowym. Ekstrakt przemywa się nasyconą solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, sączy i zatęża. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (w układzie octan, etylu:n-heksan, = 1:5) otrzymując, 2-(N-benzyloksy-N-[1-(3,3-diclllorofenylotio-3-metylo-2-oksybutylo]-N-metylo-acetamid (20).
'H-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,15 (d, J=3,8 Hz, 3H), 1,18 (d, J=4,0 Hz, 3H), 3,02 (s, 3H), (d, 1=3,4 Hz, 2H), 4,51 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,02 (br, 1H), 7,22-7,40 (m, 8H).
183 931
2-BenzyIoksy-N-[1-(3,5-dichlorofenyIotio-3-metylo-2-oksobutylo]-N-metylo-acetamid (20) rozpuszcza się w kwasie octowym, następnie dodaje się octan, amonu i mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicązwτotnąrrzez 1 godzinę. Po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość zobojętnia się dodając, wodorotlenek sodu, a następnie ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się nasyconą solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, sączy i zatęża otrzymując, 2-benzyIaksymetyIo-5-(3,5-dicClarofenyIotio)-4-izoproryIolH-metyloimidazol (174 'H-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,51 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,79 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 4,22-4,40 (m, 5H).
Przykład odnośnikowy4
Wytwarzanie 2-benzyIoksy-N-[1-(3,5-diG^ύorofenylotio-3-metylo-2Haksobutyla]-N-metyIoacetamidu (20).
Do 300 ml suchego metanolu dodaje się 43,1 g (0,5 mmola) 3-metyIo-2-butanonu i uzyskany roztwór miesza się w 5°C. Następnie w ciągu 30 minut w temperaturze 10°C, dodaje się 27,3 ml (0,5 mola) bromu. Po jednogodzinnym mieszaniu w temperaturze 10°C, dodaje się 150 ml wody, mieszaninę ogrzewa do temperatury pokojowej i ekstrahuje 3 razy 500 ml porcjami eteru dietylowego. Ekstrakt przemywa się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, następnie nasycornisokun^:^^, po czym do warstwy eterowej dodaje się chlorek wapnia. Mieszaninę odwadnia się mieszając, w czasie 1 godziny. Warstwę eterową sączy się, przesącz zatęża w 30°C, i pozostałość destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując, 67,49 g 1-bromo-3-metyIo-2-butanonu (temperatura wrzenia 67-75°C, pod ciśnieniem 37,32 kPa, wydajność 82%).
Ή-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,18 (d, J=5,0 Hz, 6H), 2,99 (m, 1H), 4,00 (s, 2H).
Do 42,4 ml mieszanego 25% wodnego roztworu metyloaminy i 24,2 ml tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze 10°C, przez 30 minut 10,0 g (60,6 mmola) 1-bromo-3-metyIo-2-butanonu. Po 30 minutowym mieszaniu w 10°C, dodaje się 18,0 ml eteru dietylowego i 12,1 g węglanu potasowego i mieszaninę miesza się 10 minut w temperaturze pokojowej. Warstwę eterową oddziela się, przemywa nasyconą solanką suszy nad bezwodnym węglanem potasu i sączy. Przesącz zatęża się otrzymując, 6,09 g 3-metylo-1-metyIaam1na-2-buthnonu (wydajność 87%). Mieszaninę 6,1 g (52,9 mmola) 3-metylo-1-metyIoammo-2-butananu, 70 ml octanu etylu i 41,0 ml wody miesza się w temperaturze 0°C. Następnie dodaje się 7,1 g (84,6 mmola) wodorowęglanu sodu i mieszanie kontynuuje się przez 10 minut. Z kolei dodaje się w ciągu 30 minut 8,5 ml (54,0 mmola) chlorku benzylaksyacetylu. Po mieszaniu przez 10 godzin, w temperaturze pokojowej oddziela się warstwę octanu etylu, przemywa ją nasyconą solanką, suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, sączy i zatęża. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (w układzie octan, etylum-heksan, = 1:1) otrzymując, 5,8 g2-benzyloksy-N-metylo-N-(3-metyIo-2-oksybutyIo)-hcetamidu (18a') (wydajność 42%).
Ή-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,04,1,15 (dx2, J=6,6Hz, 6H), 2,94,3,01 (sx2,3H), 2,52, 2,66 (mx2, 1H), 4,06, 4,25 (sx2,2H), 4,25,4,30 (sx2,2H), 4,49,4,64 (sx2, 2H), 7,:27-7,45 (m, 5H).
100 mg (0,4 mmola) 2-BenzyIoksy-N-metylo-N-(3-metylo-2-oksybutylo)-acethmidu (18a') rozpuszcza się w 2 ml suchego tetrahydrofuranu, a następnie dodaje się w ciągu 10 minut mieszając, w temperaturze -78°C, 223 pl (0,4 mmola) n-butylolitu (1,7 M roztwór w heksanie). Po 1 godzinnym mieszaniu w temperaturze -78°C, dodaje się w czasie 10 minut 135 mg (0,4 mmola) disiarczku 3,5-dicCIorofenyIowego (1 ml roztworu w tetraCydroluranie). Po 30 minutach, temperaturę podnosi się do temperatury pokojowej i dodaje się nasycony wodny roztwór chlorku amonu po czym mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu. Ekstrakt przemywa się nasyconą solanką suszy nad bezwodnym siarczanem sodu, sączy i zatęża. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (w układzie octan, etylu:n-heksan, = 1:5) otrzymując, 79 mg 2-benzylaksy-N-|d-(3,5-d1cClorofenyΊotio-3-metyΊo-2-oksobutylo]-N-metyloacetamidu (20), (wydajność 47%).
'H-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,15 (d, J=3,8 Hz, 3H), 1,18 (d, J=4,0Hz, 3H), 3,02 (s, 3H), 4,15 (d, J=3,4 Hz, 2H), 4,51 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,02 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 4,22-4,40 (m, 8H).
183 931
Przykład odnośnikowy 5
Wytwarzanie 2-benzyl2ksymetyl2-5 ^O-dichlorofenylotio)- 1 aetyl2-4-lzopr2poloa1 H-imidazolu (no1)
1- Etyk-amiro-3-meΐyl2-2abutaror, otrzymuje się według takiego samego procesu syntetycznego jak p2kan2 w przykładzie 2kn2śnlk2wym 4 przy otrzymywaniu (18a’).
'H-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,12 (d, J=7,4 Hz, 6H), 1,12 (t, J=7,2 Hz, 3H), 2,61 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,57 (m, 1H), 3,75 (m, 1H).
2- Berzyl2ksy-N-etyl2-Na(3-mctyło-2-oksyblltyΊo)aacetamik (18b') otrzymuje się według takiego samego procesu syntetycznego jak podano w przykładzie odnośnikowym 4 przy otrzymywaniu 2-benzyloksy-N-metyl2aN-(3-metylo-2-2ks2butolo)-acetamiku.
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ uum: 1,05,1,16 (dx2, J=7,2 Hz, 6H), 111,1,15 (tx2, J=7,5 Hz, 3H), 2,55,2,71 (mx2,1H), 3,37 (qx2, J=7,5 Hz, 2H), 4,02,4,19 (sx2, 2H), 4,25,4,48 (sx2,2H), 4,49,4,64 (sx2,2H), 7,27-7,41 (m, 5H).
2-Benzyloksy-N-[1-(3,5akichlor2fenylotioa3-mctylo-2aoksobutyl2]aN-etyloacetamid (20b) otrzymuje się według takiego samego procesu syntetycznego jak podano w przykładzie odnośnikowym 4 przy otrzymywaniu 2abenzyloksy-N-[1-(3,5-kishl2roferol2ti2a3ametyl2-2aoksobutyl2]-Nametyloasetamiku (20).
'H-NMR (CDCl-TMS), δρηπκ 0,0 9 (J, J-,7,H Hz, HH), 15 5(d, J=0, H Hz, HH), 200 (d, J=7,0 Hz, 3H), 2,99 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 4,19 (d, J=6,6 Hz, 2H), 4,57 (d, J=9,4 Hz, 2H), 6,82 (s, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,34 (s, 5H).
2aBerzyl2ksymetyl2a5a(3,5-kishlorofenyloti2)-1 aetylo-4aiz2prouyloimikazol (^o') otrzymuje się według takiego samego procesu syntetycznego jak podano w przykładzie 3 przy otrzymywaniu związku (17a).
Ή-NMR (CDCh-TMS), δ ppm: 1,18 (t, J=7,0Hz,3H), 1,25 (d, J=7,0Hz,3H),3(10(m( 1H), 3,97 (q, J=7,4 Hz, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,68 (s, 2H), 6,80 (s, 2H), 7,10 (s, 1H), 7,26-7,40 (m, 5H).
Przykład 40
Wytwarzanie octanu [5-(3,5akishl2rofenylotio)-4-izopropylo-1 -metylo-1 H-lmikazola2-ilo]a metylo (związek 1-40)
W suchym chlorku metylenu (10 ml) rozpuszcza się 220 mg (0,700 mmola) ^^O-dichlorofenol2tio)-4aizopropylo-1-metylo-1Haimidazol-2-ilo]metanolu (związek 1-8), a następnie dodaje się 201 mg (2,00 mmola) trietyloaminy. Z kolei, przy chłodzeniu w lodzie, dodaje się 78,0 mg (1,00 mmola) chlorku acetylu i mieszaninę miesza się w tej samej temperaturze w czasie 30 minut. Następnie dodaje się do zobojętnienia nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu. Warstwę organiezną.przemywa się wodąi suszy nad bezwodnym siarczanem sodu. Rozpuszczalnik zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (w układzie octan, etylu:n-heksan, = 1:1) otrzymując, 170 mg octanu [5a(7,5-kichl2rofenylotio)-4-izopropylo-1ametyloa1Haimikazol-2-ilo]metolu (związek 1-40) (wydajność 69%). Temperatura topnienia 92-93°C.
'H-NMR (CDCl-TMS), δ ppm: 1,26 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,12 (s, 3H), 3,13 (sept, 1H), 3,54 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,80 (m, 2H).
Przykład 41
Wytwarzanie 2-karbam2ll2ksometyl2-5a(3,5adichlor2fenylotio)-4-iz2propylo-1ametok--1 H-imika.z2lu (związek 1-41)
W suchym tetrahykrofUranic (72 ml) rozpuszcza się 23,9 g (72,2 mmola) [5a(3,5kichloroa fcnyl2tio)-4aizopr2pylo-1-metylo-1Halmikaz2l-2-ilo]metanolu (związek 1-8) i mieszaninę oziębia się do temperatury -40 - -30°C. Do mieszaniny wkrapla się następnie mieszając, 16,3 g (86,6 mmola) izocyjanianu trichl2r2asetylu. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -30 + --0°C, przez 30 minut i w temperaturze -30 + 0°C, również w czasie 30 minut. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się lód i całość miesza się w temperaturze p2k2jowej . Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniej szonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwę organicznaarzemywa. się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, później solanką i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się
183 931 pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość, 2-(N-trichloroacetylokarbamoilo)oksymetylo-5-(3,5-aichlorofenelotio)-4-izopropylo-1-metylo-1H-imiaa/ol, ro/pns/cza się w metanolu (200 ml) i do roztworu dodaje się 20 ml trietyloaminy i 20 ml wody. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się pod /mniejszonym ciśnieniem i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemywa się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, później solanką i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik zatęża się pod /mniejs/onym ciśnieniem i pozostałość krystalizuje się ze 100 ml eteru dietylowego. Po odsączeniu uzyskuje się 22,7 z 2-karbamoiloksymetylo-2-(3,5-dichlorofenylotio)-4-i/opI·opylo-1-metylo-lH-imida/oln (związek 1-41) (wydajność 87%). Temperatura topnienia 146-148°C.
‘H-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,26 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,13 (sep, 1H), 3,56 (s, 3H), 4,75 (br, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,80 (d, J=1,6 Hz, 2H), 7,13 (t, J=1,6 Hz, 1H)
Analiza elementarna (C^H^^N^S) obliczono (%): C, 48,14; H, 4,58; N, 11,23; S, 8,57; Cl, 18,57 znaleziono (%): C, 48,23; H,4,61; N, 11,21; S, 8,57; Cl, 18,21 Przykład 42
Wytwarzanie 2-karbαmoiloksymetylo-5-(3-chlorofenylotio)4-izopropylo-1-metylo-1H-imidazolu (związek 1-42)
Związek 1-42 wytwarza się ze związku 1-13 według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 41 przy otrzymywaniu związku 1-41 poprzez zwią/ek przejściowy 2-(N-trichloroaaetylokarbαmoilo)oksymetylo-5-(3-chlorofenyiotio)-4-izopIΌpylo-1-metelo-1H-imidazol.
Zarejestrowano widmo NMR /wią/ku przejściowego:
‘H-NMR (CDCl3-TMS)^ppm: 1,27 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,19 (sep, 1H), 3,63 (s, 3H), 5,40 (s, 2H), 6,84 (dt, J=7,4 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,93 (t, J=2,0 Hz, 1H), 7,10-7,23 (m, 2H).
Związek 1-42. temperatura topnienia 117-118°C.
‘H-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,26 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,16 (sep, 1H), 3,56 (s, 3H), 4,80 (br, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,79-6,83 (m, 1H), 6,93-6,94 (m, 1H), 7,09-7,19 (m, 2H).
Przykład 43
Wytwarzanie 5-(3,5-aiahlorofeneloti(o)-^-roι^oprojy^4tOi‘-metelo-2-(N-meteloka.rbamoilo)oksymetylo-1H-imidazolu (związek 1-43)
W suchym tetrahydrofuranie (6 ml) ro/pnsza/a się 0,300 g (0,91 mmola) [5-(3,5-ώchlorofenylotio)-4-i/opropylo-1-metylo-1H-imiaαzol-2-ilo]metanoln (związek 1-8) i 0,48 ml (8,15 mmola) izocyjanianu metylu. Do uzyskanego roztworu dodaje się 0,04 ml tlenku bis(tributylocyny) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny po czym zatężają pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość frakcjonowano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (aceton:chlorek metylenu = 1:4) i produkt krystalizowano z eteru izopropylowego otrzymując, 0,345 g związku 1-43 (wydajność 98%). Temperatura topnienia 112-113°C.
Ή-NMR (CDCh-TMS)^ ppm: 1,26 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,82 (d, J=4,8 Hz, 3H), 3,13 (sept, 1H), 3,56 (s, 3H), 4,78 (br, 1H), 5,22 (s, 2H), 6,79 (d, J=2,0 Hz, 2H), 7,12 (t, J=2,0 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C‘6H19Cl2N3O2S) obliczono (%): C, 49,49; H, 4,93; Cl, 18,26; N, 10,82; S, 8,26 znaleziono (%): C, 49,47; H, 4,94; Cl, 18,35; N, 10,87; S, 8,20 Przykład 44
Wytwarzanie 5-(3,5-diahlorofenyloΐio)-4-izopropylo-1-metylo-2-(N-metylotiokarbamoilo)ksymetylo-1H-imiaa/okl (zwią/ek 1-44)
Do roztworu zawierającego 50 mg (0,15 mmola) [5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1-metylo-1H-imidazol-2-ilo]metanolu (związek 1-8) w suchej mieszaninie tetrahydrofuranu i dimetyloformamidu (1:1 obj./obj.; 1 ml) dodaje się pod azotem 6,6 mg (0,17 mmola) 60% wodorku sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Następnie, po oziębieniu w lodzie, dodaje się 22 mg (0,3 mmola) izotiocyjanianu metylu. Mieszaninę miesza się w tej samej temperaturze przez 30 minut i w temperaturze pokojowej również przez 30 minut.
183 931
Celem zakończenia reakcji do mieszaniny dodaje się wodny roztwór chlorku amonu i całość ekstrahuje eterem dietylowym. Warstwę organicznąprzemywa się nasyconą solanką, suszy nad siarczanem magnezu i ro/pus/azalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się chromatografic/nie na żelu krzemionkowym (układ: octan, etylu:n-heksan, = 1:1) otrzymując, 37 mg 5-(3,5-aichlorofenylotio)-4-izopropylo-1-metylo-2-(N-metylotiokαrbamoilo)ksymetylo-1H-imidazoln (związek 1-44) (wydajność 60%). Temperatura topnienia 119-121°C.
‘H-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,25 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,11 (d, J=4,8 Hz, 3H), 3,12 (sept, 1H), 3,55 (s, 3H), 5,59 (s, 2H), 6,70 (br, 1H), 6,80 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,13 (t, J=1,8 Hz, 1H).
Analiza elementarna (Cj6H,9Cl2N3OS2) obliczono (%): C, 47,52; H, 4,74; N, 10,39; S, 15,86; Cl, 17,53 znaleziono (%): C, 47,27; H, 4,80; N, 10,33; S, 15,73; Cl, 17,84 Przykład 45
Wytwarzanie 1 -ben/ylo-2-karbamoiloksymetylo-5-(3,5-diahlorofenelotio)-4-i/opropylo-1H-imidazolu (związek L--45)
W suchym tetrahydrofuranie rozpuszcza się 204 mg (0,50 mmola) [5-(3,2-ai-chlorof'enelotio)-4-izopropylo-1-metylo-‘H-imidazol-2-ilo]meianokl (związek 1-8) i do otrzymanego roztworu wkrapla się mieszając, w temperaturze pokojowej, 72 mg (0,60 mmola) izocyjanianu chloroacetylu. Po jednogodzinnym mieszaniu w tej samej temperaturze mieszaninę reakcyjną zobojętnia się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i całość ekstrahuje się octanem etylu. Warstwę orzanicznąpr/emyyga się wodą, suszy nad siarczanem sodu i ro/pnszc/alnik zatęża się pod /mniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany olej: 1-ben/ylo-2-(N-ahloroacetelokarbamoiloksymetylo)-5-(3,5-dichiorofenyiotto)-4-izopro pylo-1 H-imidazol stosuje się bez oc/ysza/αnia w następnym etapie syntezy.
‘H-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,30 (d, J=6,9 Hz, 6H), 3,16 (sept, 1H), 4,32 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,71 (d, J=3 Hz, 2H), 6,85-6,87 (m, 2H), 7,04 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,2-7,3 (m, 3H), 7,65 (br, 1H).
Powyższy /wią/ek przejściowy ro/pus/c/a się w metanolu (3 ml), a następnie do roztworu dodaje się mieszając, w temperaturze pokojowej 0,1 ml wody i 5 mg proszku cynkowego; mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny po czym zatęża ją pod zmniej szonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaj e się nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu do /obojętnieniα. Materiał nierozpns/czalne odsącza się przez warstwę Celitu i przesącz ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik zatęża się pod /mniejs/onym ciśnieniem. Pozostałość krystalizuje się z eteru aietylowego i sączy otrzymując, 115 mg związku 1-45 (wydajność 51% z (12a)). Temperatura topnienia 60-65°C, (rozkład z wya/ielenia pęcherzyków gazu).
‘H-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,29 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,15 (d, J=4,8 Hz, 3H), 5,20 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,66 (s, 2H), 6,89-6,92 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,10-7,22 (m, 3H).
Analiza elementarna (C21H21C12N3O2S‘ 5, H5 H2O) obliczono (%): C, 55,52; H, 4,99; N, 9,25; S,5;05; Cl, 65,61 znaleziono (%): C, 55,74; H, 5,05; N, 8,77; S, 6,84; Cl, ‘5,50 Przykład 46
Wytwarzanie 1-ta^^zelo-2-karbaπnoilokseeneąelo-5-(3-chlorofene'lotio)-4-izυpropylo-‘I5-imiaα/oln (związek 1-46)
Związek 1-46 otrzymuje się według tego samego procesu syntetycznego jak opisano w przykładzie 45 przy otrzymywaniu związku 1-45. Dane spektroskopowe NMR podano jedynie dla /wią/ku przejściowego.
Związek przejściowy:
‘H-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,31 (d, J=6,6H/, 6H), 3,24 (sept, 1H) 4,32 (s, 2H),5,24 (s, 2H), 6,80-7,27 (m, 9H), 7,62 (br, 1H).
Związek 1-46, temperatura topnienia 96-98°C.
183 931 obliczono (%) znaleziono (%)
S, 7,51; S, 7.17;
C, ; 8,32 Cl, 7,87
Ή-NMR (CDCLj-TMS),5ppm‘ 1,9 ((d,J=7,Hliz, HH), 3,2 O(sppt‘ EH), 4,50 (br, ^),5,1 5 (s, 2H), 5,22 (s, 2H), 6l74-7l26 (m, 9H).
Analiza elementarna (C2lH22ClN3O2Sl 0,6 H2O) (%): C, 59,09; H, 5,49; N, 9,85;
(%): C, 59,33; H, 5^ N, 9,68;
Przykład 47
Wytmcrrazie l-bezzylo-2-barbamoilrbsymetylo-4-izopropylr-5-(3-mtrofenylotir)-1Π-imidazrlu (związek 1-47)
Związek 1-47 otrzymuje się według tego samego procesu syntetycznego jak opisano w przykładzie 45 przy otrzymywaniu zmiązbc 1-45. Dane spektroskopowe NMR podano jepynie dla związku przejściowego.
Związek przejściowy:
‘H-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,32 (p, 1=6,9 Hz, 6H), 3,22 (sept, 1H), 4,31 (s, 2H), 5,28 (s, 2H), (m, 2H), 7,14-7,27 (m, 5H), 7,6 (s, 1H), 7,75 (br, 1H), 7,90 (dp, J=11,4 Hz, 1,2 Hz,
1H).
Związek 1-47, temperatura topnienia 58°C.
‘H-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,29 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,17 (sept, 1H), 4,57 (br, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6l87-6l90 (m, 2H), 7,27-7,16 (m, 4H), 7,26 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,55 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,71 (dd, J=11 Hz, 0,9 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C21H22N4(54S, 2,6 H2O - 0,5 Et2O) obliczono (%): C, 58,00; H, 6,02; N, 11,77; S, 6,73 znaleziono (%): C, 57,91; H, 5,72; N, 11,73; S, 6,71 Przykład 48
Wytwarzanie 1 -allilr-2-barbamoiloksymetylo-2-izrpropySo-5 -(3 -nltrofezylotir)-1 H-imidaLzolu (związek 1-47)
Związek 1-48 otrzymuje się według tego samego procesu syntetycznego jak opisano w przykładzie 45 przy otrzymywaniu związku 1-45. Dane spektroskopowe NMR podano jedynie dla związku przejściowego.
Związek przejściowy:
‘H-NMR (COCk.-TMS), δ ppm: 1,26 (p, J9,9 Hz, 6H), 3,15 (sept, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,67-4,69 (m, 2H), 4,84 (Pt, J=20,1 Hz, 1,5 Hz, 1H), 5,07 (d, J=11,7 Hz, 1H), 5,29 (s, 2H), 5,62-5,80 (m, 1H), 7,42 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,78 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, J=10,5 Hz, 0,9 Hz, 1H), 8,06 (br, 1H).
Związek 1-48, temperatura topnienia 124-125°C.
‘H-NMR (CDC^-TMS), δ ppm: 1,27 (d, J=6,9 Hz, 4Π), 3,15 (sept, 1H), 4,45-4l66 (m, 2H), 4,88 (dp, J=17 Hz, 0,6 Hz, 1H),5,05 (PP, J=11,1Πz,2l9Hz, 1H), 5,19 (s,2Π)l 5,64-5,78 (m, 1H), 7,41 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,81 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,98 (Pd, J=11,1 Hz, 0,9 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C17H22N4O4Sl H2O - 0,5 Et2O) obliczono (%): C, 52,87; H, 6,32; N, 12,99; S, 7,43 rzalerlozo (%): C, 52,91; H, 6^ N, 12,65; S, 7,24 Przykład 49
Wytwarzanie 2-karbamoiloksymetylo-1-otySo-4-izopropylo-5-(3-nitrofenylotio)-1H-imida^olu (związek 1-49)
Związek 1-49 otrzymuje się według tego samego procesu syntetycznego jak opisano w przykładzie 45 przy otrzymywaniu związku 1-45. Dane spektroskopowe NMR podano jedynie PSc związku przejściowego.
Związek przejściowy:
‘H-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,21 (tlJ=7,5Πz, 6H), 1,24 (P, J=7,2Πz, 6H), 3,13 (sept,
1H), 4,13 (q, 1=7,5 Hz, 2H), 5,33 (s, 2H), 7,25 (dt, 1=8,1 Hz, 0,9 Hz, 1H), 7,43 (t, J=7,8 Hz, 1H),
7,94 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J=2l4 Hz, 8,4 Hz, 1H), 8,20 (br, 1H).
Związek 1-49, temperatura topnienia 131-137°C.
183 931
Ή-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,20 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,26 (d, J=6,9 Hz, 6H), 3,14 (sept,
1H), 4,03 (q, 1=7,5 Hz, 2H), 4,75 (br, 2H), 5,23 (s, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,42 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,83 (t, J=2,1 Hz, 1H), 7,98 (dd, J=9,6 Hz, 1,2 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C16H2()N4O4S) obliczono (%): C, 52,73; H, 0,53; N, 15,37; S, 8,80 znaleziono (%): C, 52,83; H, 5,61; N, 15,07; S, 8,53 Przykład 50
Wytwarzanie 2-karbamyiloksymetyly-4-iyyprypylo-5-(3-nitrofenylotio)-1-n-prypylo-1H-imidazolu (związek 1-50)
Związek 1-50 otrzymuje się według tego samego procesu syntetycznego jak opisano w przykładzie 45 przy otrzymywaniu związku 1-45. Dane spektroskopowe NMR podano jedynie dla związku przejściowego.
Związek przejściowy:
'H-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 0,88 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,24 (d, J=6,9 Hz, 6H), 1,52-1,62 (m, 1H), 3,12 (sept, 1H), 3,94 (t, J=8,1 Hz, 2H),4,66 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 7,24 (dt, 3=8,1 Hz, 0,6 Hz, 1H), 7,43 (t, J=8,4 Hz, 1H), 7,77 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J=2,1 Hz, 9,3 Hz, 1H).
Związek 1-50, temperatura topnienia 120-124°C.
Ή-NMR (CDC^-TMS), δ ppm: 0,87 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,25 (d, J=7,2 Hz, 6H), 1,50-1,65 (m, 2H), 3,12 (sept, 1H), 3,91 (dt, J=8,1 Hz, 1,2 Hz, 2H), 4,75 (br, 2H), 5,22 (s, 2H), 7,22 (dt, J=7,8 Hz, 1,8 Hz, 1H), 7,41 (t, J=7,8 Hz, 1H), 7,80 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,98 (dd, J=0,9 Hz, 9,3 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C17H22N4O4S) obliczono (%): C, 53,95; H, 5,86; N, 14,80; S, 8,47 znaleziono (%): C, 53,83; H, 0,85; N, 14,70; S, 8,61 Przykład 51
Wytwarzanie 2-karbamoiloksymetylo-5-(3,5-dichlyryfenylotiy)-4-iyoprypylo-1-n-propylo-1H-imidayolu (związek 1-51)
Związek 1-51 otrzymuje się według tego samego procesu syntetycznego jak opisano w przykładzie 45 przy otrzymywaniu związku 1-45. Temperatura topnienia 110-112%
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 0,88 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,25 (d, 1=7,0 Hz 6H), 1,:50-1,65 (m, 2H), 3,09 (sept, 1H), 3,85-3,93 (m, 2H), 4,71 (br, 2H), 5,22 (s, 2H), 6,79 (d, J=2, Hz, 2H), 7,12 (t, J=1,6 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C17H21C12N3O2S, 0,6 H2O) obliczono (%): C, 49,42; H, 3% N, 10,17 znaleziono (%): C, 49,14; Η, ,,25; N, 10,07 Przykład 52
Wytwarzanie 2-karbamoiloksymetylo-5-(3,5-dichloroίenylotio)-'-etyiy-4-izypropyki-'H-imidazolu (związek 1-52)
Związek 1-52 otrzymuje się według tego samego procesu syntetycznego jak opisano w przykładzie 45 przy otrzymywaniu związku 1-45. Temperatura topnienia .148-149%
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,21 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,26 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,11 (sept, 1H), 4,00 (q, 1=1,2 Hz, 2H), 4,76 (br, 2H), 5,55 (s, 2H), 6,81 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,12 (t, J=1,8 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C^HiyCl/NjOcS)
C, 48,37; H, 5,07; N,, 10,58; S, 8,07; CU , 11,,5 obliczono 1%) znaleziono
C, 48^ H, 4,94; N, 10,45; S, CU,11,88
Przykład 53
Wytwarzanie 2-karbamyilyksymetylo-5-(3-chlorofenylotio)-1-etylo-4-izyprypylo-1H-imidazolu (związek 1-53)
Związek 1-53 otrzymuje się według tego samego procesu syntetycznego jak opisano w przykładzie 45 przy otrzymywaniu związku 1-45. Temperatura topnienia 98-100°C.
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,19 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,25 (d, J=6,6 Hz, 6H), 3,15 (sept,
1H), 4,00 (q, J=7,4 Hz, 2H), 4,77 (br, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,80-7,16 (m, 4H).
183 931
Przykład 54
Wytwarzanie 2-khrba.moiIoksymetyIo-5-(3-chlorofenylotio)-4-izopropyla-1-n-prapyIo-1H-imidazolu (związek ^^-54)
Związek 1-54 otrzymuje się według tego samego procesu syntetycznego jak opisano w przykładzie 45 przy otrzymywaniu związku 1-45. Temperatura topnienia 110-112°C.
'H-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 0,88 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,27 (d, J=6,6 Hz, 6H), 1,56-1,64 (m, 2H), 3,15 (sept, 1H), 3,86-3,93 (m, 2H), 4,76 (br, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,01-4,20 (m, 4H).
Analiza elementarna (C;7H22Cl2N3O2S, 0,2 H2O) obliczono (%): C, 54,96; H, 6,08; N, 11,31; S, 8,63; Cl, 9,54 znaleziono (%): C, 54,89; H, 5,97; N, 11,28; S, 8,43; Cl, 10,06 Przykład 55
Wytwarzanie 2-karbamoilaksymetyΊo-5-(3,5-dichleraienykltkl)-4-i/eprorykl-1-(1,1,1 -trifIuoroetyIo)-1H-imidαzaIu (związek 1-55)
Związek 1-55 otrzymuje się według tego samego procesu syntetycznego jak opisano w przykładzie 45 przy otrzymywaniu związku 1-45. Dane spektroskopowe NMR podano jedynie dla związku przejściowego.
Związek przejściowy:
'H-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,25 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,08 (sept, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,83 (q, J=7,5 Hz, 2H), 5,31 (s, 2H), 6,75 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,15 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,21 (br, 1H).
Związek 1-55, temperatura topnienia 157-159°C.
'H-NMR (CDCb-TMS). δ ppm: 1,26 (d, J=6,8Hz, 6H),3,11 (sept, 1H), 4,74 (br, 2H), 4,84 (q, J=7,6 Hz, 2H), 5,21 (s, 2H), 6,75 (d, J=1,4 Hz, 2H), 7,15 (t, J=l,4 Hz, 1H), 8,21 (br, 1H).
Analiza elementarna (C16H16Cl2F3N3O2S) obliczono (%): C, 43,45; H, 3,65; N, 9,50; Cl, 16,03; F, 12,89; S, 7,25 znaleziono (%): C, 43,41; H, 3,70; N, 9,37; Cl, 15,88; F, 12,87; S, 7,24 Przykład 56
Wytwarzanie 2-karbamoiloksymetyIo-5-(3,5-dicłclorofenylotio)-1-fIuorametyla-7-izapropyIo-1H-imidhzaIu (związek 1-56)
Związek 1-56 otrzymuje się według tego samego procesu syntetycznego jak opisano w przykładzie 45 przy otrzymywaniu związku 1-45. Dane spektroskopowe NMR podano jedynie dla związku przejściowego.
Związek przejściowy:
'H-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,15 (sept, 1H), 4,42 (s, 2H), 6,05 (d, J=52 Hz, 2H), 6,84 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,16 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,11 (br, 1H).
Związek 1-56, temperatura topnienia 166-169°C.
Ή-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,26 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,16 (sept, 1H), 5,29 (s, 2H), 6,04 (d, J=52 Hz, 2H), 6,85 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,14 (t, J=1,8 Hz, 1H).
Analiza elementarna (Cl5H16Cl2FN3O2S) obliczono (%): C, 45,93; H,4,11; N, 10,71; Cl, 18,08; F,4i8S, ^,8,17 znaleziono (%): C, 45,62; H,4,11; N, 10,71; Cl, 18,36; iOS; ^,8,16
Przykład 57
Wytwarzanie 2-karbamoiIoksymetyIa-1-etyIo-5-(3-f.uorofenyIotio)-4-izopropyloetylo)-1H-imidazolu (związek 1-57)
Związek 1-57 otrzymuje się według tego samego procesu syntetycznego jak opisano w przykładzie 45 przy otrzymywaniu związku 1-45. Temperatura topnienia 110-112°C.
Ή-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,15 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,08-3,22 (m, 1H), 4,03 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,60-7,00 (br, 2H), 5,21 (s,2H),6,60-6,^6(m,3H),7,15-7,25(m, 1H).
Przykład 58
Wytwarzanie 2-karbamoiloksymetyIo-5-(3,5-difluorofenylotio)-1 -etylo-4-izopropylo-1 H-imidazalu (związek 1-58)
Związek 1-58 otrzymuje się według tego samego procesu syntetycznego jak opisano w przykładzie 45 przy otrzymywaniu związku 1-45. Temperatura topnienia 128-130°C.
183 931 1H-NMR(CDCl3-TMS), δ ppm: ‘ ,2‘ (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,‘‘ (sept, 1H), 3,98 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,60-4,84 (br, 2H), 5,30 (s, 2H), 6,50-5,54 (m, 3H).
Przykład 59
Wytwarzanie 2-karbamoiloksy'metylo-4-(3-chlorofenylotio)-5-izopropylo-‘ -metyloimidazolu (związek 1-59)
W 5 ml suchego tetrahydrofuranu rozpuszcza się 200 mg (0,67 mmola) [4-(3-chlo rofenylotio)-5-izopropylo-1 H-imidazo(-2-i(o]metanolu (związek 1-3 8), a następnie do roztworu w temperaturze -40°C, dodaje się ‘90 mg (‘,0 mmola) izocyjanianu trichloroacetylu. Po 10 minutach, mieszaninę ogrzewa się do 0°C, i miesza w tej temperaturze przez ‘0 minut. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaj e się wodę z lodem, mieszaninę zoboj ętnia się dodaj ąc, nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się wodą i suszy nad siarczanem sodu. Po zatężeniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem do pozostałości dodaje się 5 ml metanolu, 0,5 ml wody i 0,5 ml trietyloaminy. Mieszaninę miesza się w temperaturze 50°C, przez 30 minut. Do mieszaniny dodaje się wodę i całość ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa się wodąi suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (octan, etylu). Produkt krystalizuje się z układu octan, etylu-eter diizopropylowy otrzymując, 180 mg żądanego związku (związek 1-59) (wydajność 79%). Temperatura topnienia 145-146°C.
‘H-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: ‘,33 (d, J=7^2Hz, 2H), 3,24 (sept, ‘H), 3,68 (s, 3H), 4,81 (br, 2H), 5,19 (s, 2H), 6,97-7,15 (m, 4H).
IR (nujol): 3382, 3160, 1741, ‘715 cm4.
Analiza elementarna (C15H18C(N3O2S) obliczono (%): C, 53,01; H, 5,34; N, 12,36; S, 9,43; Cl, 10,43 znaleziono (%): C, 53,13; H, 5,42; N, 12,28; S, 9,41; Cl, 10,40 Przykład 60
Wytwarzanie octanu 2- {^-^^-dichlorofenylotioj-l-izopropylo-1 -matyloimidazol-2-i(o]metoksy}-etylu (związek 1-60)
W 10 ml suchego dimetyloformamidu rozpuszcza się 500 mg (‘,50 mmola) [5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-l-metylo-‘H-imidazol-2-ilo]me1tlnolu(związekI-8), anastępnie dodaje się w temperaturze pokojowej ‘80 mg (4,50 mmola) 60% wodorku sodowego i mieszaninę miesza się przez 5 minut. Do uzyskanego roztworu dodaje się 452 mg (2,70 mmola) 2-bromometylo-1.3-dioksolanu i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 50°C, w czasie 2 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem i ekstrahuje eterem dietylowym. Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymanąpozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (octan, etylu) otrzymując, ‘56 mg 5-(3,5-dichlorofenylotio)-2-(l,3-dioksolan-2-yloksymetylo)-4-izopropylo-1 -metyk>-1 H-imidazolu (23a) w postaci oleju (wydajność 25%).
‘H-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: ‘,24 (d, J=5,8 Hz, 6H), 3,‘‘ (sept, ‘H), 3,57 (s, 3H), 3.83-3.98 (m, 4H), 4,24 (d, J=4,0 Hz, 2H), 4,74 (s, 2H), 5,05 (t, J=4,0Hz, 1H), 5.78 (m, 2H), 7,10 (m, 1H).
W mieszaninie metanolu (‘ ml) i 6N, kwasu solnego rozpuszcza się ‘56 mg (0,37 mmola) 5-(3.5-dichlorofenylotio)-2-(1,3-diokso(an-2-y(oksymetylo)-4-izopropylo-‘-metylo-‘H-imidazolu (23a) i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie mieszaninę zobojętnia się dodając, nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i całość ekstrahuje chlorkiem metylenu. Warstwę organiczną przemywa się wodąi suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowuj e się pod zmniej szonym ciśnieniem i otrzymanąpozostałość frakcjonuje się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (octan, etylu) otrzymując, 39 mg aldehydu {[5-(3,5-dicChorofenylotio)--4-izopropylo-‘ -metylo-1 H-imidazo(-2-ilo]metoksy} -octowego (24a) w postaci oleju (wydajność 28%).
‘H-NMR (CDa3-TMS), δ ppm: 1,24 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 3,63 (s, 3H), 4,23 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,8‘ (m, 2H), 7,13 (m, ‘H), 9,64 (s, ‘H).
183 931
W 6 ml etanolu rozpuszcza się 220 mg (0,59 mmola) aldehydu {[5-(3.5-kishl2rofeny’l2tio)-4-lzopropylo-1-metolo-1H-imikaz2l-2-ll2]met2ksy}-ostowcgo (24a), a następnie dodaje się 45 mg (1,2 mmola) borowodorku sodu i mieszaninę miesza się przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną wykwasza się kwasem octowym do odczynu słabo kwaśnego, a następnie ponownie zobojętnia dodając, wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu, ekstrakt przemywa się wodą i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik okdestylowuje się pod zmniejsz2nom ciśnieniem i otrzymaną a2z2stał2ść fraksJ2nuje się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (octan, etylu). Produkt krystalizuje się z n-heksanu otrzymując, 2{[5-(3,5-dichlor2fenyl2tlo)a4-izopropylo-1-metyl2-1H-lmidaz2l-2-il2]mctoksy}-etan2l (25a) (wydajność 65%). Temperatura topnienia 89-90°C.
Ή-NMR (CDCl3-TMS), óppm: 1,25 (d, J=7,0Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 3,28 (br, 3H), 3,53 (s, 2H), 3,65-3,78 (m, 4H), 4,72 (s, 2H), 6,79 (m, 2H), 7,12 (m, 1H).
Analiza elementarna (C16H20Cl2N2O2S) obliczono (%): C, 51,20; H, 5,37; N, 7,46; S, 8,54; 0,18,89 znaleziono (%): C, 51,00; H, 5,41; N, 7,43; S, 8,46; 0,19,15
Do roztworu 200 mg (0,5 mmola) 2-{[5-(3,5-kichlorofenyloti2)-4-izopropylo-1ametylo-1 H-lmikazola2-ilo]metoksy} -etanolu (25a) w 5 ml suchego chlorku metylenu dodaje się 161 mg (1,60 mmola) trietyloaminy. Następnie, chłodząc, w lodzie, dodaje się 63 mg (0,8 mmola) chlorku acetylu i całość miesza się w tej samej temperaturze przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną zobojętnia się dodając, wodny roztwór wodorowęglanu sodu i ekstrahuje ją chlorkiem metylenu; ekstrakt przemywa się wodąi suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylow^e się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymanąp2Z2stałość fraksj2nuJe się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (octan, etylum-heksan, = 1:1) otrzymując, 200 mg octan, 2-{[5-(7,5-kichlorofenylotio)-4aizopropyl2-1-metyl2imidazoliloa2]mct2ksy}-etylu (związek 1-60) w postaci oleju (wydajność 90%).
Ή-NMR (CDO3-TMS), δ ppm: 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,05 (s, 3H), 3,12 (sept, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,68 (7, J=4,6 Hz, 2H), 4,22 (t, J=4,6 Hz, 2H) ,H), 4,70 (s, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,12 (m, 1H).
Przykład 61
Wytwarzanie (2-karbamolloksy)etoksometyl2-5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1 ametyl2-1Haimidazolu (związek 1-61)
Roztwór 200 mg (0,50 mmoli) 2-{[5-(3,5-kichlorofenylotio)-4-izopr2pylo-1ametyloa a1H-imikaz2l-2allo]metoksy}-etanolu (25a) w suchym tetrahydrofuranie (5 ml) oziębia się do temperatury -40°C, a następnie dodaje się 150 mg (0,8 mmola) izocyjanianu trishloroacetylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w tej samej temperaturze przez 10 minut, następnie ogrzewają, do 0°C, i ponownie miesza w czasie 10 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę z lodem i całość ekstrahuje octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się wodąi suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje się 4 ml metanolu, 0,5 ml wody i 0,5 ml trietyloaminy; całość miesza się w temperaturze 50°C, w czasie 30 minut. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury p2k2joweJ, dodaje wodę i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa się wodą i suszy nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowaje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkOwym (octan, etylu). Produkt krystalizuje się z n-heksanu otrzymując, 197 mg żądanego związku (związek 1-61) (wydajność 88%). Temperatura topnienia 102-103°C.
Ή-NMR (CDC^-TMS), δρρη: 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,69 (7, J=4,8 Hz, 2H), 4,24 (t, J=4,8 Hz, 2H), 4,66 (br, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,79 (m, 2H), 7,11 (m, 1H).
IR (nujol): 3360, 3160, 1696, 1079 cm-1
Analiza elementarna (C'7H2102N7O3S) obliczono (%): C, 48,81; H, 5,06; N, 10,04; S, 7,66; Cl, 16,95 znaleziono (%): C, 48,73; H, 5,09; N, 9,93; S, 7,68; Cl,
183 931
Przykład 62
Wytwarzanie octanu 2-{[5-13,5-dichlnrofenylntio)-1-etyln-4-izopropylo-1H-imiaoeol-2-ilmmetoksyj-etylu (związek 1-62)
5-(3,5-dichlorofenylotio)-2-( 1,3-aioksolαp-2-yloksymetyln)-1 -etyln-4-iznpropylo-1 H-imidoeol (23b) otrzymuje się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 60 przy otrzymywaniu związku (230). Olej.
Ή-NMR (CDC^-TMS), δ ppm: 1,24 (d, J=6,8 Hz, 6H), 1,24 (t, J=7,2 Hz, 3H), 3,09 (sept, 1H), 3,57 (d, J=3,8 Hz, 2H), 3,88-4,10 (m, 6H), 4,73 (s, 2H), 5,06 (t, J=3,8 Hz, 1H), 6,79 (m, 2H),
7.11 (m, 1H).
Aldehyd {[5-(3,5-aiahlorolepyjotio)-4-izυpropykt-1 -metylo-12I-imiduzok2-ilo]metnksy) -octowy (24b) otrzymuje się ze związku (23b).
Ή-NMR (CDCk,-TMS), δ ppm: 1,24 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,26 (t, J=7,0 Hz, 3H), 3,09 (sept, 1H), 4,07 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,23 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,81 (m, 2H), 7,16 (m, 1H), 9,64 (s, 1H), 9,65 (s, 1H).
2-{[4-(3,5-Diahktrofenylotio)-4-izopr0pylo-1-metylo-12^'-imiaaeol-2-iln]mdtnksy}-etanol (25b) otrzymuje się z aldehydu {I5-(3,5-aichlorofepylotio)-4-izopropylo-1-metylo-1H-imiaueol-2-ilo]metoksy}-octow ego (24b). Temperatura topnienia 93-94°C.
Ή-NMR (CDCla-TMS), δ ppm: 1,22 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,10 (sept, 1H), 3,52 (br, 1H), 3,71-3,79 (m, 4H), 3,97 (q, J=7,4 Hz, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,12 (m, 1H).
IR (nujol): 3274, 1560 cm4.
Analiza elementarna (CnH22Cl2N2O2S) obliczono (%): C, 52,44; H, 5,70; N, 7,19; S, 8,24; Cl, 18,21 znaleziono (%): C, 51,98; H, 5,76; N, 7,14; S, 8,10; Cl, 18,08
Związek 1-62 otrzymuje się z 2-{[5-(3,5-aichlorofepylotin)-4-ienpropylo-1-metylo-1H-imidαenl-2-iln]metoksy} -etanolu (25b) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 60 przy otrzymywaniu związku 1-60. Olej.
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δppm: 1,24 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,25 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,05 (s, 3H), 3,09 (sept, 1H), 3,70 (t, J=4,6 Hz, 2H), 4,01 (q, 1=1,2 Hz, 2H), 4,23 (t, J=4,6Hz, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,11 (m, 1H).
ER (nujol): 1741, 1563, 1231 cm4
Przykład 63
Wytwarzanie 2-(2-karbαmniloksyetnksymetylo-5-13,5-dichlnrofepylnti(t)-1-etyln-4-ieoprnpylo-1H-imicloenlu (związek ^^*63)
Związek 1-63 otrzymuje się według takiego samego procesu syntetycznego juk opisany w przykładzie 61 przy otrzymywaniu związku 1-61.
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,24 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,09 (sept, 1H), 3,68-3,53 (m, 2H), 4,00 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,22=4,26 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 6,80 (m, 2H),
7.12 (m, 1H).
IR (pujoI): 3348, 3184, 1725, 1563, 1324 cm4
Przykład 64
Wytwarzanie octanu 2- {[4-(3,5-dichlorofenylotio)-5-ieoprnpylo-1 -metylo-1 H-imiduzol-2-ilo]mdt<tksy}-etylu (związek 1-64)
4-(3,5 -Dichlorofenylntin)-2-( 1,3 -aioksnlon-2-yloksymetylo)-5-ienpropylo-1 -metylo-1H-imidazol (23a') otrzymuje się z 4-(3,5-aichlorofepylotio)-5-ieoprnpylo-1-metylo-1H-imiaazn1-2-ilo]mdtαnolu według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 60 przy otrzymywaniu związku (23u). Olej.
’H-NMlR(CDCl3-TMS), δ ppm: 1,32(d, J=7,2 Hz, 6H),3,21 (sept, 1H), 3,56(d, J=4,0Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,80-4,00 (m, 4H), 4,70 (s, 2H), 5,05 (t, J=4,0 Hz, 1H), 6,91 (m, 2H), 7,04 (m, 1H).
Aldehyd {[4-(3,5-dichlorofenyjotio)-5-izopropylo-1-metylo-1H-imiaozol-2-ilo]metoksy}-octowy (240') otrzymuje się z 4-(3,5-diahlnrofenylotin)-2-(1,3-dinksolop-2-yloksymetylo)-5-izoprnpykt-1-metyjn-12I-imiaaeohl (23ο') według takiego samego procesu syntetycznego juk podany w przykładzie 60 dla otrzymywaniu związku (24).
183 931 'H-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,34 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,22 (sept, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,25 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 6,89 (m, 2H), 7,05 (m, 1H), 9,62 (s, 1H).
2- {[4-(3,5-Dichlorofenylotio)-5-izopropylo-1 -metylo-1 H-imida/ol-2-ilo]metoksy} -etanol (25 a') otrzymuje się według takiego samego procesu syntetycznego jak związek (25a) w przykładzie 60. Temperatura topnienia 67-68°C.
‘H-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,33 (d, J=7,2 Hz, 6H), 2,30 (br, 1H), 3,21 (sept, 1H), 3,59-3,78 (m, 4H), 3,70 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,05 (m, 1H).
Analiza elementarna ((.'“l koCkN/TS) obliczono (%): C, 51,20; H, 5,37; N, 7,46; S, 8,54; Cl, 18,89 znaleziono (%): C, 51,18; H, 5,38; N, 7,55; S, 8,75; Cl, 18,80
Związek 1-64 otrzymuje się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 60 przy otrzymywaniu zwią/kn 1-60. Olej.
‘H-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,33 (d, J=7,2 Hz, 6H), 2,08 (s, 3H), 3,21 (sept, 1H), 3,69 (t, J=4,6 Hz, 2H), 3,70 (s, 3H), 4,21 (t, J=4,6 Hz,2H), 4,65 (s, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,05 (m, 1H).
IR (nujol): 1738, 1563, 1232
Przykład 65
Wytwarzanie (2-karbamoiloksy)etoksymetylo-4-(3,5-dichlorofenylotio)-5-izopropylo-1-meteko-1H-imiaa/okl (związek 1-65)
Związek 1-65 otrzymuje się jako olej ze związku alkoholu -(25ar) zsyntetyzowanego w przykładzie 64 według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 61 przy otrzymywaniu związku 1-61.
‘H-NMR(CDCl3-TMS),óppm: 1,33 (d, J=7,2H/, 6H),3,21 (sept, 1H), 3,67-3,72 (m,2H), 3,70 (s, 3H), 4,21-4,25 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,73 (br, 2H), 6,91 (m, 2H), 7,05 (m, 1H).
Przykład 66
Wytwarzanie szczawianu 2-aminometylo-5-(3,5^ΐ<Ηι1θΓθίοηγ1οίΐο)-4-ίζορΓοργ1ο-1 -meiyloimida/olu (związek 1-66)
Do roztworu 22,5 g (67,9 mmoli) [5-(3,5-dichiorofenyjotio))4-ii/)prrpyjo-l-metylo-lH-imiaazol-2-ilo]metαnoln (związek 1-8) w suchym dimetyloformamia/ie (50 ml) dodaje się 25,0 ml chlorku tionylu i mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę rea^c^ji^iązatęża się pod /mniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje się octan, etylu i produkt ekstrahuje. Ekstrakt zobojętnia się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i suszy nad siara/anem magne/n. Rozpuszczalnik oddestylow^e się pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując, 23,7 g 2-chlorometelo-5-(3,2 dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1-metyloimiaazoln (28a) (wydajność około 100%). Temperatura topnienia ‘10-111°C.
“H-NMR (CDCI3-TMS). δ ppm: 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 3,59 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 6,79 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,13 (t, J=1,8 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C^uCh^S) obliczono (%): C, 48,08; H,4,32; N, 8,01 znaleziono (%): C, 47,98; H, 4,39; N, 8,12
Do roztworu 23,7 g2-chlorometylo-5-(3,5-aichlorofenylotio)-4-izopropylo-1-meiyloimidazolu (28a) w suchym dimetyloformamidzie (70 ml) dodaje się 5,30 g azydku sodowego i mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 80°C, mieszając, w czasie 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną dodaje się do wody z lodem i ekstrahuje eterem dietylowym. Warstwę organicznąprzemywa się wodą i suszy nad siarczanem magnezu. Po oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się 2-a/ydometylo-5-(3,2-dichlorofenylotio)-4-i/opropelo-5-metylo-1H-imiaa/oln (29a) (wydajność około 100%). Temperatura topnienia 84-85°C.
“H-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,26 (d, J=6,6 Hz, 6H), 3,13 (sept, 1H), 3,55 (s, 3H), 4,35 (s, 2H), 6,79 (d, J=2,0 Hz, 2H), 7,13 (t, J=2,0 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C14H‘5Cl2N2S) obliczono (%): C, 47,20; H, 4,24; N , 1^,^^; S, 9,00; Ck 11,90 znaleziono (%): C, 47,24; Η,^,^Ι; N , 1^,^(^; S, 8,93; CC 22,11
183 931
Do roztworu 24,2 g 8-azydametyIo-5-(3,0-dichlarofenylotio)-4-izopropylo-l-metyIa-IH-imidazolu (29a) w suchym tetrahydrofuranie (60 ml) dodaje się chłodząc, w łodzie 19,6 g trifenyłofasfiny i mieszaninę reakcy_jną miesza się w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Po stwierdzeniu zakończenia reakcji [zaniknięcie związku (29a) w chromatografii cienkowarstwowej TLC, (żel krzemionkowy, chlorek metylenu-octan, etylu = 10:1)] do mieszaniny dodaje się 50 ml wody i całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny, a następnie pozostawia na noc. Tetrahydrofuran, oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje się 400 ml 3N, roztworu kwasu solnego. Podczas, przemywania mieszaniny eterem dietylowym w warstwie kwasu solnego wytrącają się kryształy. Odsącza się je i zobojętnia wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Mieszaninę ekstrahuje się eterem dietylowym. Warstwę wodną również zobojętnia się wodnym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i ekstrahuje eterem dietylowym. Ekstrakty eterowe łączy się i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując, 20,6 g 2-ammometylo-5-(3,5-d1cClorofenyΊatio)-4-izopropylo-1-metylo-1H-1midhzolu (30a) (wydajność 92%). Temperatura topnienia 06-04°C.
Ή-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,24 (d, J=6,9 Hz, 6H), 3,11 (sept, 1H), 3,52 (s, 3H), 4,01 (s, 2H), 6,80 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,11 (t, J=1,8 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C'4Hi7Cl2N3S) obliczono (%): CdO.ęi; Η,^ι H 12,72i S,^/71 ; Cb 21,47 znaleziono (%): ^,0,88; Hi 5,24i Ni 12,53i ; Cb 21,51
20,6 g 2-aminometylo-5-(3,5-dicClorofenylatio)-4-izapropylo-1-metyIo-1H-im1dhzolu (30a) rozpuszcza się w octanie etylu, a następnie do roztworu dodaje się roztwór 16,9 g kwasu szczawiowego w octanie etylu i mieszaninę ogrzewa. Po oziębieniu mieszaniny odsącza się kryształy i przekrystalizowuje się je z etanolu otrzymując, 79,3 g żądanego związku (związek 1-66) (wydajność 60%). Temperatura topnienia 762-163°^
Analiza elementarna (Ci4Hi7Cl2N3S, · (COOH)2 · 0,0 H2O) obliczono (%): C, 44,05; H i 4,46 i Ni 8,86i Si 6,76; d i 14,95 znaleziono (%): C,42,96; K 44ł7i Ni 9,06i Si 6,74i Cb 14,86
Z 8-hminometylo-5-(3,5-diGhlarafenyIotia)-4-izopropylo-1-metylo-1H-imidhzaIu (30a) otrzymuje się, analogicznie według procesu z niniejszego przykładu, odpowiedni chlorowodorek. Temperatura topnienia 123-120°^
Analiza elementarna (C;4H'7Cl2N3S, · 2 HCl, · 0,25 H2O) obliczono (%): C,41,24; ^,,82 i 'Ni 10,31i S,7,86 ; Cb 34788 znaleziono (%): C,4U0; Hi 4477i Ni 10,27i S ,7,9;; Cb 35,05
Przykład 67
Wytwarzanie 8-aminometylo-4-izaprapylo-1 -metylo-Od-nitiOfenylotio)-1 H-imidazolu (związek 1-67)
8-Chlorometylo-4-izopropylo-1-metylo-0-(3-nitrofenylotia)-7H-imidαzal (28b) otrzymuje się z 2-[(2-izorrapylo-;-metyIo-3-mtrofenydotia)-'H-1midαzoI-8-1la]methnolu według takiego samego procesu syntetycznego jak podany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku (28^. Temperatura topnienia 156-104°C.
Ή-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 7,20 (d, J=7,0 H, 6H), 3,14 (sept, 1H), 3,85 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 7,19 (d, J=7,0 Hz, 1H),7,43 (t, J=7,8Hz, OH^OO, J=2,0Hz, 1H),8,00(d, ^Hz, 7H).
Analiza elementarna (C'lH'6CIN3O8S) obliczono (%): C, 07,61; H, ^O; N, 18,90; S, 9,04l Cl, 10,00 znaleziono (%): C, 01,61; H, O^; N, 12,70; S, 9,00l Cl, 10,89 8-Azydometylo-4-izopropylo-1 -metylo-0-(3 -n1trafenylotio)-1 H-imidazol (29b) otrzymuj e się z 8-cClorometyIo-4-izoprapylo-1-metyIo-0-(3-nitrofenylotio)-1H-im1dhzoIu (28b) według takiego samego procesu syntetycznego jak podany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku (29^. Temperatura topnienia Κ,-Ι^Ι°C.
'H-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,26 (d, J=4,5 Hz, 6H), 3,15 (sept, 1H), 3,56 (s, 3H), 4,54 (s, 2H), 7,19 (d, J=8,0Hz, 1H), 7,43 (t, J^Hz, 7H), 4,04 (t, J=2,2Hz, 7H), 8,00 (d, J=8,0Hz, 1H).
183 931
Analiza elementarna (Ci4H16N6O2S) obliczono (%): C, 50,59; H, 4,85; Ν, S ,9,65 znaleziono (%): C, 50,03; Η, 4^^8; N, 52,69; S , 9,9(4
Tytułowy związek 667 otrzymuje się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku 1-66. Temperatura topnienia 77-78°C.
‘H-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1 ,25 (d, 177,0 Hz, 6H), 3,14 (sept, 1H), 3,53 (s, 3H), 6l05 (s, 2H), 7l55 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,83 (t, J=2,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J75l2 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C14H15N4O2S) obliczono (%): C, 54,48; H, 5,92; N, 16,22; S, 10,47 znaleziono (%): C, 54,40; H, 5,92; N, HJl' S , 10,38
Przykład 68
Wytwarzanie 5-ammymetyly-1-n-butyiy-3-(3,5-dichlorofenylutiu)-4-izuprypylu-1H-imidazol (związek 1-68)
Związek 1-68 otrzymuje się z [5-(3,5-dichlyryfenylytiy)-1-n-butyiy-6-iyyprypyly-1H-imidayyl-2-iiy]metanolu (12) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku 666. Olej.
‘H-NMR (CDCLj-TMS), δ ppm: 0,86 (t, J77l5 Hz, 3H), 1,23-1,34 (m, 2H), 1,24 (d, J77,5 Hz, 6H), 1,^7-1,58 (m, 2H), 3l06 (sept, 1H), 3,87 (t, .)77,6 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 6,80 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,10 (t, J7 1,8 Hz, 1H).
Przykład 69
Wytwarzanie chlorowodorku 5-amlnynκyyyy-5473-chkyΌfenydoΐlo)-4-izypropy6i-'-lnety|y-6H-imidayylu (związek 1-69)
5-Aminometyly-5-(3-chlyrofenylytiy)-6-iyyprypylu-1 -metyly-1 H-imidazol (30c) otrzymuje się z 2-(3-chlyryfenylytiy)-6-iyyprypyly-1-metylu)-1H-imidayylilometanylu (12) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku 66)6. Olej.
Ή-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,25 (d, 1=6,8 Hz, 6H), 1,78 (s, 2H), 3,14 (sept, 1H),351 (s, 3H), (s, 2H), 6,81 (dt, Hz, '8 Hz, 1H), (t, J=1,8 Hz, 1H), 7l57-7l55 (m, 2H).
Związek 1-69 otrzymuje się z 5-aIninymetylo-5-(3-cłllorofenylotin)-4-liίoproiPy lo-1-mety|yimidayylu (30c) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku 666. Temperatura topnienia 99-101°C.
Analiza elementarna (C14H18ClN3S, ·2 HCl, -0,67 H2O) obliczono (%): C, 44,16; H, 5,65; N, 11,04; S, 8,42; Cl, 27,93 znaleziono (%): C, 44,19; H, 5,67; N, 11,09; S, 8,53; Cl, 27,67
Przykład 70
Wytwarzanie 5-aminymetyly-1-benzyiy-3-(3,3-dichlurufenylytiy)-4-iyyprypylyimidayylu (związek 1-70)
1-Benyyly-5-chlorymetyly-3-(3l5-dichlyryfenylytiy)-4-izyprypyly-1H-imidayyl (28e) otrzymuje się z [1-benzyly-0-(3l5-dichlorofenyiotio)-4-izuprupylu-1H-imidazol-2-ilo]metanolu według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku (28a) i bez jego oczyszczania, postępując, w ten, sam sposób jak podano w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku (29a), uzyskano 1-benyyly-5-(3l5-dich|yryfenylytio)-4-iyyprypyioimidayol ^e). Olej.
‘H-NMR (CDClj-TMS), δppm: 1,29 (d, J=10,5 Hz, 6H), 3,16 (sept, 1H), 4l64 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,867 (d, J=2,4 Hz, 2H), 6,85-6l93 (m, 2H), 7,02 (t, J=2,4 Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 2H).
Ir (nujol): 2155 cm’'
Związek 670 otrzymuje się z 2-ayydymetylu-1-benzylo-5-(3l5-dichloryfenylytio)-4-iyoprypylo-1H-imidayolu (29e) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku 666. Olej’.
‘H-NMR (CDCh-TMSj^ppm: 1,28 (d, J76,9 Hz, 6H), 1,93 (br, 2H), 3,15 (sept, 1H),3,93 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6l66 (s, 2H), 6,93 (d, J=7,8 Hz, 2H), 7,0 (s, 1H), 7,15-7,30 (m, 2H).
183 931
Przykład 71
Wytwarzanie 2-amin2mctol2-5-53,5-kishl2r2fenol2tio)-1-etolo-4-iz2pr2pylo-1H-lmikaz2lu (związek 1-71)
Związek 1-71 otrzymuje się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku 1-66). Temperatura topnienia 63-67°C.
'H-NMR (CDCl3-TMS), δρρη: 1,20 (t, J=7,0 Hz, 3H), 1,24 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,85 (s, 2H), 3,09 (sept, 1H), 3,96 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 6,81 (d, J=1,0 Hz, 2H), 7,10 (t, J=1,4 Hz, 1H).
Przykład 72
Wytwarzanie 2-anin2nctol2-5-(3,5-kishl2r2fcnoloti2)-1,4-kiiz2pr2pololmikazolu (związek
1-72)
Związek 1-72 otrzymuje się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku 1-66. Temperatura topnienia 99-100°C.
'H-NMR(CDa3-TMS)!(7aam: 1,22(^^, J=6,8Hz, 6H), 1,43 (d, J=7,6Hz, 6H), 3,07 (sept, 1H), 4,02 (s, 2H), 4,61-4,75 (m, 1H), 6,80 (d, J=1,4 Hz, 2H), 7,10 (t, J=1,2 Hz, 1H).
Przykład 73
Wytwarzanie 2-amln2mctyl2-5-(3 -chl2r2fcnyl2ti2)-1 -ctyl2-4-lz2pr2pyl2lmikaz2lu (związek
1-73)
Związek 1-73 otrzymuje się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku 1-66. Olej.
Ή-NMR (CDC^-TMS), δ ppm: 1,19 (t, J=7,4 Hz, 3H), 1,24 (d, J=7,6 Hz, 6H), 2,1 (br, 2H),
3,13 (sept, 1H), 3,97 (q, J=7,4 Hz, 2H), 3,99 (s, 2H), 6,80-7,19 (m, 4H).
Przykład 74
Wytwarzanie 2-amm2metyl2-4-izopr2pylo-1-metol2-5-fcnol2ti2imikaz2lu (związek 174)
2-Chl2r2netyl2-4-iz2propylo-1-mctol2-5-fcnyloti2-1H-inldaz2l (28i) otrzymuje się z [54-iz2ar2pylo-1-mctol2-5-fenylotio-1H-imikaz2l-2-il2]mctan2lu według takiego samego procesu syntetycznego jak opisano w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku (28a). Olej.
Ή-NMR (CDC^-TMS), δ ppm: 1,25 (t, J=7,2 Hz, 6H), 3,14 (sept, 1H), 3,53 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,91-7,27 (m, 5H).
2-Azok2mctyl2-4-iz2pr2polo-1-metol2-5-fcnyl2tio-1H-imikaz2l (29i) otrzymuje się z 2-chlorometyl2-4-iz2pr2pyl2-1-mctyl2-5-fenoloti2-1H-lmldaz2lu (28i) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku (29a). Olej.
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,25 (t, J=7,0 Hz, 6H), 3,19 (sept, 1H), 3,53 (s, 3H), 4,50 (s, 2H), 6,91-7,27 (m, 5H).
IR (nujol): 2096 cm-1
Związek 174 otrzymuje się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku 1-66. Olej.
'H-NMR (CDC^-TMS), δρρη: 1,25 (t,J=7,0Hz, 6H), 1,52 (br, 2H), 3,18 (sept, 1H),3,51 (s, 3H), 3,96 (s, 2H), 3,96 (s, 2H), 6,93-7,28 (m, 5H).
Przykład 75
Wytwarzanie 2-amm2mctylo-1-etyl2-4-iz2pr2polo-5-fenol2tio-1H-lmikaz2lu (związek 1-75)
2-Chl2r2metyl2-1-etol2-4-lz2propol2-5-fcnyl2ti2imlkaz2l (28j) otrzymuje się z [(1-ctyl2-4-lzopr2pol2-5-fcnylotio)-1H-lmldaz2l-2-il2]metanolu według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku (28a). Olej.
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δρρη: 1,24 (t, J=7,0 Hz, 6H), 1,25 (t, J=7,0Hz, 3H), 3,17 (sept, 1H), 4,04 (q, J=7,0 Hz, 2H), 4,71 (s, 2H), 6,93-7,27 (n, 5H).
2-Azyk2netyl2-1-etyl2-4-izopropyl2a5-fcnyl2ti2-1H-lmidaz2l (29j) otrzymuje się z 2-shl2r2metyl2-1 -etyl2-4-iz2pr2pyl2-5-fenyl2tl2- 1H-lmikaz2lu (28j) według takiego sanego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku (29a). Olej.
Ή-NMR (CDC^-TMS), δρρη: 1,21 (t,J=7,2Hz, 63H), 1,25 (t, J=6,8Hz,6H),3,17(sept, 1H), 3,98 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,92-7,27 (m, 5H).
Związek 1-75 otrzymuje się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku 1-66. Olej'.
183 931
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,17 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,24 (d, J=7,0 Hz, 6 H), 1,65 (s,2H), 3,16 (sept, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,97 (q, J=7,2 Hz, 2H), 6,94-7,25 (m, 5H).
Przykład 76
Wytwarzanie 2-aminometylo-5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1-(2,2,2-trifluoroetylo)-1H-imidazolu (związek 1-76)
2-C^^l^rometylo-5^(3,5^di^^hlorofe^^lotio)^'4-iz)p]^(^t^;^^(^^1-(2,2,2-t^^^uo^(^^^^o)-1H-imidazol (28k) otrzymuje się z [5-(3,5-dichlorofenylotiot)4-izopropylo-1-(2,2,2-trifluoroetylo)-111-imidazol-2-ilo]metanolu (związek 1-33) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku (28a); nie oczyszczając, tego produktu otrzymano 2-azydometylo-5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1-(2,2,2-trifluoroetylo)-1H-imidazol (29k) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku (29a). Olej.
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,26 (d, J=7,8 Hz, 6H), 3,10 (sept, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,66 (q, J=8,6 Hz, 2H), 6,76-6,78 (m, 2H), 7,14-7,16 (m, 1H).
Związek 1-76 otrzymuje się z 2-azydometylo-5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1-(2,2,2-trifluoroetylo)-1H-imidaz)lu (29k) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku 1-66. Olej.
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,25 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,09 (sept, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,85 (q, J=8,7 Hz, 2H), 6,78 (d, >1,8 Hz, 2H), 7,13 (t, >1,8 Hz, 1H).
Przykład 77
Wytwarzanie 2-aminomety]o-5-(3,5-dichlorofenylotio)-1-fluorometylo-4-izopropyloimidazolu (związek 1-77)
2-Azydometylo-5-(3,5-dicłllorofenylotio)-1-flu)rometylo-4-izopropylo-1H-imidazol (291) otrzymuje się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 76 przy otrzymywaniu związku (29k). Olej.
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,25 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,13 (sept, 1H), 4,60 (s, 2H), 5,97 (d, >51,9 Hz, 2H), 6,84 (d, >1,5 Hz, 2H), 7,15 (t, >1,5 Hz, 1H).
IR (nujol): 2090 cm'1.
Związek 1-77 otrzymuje się z 2-azydometylo-5-(3,5-dichlorofenylotio)-1-fluorometylo-4-izopropylo-1H-imidazolu (291) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku 1-66. Olej.
Ή-NMR (CDCl3-TMS),6ppm: 1,26(d, J=6,9 Hz, 6H), 1,61 (br, 2H), 3,13 (sept, 1 H),4,10 (s, 2H), 6,05 (d, J=52,5 Hz, 2H), 6,86 (d, >1,2 Hz, 2H), 7,13 (m, 1H).
Przykład 78
Wytwarzanie 5-(3,5-dichl)rofenylotio)-2-dimetyloaminometylo-4-izopropylo-1-metylo-1H-imi- dazolu (związek 1-78)
Mieszaninę zawierającą 0,15 g (0,43 mmola) 2-chl)rometylo-5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopr(^ą^^4c^^1-metj^'l(^^^1H-imidazolu (28a), 1 ml acetonitrylu i 1,5 ml 50% wodnego roztworu metyloaminy miesza się w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie mieszaninę reakcyjnązatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahuje się eterem dietylowym. Ekstrakt przemywa się wodą i nasyconą solanką po czym suszy nad węglanem potasu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość frakcjonuje chromatograficznie na żelu krzemionkowym (octan, etylmchlorek metylenu = 1:4) otrzymując, 0,148 g związku 1-78 (wydajność 95%). Olej.
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,24 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,10 (sept, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 6,75 (d, >1,6 Hz, 2H), 7,10 (t, >1,6 Hz, 1H).
Przykład 79
Wytwarzanie 2-{[5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-iz)propylo-1-metylo-1H-imidazol-2-ilo]metyloamino} etanolu (związek 1-79)
Związek 1-79 otrzymuje się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 78 przy otrzymywaniu związku 1-78. Temperatura topnienia 125-125°C.
183 931 ‘H-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,24 (d, JA) Hz, 6H), 2,50 (br, 2H), 2,91 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,Η (sept, 1H),3,49 (s,3H),3,65 (t, J=5,2 Hz,2H),3,95 (s,2H),5.Τ9 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,27 (t, J=1,8 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C^dC^^OS) obliczono (%): C, 51,34; H, 5.55; N, 11,23; S, 8,57; Cl, 18,94 znaleziono (%): C, 51,00; H, 5.5Τ; N, 11,03; S, 8,44; Cl, 19,01 Przykład 80
Wytwarzanie kwasu [5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1 -metylo-1 H-imidazol-2-ilo]octowego (związek 1-80)
W Π,, ml suchego dimetyloformamidu rozpuszcza się 4,75 g (13,6 mmola) 2-chloromety(o-5-(3.5-dichlorofenylotlo)-4-izopropylo-1-metylo-1H-lmldazolu (28a) oraz 1,0 g cyjanku potasowego (97,5%) po czym mieszając, ogrzewa się mieszaninę w temperaturze 70-75°C, przez 24 godziny. Następnie mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i do pozostałości dodaje się wodę. Mieszaninę ekstrahuje się eterem Metylowym, warstwę organiczną przemywa się trzy razy wodą i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość frakcjonuje się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (w układzie octan, etyluichlorek metylenu = 1:9 do 4) otrzymując, 2,43 g [5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1-metylo-1H-lmldazo(-2-ilo]acatonit:rylu (związek I-80a) (wydajność 53%). Temperatura topnienia 103-105°©
1H-NMR (CDClj-TMS), δ ppm: 1,24 (d, JA,)) Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,97 (s, 2H), 5,81 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,14 (t, J=1,8 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C^H^Cy^S) obliczono (%): C, 52,95; H, 4,44; N, ‘2,35; S, 9,42; Cl, 20,84 znaleziono (%): C, 52,90; H, 4,48; N, 12,28; S, 9,49; Cl, 20,78 Zawiesinę 1,0 g (2,9 mmola) [5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1-metylo-1H-imidazo(-2-i(o]acatonltry(u (związek I-80a) w metanolu (12 ml) wysyca się mieszając, i chłodząc, w lodzie suchym chlorowodorem po czym przez roztwór przepuszcza gazowy chlorowodór w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się następnie w 60°© przez 30 minut wprowadzając, nadal gazowy chlorowodór po czym odstawiają się na noc. Rozpuszczalnik oddestylowaje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość zobojętnia się dodając, nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Mieszaninę ekstrahuje się eterem dietylowym. Warstwę organicznąprzemywa się solanką i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizuje z eteru izopropylowego. Otrzymuje się O,,, g [5-(3,5-dichlorofany(otio)-4-izopropylo-1-metylo-1H-imldazo(-2-ilo]octan. metylu (33). Ługi pokrystaliczne oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (octan, etylu:chlorek metylenu = 1:4) uzyskując, 0,26 g związku (33). Całkowita wydajność wynosi 0,94 g (wydajność 87%); po krystalizacji z heksanu temperatura topnienia wynosi 110-111 °C.
‘H-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,24 (d, J=7.2 Hz, 6H), 3,11 (sept, 1H), 3,47 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 6,78 (d, 1=1,8 Hz, 2H), 7,11 (t, 1=1,8 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C16H18Cl2N2O2S) obliczono (%): C, 51,48; H, 4,86; N, 7,50; S^,59; Cl, 18,99 znaleziono (%): C, 51,42; H, 4,85; N, 7,56; Sd;61; Cl, 80,80 Mieszaninę 0,10 g [5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izoprepylo-1-metylo-1 )I-lmidazol-2-i(o]octan, metylu (33), metanolu (1 ml) i 1N, roztworu wodorotlenku sodu (0,32 ml) miesza się w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 0,32 ml 1N, roztworu kwasu solnego uzyskując, kryształy, które odsącza się, przemywa wodą i zimnym metanolem; otrzymuje się 87 mg żądane produktu (związek 1-80) (wydajność 90%). Temperatura topnienia 118°© (z rozkładem).
‘H-NMR (CDC(3-TMS), δ ppm: 1,25 (d, J=7.2 H, 6H), 3,15 (sept, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 5,70 (br, 1H), 6,83 (d, 1=1,8 Hz, 2H), 7.25 (t, J=1,8 Hz, 1H).
183 931
Analiza elementarna (C|5H|6C12N2O2S) obliczono (%): C, 50,^ H, 4,49; N, 7,80; S, 8,93; Clil^,,^^ł znaleziono (%):C, 50,17; H, 4,53; N, 7,87; S, 9,06; CC, H^l
Przykład 81
Wytwarzanie 2-(2-karbamoilokse)etylo-2-(3,5-dichiorofenylotto)-4-izopropylo4-metylo-1Hiimiaa/oln (/wią/ek 1-81)
Do zawiesiny 0,08 z (2,1 mmola) wodorku litowo-zlinowezo w suchym eterze dietylowym wkrapla się, mieszając, i chłodząc, w lodzie, w ciągu 10 minut roztwór 0,766 g (2,05 mmoli) [5-(3,2-dichlorofenylotio)-4-i/opropelo-;-metylo-;Hiimida/ol-2-ilo]oaiαn, metylu (33) w eterze dietylowym (10 ml). Mieszanie w tej samej temperaturze kontynuuje się 0,5 zoa/ine i 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się wodę z lodem i warstwę eterową dekan^je, a warstwę wodną ekstrahuje eterem dietylowym. Ekstrakty eterowe łączy się i suszy nad siarczanem mαzne/n. Następnie ro/pns/a/alnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizuje się z eteru izopropylowego, odsącza osad oir/emująa, 2-[2i(3,2-alchlorofenelotio)-4-l/opropyk^^^‘-metelo-1l·I-lmlaa/ol-2-lto]etanol (związek 1-8'a) (wydajność 82%).
‘H-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,22 (d, ^Hz, 6H), 2,88 (t, J22,8H/, 2H), 3,08 (sept, 1H), 3,42 (s, 3H), 4,09 (t, J=5,8 Hz, 2H), 4,70 (br, 1H), 6,81 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,12 (t, 1=1,8 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C15H}lCl,N2OS) obliczono (%): C, 52481 N,8,1'; Cl ,20,33 znaleziono (%): C, 52,08; ^5,22, N, 8,10; S, 99344 Cl ,20,11
Związek 1-81 otrzymuje się z 2-[5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1-metylo-;H-imiaa/ol-8-ilo]eianoln (/wią/ek 1-8'a) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w pr/ekłaa/ie 41 przy otrzymywaniu /wią/kn 1-41. Temperatura topnienia ;77-;72oC.
‘H-NMR(CDCl3-TMS)^ppm: 1,23 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,10 (sept, 1H), 3,12 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,48 (s, 3H), 4,43 (t, J=6,8 Hz, 2H), 4,65 (br, 1H), 6,80 (d, J=',8 Hz, 2H), 7,26 (t, J=',8 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C]6H19CbN3O,S) obliczono (%): ¢,49,49, H,4,993 N, l(^,28; S, 8,26; d,18,26 /nale/iono ^):^49,282 ^4,992 N, 10,84; S, 8,33; Cl, ,18,05
Przykład 82
Wytwarzanie 8-(2-ammoetylo)-5-(3,2-aiahlorofenylotio)-5-izopropylo-;-metylo-;ίH-imidazolu (/wią/ek 1-82)
8-(8-Chloroetylo)-5 -(3,5-aiahlorofenylotio)4-izopropylo-; -metylo-1 H-imiaα/ol (37) otrzymuje się ze związku 1-8 według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu /wią/kn (28a). Temperatura topnienia ;01-;08°C.
Ή-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,23 (d, ^^Hz, 6H), 3,11 (sept, 1H), 3,23 (t, J27,0H/, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,92 (t, J=7,0 Hz, 2H), 6,77 (d, J=',8 Hz, 2H), 710 (t, J=1,8 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C15H'7Cl3N2S) obliczono (%): C, 49,53; H,4,71; N, 7,70; S, 8,82; d ,29,24 znaleziono (%): C, 49,40; H, 4,74; N, 7,74; S, 8,86; 0,28,94 2-(8-A/eaoetylo)-5-(3,2-aiahlorofenelotio)i4-izopropylo-1 -metylo-' H-imiaa/ol (38) otrzemnje się ze /wią/kn (37) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu /wią/kn (29a).
‘H-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,24 (d,J=7,0Hz, 6H),3,01 (t, J=6,8 Hz, 2H),3,H (sept, 1H), 3,48 (s, 3H), 3,76 (t, J=6,8 Hz, 2H), 6,80 (d, J2;,8 Hz, 2H), 7,1' (t, J2;,8 Hz, 1H).
Jako uboczny produkt reakcji otrzymuje się 2i(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1-metylo-2-winylo-;H-imiaa/ol (37'), temperatura topnienia '24425°C.
‘H-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,27 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,13 (sept, 1H), 3,53 (s, 3H), 5,55 (dd, J=11,2 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,28 (dd, J2;7,8 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,65 (dd, J=17,8 Hz, 11,2 Hz, 1H), 6,8' (d, J=',8 Hz, 2H), 7,11 (t, J^,, Hz, 1H).
Związek 1-82 otrzymuje się ze /wią/kn (38) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu /wią/kn 1-66. Olej.
183 931
Ή-NMR 1CDCl3-TMS), δ ppm: 1,24 (d, J=7,0 H, 6H), 1,60 (br, 2H), 2,88 (t, J=7,0 Hz, 2H),
3,10 (sept, 1H), 3,14 (t, J=6,8 Hz, 2H), 6,79 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,10 (t, J=1,8 Hz, 1H). Dlo szczawimu związku 1-82, temperatura topnienia 160-161°C.
Analiza elementarna (C15H19Cl2N2S, -C2H2O4) obliczono (%): C, 47,01; H, 4,87; N, 9,67; S, 7,38; Cl, 16,32 znaleziono (%): C, 47,08; H, 4,88; N, 9,81; S, 7,45; Cl, 16,04 Przykład 83
Wjtwareonid 2-7N-oaetylnominometyln)-5-13,5-dichlorQfenylotio)-4-ieopr(tpyln-1-mdtyln-1H-imiaoeolu (związek 1-83)
220 mg (0,67 mmolu) 2-omipometyln-5-13,5-diahlnrnfenylotio)-4-ieoprnpyln-1-mdtyln- 1H-imiaoenlu (300) rozpuszcza się w 1 ml pirydyny, a następnie do roztworu wkroplu się w temperaturze pokojowej z mieszaniem 82 mg (0,80 mmola) bezwodnika octowego i mieszaninę reakcyjną pozostawia się no noc. Następnie mieszaninę reakcyjną ^tężo się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, o następnie wodą i suszy nud siarczinem sodu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, surowy materiał przemywa się n-beksonem i sączy uzyskując, 210 mg związku 1-83 (wydajność 84%). Temperaturo topnienia 139-141°©
Ή-NMR (CDC^-TMS), δ ppm: 1,24 (d, J=7,2 Hz, 6H), 2,07 (s, 3H), 3,12 (sept, 1H), 3,52 (s, 3H), 4,55 (d, J=3,4 Hz, 2H), 6,60 (br, 1H), 6,80 (d, J=2,0 Hz, 2H), 7,13 (t, J=2,0 Hz, 1H).
Analizo elementarna (C^H^C^^OS) obliczono (%): C, 50,05; H, 5,50; N, 10,74; S, 8,28; Cl, 18,15 epoldeiopn (%): C, 50,40; H, 5,02; N, 10,86; S, 8,38; Cl, 17,77 Przykład 84
Wytwarzanie 5-(3,5 -diahlnrnfenylntin)-4-izopropylo-1 -metyln-2-metyloomiaypnmdtyln-1H-imiaoenlu (związek 1-84)
Do roztworu 101 mg (0,30 mmoli) 2-omipnmetyln-5-(3,5-aichlnrnfdpylntin)-4-ienprnpyln-1-mdtyln-1H-imiaoenlu (30ο) w metanolu (2 ml) dodoje się w temperaturze pokojowej emieseopidm 18,5 mg (0,15 mmolu) chlorowodorku N-mdtylnoaetohyarnksomipiopu etylu (ong. ethyl N-methyloadtnimiaote = N-methyloadtnhydrnxomotd) i mieszinie kontynuuje się w temperaturze pokojowej w czusie 3 godzin, po czym mieszaninę pozostawia się no noc. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się do zobojętnienia nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu i całość eotężo się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się metanol (10 ml) i mieszaninę ^tęża się pod zmniejszonym ciśnieniem. Procedurę tę powtarza się trzykrotnie i do pozostałości dodaje się metanol. Odsącza się piernnpuseaeolpy materiał, a przesącz oczyszcza się ahrnmotografiaepie no żelu krzemionkowym (0,5% amoniak/metanol) otrzymując, 35 mg związku 184 (wydajność 63%). Temperaturo topnieniu 156-158°C.
Ή-NMR (CDC^-TMS), δ ppm: 1,85 (d, J=7,2Hz, 6H), 2,10 (s, 3H), 3,55 (s, 3H), 4,52 (s, 2H), 6,78 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,12 (t, J=1,8 Hz, 1H).
ApoIizi elementarni (C16H20Cl2N4S) obliczono (%): C, 49,34; H, 5,70; N, 14,39; S, 8,23; Cl, 18,27 epoleeinpn (%): C, 48,90; H, 5,13; N, 14,02; S, 8,21; Cl, 18,28 Przykład 85
Wytwarzanie 5-13,5-aichlorofjπylotin)-4-in>propylo-1 -metyln-2-metylnomipomdtyln-1H-imidaznlu (związek 1-85)
Do roztworu eowierajaaegn 206 mg (0,76 mmolu) 2-ominnmetylo-5-13,5-aichlornfenylntin)-4-ienprnpylo-1-mdtyln-1H-imiaoeolu (30a) i 100 mg (1,14 mmolu) trietylnomipy w 3 ml chlorku metylenu wkroplu się, mies^jąc, i chłodząc, w lodzie, 190 mg (0,91 mmolu) bezwodniku tτiflunrnnatnwegn po czym mieszinie kontynuuje się w temperaturze pokojowej. Po zupikpięciu wyjściowego moteriołu (TLC) dodaje się wodę i mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się eterem aidtylowym. Warstwę organiczną przemywa się 1N, roztworem kwasu solnego, nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą, o następnie suszy nad siarczanem mag183 931 nezu. Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (octan, etylu:chlorek metylenu = 1:4) otrzymując, 315 mg 3-C3,0-lichlo rofenylot io)-4-ii<opir)pyl o-1-lne'ty·ly-5-tr:fluyroacetyloaminometylo4H4midayylu (ybk) (wydajność 97%). Po krystalizacji z eteru izopropylowego, temperatura topnienia 157-158°C.
‘H-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,24 (d, n77l0Hyl 6H), 3,12 (sept, 1H), 3,50 (s, 3H), 4,62 (d, n73,5 Hz, 2H), 6,78 (d, J=1,6 Hz, 2H), 7,14 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,85 (br, 1H).
Analiza elementarna (Ci6H26Cl7F3N3 OS) obliczono (%): C, 45,08; H,_3,78; N, 9,86; S, 7,52; Cl, 16,63; F, 13,37 znaleziono (%): C, 44,90; H, 3,87; N, 9,87; S, 7,64; Cl, 16,38; F, 13,16
Do roztworu 286 mg (0,67 mmola) 5-(3,3-dicyhyrΌfenykyio)-4yzypropyyo4-meyjdy-5-trifΊLloroacetyIoHminorneίylo-1H.-lmldayylu ©(Jc) w suchym dimetyloformamidzie (2 ml) dodaje się w strumieniu azotu 32 mg (,,,, mmola) 60% wodorku sodu i mieszaninę miesza się chłodząc, w lodzie przez 10 minut. Następnie dodaje się 115 mg (5l85 mmola) jodku metylu i całość miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Aby zakończyć reakcję do mieszaniny dodaje się wodny roztwór chlorku amonu. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu, ekstrakty przemywa się trzy razy solanką i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (octan, etylmchlorek metylenu = 1:4) otrzymując, 232 mg 0-(3,0— dichkyΌfenydoity)-4yzypropyyy4-metjyy-5-^yriΠuyroHcetyyy-.\yncyyyo)arninyn^etyyo4H-iinidazolu υ,ά) (wydajność 79%). Olej.
Ή-NMR (CDCl3-TMS),óppm: 1,25 (d, n=6l8 Hz, 6H), 3,12 (sept, 1H), 3,20 (m, 3H), 3,51 (s, 3H), 4,83 (s, 2H), 6l76 (d, n=1,8 Hz, 2H), 7,13 (t, n=1,8 Hz, 1H).
Mieszaninę 225 mg (,,,Ι mmola) 3-(3,5<lichlyryfenykytii64yzypIΌpyyy4yneΐyyo-5-\-trifluyroacetylo-N-metylo)aminymetylo4H-imidayylu (©(Μ), 2 ml metanolu i 1 ml 1N, roztworu wodorotlenku sodu miesza się w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do usunięcia metanolu. Pozostałość ekstrahuje się eterem dietylowym, warstwę organiczną przemywa się solanką i suszy nad węglanem potasu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując, w postaci oleju 175 mg związku 1-85 (wydajność 100%).
. ‘H-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: Ι^ (d, n=7,5 Hz, 6H), 5l46 (s, 3H), 3,11 (sept, 1H),3,25 (m, 3H), 3,54 (s, 3H), 3,87 (s, 2H), 6,78 (d, n=1,8 Hz, 2H), 7,10 (t, J=1,8 Hz, 1H).
Przykład 86
Wytwarzanie 2-diaminymetyienymetylyaminymety|y-5-(3,3-dichlyrofenylytio)-4-izypropyly-1-metyloimidazolu (związek 1-86)
Roztwór zawierający 100 mg (5l262 mmola) 2-aminomety|y-5-(3l5-dichlorofenylytiy)-6-izopropylo-l -metyło4H-imidayylu (35a)l 97 mg (0l33 mmola) NlN-di(t-butyksykarbynyiy)tiymocznika i 67 mg (0l33 mmola) EDC, w suchym dimetyloformamidzie (0,3 ml) miesza się przez noc, w temperaturze pokojowej. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę icałość ekstrahuje się eterem dietylowym; ekstrakt przemywa się solanką i suszy nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszcza się chromatograficznie na żelu krzemionkowym (octan, etylu:n-heksan, = 1:2) otrzymując, 165 mg produktu przyłączenia 5-[(NlN'-di-t-butoksykarbonyly)-guamdynomety|y]-5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izypropylo4-metylo4H-imidazolu(65f) (wydajność 100%), olej’.
‘H-NMR(CDCl3-TMS),6ppm: 1,26(d, n=6l8Hz, 6H), 1,5^i 1,51 (sx2,2,18H),3,11 (sept, 1H), 3,53 (m, 3H), 4,72 (d, n=5,2 Hz, 2H), 6,78 (d, J7l,8 Hz, 2H), 7,11 (t, JM,, Hz, 1H), 11,43 (br, 1H).
Roztwór 150 mg 2-[(N,N'-di-t-butyksykarbonyly)gjanidynometylo]-5-(3l5-dichlorofenylotiy)-4-izopropylo4-metylo4H-imidazylu (40f) w kwasie tTifluorooctowym (1,5 ml) miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu i przemywa trzykrotnie 1N, roztworem wodorotlenkiem sodu. Warstwę organiczną suszy się nad węglanem potasu po czym rozpuszczalnik oddesty60
183 931 lowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując, 66 mg żądanego produktu (związek 1-86) w postaci oleju (wydajność 68%).
Ή-NMR (CD©3-TMS), δ ppm: 1,17 (d, J=7,0Hz, 6H), 3,08 (sept, 1H), 3,53 (m, 3H), 4,37 (s, 2H), 6,35 (br, 2H), 6.Τ8 (d, 1=1,8 Hz, 2H), 7,12 (t, 1=1,8 Hz, 1H).
Przykład 87
Wytwarzanie 5-(3ftnnyl<^!^^oitn^loattyI(^^1-metylo-1H-imidazolu (związek 187)
Związek '1-87 otrzymuje się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 86 dla otrzymania związku 1-86 biorąc, jako substrat związek (30a). Temperatura topnienia 116-118°C.
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,22 (d, JA^z, 6H), 3,11 (sept, 1H), 3,54 (m, 3H), 4,45 (d, J=5,8 Hz, 2H), 5,38 (br, 1H), 6,80 (d, 1=1,8 Hz, 2H), 7,14 (t, J=1,8 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C15H11©(N3O(S2) obliczono (%): C, 44,12; H, 4,69; N, 10,29; S, 15,72; Cl, 17,36 znaleziono (%): C, 44,08; H, 4.58; N, 10,24; S, 15.50; Cl, 17,28
Przykład 88
Wytwarzanie S-P^-dichlorofenylotio)-4-izopropyio-1 -maty(o-2-p-to(uenosu(fony(oaminometylo-1H-lmldazo(u (związek 1-88)
Związek 1-88 otrzymuje się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 86 dla otrzymania związku 1-86 biorąc jako substrat związek (30a). Temperatura topnienia 85-87°C.
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,14 (d, >7,0 Hz, 6H), 2,44 (s, 3H), 3,04 (sept., 1H), 3,50 (m, 3H), 4,14 (d, J=5,4 Hz, 2H), 6,03 (br, 1H), 6.7Τ (d, J=1,6 Hz, 2H), 7,13 (t, J=1,6 Hz, 1H), 7,29 (d, 1=8,2 Hz, 2H), 7,72 (d, 1=8,2 Hz, 2H).
Analiza elementarna (C(16)2(Cl2(NO(S() obliczono (%): C, 52,20; H, 5,02; N, 8,36; S, 12/76; Cl, UJl znaleziono (%): C, 52,20; H, 5,03; N, 8,37; S,12,43; © ,11,91
Przykład 89
Wytwarzanie 5-(3.5-dlclllorofenylotio)-4-izopropylo-1-metylo-2-(metylotlokarbamollo)aminomatylo-1H-imidazo(u (związek 1-89)
Związek 1-89 otrzymuje się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 44 dla otrzymania związku 1-44 biorąc jako substrat związek (30a). Temperatura topnienia 188-190°C.
Ή-NMR (CDCl3-TMS),6ppm: 1,21 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,04 (d, J=4,8 Hz, 3H), 3,13 (sept., 1H), 3,58 (m, 3H), 4,85 (d, 2H), 6,82 (d, J=1,6 Hz, 2H), 7,14 (t, J=1,6 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C16H(0Cl(N4S() obliczono (%): C, 47.54; Η, ,,00; N, 13,88; S, 15,90; d, 1175^^ znaleziono (%): C, 47,55; H, 5,C^^; N, 13,77; S, 15,88; d,11^55
Przykład 90
Wytwarzanie 5-(3.5-dichklrofenyyotκl)-4-izopropykl-1-metylo-2-ureidometyyo-1H-lloldazolu (związek 1-90)
Związek 1-90 otrzymuje się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 41 dla otrzymania związku 1-41 biorącjako substrat do reakcji związek 1-85. Dane fizykochemiczne związku przejściowego, temperatura topnienia 163-165°C.
IH-NMR(CDCl3-TMS), δ ppm: 1,28 (d, 1=7,2 Hz, 6H), 3,13 (sept., 1H), 3,59 (s, 3H), 4,72 (d, J=5,8 Hz, 2H), ,Α (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,15 (t, J=1,8 Hz, 1H), 8,53 (br, 1H)) 8,65 (br, lH,
Dane fizykochemiczne związku 1-80. temperatura topnienia 192-194°C.
Ή-NMR (CD©3-TMS), δ ppm: 1,21 (d, JA,2Hz, 6H),3,11 (sept., 1H), 3,53 (m, 3H), 4,50 (d, J=5,8 Hz, 2H), 4,85 (br, 2H), 6,32 (br, 1H), 6,80 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7.25 (t, J=1,8 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C^H^Cy^OS) obliczono (%): C, 48.25; H, 4.85; N, 15,01; S, 8,59; Cl, 18,99 znaleziono
C, 48,21; H, 4,81; N, ^4,85; S, 8,51; Cl, 1^,^^
183 931
Przykład 91
Wytwarzanie 5-(3.5-dichloroienylotio)-4-izopno^_vl(o-1-metylo-2-metoksykarbonyloaminometylo-lH-imidazolu (związek 1-91)
Związek 1-91 otrzymuje się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 84 dla otrzymania związku 1-44 biorąc jako substrat związek (30a). Temperatura topnienia 138-139°C.
1H-NMR (CDCI3-TMS). δ ppm: 1.23 (d. 4=7.0 Hz. 6H). 3.10 (sept.. 1H). 3.54 (s. 3H). 3.71 (s. 3H). 4.50 (d. 4=5.6 Hz. 2H). 5.75 (br. 1H). 6.79 (d. 4=1,8 Hz. 2H). 7.12 (t. 4=1,8 Hz. 1H).
Analiza elementarna (C16H19CI2N 3O2 S) obliczono (%): C. 49.49; H, 4,93; N. 10.82; S. 8.26; 0,18,26 znaleziono (%): C. 49.18; H. 4.92; N. 10.53; S. 8.27; O, 18,64 Przykład 92
Wytwarzanie 2-karbamoiloksymetylo-5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1-(pirydynylo-3)metylo-1H-imidazolu (związek 1-92)
Związek 5-(3.5-dichlonoberw^4lyLio)-^^ii^(^ąprto^\4to2^--^^-r^m'tco;s\4'b:m^\4t4<i^_viTO^^t_vlo)-1-('pirydynylo-3)metylo-1H-imidazol (17ab) otrzymuje się ze związku (16b) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie odnośnikowym 2 przy otrzymywaniu związku (17b). Olej.
Ή-NMR (CDO3-TMS). δ ppm: 1.27 (d. 4=7.0 Hz. 6 H). 3.10 (sept.. 1H). 3.79 (s. 3H). 4.48 (s. 2H). 4.64 (s. 2H). 5.16 (s. 2H). 6.61 (d. 4=1.2 Hz. 2H). 6.84 (d. 4=8,6 Hz. 2H). 7.02-7.07 (m. 2H). 7.16-7.26 (m. 5H). 8.34 (br. 2H).
Związek: [5-(3,5-dichlorofenylotio)r4-izopropylo-1-(piΓydyn-3-ylo)metylθ-1HrimidazoT2-ilo]metanol (12 ad) otrzymuje się ze związku (17ad) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie odnośnikowym 2 przy otrzymywaniu związku 1-8. Temperatura topnienia 136-139°C.
Ή-NMR (CDC^-TMS). δ ppm: 1.23 (d. 4=6.9 Hz. 6H). 3.15 (sept.. 1H).3.81 (s. 3H),4.39 (s. 2H). 4.80 (s. 2H). 5.27 (s. 2H). 6.20 (s. 2H). 6,88 (d. 4=8.7 Hz. 2H). 7.02 (s. 2H). 7.10-7.24 (m. 1H). 7.35-7.38 (m. 1H). 8.40-8.42 (m. 1H).
Analiza elementarna (C19 H ^C^^OS) obliczono (%): C. 55.89; H. 4.69; N. 10.29; S. 7.85; Cl. 17.36 znaleziono (%): C. 55.78; H. 4.79; N. 10.20; S. 7.88; Cl. 17.60
2-(N-chlc«Όacetylokarbamoiloksy)me1lylo-5-(3,5-diGhlorofenylotio)-4-izopropylo-1r(pirydyr nylo^metylo-1 H-imidazol (22ad) otrzymuje się ze związku (12ad) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 45 przy otrzymywaniu związku (22).
Ή-NMR (CDO3-TMS). δ ppm: 1.31 (d. 4=8.1 Hz. 6H). 3.17 (sept.. 1H). 4.35 (s. 2H). 5.03 (s. 2H). 5.33 (s. 2H). 6,66 (s. 2H). 7.08 (s. 1H). 7.25-7.29 (m. 2H). 8.34-8.35 (m. 1H). 8.46-8.48 (m, 1H).
Związek 1-92 otrzymuje się według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 45 przy otrzymywaniu związku 1-45. Temperatura topnienia 152-155°C.
Ή-NMR (CDO3-TMS). δ ppm: 1.28 (d. 4=7 Hz. 6H). 3.15 (sept.. 1H). 4.63 (br. 2H). 5.23 (s. 2H). 5.24 (s. 2H). 6.64 (d. J=1,6 Hz. 2H). 7.04 (d. 4=1,6 Hz. 1H). 7.04-7.26 (m. 4H). 8.30 (d. 1=0.8 Hz. 1H). 8,41-8.42 (dd. 1=4.6 Hz. 1.2 Hz. 1H).
Analiza elementarna (C-0H-0Cl-N4O-S) obliczono (%): C. 53.22; H. 4.47; N. 12.41; S. 7.00; Cl. 15.71 znaleziono (%): C. 52.96; H. 4.52; N. 12.13; S. 7.00; Cl. 15.80 Przykład 93
Wytwarzanie 2rkarbamoiloksymetylo-5r(3.5rdichlorofenylotio)-4-izopropylo-1r(pirydynylo-2 ^metylo-dH-imidazolu (związek 1-93)
2rBenzyloksymetylo-5r(3.5 -dichlorofenylotio)-4-rzopropylo-1 -(pirydyn-A-ylojmetylo-1H-imidazol (17ae) otrzymuje się ze związku (16a) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie odnośnikowym 1 przy otrzymywaniu związku (17a). Olej.
183 931
Ή-NMR (CDClj-TMS), δ ppm: 1,,8 (d, J=7 Hz, 6H), 3,12 (sept., 1H), 2,09 (s, ,H), 2,44 (s, 2H), 5,32 (s, ,H), 6,31 (d, J=1,8 Hz, ,H), 6,49 (d, J=1,6 Hz, 1H), 8,92 (t, J=1,8 Hz, 1H), 6,95-4,53 (m, ,H), 4,84-4,98 (m, ,H), 0,25-0,49 (m, 1H).
[5-(3,0-Di chloro fenylatia)-4-izaprapyla-1-(pirydyn-8-ylo)metyla-1H-imidazaI-8-iIa]methnal (1,ae) otrzymuje się ze związku (17ae) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie odnośnikowym 1 przy otrzymywaniu związku (1,a). Temperatura topnienia 145-14,°C.
Ή-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,88 (d, J=7,0Hz, 8H),9,04 (sept., 1H),4,91 (d, J=0,8Hz, 2H), 0,34 (t, >5,8 Hz, 1H), 6,41 (d, J=,Hz, ,H), 6,91 (t, J=,Hz, 1H), 4,00-4,13 (m, 2H), 4,98-4,94 (m, 1H), 0,23-0,24 (m, 1H).
Analiza elementarna (CllHl9CItN3OS) abliczana (%): C, 50,89; H, 4,69; M, 11^,^^; S, 7,85; Cl, Ι,^, znaleziono (%): C, 50,83; H, 4,82; N ,10,11; S, 7,78; Cl, 17,08
Tytułowy związek 1-93 otrzymuje się ze związku (12ae) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 45 przy otrzymywaniu związku 145.
Temperatura topnienia 127-130°C.
Ή-NMR (CDCl3-TMS),bppm: 1,28 (d, J=6,9Hz, 6H), 3,13 (sept., 1H), 4,62 (br, ,H), 0,3, (s, ,H), O^, (s, ,H), ,,,, (s, ,H), 6,78 (d, J=4,0 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,58-4,54 (m, 1H), 4,30-4,22 (m, 1H), 0,43-0,48 (m, 1H).
Analiza elementarna (CtoHtoCl2Nl0tS) abliczana (%): C, H, 4,47; N , l^,,,'; S, 7,00; Cl, 15,71 znaleziono (%): C, 5^,2^^; H,4,51; N, 12,36; S, 6,98; Cl, 10,40 Przykład 93'
Wytwarzanie 8-karbαma1Iaksymetyla-5-(3,5-dichlorofenylatio)-4-izaprapylo-1-(pirydynyIa-4)metylo-1H-imidazaIu (związek 1-93')
8-E3enxyloksyίęetylo-0-(3,0-dicClorafcllylolio)-4-l:xopropylι.i-;-rllycdyn-2-yIll)metylo-1HAmidazo, (14hf)atrzymuje się ze związku (1,a) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie odnośnikowym 1 przy otrzymywaniu związku (17a).
[5 -(3,5 -D1cCIorofenyIotio)-4-izoproryIa-1 -(pirydyn-4-yla)metyla-1 H-imidazol-,-ilo]metanol (1,af) otrzymuje się ze związku (17af) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie odnośnikowym 1 przy otrzymywaniu związku (1,a). Temperatura topnienia ^^7-T39°C.
Ή-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,27 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,12 (sept., 1H), 2,45 (s, 2H), 0,,, (s, ,H), ,,,, (d, J=, Hz, ,H), ,,87 (dd, J=1,6 Hz, 6 Hz, 1H), 7,05 (t, J=2,4 Hz, H), ,,,, (dd, J-1,6 Hz, 6 Hz, H).
Analiza elementarna (CnHuChNsOS) obliczono (%): C, 55,89; H, 4,,9; N, 15,89; S, 7,85; Cl, 17,36 znaleziono (%): C, OO^,; H, 4,74; N, HU^S, ,Μ Cl, 17,09
Sól d1cClarawadarek (Ι,ι^: temperatura topnienia 883-835°C (z rozkładem).
8-(N-(cCIaroacetylo)karbamaiIaksy)metylo-5-(3,5-diGhlorofenylatia)-4-izopropylo-1-(p1rydynyIa-4)metylo-1H-im1dhzoI („af) otrzymuje się ze związku (Ι,ιϊ^ według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 45 przy otrzymywaniu związku (,2).
Ή-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,3, (d, J=7,0 Hz, ,H), 3,17 (sept., 1H), 2,35 (s, ,H), 5,28 (s, ,H), 5,31 (s, ,H), ,,71 (d, J=1,4 Hz, 2H), ,,8, (d, 5,8 Hz, 2H), 7,05 (t, J=1,4 Hz, 1H), 8,20 (br, 1H), 8,49 (d, J=0,2 Hz, ,H).
Tytułowy związek 193' otrzymuje się ze związku (Ι,ι^ według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 40 przy otrzymywaniu związku 1-45. Temperatura topnienia 88°C (z rozkładem).
Ή-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 1,3, (d, J=,,9 Hz, 6H), 3,17 (sept., 1H), 2,53 (br, 2H), 5,21 (s, 2H), 5,,7 (s, ,H), ,,,9 (d, J=1,6 Hz, 2H), ,,,, (d, J=0,, Hz, 2H), 7,06 (t, J=1,6 Hz, 1H), 8,46 (br, ,H).
183 931
Analiza elementarna (C20H20 C12N4 O2 S 0,5 H2 O) obliczono (%): C, 52,16; H,4,61; N, 12,17; S, 6,96; Cl, 15,42 znaleziono (%): C, 52,45; H, 4,72; N, 11,73; S, 7,08; Cl, 14,81
Sól chlorowodorek związku 1-93': temperatura topnienia 214-222°C (z rozkładem).
Przykład 94
Wytwarzanie 2-aminometylo-5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1-(pirydynylo-3)metylo-1H-imidazolu (związek 1-94)
2-Azydioetylo-5((3,5-dichlorofenyloiio--4-izopropylo-1 -(pirydyn-3 -ylo)metylo-1 H-imidazol (29ad) otrzymuje się ze związku (12ae) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku (29a). Olej.
‘H-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,28 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,15 (sept., 1H), 4,50 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,65 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,06 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,06-7^27 (m, 2H), 8,36 (br, 1H), 8,45 (br, 1H).
IR (film) 2100 cm'1
Związek 1-94 otrzymuje się ze związku (29ad) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku (30a).
Temperatura topnienia 99-103°C.
‘H-NMR (CDCl3-TMS), δppm: 1,28 (d, J=6,6 Hz, 6H), 3,14 (sept., 1H), 3,99 (s, 2H), 5,26 (s, 2H), 6,67 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 7,11-7,,20 (m, 1H), 7,25-7,35 (m, 1H), 8,37 (d, J=0,9 Hz, 1H), 8,43 (d, J=6,6 Hz, 1H).
Analiza elementarna (Ci9H2qCl2N4OS · 0,2 H2O) obliczono %: C,55,53; H,5,00; 34,13,6^; S, 7,80 znaleziono %: C, 55;46h 41,4; 96; N, 13; 57; S37,60
Przykład 95
Wytwarzanie 2-ammometylo-5-(5,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1-(pirydynylo-2-metylo-1H-imidazolu (związek 1-95)
2-A2ydometyto-5(13,5-dichίoIΌfenylotio--4-izopropylo-1 -(pirydynylo-2)metylo-1 H-imidazol (29ae) otrzymuje się ze związku (12ae) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku (29a). Olej.
'H-NMR (CDCl3-TMS), δppm: 1,28 (d, J=6,9 Hz, 6 H), 3,15 (sept., 1H), 4,69 (s, 2H), 5,29 (s, 2H), 6,60 (s, 2H), 4,83 (d, J=7,8 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,06-3,10 (m, 1H), 7,39-7,45 (m, 1H), 8,46-8,49 (m, 1H).
IR (film) 2100 cmZwiązek 1-95 otrzymuje się ze związku (29ae) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku (30a). Olej.
'H-NMR (CDCh-TMS)^ ppm: 1,26 (d, J=6,9 Hz, 6H), 3,12 (sept., 1H),4,01 ^,2^,5,05 (s, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,85 (d, J=7,8 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 7,02-7,10 (m, 1H), 7,22-7,28 (m, 1H), 3,38-3,43 (m, 1H).
Przykład 95'
Wytwarzanie d-amirmmetylo-i-Om-dichloro feny Ιοϊ --zopropykw 1 -(pirydynylo-4)-metylo-1H-imidazolu (związek 1-95')
2-Azy'dometylo-5-(5,5-dichlorofenyloiio)-4-izopropylo-1-(pitydynylo-4)metylc-1H-imidazol (29af) otrzymuje się ze związku (12af) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku (29a). Olej.
‘H-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,31 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,18 (sept., 1H), 4,47 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,49 (d, J=1,8 Hz, 2H), 4,82 (d, J=5,6 Hz, 2H), 7,04 (t, >1,8 Hz, 1H), 8,47 (br, 2H).
IR (film) 2080 cm4
Związek 1-95' otrzymuje się ze związku (29af) według takiego samego procesu syntetycznego jak opisany w przykładzie 66 przy otrzymywaniu związku (30a). Olej.
‘H-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 1,30 (d, J=8,2 Hz, 6H), 3,16 (sept., 1H), 3,95 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 6,71 (d, >1,2 Hz).
183 931
Przykład 96
Wytwarzanio 2-[1l2-dimetylr-1-(3l1-Picalorofenylotio)-1Π-imiPcrrSilr-2]prrpirziazc metylu (związek 1-96).
Roztwór 7,0 g (3,2 milimoli) 5-(3,5-Pimetyfofonylotio)-2-metylo-1H-imidcrolc (5b) w 37% woPnym roztworze formaliny (20 ml) ogrzewa się w temperaturze 120°C w czasie 15 godzin w zatopionej rurzo. Mieszaninę reakcyjną rozpuszcza się w mieszaninie metanolu i chlorku metylenu, po czym oddziela wodzą warstwę. Organiczną warstwę suszy się zap siarczanem sodowym, rozpuszczalnik rPPostylrmuje się pod rmzioJsrrzym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za żelu brremirzbomym (mieszanina metanolu i octanu otylu w stosunku 2:98) i surowy produkt przemywa otorom izopropylowym, uzyskując 1,7 g [5-(3l5-PimetySofezylrtir)-2-metySo-lH-imiParolilo-2]motazrlc (41P) (wydajność 21%). Temperatura topnienia 199-201°C.
Ή-NMR (CDCl3-TMS),5ppm: 2,17 (s, 6H), 2,27 (s, 3H),^^^1 (m, 2H), 5,09 (b, 1H), 6,74 (m, 3H), 12,16 (b, 1H).
W bezwodnym chlorku metylenu (85 ml) rozpuszcza się 1,7 g (6,8 milimoli) [5-(3,5-dimetySrfezylotir)-2-metylo-1Π-imidarrSiSo-4]metazrlu (41P) i Podaje 2,10 g (20,8 milimoli) trietyfoamizy. Do uzyskanego roztworu, w czasie mieszania, oziębiając w łaźni lodowej, mbrcpla się chlorek acetylu. W tej samej temperaturze całość miesza się w czasie 30 mizut i zastępzio Podaje 8,3 ml 6 normalnego kwasu solnego, po czym mieszanie kontynuuje w temperaturze pokojowej w czasie 1 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się zasycony wodzy roztwór mrPorrmęgSazc sodowego w colu zobojętnienia i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa się wodą i suszy zap siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik oppestylowujo się pod zmniejszonym ciśzioziem i pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii za żelu brromirzkrmym (octan otylu i uzyskuje 1,55 g octanu [5-(3,5-dimetylofenylotio)-2-metylo-1H-imldazoSilo^metylu (41b) w postaci oleju (wypajzość 78%).
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 2,05 (s, 6H), 2,21 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,75 (s, 3H), 9,81 (b, 1H).
W 26 ml bezwodnego dimetyloformamidu rozpuszcza się 1,33 g milimoli) octanu 1-(3,5-dimetyfofenyfotfo)-2-motylo-1Π-imiPazrlifo-2]motylc (41b) po czym dodaje 1,28 g (9,3 milimoli) bezwodnego węglanu potasowego i 715 mg milimoli) jodku metylu i całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie 2 goPziz. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę o temperaturze 04, ekstrahuje eterom PietySrwym, organiczną mcrstmę przemywa wodąi suszy zad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pop zmniejszonym ciśnieniom i uzyskuje surowy produkt, który oczyszcza się za pomocą chromatografii za żelu krzemionkowym (octan etylu) i uzyskuje 510 mg octanu [1-(1l2-dimetylo-3l1-dime2ylofenylrtir)imidazrliSr-4]metylu (42a) w postaci oleju (mypajzrść 37%).
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 2,05 (s, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 4l45 (s, 2H), 6,78 (s, 1H).
W metanolu ml) rozpuszcza się 522 mg (1,56 milimoli) octanu [1-(1,2-dimetyfo-3l5-Pimetyfofozylrtio)-1Π-imiPcrrlifo-2]metylc ^a), po czym dodaje 4,9 ml 1 molowego roztworu metanolmu sodowego w temperaturze pokojowej i całość miesza w czasie 30 mizut. Do mieszaniny roakcyjnoj PoPaje się wodę, ekstrahuje chlorkiem metylenu, organiczną warstwę przemywa się wodą i suszy zap siarczanom sodowym. Rozpuszczalnik odpestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniom, pozostałość krystalizuje z mieszaniny octanu etylu i eteru izopropylowego i uzyskuje 398 mg [S,2-Pimetyfo-5-(3,5-Pimetyfofozyfotio)-1Π-imidazrlifo-4]metczolu (42b) (wydajność 93%). Temperatura topnienia 198-199°C.
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 2,23 (s, 4Π), 2l22 (b, 1H), 2,46 (s, 3H), 3,45 (s, 3H), 4,47 (s, 2H), 4l62 (s, 2H), 6,78 (s, 1H).
Do 1,9 ml chlorku dozylu doPaje się 370 mg (1,4 milimole) [1,2-Pime2ylo-5-(3l5-dimetylofezylotio)-1H-imidazolilo-4]metanolu(22b) i całość ogrzewa w temperaturze 70°C w czasie 3 godzin. Z mieszaniny reakcyjnej rPPostylrmujo się rozpuszczalnik pop zmniejszonym ciśnieniom. Do pozostałości Podaje się wodę o temperaturze 0°C i następnie nasycony wodzy roztwór wodorowęglanu sodowego w celu zobojętnienia i ekstrahuje eterem Pietylrmym. Organiczną
183 931 worstwę przemywa się wodą, suszy nod siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii no żelu krzemionkowym (octan etylu) i uzyskuje 288 mg 4-ahlorometylo-l,2-dimetyln-5-13,5-dimetylnfepylntio)imiaoenlu (42c) w postaci oleju (wydajność 73%).
Ή-NMR 1CDCl3-TMS), δppm: 2,25 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 4,71 (s, 2H), 6,71 (s, 2H), 6,81 (s, 1H).
W 5,6 ml bezwodnego dimetyloformamidu rozpuszcza się 280 mg (1,0 milimoli) 4-chloromdtyln-1,2-aimetyln-5-(3,5-aimetylnfepylntin)-1H-imiaoenlu ^c). Dodaje się 98 mg (1,5 milimoli) cyjanku potasowego i całość ogrzewa w temperaturze 50°C w czasie 5 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę o temperaturze 0°C, ekstrahuje eterem aidtylowym i ekstrakt przemywa wodą, po czym suszy nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik nddestylnwuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii no żelu krzemionkowym (octan etylu) i uzyskuje 114 mg [1,2-aimdtyln-5-13,5-aimdtylnfdnylntin)-lH-imiaoenliln-4)oaetnpitrylu (42d) (wydajność 42%).
Temperaturo topnieniu 81-82°C.
Ή-NMR 1CDCl3-TMS),δppm: 2,24 (s, 6H), 2,47 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 6,60 (s, 2H), 6,80 (s, 1H).
W bezwodnym tdtyrahydrnfurapid (5 ml) rozpuszcza się 49 mg (0,48 milimoli) aiienprnpylnomipy, roztwór oziębia się do temperatury 0°C. Do uzyskanej mieszaniny w strumieniu azotu dodaje się 0,3 ml 1,62 molowego roztworu p-butylnlitu w heksanie i całość miesza w czasie 10 minut. Mieszaninę oziębia się do temperatury -78°C, dodaje 85 mg (0,31 milimoli) [1,2-dimetyln-4-l3,4-aircetylnldPylotin)-imidoen)lilo-4)aadtnpitrylu (42d) i całość miesza w czasie 15 minut. Następnie wkroplu się 86 mg (0,48 milimnli)hjksometylotriomidu kwasu fosforowego i 68 mg (0,48 milimoli) jodku metylu i miesza w czasie 30 minut w temperaturze -78°C. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem, ekstrahuje eterem aietylnwym i ekstrakt przemywa wodą i suszy nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii no żelu kredminpkowym (octan etylu) i uzyskuje 51 mg 2-[ 1,2-aimetylo-4-13,5-aimetylnfdpyln)- 1H-imidoenlilo-4]propinpnpitrylu (43o) w postaci oleju (wydajność 57%).
Ή-NMR (CDC^-TMS), δppm: 1,63 (d, 1=7,2 Hz, 3H), 2,24 (s, 6H), 2,48 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 4,15 (q, J=7,2 Hz, 1H), 6,60 (s, 2H), 6,80 (s, 1H).
W 5 ml mieszaniny metanolu z eterem aidtylnwym (w stosunku 1:3 objętnśainwn-objętnściowym) wysyconej chlorowodorem rozpuszcza się 60 mg (0,21 milimoli) 2-[1,2-dimetyln-5-13,5-aimetylnfenylotio)-1H-imidlenlilo-4]propinPonitrylu (43ο) i mieszaninę utrzymuje w temperaturze 4°C w czasie 23 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 2 ml metanolu i 0,3 ml wody, po czym miesza w temperaturze pokojowej w czasie 4 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną dodaje się do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ograniczną warstwę przemywa się wodąi suszy nod siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu) uzyskując 57 mg związku 1-96 w postaci oleju (wydajność 85%).
Ή-NMR (CDC^-TMS), δppm: 1,51 (d, J=7,4 Hz, 3H), 2,23 (s, 6H), 2,45 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 4,01 (q, J=7,4 Hz, 1H), 6,63 (s, 2H), 6,77 (s, 1H).
Przykład 97
Wytwarzanie 2-[5-13-chlnrofepylotin)-1,2-dimetylo-1H-imidaeoliln-4]propiononitrylu (związek 1-97).
[5-(3-chlornfenyl0tin)-1,2-dimd'tyln-12I-imiaaenlilo-4]acetoπitryl (42f) uzyskuje się z [5-13-chlnrofenylotin)-1,2-aimetylo-1H-imidaenliln-4]mdtanolu (42e) sposobem opisanym dli otrzymywaniu związku 42d według przykładu 96. Temperatura topnienia 90-91°C.
Ή-NMR (CDCfj-TMS), δppm: 2,48 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 6,82-7,27 (m, 4H).
Związek 1-97 uzyskuje się sposobem opisanym dla związku 1-96 według przykładu 96.
183 931 1 H-NMR (CDClj-TMS), δ ppm: 1,64 (d, J=6,S Hz, 3H), 2.48 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 4,13 (q, J=5.S Hz, 1H), 5,S6-Τ.27 (m, 4H).
Przykład 9S
Wytwarzanie 2-[2-karbamol(oksymetylo-5-(3-chlorofenylotio)-1-metylo-1 H-imidazolilo-4]propiononitrylu (związek 1-98).
-Benzyloksymetylo-2-imidazoloformyloaldehyd (44) uzyskuje się w postaci oleju z 1 -benzyloksymatylo-1 H-imidazolu, za pomocą sposobu opisanego dla związku 1-6 według przykładu 6. Wydajność 95%.
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 4,55 (s, 2H), 5,87 (s, 2H), 7.25-7,37 (m, 7H), 9.85 (s, 1H).
Sposobem opisanym dla związku 1-8 według przykładu 8 uzyskuje się w postaci oleju (1 -benzyloksymetyloimidazolilo-2)metanol z 1 -benzyloksymetylo-1 H-imidazolilo-2 -formyloaldehydu (44), po czym oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu z metanolem w stosunku 19:1). Wydajność 53%.
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppm: 4.48 (s, 2H), 4,71 (s, 2H), 5,10 (b, 1H), 5,44 (s, 2H), 5.92 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,33 (m, 5H).
Do roztworu 29,5 g (135 milimoli) (1-banzyloksymetylo-1H-imldazo(ilo-2)matanolu w bezwodnym chlorku metylenu (295 ml) dodaje się 11,1 g (163 milimole) imidazolu i następnie oziębiając w temperaturze 0°C wkrapla się 24,4 g (162 milimoli) chlorku III rz. butylodimety(oslll(okego. Po zakończeniu dodawania, całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę o temperaturze 0°C, ekstrahuje chlorkiem metylenu, ekstrakt przemywa wodą i suszy nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje 43,0 g 1-benzyloksymetylo-2-IIIrz.rutylodimetylosililoksymety(olmldazo(u (44') w postaci oleju (wydajność 96%).
Ή-NMR (C DC13-CMS), 5ppm: 0,05 (s, 6H), 0,81 (s, 9H), 4,43 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 5,42 (s, 2H), 5.82~7.30 (m, 7H).
Roztwór 29,5 g (88,7 milimoli) 1-renzyloksymetylo-2-IIIrz.rutylodlmetylosillloksymatylo-1 H-imidazolu (44') w bezwodnym tetrahydrofuranie oziębia się do -78°C i wkrapla 76 ml 1,66 molowego heksanowego roztworu n-butylolitu w strumieniu azotu. Całość miesza się w powyższej temperaturze w czasie 5 minut i w małych porcjach dodaje 28 g (97,5 milimoli) disiarczku dl-3-chlorofanylokago. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się w czasie 15 minut. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem, ekstrahuje eterem dietylowym, ograniczoną warstwę przemywa się wodą i suszy nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu z n-heksanem w stosunku 1:2) i uzyskuje 21,5 g 1-benzy(o-ksymatylo-2-IIIrz-.rutylodimetylosililoksymetylo-5-(3 -chlorofenylotio)imidazolu (45) w postaci oleju (wydajność 51%).
Ή-NMR (CDC(3-TMS), δ ppm: 0,09(s, 6H), 0,87 (s, 9H), 4,39 (s, 2H), 4,86 (s, 2H), 5,51 (s, 2H), 5,8(0-7.36 (m, 10H).
Do roztworu 1-benzyloksymetylo-2-IIIrz.butylodlmetyloslllloksymatylo-5-(3-chlorofenylotiojimidazolu (45) w nitrometanie (108 ml) dodaje się 14,7 g (137 milimoli) anizolu i następnie stopniowo dodaje się ‘,Ή g (136 milimoli) bezwodnego chlorku glinowego, tak aby temperatura nie przekroczyła 30°C. Po zakończeniu dodawania całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 15 minut. Mieszaninę reakcyjną oziębia się, po czym dodaje wodę i nasycony, wodny roztwór wodorowęglanu sodowego do odczynu alkalicznego. Do mieszaniny dodaje się octan etylu, sączy zapomocąHiflow Super Cell w celu oddzielenia roztworu. Organiczną warstwę przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (7% roztwór metanolu w chlorku metylenu) i uzyskuje 9,5 g [5-(3-chlorofenylotio)-1H-imidazolilo-2]metanol w postaci oleju (wydajność 87%).
Ή-NMR (CDCh-TMS), δ ppm: 4,00 (b, 2H), 4,64 (s, 2H), 7.03~7.28 (m, 5H).
Sposobem identycznym jak opisany powyżej dla wytwarzania 1-benzyloksymetylo-2-IIIrz.ruty(odimetyloslllloksymetylolmldazo(u (44'), z [5-(3-chlorofenylotioj-lH-imid azolilo-2]183 931 metanolu uzyskuje się 2-ΠIrz.buty|ydimetylosililyksymetyly-5-(3-chlorofenylotiy)imidazol (wydajność 60%). Temperatura topnienia 107-108%
Ή-NMR (CDCla-TMS), δ ppm: 5,53 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 6l76 (s, 2H), 7l55 (m, 4H), 7l55 (s, 1H), 9l55 (b, 1H).
Wodny roztwór 2l5 g (,,β miiimyii) 5-Πlrz.butylydimetylysililyksymety|y-5-(3-chlyrofeny|ytiy)-1H-imidayylu ^ό') w 37% formalinie (10 ml) ogrzewa się w temperaturze 120°C w czasie 10 godzin w zatopionej rurze. Mieszaninę reakcyjną metanolem wymywa się z rury, suszy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu z n-heksanem w stosunku 1:1), surowy produkt przemywa n-heksanem, sączy i uzyskuje 716 mg [2-III r^.b uty lodlmetylosiiikiksyirnetyly-5-(3-chlyrΌfeny lotio)-1 H-imidazolily-6]metanyl (46) (wydajność 33%). Temperatura topnienia 136-137%
Ή-NMR (CDCl3-TMS), 6ppm: 5l58 (s, 6H), 5l89 (s, 9H), 4l66 (d, n=5l5 Hz, 2H), 6l62 (s, 2H), 5,23 (t, J73l5 Hz, 1H), kTy-kJ, (m, 4H), 12,59 (b, 1H).
Do roztworu 700 mg (1,8 miiimyii) [5-lllr.y.butyky^bImetyiysililoksymetylo-5-(3-chlyryίenylytiy)-1H-imidazylily-4]metanyiu (46) w chlorku metylenu (14 ml) dodaje się 1,29 g (12,8 miiimyii)trietyloaminy i następnie w temperaturze 0°C, w czasie mieszania wkrapla się 1,00 g (12,8 miiimyii) chlorku acetylu. Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 15 minut i dodaje do oziębionego, nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego w celu zobojętnienia i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Organiczną warstwę przemywa się wodą i suszy nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w 5 ml metanolu, do którego dodaje się 5 ml 50% wodnego roztworu kwasu octowego i całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie 1 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego do zobojętnienia i ekstrahuje chlorkiem metylenu. Organiczną warstwę przemywa się wodąi suszy nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu z n-heksanem w stosunku 1:2) uzyskując 602 mg yctanu[2-Πlry.butylydimetylysililoksymetylo-5-(3-chlorofenylotiy)-1H-imidayylily-4]metylu w postaci oleju (wydajność 78%).
‘H-ł-NM (CDCl3-TMS1,δppm: 0,13 (s, 6H), 5l63 (s, 9H), 5l58 (s, 3H), 6l85 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 7,10 (m, 4H), 9,83 (b, 1H).
W 12 ml bezwodnego dimetyloformamidu rozpuszcza się 600 mg (1,4 milimoli) octanu [2-IIIrz.butylodimetylosililoksymetyiy-3-(3-chlyrofenylotio)-1 H-imidazylilo-4]metylu i dodaje bezwodny węglan potasowy (2,8 milimoli). Następnie dodaje się 240 mg (1,7 milimoli) jodku metylu i całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie 1 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę z lodem, ekstrahuje eterem dietylowym, organiczną warstwę przemywa wodą i suszy nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu z n-heksanem w stosunku 1:2), uzyskując 288 mg octanu [5-IIIrz.butylodimetylosiiilyksymety|y-5-(3-chlorofenylytio)-1-metyly-1H-imidazolily-4]metyiu (47) wpostaci oleju (wydajność 46%).
6^-NMR (ΊΧ^-ΤΜε,, 8ppm: 5l58 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 5,05 (s, 3H), 3l65 (s, 3H), 6l85 (s, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,90-7,18 (m, 4H).
[5-IIIrz.butylydimetylysiliiyksymetylo-5-(3-chlorofenylotio)-1-metylo-1H-imidazolily-6]metanol uzyskuje się ze związku (47) sposobem opisanym dla związku (42b) według przykładu 96. Temperatura topnienia 111-112% ‘H-BM (εΟΟΉΤΜβχ 8ppm: 0,72 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 3,30 (b, 1H), 3,59 (s, 3H), 4,68 (b, 2H), 6l80 (s, 2H), 6,88-7,17 (m, 4H).
Sposobem opisanym dla wytwarzania związku (42c) według przykładu 96, uzyskuje się 5-ΠIr·z.butylodimetylysililyksymetyly-6-cłliorometylo-3-(3 -chlyrofenylytio)-1 -metylo-1 H-imidazol z [2-ΠIrz.butylydimetyiysiiiioksymetylo-5-(3-Ghlorofenyjotio)-1-metylo-1H-imidazoliiy-6]metanolu. Produkt uzyskuje się w postaci oleju.
183 931 'H-WIR (CDC13-CMS), 5ppm: 0,07 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), 3,30 (b, 1H), 3,58 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 4,81 (s, 2H), 6,00~7,88 (m, 4H).
Sposobem opisanym dla wytwarzania /wią/kn (42d) według przykładu 96, uzyskuje się 8-lllr/.bnieloalmeielosllllokse'metelo-5-(3-ahk)rofen_vl(^)tl¢y^^‘-metelo-1H-imiaa/olilo-4]aa.etonitryl (48) z 2-lΠrz.bntylodimetylosililoksymetylo-4-chlorometylo-5-(3-chlorofenylotio)-'-metyloimiaα/oln. Produkt uzyskuje się w postaci oleju.
Ή-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 0,09 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 3,60 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 4,8' (s, 2H), 6,80-7,22 (m, 4H).
W bezwodnym ietrahearofnranie (5 ml) się 87 mg (0,86 milimoli) aii/opropeloaminy i roztwór oziębia do temperatury 0°C. Dodaje się 0,5 ml ',7' molowego roztworu n-butylolitu w heksanie w atmosferze azotu. Całość miesza się w czasie ' 0 minut. Mieszaninę oziębia do temperatury -78°C, dodaje 200 mg [2-IIIrz.butyloaimetylosililoksemetylo-5-(3-ahlorofenylotio)-' -metylo-' H-imiaαzolilo-4]aaetonitryln (48) i całość miesza w czasie 25 minut. Następnie wkrapla się 154 mg (0,86 milimoli) heksametyloiriamian kwasu fosforowego i 122 mg (0,86 milimoli) jodku metylu, po czym całość miesza w temperaturze -78°C w czasie ' 0 minut. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem, ekstrahuje eterem aietylowem, ekstrakt przemywa wodą i suszy nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik oddestylow^e się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oa/es/a/a za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu z n-heksanem w stosunku ' :2). Z pierwszej frakcji uzyskuje się 40 mg 2-(8-IIlrz.-butyloaimeielosililoksymeiylo-2-(3-chlorofenylotio)-;-metylo-'H-imiaazolilo-4)-8-metylopropiononitrylu (49') w postaci oleju (wydajność '9%), podczas gdy z następnej frakcji uzyskuje się 70 mg 8-(2-IΠr/.bntyloaimetylosililoksymetylo-5-(3-chlorofenylotio)-;-metylo-;H-imiaazolilo-4)propiononitrylu (50') w postaci oleju (wydajność 34%).
49' 1 'H-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 0,08 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,76 (s, 6H), 3,56 (s, 3H), 4,79 (s, 2H), 6,80~7,88 (m, 4H).
50' - 'H-NMR (CDCI3-TMS), δ ppm: 0,08 (s, 6H), 0,87 (s, 9H), ',63 (d, J=7,4 Hz, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,12 (q, J=7,4 Hz, 1H), 4,82 (s, 2H), 6,80~7,88 (m, 4H).
W bezwodnym tetrahearofnrαnie (2 ml) rozpns/aza się 70 mg 2-(8-IΠrz.bntyloaimetylosililoksymetylo-5-(3-ahlorofenylotio)-;-metelo-'H-imiaa/olilo-4)propiononitryl (50') i dodaje 0,33 ml 1 molowego roztworu fluorku tetrabutyloamoniowego w teirahearofUranie i całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie '0 minut. Do mies/anine reakcyjnej dodaje się wodę, ekstrahuje chlorkiem metylenu, organiczną warstwę przemywa wodąi suszy nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik oddestylow^e się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oa/ys/cza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu), uzyskując 50 mg 8-[5-(3-ahlorofenyloiio)-2-hydroksymetylo-;-metelo-1H-imiaazolilOi4]propiononitreln (50) w postaci oleju (wydajność 98%).
‘H-NMK (CDCD-CMS) , δ ppm: 1,61 (d, J=7,4 Hz, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,13 (q, J=7,4 Hz, 1H), 4,20 (b, 'H), 4,79 (s, 2H), 6,79-7,25 (m, 4H).
8-l2-(3-c'hlorofenelotlo)-8-hearoksemat_ell^^^;-meielolmiaa/olilo-4]-2-metelopΓopiononitrylu (49) uzyskuje się ze zwią/kn (49') sposobem opisanym dla wytwarzania 2-[5-(3-chlorofeneloiio)-8-hydroksymetylo-l-metyloimiaa/olilo-4]propionomtrylu (50). Produkt uzyskuje się w postaci oleju.
‘H-NNMRCDCl3-TMSj,δppm: ',76 (s, 6H), 3,24 (m, 1H), 3,56 (s, 3H), 4,76 (d, J=5,4 Hz, 2H), 6,20~7,82 (m, 4H).
Związek 1-98 uzyskuje się z 2-[5-(3-ahlorofenylotio)-2-hydroksymetylo-'-metylo-'H-imidazolilo-4]propiononitryln (50) sposobem opisanym dla związku 1^59 według przykładu 59. Produkt uzyskuje się w postaci oleju.
‘H-NN®. (CDCl3-TMS1 , δ ppm: 1,63 (d, =2 Hz, 3H), 3,60 (s, 3H), 4,15 (q, J=7,2 Hz, 'H), 4,82 (b, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,80-7,82 (m, 4H).
183 931
Przykład 99
Wytwarzanie kwasu 2-[5-(7-shl2r2fcnol2tlo)-1,2-dlnetylo-1H-lnlkaz2lll2-4]2Ctowcg2 (związek 1-99).
Roztwór 30 ng 2-[5-(3-shl2r2fcnylo-io--l,2-kimetylo-1H-lnikaz2lil2-4]aropi2n2nitrylu (52) w 3 nl 6 normalnego kwasu solnego poddaje się reakcji w temperaturze 110°C. Z mieszaniny 2kkcstyl2wuJe się rozpuszczalnik pod znnicJsz2non ciśnieniem, następnie alkalizuje za pom2są 28% wodnego roztworu amoniaku, po czyn zakwasza kwasen 2stowyn. Wodny roztwór nanosi się na kolunnę wypełnioną25 g MCI GEL (CHP20P 75-150 μ), eluuje oczyszczoną wodą i netanolen. Z frakcji netan2l2wysh pod zmniejszonym ciśnienien 2kkestyl2wuJc i uzyskuje 25 ng pożądanego związku (związek 1-99) w postaci oleju (wydajność 78%).
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppn: 1,49 (d, J=7,4 Hz, 3H), 2,48 (s, 3H), 3,46 (s, 3H), 3,95 (q, J=7,4 Hz, 1H), 6,84-7,20) (m, 5H).
Przykład 100
Wytwarzanie 5-53,5-kishl2robcnzol2)-1,2-kinctylo-4-izopropylo-1H-lnldaz2lu (związek
1-100).
W 20 nl bezwodnego acetonu rozpuszcza się 930 ng (3,3 milinoli) 5-57,5-dlshl2robenzol2)-4-iz2propylo-2-metylo-1H-lnlkaz2lu (54), następnie dodaje 1,4 g (10,1 nilinoli) bezwodnego węglanu potasowego i całość niesza w temperaturze pokojowej’. Po czasie 5 ninut dodaje się 225 μ (3,6 nilinoli) jodku netylu w temperaturze pokojowej i całość ogrzewa w temperaturze 80°C. Po upływie 5 godzin mieszaninę oziębia się do temperatury p2k2J2wej, sączy i z przesączu 2ddestyl2wuje rozpuszczalnik pod znnlcJsz2non ciśnienien. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie i ekstrahuje shlor2f2rnen. Ekstrakt przemywa się nasyconym roztworem solanki, suszy nad bezw2knon siarczanem S2k2wyn, sączy i z przesączu pod znnleJsz2non ciśnieniem 2kdestolowuje rozpuszczalnik. Surowy produkt oczyszcza się za pom2są shr2nat2grafii na żelu krzenionkowyn (octan etylu) i uzyskuje 218 ng pożądanego związku (związek I-100) (wydajność 22%).
Ή-NMR (CDCl3-TMS), δ ppn: 1,27 (d, J=4,2 Hz, 6H), 2,36 (s, 3H), 2,86 (n, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 6,96 (s, 2H), 7,21 (s, 1H).
Przykład 101
Wytwarzanie 2-anln2metyl2-5-(7,5-kichlorofenylobe1mζolo)-4-izopropylo-1-netyl2-1H-inikazolu (związek 1-101).
W 30 nl bezwodnego tetrahokr2fUranu rozpuszcza się 3,31 g (8,94 nilinoli) 2-benzyl2ksynetylo-5aj2doa4aiz2pr2aylo-1-netyl2lnlkaz2lu (4c) i dodaje 5,78 ml (9,83 nilinoli) n-butylolitu (1,70 nolowy roztwór w heksanie), w temperaturze -70°C, w czasie 30 ninut. Następnie po czasie 5 ninut, dodaje się w temperaturze -70°C, w czasie 30 ninut, roztwór 1,56 g (8,91 nilinoli) 3,5-klshl2r2benzalkehoku w 10 nl bezwodnego tetrahokr2furanu. W czasie 1 godziny mieszaninę doprowadza się do temperatury pokojowej, k2kaje wodne roztwór chlorku an2nowcg2 i ekstrahuje octanem etylu. Organiczną warstwę przemywa się nasoc2nyn roztworem chlorku sodowego, suszy nad bczw2knon siarczanem S2d2wyn, sączy i z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem 2kkestolowuje rozpuszczalnik. Surowy produkt oczyszcza się za pon2są shr2nat2grafil na żelu krzemlonk2wyn (octan etylu z chlorkiem metylenu w stosunku 10:1) uzyskując 1,25 g [2-benzyl2ksymetyio-5--zopropylo-3-netyl2-7H-lnikaz2lll2-4]-53,5-dlchl2r2fenol2)nctanolu (56) (wydajność 33,3%).
Ή-NMR (C DCD-TMSkó ppm: 1,24 (d, J=8,2 Hz, 6H), 2,94 (n, 1H), 3,38 (s, 3H), 4,49 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 5,99 (s, 1H), 7,21-7,39 (n, 8H).
W 20 nl chlorku metylenu rozpuszcza się 1,25 g (2,98 nilinoli) [2-benzyloksynetylo-5-lzopr2pylo-3-metyl2-3H-lnikaz2lll2-4]-53,5-kichlor2fenylo)netanolu (56), po czyn dodaje 1,45 g (11,9 nilinoli) 4-5kinetyl2anln2)plrykony w temperaturze pokojowej. Po czasie 5 minut w temperaturze pokojowej d2kaJc się 0,49 nl (3,54 milimoli) chl2r2tlonomrówszanu fenylu i całość niesza w czasie 2 godzin. Następnie pod znnlejsz2non ciśnieniem oddestylow^e się rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza za p2n2są shr2nat2grafil na żelu krzenionk2won (octan etylu z heksanem w stosunku 1:1), uzyskując 1,07 g 2-benzoloksonetylo-5-[l-(7,5-kl70
183 931 yalrrrfenylo)-1 -fezobsytiobarbozyloksy]metylo-4-izopropylo-1 -metylo-1 Π-imidcrrlc (57) (wydajność 64,6%).
Ή-NMR R DCDTMS) , δ ppm: 1,24 (d, J=6,0 Hz, 6H), 2,92 (m, 1H), 3,46 (s, 3H), 4,51 (s, 2H), 4,61 (s, 2H), 6,01 (s, 1H), 6l85~7l22 (m, 13H).
W 20 ml bezmrPzegr toluenu rozpuszcza się 1,07 g (1,93 milimoli) 2-bezHyloksymotylo-5-[ 1 -(3l5-Picalrrofenyl o) -1 -fezoksytiokarbozyloksyjmetylo-d-izopropylo-1 -metylo-1 H-imipazolu (57), po czym podaje 158 mg (2l94 milimoli) α,α-arobisizobutylozitrylu i 1,14 ml (4,24 milimoli) wodorku tribctylryynowogr w temperaturze pokojowej i całość ogrzewa w temperaturze 85°C w czasie 5 godzin. Następnie z mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem odpes2ylomuje się rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan otylu z heksanom w stosunku 1:1), uzyskując 470 mg 2-bezHyloksymetylo-5-(3,5- PicalorobenHllo)-4-izopropylo-1-motylo-1Π-imidazolc (58) (wydajność 60,5%).
Ή-NMR (TDTl3-TRS)l δ ppm: 1,28 (P, 1=6,8 Hz, 6H), 2,90 (m, 1H), 3,31 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 6,94 (s, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,30 (s, 5H).
W 3 ml etanolu rozpuszcza się 470 mg(S,17 milimoli) 2-bezHyloksymo2ylo-5-(3l5-dichlorobenrylo)-4-irrpropylo-1-metylo-1H-imiParolc (58) i Podaje 10 ml stężonego kwasu solnego (36% roztwór woPny) i całość ogrzewa w temperaturze wrzezia pop całodnicąrmrotnąw temperaturze w czasie 3 godzin. Następnie z mioszazizy reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem oppestylowujo się rozpuszczalnik, zobojętnia pozostałość wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i ekstrahuje octanom otylu. Ekstrakt przemywa się zasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nap bezwodnym siarczanom sodowym, sączy i z przesączu odPestylomcjo rozpuszczalnik. Do surowej pozostałości w postaci krystalicznej dodaje się 5 ml eteru, sączy i uzyskuje 350 mg [5-(3l5-Picalorobenzylo)-4-izopropylo-1-metylo-1Π-imidarolilo-2]motazoSu (59a) (mypajzość 95,9%).
Ή-NMR R DC13-CMS). (ppcu: 1,22 (d, 1=7,0 Hz, 6H), 2,92 (m, 1H), 3,45 (s, 3H), 2l22 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 7l54 (s, 2H), 7,29 (s, 1H).
W 5 ml chlorku tiozylu rozpuszcza się 160 mg (2l51 milimoli) [5-(3l5-dicalorobezHylr)-4-irrpropylr-1-metylo-1Π-imiParrlilr-2]motazrlu (59a) i całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasio 2 godzin. Następnie z mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem oppestylowuje się rozpuszczalnik i Po pozostałość Podaje 5 ml bezwodnego dimetyloformamidu i 80 mg (1,23 milimoli) azydku sodowego. Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 3 godzin i ekstrahuj o octanem etylu. Ekstrakt przemywa się zasyconym roztworem chlorku soPomegrl suszy zap bezwodnym siarczazom sodowym i sączy. Z przesączu odPestylomujo się rozpuszczalnik i uzyskuje 150 mg 2-azyPometyfo-1-(3,1-Pichforobonzylo)-4-izopropylo-1 -motylo-1 Π-imidazolu (42) (mypajzrść 87%).
Ή-NMR RDCRTMSC δ ppm: 1,27 (d, 1=7,0 Hz, 6H), 2,89 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,92 (s, 2H), 4,24 (s, 2H), 4l92 (s, 2H), 7,23 (m, 1H).
W 8 ml etanolu rozpuszcza się 150 mg milimoli) 2-azyPometylo-1-(3l1-Pichlorobezzylo--2-iroprrpylo-1-motylo-1Π-imiPazrlc (60) i w temperaturze -20°C dodaje 50 mg 10% palladu osadzonego za węglu aktywowanym. Całość miosza się w temperaturze pokojowej w strumieniu wodoru w czasie 4 godzin. Następnie mioszazinę reakcyjną sączy się przez warstwę ceSitu, z przesączu oPPestylowuje rozpuszczalnik i uzyskuje 94 mg związku 1-101 (mydaJzość 68%).
Ή-NMR (CDCI3-TMS), δρρ m: 1,24 (d, J=4l4 Hz, 4Π), 3,37 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 3,95 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 6,95 (s, 2H), 7,21 (s, 1H).
Przykład 102
Wytwarzanie [5 -(3 -chlorobezzylo--4-iropropyl<t-1 -metylo-1 H-imidazolilo-2]metanolc (związek 1-102).
[2-(benzyłoksymetylo)-5-izopropylo-3-metylo-3H-imidazolilo-4]-(3-calorofenyfo)metazol (560 uzyskuje się ze związku ^c) i 3-calorobezzalPoaydu sposobem opisanym Pla wytwarzania związku (l4- według przykłapu 101.
Ή-NMR (CDTl3-TRS)l δppm: 1,23 (d, J=8,2 Hz, 4Π), 2,96 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 2l27 (s, 2H), 4,53 (s, 2Π-, 6,02 (s, Ή), 7l12~7l23 (s, 9H).
183 931
8-BenzyloksyęletyIo-ó-(9-cCIarabe’nzγIa)-2-1zarrloyvlla-1-metJ^;l(a-;H-lmidazol (08') uzyskuje się ze związku (0,') sposobem opisanym dal wytwarzania związku (08) według przykładu 101.
^-bNra(CDCl3-TMS),5ppm: 1,,8 (d, J=8,0Hz,8H),2,91 (m, 1H), 3,30 (8,3,), 9,95 (s,2H), ,,, (s, 2H), 4,63 (s, 2H), ,,90 (m, 1H), 7,,0 (m, ,H), 7,30 (m, OH).
Związek 1-10, uzyskuje się ze związku (08') sposobem opisanym dla wytwarzania związku (09a) według przykładu 101. Uzyskuje się produkt w postaci oleju.
Ή-NMR (CDCl3-TMS),óppm: 1,,2 (d, 1=7,, Hz, ,H), ,,90 (m, 1H),3,43 (s,3H),4,01 (s,2H), ,,61 (s, ,H), 4.05-4,18 (m, ,H), 4,14~4,95 (m, ,H).
Przykład 103
Wytwarzanie 8-karbama1Iaksymetylo-5-(3,5-dichłorσbemz/lo)-4-izopropylo-1-metyla-lH-imidazol (związek 1-103).
W 8 ml bezwodnego tetraCydrafuranu rozpuszcza się 167 mg (0,03 m1I1maI1) 0-(3,0-dicClarobeInzylo)-4-izaprapylo-1-metyla-1H-imidazaIila-8]metanaIu (09a), w temperaturze pokojowej dodaje się 00 pl (0,09 m1I1mal1) izocyjanianu cCloraacetyIu i całość miesza w czasie 1 godziny. Mieszaninę rozcieńcza się wodą ekstrahuje octanem etylu, ekstrakt przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i sączy. Z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik i uzyskuje ,10 mg 8-N-cCIaraacetyIakarbamo1IaksymetyIo-0-(9,5-dicClarabenzyla)-4-izaprapylo-1-metylo-1H-im1dazoI (6,) (wydajność 99%).
Ή-WR ^Ο^-ΤΜΒχδρρη: 1,26 (d, J=,,6 Hz, 6H), ,,90 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 3,9, (s, 2H), ,,,, (s, 2H), 0,,6 (s, ,H), 6,94 (s, ,H), 7,,0 (s, 1H), 8,00 (b, 1H).
W ,0 ml metanolu rozpuszcza się ,10 mg (0,03 miI1maI1) 8-N-chIoroacetylokarbama11aksymetyIo-0-(3,0-dicClarabenzyIo)-2-izaprapylo-1-metylo-1H-im1dazolu (6,), w temperaturze pokojowej dodaje się , g (95,85 mil1mal1) cynku i miesza w czasie 4 godzin. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę celitu, z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylow^e się rozpuszczalnik i pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii ma żelu krzemionkowym (octan etylu), uzyskując 80 mg pożądanego związku (zwązek 1-103) (wydajność ,5%).
‘H-NMR (CDCb-TMS), δ ppm: 1,,7 (d, J=4,, Hz, 6H), ,,90 (m, 1H), 3,3, (s, 3H), 3,91 (s,,H), ,,,, (b, ,H), 5,17 (s, 2H), 6,95 (s, ,H), 4,89 (s, 1H).
Analiza elementarna (C]lH1lN3O2CIt) obliczono (%): C, 53,9,; H, O^; N, llM Cl, 19,90 znaleziono (%): C, 59,92; H, 5,,3; N, 11,59; Cl, 19,66 Przykład 10,
Wytwarzanie 5-(3,5-d1metylofenylosulfinylo)-4-izopropylo-1,8-d1metyla-1H-1midazaIu (związek 1-104).
W chlorku metylenu (10 ml) rozpuszcza się 150 mg (0,55 milimoli) 5-(3,5-d1metyIafenyIatia)-4-izopropyla-1,8-dimetyla-1H-im1dazaIu i w czasie oziębiania dodaje 177 mg (0,8, milimaI1) 80% kwasu metacCIaranadbenzaesawego i całość miesza w czasie 10 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodny roztwór tiosiarczanu sodowego i następnie wodny roztwór wodorowęglanu sodowego, po czym ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodowego, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, sączy i z przesączu oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu) i po ponownej krystalizacji z n-heksanu uzyskuje 100 mg związku 0-104 (wydajność 63%).
Temperatura topnienia 105-151°C,
Ή-NMR (CDCb-TMS), δ ppm: 1,36 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,37 (d, J=7,0 Hz, 3H), ,,33 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 3,,6 (s, 3H), 9,38 (sept., 1H), 7,06 (m, 3H).
Analiza elementarna (C16HttN3OS) obliczono (%): · C, „H; H, 7,58; N, 9,65; S, 11,04 znaleziono (%): C, 85,98; H, 7,,3; N, 9,37; S, W,
183 931
Przykład 105
Wytwarzanie 5-13,5-aimetylofdnylosulfonylo)-4-izopropylo-1,2-aimetylo-1H-imialeolu (związek 1-105).
W chlorku metylenu (6 ml) rozpuszcza się 60 mg (0,20 milimoli) 5-13,5-dimetylofepylnsulfnpylotio)-4-izopropylo-1,2-dimdtyln-1H-imidueolu, dodaje 223 mg (1,00 milimoli) 80% kwasu metlchloropldbeneoesowdgo i całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie 1 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodny roztwór tiosiarczanu sodowego i następnie wodny roztwór wodorowęglanu sodowego. Mieszaninę ekstrahuje się chlorkiem metylenu, ekstrakt przemywa nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, po czym sączy i z przesączu oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu) i krystalizuje z n-heksanu uzyskując 24 mg związku 1-105 (wydajność 39%).
Temperatura topnienia 126-128°C.
Ή-NMR (CDC13-TMS) ,5ppm: 1,29 (d, J=6,8 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 3,82 (sept., 1H), 7,19 (s, 1H), 7,46 (s, 2H).
Przykład 106
Wytwarzanie 5-(3,5-aimdtylnfenylosulflnylo)4-izopropylo-1 -metylo-1 H-imiauzolilo-2]mdtlpolu (związek 1-106).
Związek 1-106 uzyskuje się ze związku 1-9, sposobem opisanym w przykładzie 104. Temperatura topnienia 125°C.
Ή-NMR(CDCl3-TMS),δppm: 1,29 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,31 (d, J=6,8Hz, 3H),2,36(s, 6H), 3,31 (sept., 1H), 3,42 (s, 1H), 4,50 (szerokie, 1H), 4,63 (s, 2H), 7,09 (m, 3H).
Przykład 107
Wytwarzanie [5 -(3,5-dimetylnfenylosułfonylo)-4-izopropylo-1 -metylo-1 H-imidazolilo-2] metanolu (związek 1-107).
Związek 1-107 uzyskuje się ze związku 1-9, sposobem opisanym w przykładzie 105. Temperaturo topnienia 180-182°©
Ή-NMR (©DC^MS), δ ppm: 1,16 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,38 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,74 (sept., 1H), 4,40 (szerokie, 1H), 4,66 (s, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,47 (s, 2H).
Przykład 108
Wytwarzanie 5-(3,5-dichlorofdnyłosulfϊnylo)-4-izopropylo~1-metylo-1H-imialzolilo-2]metanolu (związek 1-108).
Związek 1-108 uzyskuje się ze związku 1-8, sposobem opisanym w przykładzie 104. Temperaturo topnienia 128°-130°C.
Ή-NMR (CDC^-TMS), δ ppm: 1,26 (d, J=5,0 Hz, 3H), 1,28 (d, J=5,0 Hz, 3H), 3,26 (sept., 1H), 3,46 (s, 3H), 4,65 (s, 2H), 7,37 (d, J=1,4 Hz, 2H), 7,46 (t, J=1,4 Hz, 1H).
Analiza elementarna (Tl4H16Tl2N3O2S) obliczono (%): C, 48,42; H, 4,64; N, 8,07; S, 9,23; Cl, 20,42 zpoldziopo (%): C, 48,27; H, 4,73; N, 7,99; S, 9,23; Cl, 20,60 Przykład 109
Wytwarzanie 5-13,5-aichlorofenylosulfonylo)-4-izopropylo-1-metylo-1H-imiaoeolilo-2]metanol (związek 1-109).
Związek 1-109 uzyskuje się ze związku 1-8, sposobem opisanym w przykładzie 105. Temperatura topnienia 202-204°C.
Ή-NMR (CDC^-TMS), δppm: 1,22 (d, J=4,4Hz, 6H),3,71 (sept., 1H),4,69 (s, 2H),7,56 (t, J=1,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J=1,2 Hz, 2H).
Przykład 110
Wytwarzanie 2-aminometylo-5-(3,5-dichlorofenylosulfmylo)-4-izopropylo-1 -metylo-1H-imidazolilu (związek 1-110).
Związek 1-110 uzyskuje się ze związku 1-66, sposobem opisanym w przykładzie 104. Produkt uzyskuje się w postaci oleju.
183 931 'H-NMR (CDO3-TMC): δ ppm: 1,36 (d, J=4,6 Hz, 6H), 1,37 (d, J=4,6 Hz, 3H), 3,29 (sept., 1H), 3,38 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 7,38 (d, J=1,2 Hz, 2H), 7,45 (t, J=1,2 Hz, 1H).
Przykład 111
Wytwarzanie 2-amlnonetol2-5-57,5-kichlorofenylosulfonylo)-4--zopropylo-1-nctyl2-1H-imidazolilu (związek 1-111).
Związek 1-111 uzyskuje się ze związku 1-66), sp2S2bem opisanym w przykładzie 105. Produkt uzyskuje się w postaci oleju.
IH-^MR(CDO3-TMS1,δppm: 1,15 (d, J=4,4 Hz, 3H), 3,69 (sept., 1H),3,81 (s,3H),4,70 (szerokie, 2H), 7,56 (t, J=1,2 Hz, 2H), 7,71 (d, J=1,2 Hz, 1H).
Przykład 112
Wytwarzanie 5-(7,5-klshl2rofenol2Sulflnylo)-4-izopropył2-1-netyloa2-triflu2rofenyl2asetyloanin2netylo-1H-inlkaz2lllu (związek 1-112).
Związek 1-112 uzyskuje się ze związku GDc) sp2S2bcn opisanym w przykładzie 104. Produkt uzyskuje się w postaci oleju.
1H-NMR(C;DCl3-TMS1,δppm: 1,35 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,36 (d, J=6,8 Hz, 3H), 3,29 (sept., 1H), 3,38 (s, 3H), 4,49 (dd, J=5,2 i 1,62 Hz, 2H), 7,37 (d, 1,8 Hz, 2H), 7,47 (t, J=1,8 Hz, 1H).
Przykład 113
Wytwarzanie [5-57,5-kishl2r2fcnylosulflnyio)-4--zopropylo-1H-lnlkazolil2-2]netan2lu (związek 1-113).
Związek 1-113 uzyskuje się ze związku (12) sposobem opisanym w przykładzie 104. Temperatura t2anlenla 217-218°C.
1daNRR(CDCl3aTRS),δppn: 1,27 (d, J=7,0 Hz, 3H), 1,32 (d, J=7,0 Hz, 3H), 3,37 (sept., 1H), 4,34 (d, J=5,8 Hz, 2H), 5,46 (t, J=5,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 1,6 Hz, 2H), 7,75 (t, J= 1,6 Hz, 1H).
Analiza elementarna 5CI3H]4CltNtO2S) obliczono (%): C, 46,86; H,4,23; N, 8,41; S, 9,62; o, 21128 znaleziono (%): C, 46,73; H, 4,34; N, 8,15; S, 9,39;Ο23 13 Przykład 114
Wytwarzanie [5-(3,5-dishl2r2fcnylosulfonyio)-4--zopropylo-1H-lnlkazolllo-2]netanolu (związek 1-114).
Związek 1-114 uzyskuje się ze związku (12) (R' oznacza atom wodoru) sposoben opisanym w przykładzie 105. Temperatura topnienia 217°C.
'H-NMR 5k6-DMSO-TRS),δppn: 1,23 (d, J=6,6Hz, 6H), 3,75 (m, 1H), 4,39 (d, J=5,6Hz, 2H), 5,50 (t, J=5,6 Hz, 1H), 7,80 (d, J=1,6 Hz, 2H), 7,98 (t, J=1,6 Hz, 1H), 12,81 (szerokie, 1H).
Analiza elementarna 5C13H140lN7O3S)
2bllcz2n2 (%): C, 44,71; H, 4,04, N, 8,02, S, 9,18; C, ,20,30 znaleziono (%): C, 44,94; H,4,11, N,7,90; S, 8,91; Ο , 20Ί2 Przykład 115
Wytwarzanie 2-karban2ll2ksynetyl2-5-(3,5-diehlorofenyiosulfnyio)-4-izopropylo-1-metylo-1H-inikaz2lilu (związek 1-115).
Związek 1-115 uzyskuje się ze związku 1-41 sposoben opisanym w przykładzie 104. Temperatura topnienia 148-149°C.
‘H-NMR 5d6-DRSO-TRS), δ ppm: 1,37 (d, J=7,2 Hz, 3H), 1,39 (d, J=7,2 Hz, 3H), 3,31 (sept., 1H), 3,44 (s, 3H), 4,70 (szerokie, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,38 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,47 (t, J=1,8 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C15H17Cl2N3O3S) obliczono (%): C, 46,16; H, ^10,77, S, 8,22; 0,18,17 znaleziono (%): C, 45,94; H, 4,45, N, 10,61; S, 8,02; 0,18,36
Przykład 116
Wytwarzanie shlorow2k2rku 1 -5p-IIIrz.butylobenzolo)-5-(3,5-kishlorofenylotlo)-2-hykroksynctylo-4-izopropylo-1H-lnikaz2lu (związek 1-116).
W dlnetylof2rnanlkzle rozpuszcza się 114 ng bromku p-IΠrz.butol2benzylu i 152 mg jodku potasowego, przy oziębianiu w temperaturze 0°C. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do
183 931 temperatury pokojowej i miesza w czasie 20 minut. Następnie dodaje się 200 mg 5-(3,5-aiahlorofenelotio)-4-i/opropelo-2-(p-metoksybeInzyloksymetylo)-;H-imiaαzolilu ('01b) i 126 mg węglanu potasowego i całość ogrzewa się w temperaturze 50°C w czasie 6 godzin. Po zakończeniu reakcji mieszaninę rozcieńcza się wodą, ekstrahuje eterem dietylowym, ekstrakt suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałego oleju dodaje się 5 ml etanolu i 10 ml 36% kwasu solnego i całość miesza w temperaturze 90°C w czasie 2 godzin. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylow^e się pod zmniejszonym ciśnieniem, krestalic/ne produkt przemywa eterem dietylowym, sączy i uzyskuje 220 mg związku l-''6 (wydajność 96%). Temperatura topnienia '74-'77°C.
‘H-NMR (CD3OD-TMS)^ppm: ',22 (s,9H), ',35 (d, J=7,0Hz, 6H), 3,30 (sept., ^^),5,02 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 6,72 (d, 1=1,8 Hz, 2H), 7,05-7,25 (m, 5H).
Przykład ''7
Wytwarzanie '-(p-N-aaetyloaminobenzelo)-5-(3,5-aiahlorofenylotio)-2-hyaroksymetylo^-izopropylo-1 H-imidazol (związek I-'17).
W dimetyloformamidzie rozpuszcza się ''8 mg bromku p-nitrobenzylu i ' 14 mg jodku potasowego, przy oziębianiu w temperaturze 0°C. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza w czasie 20 minut. Następnie dodaje się 200 mg 5-(3,5iaiahlorofeneeotio)4-izopΓO{?yjo-2-ip-inetoksγbenzyjoksyjneiyjo)-;H-imiaa/ohln ('0'b) i 76 mg węglanu potasowego. Na początku mieszanina reakcyjna wykazuje barwę zielomą która następnie zanika. Całość ogrzewa się w temperaturze 5(kC w czasie 3 godzin. Po zakończeniu reakcji mieszaninę rozcieńcza się wodą, ekstrahuje eterem Metylowym, ekstrakt suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i rozpus/a/alnik oddestylow^e pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałego oleju dodaje się 5 ml etanolu i '0 ml 36% kwasu solnego i całość miesza w temperaturze 90°C w czasie 2 godzin. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodny roztwór wodorowęglanu sodowego, ekstrahuje octanem etylu, ekstrakt suszy nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i krystaliczny produkt przemywa eterem dietylowym, sączy i uzyskuje '50 mg 5-(3,5-diehlorofenylotio)-2-hydroksymetyjo-4-izopropylo-'-(p-nitroben/elo)-'-imiaαzolu ('03a) (wydajność 73%). Temperatura topnienia '92-'94°C.
‘H-NMR (CDjOD-TMS), δ ppm: 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,'2 (sept., 1H), 4,79 (s, 2H), 5,47 (s,2H),(d, 1=2,0Hz, 2H), 6,99 (d, 1H),7,32 (d, J=9,0Hz, 2H), 7,96 (d, J=9,0Hz, 2H).
W octanie etylu rozpuszcza się 800 mg 5-(3,5-aiahlorofenelotio)-2-hyaroksymetylo-4-izopropylo-1-(p-nitrobenzylo)-1H-imidazolu (103a) i dodaje siarezkowanąplaienę osadzoną na węglu. Po zastąpieniu wodorem atmosfery w naczyniu reakcyjnym, prowadzi się katalityczną wodorolizę pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze pokojowej. Po czasie ' godziny mieszaninę sączy się przez warstwę celitu, z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem o^esty^wuje rozpuszczalnik, zaś do pozostałości dodaje się eter dietylony.
Otrzymany krystaliczny produkt sączy się i uzyskuje 579 mg ' -(p-aminobenzylo)-5-(3,5-dichlorofenylotio)-2-hearoksymetylo-4-izopropelo-;H-imiaazoln (104a) (wydajność 78%). Temperatura topnienia '30°C (z rozkładem).
Ή - NMR (CDCb - TMS) δ ppm: 1,'0 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,08 (sept., 1H), 4,28 (szerokie, 2H), 4,75 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,43 (d, J=8,2 Hz, 2H), 6,60 (d, 2H), 6,80 (d, J=8,2 Hz, 2H), 7,00 (d, 1H).
W chlorku metylenu rozpuszcza się 200 mg 1-(p-ammoben/ylo)-5-(3,5-dichlorofenylotio)-2-hydroksymetylo-4-izopropylo-5H-imiaa/olu (104a), dodaje 116 mg aimetyloaminopirydyny i 2'2 μΐ bezwodnika octowego w temperaturze 0°C, po czym pozwala aby temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła do pokojowej i miesza w czasie 1 godziny. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę rozcieńcza się wodą, ekstrahuje chlorkiem metylenu, ekstrakt suszy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oazyszc/a się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu z octanem etylu w stosunku 2:1) i uzyskuje 8-aceioksemelyk^^;-(p-M-aaeteloaminobenzeΊo)-5-(3,5-aiahlorofenelotio)-4-izopropylo-;H-imiaazol. Związek ten rozpuszcza się w 10 ml metanolu
183 931 w temperaturze ,°C i dodaje 1 ml 1 molowego roztworu metanolanu sodowego. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza w czasie 1 godziny. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje 61l5 mg związku I-117 (wydajność 19%).
‘H - NMR (CDCl3 - TMS) δ ppm: 1,22 (d, n77,5 Hz, 6H), 2,16 (s, 3H), 3,10 (sept., 1H), 6,75 (s, 2H), 5,19 (s, 2H), 6, 62 (d, n=1,8 Hz, 2H), 6,87-7,38 (m, 5H).
Przykład 118
Wytwarzanie 1-(m-aminobenzyio)-5-(3l5-dichlorofeny]otio)-2-hydroksymetyio-4-izopropylo-lH-imidazol (związek I-118).
Do dimetyloformamidu dodaje się 94 mg chlorku m-nitrobenzylu i 114 mg jodku potasowego, przy oziębianiu w temperaturze ,°C. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza w czasie 20 minut.
Następnie dodaje się 255 mg 5-(3l5-dichiyrofenylotio)-6-iyopropyio-5-(p-metoksybenzyloksymetylo)-1 H-imidazolilu (1,1b) i 76 mg węglanu potasowego. Całość ogrzewa się w temperaturze 5,°C w czasie 6 godzin. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę rozcieńcza się wodą, ekstrahuje eterem dietylowym, ekstrakt suszy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałego oleju dodaje się 5 ml etanolu i 10 ml 36% kwasu solnego i całość miesza w temperaturze 9,°C w czasie 2 godzin. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i octan etylu. Substancje nierozpuszczalne w obu warstwach sączy się i uzyskuje 72 mg chlorowodorku 5-(3,5-dichlorofenylotio)-5-hydroksymetyio-4-izopropylo-1-(m-nitrobenzylo)-1H-imidαyyiu. Warstwę octanową z przesączu suszy nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i krystaliczny produkt przemywa eterem dietylowym, sączy i uzyskuje 80 mg 5-(3l5-dichlorofenyiotio)-5-hydroksymetylo-4-izopropylo-1-(m-nitrybenzylo)-1H-imidayoiu (1,3b) (wydajność 71%). Temperatura topnienia 167-198°C.
Ή - NMR (CD3OD - TMS) δ ppm: 1,25 (d, n77,5 Hz, 6H), 3,10 (sept., 1H), 4,81 (s, 2H), 0,67 (s, 2H), 6,53 (d, n=1,8 Hz, 2H), 6l69 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), Β,,, (s, 1H).
Chlorowodorek 1,3b:
Ή - NMR (CD3OD - TMS) δ ppm: 1,37 (d, n77,5 Hz, 6H), 3,36 (sept., 1H), 3,56 (s, 2H), 5l66 (s, 2H), 6,68 (d, J=1,6 Hz, 2H), 7,12 (d, n=1,6 Hz, 1H), 7l65 (d, n=8l2 Hz, 1H), 7,63 (d, 1H), 7l66 (d, 1H), 8,07 (s, 1H).
Analiza elementarna : (C20H19C12N3O3S - HCl -1,1 H2C)) obliczono (%): C, 47,23; H, 4,40; N, S^ć; Cl, 20,91; S, 6,30 znaleziono (%): C, 47,06; H, 6l42; N, 8,37; Cl, 2Cl98; S, 6l66
W octanie etylu rozpuszcza się 64 mg 5-(3,5-dichiorofenylotio)-2-hydroksymetylo-4-izopropylo-1-(m-nitrobenzylo)-1H-imidazolu (103b) i dodaje siarczkowaną platynę osadzoną na węglu. Po zastąpieniu wodorem atmosfery w naczyniu reakcyjnym, prowadzi się katalityczną wodorolizę pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze pokojowej. Po czasie 3 godzin mieszaninę sączy się przez warstwę celitu, z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik, zaś do pozostałości dodaje się eter dietylowy. Otrzymany krystaliczny produkt sączy się i uzyskuje 25 mg związku I-118 (wydajność 42%).
Temperatura topnienia 145-148°C.
6H - NMR (CDCl3 - TMS) 6ppm: 6 22 (d, n=7lC Hz, 6H), 3,11 (sept., 1H), 4,71 (s, 2H), 5,13 (s,2H), 6,21 (s, 1H), 6,32-6,50 (m, 2H), 6,68 (d, J=1,8 Hz, 2H), 6,96 (m, 1H),7,01 (d, J=1,8Hz, 1H).
Przykład 119
Wytwarzanie 1-(o-aminobenzylo)-5-(3,3-dichlyrofenylotio)-2-hydroksymetylo-4-izopropylo-lH-imidazolu (związek I-119) .
Do dimetyloformamidu dodaje się 237 mg chlorku o-nitrobenzylu i 228 mg jodku potasowego, przy oziębianiu w temperaturze 0°C. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza w czasie 20 minut. Następnie dodaje się 4CC mg 5-(3l5-dichiorofenylotio)-6-izopropyio-5-(p-metoksybenyyioksymetyly)-1H-imidazoliiu (1,1b) i 152 mg węglanu po76
183 931 tasowego. Całość ogrzewa się w temperaturze 50°C w czasie 6 godzin. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę rozcieńcza się wodą, ekstrahuje eterem dietylowym, ekstrakt suszy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałego oleju dodaje się 10 ml etanolu i 20 ml 36% kwasu solnego i całość miesza w temperaturze 90°C w czasie 2 godzin. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowane się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodny roztwór wodorowęglanu sodowego, ekstrahuje octanem etylu, ekstrakt suszy nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i krystaliczny produkt przemywa eterem Metylowym, sączy i uzyskuje 195 mg 5-(3.5-dichlorofenylotio)-2-hydroksyΉetylo-4-izopropylo-1-(o-nitrobenzylo)-1 H-imidazolu (103c) (wydajność 47%). Temperatura topnienia 160-166°,.
Ή - NMR (CDCl3 - TMS) δ ppm: 1,31 (d, J=5.5 Hz, 6H), 3,18 (sept., 1H), 4,75 (s, 2H), 5,65 (s, 2H), 6,51 (d, 1H), 6.70 (d, J=1,6Hz, 2H), 7,00 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 8,03 (d, 1H).
Analiza elementarna : (C?0Hl9Cl2N3O3S) obliczono (%): C, 53,10; H,4,23; N, 9,29; Cl, 15,^^, S, 7,09 znaleziono (%): C, 53,03; H, 4,44; N, 8.38; Cl,15,38, S, 6,99 W octanie etylu rozpuszcza się 170 mg 5-(3.5-dlchlorofeny(otio)-2-hydroksymaty(o-4-izopropylo-1-(o-nitrobenzylo)-1H-imidazolu (103c) i dodaje siarczko'^^)^^platynę osadzoną na węglu. Po zastąpieniu wodorem atmosfery w naczyniu reakcyjnym, prowadzi się katalityczną wodoron/ę pod ciśnieniem atmosferycznym w temperaturze pokojowej. Po czasie 1 godziny mieszaninę sączy się przez warstwę celitu, z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik, zaś do pozostałości dodaje się eter Metylowy. Otrzymany krystaliczny produkt sączy się i uzyskuje 77 mg związku I-119 (wydajność 49%).
Ή - NMR (CDC(3 - TMS) δ ppm: 1,24 (d, J=6,6 Hz, 6H) , 3,12 (sept., 1H), 4,63 (s, 2H), 5,20 (s, 2H), 6,50-7,25 (m, 4H), 5.55 (d, 2H), 5.85 (d, 1H).
Przykład BO.
Wytwarzanie chlorowodorku 5-(3,5-dichlorofenylotlo)-2-hydroksymetylo-4-izopropy(o-1-(1-naftylometylo)-1H-lmidazo(u (związek I-120).
Do dimetyloformamidu dodaje się 89 mg 1-(chloromatylo)nafta(enu i 152 mg jodku potasowego, przy oziębianiu w temperaturze 0°C. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza w czasie 20 minut. Następnie dodaje się 200 mg S-^^-dichlorofenylotio)-4-izopropy(o-2-(p-metoksybenzyloksymetylo)-1 H-imidazolu (HOb) i 126 mg węglanu potasowego. Całość ogrzewa się w temperaturze 50°C w czasie 6 godzin. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę rozcieńcza się wodą, ekstrahuje eterem dietylowym, ekstrakt suszy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałego oleju dodaje się 5 ml etanolu i 10 ml 36% kwasu solnego i całość miesza w temperaturze 90°C w czasie 2 godzin. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystaliczny produkt przemywa eterem diatylokym. sączy i uzyskuje 220 mg związku I-120 (wydajność 97%). Temperatura topnienia 135-140°C.
Ή - NMR (CD3OD - TMS) δ ppm: 1,42 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,43 (sept., 1H), 4,9S (s, 2H), 5,99 (s, 2H), 6.5Τ (d, J=1,S Hz, 2H), 5.Τ8 (d, 1H), 7,03 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,45-7,78 (m, 3H) , 7,85 (d, 1H), 8,13 (d, 1H).
Przykład ‘21
Wytwarzanie 5-(3.5-dichlorofanylotlo)-2-hydroksymatylo-4-izopropylo-1-(2-fenyloetylo)-1H-imidazolu (związek I-121).
Do bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje się 44 mg sproszkowanego wodorotlenku sodowego i 30 mg bromku tetrabutyloamoniowago, przy oziębianiu w temperaturze 0°C. Mieszaninę pozostawia się w czasie 10 minut i następnie dodaje się 200 mg 5-(3.5-dichlorofenylotio)-4-lzopropylo-2-(p-metoksyben^loksymetylo)-1H-imidazolilu (101b). Po czasie 20 minut do mieszaniny dodaje się 129 1 l-bromo-2-fenyloetanu i w temperaturze pokojowej miesza w czasie 3 godzin. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę rozcieńcza się wodą, ekstrahuje eterem Metylowym, ekstrakt suszy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałego oleju dodaje się 10 ml etanolu i 20 ml 36% kwasu solnego
183 931 i całość miesza w temperaturze 90°C w czasie , godzin. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan z octanem etylu w stosunku 1:1) uzyskuje 100 mg związku I-1,1 (wydajność 5,%).
Ή - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: 1, 19 (d, J=7,0 Hz, 6H), ,,88 (m, ,H), 9,05 (sept., 1H), ,,19 (m, ,H), 4,89 (s, ,H), 6,84 (d, J=1,8 Hz, ,H), 6,90-4,99 (m, 5H), 7,1, (d, J=1,8 Hz, 1H).
Analiza elementarna: (CtjHt2Cl2N2OS) obliczono (%): C,59,8,; H, O,,,; N, ,,,5; Cl, 16,83; S, 7,61 znaleziono (%): C, 59,93; H, 5,5,; N, ,,,,; 0,16,00; S, 7,38 Przykład 122
Wytwarzanie 5-(3,5-dichlarafenylotio)-2-hydroksymctyla-4-izarrapyla-1-(9-fenylarrapyla)-1 H-imidazolu (związek I-l,,) .
Do bezwodnego tetraCydrafuranu dodaje się ,0 mg ,0% wodorku sodowego i po oziębieniu w temperaturze 0°C dodaje się ,00 mg 5-(3,5-dicClorofenyIotia)-2-izopropyIo-8-(p-metaksybenzyloksymetyla)- 1 H-imidazolilu (101b). Po czasie ,0 minut do mieszaniny dodaje się 13, pl 1-bramo-3-fenylaprapanu i w temperaturze pokojowej miesza w czasie 3 godzin. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę rozcieńcza się wodą ekstrahuje eterem dietylowym, eksrraki susy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylow^e pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałego oleju dodaje się 10 ml etanolu i ,0 ml 3,% kwasu solnego i całość miesza w temperaturze 90°C w czasie , godzin. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylować się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krscmiankawym (heksan z octanem etylu w stosunku 1:1) i uzyskuje 80 mg związku I-1,, (wydajność ,0%).
lH - NMR (CDCI3 - TMS) δ ppm: ',19 (d, J=,,, Hz, 6H), 1,93 (m, ,H), ,,61 (m, 2H), 3,05 (sept., 1H), 3,9, (m, 2H), ,,,, (s, ,H), ,,75 (d, J=1,8 Hz, ,H), 4,(;l -4,38 (m, 6H).
Analiza elementarna: (^^ΤΗ^Ο,) obliczono (%): C,85,89; H, 5,5,; N, 8,49; Cl, l,,,,; S, 7,36 znaleziono (%): C, ,,,,,; H, δ,,,; N, 6,41; Cl,16,01; S, 7,43 Przykład 1,3
Wytwarzanie 5-(3,5-dlc4Coroienyłaίto)-2-hydrokssyęęeγyo-4--z(arrary]e-l-(9-ienyIobutyla)-1 H-imidasaIu (związek l-189).
Do dimetyloformamidu dodaje się 85 mg 1-chIara-2-fenylabutan i 15, mg jodku potasowego, przy oziębianiu w temperaturze 0°C. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza w czasie ,0 minut. Następnie dodaje się ,00 mg 5-(3,5-dichIarafenyIat1a)-2-lzoprapyla-8-fr-ęctaksybcnsy|aks_yęęet_vll^i)-;EI-lmldasaIllu (101b) i 1,6 mg węglanu potasowego. Całość ogrzewa się w temperaturze 50°C w czasie 6 godzin. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę rozcieńcza się wodą ekstrahuje eterem dietylawym, ekstrakt suszy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałego oleju dodaje się 10 ml etanolu i ,0 ml 3,% kwasu solnego i całość miesza w temperaturze 90°C w czasie godzin. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylow^e się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodny roztwór wodorowęglanu sodowego, ekstrahuje octanem etylu, ekstrakt suszy nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik oddestylowuje pod smn1ejssanym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan z octanem etylu w stosunku 1:1) i uzyskuje 8, mg związku I-1,3 (wydajność 4,%) .
Ή - NMR (CDCI3 - TMS;) δ ppm: 1,15 (d, J=,,, Hz, 6H), 1,61 (m, 4H), 2,54 (m, 2H), 3,03 (sept., 1H) , 3,98 (m, ,H), ,,71 (s, 2H), 6,78 (s, ,H), 7,01-7, 39 (m, 6H) .
183 931
Przykład 124
Wytworzinie 5-l3,4-aiaChnrΌfdjpvkntop24iydπtk.pvmapvkn4-lzopropγkt-l-l5-fdrpγk)pdptylo)-1H-imiaozolu (związek I-124).
Do dimetyloformamidu dodaje się 92 mg 1 -chloro-4-fepylnpdntip i 152 mg jodku potasowego, przy oziębianiu w temperaturze 0°C. Mieszaninę pozostawia się do ogrzaniu do temperatury pokojowej i mieszo w czasie 20 minut. Następnie dodaje się 200 mg 5-(3,5-aichlnrofdPylntio)-4-iznpropylo-2-1p-mdtoksybdpeyloksyInetylo)-1H-imiaizolilu (101b) i 126 mg węglanu potasowego. Całość ogrzewa się w temperaturze 50°C w czasie 6 godzin. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę rozcieńcza się wodą, ekstrahuje eterem dietylowym, ekstrakt suszy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałego oleju doduje się 10 ml etanolu i 20 ml 36% kwasu solnego i całość miesza w temperaturze 90°C w czasie 2 godzin. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodny roztwór wodorowęglanu sodowego, ekstrahuje octanem etylu, ekstrakt suszy nod siarczanem sodowym, rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza zo pomocą chromatografii no żelu krzemionkowym (heksan z octanem etylu w stosunku 1:1) i uzyskuje 120 mg związku I-124 (wydajność 57%).
Ή - NMR (CDCl3 - TMS) 5 ppm: 1,16 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,30 (m, 2H), 1,58 (m, 4H), 2,53 (m, 2H), 3,05 (sept., 1H), 3,96 (m, 2H), 4,74 (s, 2H), 6,80 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,07-7,34 (m, 6H).
Przykład 125
Wytwarzanie 5 -(3,5-dichlorofenylotio)-2 -hyaroksymetylo-4-ieopropjlo-1-16-fepylohdksylo)-1H-imiaizolu (związek I-125).
Do dimetyloformamidu dodoje się 99 mg 1-chloro-6-fenylnheksinu i 152 mg jodku potasowego, przy oziębianiu w temperaturze 0°C. Mieszaninę pozostawia się do ogrzaniu do temperatury pokojowej i mieszo w czasie 20 minut. Następnie dodaje się 200 mg 5-13,5-aichlorofepylotin)-4-ieopropylo-2-(p-mdtoksybenzyloksymetylo)-1H-imiaieolilu (101b) i 126 mg węglanu potasowego. Całość ogrzewa się w temperaturze 50°C w czasie 6 godzin. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę rozcieńcza się wodą, ekstrahuje eterem dietylowym, ekstrakt suszy nod siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałego oleju dodaje się 10 ml etanolu i 20 ml 36% kwasu solnego i całość miesza w temperaturze 90°C w czasie 2 godzin. Po eiknńczdpiu reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się wodny roztwór wodorowęglanu sodowego, ekstrahuje octanem etylu, ekstrakt suszy nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik oaadstylnwuje pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszcza za pomocą chromatografii no żelu krzemionkowym (heksan z octanem etylu w stosunku 1:1) i uzyskuje 81 mg związku I-125 (wydajność 37%).
Ή-NMR (CDC^ - TMS) δ ppm: 1,17 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,26 (m, 4H), 1,53(m, 4H), 2,52 (m, 2H), 3,05 (sept., 1H), 3,92 (m, 2H), 4,73 (s, 2H), 6,80 (d, J=1,6 Hz, 2H), 7,03-7,34^, 6H).
Przykład 126
WytwirziPie chlorowodorku 4-13,5-aichlnrofdnylotio)-2-hyaroksymetylo-4-ieopropylo-1-12-tienylometylo)-1H-imiaizolu (związek I-126).
Do dimetyloformamidu dodaje się 67 mg 2-(chlorometyln)tiofenu i 152 mg jodku potasowego, przy oziębianiu w temperaturze 0°C. Mieszaninę pozostawia się do ogrzaniu do temperatury pokojowej i mieszo w czasie 20 minut. Następnie dodaje się 200 mg 5-13,5-aichlorofenylotio)-4-izopropylo-2-2p-mdtoksybenzyloksymetylo)-1H-imiaieolilu (101b) i 126 mg węglanu potasowego. Całość ogrzewa się w temperaturze 50°C w czasie 6 godzin. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę rozcieńcza się wodą, ekstrahuje eterem dietylowym, ekstrakt suszy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylow^e pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałego oleju dodaje się 5 ml etanolu i 10 ml 36% kwasu solnego i całość miesza w temperaturze 90°C w czasie 2 godzin. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylow^e się pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystaliczny produkt przemywa się eterem dietylowym, sączy i uzyskuje 170 mg związku I-126 (wydajność 83%).
183 931
Ή - NMR (CD3OD - TMS) δ ppm: 1,32 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,32 (sept., 'H), 5,04 (s, 2H), 5,68 (s, 2H), 6,80 (m, 1H), 6,86 (d, 2H), 7,05 (m, 'H), 7,26 (m, 1H), 7,32 (m, 1H).
Przykład '27
Wytwarzanie chlorowodorku 5-(3,2-aichlorofenylotio)-2-hydroksymetylo-4-i/opropelo-'-(3-tienylometylo)-;H-imiaαzoln (związek 1-127).
Do dimetyloformamidu dodaje się 67 mg 3-(chlorometelo)tiofenn i 152 mg jodku potasowego, przy oziębianiu w temperaturze 0°C. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej i miesza w czasie 20 minut. Następnie dodaje się 200 mg 5-(3,5-aichlorofenelotio)-4-izopropelo-2-(p-metoksybenzeloksemetylo)-'H-imidαzolilu ('0'b) i '26 mg węglanu potasowego. Całość ogrzewa się w temperaturze 50°C w czasie 6 godzin. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę rozcieńcza się wodą, ekstrahuje eterem dietylowym, ekstrakt suszy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylow^e pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałego oleju dodaje się 5 ml etanolu i 10 ml 36% kwasu solnego i całość miesza w temperaturze 90°C w czasie 2 godzin. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oaaestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystaliczny produkt przemywa się eterem dietylowym, sączy i uzyskuje 200 mg związku I-127 (wydajność 97%).
Ή - NMR (CD3OD - TMS) δ ppm: 1,33 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,03 (sept., 1H) , 5,0' (s, 2H), 5,49 (s, 2H), 6,82 (d, 1=1,8 Hz, 2H), 7,0' (m, 1H), 7,23 (d, J= ' ,8 Hz, 1H), 7,25-7,40 (m, 2H).
Przykład '28
Wytwarzanie 2-kαrbamoiloksy-5-(3,5-dichlorofenylotio)i4-izopropylo-' -(chinolinelo-3-metylo)-'H-imiaα/oln (związek I-128).
W tetrahearoίnrαnie (10 ml) ro/pnszc/a się 245 mg (2 milimole) 8-benzeloksemetelo-2-(3,5-dichlorofenylotio)-4-i/opropylo-;H-imiaa/ol·n (101 a). Do tego roztworu w czasie mieszania w temperaturze pokojowej dodaje się roztwór bromku chinolinylo-3-meiyln, następnie 200 mg (5 milimoli) wodorotlenku sodowego i 39 mg (0,12 milimoli) bromku tetra-n-butyloamoniowego. Całość miesza się w czasie 2 godzin i pozostawia w czasie nocy. Z mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik. Pozostałość ekstrahuje się chlorkiem metylenu, ekstrakt przemywa wodą i suszy. Rozpuszczalnik oddestylowuje się, zaś pozostały olej oczyszc/a za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu z octanem etylu). W pierwszym eluacie uzyskuje się 26 g (2,6%) 2-ben/yloksymetylo^-P^-dichlorofenylotiojto-izopropylo-' -(chinolmylo-3-metylo)-'H-imidazoln (100a). W dalszym eluacie uzyskuje się 730 mg 2-ben/yloksemetylo-5-(3,2-aichlorofenyloiio)-4-izopropelo-;-(chinolinelo-3-metylo)-;H-imiaazoln ('00b), odpowiedniego do następnego etapu reakcji, (wydajność 73%). Temperatura topnienia 95-98°C.
lH - NMR (CDCl3) δ ppm: (100a) ',29 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,05-3,2 (m, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,74 (s, 2H), 5,35 (s, 2H), 6,5 (d, J=1,6 Hz, 2H), 6,59 (t, 1=1,8 Hz, 'H), 7,5-7,75 (m, 4H), 8,9' (d, J=9,8 Hz, 1H), 8,7 (d, J28,2 Hz).
(100b) 1,18 (d, J=7,2 Hz, 6H), 2,9-3,2 (m, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,99 (d, 1=1,6 Hz, 2H), 7,09 (t, J=2 Hz, 1H), 7,46~7,22(m, 2H), 7,67--7,68 (m, 2H), 8,11 (d, J=8,2 Hz, 2H), 8,76 (d, J28,4 Hz, 'H).
W '0 ml stężonego kwasu solnego rozpns/c/a się 730 mg (1,36 milimoli) 2-benzeloksemetylo-5-(3,5-dichlorofenelotio)-4-i/opropelo-;-(chinolinylo-3-metylo)-'H-imidazoln (100b) i mieszaninę ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie 1 goa/iny. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego, ekstrahuje chlorkiem metylenu, ekstrakt przemywa wodą, suszy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu) i uzyskuje 500 mg 2-hyaroksymetylo-S-(3,5-dichlorofenyloiio)-4-izopropelo-;-(chinolinelo-3-metylo)^;H-imida/oln ('09) (wydajność 83%). Temperatura topnienia 174-'75°C.
Ή , NiM^R (C^E^Cb ,δf^i^m: (HDOa, ',26 J=6,8 Hz, όΗ,, 3,00-3,2 (m, 'H,, 2,6-3,δ^ζεκχ kie, 1H), 4,87 (s, 2H), 5,44 (s, 2H), 6,52 (d, J=',8 Hz, 2H), 6,6' (t, J=2 Hz, 'H), 7,47-7,72(m, 4H), 8,04 (d, J=9 Hz, 'H), 8,77 (d, J=2 Hz, 1H).
183 931
Analiza olomeztarza (C23H2IN3C12OS) obliczozo (%) : C, 62l24; H, 4,62; N,9,17; Cl, 15,17; S; 6,99 zzaleziozo (%): C, 59,98; H, 4,73; N, 9,08; Cl, 15,11; S, 7,10 W 5 mS tetraaydrofcranc rozpuszcza się 223 mg R^ milimoli) 2-hyProksymetylo-5-(3,5-^calorofozylotio)-4-izopropylo-1 -(caizolinylo-3-metylo)-1 Π-imlPazolu (109), po czym w czasie mieszazia w temperaturze órC, wkrapla 72 mg R^ milimoli) izocyjanianu chloroacotylu i całość miosza się w temperaturze pokojowej w czasie 30 minut. Po zakończeziu reakcji do mieszaniny reakcyjnej PoPajo się zasycony, wodzy roztwór wodorowęglanu sodowego, ekstrahuje chlorkiem metylenu, ekstrakt przemywa wodą i suszy. Rozpuszczalzik oppostylomujo się pop zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje 2-caloroacetylo-karbamoiloksymotylo-5-(3,1-Picalorofenylotio--4-izopropylo-1-(chmolinylo-3-metylo)-1Π-imiPazolc (110) odpowiePziego Po zastosowania w następnym etapie. Temperatura topnienia 147-172°C. Krystaliczny produkt rozpuszcza się w 20 ml uwodnionego metanolu i Podaje 40 mg pyłu cynkowego, po czym miesza w temperaturze pokojowej w czasie 5 godzin. Po zakończeniu reakcji podaje się nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego, nierozpuszczalne substancj e usuwa za pomocą sączenia pop zmnioj szonym ciśnieniom, przez mcrstme celitu. Z przesączu odPostylowuje się rozpuszczalnik, ekstrahuje chlorkiem metylenu, ekstrakt przemywa wodą, suszy i oppestylowuje rozpuszczalnik. Krystalicznąporostcłość przemywa się octanem otylu i etorem i uzyskuje 195 mg związku I-128 (mypajzrść 78%). Temperatura topnienia 214-216°C.
Ή-NMR (CDCI3) δ ppm: (120) 1,81 (d, ;=6,8 Hz, όΗ/3^-3,23 (m, UH 4,21 (s, 2H,, 5,37 (s, 2H), 5,45 (s, 2H), 4,42 (p, >2 H,, , 6,73 tt, J=l,6 Hz,, Ίd^^^~2733>)rn, W 8J5 (d,
J=7,8 Hz, 1H), 8,12 (szerokie, 1Π-l 8,62 (p, J=2,4 Hz).
ZmiązekI-128 1,30 (d, J=7 Hz, 6H-l 3,1-3,2 (m, 1H), 4, 6 (szerokie, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,52 (d, J=2 Hz, 2H), 6,59 (P, J=1,8 Hz), 7,49-7,69 (m, 4Π-, 8,00 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,67 (d, J=2,6 Hz).
Analiza elementarna (C24Π22N4Cl2O29obliczono (%) : ^57^ H, 4,42; N, 11,17; S, 6,39; Cl , 14,Μ znaleziono (%): C, 57l32l H, 4,50; N, 11l28l S,6,59; C 1, 13,9;
Przykład 129
Wytwarzanie 2-karbamoilobsymetylo-5-(3l5-Picalorofonylotio--4-izopropylo-1-(2-(2-pirydylo-otylo)-1Π-imiPazoIc (związek I-129).
W 10 ml chlorku metylenu rozpuszcza się 2 g 2-pirydylootanolUl mieszaninę oziębia do temperatury -40°C w łaźni z suchym lodem i doPaje 2,5 ml bromku tionylu. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania i po 10 minutach ogrzewa w temperaturze w czasie kolejnych 30 minut. Następnie mioszaninę oziębia się i oddestylowuje z niej rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniom. Pozostałość dodaje się do oziębionego w łaźni z lodom roztworu zawierającego 3,6 g 1-ó3l5-richkmtfeI^yk)tiυ)-4-izoprυpylo-2-(p-aletυksybc'zzykrbsymotyk)-lmiPazolc (121b-l 410 mg sproszkowanego wodorotlenku sodowego i 262 mg bromku totrabu2yloamoniomogo w tetraayProfUrczih. Temperaturę podnosi się do pokojowej i dodaje sproszkowany woPorotlonek sodowy w colu zaSkaIizomania. Po czasie 5 godzin mieszaninę rozcieńcza się wopą, ekstrahuje otorem piotylomyml ekstrakt suszy nap siarczanem sodowym i rozpuszczalnik odPostylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan z octanem etylu w stosunku 2:1) i uzyskuje 1,9 g 5-(3l5-dichIorofenyIotio)-4-izopropylo-2-(p-metoksybonzyloksymetylo)-1 -(2-(2-pirydylo)etylo)-1 Π-imiPazoI (wydajność 43%).
Ή - NMR (CDC 13) δ ppm: 1,25 (d, J=7,0 Hz, 4H), 3,08 (m, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,36 (m, 2H), 4,48 (s, 2Π), 6,7^^6,95 (m, 5Π), 7,07-7,16 (m, 2H), 7,17-7,30 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 8,52 (m, 1H).
Do 1,43 g 5-(3l5-PicakrIΌfeIlylotio--2-izopropyło-2-(p-metobsybezzyloksymetylo)-1-(2-(2-pirydylo)etylo)-1Π-imidcrolc dodaje się 20 ml etanolu i 40 ml 36% kwasu solnego, po czym całość miesza w temperaturze 90°C w czasio 2 godzin. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje się pop zmniejszonym ciśnieniem, PoPajo wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik oppestylowuje pop zmniejszonym ciśnieniom i pozostałość oczyszcza za pomocącaromctogra183 931 fii na żelu krzeni2nk2wyn (octan etylu z metanolem w stosunku 10:1) i uzyskuje 571 ng 5-(7,5-kishl2IΌfenol2ti2)-4-iz2ar2aol2-2-hydr2ksymetyio-1-52-52-airokylo)etylo)-1 H-inidazolu (1'2a) (wydajność 51%) .
Ή - NMR (CDCl,) δρρη: 1,29 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,15 (m, 3H), 4,52 (m, 2H), 4,76 (s, 2H), 6,87 (d, 2H), 6,80--7,40 (n, 3H), 7, 60 (η, 1H) , 8,50 (n, 1H).
Analiza elementarna 5Cl0H2lCl2N3OS) obliczono (%): C, 56,87; H, 5,01; N, 9,95; Cl, 16,79; S, 7,59 znaleziono (%): C, 56,58; H, 5,13; N, 9,90; Cl, 16,65; S, 7,53 W 20 nl tetrahydrofuranu rozpuszcza się 521 mg 5-57,5-kishlorofenylotlo)-4-izopropOl2-2-hokr2ksonetyl2-1 -52-52-alrykonoloetylo)-1 H-lnlkaz2lu (112a), oziębia do temperatury -40°C i w czasie mieszania dodaje 221 μ izocyjanianu trishl2r2asctolu, po czym mieszaninę pozostawia w temperaturze p2k2J2weJ mieszając w czasie 30 ninut. Następnie dodaje się 500 μ 111^^0X0, 5 ml wody, 5 nl metanolu i całość niesza w temperaturze 70°C w czasie 1 godzmy. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik 2kkcstyl2wuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, dodaje wodno roztwór w2k2rowęglanu S2k2wcg2 i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad siarczanem S2k2wyn i rozpuszczalnik 2kkcstol2wuJe pod zmniejszonym ciśnienien. P2z2stał2ść oczyszcza się za a2nosą chr2nat2grafli kolumnowej na żelu krzcnl2nk2wyn (octan etylu z metanolem w stosunku 10:1) i uzyskuje 520 ng związku I-129 (wydajność 91%).
Ή - NMR (CDCl,) δ ppn: 1,25 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,08 (m, 3H), 4,35 (n, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,31 (szerokie, 2H), 6,84 (d, 2H), 6,94 (n, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,60 (n, 1H), 8,51 (m, 1H).
Przykład 130
Wytwarzanie 2 -karban2il2ksynctol2-5 -(3,5 -dlchlorofenylotlo)-4-izopropylo-1-(3 -(2 -plrykol2)pr2pylo)-1H-inidaz2lu (związek I-130).
W 20 nl chlorku metylenu rozpuszcza się 500 ng 2-pirykol2pr2pan2lu, mieszaninę oziębia do temperatury -40°C w łaźni z suchym loden i k2kaje 564 μΐ bromku tionylu. Mieszaninę a2z2stawia się do ogrzania i po 10 minutach ogrzewa w temperaturze 60°C w czasie kolejnych 30 minut. Następnie nleszaninę oziębia się i 2kkestolowuje z niej rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnienien. Pozostałość k2kąjc się do 2zlębl2ncg2 w łaźni z lodem roztworu zawierającego 891 ng 2-bcnzyl2ksynetyl2-5-(7,5-klshl2r2fenol2tl2)-4-iz2pr2pol2lnlkaz2lu (101 a), 365 mg sproszkowanego w2kor2tlenku S2k2wcg2 i 118 ng bromku tetrabutol2anonl2weg2 w tetrahokr2fUranle. Temperaturę p2kn2sl się do pokojowej i d2kaJe sproszkowany wod2r2tlenek sodowy w celu zalkallzowanla. Po czasie 5 godzin nleszaninę rozcieńcza się wodą ekstrahuje eterem kictol2won, ekstrakt suszy nad siarczanem s2d2wym i rozpuszczalnik 2kkestol2wuJe pod znnicjsz2non ciśnienien. P2Z2Stał2Ść oczyszcza się za aom2są chr2nat2grafil na żelu krzemionkowyn (heksan z octanem etylu w stosunku 2:1) i uzyskuje 300 ng 2-benzyloksynetolo-5-53,5-kishl-)r-fcny4otio)-4-lzopropylo-1 -(7-52-pirykylo)propylo)-1H-inikazolu 5wokaJn2Ść 26%).
‘H-NMR (CDCI3) δρρη: 1,25 (d, J=7,0Hz, 6H), 2,05 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 3,09 (sept., 1H), 3,97 (n, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,66 (s, 2H), 6,74 (d, 2H), 6,95 (n, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,31 (n, 5H), 7,54 (n,1H), 8,49 (n, 1H).
Do 300 ng 2-benzoloksonctolo-5-57,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1-57-(2-plrokolo)ar2pol2)lnlkaz2lu dodaje się 10 nl etanolu i 20 nl 36% kwasu solnego, po czyn całość miesza w temperaturze 90°C w czasie 2 godzin. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejsz2nom ciśnienien, kokajc wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad siarczanem sok2wom, rozpuszczalnik okdestylowujc pod zmniej szonyn ciśnienien i pozostałość oczyszcza za ponocą chronatografii na żelu krzemlonkowym (octan etylu z metanolem w stosunku 10:1) i uzyskuje 127 ng 5-53,5-kishlorofenyloa tio)-4-izopropylo-2-hydr2ksymetylo-1 -53-52-pirydylo)propyl)o-1 H-imikazolu (wydajność 51 %).
‘H-NMR (CDCl,) δ ppn: 1,18 (d, J=7,0Hz, 6H), 2,16 (m, 2H), 2,85 (n, 2H), 3,05(sept., 1H), 4,02 (n, 2H), 4,76 (s, 2H), 6,75 (d, 2H), 7,05-7,19 (n, 3H), 7,60 (m, 1H), 8,49 (m, 1H).
Analiza elementarna: (Cl1H23CllN3OS 0,3 H2O) obliczono (%): C, 57,09; H, 5,38; N, 9,51; Cl, 16,05; S, 7,25 znaleziono (%): C, 57,34; H, 5,37; N, 9,70; Cl, 15,78; S, 7,07
183 931
W 1, ml tetrahydrofuranu rozpuszcza się 11, mg 5-(3l3-dichiorofenyiotio)-6-iyopropylo-2-hydroksyme1yio-1-(3-(2-pirydylo)propylo)-1H-imidazoiUl oziębia do temperatury -4,°C i w czasie mieszania dodaje 63,1 μΐ izocyjanianu trichlyryαcetyiUl po czym mieszaninę pozostawia w temperaturze pokojowej mieszając w czasie 3, minut. Następnie dodaje się 1,, μΐ trietyloaminy, 6,, μΐ wody, 6,, μΐ metanolu i całość miesza w temperaturze 70°C w czasie 1 godziny. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, dodaje wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu z metanolem w stosunku 1,:1) i uzyskuje 8, mg związku I-13, (wydajność 83%).
Ή - NMR (CDCl3) δ ppm: 1,24 (d, n=7lCHy, 6H), 5lC8 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 3,,8 (sept., 1H), 3,97 (m, 2H), 3l55 (s, 2H), 6lCC (szerokie, 2H), 6,76 (d, 2H), 7,09 (m, 3H), 7l39 (m, 1H), 8,45 (m, 1H).
Analiza elementarna: (C25H54Cl5N4O5S · ,,3 H2O) obliczono (%): C, 36,3C; H, 5,11; N, li;,,; Cll S,6,61 znaleziono (%): C, 34,35; H, 5,21; N, 11/78; Ck KU; S, 6,^^
Przykład 131
Wytwarzanie 5-kαrbamoiIoksymetyio-5-(3l5-dichloryfenyiotio)-1-(6-okso-;,6-dihydropirydynyio-3-metyly]-6-iyypropylo-1H-imidayolu (związek I-131).
W 5 ml chlorku metylenu rozpuszcza się 375 mg 5-metyksy-3-hydroksymety|ypiIydynyl mieszaninę oziębia do temperatury -4,°1 w łaźni z suchym lodem i dodaje 2,9 μΐ bromkotionylu. Mieszaninę pozostawia się do oorzzma i po 16 minujajh, oo^rr^e^e^a w 1eInppeajujzy 66°C w czasie kolejnych 3, minut. Następnie mieszaninę oziębia się i oddestylowuje z niej rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dodaje się do oziębionego w łaźni z lodem roztworu zawierającego 1179 mg 5-benyyio0syme'tyio-5-(3l5-dichlorotenyioίioJ-6-izopropylo-lH- -imidazolu (Ula), 215 mg sproszkowanego wodorotlenku sodowego i 87 mg bromku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofuranie. Temperaturę podnosi się do pokojowej i dodaje sproszkowany wodorotlenek sodowy w celu zalkalizowania. Po czasie 5 godzin mieszaninę rozcieńcza się wodą ekstrahuje eterem dietylowym, ekstrakt suszy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu z octanem etylu w stosunku 4:1) i uzyskuje 290 mg 5-ben;yylίy^^ż^_vynetylo-5-(3,5-dlchlo1zyfenylotlti)-6-iz(ypzotpyio-;-(5-metoksypirydynylo-3-metylo)-1 H-imidazolu (wydajność 19%).
‘H - NMR (CDCl3)δ ppm: 1,26 (d, 6H), 3,,9 (sept., 1H), 3,83 (s, 3H), 6l38 (s, 2H), ν, (s, 2H), 5,,8 (s, 2H), (d, 1H), 6,54 (d, 2H), 6l96 (m, 1H), 7l18-7l6C (m, 6H), 7,88(d, 1H).
Do roztworu 83 mg jodku potasowego w acetonitrylu dodaje się 64 μΐ chlorku trimetylosililu w czasie oziębiania w łaźni z lodem i mieszania. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania i po czasie 10 minut dodaje 150 mg 2-benyylyksy-5-(3,5-dichlorofenylotio)-1-(2-metoksypilydynylo-5-metyio)-6-izypropylo-1H-imidazolu i całość miesza w temperaturze 60°C. Po czasie 1 godziny z roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik, dodaje wodny roztwór wodorowęglanu sodowego, ekstrahuje octanem etylu, ekstrakt suszy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu z metanolem w stosunku 10:1) i uzyskuje 5, mg 5-benzyloksymetylo-5-(3l5-dichlorofenylotio)-1-(6-okso-1l6-dihydropiIydynylo-3-metylo)-6-izopropylo-1H-imidazolu (115a) (wydajność 34%).
6H - NMR (CDCl3 - TMS) δ ppm: 1,3, (d, J-7,, Hz, 6H), 3,12 (sept., 1H), 4,65 (s, 2H), 4,76 (s, 2H), 6l95 (s, 2H), (d, 1H), 6,66 (d, n75,0 Hz, 2H), 7lC5 (d, n72l0 Hz, 1H), 7,,8 (d, 1H),
7,23-7,46 (m, 6H).
Do 5, mg 2-benzyloksymetylo-5-(3,5-dichlorofenydodo)-1-(fy-okso-1 nylo-3-metylo)-4-izopropylo-1H-imidazoiu dodaje się 5 ml etanolu i 1, ml 36% kwasu solnego, po czym całość miesza w temperaturze 9,°C w czasie 2 godzin. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, dodaje wodny roztwór wodorowęglanu
183 931 sodowego i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i krystaliczną pozostałość przemywa się eterem dietylowym, sączy i uzyskuje 10 mg 5-(3,5-dlchlorofany(otio)-2-hydroksymetylo-4-izopropylo-1-(5-okso-1,5-dihydroplrydynylo-3-matylo)-1H-imidazolu (116a) (wydajność 24%). Temperatura topnienia 220°C.
Ή - NMR (CD3OD ) δ ppm: 1,25 (d, J=8.0 Hz, 6H) ,3,13 (sept., 1H), 4,84 s, 2H), 5,17 (s, 2H), 6,33 (d, J=9,0Hz, 1H), 5.5Τ (d, J=1,6 Hz, 2H), 7,16(d, J=‘,6 Hz, 1H), 7,34 (d, J=2.4Hz. 1H), Τ.5Τ (d, J=9,0 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C19H19Cl(N3O2S -0,5 H2O) obliczono (%): C, 52.55; H,'4,65, N, 9/00 , d, 16,36, S,7,40 znaleziono (%): C, 52,41; H, 4,54; N, 8.58; Cl, 15.98; S, 7,24
W 10 ml tetrahydrofuranu rozpuszcza się 51 mg 5-(3.5-dichlorofanylotio)-2-hydroksymetylo-1-(6-okso-1.6-dihydro-plrydynylo-3-maty(o)-4-izopropylo-1H-lmldazolu (116a). oziębia do temperatury -40°C i w czasie mieszania dodaje 22 pl izocyjanianu trlchloroacetylu. po czym mieszaninę pozostawia w temperaturze pokojowej mieszając w czasie 30 minut. Następnie dodaje się 500 pl tΏaty(oammy. 1 ml wody, 2 ml metanolu i całość miesza w temperaturze 70°C w czasie 1 godziny. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, dodaje wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu z metanolem w stosunku 10:1) i uzyskuje 46 mg związku I-131 (wydajność 82%).
Ή - NMR (CD3OD ) δ ppm: 1,22 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,10 (sept., 1H), 5,13 (s, 2H), 5,27 (s, 2H), 6,35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.5Τ (d, J=1,6 Hz, 2H), 7,14 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,18 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7.36 (d, J=9.4 Hz, 1H).
Przykład 132
Wytwarzanie 2-karbamoi(oksymetylo-5-(3,5-dicłllorofenylotio)-1-(2(1H)-plrydonylo-metylo)- -4-izopropylo-1H-imidazolu (związek I-132).
W 15 ml chlorku metylenu rozpuszcza się 720 mg 2-metoksy-3-hydroksymetylopuyvdyny. mieszaninę oziębia do temperatury -40°C w łaźni z suchym lodem i dodaje 802 pl bromku tionylu. Mieszaninę pozostawia się do ogrzania i po 10 minutach ogrzewa w temperaturze 60°C w czasie kolejnych 30 minut. Następnie mieszaninę oziębia się i oddestylowuje z niej rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dodaje się do oziębionego w łaźni z lodem roztworu zawierającego 1264 mg 2-banzyloksymetylo-5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1H-lmidazolu (101 a), 517 mg sproszkowanego wodorotlenku sodowego i 167 mg bromku tetrabutyloamoniowego w tetrahydrofurania. Temperaturę podnosi się do pokojowej i dodaje sproszkowany wodorotlenek sodowy w celu za(ka(izokanla. Po czasie 5 godzin mieszaninę rozcieńcza się wodą, ekstrahuje octanem etylu, ekstrakt suszy nad siarczanem sodowy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan z octanem etylu w stosunku 2:1) i uzyskuje 1,4 g 2-renzyloksymetylo-5-(3.5-dlchlorofany(otio)-4-izopropylo-1-(2-matoksypirydynylo-3-metylo)-1H-imidazolu. Produkt ten rozpuszcza się acetonitrylu i dodaje do niego 2,2 g jodku potasowego w czasie mieszania i przy oziębianiu w łaźni z lodem dodaje 1,7 ml chlorku trimetylosililu. Mieszaninę pozostawia się w czasie 10 minut do ogrzania i ogrzewa w temperaturze 60°C w czasie kolejnych 30 minut. Z roztworu oddestylowuje się rozpuszczalnik, dodaje wodny roztwór wodorowęglanu sodowego, ekstrahuje octanem etylu, ekstrakt suszy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu) i uzyskuje 590 mg 2-benzyloksymetylo-5-(3,5-dichlorofenylotio)-1-(2(1 H)-pirydonylo-3 -metylo)-4-izopropylo-1 H-imidazol (115b) (wydajność 3 8%).
Ή - NMR (CDCl3) δ ppm: 1,29 (d, ΧΜ Hz, 6H), 3,15 (sep., 1H), 4,53 (s, 2H), 4,73 (s, 2H), 5,09 (s, 2H), 5,97 (m, 1H), 5.58 (m, 1H),6,71 (d,J=1,6Hz, 2H), 7,01 (d,J=2.0Hz. 1H), 7,11 (m, 1H), 7.26 (m, 5H).
183 931
Analiza elementarni ^óH^CbN^S · 0,6 ^0) obliczono (%): C, 59,45; H, 5,03;N, 8,00; Cl, 13,50); S, 6,10;
zpildeiono (%): C, 59,79; H, 5,13;N, 8,29; Cl, 13,05; S, 6,16.
Do 580mg2-bennyloksymetylo-5-(3,5-dichloΓofenylotio)-1-(2-(1H)-pirydonylo-5-mdt:ylo)-4-ienpropylo-1H-imiaαeolu dodaje się 15 ml etanolu i 20 ml 36% kwasu solnego, po czym całość miesza w temperaturze 90°C w czasie 2 godzin. Po zokończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, dodaje wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i krystaliczną pozostałość przemywa eterem dietylowym, sączy i uzyskuje 264 mg 4-13,5-dichlorofdnylotio)-2-hydroksymdtylo-1-12-(1H)-pirydonylo-3-metylo)-4-izopropylo-1H-imidozolu(n6b) (wydajność 54%). Temperatura topnienia 244°C.
Ή - NMR (CDjOD) δ ppm: 1,23 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,11 (sep., 1H), 4,83 (s, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,01 (m, 1H), 6,71 (d, 2H), 7,05-7,20 (m, 3H).
ApoIizi elementarni 1Tl9H18Cl?N3O2S · 0,2 H2O) obliczono (%): C, 53,33; H,‘4,57;N, 9,82; Cl ,16,57 ; S,7,49;
znaleziono (%): C, 53,62; H, 4,62;N, 9^ d,16,28 , S ,7,60.
W 20 ml tetrohydrofuronu rozpuszcza się 200 mg 5-(3,5-dichlornfdpylotio)-2-hydroksymetyln-4-izopropylo-1 -(2H( 1 H)-pirydnnylo-3-mdtylo)-4-izopropylo-1 H-imiaαzolu (116b), oziębia do temperatury -40°C i w czasie mieszania dodaje 84 μ! izocyjananiu trichlornocdtylu, po czym mieszaninę pozostawia w temperaturze pokojowej mieszając w czasie 30 minut. Następnie dodaje się 500 μΐ trietyloominy, 5 ml wody, 5 ml metanolu i cołość miesza w temperaturze 70°C w czasie 1 godziny. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, dodaje wodny roztwór wodorowęglan sodowego i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystaliczną pozostałość przemywa się eterem dietylowym, sączy i uzyskuje 17 mg związku I-132 (wydajność 80%). Temperaturo topnienia 214°C'.
Ή-NMR (CD^D^ppm: 1,23 (d, 1=7,0 Hz, 6H), 3,13 (sept., 1H), 5,17 (s, 2H), 5,33 (s, 2H), 5,99 (m, 1H), 6,71 (d, J=2,0 Hz, 2H), 7,00 (m, 1H), 7,11 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,14 (m, 1H).
Przykład 133
Wytwarzanie 2-karbomoiloksymetylo-5-13,5-dichlorofdnylotio)-4-ieopropylo-142-metylopirydypyln-3-metylo)-1H-imidazolu (związek I-133).
W 10 ml chlorku metylenu rozpuszcza się 463 mg 2-metylo-3-hydroksymetylopirydyny, mieszaninę oziębia do temperatury -40°C w łaźni z suchym lodem i dodaje 582 μΐ bromku tionylu. Mieszaninę pozostawił się do ogrzania i po 10 minutach ogrzewa w temperaturze 60°C w czasie kolejnych 30 minut. Nostępnie mieszaninę oziębia się i oddestylowuje z niej rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dodaje się do oziębionego w łaźni z lodem roztworu zawierającego 918 mg 2-bdneylnksymetylo-5-13,5-dichlorofdnylotio)-4-izopropylo-1H-imidαzolu (101 a), 376 mg sproszkowanego wodorotlenku sodowego i 121 mg bromku tetrobutyloamoniowego w tetrahydrofuronie. Temperaturę podnosi się do pokojowej i dodaje sproszkowany wodorotlenek sodowy w celu ealkalizowania. Po czasie 5 godzin mieszaninę rozcieńcza się wodą, ekstrahuje octanem etylu, ekstrakt suszy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik odddstylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu z octanem etylu w stosunku 5:1) i uzyskuje 609 mg 2-bdPnylnksymetylo-4 -(3,5 -dichlorofepylotio)-4-izopropyjo-i-12 -metylo-3 -pirydynylo-3 -metylo)-1H-imiaazol (118ο) (wydajność 53%).
Ή-NMR (CDC^) δ 1,32 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,48 (s, 3H), 3,17 (sept., 1H), 4,90 (s, 2H),
4,58 (s, 2H), 5,12 (s, 2H), 6,62 (m, 1H), 6,68 (m, 2H), 6,90 (m, 1H), 7,00 (m, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,26 (m, 3H), 8,28 (m, 1H).
Analizo elementarna 1C27H27Tl2N3OS0,2H2^) obliczono (%): C, 62,83; H, 5,35;N, 8,14; 0,13,74, S, 6,21;
epłldeiono (%): C, 62,59; H, 5,47;N, 7,89; Cl, 13,27, S, 6,03.
183 931
Do ,09 mg 8-bensylaksymetyla-5-(9,5-dicClθrθfenylθtio)-4-izθprθpylo-1-(8-mctylar1rydynylo-3-metylo)-1H-im1dαzalu (1l8a) dodaje się 15 ml etanolu i ,0 ml 36% kwasu solnego, po czym całość miesza się w temperaturze 90°C w czasie , godzin. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, dodaje wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystaliczną pozostałość przemywa się eterem dietylawym, sączy i uzyskuje 500 mg 5-(3,5-dicCIorofenylotio)-8-Cydroksymetyla-2-isapropylo-1-(8-metylap1rydynyla-9-mctyla-)-1H-imidazalu (119a) (wydajność 99%). Temperatura topnienia 136°C.
'H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1 ,,7 (d, J=,,8 Hz, ,H), ,, (s, 3H), 3,17 (sept., 1H), ,,,9 (s, ,H), 5,,, (s, 2H), ,,,5 (m, 1H), ,,69 (m, ,H), ,^, (m, 1H), 7,0, (m, 1H), 0,89 (m, 1H).
Analiza elementarna (Ct(Ht1Cl2N3OSΌ,2HtO) abliczana (%): C, 58,99; H, 5,0,;N, 9,,,; CT i 1i^,i^^i Si 7,53;
znaleziono (%): C, O,^,; H, 5,00;N, 9,83; CT i 16,79 i Si 7,56.
W ,0 ml tetraCydrafuranie rozpuszcza się 405 mg 5-(3,5-dicCIarafcnylatia)-8-Cydroksymctyla-4-izaprepylθ-1-(8-mctylarirydynyla-3-metyla)-1H-im1dasalu (1l9a), oziębia do temperatury -,0^ i w czasie mieszania dodaje 1,1 pl izocyjanianu tr1cClaraacctyIu, po czym mieszaninę pozostawia w temperaturze pokojowej mieszając w czasie 30 minut. Następnie dodaje się ,00 pl trietyloaminy, 5 ml wody, 10 ml metanolu i całość miesza w temperaturze 70°C w czasie , godziny. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, dodaje wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt suszy się nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylow^e pod zmniejszonym ciśnieniem. Krystalicznąrasastałość przemywa się eterem dictylawym, sączy i uzyskuje KK) mg związku I-133 (wydajność 90%).
Temperatura topnienia Ι,,0© ‘H-NMR (CDCI3) i ppm: 1,3, (d, 1=7,0¾ 6H), 2,5, (s, 3H), 3,19 (sept., 1H), ,,,, (szerokie, ,H), 5,18 (s, ,H), 5,,0 (s, ,H), 6,5, (m, 1H), ,,,, (m, ,H), 6,95 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 8,31 (m, 1H).
Przykład 13,
Wytwarzanie 1-(8-karbamaiIaksyetyla)-8-karbamaiIaksymetyIa-5-(9,0-dichIorafenyIotia)-2-isarrapylo-1H-imidazaIu (związek I-134).
W 50 ml bezwodnego acetonitrylu rozpuszcza się 0,0 g (1,,3 milimoli) związku imidazalawego (101 a), następnie dodaje się 3,, g (,5 milimali) węglanu potasowego i 3,1 g (1,,6 milimoli) bramaactanu etylu, po czym całość miesza i ogrzewa w temperaturze ,0°C w czasie 8 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się mieszaniną wody z lodem i ekstrahuje octanem etylu, ekstrakt przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik oddestylow^e pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krscmiankawym (heksan z octanem etylu w stosunku ,:1) i uzyskuje 5,, g octan ,-[2-bensyIaksymetyla-5-(9,5-dicClarofcnyIatia)-4-isapropyla-1H-imidazałila-1)]etyIu (118b) w postaci oleju (wydajność 9,%).
‘H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,10 (t, J=7,, Hz, 3H), 1,,7 (d, J=,,, Hz, 6H), 3,11 (sept., 1H), 3,95 (q, J=7,, Hz, ,H), 2l55 (s, ,H), ,,, (s, 2H), ,,,, (s, ,H), 6,83 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,30 (m, 5H).
W 30 ml bezwodnego eteru dictylawego rozpuszcza się 3,0 g (6,0 milimoli) związku estrowego (118b) i następnie dodaje ,30 mg (6,0 milimali) wodorku litowa-glinowego w temperaturze łaźni lodowej. Mieszaninę miesza się w czasie 15 minut w temperaturze pokojowej i dodaje wodę. Mieszaninę ekstrahuje się octanem etylu, ekstrakt przemywa wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, sączy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylow^e rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu) i pozostałość krystalizuje z n-heksanu, uzyskując ,,17 g 8-[8-benzylaksymetyla-5-(9,5-dichlorofenylatio)-4-izoprapylo-1H-imidasalila-1)etanal (118c) w postaci krystalicznej (wydajność 79%). Temperatura topnienia 40-050C.
183 931 'H-NME (CDCli - TMS) δ ppm: ' ,25 (t, 1=6,8 Hz, 6H), 8,22 (t, 1=5,4 Hz, 1H), 3,10 (sept., 'H), 3,72 (m, 2H), 4,09 (t, 1=5,0 Hz, 2H), 4,6' (s, 2H), 4,72 (s, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,11 (m, 1H),
7,35 (m, 5H).
Analiza elementarna (C82H22Cl2N8O8S) obliczono (%): C, 58,54; H, 5,36; Cl, '5,7'; N, 6,2'; S, 7,10; znaleziono (%): C, 58,46; H, 5,36; Cl, 15,57; N, 6,23; S, 7,29.
Do ',8 g (4,0 milimoli) alkoholowego /wiązkn ('Hc) dodaje się '8 ml stężonego kwasu solnego, po czym całość miesza i ogrzewa w temperaturze '' 0°C w czasie 7 goa/in. Po oziębieniu mieszaninę zobojętnia się wodorowęglanem sodowym, ekstrahuje octanem etylu, ekstrakt przemywa wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje się pod /mniejs/onem ciśnieniem. Pozostałość oczes/c/a się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu) i uzyskuje 960 mg 8-(2-(3,5-aichlorofeneloiio)-8-hearokseInetylo-4-izopropylo-;H-imiaazolilo-;)eianolu (119a) w postaci oleju (wydajność 67%).
‘H-NMR (CDCI3) δ ppm: ', '8 (d, J27,8 Hz, 6H), 3,08 (sept., 'H), 3,76 (t, 1=5,0 Hz, 2H), 4,17 (t, 1=5,0 Hz, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,90 (szerokie, 'H), 6,60 (szerokie, 'H), 6,80 (m, 2H), 7,13 (m, 1H).
W 9 ml bezwodnego tetrαhearofnrαnu rozpus/c/a się 9'0 mg (2,5 milimoli) diolu (119^, oziębia do temperatury -40°C i w czasie mieszania dodaje ' ,42 g (7,5 molimoli) izocyjanianu trichloroacetylu, po czym mieszaninę stopniowo ogrzewa do temperatury pokojowej i miesza w czasie ' godziny. Następnie dodaje się 4 ml wody i 2 ml tetraetyloaminy i całość miesza w temperaturze 50°C w czasie 3 zoazin. Następnie mieszaninę rozcieńcza się wodąi ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, sączy i ro/pnszc/alnik oddestylow^e pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oazys/a/a się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, krystalizuje z mies/anine octanu etylu i n-heksanu i uzyskuje 900 mg /wiązku I-'34 (wydajność 80%). Temperatura topnienia ;20-;6;°C.
‘H-NMR (CDCI3)δ ppm: ',25 (d, J27,0Hz, 6H), 3,10 (sept., 1H), 4,22 (m, 4H), 4,74 (szerokie, 2H), 4,93 (szerokie, 2h), 5,27 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,12 (m, 1H).
Przykład '35
Wytwarzanie 8-[2-(3,2-aichlorofenelotio)-4-izopropylo-;-metylo-;H-imiaa/olilo-8]acetamidu (/wią/ek I-'35).
W mieszaninie 46 ml bezwodnego metanolu i 86 ml bezwodnego eteru ro/pnszc/a się 8,6 g (2,5 milimoli) związku aeJanometelowego (10'c) i przez mieszaninę przepuszcza bezwodny chlorowodór, aż do nasycenia, przy jednoczesnym oziębianiu w łaźni z lodem. Mieszaninę utrzymuje się w temperaturze 4°C w czasie ' 5 godzin i następnie małymi porcjami dodaje się wodę z lodem, przy jednoczesnym oziębianiu w łaźni z lodem. Następnie mieszaninę reakcyjną wylewa się do oziębionego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje eterem dietylowym. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się kolumnowej chromatografii na żelu kr/emionkonym. Z frakcji eluowanej 3% metanolu w chlorku metylenu uzyskuje się 7,'7 g związku estrowego (wydajność 76%), zaś z frakcji eluowanej '0% metanolem w chlorku metylenu uzyskuje się ',85 g związku 1-135 w postaci krystalicznej (wydajność 2'%). Temperatura topnienia 164-16X7 ‘H-NMR (CDCI3-TMS) δ ppm: ',23 (d, J=6,6 Hz, 6H), 3,12 (sept., 1H), 3,41 (s, 3H), 3,75 (s, 2H), 5,90 (szerokie, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,'2 (m, 1H), 7,93 (szerokie, 1H).
IR (nujol) v: 3336, 3070, '673 am·l,
Analiza elementarna (C1'H‘7Cl2M3OS) obliczono (%): C, 50,29; H, 4,78; N, ‘1,73; Cl, '9,79; S, 8,95; znaleziono (%): C, 50,20; H, 4,82; N, '',66; Tl,;9,62; S, 9,03.
183 931
Przykład 136
Wytwarzanie 2-(2-bozryloksyet.ylo)-5-(3,5-dichloroieny lot.lir)-4-liiZrPr)pγlίt-‘ -motylo-D -imipcrolc (związku I-134-.
W 20 ml bezwodnego chlorku metylenu rozpuszcza się 3,0 g (11,9 milimoli) 2,2,2-tricaloroacetoiminiazc benzylu i sita molekularne 3A. W temperaturze pokojowej PoPajo się 2,7 g (7,8 milimoli) alkoholowego rmiąrkc (101 e). Po czasio 5 minut podajo się 5 ml roztworu 1,7 g kompleksu triflcorkc boru i otoru pietylomego w bezwodnym chlorku metylenu. Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej w czasie 40 mizut, wylowa na oziębiony roztwór wodny wodorowęglanu sodowego. Mieszaninę ekstrahuje się octanom etylu, ekstrakt przemywa wopą, suszy nad bezwodnym siarczanom sodowym, sączy i rozpuszczalnik oppestylomujh pop zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowoj chromatografii na żelu krzemionkowym (octaz otylu z n-heksanom w stosunku 1:1) i uzyskuje 2l24 g związku I-136 w postaci krystalicznej (wydajność 61%). Temperatura topnionia 121-123°C.
1)-^^ (CDCla - TMS) δ ppm: 1,25 (p, J=7,0 Hz, 4H), 3,07 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,10 (sept., 1H), 3l24 (s, 3H), 3,84 (t, 1=6,2 Hz, 2H), 4,51 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,28 (m, 5H).
Analiza elementarna. (TI6Π20Cl2N2O9obliczono (%): C, 40,69; - H, 5,56; N, C f 1^,^;; S, 7^6;
znaleziono (%): C, 440, 67; H, 5,70; N, 4,72l Cl, 15,98; S, 7,16.
Przykład 137
Wytwarzanie 2-(2-karba^c<riloksy<ot.ylst)-5-(3,5-dIchlωrofenylotiit)-‘ -etylo-2-iropropyyo-lΠ-imiPazolc (związek I-137).
W 20 ml bezwodnego ccotrzitrylc rozpuszcza się 4,0 g (9,5 milimoli) związku I-174l po czym PoPajo 1,4 g (19 milimoli) węglanu litowego i 1,8 g (11,7 milimoli) siarczanu piotylu i poddaje reakcji w temperaturze 70°C w czasio 9 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się wodą z lodom i ekstrahuje octanom etylu. Ekstrakt przemywa się wodą suszy nap bezwodnym siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik oddestylow^io pop zmniejszonym ciśzioniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej (octan etylu z n-heksanem w stosunku 1:1) i uzyskuje 3,9 g 2-(2-bozzylobsyotylo-1-(3,5-dichlorofenylotio)-1-etylo-2-izopropylo-IH-imipazolu (122a) w postaci oleju (wydajność 91%).
‘H-NMR (CDCl·,) ;]p]^m: 1,15 (t, 1=7,0 Hz, 4H-,1,22 (P, 1=7,0¾ 6Π), 7l04 (m, 3H), 3,91 (m, ,Η), 4,52 (s, 2H), 6,81 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,28 (m, 5H).
W 16 ml stężonego kwasu solnego rozpuszcza się 3,8 g (8,5 milimoli) związku benzylowego (122a) i mieszaninę ogrzewa w temperaturze 100^ w czasie 2 godzin. Po oriębihzic mieszaninę zobojętnia się za pomocą mrPoromęglanc sodowego i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy zap bezwodnym siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik odPostylowuje pop zmniejszonym ciśnieniom. Pozostałość poddaje się kolumnowej chromatografii na żelu krremiozkomym (1% metanolem w octanie etylu), przemywa n-heksanem, sączy i uzyskuje 2,57 g 2-[5-(7,1-Picalrrofozylotir)4-etylo-4-irrpropylo-1H-imiPazolilo-2]otanol (123ι) w postaci krystalicznej (myPaJzość 85%). Temperatura topnienia 80-81°C.
‘H-NMR (CDCl3 - TMS) 6ppm: 1,16 (d, 1=7,4 Hz, H), 1,22 (d, >6,6 Hz, 6H), 2,87 (sept., 1H), 3,87 (q, J=7,4 Hz, 2Π), 4,09 (q, J=5,4 Hz, 2H), 4,91 (m, 1H), 6,82 (m, 2H), 7,11 (m, 1H).
Analiza elementarna (T]6Π22Cl;M2OS) obliczono (%): C, 53,28; H,'5,61N 7,80; CU, 19,73; S , 8,92;
znaleziozo (%): C, 53,28l H, 5,61N 7,80; d, 19/33; S , 8,92.
W 15 ml bezwodnego totraayprofcranc rozpuszcza się 1,5 g (4,2 milimoli) związku alkoholowego (123a), oziębia Po temperatury -30°C i dodaje 1,2 g (6,4 milimoli) izocyjanianu tricaloroacetylu, po czasio 5 minut mioszaninę ogrzewa się Po temperatury 0°C i miesza w czasie 10 minut. Następnie mieszanizę rozciończa się wodąi ekstrahuje octanom etylu. Ekstrakt przemywa się wodąi rozpuszczalnik oppestylowuje pop zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości doPajo się 15 ml metanolu 0l24 g trietyloaminy i 0,72 ml wody, po czym mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 50°C w czasio 0,5 godziny. Mieszaninę rozciończa się wodąz lodem i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą suszy nap bezwodnym siarczanem sodowym, sączy
183 931 i rozpuszczalnik oddestylow^e pod znniejszonyn ciśnienien. Pozostałość oczyszcza się za ponocą shr2nat2grafil kolumnowej na żelu krzenionkowyn (2% metanolu w octanie etylu) i po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i n-heksanu, uzyskuje 1,5 g związku I-137 w postaci krystalicznej (wydajność 91%). Temperatura topnienia 161-162°C.
'H-NMR (CDCl,) δ ppn: 1,20 (d, J=7,4 Hz, 6H), 1,23 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,07 (sept., 1H), 3,10 (t, 7,0 Hz, 2H), 3,92 (q, J=7,4Hz, 2H), 4,47 (t, J=7,0 Hz, 2H), 4,67 (szerokie, 2H), 6,80 (n, 2H), 7,11 (m, 1H).
Analiza elementarna 5C'7H21Cl2N3O2S) obliczono (%): C, 50,75; H, 5,26;N, 10,44; C, ,17,62 , S,7,97; znaleziono (%): C, 50,79; H, 5,21;N, 10,36; C, , 17,33, S ,758.
Przykład 138
Wytwarzanie 2-(2-karban2iloksyetylo)-5-(3,5-kichlorofcnol2tio)-4-izopropylo-1-(plrykonolo-4)metylo-1H-inikazolu (związek I-138).
W 20 nl tctrahokrofuranu rozpuszcza się 2,0 g (4,7 nilin2li) związku lnikazoloweg2 (związek I-136), dodaje 1,9 nl 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, 100 mg bromku n-tctrabutyloan2ni2weg2 i 940 ng (5,7 nilinoli) shlorow2k2rku 4-shloronctoloairodyniowego, po czyn całość niesza się temperaturze 50°C w czasie 6 godzin. Następnie nleszaninę ekstrahuje się octanem etylu, ekstrakt przemywa wodą, suszy się nad bezwodnym siarczanem sodowyn, sączy i rozpuszczalnik oddestylowaje pod znnicjszonon ciśnienien. Pozostałość oczyszcza się za pon2są kolumnowej shronatografli na żelu krzcnlonkowom (2% metanol w octanie etylu) i uzyskuje 2,4 g 4-[2-52-benzoloksoctylo)-5-(3,5-klchlorofenolotlo)-4-iz2ar2pylo-1H-imikazolilo-1-nctylo]airykyno (122b) w postaci oleju (wydajność 98%).
Ή-NMR (CDC^-TMS) ,ppn: 1,30 (d, J=7,2 Hz, 6H), 2,99 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,16 (sept., 1H), 3,84 (t, 1=6,0 Hz, 2H), 4,47 (s, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,69 (n, 2H), 6,76 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,01 (n, 1H), 7,22 (n, 5H), 8,37 (d, J=6,0 Hz, 2H).
W 12 nl stężonego kwasu solnego rozpuszcza się 2,3 g (4,5 nilinoli) związku benzylowego (122b) i całość ogrzewa w temperaturze 100°C w czasie 4 godzin. Mieszaninę zobojętnia się wok2rowęglancn sok2won, ekstrahuje octanem etylu, ekstrakt przemywa wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik odkcstylowuJc się pod zmniejszonym ciśnienien. Pozostałość oczyszcza się za ponocą shronatografli kolumnowej na żelu krzemionkowym (7% metanol w 2stanie etylu) i uzyskuje 1,28 g 2-[5-(7,5-kishlorofenoloti2)-4-izoaropylo-1-5plrokonol2-4-netylo)-1H-inikazolllo-2)ctanolu (123b) w postaci krystalicznej (wydajność 67%). Temperatura topnienia 121-122°C.
'H-NMR (CDCl, - TMS) δρρη: 1,28 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,80 (t, J=5,2 Hz, 2H), 3,15 (sept., 1H), 4,06 (t, J=5,2 Hz, 2H), 4,62 (szerokie, 1H), 5,09 (s, 2H), 6,71 (n, 2H), 6,77 (d, J=4,6 Hz, 2H), 7,04 (η, 1H), 8,48 (d, J=4,6 Hz, 2H).
Analiza elementarna 5C2oH21Cl2lN3OS) obliczono (%): C, 56,87; H, 5,01;N, 9,95; Cl, , 16,79, S ,7,59;
znaleziono (%): C, 56,69; H, 5,02;N, 9,89; C, , 16,70, S ,7,41.
W 10 nl bezwodnego tetrahodrofUranu rozpuszcza się 1,0 g (2,4 nilinoli) alkoholu (123b), nieszaninę oziębia do temperatury -20°C i w czasie mieszania dodaje 540 ng (2,9 nilinoli) izocyjanianu trlchloroacetylu. Po czasie 3 minut nieszaninę ogrzewa do temperatury 0°C i niesza w czasie 10 minut. Następnie dodaje się 4 ml wody i 2 ml trietyloaminy i całość miesza w temperaturze 50°C w czasie 2 godzin. Następnie mieszaninę rozcieńcza się wodąz lodem i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem sodo wym, sączy i rozpuszczalnik odkcstylowujc pod zmnieJszonom ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (10% metanol w octanie etylu), krystalizuje z octanem etylu i uzyskuje 930 ng związku I-138 w postaci krystalicznej (wydajność 85%). Temperatura topnienia 189-191°C.
'H-NMR (CDCl,) δ ppn: 1,28 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,03 (t, J=6,6 Hz, 2H), 3,14 (sept., 1H), 4,42 (t, 1=6,6 Hz, 2H), 4,63 (szerokie, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,71 (n, 2H), 6,81 (d, J=6,0 Hz, 2H), 7,05 (m, 1H), 8,48 (d, J=6,0 Hz, 2H).
183 931
Analiza elementarna (C21H22CI2N4O2S) obliczono (%): C, ,,,;,; H, ,,76;N, 12,,,; C ,15,24 ; S , 6,89; znaleziono (%): C, 53,91; H, 6l76;Nl 11,8,; CH , 15;18; S ,679.
Przykład 139
Wytwarzanie 1-(p-aminobenyyio)-3-(3,3-dichlorofenyiytio)-5-hydroksyetylo-4-izopropyio-lH-imidazolu (związek I-139).
W 10 ml bezwodnego tetrahydrofuranu rozpuszcza się 1,05 mg K, milimoli) 2-(2-benzyloksyetyly)-5-(3,3-dichiorofenyiotio)-6-iyopropylo-1H-imidαyyiu (związek I-136) i dodaje 220 mg (5,5 milimoli) wodorotlenku sodowego, 48 mg (,,Ι, milimoli) bromku tetrabutyloamoniowego i 566 mg (2,75 milimoli) bromku nitrobenzylu i miesza w temperaturze pokojowej w czasie 3 godzin. Z mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik i pozostałość ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy i rozpuszczalnik oddestylowuje. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu z chloroformem w stosunku 1:9) i uzyskuje 1,3 g (93%) 5-(5-benzyloksyetyly)-5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1-p-nitrobenzylo-1H-imidazolu (125a) w postaci oleju.
'H-NMR (CDCl·,) δ ppm: 1,32 (d, n77,C Hz, 6H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,,3 (t, n=5,8 Hz, 2H), 3,87 (t, n73,8 Hz, 2H), 6l47 (s, 2H), 5,56 (s, 2H), 6,61 (d, n=2lC Hz, 2H), 6,98 (t, n75 Hz, 1H), 7,0 (d, n76 Hz, 2H), 77-7,3 (m, 5H), 7,93 (d, 9 Hz, 2H).
W 5 ml stężonego kwasu solnego rozpuszcza się 1,3 g p©, milimoli) związku benzylowego (Ka) i całość ogrzewa w temperaturze wrzenia pod chłodnicąywrotnąw czasie , godzin. Do mieszaniny dodaje się nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego, ekstrahuje octanem etylu, ekstrakt przemywa wodą, suszy i rozpuszczalnik oddestylowuje. Olejową pozostałość poddaje się działaniu eteru, krystalizuje i uzyskuje 3-(3,3-dichiorofenyiotio)-2-(5-hydroksyetylo)-6-izopropylo-1-p-nitrobenzylo-1H-imidayoi (126a). Temperatura topnienia 169-171°%.
Ή-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,27 (d, n76,6 Hz, 6H), 5,86 (t, 2H), 3,1 ~3,2 (m, 1H), 4,1 (t, 2H), ,,,, (szerokie, 1H), 5,17 (s, 2H), 6l66 (d, n=1l2 Hz, 2H), 7,,0 (t, n=1l2 Hz, 1H), 7,,4 (d, n75l8 Hz, 1H), 8,,6 (d, J75,8 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C2iH26Cl2N3O3S) obliczono (%): C, 54,08; H,6,68; 2l1,6,6;; S,6,87;
znaleziono (%): C, 55,05; H, 4,9;; Ν, ,,,; ; S, 6,70.
W 1, ml octanu etylu rozpuszcza się 124 mg (C,56 miiimyii) związku nitrobenzylowego (126a) i w temperaturze pokojowej dodaje i;, mg siarczkowanej platyny osadzonej na węglu aktywowanym. W czasie 7 godzin przepuszcza się gazowy wodór, przy jednoczesnym mieszaniu mieszaniny reakcyjnej. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę celitu, pod zmniejszonym ciśnieniem i z przesączu oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu), uzyskany olej poddaje działaniu eteru i po krystalizacji uzyskuje związek I-139 (wydajność 33%). Temperatura topnienia 142-1450C.
‘H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,23 (d, J77 Hz, 6H), 2,8, (t, n73,6 Hz, 2H), 3,0-3,2 (m, 1H), 4,03 (t, n73l6 Hz, 2H), 4,94 (s, 2H), 6,47 (d, n78,2 Hz, 2H), 6l66-6l73 (m, 4H), 7l05 (t, 1H).
Analiza elementarna (CuH^C^KOS -Cl5H2O) obliczono (%): C, 55,63; H, 5,43;N , 9,43; Cl, 15,92; S, 7,19;
znaleziono (%): C, 56,,2-, H, 5,27;N, 9337 , Cl, 15,81; S, 7,09.
Przykład 14,
Wytwarzanie 1-(p-ammobenyylo)-2-(5-kazbamoiloksyetylo)-3-(3l3-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-lH-imidazolu (związek I-l,,).
W 5 ml tetrahydrofuranu rozpuszcza się ,67 mg (1 milimoli) 5-(3l5-dichlorofenylotio)-5-(2-hydroksyetylo)-4-iyopropylo-1-p-nitrobenzylo-1H-imidayoiu (126a) i dodaje Cl53 g (1,2 milimoli) izocyjanianu trichloroacetylu w czasie mieszania w temperaturze -20OC. Następnie usuwa się łaźnię oziębiającą i mieszaninę miesza w czasie 2 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i ekstrahuje chlorkiem
183 931 metylenu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy i rozpuszczalnik oddestylow^e. Otrzymany związek trlchloroacatylokarramoiloksyloky stosuje się w następnym etapie. Produkt pośredni rozpuszcza się w 10 ml uwodnionego metanolu (10%), w czasie mieszania dodaje 0,2 ml trietyloaminy i mieszanie kontynuuje w temperaturze 50°C w czasie 3 godzin. Po wytraceniu krystalicznego produktu mieszaninę sączy się. Jeśli kryształy nie wytrącająsię to do mieszaniny reakcyjnej dodaj e się nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i ekstrahuj e chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy i oddestylowuje rozpuszczalnik, zaś pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu) i uzyskuje 2-(2-karbamolloksyetylo)-5-(3l5-dlchlorofany(otlo)-4-izopropylo-1-(p-mtrobanzylo)-1H-imldazol (128a) w postaci oleju (wydajność 98%).
‘H-NMR (CDa3) δ ppm: 1,27 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,08 (t, J=7 Hz, 2H), 3.0~3,2 (m, 1H), 4,43 (t, J=7 Hz, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,64 (d, 2,0 Hz, 2H), 7,01 (t, J=2 Hz, 1H) 7,05 (d, J=S.5 Hz, 2H), 8,07 (d, J=8,6 Hz, 2H).
W 10 ml octanu etylu rozpuszcza się 220 mg (0,43 milimoli) 2-(2-karramoi(oksyetylo)-5-(3,5-dlchlorofanylotio)-4-izopropylo-1-(p-mtrobanzylo)-1H-imidazo(u (128a) i w temperaturze pokojowej dodaje 120 mg siarczkowanej platyny osadzonej na węglu aktywowanym. W czasie mieszania przepuszcza się gazowy wodór w czasie 7 godzin, mieszaninę sączy przez warstwę celitu pod zmniejszonym ciśnieniem i z przesączu oddestylowaje rozpuszczalnik. Otrzymany olej poddaje się działaniu eteru i krystalizuje związek 1140 (wydajność 95%).
'H-NMR (CDa3) δ ppm: 1,25 (dd, J=7 Hz, 2 Hz, 6H), 3.0~3,2 (m, 3H), 4.3~4.42 (m, 2H), 4,6 (szarokia. 2H), 4.88.5.05 (s X 2,2H), 5.45~5.5 (m, 1H), 5,55-5,75 (m, 2H), 7,01 (t, J=2 Hz, 1H).
Przykład 141
Wytwarzanie 1-(m-aminorenzy(o)-5-(3,5-dlch(orofany(otio)-2-hydroksyaty(o-4-izopropylo-1H-imidazolu (związek I-141).
W 10 ml tetrahydrofuranu rozpuszcza się 1,05 g (2,5 milimoli) związku I-136 i dodaje 220 mg (5,5 milimoli) wodorotlenku sodowego, 48 mg (0,15 milimoli) bromku tetrabutyloamoniokago i 594 mg (2,75 milimoli) chlorku nitrobenzoilu w czasie mieszania w temperaturze pokojowej, po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 60°C w czasie 3 godzin. Z mieszaniny reakcyjnej pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik, pozostałość ekstrahuje octanem etylu, ekstrakt przemywa się wodą, suszy i rozpuszczalnik oddestylowaje. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu z chloroformem w stosunku 1:9) i uzyskuje 1,26 g 2-(2-ranzyloksyaty(o)-5-(3.5-dich(orofanylotlo)-4-izopropylo-1-m-nitrobanzylo-1H-imldazo(i (125b) w postaci oleju (wydajność 90%). Temperatura topnienia 119-122°C.
'H-NMR (CDCl3) δ ppm: 1,29 (d, J=7,0 Hz, 6H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,07 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3,88 (t, J=5,6 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 5,25 (s, 2H), 5.58 (d, J=1,S Hz, 2H), 5.85 (t, J=1,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7.87 (d, J=6 Hz, 1H).
5-(3,5-di c hl o rotę ny lo tto)-2-(2-hy droksyatykl')-4-i zopropylo-1 -m-mtroranzylo-1 H-imidazol (126,) uzyskuje się ze związku (135b) sposobem opisanym dla związku (126a) według przykładu 139. Temperatura topnienia 85-8S°C.
'H-NMR (CDa3) δ ppm: 1,28 (d, MS Hz, 6H), 2,87 (t, J=4,8 Hz, 2H), 3,1-3,2 (m, 1H), 4,09 (t, >4,8 Hz, 2H), 5,17 (s, 2H), 6.20 (d, J=‘,6 Hz, 2H), 5.Τ2 (t, J=1,6 Hz, 1H), 5.88~5.88 (m, 1H), 7,1--7,15 (m, 1H), Τ.36~Τ.42 (m, 2H), 7,83 (szerokie s, 1H), 7,98-8,1 (m, 1H).
Analiza elementarna (C2iH21Cl2N3O3S) obliczono (%): C, 54,08; H, 4,54; N, 9,01; S, 6,87; Cl, ‘5,20; znaleziono (%): C, 54,32; H, 4,65; N, 8,81; S, 5.72; Cl, 15,39.
Związek I-141 uzyskuje się ze związku (126b) sposobem opisanym dla związku I-139 według przykładu 139. Temperatura topnienia 114-11S°C.
‘H-NRR(CDC(3) δ ppm: 1,25 (d, J=7 Hz, 2H), 2,82 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3.0-3.2 (m, 1H), 4,02 (t, J=5,6 Hz, 2H), 4,96 (s, 2H), 6,13 (s, 1H), 6,3 (d, 1H), 6,5 (dd, 1H), 5.72 (d, J=1,8 Hz, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,04 (t, J=1,S Hz, 1H).
183 931
Przykład 142
Wytwarzanie '-(m-aminoben/elo)-2-(2-karbamoiloksyetylo)-5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-i/opropylo-;H-imiaazol (związek 1-142).
2-(2-kαrbamoiloksyetelo)-2-(3,2-aiahlorofenelotio)-4-i/opropylo-;-(m-mirobenzelo)-;H-imiaαzol ('28b) uzyskuje się ze /wią/ku ('26b) sposobem opisanym dla /wią/ku (128a) według przykładu '40 (wydajność 83%). Temperatura topnienia '67-l60°C.
‘H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,28 (d, J=7 Hz, 6H), 3,12 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,0-3,2 (m, 'H), 4,47 (t, Hz, 2H), 4,63 (szerokie, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,6' (d, J=2 Hz, 2H), 6,97 (t, J=2 Hz, 1H), 7,40 (t, J=8,2 Hz, 1H), 7,8' (szerokie, 'H), 8,02 (d, d, 1H).
Analiza elementarna (T2?H22Cl2M4O4S · 0,2 H2O) obliczono (%): C, 51,50; H, 4,40; N, 10,92; S, 6,^^; Cl, 11,92;
znaleziono (%): C, 51,28; H, 4,40; N, 10,88; S, 6,^^; Cl, 11,72.
Związek I-'42 uzyskuje się ze związku ('28b) sposobem opisanym dla związku I-'40 według przykładu '40. Temperatura topnienia 172-'76°C.
‘H-NMR (CDCI3) δ ppm: ',27 (d, J=7 Hz, 6H), 3,0-3,2 (m, 3H), 3,6 (szerokie, 2H), 4,35-4,45 (m, 2—), 4,6 (szerokie, 2H), 5,03 (s, 2H), 6,15 (t, szerokie, 'H), 6,35 (dd, 1H), 6,4-6,6 (m, 'H), 6,72 (d, J=',6 Hz, 2H), 7,04 (t, 1=1,6 Hz, 1H).
Analiza elementarna (Cr>H24Cl2N4O3S · 0,8 H7O) obliczono (%): C, 53,5^ H, 5,23; Ν, 11,35; S, 6,49; znaleziono (%): C, 23,80; H, 4,86; Ν, 1''35; S,
Przykład '43
Wytwarzanie ;-(o-aminoben/elo)-2-(3,2-dichlorofenelotio)-8-(8-hearokseeiylo)-4-i/opropelo-;H-imiaazolu (związek 1-143)
2-(ben/elokseetylo)-7-(3,7-aichlorofenelotio)-4-izopropylo-;-(o-n^trobeIn/ylo)-;H-imiaa/ol (125c) uzyskuje się ze związku 1-136 sposobem opisanym dla związku (;85α) według przykładu '39 w postaci oleju.
‘H-NMR (CDCI3) {ppm: ',32 (d, J=6,6 Hz, 6H), 8,90 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,^^3,22 (m, 1H), 3,84 (t, J=6,8 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 5,58 (s, 2H), 6,4-6,45 (m, 'H), 6,69 (d, J=2 Hz, 1H), 7,21 (t, J=2 Hz, 1H), 7,95-2,05 (m, 1H).
5-(3,5-aichlorofeneloiio)-8-(8-hearoksyetylo)-4-izopropylo-;-o-niirobenzelo-'H-imiaa/ol (126^ uzyskuje się ze /wią/ku ('35c) sposobem opisanym dla związku (' 26a) według przykładu 139. Temperatura topnienia '04-107°C.
‘H-NMR (CDCh) δ ppm: ',30 (d, J=6,6 Hz, 6H), 2,78 (t, 1=5,4 Hz, 2H), 3,1-3,2 (m, 'H), 4,05 (t, J=5,4 Hz, 2H), 5,49 (s, 2H), 6,37 (d, J=8 Hz, 1H), 6,72 (d, Χ,, Hz, 2H), 6,99 (t, J=',8 Hz, 1H), 7,36-7,46 (m, 2H), 8,05-8,1 (m, 1H).
Analiza elementarna (CoHoCty^OjS) obliczono (%): C, 55, 08; H, 4,54; N, 9,01; S, 6,87; Cl, l^,^0;
znaleziono (%): C, 54,01; H, 4,62; Ν, δ,,,; S, 6,80; Cl, 11,04.
Związek 1-143 uzyskuje się ze związku (126c) sposobem opisanym dla związku 1-139 według przykładu 139 (wydajność 62%). Temperatura topnienia 137-139^ ‘H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,27 (d, 1=6,8 Hz, 6H), 2,77 (t, J=5,6 Hz, 2H), 3,0-3,2 (m, 'H), 3,55 (szerokie, 2H), 4,00 (t, 1=5,6 Hz, 2H), 4,9' (s, 2H), 6,3 (d, 'H), 6,6-6,65 (m, 4H), 7,01-7,03 (m, 2H).
Analiza elementarna (C2JH23C12N3OS) obliczono (%): C, H, 5,33; N, 2,6(^; S, 7,35; Cl, 16,07;
znaleziono (%): C, 57754; H, 5,40; N, 9,44; S, 7,^(^; Cl, 1^,,^^.
Przykład '44
Wytwarzanie '-(o-aminobenzylo)-8-(2-karbamoiloksyetylo)-7-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-;H-imiaazoln (związek I-144).
8-(8-karbαmoilokseetelo)-7-(3,5-aichlorofenylotio)-4-izopropylo-'-(o-nitrobenzelo)-'H-imidazol (128c) uzyskuje się ze związku (1267 sposobem opisanym dla związku ('da) według przykładu '40 (wydajność 87%). Temperatura topnienia 163-165^.
183 931 ‘H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,31 (d, J=,,8 Hz, 8H),9,51 (t, 1=6,, Hz, ,H), 3,1-3,2, (m, 1H), ,., (szerokie, ,H), 5,56 (s, 2H), 6,4 (dd, 1H), ,,,, (d, J=1,4 Hz, ,H), 7,01 (t, J=1,4 Hz, 1H), 7,3-,7,5 (m, ,H), ^^O (m, 2H), 8,07 (dd, 1H).
Analiza elementarna (CttHttCI8^44^47· 5,8HtO) ablicsana (%) i C-01,00; H, 4,40; N, 10,92; S, 6,25; Cl, 13,8,;
znaleziono (%): C,, 1.)28; H, 4,52; N, 10,76; S, ό,,Ι' Cl, 13,51.
Związek I-142 uzyskuje się ze związku ('„c) sposobem opisanym dla związku I-120 według przykładu 140 (wydajność 77%). Temperatura topnienia l45-1420C.
‘H-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,,8 (d, J=7 Hz, 6H), 9,08 (t, 1=6,, Hz, ,H), 3,55-9,89 (m, 1H),
3., (szerokie, ,H), 2,94 (t, J=,,, Hz, ,H), ,,,, (szerokie, ,H), ,,97 (s, ,,). ,,,, (d, J=7,, Hz, 1H), ,,,-,,,, (m, ,H), ,,7 (d, J=1,8 Hz, ,H), 7,03 (t, J=1,8 Hz, 1H).
Analiza elementarna (CttH2łCltNlO3S) ablicsana (%): C,^^,l2; H, 5,05; N i 11,69; S, 6,00; Cl, 14,79;
znaleziono (%): C,54,87; Η, 5,Π; N, 11,40; S, i,,,; Cl, 14,5,.
Przykład 125
Wytwarzanie 8-(5-(9,5-dicClarofenylotia)-4-izapropylo-1-n-rrapylo-1H-imidasaIilo-8)etanolu (związek I-145).
W bezwodnym dimetyloformamidzie rozpuszcza się 2,0 g (9,5 milimoli) związku imidαsalawcga (związek I-13,) i następnie dodaje 570 mg (12 m1limali) ,0% wodorku sodowego, przyjednoczesnym oziębieniu. Po czasie 5 minut dodaje się 1,75 g (12,, milimali) bromku n-propylu i całość miesza w temperaturze 50°C w czasie 3 godzin. Mieszaninę rozcieńcza się wodą z lodem, ekstrahuje octanem etylu, ekstrakt przemywa wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu z n-heksanem w stosunku 1:1) i uzyskuje 3,19 g 8-(8-bcnzylaksyctyIa-5-(9,5-dichIarafenyIatia)-4-isopropylo-1-n-rrapylo-1H-imidazaIu (Ka) w postaci oleju (wydajność 73%).
‘H-NMR (CDCI3 -TMS) δ ppm: 0,83 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1 ,,9 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,55 (m, ,H), 9,58 (m, 3H), 9,05 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 6,79 (m, ,H), 7,09 (m, 1H), 7,,9 (m, 5H).
W 31 ml stężonego kwasu solnego rozpuszcza się 3,1 g związku bcnzylaksylawega (130a) i miesza w temperaturze 1150C w czasie 2,5 godzin. Po oziębieniu, mieszaninę zobojętnia się wodorowęglanem sodowym i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu) i po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu z n-heksanem uzyskuje 8,59 g związku I-145 w postaci krystalicznej (wydajność 8,%). Temperatura topnienia 00-090C.
‘ ‘H-NMR (CDCI3 -TMS) δ ppm: 0,86 (t, J=7,6 Hz, 3H), 1 ,,1 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,57 (m, ,H),,,,, (t, J=5,4 Hz), 3,05 (sept., 1H), 9,45 (t, J=7,, Hz, ,H), 2,10 (m, ,H), 4,98 (szerokie, 1H), ,,,, (m, ,H), 7,10 (m, 1H).
Analiza elementarna (C17Ht2CItN2OS) ablicsana (%): C, 54,,9; H, 5,94;N, 7,50; Cf 18,79i Si 8,59;
znaleziono (%): C, 52,70; H, 5,99;N, 7,70; d i18,82i S i 8,48.
Przykład 12,
Wytwarzanie 8-(1-n-butyIa-5-(3,5-dichIorafenyIatia)-4-izaprθpylθ-1H-imidazaIiIo-2)etanolu (związek I-146).
W 40 ml bezwodnego dimetyloformamidu rozpuszcza się 2,0 g (9,5 ηΐΐηΐΐ) związku imidαsalowega (związek I-13,) i następnie dodaje 670 mg (1,,8 milimoli) 60% wodorku sodowego, przy jednoczesnym oziębieniu w łaźni lodowej. Po czasie 5 minut dodaje się 1,95 g (14,, milimali) bromku n-butylu i całość miesza w temperaturze 50°C w czasie 30 minut. Po oziębieniu mieszaninę rozcieńcza się wodą z lodem, ekstrahuje octanem etylu, ekstrakt przemywa wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu
183 931 krzemionkowym (octan etylu) i uzyskuje 4,1 g 2-12-benzyloksyetylo-1-butylo-4-13,5-diahlorofdnylotio)-4-izopropylo-1H-imiauzolu (130b) w postaci oleju (wydajność 90%).
‘H-NMR 1TDCl3-TMS) δ ppm: 0,82 (t, 1=7,2 Hz, 3H), 1,23 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,30 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 3,05 (t, J=6,8 Hz, 2H), 3,08 (sept., 1H), 3,88 (m, 4H), 4,52 (s, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,29 (m, 5H).
W 41 ml stężonego kwosu solnego rozpuszcza się 4,1 g związku bdpnyloksylowego (130b) i miesza w temperaturze 110°C w czasie 2,5 godzin. Po oziębieniu, mieszaninę zobojętnia się wodorowęglanem sodowym i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy nod bezwodnym siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii nu żelu krzemionkowym (octan etylu) i uzyskuje 3,0 g związku 1-146 w postaci oleju (wydajność 90%).
'H-NMR 1TDCl3-TMS) δ ppm: 0,86 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,21 (d, J=7,0 Hz, 6H), 1,25 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 2,87 (t, J=5,8 Hz, 2H), 3,06 (sept., 1H), 3,79 (t, J=7,4 Hz, 2H), 4,11 (m, 2H), 5,00 (szerokie, 1H), 6,81 (m, 2H), 7,10 (m, 1H).
Przykład 147
Wytworzinie k2w^i-12-klITlnxoktksjWtj3o)-4-73.5wachkornfdpvknt<0)-4-lzopropγkt-i2I-inυduzolu (związek I-147).
W 59 ml bezwodnego acetonitrylu rozpuszcza się 5,00 g (11,9 milimoli) związku imidoeolowego (związek I-136) i następnie dodaje 3,3 g 123,8 milimoli) węglanu potasowego i 3,0 g (18 milimoli) bromooctonu etylu i ogrzewa w temperaturze 60°C w czosie 11 godzin. Po oziębieniu mieszoninę rozcieńcza się wodą, ekstrahuje octanem etylu, ekstrakt przemywa wodą, suszy nod bezwodnym siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się elpomoc^kolumnowej chromatografii no żelu krzemionkowym (octan etylu z n-heksanem w stosunku 1:2) i uzyskuje 5,4 g octanu 2-12-bennyloksyetylo-5-13,5-dichlorofdnylotio)-4-izopropylo-1H-imidlenlilo-1)etylu (130c) w postaci oleju (wydajność 90%).
'H-NMR 1CDCl3-TMS) dppm: 1,15 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,26 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,02 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3,11 (sept., 1H), 3,83 (t, J=6,2 Hz, 2H), 4,01 (q, 1=12 Hz, 2H), 4,49 (s, 2H), 6,83 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,29 (m, 5H).
W 30 ml bezwodnego eteru dietylowego rozpuszcza się 3,0 g (5,9 milimoli) związku estrowego (130c) i następnie dodaje 230 mg (6 milimoli) wodorku litowoglinowego, przy jednoczesnym oziębianiu w łaźni z lodem. Całość mieszo się w temperaturze pokojowej w czasie 15 minut. Mieszaninę rozcieńcza się wodą, ekstrahuje octonem etylu, ekstrakt przemywa wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, sączy i oddestylow^e rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostołość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii no żelu krzemionkowym (octan etylu) i po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i n-heksanu uzyskuje 2,5 g 2-12-12-bennyloksydtylo)-5-13,5-dichlorofenylotin)-4-izopropylo-1 H-imidozolilo-1 jetanolu (130d) w postaci krystalicznej (wydajność 91%). Temperaturo topnienia 129-130°C.
'H-NMR 1TDCl3-TMS) δ ppm: 1,25 (d, 1=7,0 Hz, 6H), 3,11 (m, 4H), 3,63 (m, 2H), 3,92 (t, J=6,2 Hz, 2H), 4,07 (t, J=4,8 Hz, 2H), 4,50 (s, 2H), 6,79 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,20-7,31 (m, 5H).
Analizo elementarni 1C23H26C12N9O2S) obliczono (%): C, 59,35; H-5,63;N, 6,02; Cl, 15,23; S, 6,89;
znaleziono (%): C, 59,32; H, 5,65;N, 6,00; Cl, 15,00; S, 6,88.
W 15 ml stężonego kwasu solnego rozpuszcza się 1,5 g (3,2 milimoli) związku alkoholowego (130d) i ogrzewa w temperaturze 110°C w czasie 7 godzin. Po oziębieniu, mieszaninę zobojętnia się wodorowęglanem sodowym i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy nod bezwodnym siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się zo pomocą kolumnowej chromatografii no żelu krzemionkowym (3% metanolu w octanie etylu) i uzyskuje 1,14 g 2-(5-13,5-aichlorofenylotio)-2-12-hydroksydtylo)-4-izopropylo-1H-imidlzolilo-1)etlnolu (131 c) w postaci oleju (wydajność 94%).
183 931 'H-NMR (CDCl3-TMS) δ ppn: 1,22 (d, J=7,2 Hz, 6H), 2,80 (szerokie, 1H), 2,99 (t, J=5,4 Hz, 2H), 3,08 (sept., 1H), 3,73 (t, J=5,0 Hz, 2H), 4,05 (m, 4H), 4,80 (szerokie, 1H), 6,79 (m, 2H), 7,13 (n, 1H).
W 10 nl bezwodnego tctrahokrofUranu rozpuszcza się 1,01 g (2,7 nillmoll) dlolu (131 c). Roztwór oziębia się do temperatury -40°C i wkrapla do niego 1,52 g (8 milimoli) izocyjanianu trichloroasetylu. Po czasie 5 minut temperaturę stopniowo podnosi się do pokojowej i całość miesza w czasie 1 godziny. Następnie dodaje się 2 nl trietyloaminy i 4 ml wody, po czym mieszaninę ogrzewa w temperaturze 50°C w czasie 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik okkestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemlonkowyn (5% metanolu z octanem etylu) i po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i n-heksanu uzyskuje 1,0 g (wydajność 81%) związku I-147 w postaci krystalicznej. Temperatura topnienia 152-153^.
'H-NMR(CDC^-TMS) δρρη: 1,23 (d, J=6,8 Hz, 6H), 3,07 (sept., 1H), 3Ί5 (,, J=7,4 Hz, 2H), 4,13 (n, 4H), 4,52 ((, J=7,2 Hz, 2H), 4,82 (szerokie, 4H), 6,78 (m, 2HH7,n (m, 1H).
Analiza elementarna (C1lH22lC2N4O4S) obliczono (%): C, 46,86; H, 4,81;N, 12,14; Cl, 15,37; S, 6 ty5; znaleziono (%): C, 46,90; H, 4,79;N, 12,04; Cl, 15,11; S,6,60.
Przykład 148
Wytwarzanie 2-(3akarbamolloksypropylo)-5-(3,5-dichlorofcnylotio)-4-izopropylo-1-metylo-1H-inikazolu (związek I-148).
Do 300 ml bezwodnego n-heksanu dodaje się 16,4 g (410 nilinoli) 60% wodorku sodowego w czasie mieszania i oziębiania w łaźni lodowej. Następnie mieszaninę pozostawia się i odrzuca warstwę heksanową. Do pozostałości k2kaje się 100 nl bezwodnego N-N-kimetyloformamidu. Następnie, wkrapla się 70 g (410 nilinoli) bromku benzylu, w temperaturze niższej niż 40°C i w (ej temperaturze niesza w czasie 30 minut. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z loden i ekstrahuje eterem klctylowon. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sokowon, sączy i rozpuszczalnik okkestylowuje pod zmniejszonym ciśnienien. Pozostałość oczyszcza się za pomocą frakcjonowanej destylacji pod zmnlcJsz2non ciśnieniem i uzyskuje 51,1 g (wydajność 60%) 4-bcnzol2ksybutanolu-1 (^a) w postaci oleju o temperaturze wrzenia 114°C pod ciśnieniem 0,66 kPa.
Ή-NMR (CDCtyTMS) δρρη: 1,71 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 3,50-3,69 (m, 4H), 4,53 (s, 2H), 7,35 (n, 5H).
W czteroszyjnej kolbie o pojemności 2-litry, umieszcza się 406 nl bezwodnego octanu etylu i 42,3 g (,,, milimoli) chlorku oksazolllu, po czyn oziębia do temperatury -70°C. Następnie w tej samej temperaturze wkrapla się roztwór bezwodnego klmetylosulfo(lenku (53 g, 666 nillmoll) w bezwodnym octanie etylu (203 nl). Po czasie 15 minut wkrapla się roztwór alkoholu (133b) (50 g, 278 nilinoli) w bezwodnym octanie etylu (203 ml) i całość miesza w czasie 45 ninut. Następnie w temperaturze -70°C dodaje się 168 nl trietyloaminy. Całość miesza się w temperaturze -70°C w czasie 0,5 godziny, po czyn w temperaturze pokojowej w czasie 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą z lodem, ekstrahuje octanem etylu, ekstrakt przemywa wodą, suszy nad siarczanem sokowom, sączy i pod zmniejszonym ciśnieniem okkestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w 193 nl acetonitrylu i dodaje 51,6 g (333 milimoli) 2,2-dichl2ro-3-nctylobu(yloaldehyku, Do tej mieszaniny, w czasie oziębiania dodaje się 336 ml 28 % wodnego roztworu amoniaku i w temperaturze 40°C miesza w czasie 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodąz lodem i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i pod zmniejszonym ciśnieniem okkcstyl2wujc rozpuszczalnik. Otrzymany produkt 2-(3-benzyloksypropyło)-4-izopropylo-1H-lnldazol (135a) nie oczyszcza się lecz stosuje w następnej reakcji J2kowama.
W szteroszoJneJ kolbie o pojemności 1 litra, umieszcza się 25 g 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i 125 ml wody, po czym kokąje roztwór imidazolu (135a) uzyskanego sposobem opisanym powyżej, w dioksanie (125 nl). Następnie w czasie oziębiania dodaje się
183 931 ϊ,,, g (278 milimoli) stałego jodu i miesza w czasie 1 godziny. Do mieszaniny dodaje się wodny roztwór tiosiarczanu sodowego i suszy lód, po czym ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodowym, rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w eterze dietylowym i do roztworu dodaje 39 g kwasu szczawiowego. Wytrącone kryształy oddziela się za pomocą sączenia, zobojętnia węglanem sodowym i ekstrahuje chloroformem. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodowym, sączy, pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik i uzyskuje 86,7 g (wydajność 82%) 2-(3-benzyloksypropylo)-5-jodo-4-izopropylo-1H-imidazolu (135b) wpostaci oleju.
Ή-NMR (CDCl3-TMS) δ ppm: 1,,1 (d,d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,98 (q, 2H), 2,86 (t, n=5l6 Hz, 2H), 3,63 (t,J=5,4 Hz, 2H), 4,53 (s, 2H), 7,35 (m, 5H), 9,40 (szerokie, 1H).
W 44, ml bezwodnego dimetylosulfotlenku rozpuszcza się 87,6 g (228 milimoli) jodku uzyskanego sposobem opisanym powyżej (135b) i 48,7 g (137 milimyli) disiarczaku 3,5-dichlorofenyiu. Następnie, w temperaturze pokojowej dodaje się ,,,; g (3,2 milimole) wodorku litowego. Temperaturę podnosi się do 4,0C i następnie do 6,0C. Po czasie 4 godzin mieszaninę wylewa się do wody z lodem i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu) i po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i n-heksanu uzyskuje 70 g (wydajność ,8%) 5-(3-benzyloksypropyio)-5-(3l5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1H-imidαzolu (l0le) w postaci krystalicznej^ Temperatura topnienia 118-119°C.
Ή-NMR (CDO3-TMS) 0pcm: 0,9J(6, 2=,,2 HZ) 620, 2,m4 fa, 2^^, 273 2m, 2^, 3,02 (sept, 1H), 3,67 (m, 2H), ,,58 (s, 2H), 6,89 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 7,38 (m,5H), 10.,6 (szerokie, 1H).
W 25 ml bezwodnego acetonitrylu rozpuszcza się ,,, g (11,5 milimoli) imidazolu (1,1 e), po czym dodaje 1,7 g (23 ml) węglanu litowego i 2,2 g (17,4 milimoli) siarczanu dimetylu. Mieszaninę miesza się w temperaturze 7,0C w czasie 2 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą z lodem i ekstrahuje eterem dietylowym. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu) i uzyskuje 3,1 g (wydajność 60%) 5-(3-benzylyksypropylo)-5-(3l5-dichlorofenylotio)-6-izopropylo-1-metylo-1H-imidayyiu (136a) w postaci oleju.
'H-NMR (CDCl3-TMS) δ ppm: 1,24 (d, n76l8 Hz, 6H), 2lC7 (m, 2H), 2,88 (t, n=7l6 Hz, 2H),
3.. 9 (sept., 1H), 3,,2 (s, 3H), (t, n76lC Hz, 2H),,,,, (s, 2H), 6,77 (m,2H), 7,1, (m, 1H), 7,32 (m, ,H).
Do 3,1 g (6l6 milimoli) oleju uzyskanego sposobem opisanym powyżej (136a) dodaje się 13 ml stężonego kwasu solnego i ogrzewa w temperaturze 11,0C w czasie 2 godzin. Po oziębieniu, mieszaninę zobojętnia się wodorowęglanem sodowym i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (3% metanolu w octanie etylu) i po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i n-heksanu uzyskuje 1,6 g (wydajność 39%) 3yko-(ys5ylchkyroίkmyk)tto)-4uzυpropyy(y-1-metylo-1H-imidazolilo-2)propanolu-1 (137a) w postaci krystalicznej. Temperatura topnienia 12,-1250C.
Ή-NMR (CDCl3-TMS) 5ppm: 1,23 (d, n77,0Hy, 6H), 2,,8 (m, 2H), 2,62 (t, n=6,0 Hz, 2H),
3.. 8 (sept., 1H), 3l63 (s, 3H), 3l8C (t, n75l2HZl ,Π), 6l3C (szerokie, 1H), 6,80 (m, 2H), 7,12 (m, 1H).
Analiza elementarna (C16H2°Cl2N2OS) obliczono (%): C, 53,48; H, 5,61 ;N, 7,80; CH, 19,73 , S ,8,92;
znaleziono (%): C, 53,30; H, 5,56;N, 7,77; CH, 19,45, S,8,77.
W 7 ml bezwodnego tetrahydrofiizαnu rozpuszcza się 700 mg (1,9 milimoli) alkoholu uzyskanego sposobem opisanym powyżej (137a). Roztwór oziębia się do temperatury -40°C i dodaje do niego ,,, mg (5l9 milimoli) izocyjanianu trichlorojcetyiu. Po czasie 5 minut temperaturę stopniowo podnosi się do pokojowej i całość miesza w czasie 30 minut. Następnie dodaje się 2 ml
183 931 wody i 1 ml triotyloamizy, po czym mieszaninę miesza w temperaturze pokojowej w czasio 3 dzi. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanom etylu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy zap siarczanom sodowym, sączy i rozpuszczalnik rppestylomuje pop zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowoj chromatografii na żolu krzomionbrmym (3% metanolu z octanem etylu) i po krystalizacji z mieszaniny octanu otylu i n-heksanu uzyskuje 690 mg (mypajność 88%) związku I-148 w postaci krystalicznej. Temperatura topnienia 175-177°T.
'n-NMR (CDCl3-TR9) δ ppm: 1,23 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,11 (m, 2H), 2,84 (t, J=7,8 Hz, 2H), 3,10 (sept, 1H), 7l42 (s, 2H), 4,17 (t, J=6,2 Hz, 2H), 4,71 (szerokie, 2Π), 6,78 (m, 2H), 7,11 (m, 1H).
Analiza elementarna (Cr7H21Cl2M3O29obliczozo (%): C, 55l75l H, 5l26;Nl 10,44; Cl, 17,62; S, 7,97; znaleziono (%): C, 10l40l H, 5l25;Nl 10,77; Cl, 17,40; S, 7,85.
Przykład 149
Wytwarzanie 2-(7-bcrbamriloksypropylo--5-(7l5-Pichlorofenylotio)-1-etylo-4-izoprΌpylr-1H-imirazolc (związek I-12C-.
W 25 ml bezwodnego acetozitrylu rozpuszcza się 5,0 g (11,5 milimoli) imipazolc (101 o), po czym Podajo 1,7 g(23 ml) węglanu litowogo i 2,7 g (17,5 milimoli) siarczanu dietylu. Mieszaninę miosza się w temperaturze 70°C w czasie 2 goPzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanom etylu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy zap siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik oPdestylowujo pod zmniejszonym ciśzioziom. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowoj chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu) i uzyskuje 5,3 g (wydajność 98%) 2-(3-bezzyloksypropyIo)-5-(3,1-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1-htylo-lΠ-imircrolc (174b- w postaci oleju.
1Π-MRR (CDCl3-TR9) δ ppm: 1,15 (t, 1=7,4 Hz, 7Π), 1,23 (p, J=6,6 Hz, D), 2,10 (m, 2Π), 2,85 (t, 1=7,4 Hz, 2H), 7,57 (sept., 1H), 7,52 (t, 1=5,4 Hz, 2Π), 3,85 (q, J=7,4 Hz, 2)), 4,50 (s, 2H), 6,78 (m, 2H), 7,08 (m, 1Π), 7,31 (m, 5H).
Do 5,3 g (11,4 milimoli) oleju uzyskanego sposobom opisanym powyżej (136b) PoPaje się 24 ml stężonego kwasu solnego i ogrzewa w temperaturze 110°C w czasie 2 godzin. Po oziębieniu, mieszaninę zobojętnia się mrporomęglanem sodowym i ekstrahuje octanom otylu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy nap siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniom. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (3% metanolu w octanie etylu) i po krystalizacji z n-heksanu uzyskuje 3,2 g (wydajność 75%) 3-(5-(3,5-dichlorofonylotio)-1 -otylo^-izopropylo-1 Π-imidczolilo-2-propczolu-1 (137b) w postaci brystclicrnoj. Temperatura topnionia 73¾
Ή-NMR (TDCl3-TRS- δppm: 1,17 (t, J=7,2 Hz, 3)), 1,22 (t, 1=6,8 Hz, 6H), 2,90 (m, 2)), 2,73 (t, 1=6,02 Hz, 2H), 3,54 (sept., 1H), 3,80 (d, J=5,2 Hz, 2H), 7lC5 (q, J=7,2 Hz, 2H), 5,94 (szerokie, 2Π), 6,82 (m, 2-), 7,11 (m, 1H).
Analiza elementarna (C‘lΠ22Cl2N2OSobliczono (%): C, 52l4Cl H, 5lC2;M, 7,50; CEl87, ; 9; 8,59;
znaleziono (%): C, 52l52l H, 5,88;N, 7,49; CEl87, ; 3,8,63.
W 7 ml bezwodnego totraayprofcranc rozpuszcza się 700 mg (1,9 milimoli) alkoholu (137¾. Roztwór oziębia się Po temperatury -40^ i doPaje do niego 530 mg (2,8 milimoli) izocyjanianu tricalorrccotylcl temperaturę podnosi się Po pokojowej i całość miesza w czasie 30 minut. Następnie dodaje się 2 ml wody i 1 ml trietyloaminy, po czym mieszaninę miesza w temperaturze pokojowej w czasio 3 dni. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanom otylu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje pop zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocąkolcmnowoj chromatografii na żelu krzemionkowym (3% metanolu z octanem etylu) i po krystalizacji z mieszaniny octanu otylu i z-heksanu uzyskuje 705 mg (wypajność 90%) związku I-149 w postaci brystclicrzoj. Temperatura topnienia 128-129¾
183 931 'H-NMR (CDCh-TM,) δ ppm: 1, '8 (t, J27,8 Hz, 3H), ' ,23 (d, 1=6,8 Hz, 6H), 2,'5 (m, 2H), 8,88 (t, J=7,6 Hz, 2H), 3,08 (sept., 'H), 3,87 (q, J=7,2 Hz, 2H), 4, '8 (t, 1=6,2 Hz, 2H), 4,70 (szerokie, 2H), 6,80 (m, 2H), 7,10 (m, 1H).
Analiza elementarna (C1lH2(Cl2N3O3S) obliczono (%): C, 51^ H,5,77; N, '0,09; Cl, '7,03; S, 7,70; znaleziono (%): C, 52,09; H, 5^ N, 10,01; Cl, '6,69; S, 7,53.
Przykład '50
Wytwarzanie 2-(3-karbamoiloksepropylo)-5-(3,5-dichiorofenyjotto)-4-izopropylo-'-(piredenelo-4-)metylo-'H-imlda/olu (związek 1-150).
W 50 ml tetrαhyarofurαnn rozpus/c/a się 5,0 g (11,5 milimoli) imidazolu ('0'e), po czym dodaje 5 ml wody i 1,84 g (46 milimoli) wodorotlenku sodowego i następnie dodaje 250 mg (0,8 milimoli) bromku n-tetrabutyloamoniowego i 2,3 g ('4 milimoli) chlorowodorku 4-chloromeielopiryayniowego. Całość miesza się w temperaturze 50°C w czasie 8 godzin. Po oziębieniu mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oc/es/c/a się zαpomocąkolumnoweI chromatografii na żelu krzemionkowym (5% metanolu w octanie etylu) i uzyskuje 2-(3-benzeloksypropelo)-5-(3,5-dichloro- fenylotio)4-izopropylo-'-(piiydayyjoO·)metylo-; H-imidazol (136c) w postaci oleju. Uzyskany tym sposobem olej (136c) dodaje się do 27 ml stężonego kwasu solnego i ogrzewa w temperaturze '' 0°C w czasie 2 goa/in. Po oziębieniu, mieszaninę zobojętnia się wodorowęglanem sodowym i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik oddestylowuje pod /mnieJs/onem ciśnieniem. Pozostałość oczeszc/a się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (5% metanolu w octanie etylu) i po krystalizacji z mies/αnine octanu etylu i n-heksanu uzyskuje 3,8 g (wydajność 76%) 3-(7-(3,7-dichlorofeneloiio)-4-izopropelo-;-(pirydynylo-4-metylo)-'H-imiaa/olilo-8)propanolu -'('37c) w postaci krysiallc/nej. Temperatura topnienia 1010737 'H-NMR (CDCl3-TMS) δ ppm: 1,28 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,01 (m, 2H), 2,83 (t, J=6,2 Hz, 2H), 3.14 (sept., 1H), 3,78 (t, 5,6 Hz, 2H), 5,10 (s, 2H), 5,34 (szerokie, 1H), 6,7' (m, 2H), 6,78 (d, >6,0 Hz, 2H), 7,04 (m, 1H), 8,48 (d, J=6,0 Hz, 2H).
Analiza elementarna (T(1H(3Tl2N3OS) obliczono (%): C, 57,8‘0; H, 5,3';,, 9,63; Cl, 16^ S, 7,35;
znaleziono (%): C, 57,45; H, 5,40;N, 9,50; Cl, ;6,08; S, 7,28.
W 7 ml bezwodnego ietrahedrofurann rozpns/a/α się 700 mg (',6 milimoli) alkoholu (137c). Roztwór oziębia się do temperatury -40°C i dodaje do niego 450 mg (2,4 milimoli) izocyjanianu trichloroαceieln, temperaturę stopniowo podnosi się do pokojowej i całość miesza w czasie 30 minut. Następnie dodaje się 2 ml wody i ' ml trieteloαmine, po czym mieszaninę miesza w temperaturze pokojowej w czasie 3 dni. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy nad siarczanem sodowym, sączy i ro/pus/c/alnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (5% metanolu z octanem etylu) i po krystalizacji z mies/anine octanu etylu i n-heksanu uzyskuje 610 mg (wydajność 79%) związku I-'50 w postaci krystαlic/nej. Temperatura topnienia 'Μ-Π,0,.
'H-NMR (CDCI3-TMS) {ppm: ' ,29 (d, J=6,8 Hz, 6H), 2,10 (m, 2H), 2,73 (t, J=7,4 Hz, 2H), (sept., 'H), 4,12 (t, J=6,0 Hz, 2H), 4,56 (szerokie, 2H), 5,08 (s, 2H), 6,70 (m, 2H), 6,80 (d, >5,4 Hz, 2H), 7,04 (m, 'H), 8,47 (d, >5,4 Hz, 2H).
Analiza elementarna (C1lH23Cl2M3O2S) obliczono (%): C, 51^ H, 5,57;,, '0,09; Cl, '7,03; S, 7,70; znaleziono (%): C, 52,09; H, 5,59;,, '0,0'; Cl, 16,69; S, 7,53.
183 931
Przykład 151
Wytwarzanie 1-(2-karbamolloksyetylo)-2-(3-kjrbamol(oksypropylo)-5-(3,5-dlchlorofenylotio)-4-izopropylo-1 H-imidazolu (związek I-151).
W 50 ml bezwodnego acetonitrylu rozpuszcza się 5,0 g (11,5 milimoli) imidazolu (101ι), po czym dodaje 3,2 g (23,2 milimoli) węglanu potasowego i 2,9 g (17,4 milimoli) bromooctanu etylu. Mieszaninę miesza się w temperaturze 60°C w czasie 11 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą z lodem i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą suszy nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu z n-heksanem w stosunku 1:20) i uzyskuje 5,75 g (wydajność 96%) octan 2-(3-renzyloksypropylo)-5-(3.5-dichlorofany(otlo)-4-lzopropylo-1 H-imidazolilo-1) e tyki (13 6d, w postoc oleju.
Ή-NMR (CDCl3-TMS) δ ppm: 1,15 (t, J=7,2 Hz, 3H), 1,24 (d, J=Τ.0 Hz, 6H), 2,08 (m, 2H),
2.80 (t, J=Τ.2 Hz, 2H), 3,09 (sept., 1H) 3,52 (t, J=5.8 Hz, 2H), 4,03 (q, J=Τ.2 Hz, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 6,82 (m, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,31 (m, 5H).
W 30 ml bezwodnego eteru Metylowego rozpuszcza się 3,0 g (5,8 milimoli) estru (130d), do mieszaniny dodaje 220 mg (5,8 milimoli) wodorku litokoglinokego. przy jednoczesnym oziębianiu w łaźni z lodem. Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie 15 minut. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodąi ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą suszy nad bezwodnym siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik oddestylow^e pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (octan etylu) i po krystalizacji z n-heksanu uzyskuje 2,4 g (wydajność 87%) 2-(2-(3-banzyloksypropylo)-5 -(3,5 -dic hl o rofe nyl oti o)-4-i zopropyl o-1 H-imidazolilo-1 )etanolu (13,e) w postaci krystahcznej. Temperatura topnienia 104-106oC.
Ή-NMR (CDC(3-TMS) δ ppm: 1,23 (d, 1=7,0 Hz, 6H), 2,12 (q, 2H), 2,42 (szerokie, 1H), 2.83 (t, J=Τ.2 Hz, 2H), 3,08 (sept., 1H), 3,55 (t, J=6,0 Hz, 2H), 3,64 (m, 2H), 3.95 (t, 1=5,8 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 5.Τ7 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 7,30 (m, 5H).
Analiza elementarna (C(4H(8C((N3O3S) obliczono (%): C, 60,12; H, 5,89;Nl 5,84; Cl, 14,79; S, ,,,9;
znaleziono (%): C, 60,06; H, 5.91 ;N, 5,78; Cl, 14,54; S, ,,,,.
Do 14 ml stężonego kwasu solnego dodaje się 1,4 g (2,9 milimoli) alkoholu (136e) i ogrzewa w temperaturze 110°C w czasie 7 godzin. Po ozlęrianiu. mieszaninę zobojętnia się wodorowęglanem sodowym i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą suszy nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (5% metanolu w octanie etylu) i uzyskuje 300 mg (wydajność 26%) 3-(5-(3,5-Mch(orofeny(otlo)-1-(2-hydroksyatylo)-4-izopropylo-1H-lmldazolilo-2)propanolu-1 (137d) w postaci oleju.
Ή-NMR (CDCl3-TMS) δ ppm: 1,22 (t, J=6,S Hz, 6H), 2.05 (m, 2H), 2.50 (szerokie, 1H), 3,00 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3,07 (sept., 1H), 3.Τ5 (m, 2H), 4,01 (t, J=5,4 Hz, 2H), ,,,Ο (szerokie, 1H),
6.80 (m, 2H), 7,13 (m, 1H).
W 5 ml bezwodnego acetonitrylu rozpuszcza się 240 mg (O,, milimoli) diolu (137d). Roztwór oziębia się do temperatury -40°C i wkrapla do niego 400 mg (2,11 milimoli) izocyjanianu trlchloroacety(u. po czasie 5 minut temperaturę stopniowo podnosi się do pokojowej i całość miesza w czasie 1 godziny. Następnie dodaje się 3 ml wody i 1,5 ml Metyloaminy, po czym mieszaninę ogrzewa w temperaturze 50°C w czasie 3 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodąz lodem i ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą suszy nad siarczanem sodowym, sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu) i po krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i n-heksanu uzyskuje 127 mg (wydajność 43%) związku I-151 w postaci krystalicznej. Temperatura topnienia 155-153oC.
Ή-NMR (CDCl3-TMS) δ ppm: 1,26 (d, J=7,0 Hz, 6H), 2,16 (m, 2H), 2.85 (m, 2H), 3,07 (sept., ‘H), 4,14 (m, 6H), 4,88 (szerokie, 4H), 5.Τ8 (m, 2H), 7,11 (m, 1H).
183 931
Analizo elementarna (C|98-224T22N4O4S) obliczono (θ/ο): C, 48,00; H, 5,09;N, 11,70; Cl, 14,92; S, 6,74; .
znaleziono (%): C, 47,96; H, 5,19;N, 11,52; Cl, 14,64; S, 6,71.
Przykład 152
Wytworzinie 2-kłrbimoiloksymetylQ-1-12-karb;anotloksypropylo)-4-(3,5-dichlnrofepylotio)-4-izopropylo-1H-imidozolu (związek I-152).
W 20 ml acetonu rozpuszcza się 5,0 g imidaznlu (101 a) i 1,36 g (14,7 milimoli) monochloroacetopu i dodaje 2,46 g (12,27 milimoli) jodku potasowego, po czym całość miesza w temperaturze pokojowej w czasie 30 minut. Następnie do mieszaniny dodaje się 2,04 g (14,8 milimoli) węglanu potasowego i całość miesza w temperaturze 50°C w czasie 4 godziny. Z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy i rozpuszczalnik ndddstylowujd. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii (chlorkiem metylenu z octanem etylu w stosunku 9:1) i uzyskuje 3,1 g (wydajność 54%) 2-bdnzyloksymdtylo-4-13,5-diahlorofenylotio)-4-ieopropylo-1-αcetylometylo-1H-imiaienlu 1138) w postaci stałej.
Ή-NMR (CDCy δ ppm: 1,26 (d, J=7,2 Hz, 6H), 3,0-3,2 (m, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,80 (d, J=2 Hz, 2H), 7,26-7,32 (m, 5H).
W 50 ml metanolu rozpuszcza się 3,6 g ketonu (139) i do roztworu dodaje 352 mg (10 milimoli) borowodorku sodowego, przy jednoczesnym oziębianiu w łoźni z lodem i mieszaniu. Mieszaninę mieszo się w temperaturze pokojowej w czasie 3 godzin. Z mieszaniny reakcyjnej oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość ekstrahuje chlorkiem metylenu, przemywa wodą, suszy i rozpuszczalnik oddestylowuje. Pozostołość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu z octanem etylu w stosunku 9:1) i prawie ilościowo uzyskuje 2-benzyloksymdtylo-5-13,5-dichlorofenylotio)-1-(2-hydroksypropylo)-4-izopropylo-1H-imidaeol (140a) w postaci oleju.
Ή-NMR (CDC^) δ ppm: 1,40 (d, J=3,6Hz, 3H), 1,22-1,3 (m, 6H), 2,67 (m, 1H), 3,0-3,2 (m, 1H), 4,61 (d, J=1,4 Hz, 2H), 4,64,4,78 (ABq, J=12,2 Hz, 29,4 Hz, 2H), 6,28 (d, J=1,2 Hz, 2H), 7,11 (t, J=1,6 Hz), 7,33-7,36 (5H).
W 55 ml stężonego kwasu solnego rozpuszcza się 13,4 g (28,7 milimoli) alkoholu (1401) i ogrzewa w temperaturze 11(..043 w czasie 2 godzin, po czym dodaje nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik, zaś pozostałość ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy i rozpuszczalnik oddestylowuje. Pozostałość oczyszcza się zo pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu z octanem etylu w stosunku 9:1), otrzymany produkt olejowy poddaje się krystalizacji z eteru i uzyskuje 9,1 g (wydajność 84%) 5-13,5-dichlorofdpylotio)-2-hydroksymetylo- 1 -(2-hydroksypropyln)-4-ieopropylo- 1 H-imidaeol (141 o). Temperaturo topnienia 158-1610C.
Ή-NMR (CDCl3 - TMS) δ ppm: 1,18-1,24 (m, 9H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,88-4,00 (m, 3H), 4,68, 4,78 (ABq, J=13,2 Hz, 21,4 Hz, 2H), 6,79 (d, J=1,6 Hz, 2H), 7,13 (t, J=2 Hz, 1H).
W 20 ml tetrahydrofurapu rozpuszcza się 1,13 g (3 milimole) diolu (141 a). Roztwór oziębia się w łoźni z lodem i dodaje do niego 0,43 g (3,6 milimoli) izocyjanianu chloroacdtylu, po czym miesza w temperaturze pokojowej w czasie 1,5 godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaj e się nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego, rozpuszczalnik oddestylowuj e pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu z octanem etylu w stosunku 1:2). Z pierwszej frakcji uzyskuje się 290 mg (wydajność 20%) 2-1N-chloroαcdtylo)kαrbαmoiloksymdtylo-1-12-1N-chloroαcetylo)kαrbαmoiloksypropylo)-5-13,5-dichlorofdnylotio)-4-izopropylo-1H-imidaeolu (1426), w postaci proszku. Z drugiej frakcji uzyskuje się 1,08 g (wydajność 59%) 2-7N-chloroacetylo)karbamoiloksymetylo-5-13,5-dichlnrofenylotio)-1-12-hydroksypropylo)-4-izopropyln-1H-imidαzol (1420) w postaci oleju.
100
183 931 'H-NMR (CDCb-TMS) δ ppm: ('„a) 1,20-1,,6 (m, 9H), 9,5-9,85 (m, 1H), 3,8-2,1 (m, 3H), 4,77 (s, ,H), 5,30, 5,47 ABq, J = 13,, Hz; 92,0 Hz, ,H), ,,,, (d, J=, Hz, ,H), 7,14 (t, J=3,4 Hz, 1H), 0,29 (szerokie, 1H). (12,b) 1,81-1,83(m, 9H), 3,0-3,2 (m, 1H), 4,1-2,,3 (m, ,H), 2,37-4,75 (m, 3H), 5,37 (s, 2H), ,,,7 (d, J 2 Hz, ,H), ,,',-,Η (m, 1H), ,,15-,,25 (m, 1H), ,,,,-,,,, (m, 1H).
W 15 ml mieszaniny wody i metanolu w stosunku 1:15 rozpuszcza się 1,0, g (,,18 milimoli) m(tan(kΐ^^-^lhl^ar^<^t^t^^^la^Λ^^o) (142a) i do roztworu dodaj 50 mg pyłu cyckowego.
Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie , godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się nasycony, wodny roztwór wodorowęglanu sodowego, sączy przez warstwę celitu pod zmniejszonym ciśnieniem, z przesączu oddestylowuje się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się za romocąkolumnowej chromatografii (octan etylu) i uzyskuje „, mg (wydajność 90%) 8-karbamoiIoksymetyIo-5-(9,5-dichIorofcnyIotio)-1-(8-Cydroksypropylo)-4-izopropyla-1H-imidazolu (143a) w postaci proszku..
Ή-NMR (CDCb-TMS^ppm: 1,94-1,27 (m, 9H), 3,0-3,2 (m, 1H), 3,9, (s, 2H), 3,9-3,98 (m, 1H), ,,,, (szerokie, ,H), 5,,, 5,36 (ABq, 1=13¾ 3, Hz, ,H), ,,,, (d, J=, Hz, ,H), 7,1, (t, J=, Hz, 1H).
Analiza elementarna (CiiH2iC12N3O3S) obliczono (%): C, l,,,'; H, 5,16;N, 10,04 ; Cl, 16,05; S, ,,,,; znaleziono (%): C, l,,,,; H, 0,,7¾ 9,90; Cl, l,,,,; S, 7,2,.
W 5 ml mieszaniny wody i metanolu w stosunku 1:10 rozpuszcza się ,90 mg (0,47 milimali) związku di(N-chlaraacetylowega) (14,b) i do roztworu dodaje 30 mg pyłu cynkowego. Całość miesza się w temperaturze pokojowej w czasie , godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się nasycony, wodny roztwór wodorowęglanu sodowego, sączy przez warstwę celitu pod zmniejszonym ciśnieniem, z przesączu addcslawujc się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahuje chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy i oddestylowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej chromatografii (octan etylu z chlorkiem metylenu w stosunku ,:') i uzyskuje 130 mg (wydajność ,0%) związku I-15, o temperaturze topnienia 08°C.
‘H-NMR (CDCb-TMS) δ ppm: l,',-',,, (m, 9H), 3,0-3,, (m, 1H), 9,99-2,8 (m, ,H), 2,60-2,99 (szerokie, m, 2H), 5,,8 (d, J=3,8 Hz, ,H), 9,40 (d, J=1,6 Hz, 2H), 7,13 (t, J=1,6 Hz, 1H).
Analiza elementarna (C18H22Cl2NiO5S · 0,1 H,O) obliczono (%): C, 46,59; H, 4,82; N, I,,,,; S, ,,91; znaleziono (%): C, 4,,9,; H, 5,05; N, '',57; S, ,,57.
Przykład '53
Wytwarzanie 5-(9,5-dichIorofenyIotio)-2-hydroksymetylo-1-(2-hydroksy-8-metyIopropyIo)-2-izopraryla-1H-imidazoIu (związek I-153).
W 5 ml tetrahydrofuranu rozpuszcza się 2,7 mg (1 milimol) ketonu (139). Roztwór oziębia się w łaźni z lodem i wkrapla do niego 132 mg (1,1 milimoli) bromku metylomagncsowego (tetrahydrofuran, , ml), po czym miesza w temperaturze pokojowej w czasie 30 minut. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodny roztwór chlorku amonowego, rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość ekstrahuje octanem etylu. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy i rozpuszczalnik oddestylowuje. Pozostałość oczyszcza się za pomocą kolumnowej cCromatagrαfii na żelu krzemionkowym (chlorek metylenu z octanem etylu w stosunku 1:1) i uzyskuje się 350 mg (wydajność 73%) 8-benzyloksymetyIo-5-(3,5-dlcClorofenyIotio)-1-(2-Cydroksy-2-metylopropylo)-4-izopropylo-1H-imidazoIu (120b), w postaci oleju.
‘H-NMR (CDCI3-TMS) δ ppm: 1,1, (s, 3H), 7,24 (d, J=6,6 Hz, 3H), 9,5-3,85 (m, 1H), l,,, (s, 1H), 4,0, (s, ,H), 2,,0 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 4,78 (s, 2H),,,,, (d, J=,Hz, 2H), 7,1' (t, J=,Hz, 1H).
W 2 ml stężonego kwasu solnego rozpuszcza się 350 mg (0,73 milimali) związku benzylowego (140b) i roztwór miesza w czasie 3 godzin w temperaturze '150C. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodowego i rozpuszczalnik oddestylowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahuje się octanem etylu,
183 931
101 ekstrakt przemywa wodą i suszy. Rozpuszczalnik okkcs(ylowujc się i pozostałość oczyszcza się za a2m2są chromatografii kolumnowej na żelu krzcni2nkowyn (octan etylu), uzyskując 150 ng (wydajność 53%) związku I-153, w postaci krystalicznej. Temperatura topnienia 181-182°C.
'H-NMR (CDCl,) δ ppm: 1,18-1,24 (n, 12H), 3,0-3,2 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 4,8 (s, 2H), 6,71 (d, J=1,6 Hz, 2H), 7,12 (t, J=1,6 Hz, 1H).
Analiza elementarna 5Cl7Hl2CllNlO2S) obliczono (%): C, 52,44; H, 5,70; N, 7,20; Cl, 18,21; S, 8,23; znaleziono (%): C, 52,30; H, 5,74; N, 7,19; Cl, 18,04; S, 8,30.
Poniższe przykłady farmaceutyczne ilustrują medyczne kompozycje według niniejszego wynalazku. W tych przykładach określenie „aktywny składnik” oznacza związek według niniejszego wynalazku dopuszczony do stosowania w farmacji.
Farmaceutyczny przykład 1 Wytwarzanie tabletek.
Poniższe kompozycje A, B i C wytwarza się za pomocą mokrego granulowania składników z roztworem hykroksoproaolocclu.lozo, z dodatkiem stearynianu nagnezu, po czym odpowiednią nieszaninę poddaje się wytłaczaniu.
Kompozycja A.
ng/(abletkę mg/tabletkę
a) aktywny składnik 200 50
b) laktoza 260 5,2
c) hykroksopropylocelul2za 15 1,8
d) skrobiowy glikolan sodowy 20 2,4
e) stearynian magnezowy 5 0,6
Łącznie 500 60
Kompozycja B.
ng/(abletkę
a) aktywny składnik 200
b) laktoza 200
c) krystaliczna celuloza 60
d) hokroksoaropolocelul2za 15
e) skrobiowy glikolan sodowy 20
f) stearynian magnezowy 5
Łącznie 500
Konuozycja C.
ng/(able(kę
a) aktywny składnik 2^0)0)
b) laktoza 35
c) skrobia 00
d) hokroksouropyl2celul2za 12
e) stearynian magnezowy 3
Łącznie 300
Kompozycję D wytwarza się za ponocąwytłaczania bezpośrednio po zmieszaniu składników; Kompozycja D.
mg/kapsułkę 200 150 10)0
a) aktywny składnik
b) laktoza
c) krystaliczna celuloza
Łącznie 450
102
183 93'
Kompozycja E o kontrolowanym uwalnianiu.
Kompozycję wytwarza się za pomocą zmies/ania poniższych składników w roztworze hydorksepropelocelulozy, wilgotnego granulowania, dodania stearynianiu magnezowego i wytłaczania odpowiednich mieszanin.
Kompozycja E.
mg/tabletkę
a) aktywny składnik 400
b) hedroksemetelocelulo/a H 1'0
c) krystalia/na celuloza 60
d) hydroksepropeloceluloza SL 2-4
f) magnezowy 6
Łącznie 600
Farmaceutyczny przykład 2 Wytwarzanie kapsułek.
Kompozycja A.
Kapsułki takie wytwarza się za pomocą /mles/anla powyższych składników i umieszczenia miet/anine w twardej żelatynowej kapsułce.
mg/kapsułkę
a) aktywny składnik 200
b) laktoza 113
c) skrobiowy glikolan sodowy 25
d) stearynian magnezowy 2
Łącznie 400
Kompozycja B.
Kapsułkę tę wytwarza się za pomocą stopienia substancji „macrogol 4000”, zawieszenia aktywnego składnika w stopionej masie i nmles/czenla w kapsułce z twardej żelatyny.
mg/kapsułkę
a) aktywny składnik 200
b) macrogol 4000 3 00
Łącznie 550
Kompozycja C.
Kapsułkę tą wytwarza się za pomocą zawieszenia aktywnego składnika w lecytynie i oleju sezamowym i nmieszc/enia mieszaniny w kapsułce z twardej żelatyny.
mg/kapsułkę
a) aktywny składnik 200
b) lecytyna 100
c) olej sezamowy 100
Łącznie 400
Kompozycja D. (kapsułki o kontrolowanym uwalnianiu).
Takąkapsułkę o kontrolowanym uwalnianiu wytwarza się za pomocą wytłaczania składników (od a do c) przy pomocy odpowiedniej wytłaczarki, formuje wytłoczony produkt w pastylki i suszy j e. Wysuszony produkt w postaci pastylek powleka się błonąpozwalaj ącąna kontrolowane uwalnianie i wprowadza do kapsułek z twardej żelatyny.
mg/kapsułkę
a) aktywny składnik 200
b) mikrokrystaliczna celuloza 125
c) laktoza 120
d) wosk 10
Łącznie 455
183 931
103
Farmaceutyczny przykład 3
Wytwarzanie syropu.
Aktywny składnik rozpuszcza się w większości 2szyszczoncj wody łącznie z karboksynetylocelulozą sodową, po czyn kokaJc roztwór benzoesanu s2kowcgo, roztwór D-sorbitolu i środek zapachowy. Następnie d2dajc się oczyszczoną wodę w ilości dopełniającej do objętości 5 nl, całość niesza się, przesiewa i homogenizuje.
a) aktywny składnik 0,20 g
b)sacharoza 0,50 g
c) D-sorbltol (70% roztwór wodny) i,oog
d) karboksynetyloceluloza sodowa 0,02 g
e) Polysorbat 80 0,005 g
f) benzoesan sodowy 0,005 g
g) środek zapachowy O/H g
h) oczyszczona woda, w ilości dopełniającej do łącznej objętości 5 nl.
Farmaceutyczny przykład 4
Wytwarzanie czopków.
Tłuszcze i podstawową substancję olejową stapia się w temperaturze 45°C. Do roztworu tłuszczu i podstawowej substancji olejowej dodaje się aktywny składnik i miesza do uzyskania zawiesiny. 2,0 g porcję tej nieszaniny umieszcza się w plastikowej matrycy o pojemności 2,0 ml, po czyn matrycę oziębia do temperatury pokojowej w celu uzyskania czopka.
ng/czopek
a) aktywny składnik 200
b) tłuszcz i podstawowa substancja olejowa 1800
Łącznie 22^(^0
Farmaceutyczny przykład 5
Wytwarzanie granulek..
Składniki dodaje się do hodroksopropyloselulozo, mieszaninę ugniata się, granuluje za pomocą granulatora typu wytłaczarki i suszy w celu uzyskania granulek.
ng/1 g granulek
a) aktywny składnik 220
b) skrobia kukurydziana 325
c) karboksynetyloceluloza wapniowa 50
d) laktoza 330
e) hodorksypropolocclul2za 25
f) Carplex 50
Łącznie 1000
Przykład testowy 1.
Działanie każdego ze związków wytwarzanych w przykładach, przeciwko wirusowi HIV bada się sposobami opisanymi poniżej’.
(1) Ludzką linię komórkową komórek T typu ROLT-4 klon 8, ciągle zakażoną wirusem HIV (szczep HTLV-IIIB) poddaje się hodowli na podłożu RPMI-1640, wzbogaconym 10% ałod2wej surowicy cielęcej'. Wierzchnią warstwę hodowli (supernatant) sączy się i określa miano wirusa. Wierzchnią warstwę hodowli przechowuje się w temperaturze -80°C. Badany związek rozcieńcza się wymienionym powyżej podłożem hodowlanym do wstępnie ustalonych stężeń i rozlewa w porcjach po 50 μΐ do 96-ciost:ukzlenkowej płytki do nlkromlareczkowań. Następnie dodaje się zawiesinę konórek MT-4 do 100 ppojacach (5 ,X χ 104 komćrek ncjndnąstucCnknkl)i po ynm doc^aje się wymienione powyżej wierzchnią warstwę hodowli r2zcieńszoną powyższym podłożeń hodowlanym w ilości 50 μ (60 pfu (jednostek tworzących łyslnki)) na jedną studzienkę.
104
183 931 (2) Płytkę iiytkbuje się w z orzull eiwdem wigln, w tempe remrer ain0/i w οζ,^ dni. Następnie dodaje się 30 μΐ na jedną srnd/lenkę roztworu bromku 3-(4,5-dlmetylorlα/olllo-8)-8,7-difenylorerrazollowego (MTT) (5 mg/ml PBS) i ponownie inkubuje się w czasie ' goa/iny. Przeżywające komórki redukują MAT i powodują wytracanie formazanu. Następnie '50 μιΐ porcje wierzchniej warstwy hodowli usuwa się z każdej studzienki i dodaje '50 μΐ roztworu (10% TritonX-100 i 0,4% objętościowo-objętościowych kwasu solnego w alkoholu izopropylowym). Płytkę wytrząsa się na wytrzasarce do płytek w celu rozpusza/enia forma/αnn. Odczytuje się wartości OD formazanu za pomocą mikroczytnika przy długości fali 560 nm i 690 nm, po czym wyniki porównuje z wartościami kontrolnymi. Stężenie związku hamujące cytotoksyczne działanie wirusa w 50%, określa się jako ET50. Uzyskane wyniki zamieszcza się w tabelach ' i 2
Tabela 1
Numer /wlazkn EC50 tyg/ml) Numer /wiazkn EC50 (μ&ΧΟ
' 2 3 4
'-' 0,008 5-28 0,002
1-2 0,008 ‘-23 0,004
1-3 0,03 1-24 0,008
1-4 0,016 1-22 0,004
1-5 0,06 '-26 0,004-0,008
1-6 0,03-0,06 ‘-27 0,008
1-7 0,13 1-28 0,002-0,004
1-8 0,016 1-29 0,016-0,03
‘Ό 0,008 ‘-30 0,002-0,00'
1-10 ' 1-3' 0,06
1-11 0,25 1-32 0,06
‘-'2 , 50 '32' 0,002-0,004
1-13 0,06 ‘-33 0,016
1-14 0,03 ‘-34 0,006
1-15 0,002-0,0' ‘-35 0,004-0,008
M6 0,008-0,016 1-36 0,002
'-17 0,002-0,0' 1-37 0,0005
1-18 >CC55 1-38 6,3
1-19 0,004-0,008 1-39 '-'0
‘-20 0,008 ‘-40 0,016
1-21 0,008 1-41 0,016
1-42 0,07 1-63 0,22
‘-43 0,25 1-64 >CC50
‘-44 ' ‘-67 >CC50
‘-42 0,004-0,008 1-66 0,016
‘-46 0,08-0,0'6 1-67 0,13~0,82
‘-47 0,002 1-68 0,016
183 931
105 ciąg dalszy tabeli 1
1 2 3 4
6-48 c,c;6 669 ,,;,
6-49 C,006~0,008 I 6-70 0,03
6-50 0,008 1-71 0,008
1-51 0,0C3-0,005 6-72 0,03--0,06
1-52 0,CC3 6-73 C,C16
1-53 0,C04~C,C08 6-74 ,,;,
6-54 C,CC4 1-75 0,01
655 C,CC8 6-76 C,C16
6-56 μο; 677 C,C3~C,0C6
1-57 678 1
6,8 μο; 6-79 ,,;,
1-59 12,5 6-80 0,5-1
6-60 0,5~ I-80a 0,0C2~0,004
1-61 0,5 1-81 0,13
662 0,C3~0,06 6-81a ,,ΟΙ
6-82 ,,;, 699 6,3
683 1,6 6-100 1
6-84 1 6-101 1
1-85 0,13 6-102 ,,,-^Ι
6-86 1 6-103 ,,,
6-87 ,,,-Ι 6-104 6-10
6-88 >CC5, 6105 0,5
6-89 1 6-106 6-10
690 0,13 6-107 0,78
1-91 C,C6 6108 1
1-92 0,001 6109 0,5
1-93 C,CCC0~0)001 6-110 10
6-93' C,00CC6~0,00013 6-111 >CC5G
6-94 0,03 6-112 >100
1-9, 0)03-C,06 6-113 100
695' 0,005 6-114 10
6-96 0,03 6-115 >cC5Q
697 C,C6-0.;3
1-98 1
106
183 931
Tabela 2
Numer związku EC50 (μδ/ml) Numer związku EC50 (μg/ml)
1-116 1,6 1-131 0, 003
103a <0,008 116b 0,016
104a <0,008 1-132 0,78
1-117 0,05-0,01 1191 <0,008
103b 0,008 1-133 0,008
1-118 0,05-0,01 118b 0,25
0,06-0,13 HSc 1
1-119 0,13-0,25 119b <0,008
1-120 0,13 1-134 0,0013
1-121 0, 06 1135 0,016-0,03
1-122 0,008 1136 0,008-0,016
1123 0,06 122u 0,13
1-124 0,25 123u 0,0006
1-125 0,5-1 1137 0,004-0,008
1-126 0,03 122b 0,5-1
1-127 0,016 123b 0,003
109 0,008 1-138 0,008
1-128 <0,008 126a 0,008
112u 0,008 1-139 <0,008
1129 0,06 128u 3,1-6,3
112b <0,008 1140 0,03-0,06
1-130 <0,008 126b 0,008-0,016
116u 0,004 1-141 <0,008
128b 0, 13 1371 0,008
1-142 0,016-0,03 1-148 0,005-0,01
126c 0,13 137b 0,005-001
1143 0,008 1-149 0,01
128c 0,25 137c 0,003-0,005
1-144 0,78 1150 0,008
130a - - 136d 0,5
1145 - - 136e 0,5-1
130b - - 137d <0,008
1146 1151 0,0006
130c 0,5 141u 0,002-0,004
130d 0,5-1 1-152 <0,008
131 c <0,008 1153 0,016
1-147 0,005
183 931
107
Przykład testowy 2.
Oznacza się cytotoksyczność każdego ze związków wytwarzanych sposobami podanymi w przykładach. Zamiast wierzchniej warstwy hodowli (supematanta) zawierającej wirus HIV (zawiesina wirusa) w części (1) według przykładu testowego 1, do każdej studzienki dodaje się porcję 50 pl podłoża hodowlanego i cytotoksyczność związku określa sposobem identycznym do opisanego w części (2) testowego przykładu 1. Stężenie związku przy którym obserwuje się cytotoksyczność w 50%, określa się jako wartość CC,;. Wyniki zestawia się w tabeli 3 i 4.
Tabela 3
Numer związku CC50 (pg/mO Numer związku CC50 Otg/ml)
1 2 3 4
1-1 6, 3-12,5 1-22 25
1-2 25 1-23 25
1-3 12,5 1-24 25
1-4 12,5 1-25 10-100
1-5 1~10 1-26 10-100
1-6 10 1-27 10-100
1-7 10-100 1-28 12,5
1-8 ‘2,5 1-29 ‘2,5
1-9 10 1-30 10-100
1-10 >100 1-31 100
1-11 1-10 1-32 10-100
1-12 50-100 1-32' 12,5-25
1-13 25 1-33 10-100
1-14 12,5-25 1-34 13,5
1-15 6,3-12,5 1-35 12,5-25
1-16 12,5-25 1-36 10-100
1-17 6,3-12,5 1-37 25
1-1S 10-100 1-38 12,5-25
1-19 10-100 1-39 10-100
1-20 6,3-12,5 1-40 12,5-25
1-21 6,3-12,5 1-41 8,5
1-42 S 1-63 12,5
1-43 1-10 1-64 12,5-25
1-44 1~10 1-65 12,5-25
1-45 12,5 1-66 5l3~12,5
1-46 12,5-25 1-67 12,5-25
1-47 6,3--12,5 1-68 1-10
1-48 25-50 1-69 6,3
1-49 25 1-70 5,3-12l5
108
183 931 ciąg dalszy tabeli 3
1 2 3 4
1-20 >100 171 1-10
‘-2' 6,3-12,2 1-72 1-10
1-52 10 1-73 6,3
‘-53 10-100 ‘-74 12,5-22
1-24 k,; 1-75 '6,2
1-55 10-100 176 6,3—12,2
1-26 10-100 1-77 10
1-27 25-50 1-78 1-10
1-58 10-100 1-79 1-10
1-59 12,5-22 1-80 10-100
1-60 12,5-22 1-80a 100
1-61 6,3-12,2 1-81 10-100
‘-62 '2,5-22 1-81 a 12,2
‘-82 1,5-3,2 199 >100
1-83 6,3-12,2 1-100 ‘2,2
184 1-10 ‘-101 10-100
1-82 1-10 1-102 1-10
1-86 1 1-103 10-100
1-87 10-100 1'04 10-100
1-88 1-10 1-102 20-100
189 1-10 1-106 100
1-90 10-100 1-107 >100
1-9' 6,3-12,2 1-108 10-100
1-92 12,5-24 1-109 >100
‘-93 '2,2 1-10 10-100
'-93' 10-100 111 1-10
1-94 12,5-22 ^^112 >100
1-92 6,3 1-113 100
1-92' 6,3-12,5 1-1'4 10-100
'-96 10-100 ‘-''2 10-100
1-97 10-100
‘-02 10-100
183 931
109
Tabela 4
Numer związku ECd (ąg/ml) Mcmer związku ECu (ąg/ml)
1-116 25 1-131 38, 8
103a 6,7-12,5 116b 50
‘Ο,ι ‘2,5-25 ‘-‘32 12,5-25
^^117 50 119a 12,5
1030 50 1-133 12,5
^^118 ‘2,5-25 118b 12,5-25
4,3-12,5 118c 6,3-12,5
^^119 3,1 119b 12,5-25
‘-‘20 ‘00 2134 ‘2,5-25
1-121 ‘2,5 1-135 25-50
1-122 6,3-12,5 1-136 12,5
‘-‘23 ‘2,5 122a 6,3
‘‘T, 12,5 123a 6l3-‘2,5
1-125 ‘2,5 2137 50
1-126 ‘2,5-25 122b 6,3
2-‘27 12,5-25 123b 12,5-25
109 100 2138 12,5
1-128 ‘00 126a 6,3
112a 6,3 V- 1139 6,3
1‘29 12,5-25 128a 6,3
‘12b 6,7-12,5 2‘40 6,7-‘2,5
2‘30 6,7-12,5 126b 3,‘-6,7
116c 30,7 1-141 25-50
128b 6,7-12,5 137a 4,3-12,5
^^‘42 6,7-12,1 ‘‘48 6,3-12,5
126c 6,3 137b 4,7-12l5
1-143 12,5 2249 6,3
128c 6,7-12,5 137c 4,3-‘2,5
1-144 6l3-12,5 2150 4,3-‘2,5
130a . - 136d 12,5
‘-‘4T - - 136o 4,7-12l5
130b _ - 137d 4,7-12l5
1-146 - - 1-151 50-100
12,5 141a 12,5-25
130d 2152 12,5-25
131c 6,7-‘2,5 2153 ‘2,5
‘-‘47 52-100
110
183 931
Przykład testowy 3.
Aktywność każdego ze związków zos(ctyzowonoch w przykładach, w odniesieniu do odwrotnej transkryptazy^, bada się sposobani oplsanynl poniżej.
Stosuje się oczyszczoną odwrotną (ranskryptazę rekonblnowanego wirusa HIV-1 (RT,
E.C. 2.7.7.49), uzyskaną za pomocą ekspresji w Escherlchia coli, przy pomocy 96-clostudzlenkowej płytki, co pozwala na badanie znacznej ilości próbek. Zdolność han2wonio odwrotnej transkroatazy określa się sposoben następującym. Do 11 μΐ roztworu badanego związku hamującego w wodzie lub dlmetylosulfotlenku dodaje się 100 μΐ nieszaniny reakcyjnej (0,1 jednostki odwrotnej tronskryptazy/120 μΐ, 50 nikron2lowo Tris-HCl pH 8,3, 150 nlkronolowy KCl, 10 nlkr2nolowo MgCty 3 nlkronolowy dltl2treitol, 0,1 % Nonldet P-40,10 μ^^ poli(rA) oraz 10 (μΐ/nl (dT)12-18 jako szablon i priner, oraz 4 nikronola dTTP, 1 iC1/100 μΐ [3H]dTTPjako substrat), po czyn nieszaninę inkubuje się w temperaturze 37°C w czasie jednej godziny i niezwłocznie oziębia w lodzie. Przy użyciu urządzenia do zbierania konórek (ang. cell harvester) mieszaninę reokcyjnąprzeprowadza się na złoże sączące (ang.DEAE-filter nat) (LKB-Pharnacia). Następnie za pomocą urządzenia do zbierania konórek, komórki dwukrotnie przemywa się 5% wokorofosforanen dwusodowyn w wodzie i raz wodą, po czyn suszy w temperaturze 9ó°C w czasie 15 ninut. Następnie 10 nl materiału scyntylacyjnego i złoże sączące umieszcza się w specjalnej konorze i zatrzymany [3H]dTMP mierzy się za p2nosą licznika scyntylacyjnego (LKB 4503 Betapla(e). Zdolność hanowania wyraża się w procentowej wartości względnego honowonlo w odniesieniu do danych kontrolnych w wodzie lub dinetylosulfotlenku.
Stężenie, przy któryn związek hanuje działanie odwrotnej (ranskryp(azo (TR) w 50% określa się jako wartość IC;) dla danego związku. Wyniki zestawia się w tabelach 5 i 6.
Tabela 5
Numer związku RT IC;o fogM) Numer związku RT ((ig/nl)
1 2 3 4
1-1 1,2 1-22 0,59
1-2 2,1 1-23 0,32
[-3 1,0 1-24 T0
1-4 1,7 1-25 0,48
1-5 2,3 1-26 0,91
1-6 39,9 1-27 1,2
1-7 43,2 1-28 0,20
1-8 1,0 1-29 0,60
1-9 2,4 1-30 0,91
1-10 >100 1-31
I-I 1 1-32 2,7
1-12 >100 0,57
1-13 0,8 1-33 3,9
1-14 1,3 1-34 1,4
1-15 0,75 1-3Ó 0,69
1-16 1,5 1-36) 0,18
1-17 <0,8 1-37 0,06
1-18 >100 1-38 81,1
183 931
111 ciąg dalszy tabeli 5
1 2 3 4
1'9 0,72 139 62,7
1-20 2, ' 140 '0,7
1-21 2,9 ‘-41 0,2
1-42 ',7 163 4,7
1-43 2,3 164 >100
1-44 43,2 T65 >100
1-45 0, 62 1-66 0, 69
‘-46 0, 8 167 2,4
1-47 0,98 1-68 0, 61
1-48 0,45 169 2,3
1-49 - - 170 1,8
1-50 - - 17' 0,34
1-5' 0,38 1-72 0,8
1-52 0,18 173 0,25
1-53 0,21 174 2,7
154 0,46 175 0,22
‘-55 2,2 176 3,5
1-26 0,93 177 ',3
157 0,04 178 46,2
1-58 0,‘5 179 1,9
1-59 >100 180 1,1
1-60 >100 1-80a 0,11
1-61 77,3 ‘-81 3,0
1-62 6,8 1-81 a 0,'4
1-82 0,44 ‘-99 >100
‘-83 81,2 1-100 12,7
1-84 >100 1101 22,2
1-85 2,6 1-102 24,1
1-86 '2,5 ‘-'03 6,8
1-87 >100 1104 >100
1-88 >100 1-105 22,7
1-89 >100 1106 >100
1-90 2,2 ‘-'07 62,7
1-9' 0,34 1-108 - -
‘-92 0,35 1'09 - -
1-93 0,49 1-110 - -
1-93' 0,16 1111 - -
112
183 931 ciąg dalszy tabeli 5
; 2 3 4
7-97 1,9 1-112 - -
0-95 0,71 1-113 - -
1-95' ,Λ, 1-114 - -
196 4,6 ^^115 - -
1-9, 7,5
1-98 36,8
Tabela 6
Numer związku RT ICo (pg/ml) Numer związku RT ICo (pg/ml)
1 2 3 5
1116 >100 1-l3‘ ',3
103a Βή 116b 3,2
105a ;,3 i-o; 0, 65
0-117 3,8 1'9a 6,,
103b '1,3 1-133 99, 6
0-118 0,9 l18b >100
103c ,,,, 118c
0-119 3,3 119b 0,62
0-120 49,, ^^‘35 0l89
0-121 35,9 1-135 3,8
1-122 3,' I-D, ,,0
0-123 37,8 122a 19,0
1-124 >100 ^a 0,15
0-125 >100 113, 3,3
I-126 13,9 122b 98,8
0-127 6,' 123b 0,15
109 2,0 1138 ',5
0-128 2,7 126a 1,21
11,a 0,96 1-139 ',6
0-129 35,0 l^a 53,'
112b 2,6 1150
0-130 1,9 126b 5,0
118α 1,3 1-151
^b >100 ^a ,,,
1112 12,0 H78 5,96
183 931
113 ciąg dalszy tabeli 6
1 2 3 4
126c 28,4 637b 0,37
6-143 33,6 6-149 0,32
128c >100 137c 0,31
6-144 >100 6150 0,9
630a - - 136d >100
6-14, - - 136e >100
130b - - 13 7d 2,6
6-146 - - 6151 2,9
630c >100 141 a 0,57
130d >100 6-152 i,,
131 c 0,97 61,3 10,0
6147 2,0
183 931
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 ez/ Cena 6,00 zł.

Claims (22)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe związki, pochodne imidazolu o wzorze (I) i ich sole:
    w którym R1 oznacza grupę alkilową o 1 do 20 atomach węgla; grupę alkenylowąo 2 do 7 atomach węgla; grupę chlorowcoalkilową o 1 do 6 atomach węgla; grupę oksoalkiiowąo 1 do 6 atomach węgla; gnapębenzoikialkilowąo 8 do 13 atomach węgla; grupę fenyloalkdowąlub nafityloalkiiową o 7 do 12 atomach węgla ewentualnie podstawioną grupę alkilową o 1 do 4 atomach węgla, grupą aminową, ewentualnie podstawioną grupą oksoalkilową. o 1 do 6 atomach węgla lub grupą nitrową; podstawioną lub niepodstawioną grupę pirydynyloalkilową, tienyloalkilową lub chinolinyloalkilową, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub grupą alkilową o 1 do 4 atomach węgla, przy czym grupa alkilowa grupy pirydynyloalkilowej, tienyloalkilowej lub chinolinyloalkilowej jest grupą o 1 do 4 atomów węgla; grupę karbamoiloksyalkilowąo 1do 5 atomach węgla lub rozgałęzioną grupę hydroksyalkiiowąo 1 do 4 atomach, R2 oznacza grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, grupę acylową o 1 do 6 atomach węgla, hydroksyiminometylową, hydrazonometylową, lub grupę o wzorze -(CH2)n-R4, w którym R4 oznacza grupę hydroksylową, -C(=O)OCH3, -O-CH2C(=O)CH3, -O-CH2c(=O)OC2H5, grupę cyjanową, acyloksylowa o 1 do 3 atomach węgla, karboksylową, grupę karbamoilową lub grupę tiokarbamoilową ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1 do 4 atomach węgla lub grupę hydroksyalkoksylową ewentualnie podstawioną grupą acylową o 1 do 3 atomach węgla lub grupą karbamoiloksylową lub grupą benzyloksylowa ewentualnie podstawioną grupą alkoksylowąo 1 do 4 atomach węgla lub niepodstawioną, grupę karbamoiloksylową lub grupę tiokarbamoiloksylową, ewentualnie podstawioną grupą trójchloroacetylową, chloroacetylową lub alkilowąo 1 do 4 atomów węgla lub grupę aminową ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1 do 4 atomach węgla, hydroksyalkilową o 1 do 3 atomach węgla, acetylową, metanosulfonową, p-toluenosulfonylową, N-metylokarbamoilową, metoksykarbonylową trifluorofenyloacetylową, diaminometylenemetylową lub N-metylotiokarbomoilową, grupę metyloamidynową. lub ureidylową, a n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2 lub 3, R3 oznacza grupę alkilowa/) 1 do 6 atomach węgla, ewentualnie podstawioną grupą cyjanową, karboksylową lub alkoksykarbonylową o 2 do 6 atomach węgla, X i Y niezależnie od siebie oznaczająatom wodoru, grupę alkilowąo 1 do 3 atomach węgla, atom chlorowca lub grupę nitrową, Z oznacza atom siarki lub grupę o wzorze SO, SO2 lub CH2.
  2. 2. Związek wedkig zastrzA, znamienny tym. że wymieniona, pochodnc imidazolιljelt związkiem o wzorze (I'):
    183 931
    R (!’) w którym R1, R2, R3, X, Y i Z posiadają wyżej podane znaczenia.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, grupę hydroksylową o 1 do 6 atomach węgla lub grupę pirydylometylową
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R2 oznacza grupę o wzorze -(CH2)n-R4, w której R4 oznacza grupę hydroksylową lub karbomoiloksylową.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R3 oznacza grupę izopropylową.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że X i Y odpowiednio oznaczają atomy chlorowca.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że Z oznacza atom siarki.
  8. 8. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że wymieniona pochodna imidazolu jest (A-1) 2-karbamoiloksymetylo-5-(3,5-dichlorofenylotio)-1 -etylo-4-izopropylo-1 H-imidazolem, (A-2) 2-[5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1-rnetylo-1H-imidazolilo-2]etanolem, (A-3) 2-karbamoiloksymetylo-5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1-(pirydynylo-4)metylo-1 H-imidazolem, (A-4) |5-(3Z-<^!ii^^lili^ot^ofein^d(.oio)^l-etylo-4-izopropylo-lH-imidazolilo-2]me'tanole'm, (A-5) [1-(2-hydroksypropylo)-5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1H-imidazolilo-2]metanolem, (A-6) [5 -(3,5 -dichlorofenylo)-4-izopropylo-1 -metylo-1 H-imidazolilo-2] acetonitrylem, (A-7) [5-(3,5-dichlorofenylotio)-1 -(4-aminobenzylo)-4-izopropylo-1 H-imidazolilo-2]metanolem, (A-8) [5-(3,5-dichlorofenylo)io)-l-(3-amirobenzylo)-4-ίzopropylo-1H-imidazolilo-2]metarolem, (A-9) 2-[5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1-etylo-1H-imidazolilo-2]etanolem, (A-10) 2-[2-(karbamoiloksy)etylo]-5-(3,5-dichlorofenylotio-1 -etylo-4-izopropylo-1 H-imidazolem, (A-11) [5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1 -(6-okso-1,6-dihydro-pir'dynvlo-3 (metylo- 1H-imidazolilo-2]metanolem albo (A-12) 2-karbamoiloksymetylo-5-(3,5-dichlorofenylotio')-^1 -(6-okso-1,6-dihyTlro-pirydynylo-3)metylo-4-izopropy lo-1 H-imidazolem.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca substancję czynną działająca^ na wirus HIV oraz ewentualnie jedną lub większą ilość obojętnych, nietoksycznych i farmaceutycznie dopuszczalnych zarobek i nośników, znamienna tym, ze jako substancję zawiera związek o wzorze I i ich sole:
    w którym R1 oznacza grupę alkilową o 1 do 20 atomach węgla; grupę alkenylowąo 2 do 7 atomach węgla; grupę chlorowcoalkilową o 1 do 6 atomach węgla; grupę oksoalkilową o 1 do 6 atomach węgla; grupę benzoiloalkilowąo 8 do 13 atomach węgla; grupę fenyloalknowmlub nafiyloalknową o 7 do 12 atomach węgla ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1 do 4 atomach węgla, grupą aminową, ewentualnie podstawioną grupą oksoalkilową o 1 do 6 atomach
    183 931 węgla lub grupą nitrową; podstawioną lub niepodstawioną grupę pirydynyloalkilową, tienyloalkilową lub chinolinyloalkilową, ewentualnie podstawioną grapą, hydroksylową lub grupą, alkilową o 1 do 4 atomach węgla, przy czym grupa alkilowa grupy pirydynyloalkilowej, tienyloalkilowej łub chinolinyloalkilowej jest gmpą o 1 do 4 atomów węgla; grupę karbamoiloksyalkilowąo 1do 5 atomach węgla lub rozgałęzioną grupę hydroksyalkilowąo 1do 4 atomach, R2 oznacza grapę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, grupę acylową o 1 do 6 atomach węgla, hydroksyiminometylową, hydrazonometylową, lub grupę o wzorze -(CH2)n-R4, w którym R4 oznacza grupę hydroksylową, -C(=O)OCH3, -O-CH2C(=O)OCH3, -O-CH2C(=O)OC2H5; grapę cyjanową, acyloksylowąo 1 do 3 atomach węgla, karboksylową, grapę karbamoilowąlub grapę tiokarbamoilową ewentualnie podstawioną grapą alkilową, o 1 do 4 atomach węgla lub grupę hydroksyalkoksylową ewentualnie podstawioną grupą 1 do 3 atomach węgla lub grapą karbamoiloksylowąlub grupą benzyloksylową ewentualnie podstawioną grupą alkoksylową o 1 do 4 atomach węgla lub niepodstawioną, grupę karbamoiloks;^il(^^wąlub grapę tiokarbamoiloksylową, ewentualnie podstawioną grupą trójchloroacetylową, chloroacetylo-wą lub alkilową o 1 do 4 atomów węgla lub grapę aminową ewentualnie podstawioną.grupą.alkilowąo 1do 4 atomach węgla, hydroksyalkilowąo 1do 3 atomach węgla, acetylową, metanosulfonową, p-toluenosulfonylową, N-metylokarbamoilową, metoksykarbonylową trifluorofenyloacetylową, diaminometylenometylowąlub N-metylotiokakrbamoilową, grupę metyloamidynowąlub ureidylową, a n oznacza liczbę całkowitą 1 lub 2, lub 3, R3 oznacza grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla, ewentualnie podstawioną grapą cyjanową, karboksylową lub alkoksykarbonylowao 2 do 6 atomach węgla, X i Y niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru, grupę alkilową o 1 do 3 atomach węgla, atom chlorowca lub grupę nitrową, Z oznacza atom siarki lub grupę o wzorze SO, SO2 lub CH2.
  10. 10. Kompozycja wedja g eałtrz. a, znamienna tym, że wymi eniona nochopna iminazolu jest związkiem o wzorze (I'):
    w którym R1, R2, R3, X, Y i Z posiadają wyżej podane znaczenia.
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 9, znawienna tyw, że R1 oznacza grapę alkilową o 1do 6 atomach węgla, grupę hydroksyalkilowąo 1do 6 atomach węgla lub grapę pirydylometylową.
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 9, znawienna tyw, że R2 oznacza grapę o wzorze -(CH2)n-R4, w której R4 oznacza grapę hydroksylową lub karbamoiloksylową.
  13. 13. Kompozycja według zastrz. 9, znawienna tyw, że R3 oznacza grapę izopropylową.
  14. 14. Kompozycja według zastrz. 9, znawienna tyw, żeX i Y odpowiednio oznaczają atomy chlorowca.
  15. 15. Kompozycja według zastrz. 9, znawienna tyw, że Z oznacza atom siarki.
  16. 16. Kompozycja według zastrz. 9, znawienna tyw, że substancją cnymląjest (A-1) 2-karbamoiloksymetylo-5-(3,5-dichlorofenylotio)-1-etylo-4-izopropylo-1H-imidazol, (A-2) 2-[5-(3.5-diahk)rofenylot.io)-4-izopropylo-1-metelo-1H-imiduzol.ilo-2]etunol.
    (A-3) 2-kαrbamoilnksemetylo-5-(3,5-aichlnrofenylotio)-4-izopropylo-1 -(pirydynylo-4)metelo-1H-imidazol, (A-4) [5-(3,5 -aichlorofenylotio)-1 -e1ylo-4-izopropylo-1 H-imidazolilo-2]metanol, (A-5) [ 1 -(2-hyaroksepropelo)-5 -(3,5 -dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1 H-imidunolilo-2]metanol, (A-6) [5 -(3,5 -aiahlorofenylotio)-4-izopropylo-1 -metylo-1 H-imidazolilo-2]acetonitryl, (A-7) [5-(3,5-dichlorofenylotio)-1-(4-aminobenzylo)-4-izopropylo-1H-imidunolilo-2]metanol, (A-8) [5-(3,5-dichlorofenylotio)-1-(3-aminobenzelo)-4-iznpropylo-1H-imiaazolilo-2]metanol, (A-9) 2-[5-(3,5-ciichlnroferlylotio)-4-izopropylo-1-etek)-1H-imiaazoliln-2]etunol,
    183 931 (A-10) 2-[2-(karóanx)iloksy)etyloJ-5-(3,5-dichlorofcmylotio-1-cTylo-4-izopropylo-1H-imidazol, (A-11) [5-(3,5-dichlorofenylotio)-4-izopropylo-1 -(6-okso-1,6-dihydro-pirydynylo-3)metylo-1H-imidazolilo-2]metanol albo (A-12) 2-karbamoiloksymetylo-5-(3,5-dichlorofenylotio)-1 -(6-okso-1,6-dihydro-pirydynylo-3)metylo-4-izopropylo-1 H-imidazol.
  17. 17. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R4 oznacza grupę hydroksylową, cyjanową, acyloksylową o 1 do 3 atomach węgla, karboksylową, grupę karbamoilową ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1 do 4 atomach węgla lub grupę hydroksyalkoksylową. ewentualnie podstawiona grupą acylową o 1do 3 atomach węgla lub grupą karbamoiloksylową lub grupę benzyloksylowa ewentualnie podstawioną grupa, alkoksylową o 1 do 4 atomach węgla, grupę karbamoilową lub grupę tiokarbamoiloksylową ewentualnie podstawioną grupą trójchloroacetylową. chloroacetylową lub alkilową o 1 do 4 atomów węgla lub grupę aminową ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1 do 4 atomach węgla, hydroksyalkilową o 1do 3 atomach węgla, acetylową, metanosulfonową, p-toluenosulfonylową, N-metylokarbamoilową, metoksykarbonylową, trifluorofenyloacetylowa, diaminometylenemetylową lub N-metylotiokarbamoilową.
  18. 18. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że wymieniona pochodna imidazolu jest związkiem o wzorze (I):
    (I' ' ) w którym R3, X, Y i Z posiadająwyżej podane znaczenia, R1 oznacza grupę alkilowao 1 do 20 atomach węgla, grupę alkenylowąo 2 do 7 atomach węgla, grupę benzoiloalkilowao 8 do 13 atomach węgla; grupę fenyloalkilową lub naftyloalkilową o 7 do 12 atomach węgla ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1 do 4 atomach węgla, grupą aminową, ewentualnie podstawioną grupą oksoalkilową o 1 do 6 atomach węgla lub grupą nitrową; lub podstawioną lub niepodstawioną grupę pirydynyloalkilową, tienyloalkiiowąlub chinolinyloalkilową, ewentualnie podstawionągrupąhydroksylowąlub grupąalkilowąo 1do 4 atomach węgla, przy czym grupa alkilowa grupypirydynyloalkilowej, tienyloalkilowej lubchinolinyloalkilowej jestgrupą.o 1 do4atomów węgla; R2 oznacza grupę alkilowąo 1do 6 atomach węgla, lub grupę o wzorze -(CH2)-R4, w którym R4 oznacza grupę karbamoiloksylową lub grupę tiokarbamoiloksylową ewentualnie podstawioną grupą alkilowa o 1 do 4 atomach węgla.
  19. 19. Związek wedhig eałtg . 1, znamiznay tym, żemymi enioria pochopna imtc^azdujies^t związkiem o wzorze (I'):
    (I') w którym, R1 oznacza grupę metylową etylową. propylową, benzylową, allilową monofluorometylową lub trifluoroetylową, R2 oznacza grupę o wzorze -(CH2)-R4, w której R4 onpaaea grupę karbamoiloksylową lub grupę tiokarbamoiloksylową ewentualnie podstawioną grupą me6
    183 931 tyłową, R3 oznacza grupę izopropylową, X i Y niezależnie oznaczają atomy wodoru, chlorowca lub grupę nitrowa. Z oznacza atom siarki.
  20. 20. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że jako substancję czynną, zawiera związek o wzorze I i ich sole, w którym R4 oznacza grupę hydroki^s^dio^wą cyjanową, acyloksylową o 1 do 3 atomach węgla, karboksylowy grupę karbamoilową ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1 do 4 atomach węgla lub grupę hydroksyalkoksylową ewentualnie podstawioną grupąacylowao 1 do 3 atomach węgla lub gnipąkarbamoiloksylowąlub grupę benzyloksylową ewentualnie podstawioną grupą alkoksylową o 1 do 4 atomach węgla, grupę karbamoiloksylową lub grupę tiokarbamoiloksylową, ewentualnie podstawioną grupą trójchloroacetylowy chloroacetylowąlub alkilowa^^. o 1do 4 atomów węgla lub grupę aminową ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1 do 4 atomach węgla, hydroksyalkilową o 1 do 3 atomach węgla, acetylowy metanosulfonowy p-toluezosutlυnyyo\gą, N-metylokarbamoilowy metoksykarbonylowy trifluorofenyloacetylowy lub N-metylotiokarbamoilową.
  21. 21. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną imidazolu o wzorze (I):
    w którym, R3, X, Y i Z posiadająwyżej podane znaczenia, R1 oznacza grupę alkilowąo 1 do 20 atomach węgla, grupę alken;ylt^o^iąo 2 do 7 atomach węgla, grupę benzoiloalkilowąo 8 do 13 atomach węgla; grupę fenyloalkilową lub naftyyoalkilową o 7 do 12 atomach węgla ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1 do 4 atomach węgla, grupą aminową, ewentualnie podstawioną grupąoksoalkiiowąo 1do 6 atomach węgla lub grupąnitrowy podstawioną lub niepodstawioną. grupę pirydynyloalkiIowy, tienyloalkilową lub chinolinyloalkilową, ewentualnie podstawioną grupąhydroksylo\vąlub grupą alkilową o 1do 4 atomach węgla, przy czym grupa alkilowa grupy pirydynyloalkilowej, tienyloalkilowej łub chinolinyloalkilowej jest grupą o 1 do 4 atomów węgla; R2 oznacza grupę alkilowąo 1 do 6 atomach węgla, lub grupę o wzorze -(CH2)-R4, w którym R4 oznacza grupę karbamoiloksylową lub grupę tiokarbamoiloksylową ewentualnie podstawioną grupą alkilową o 1 do 4 atomach węgla.
  22. 22. Kompozycja według eastrz. 9, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (I):
    CI) w którym, R1 oznacza grupę metylo wy etylowy propylową, benzylową, allilowy monofluorometylową lub trifluoroetyIowy R6 oznacza grupę o wzorze -(CH2)-R4, w której R4 oznacza grupę barbamoiloksylową lub grupę tiobcrbamoilobsylową ewentualnie podstawionągrupąmetylową, R3 oznacza grupę izopropyyową, X i Y niezależnie oznaczają atomy wodoru, chlorowca lub grupę nitrową. Z oznacza atom siarki.
    * * *
    183 931
PL95320009A 1994-09-26 1995-09-25 Nowe związki, pochodne imidazolu i kompozycje farmaceutyczne je zawierające PL183931B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP25749094 1994-09-26
JP8469095 1995-03-15
JP22720595 1995-08-12
PCT/JP1995/001936 WO1996010019A1 (en) 1994-09-26 1995-09-25 Imidazole derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL320009A1 PL320009A1 (en) 1997-09-01
PL183931B1 true PL183931B1 (pl) 2002-08-30

Family

ID=27304632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95320009A PL183931B1 (pl) 1994-09-26 1995-09-25 Nowe związki, pochodne imidazolu i kompozycje farmaceutyczne je zawierające

Country Status (20)

Country Link
US (2) US5910506A (pl)
EP (1) EP0786455B1 (pl)
JP (1) JP3155009B2 (pl)
KR (1) KR100387157B1 (pl)
CN (1) CN1093535C (pl)
AT (1) ATE255564T1 (pl)
BR (1) BR9509024A (pl)
CA (1) CA2200316C (pl)
DE (1) DE69532245T2 (pl)
DK (1) DK0786455T3 (pl)
ES (1) ES2211917T3 (pl)
FI (1) FI971234A7 (pl)
HU (1) HUT77357A (pl)
MX (1) MX9702030A (pl)
NO (1) NO308739B1 (pl)
PL (1) PL183931B1 (pl)
PT (1) PT786455E (pl)
RU (1) RU2157368C2 (pl)
TW (1) TW401404B (pl)
WO (1) WO1996010019A1 (pl)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6054591A (en) * 1996-03-28 2000-04-25 Shionogi & Co., Ltd. Lymph-absorbable aryl substituted imidazole derivatives
MXPA98008158A (es) * 1996-04-04 2002-02-08 Shionogi & Co Composicion anti-vih que contiene derivados de imidazol.
RU2188638C2 (ru) * 1996-04-04 2002-09-10 Шионоги Энд Ко., Лтд. Анти-вич-композиция, содержащая имидазольные производные
DE69728180T2 (de) * 1996-12-26 2005-03-17 Shionogi & Co., Ltd. Verfahren zur herstellung von carbamoylsubstituierten imidazolderivaten
EP0949249B1 (en) * 1996-12-26 2005-07-13 Shionogi & Co., Ltd. Process for producing imidazole derivatives
TWI232214B (en) 1998-04-16 2005-05-11 Shionogi & Co Preparation of aryl sulfenyl halide
WO2000061109A1 (fr) 1999-04-12 2000-10-19 Shionogi & Co., Ltd. Procede de production de composition medicamenteuse renfermant un compose medicamenteux hydrophobe basique
GB0016787D0 (en) * 2000-07-07 2000-08-30 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
PL363321A1 (pl) 2001-01-31 2004-11-15 Warner-Lambert Company Llc Sposób karbamoilacji alkoholi
DK1370539T3 (da) 2001-02-23 2012-02-13 Leuven K U Res & Dev HIV-inhiberende N-aminoimidazolderivater
SI1762567T1 (sl) 2001-04-10 2012-08-31 Pfizer Derivati pirazola za zdravljenje HIV-a
GB0113524D0 (en) * 2001-06-04 2001-07-25 Hoffmann La Roche Pyrazole derivatives
FR2825926A1 (fr) * 2001-06-14 2002-12-20 Sod Conseils Rech Applic Derives d'imidazoles modulant les canaux sodiques
EP1501817A1 (en) * 2002-04-23 2005-02-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazolinylmethyl aralkylsulfonamides
TW200408645A (en) 2002-04-26 2004-06-01 Gilead Sciences Inc Non nucleoside reverse transcriptase inhibitors
TW200423930A (en) 2003-02-18 2004-11-16 Hoffmann La Roche Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
WO2004085406A1 (en) 2003-03-24 2004-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzyl-pyridazinons as reverse transcriptase inhibitors
US7452901B2 (en) 2003-04-25 2008-11-18 Gilead Sciences, Inc. Anti-cancer phosphonate analogs
EP1620109A2 (en) 2003-04-25 2006-02-01 Gilead Sciences, Inc. Kinase inhibitor phosphonate conjugates
US7470724B2 (en) 2003-04-25 2008-12-30 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate compounds having immuno-modulatory activity
US7427636B2 (en) 2003-04-25 2008-09-23 Gilead Sciences, Inc. Inosine monophosphate dehydrogenase inhibitory phosphonate compounds
US7432261B2 (en) 2003-04-25 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Anti-inflammatory phosphonate compounds
WO2004096285A2 (en) 2003-04-25 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Anti-infective phosphonate conjugates
US7407965B2 (en) 2003-04-25 2008-08-05 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs for treating metabolic diseases
SG182849A1 (en) 2003-04-25 2012-08-30 Gilead Sciences Inc Antiviral phosphonate analogs
WO2005002626A2 (en) 2003-04-25 2005-01-13 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic phosphonate compounds
WO2005016912A1 (en) * 2003-08-19 2005-02-24 Pfizer Inc. An efficient microbial preparation of capravirine metabolites m4 and m5
US7432273B2 (en) 2003-10-24 2008-10-07 Gilead Sciences, Inc. Phosphonate analogs of antimetabolites
WO2005042773A1 (en) 2003-10-24 2005-05-12 Gilead Sciences, Inc. Methods and compositions for identifying therapeutic compounds
WO2005044279A1 (en) 2003-10-24 2005-05-19 Gilead Sciences, Inc. Purine nucleoside phosphonate conjugates
CA2548388A1 (en) * 2003-12-15 2005-06-30 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
BRPI0417988A (pt) 2003-12-22 2007-04-27 Gilead Sciences Inc análogos de fosfonato antivirais
EP1740550A1 (en) * 2004-04-14 2007-01-10 Pfizer Limited Sulphur-linked imidazole compounds for the treament of hiv
KR100749566B1 (ko) * 2004-04-21 2007-08-16 이화여자대학교 산학협력단 Ａｌｋ5 및/또는 ａｌｋ4 억제제로 유효한 2-피리딜이치환된 이미다졸 유도체
US7893278B2 (en) * 2004-06-17 2011-02-22 Hoffman-La Roche Inc. CIS-imidazolines
PT2258376T (pt) 2004-07-27 2019-05-31 Gilead Sciences Inc Análogos fosfonatados de compostos inibidores do vih
JP4993407B2 (ja) 2004-08-04 2012-08-08 大正製薬株式会社 トリアゾール誘導体
CA2592909A1 (en) * 2005-01-06 2006-07-13 Pfizer Limited Imidazole derivatives as enzyme reverse transcriptase modulators
KR101139263B1 (ko) * 2005-03-16 2012-05-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 시스-２，４，５-트리아릴-이미다졸린 및 항암 약제로서의그의 용도
CN101316823B (zh) * 2005-12-01 2013-05-22 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用作抗癌剂的作为p53和MDM2蛋白之间相互作用的抑制剂的2,4,5-三苯基咪唑啉衍生物
PL1988083T3 (pl) 2006-02-03 2014-08-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Pochodna triazolowa
RU2395499C2 (ru) * 2006-02-06 2010-07-27 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. Ингибитор связывания сфингозин-1-фосфата
US7649098B2 (en) * 2006-02-24 2010-01-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Imidazole-based compounds, compositions comprising them and methods of their use
US7994205B2 (en) * 2006-03-31 2011-08-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Aryl-or heteroaryl-sulfonyl compounds as acid secretion inhibitors
PE20080948A1 (es) * 2006-07-25 2008-09-10 Irm Llc Derivados de imidazol como moduladores de la senda de hedgehog
DE602007013573D1 (de) 2006-08-16 2011-05-12 Hoffmann La Roche Nicht-nukleosidische reverse-transkriptase-hemmer
ATE554070T1 (de) 2007-08-01 2012-05-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Hemmer der s1p1-bindung
TW200920355A (en) * 2007-09-06 2009-05-16 Lexicon Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating immunological and inflammatory diseases and disorders
JP5345140B2 (ja) * 2007-09-28 2013-11-20 武田薬品工業株式会社 プロトンポンプ阻害剤としての５員複素環化合物
AU2008340422B2 (en) 2007-12-21 2014-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic antiviral compounds
BRPI0915878A2 (pt) 2008-07-08 2015-11-03 Gilead Sciences Inc sais ou hidratos de compostos inibidores de hiv, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
JP2012517479A (ja) * 2009-02-12 2012-08-02 エグゼリクシス， インコーポレイテッド 糖尿病および肥満の処置においてｔｇｒ５アゴニストとして使用するためのトリアゾールおよびイミダゾール誘導体
WO2010110378A1 (ja) 2009-03-26 2010-09-30 武田薬品工業株式会社 ピラゾール化合物
EP2508511A1 (en) * 2011-04-07 2012-10-10 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
CA2879726A1 (en) * 2012-07-24 2014-01-30 Bial- Portela & Ca, S.A. Urea compounds and their use as enzyme inhibitors
EP2716632A1 (en) 2012-10-05 2014-04-09 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
EP2716639A1 (en) 2012-10-05 2014-04-09 Laboratoire Biodim Inhibitors of viral replication, their process of preparation and their therapeutical uses
GB201602934D0 (en) 2016-02-19 2016-04-06 Cancer Res Inst Royal Compounds
EP3381905A1 (en) * 2017-03-30 2018-10-03 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Novel antiviral compounds
PT3661937T (pt) 2017-08-01 2021-09-24 Gilead Sciences Inc Formas cristalinas de ((s)-((((2r,5r)-5-(6-amino-9h-purin-9-il)-4-fluoro-2,5-dihidrofurano-2-il)oxi)metil)(fenoxi)fosforil)-l-alaninato de etil (gs-9131) para tratamento de infeções virais

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE428686B (sv) * 1975-08-11 1983-07-18 Du Pont Forfarande for framstellning av antiinflammatoriskt aktiva imidazoler
JPS63150266A (ja) * 1986-12-12 1988-06-22 Mitsui Petrochem Ind Ltd ベンジルイミダゾ−ル誘導体
JPH0283373A (ja) * 1988-05-19 1990-03-23 Nippon Soda Co Ltd ５員環の複素環化合物及びその製造方法
IL98319A (en) * 1990-07-05 1997-04-15 Roussel Uclaf Sulphurous derivatives of imidazole, their preparation process, and pharmaceutical compositions containing them
TW235963B (pl) * 1992-01-16 1994-12-11 Shionogi & Co
DE10230797C2 (de) * 2001-07-16 2003-09-25 Dieter Reif Befestigungsklammer zur Verbindung von Holzbauteilen

Also Published As

Publication number Publication date
EP0786455A4 (en) 1998-12-30
CA2200316C (en) 2004-09-21
EP0786455A1 (en) 1997-07-30
TW401404B (en) 2000-08-11
RU2157368C2 (ru) 2000-10-10
CN1158609A (zh) 1997-09-03
DE69532245D1 (en) 2004-01-15
BR9509024A (pt) 1997-09-30
US6147097A (en) 2000-11-14
KR970706260A (ko) 1997-11-03
PL320009A1 (en) 1997-09-01
JP3155009B2 (ja) 2001-04-09
NO971306L (no) 1997-05-21
FI971234L (fi) 1997-05-23
PT786455E (pt) 2004-02-27
FI971234A0 (fi) 1997-03-25
CA2200316A1 (en) 1996-04-04
NO971306D0 (no) 1997-03-20
HUT77357A (hu) 1998-03-30
US5910506A (en) 1999-06-08
AU4788896A (en) 1996-04-19
WO1996010019A1 (en) 1996-04-04
DK0786455T3 (da) 2004-03-29
FI971234A7 (fi) 1997-05-23
CN1093535C (zh) 2002-10-30
ES2211917T3 (es) 2004-07-16
NO308739B1 (no) 2000-10-23
EP0786455B1 (en) 2003-12-03
DE69532245T2 (de) 2004-09-16
AU706095B2 (en) 1999-06-10
MX9702030A (es) 1997-06-28
KR100387157B1 (ko) 2003-09-29
ATE255564T1 (de) 2003-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR910003428B1 (ko) 메발로노락톡의 이미다졸 유도체를 제조하는 방법
EP0786455B1 (en) Imidazole derivative
CA1121361A (en) Spiro-oxazolidindiones
EP1142879B1 (en) Imidazole compounds and medicinal use thereof
RU2215740C2 (ru) Оксазолидиноновые производные и фармацевтические композиции на их основе
JPH054983A (ja) イソキノリノン誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分として含有する５−ｈｔ３ レセプター拮抗剤
WO1995032190A2 (en) Pharmaceutical diketopiperazine compounds
KR100429754B1 (ko) 이미다졸 화합물 및 아데노신 데아미나아제 억제제로서의그의 용도
EP1355887A1 (fr) Derives d&#39;acyclonucleosides pyrimidiniques, leur procede de preparation et leur utilisation
JPWO1992002514A1 (ja) 新規なベンゾピラン誘導体
JPS63239281A (ja) イミダゾリジノン誘導体
EP0206090A2 (en) Peptide renin inhibitors
WO1992002514A1 (fr) Nouveau derive de benzopyrane
HU196989B (en) Process for producing quinoline derivatives and pharmaceuticals comprising same
JPH0386877A (ja) Ｐａｆ拮抗体としての新規な２，５‐ジアリールテトラヒドロフランおよびその類似体
HU203548B (en) Process for producing benzoxazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0136198A1 (fr) Dérivés de triazolo pyrimidine, leur procédé de préparation et leur application thérapeutique en tant que toni-cardiaques
KR100271998B1 (ko) 피라졸로(1,5-a)피리미딘유도체
FI70572C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara pyrrolidinderivat samt vid deras framstaellning anvaendbara foereningar
JP2002500658A (ja) ２−アミノ−７−（１−置換−２−ヒドロキシエチル）−３，５−ジヒドロピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン
FR2639944A1 (fr) Nouveaux derives de l&#39;indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JP2003520276A (ja) イミダゾール化合物およびそのアデノシンデアミナーゼ阻害剤としての使用
JP3985121B2 (ja) ジヒドロキノリン誘導体
EP0946517A1 (fr) Derives de n-(imidazolylbutyle) benzenesulfonamide ayant une activite antithrombotique
JP3985117B2 (ja) ジヒドロキノリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060925