PL184048B1 - Semikarbazony i środek o działaniu przeciwdrgawkowym - Google Patents

Semikarbazony i środek o działaniu przeciwdrgawkowym

Info

Publication number
PL184048B1
PL184048B1 PL96323666A PL32366696A PL184048B1 PL 184048 B1 PL184048 B1 PL 184048B1 PL 96323666 A PL96323666 A PL 96323666A PL 32366696 A PL32366696 A PL 32366696A PL 184048 B1 PL184048 B1 PL 184048B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
semicarbazone
hydrogen
benzaldehyde
benzaldehyde semicarbazone
different
Prior art date
Application number
PL96323666A
Other languages
English (en)
Other versions
PL323666A1 (en
Inventor
Jonathan R. Dimmock
Ramanan N. Puthucode
Original Assignee
Univ Saskatchewan
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23887035&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL184048(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Univ Saskatchewan filed Critical Univ Saskatchewan
Publication of PL323666A1 publication Critical patent/PL323666A1/xx
Publication of PL184048B1 publication Critical patent/PL184048B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C281/06—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides
    • C07C281/08—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones
    • C07C281/14—Compounds containing any of the groups, e.g. semicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. semicarbazones the carbon atom being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A61K31/175—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine having the group, >N—C(O)—N=N— or, e.g. carbonohydrazides, carbazones, semicarbazides, semicarbazones; Thioanalogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

1. Semikarbazony o wzorze ogólnym I: w którym: R1, R2 , R3 i R4 moga byc takie same badz rózne i kazde oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe C 1 -9 alkilowa cyja- nowa C 1 - 9 alkoksylowa lub fenoksylowa, R5 oznacza atom wodoru lub grupe C1- 9 alkilowa i X oznacza tlen lub siarke, pod warunkiem, ze a) jesli X oznacza siarke wówczas co najmniej jeden z podstawników R 1 i R2 jest rózny od wodoru lub co najmniej jeden z podstawników R3 i R4 oznacza fluor, grupe C1- 9 alkilowa cyjanowa lub C1-9 alkoksylowa i b) jesli X oznacza tlen, R5 oznacza wodór, grupe metylowa lub etylowa i jeden z podstawników R 1- i R2 oznacza chlor, wówczas (i) drugi z podstawników R 1 - i R2 jest rózny od wodoru lub chloru lub (ii) co najmniej jeden z podstawników R3 i R4 jest rózny od wodoru i c) jesli X oznacza tlen i R5 oznacza wodór, grupe metylowa lub etylowa i jeden z R 1 i R2 oznacza grupe metoksylowa wówczas (i) drugi z R 1 i R2 jest rózny od atomu wodoru lub grupy metoksylowej, lub (ii) co najmniej jeden z podstawników R3 i R4 jest rózny od wodoru. d) jesli X oznacza tlen i R5 oznacza wodór, grupe metylowa lub etylowa i jeden z R 1 1 R2 oznacza grupe metylowa wówczas (i) drugi z R1 i R2 jest rózny od wodoru, lub (ii) co najmniej jeden z podstawników R3 i R4 jest rózny od wodoru i e) jesli X oznacza tlen i R5 oznacza wodór, grupe metylowa lub etylowa i oba R1 i R2 oznaczaja wodór, wówczas co naj- mniej jeden z podstawników R3 i R4 jest rózny od wodoru i grupy metylowej, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku sąnowe semikarbazony działające na ośrodkowy układ nerwowy (CNS) i środek farmaceutyczny o działaniu przeciwdrgawkowym zawierający te związki.
Uprzednie badania prowadzone przez jednego z twórców niniejszego wynalazku (Dimmock i wsp., J.Med.Chem., 1*993,36, str. 2243-2252) wykazały, że szereg semikarbazonów arylowych o wzorze ogólnym A
wykazuje aktywność przeciwdrgawkowąw badaniu maksymalnego szoku elektrycznego (MES) i w podskórnym badaniu pentylotetrazolowym (scPTZ) przy podaniu dootrzewnowym. Badania te obejmująukłatly testujące opracowane do wykrywania związków, które stanowiłyby ochronę przed wystąpieniem uogólnionych napadów toniczno-klonicznych i wykazywały uogólniony brak drgawek. Badania MES i scPTZ przedyskutowane są w pracy Kralla i wsp. “Antiepileptic drug development: II. Anticonvulsant drug screening”. Epilepsia, 1978, 19, str. 409-428.
Niemniej jednak związki o wzorze A wykazująneurotoksyczność przy podawaniu tą drogą i indeksy ochronne (protection indices, PI), głównie stosunek TD50/ED50, dla dziesięciu reprezentatywnych związków były bardzo niskie.
W związku z tym istnieje potrzeba opracowania związków wykazujących korzystniejsze efekty przeciwdrgawkowe i obniżoną toksyczność.
Celem wynalazku było uzyskanie związków wpływających na centralny układ nerwowy.
Innym celem wynalazku było dostarczenie środka farmaceutycznego posiadającego korzystne działanie przeciwdrgawkowe i dopuszczalną neurotoksyczność, odpowiedniego do leczenia drgawek u ludzi i zwierząt nie wywołującego niedopuszczalnych efektów ubocznych.
Cel ten zrealizowano dzięki otrzymaniu nowych związków semi karbazonowych.
Przedmiotem wynalazku są semikarbazony o wzorze ogólnym I:
w którym:
R1, R2, R3 i R4 mogą być takie same bądź różne i każde oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę C1.9 alkilową, cyjanową, CM alkoksylowąlub fenoksylową,
R5 oznacza atom wodoru lub grupę C[.9 alkilową i
X oznacza tlen lub siarkę, pod warunkiem, że:
a) jeśli X oznacza siarkę wówczas co najmniej jeden z podstawników Ri i R2 jest różny od wodoru lub co najmniej jeden z podstawników R3 i R4 oznacza fluor, grupę C1.9 alkilową, cyjanową, lub C1.9 alkoksylową i
b) jeśli X oznacza tlen, R5 oznacza wodór, grupę metylową lub etylowąi jeden z podstawników Ri R2 oznacza chlor, wówczas (i) drugi z podstawników Ri i R2jest różny od wodoru lub chloru lub (ii) co najmniej jeden z podstawników R3 i R4 jest różny od wodoru i
184 048
c) jeśli X oznacza tlen i R5 oznacza wodór, grupę metylową lub etylową i jeden z R 'i R2 oznacza grupę metoksylową, wówczas (i) drugi z R1 i R2 jest różny od atomu wodoru lub grupy metoksylowej, lub (ii) co najmniej jeden z podstawników R3 i R4 jest różny od wodoru,
d) jeśli X oznacza tlen i R5 oznacza wodór, grupę metylową lub etylową i jeden z R'i R2 oznacza grupę metylową, wówczas (i) drugi z R' i R2jest różny od wodoru, lub (ii) co najmniej jeden z podstawników R3 i R4 jest różny od wodoru i
e) jeśli X oznacza tlen i R5 oznacza wodór, grupę metylową lub etylową i oba R'i R2 oznaczająwodór, wówczas co najmniej jeden z podstawników R3 i R4jest różny od wodoru i grupy metylowej, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie, co najmniej jeden z podstawników R 'i R2 oznacza wodór lub chlorowiec za wyjątkiem chloru, każdy z podstawników R3 i R4 oznacza wodór, R5 oznacza wodór lub grupę Ci- alkilową i X oznacza tlen.
Korzystnie, co najmniej jeden z podstawników R' i R2 oznacza fluor, R5 oznacza wodór i X oznacza tlen.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest semikarbazon 4-(4'-fluorofenoksy)benzaldehydu lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
Korzystną grupę związków według wynalazku stanowią: semikarbazon 4-(4-bromofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-jodofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-cyjanofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(2-fluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(3-fluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(3,4-dichlorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(2,3-difluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(2,4-difluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(2,5-difluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(2,6-difluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(3,4-difluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(2-chloro-4-fluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(2-bromo-4-fluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(2-metylofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(3-metylofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-etylofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-n-propylofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-s-butylofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-t-butylofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-fluorofenoksy)acetofenonu, semikarbazon 4-(4-bromofenoksy)acetofenonu, semikarbazon 4-(4-fluorofenoksy)propiofenonu, semikarbazon 4-(4-bromofenoksy)propiofenonu, semikarbazon 4-(4-fluorofenylomerkapto)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-chlorofenyIomerkapto)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-bromofenylomerkapto)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-metylofenylomerkapto)benzaldehydu i semikarbazon 4-(4-fluorofenylomerkapto)acetofenonu.
Korzystnym związkiem według wynalazku jest również semikarbazon 4-(3,4-dichlorofenoksy)benzaldehydu lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnymi związkami według wynalazku są także: semikarbazon 4-(2-metylofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(3-metylofenoksy)benzaldehydu i
184 048 semikarbazon 4-(4-metylofenoksy)benzaldehydu oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Wynalazek obejmuje również środki farmaceutyczne zawierające te związki.
Według wynalazku, środek o działaniu przeciwdrgawkowym, zwłaszcza do leczenia drgawek lub napadów drgawek oraz do leczenia napadów epilepsji u ludzi i zwierząt, który zawiera substancję czynnąi farmaceutycznie dopuszczalny nośnik charakteryzuje się tym, że jako substancję czynną zawiera semikarbazon o wzorze ogólnym I:
R1r2'
(I) w którym:
R1, R2, R3i R4 mogąbyć takie same bądź różne i każde oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę C,- alkilową, cyjanową, C,- alkoksylową lub fenoksylową,
R5 oznacza atom wodoru lub grupę C,.9 alkilową i
X oznacza tlen lub siarkę, pod warunkiem, że:
a) jeśli X oznacza siarkę wówczas co najmniej jeden z podstawników Ri1 R jest różny od wodoru lub co najmniej jeden z podstawników R3 i R4 oznacza fluor, grupę C,.y alkilową, cyjanową, lub C,-9 alkoksylową i
b) jeśli X oznacza tlen. R5 oznacza wodór, grupę metylową lub etylowąi jeden z podstawników Ri R2 oznacza chlor, wówczas (i) drugi z podstawników Ri R2 jest różny od wodoru lub chloru lub (ii) co najmniej jeden z podstawników R3 i R4 jest różny od wodoru i
c) jeśli X oznacza tlen i R5 oznacza wodór, grupę metylową lub etylowąi jeden z Ri R2 oznacza grupę metoksylową, wówczas (i) drugi z Ri i R2 jest różny od atomu wodoru lub grupy metoksylowej, lub (ii) co najmniej jeden z podstawników R3 i R4 jest różny od wodoru,
d) jeśli X oznacza tlen i R5 oznacza wodór, grupę metylową lub etylową i jeden z R, i R2 oznacza grupę metylową, wówczas (i) drugi z Ri R2jest różny od wodoru, lub (ii) co najmniej j eden z podstawników R3 i R4 jest różny od wodoru i
e) jeśli X oznacza tlen i R5 oznacza wodór, grupę metylową lub etylową i oba R*i R2 oznaczają wodór, wówczas co najmniej jeden z podstawników R3 i R4jest różny od wodoru i grupy metylowej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Korzystną substancją czynną jest związek w którym Ri i R2 oznaczają fluor, R5 oznacza wodór i X oznacza tlen.
Korzystną substancją czynną jest również semikarbazon 4-(4'fluorofenoksy)benzaldehydu lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
Środek według wynalazku jako korzystną substancję czynną może zawierać związek wybrany z grupy obejmującej związki: semikarbazon 4-(4-bromofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-jodofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-cyjanofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(2-fluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(3 -fluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(3,4-dichlorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(2,3-difluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(2,4-difluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(2,5-difluorofenoksy)benzaldehydu,
184 048 semikarbókon 4-(2,6-difluorofenoksy)benkaldehydu, semikαrbęnoe 4-(3,4-difluorofenokjy)benzaldehydu, semikarbakon 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)benkaldehydu, semikęobazoe 4-(2-chloro-4-fluooofenoksy)benkaldehydu, semikarbakon 4-(2-bramo-4-fluorofenakjy)benzaldehydu, semikarbękoe 4-(2-metylofenoksy)benkaldehydu, semikarbakon 4-(3-metylofenoksy)benzaldehydu, semikarbęnoe 4-(4-etylofenoksy)beekaldehydu, jemikarbęnon 4-(4-n-propylofenoksy)benkaldehydu, semikarbazon 4-(4-j-butylofonoksy)benzaldehydu, jemikaobanan 4-(4-t-butylafenoksy)beekaldohydu, jemikaobazon 4-(4-fluarofenokjy)acetofenonu, semikaobazoe 4-(4-bromafenokjy)acetafonoeu, jemikaobakon 4-(4-fluooofenokjy)propiofenonu, semikaobakon 4-(4-bromofenoksy)propiofenonu, semikarbakon 4-(4-fluorofenylamerkapto)benkaldehydu, semikarbakon 4-(4-rhlorafenylomerkapto)benzaldehydu, semikarbakon 4-(4-bromofenylomerkapto)beekóldehydu, semikarbakon 4-(4-metylofenylomerkapto)benkaldehydu i semlkarbakon 4-(4-fluarofenylomerkapto)acetofenanu.
Środki według wynalazku można podawać doustnie; wykazują one bardzo wysokie aktywności przeciwdrgaRkawe związane z CNS (ośrodkowym układem nerwowym) tj. ich wartości ED50 (w badaniu maksymalnego szoku elektrycznego u szczurów) zawierają, się w przedziale 1-5 mg/kg (zazwyczaj 2-3 mg/kg) przy jednoczesnym braku neurotoksyczności przy maksymalnej zastosowanej dawce (tj. 500 mg/kg) co prowadzi do uzyskania niezwykle korzystnych wartości indeksu ochronnego (PI).
Związki według wynalazku działają Redługjednego lub kilku mechanizmów, które są różne od mechanizmów według których działają konwencjonalne leki przeciwdrgaRkowe. Co więcej, środki według wynalazku są pozbawione pewnych wad, które posiadają konwencjonalne leki przeriwdrgawkawe gdyż przynajmniej część związków wynalazku nie posiada właściwości wstępnego sprzyjania drgawkom (ang. procoevulsant properties) i nie mają wpływu na aktywność pewnych enzymów wątroby
W wyjaśnieniu wynalazku pomocne są załączone rysunki, na których fig. 1 przedstawia uproszczoną reprezentację postulowanego miejsca receptorowego wskazując na różne regiony wiązania się związków według niniejszego wynalazku z receptorem. Fig. 2 przedstawia podstawowe szkieletowe struktury odpowiadające związkom wymienionym w tablicach od 1do 3,a fig. 3 przedstawia podstawowe struktury chemiczne odpowiadające związkom wymieeioeym w tabelach od 4 do 6.
Związki według niniejszego wynalazku i związki o pokrewnych strukturach można zsyntetyzować różnymi sposobami np. według zmodyfikowanej metody ujawnionej przez Yeagera i wsp. (“A Coeveeient Method for the Preparation of 4-Aryl-nxyphennls”, Synthesis, 1991, str. 63-68; Yeagera i wsp. opisali sposób wytwarzania aryloksybenzaldehydów lub ar^doksyaoyloketonów. Te związki przejściowe można następnie poddawać reakcji z semikarbazydami. Tę drogę syntezy ilustruje poniższy schemat reakcji:
184 048
Według pokazanego powyżej schematu reakcji niezbędne jest wytworzenie przejściowych aryloksy- lub arylotiobenzaldehydów lub ketonów w reakcji odpowiednich fenoli lub tiofenoli z fluorobenzaldehydem lub fluoroaryloketonami w odpowiednim rozpuszczalniku (np. w dimetyloacetamidzie),w obecności bezwodnego węglanu potasowego w temperaturach z przedziału od 100 do 200°C przy ciśnieniu atmosferycznym gazu nieutleniającego (np. w atmosferze azotu) z ogrzewaniem do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w czasie około 5-10 godzin. Po oziębieniu i dodaniu wody związek organiczny ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym (np. chloroformem) i suszy. Przejściowe aryloksy(tio)benzaldehydy lub aryloksy(tio)aryloketony przeprowadza się następnie w żądane semikarbazony w reakcji z semikarbazydem w roztworze wodno-etanolowym w czasie od jednej do kilku godzin w temperaturze otoczenia po czym powstający osad produktu końcowego oddziela się i krystalizuje. Materiały wyjściowe, które zwykle poddaje się reakcji w ilościach w przybliżeniu stechiometrycznych, sąproduktami dostępnymi handlowo i można je nabyć, zwłaszcza, w Aidrich Chemical Company, Milwaukee, USA.
Uważa się, nie chcąc jednak ograniczać wynalazku do jakiejś konkretnej teorii, że związki według wynalazkuprzejawiająswojąaktywność przeciwdrgawko wąw ten sposób, że ich cząsteczki układają się i dopasowują do postulowanego miejsca receptorowego w mózgu ludzkim lub zwierzęcia; i teoretyzując oddziaływania te zachodzą w trzech obszarach receptora, a mianowicie w miejscu wiązania arylu, w obszarze wiązania wodorowego i w “dalszym” (ang. distal) miejscu wiązania na obwodzie jak to pokazano na fig 1.
Sądzi się, że te miejsca receptorowe oddziaływują, odpowiednio, z “bliższym” (ang. proximal) pierścieniem arylowym (pierścieniem sąsiadującym z grupą semikarbazonową), z samą grupą semikarbazonową (H2NCONHN=) i “dalszym” (ang. distal) pierścieniem arylowym związków. Obecność “dalszego” pierścienia arylowego i pewnych grup podstawiających w tej części, oraz w mniejszym stopniu, “bliższego” pierścienia arylowego w związkach według wynalazku wzmacnia łączenie się cząsteczki z receptorem i w ten sposób podwyższa aktywność związków.
Systematyczna synteza i przebadanie związków o wzorze I i związków o ściśle pokrewnych strukturach prowadzą do sformułowania następujących generalnych zasad:
184 048 (i) Podstawienie wodoru metinowego przyłączonego do karbiminowego atomu węgla nie wpływa znacznie na aktywność przeciwdrgawkowązwiązków; (ii) umiejscowienie grupy aryloksy lub grupy arylotio w pozycjach orto lub meta w “bliższym” pierścieniu prowadzi do obniżenia lub utraty aktywności przeciwdrgawkowej; (iii) podstawienie tlenu eterowego przez siarkę lub grupy sulfonyloksylowe prowadzi do związków o podobnych aktywnościach przeciwdrgawkowych podczas gdy wprowadzenie innych elementów oddzielających (“spejserów”) obniża aktywności przeciwdrgawkowe; (iv) zmniejszenie rozmiaru podstawników w “dalszym” pierścieniu arylowym zwiększa aktywność przeciwdrgawkową; i (v) aktywność przeciwdrgawkowa jest wysoka jeśli przynajmniej jeden z podstawników w “dalszej” grupie arylowej znajduje się w pozycji para.
Tak więc, szczególnie korzystnymi związkami według niniejszego wynalazku są te, w których Ri i R2 oznacza wodór lub chlorowiec za wyjątkiem chloru (najkorzystniej fluor), każdy z podstawników R3 i R4 oznacza wodór, R5 oznacza wodór lub grupę Ci- alkilo wąi X oznacza tlen przy zachowaniu ww. wykluczeń.
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są semikarbazon 4-(4'-fluorofenoksy)benzaldehydu i semikarbazon. Związki te wykazują wysoką aktywność w badaniach MES, niską toksyczność i działanie ochronne w badaniu drgawek u pobudzonych elektrycznie przez rogówkę szczurów bez wystąpienia takich niekorzystnych efektów jak wstępne sprzyjanie drgawkom.
Test pobudzonych elektrycznie (przez rogówkę) szczurów wzmiankował R. J. Racinę w pracy “Modification of Seizure Activity by Electrical Stimulation. II. Motor Seizure”, Electroencephalogr.Clin. Neurophysiol., 1972,32,281-294, i G. Skeen i in. w pracy “Development of Kindled Seizures Following Electrical Stimulation via the Cornea”, Soc.Neurosci., 1990,16(1),307.
AKTYWNOŚĆ FIZJOLOGICZNA
Związki według wynalazku podane iniekcyjnie dootrzewnowo myszom mogą w pewnych przypadkach wykazywać silną neurotoksyczność. Przykładowo, występowanie neurotoksyczności wykryto w przybliżeniu w 65% testowanych związków i ilościowe pomiary bioaktywności związków według wynalazku wskazały na wartości PI z przedziału 2-14 w badaniu MES i 1-3 w badaniu scPTZ. Stwierdzono jednak, że neurotoksyczność ta znika lub jest zredukowana do akceptowanego poziomu gdy związki podaje się szczurom doustnie. Co więcej, gdy związki wykazują wysoką aktywność w obu badaniach MES i scPTZ przy podawaniu dootrzewnowym to przy podaniu związków drogą doustną wyniki z testu MES pozostają wysokie natomiast aktywności uzyskane w teście scPTZ zmniejszają się. Na przykład, dla związku semikarbazonu 4-(4'-fluoro/fenoksy)benzaldehydu przy dawkowaniu doustnym uzyskuje się wartość ED50 1,59 mg/kg w doustnym badaniu szczurzym i wartość PI większąod 315. Jednakże związek nie wykazuje działania ochronnego w badaniu scPTZ przy dawce 125 mg/kg, a jedynie 100% szczurów było ochranianych przy dawce 250 mg/ kg. Brak neurotoksyczności przy maksymalnej zastosowanej dawce (500 mg/kg) prowadzi do uzyskania wyjątkowo wysokiej wartości indeksów ochronnych.
PODAWANIE LEKU
Związki według wynalazku podaje się doustnie ludziom, korzystnie w dawkach 50-75 mg/kg, zasadniczo w postaci środka z obojętnymi dopuszczalnymi farmaceutycznie substancjami, przykładowo z rozczynnikami (np. z dwuwodzianem fosforanu wapnia, dwuwodzianu siarczanu wapnia, celulozą, dekstrozą, laktozą, mannitolem, skrobią, sorbitolem, sukrozą i opartymi na sukrozie materiałami), ze środkami wiążącymi i zlepiającymi (np. z akacją, pochodnymi celulozy, żelatyną, glukozą, poliwinylopirolidonem (PVP), alginianami, sorbitolem, wstępnie żelatynowaną skrobią lub pastą skrobiową i gumątragantową), ze środkami rozdrabniającymi (np. alginianami, celulozą i pochodnymi celulozy, glinkami, poprzecznie sieciowanym PVP, skrobią i pochodnymi skrobi), ze środkami smarującymi (np. z glikolami polietylenowymi, kwasami stearynowymi, solami i pochodnymi, środkami powierzchniowo czynnymi, talkiem i woskami), ze środkami poślizgowymi (skrobią kukurydzianą, pochodnymi krzemionki i talku), i z sub184 048 stancjami barwiącymi, smakowo-zapachowymi i słodzącymi (np. z barwnikami FD&C iD&C i lakami, olejkami zapachowymi i wysuszonymi przez rozpylenie środkami smakowo-zapachowymi, sztucznymi i naturalnymi środkami słodzącymi).
Środki farmaceutyczne przygotowuje się w dowolnej konwencjonalnej przeznaczonej do podawania doustnego postaci, np. proszków', kapsułek, tabletek, pigułek, pastylek, roztworów, syropów itp.
Bardziej szczegółowo wynalazek opisany jest w następujących przykładach.
Przykład i
Związki przedstawione w poniższej tablicy i zsyntetyzowano wspomnianym powyżej sposobem. Budowa wymienionych związków odpowiada strukturom pokazanym na fig. 2 i można ją zidentyfikować po takim samym pierwszym numerze (4 lub 5) z tym, żejedynie podstawniki identyfikuje się według tabeli i.
184 048
T a b e l a i Podstawniki arylu, dane fizycznie i badania prz.eciwdrgawkowe po podaniu dootrzewnowym myzzom i doustnie szczurom dla związków z Seni 4-5 >>
CZ5
O ι/Ί θ' rN θ'
4=
4=
ΙΖΊ θ'
4=
Tj4= cT % ??ο“Μλ\
Biuoiudot EJtV)EJ3dUi91 n|Xjn ąiUMBispoj u
_! O
I I ”3· i
1/Ί <N !
unS 1 cTi
U uI
CN |
i oa| i
Cu on bę
I
184 048 <υ
-Ο $
ο ζΛ α
Ό τΤ — Γ4 I ι ι 1
W) Γ*Ί 1 ι ι I 1 i _
Tt Π 1 1 1 1 ,
C-4 1 • 1 1
CM ' 1 1 1 1 1 1
<ΖΊ vr> Ι/Ί
(Ν rf rf
ο Ο ο ο ο ο
ο Ο ο Γ*Ί 30 I ο ο m 1
ο ο Ο Ο ο Ο
ο Γ*Ί ο ι 30 30 ο ο 1
ο ο Ο ο
00 ο ο I 30 1 30 1
Ο Ο ο
Γ- 1 1 1 ο m » 1 ο ο Γ*Ί
ο ο ο ο ο
Ό m Γ*Ί 1 ο 1 ΓΏ ο 1
ο Ο ο Ο ο
«η ο ο ο 6Ί 1 CO 1
00 00 ο ΟΊ ο
Γ*Ί CT m η
m Π ΥΟ
ΟΥ 20 Ο er ο η
Γ*1 192- 200- ο> ο η 204- I 1 1
«Ί
θ' Ο r~ επ ΕΕ £
04 ΕΕ ο σι ’Ί ΕΕ Ο 1 Μ—* 1 TJ- 4-t-CgH 4-O-nC 4-0-nC 03 q 03 C ’Β. <υ Ν Λ ο C 2 &. σ3
- U- <ΖΊ CZ1 ΜΊ «✓Ί 3 <ΖΊ > <ΖΊ Ο Sr C ο U- Ε ·£ 03 Kwas w
δ*
180 848
Poniżej podano szczegóły dotyczące syntez różnych związków.
SYNTEZA ZWIĄZKÓW POŚREDNICH
Materiał wyjściowy potrzebny do syntezy związku 3,3-fonoksybeekαldehyd, otrzymano z firmy Aldrich Chemical Company, Milwaukee, WI. Przejściowe aoyloksyaoyla i αrylntioaryloaldehydy potrzebne do syntezy innych związków otrzymano w sposób następujący.
Do roztworu odpowiedniego fenolu lub tiofenom (0,15 M) i 4-fluorobeezęldohydu, 4-fluoroαretafennnu lub 4-fluornpropiofenonu (0,14M) w dimetylnαretęmidkie (100 ml) dodano bezwodny węglan potasu (0,12 M). Mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w temperaturze 155°C pod azotem śledząc postęp reakcji metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) stosując jako układ rozpuszczalników mieszaninę beekee:metęnol (9:1, objętościowo). Po około 5-10 godzinach mieszaninę oziębiono i dodano wodę (100 ml). Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano chloroformem (2x100 ml) i połączone ekstrakty organiczne przemyto wodnym roztworem wodorotlenku sodu (4% masa/obj.) i wodą. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu rozpuszczalnik usunięto pod kmnioZszneym ciśnieniem i otrzymany olej przedestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując odpowiedni αoylokjyαryln-, arylotioarylo- aldehyd lub keton. Czystość otrzymanego destylatu potwierdzono metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) stosując jako rozpuszczalnik mieszaninę benken:metαnol (9:1, objętościowo). Widmo 1H NMR reprezentatywnego związku przejściowego, a mianowicie 4-fenoksybennaldohydu wyglądało następująco: δ (CDC^): 9,94 (s,2H,CHO), 7,82-7,88 (2t,2H, H orto w “bliższym” pierścieniu arylowym), 7,38-7,46 (3t,2H, H meta w “bliższym” pierścieniu arylowym), 7,20-7,27 (3t, 1H, H para w “dalszym” pierścieniu arylowym), 7,03-7,12 (3t,4H, orto i meta H w “dalszym” pierścieniu arylowym).
SYNTEZA ZWIĄZKÓW KOŃCOWYCH
Do mieszanego roztworu aldehydu arylokjyarylowegn lub aldehydu arylotioarylnwego (0,01 mola) w etanolu (95%, 30 ml) dodano powoli mieszaninę chlorowodorku semikarbazydu (0,01 mola), octanu sodu (0,01 mola) i wody (10 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1-2 godziny, osad oddzielono, przemyto eterem, wysuszono i krystalizowano z 95% etanolu (związki 4b, 4e, 5b-3, 5k-e, 5v) , z absolutnego etanolu (związki 4d, 4i, 5a, 5f-g, 5u).
Podane dla różnych związków temperatury topnienia nie były korygowane. Wyniki analizy elementarnej (C,H,N) sązgadne z dtakłędn<^a^<aiią0,4% z wartościami obliczonymi. Widma ’H NMR zarejestrowano na przyrządzie BRUKER AM 300 FT (znak handlowy). Chromatografię cienkowarstwową (TLC) przeprowadzano na płytkach z żelem krzemionkowym zawierającym wskaźnik fluaoesreeryjny.
SYNTEZA ZWIĄZKÓW TYPU 15 WEDŁUG FIG. 3.
Potrzebny do syntezy eiepodstαRionego związku 3-boe-zylokjybenzαldehyd otrzymano z firmy Aidrich Chemical Company, Milwaukee, WI. Inne przejściowe aldehydy otrzymano w sposób następujący. Do roztworu 4-hydrokjybenzαldehydu (0,04 mola) w pirydynie (100 ml) dodawano chlorek benzoilu lub chlorek 4-chlnrobeezoilu (0,05 mola). Po całonocnym staniu w temperaturze pokojowej mieszaninę reękcyjnąRylano na kwas octowy (2N, 100 ml). Osad oddzielono, przemyto wodą i krystalizowano z układu Roda-motaeol otrzymując 4-benkailokjyboekaldehyd i (4-rhlnrobeennilnkjy)beekaldehyd, które wzięto do syntezy związków tego typu. Zastosowany do syntezy innego związku 4-feeylajulfnnylobeenęldehyd otrzymano następująco. Mieszaninę beekenojulfmiaeu sodu (0,11 mola) i 4-fluorobeenaldehydu (0,1 mola) w suchym dimetylosulfotlenku (75 ml) mieszano w temperaturze 100°C przez 18 godzin pod azotem, a następnie wylano ją na lód (~ 200 g). Osad oddzielono, przemyto wodą i krystalizowano z etanolu (95% obj/obj.). Na koniec, chlorek beezeeojulfoeylu lub chlorek 4-metylobenzennsulfonylu (0,20 mola) w^aplano w ciągu 10 minut do mieszanego roztworu 4-hydroksybeenaldehydu (0,16 mola) w dichlorometanie (90 ml) i trietyloaminie (3-5 ml) w temperaturze między 0 a 10°C. Po dalszych 15 minutach mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem i ekstrahowano kolejno wodą, kwasem solnym (10% masa/obj.), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu ekstraktu organicznego usunięto rozpuszczalnik uzyskując produkty przejściowe niezbędne do dalszych syntez. Metodą TLC przeprowa184 048 dzoną w układzie rozpuszczalników benzen:metanol (7:3) ustalono, że związki sąhomogenne i posiadają temperatury topnienia zgodne z danymi literaturowymi.
Tak otrzymane przejściowe aldehydy poddano reakcji z semikarbazydem poprzednio opisanym sposobem.
SYNTEZA ZWIĄZKÓW TYPU 17 I 18 WEDŁUG FIG. 3
Związki te otrzymano z odpowiednich aldehydów aryloksyarylowych i arylotioarylowych stosując podane w literaturze metodologie (Dimmock J.R.; McColl J.M.; Wonko S. L.; Thayer R.S.; Hancock D. S. Evaluation of the thisemicarbazones of some aryl alkyl ketones and realated compounds for anticonvulsant activities. Eur.J.Med.Chem. 1991,26,529-534; i Dimmock J.R.; Puthucode R.N.; Lo M.S.;
Quail J.W.; Yang J.; Stables J.P. Structural modifications of the primary amino group of anticonvulsant aryl semicarbazones. Pharmazie, 1996,51,83-88). Czas ogrzewania reagentów pod chłodnicą zwrotną wynosił sześć godzin podczas gdy czas mieszania reagentów w temperaturze pokojowej wynosił osiem, dziesięć i czternaście godzin. W jednym przypadku mieszaninę ogrzewano w temperaturze 60°C przez 0,5 godziny. Wszystkie związki tego typu krystalizowano z etanolu (95%, obj./ obj.).
WYZNACZENIE WARTOŚCI LOG P
Wartości log P wyznaczano według podanej poprzednio procedury (Dimmock J.R.; Phillips O.A.; Wonko S.L.; Hickie R. A.; Tuer R.G.; Ambrose S.J.; Reid R.S.; Mutus B.; Talpas C. J. Evaluation of some Mannich bases of conjugated styryl ketones and related compounds versus the WiDr colon cancer in vitro. Eur.J.Med.Chem. 1989,24,217-226) z tym wyjątkiem, że roztwory przygotowywano z 1-oktanolem do którego dodawano bufor z uwagi na słabą rozpuszczalność związków w wodzie.
Wartości Xm ω i ε dla związków zarejestrowano w 1-oktanolu a nie w solance buforowanej fosforanem o pH 7,4.
Przykład 2
Początkowe badania właściwości przeciwdrgawkowych dla związków otrzymanych według przykładu 1 podjęto podając związki dootrzewnowe myszom. Zapisywano dane o ochronie (przed wystąpieniem drgawek) i/lub neurotoksyczności po 0,5 i 4 godzinach po podaniu zwierzętom dawek 30, 100 i 300 mg/kg każdego semikarbazonu. Wyniki zaprezentowano w powyższej tablicy 1.
Wszystkie związki, za wyjątkiem 5t, v były aktywne w badaniach MES i dla 60% związków w teście scPTZ uzyskano ochronę (przed wystąpieniem drgawek).
W przybliżeniu neurotoksyczność wykazywało 70% semikarbazonów. Dla wybranych związków zmierzono ilościowo bioaktywność i dane podano w poniższej tabeli 2:
184 048
Ta b e l a 2. Dane o wybranych związkach (ich ocena) w badaniach MES, scPTZ i neurotoksyczności po dootreewooymm podaniu myszom
0- O •n Q N o f— ł 1 1 1 1 1 1,67 O cd i 1 O MD^ < 0,706 < 0,623 ł CD ci
o •n n > O H 8,40 8,22 6,39 8,61 6,55 4,76 9,825 11,934 11,048 6,52 4,85 OO
Neurotoksyczność odchylenie (SE) O\ ci θ' 12,36 (3,80) oo c~- Mi —Γ 11,50 (4,08) t- θ'! —CO ci — 15,48 (4,84) 6,467 (1,703) CD Ό C** CO C\ 3,924 (1,095) - S oo rCO ci 12,3 (4,01)
o H 108,03 (71,52-157,52) 170,01 (146,81-191,6) 292,55 (209,59-379,29) 96,81 (77,60-113,81) 94,80 (59,86-156,29) 62,46 (55,56-67,86) 131,27 (110,848-158,464) 105,92 (85,053-142,591) 124,53 (81,064-175,187) 41,23 (36,90-46,14) 47,8 (39,2-59,2) 483 (412-571)
(•zpoS)} - CM CM - CM - CM MD^ θ' 0,25 0,25
scPTZ odchylenie (SE) 1 1 1 t 1 1,70 (0,54) r~- cm cd 1 1 1 i t 1 1 i 1 8,51 (2,69)
SS ® & o ω >54 >220 1- >350 57,85 (30,13-93,95) 1- 72,78 (49,01-99,12) OO Λ 86,93 (71,514-108,966) > 150,00 >200 >50 >50 209 (176-249)
(•zpoS) j - md θ' — 0,25 MD θ' - — TT CM - 0,25 0,25 1
MES Odchylenie SE 8,28 (3,00) $ $ 2 >n ro - ώ 2,78 (0,86) CM MD MO CO iS 3,12 (1,03) 6,945 (2,045) 13,063 (3,833) 10,881 (4,272) 11,24 (3,52) OO MD θ’ CM Γ 00 CD^ Γ- ci
oS fe o ω 12,86 (10,54-17,09) 20,69 (18,68-22,14) 45,78 (41,39-52,15) 11,25 (6,68-19,16) 14,48 (9,53-18,91) 13,12 (8,70-20,12) zaplanowane 13,36 (10,393-16,258) 8,87 (7,704-4,957) 11,27 (8,313-12,872) 6,32 (5,44-7,23) 9,85 (8,77-10,7) 287 (237-359)
(•zpoS)j - md O - 0,25 - - Tt CM - 0,25 0,25
ąazhi.w/ ca MD O MD -a MD Οβ MD MD O. MD ΐ/3 MD •X Fenytoina Karbamazepina Walpronian
184 048
Większość związków przebadano na aktywność doustną u szczurów. Początkowe dawki podawanego semikarbazonu wynosiły 50 mg/kg. Niemniej jednak, tak jak to ujawnia tabela 1, poza związkiem 3, wszystkie przebadane przy tej dawce związki wykazują aktywność w teście MES. Aby rozpoznać związki o znacznej aktywności przy podawaniu doustnym dawkę zmniejszono czterokrotnie do 12,5 mg/kg stwierdzając, że ochrona (przed wystąpieniem drgawek) w teście MES zachowuje się we wszystkich przypadkach. Przy zastosowaniu dawek podanych w Tabeli 1 nie występowała neurotoksyczność w ciągu 0,25-4 godzin. Związki 4e, 5b,d.g,q,r badano w teście scPTZ w dawkach podanych w tabeli 1 lecz były one nieaktywne (związki 5b,d,g,q) lub przejawiały jedynie niewielką (marginalną) aktywność; szczegóły podano poniżej. Dla wybranych związków przeprowadzono badania ilościowe i wyniki zaprezentowano w tabeli 3.
Tabela 3. Dane o wybranych związkach (ich ocena) w testach MES i neurotoksyczności po doustnym podaniu szczurom
Związek MES Neurotoksyczność PIa
t(h) ED50 (mg/kg) 95% CI) Odchylenie (SE) t(h) TD50 (mg/kg) Odchylenie (SE)
4b 2 1,59 3,17 1/4-24b >500 _ >315
(1,01-2,25) (0,84)
5c 4 6,15 2,55 _ _ _ _
(3,69-9,71) (0,69)
5e 2 11,44 4,12 _ _ _ _
(7,61-15,75) (1,32)
5g 4 2,37 3,18 1/4 -24b >500 _ >210
(1,54-3,62) (0,81)
5k 4 1,13 2,661 >90 >79,179
(0,713-2,005) (0,949)
5p 6 6,48 1,98 _ _ _ _
(2,970-15,536) (0,753)
5q 2 2,63 3,213 >500 > 190,02
(1,689-3,926) (0,819)
5r 4 3,21 3,575 >3,22 > 100,16
(2,252-4,636) (1,022)
5s 4 1,68 4,437 >500 > 297,24
(1,146-2,438) (1,281)
5u 4 45,81 1,327
(19,481-315,522) (0,524
Fenytoina 2 23,2 15,1 14 -24b >500 >21,6
(21,4-25,4) (4,28)
Karbamazepina 1 3,57 3,84 1 361 11,4 101
(2,41-4,72) (1,15) (319-402) (2,96)
Walpronian 0,5 395 8,13 0,5 859 6,57 2,17
(332-441) (2,76) (719-1148) (2,17)
PI oznacza indeks ochronny tj. TD50/ED50 Badania przeprowadzono 0,25, 0,5, 1, 3, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu związku
Dla związku 4b przeprowadzono dalsze badania bioaktywności. Po podaniu dootrzewnowym związku 4b szczurom wartości ED50 i TD50 w teście MES i badaniu neurotoksyczności wynosiły odpowiednio 2,37 i 80,09 mg/kg co daje wartość indeksu PI 33,8. Przy użyciu testu pobudzonych elektrycznie (przez rogówkę) szczurów wartość ED50 dla tego związku wynosiła 3,93 mg/kg. Związek 4b podano doustnie szczurom w dawce 100 mg/kg dziennie
184 048 przez trzy dni. Następnie usunięto wątroby i porównywano tkankę wątrobowądla zwierząt badanych i zwierząt kontrolnych, a przede wszystkim masę i ilość białek mikrosomalnych, oprócz aktywności enzymatycznej cytrochomu P450, O-demetylazy p-nitroanizolu, UDP-glukoronozylotransferazy, sulfotransferazy, O-deetylazy etoksyrezorfiny, O-dealkilazy pentoksyrezorfiny, S-transferazy glutationu i chinono-reduktazy. Nie zaobserwowano różnic we właściwościach wątrób zwierząt badanych i kontrolnych (p. > 0,05).
Oba związki 4b i 5q badano pod kątem właściwości wstępnego sprzyjania drgawkom (ang. proconvulsant) w teście z pentylotetrazolem podanym dożylnie myszom; podane dawki (były takie jak zastosowane do wyznaczenia wartości ED50 w badaniu MES i TD50) dla związków 4b i 5q podano w tabeli 2. Żaden ze związków nie wykazywał niepożądanych efektów, i użyty w dawce 108 mg/kg związek 4b wydłużał czas do wystąpienia drgawek klonicznych. Związki 4b i 5q przebadano również pod kątem zdolności zapobiegania konwulsjom indukowanym przez podskórne podanie myszom bikukuliny i pikrotoksyny. Semikarbazon 4b dawał częściową ochronę w tych obu testach podczas gdy 5q był nieaktywny. Ponadto stwierdzono, że 4b nie stanowił ochrony przy podskórnym podaniu strychniny myszom.
Poniżej podano pełne szczegóły tych testów.
DOOTRZEWNOWE INIEKCJE U MYSZY
Oprócz informacji zebranych w tabeli 1 stwierdzono, że iniekcje dootrzewnowe myszom szeregu związków wywołują wystąpienie następujących efektów ubocznych przy różnych użytych dawkach i w różnym czasie. Po pierwsze, w teście scPTZ zaobserwowano wystąpienie mioklonicznych drgawek dla następujących związków, mianowicie 5f: 100,300; 0,5 godziny. Po drugie, obserwowano następującąciągłąaktywność napadowąw teście scPTZ: 4d: 100,300;0,5 i 4 godziny; 4:100,300:0,5 i 4 godziny; 51:300, 0,5 i 4 godziny.
PODAWANIE DOUSTNE U SZCZURÓW
Szereg związków wykazało marginalną aktywność w badaniu scPTZ przy zastosowaniu dawek przytoczonych w tabeli 1. Poniżej wymieniono te związki jak również liczbę szczurów, które zostały zabezpieczone (ochronione) przed wystąpieniem drgawek: 4e: 1/4 po 0,5, 1, 4 godzinach; 5r: 1/4 po 1/4 godziny i 2/4 po 2 godzinach.
DOOTRZEWNOWA INIEKCJA ZWIĄZKU 4B SZCZUROM
Dla związku 4b uzyskano w badaniu MES w 4 godziny po dootrzewnowym podaniu go szczurom następujące wartości dla ED50, dla 95% CI i dla odchylenia standardowego (SE): 2,37, 1,39-3,57 i 2,65(0,76) podczas gdy odpowiednie dane dla TD50 wynosiły 80,09, 66,14-87,27 i 17.(02(6,41). Uzyskane zabezpieczenie przed wystąpieniem drgawek po podaniu dootrzewnowym dawek 125 i 250 mg/kg związku 4b w teście scPTZ wyniosło 0/2 i 1/10 szczurów-·.
TEST POBUDZONYCH ELEKTRYCZNIE (PRZEZ ROGÓWKĘ) SZCZURÓW Z UŻYCIEM ZWIĄZKU 4B
Test pobudzonych elektrycznie (przez rogówkę) szczurów przeprowadzono według opublikowanych procedur (jak to wskazano powyżej). Związek 4b podano doustnie zwierzętom, które poddano stymulacji elektrycznej 2 godziny później. Wartości dawki ED50 wymaganej do zmniejszenia napadów drgawek ze stopnia 5 do stopnia 3 lub poniżej opisano w sposób następujący: stopień 1 to głównie klonus ust i twarzy, stopień 2 odpowiada stopniowi 1 plus chwianie się głowy, stopień 3 odpowiada stopniowi 2 plus klonus przednich łap, stopień 4 odpowiada stopniowi 3 plus podnoszenie się i stopień 5 odpowiada stopniowi 4 plus powtarzające się podnoszenie i upadanie. Wartości dla ED50 (mg/kg), dla 95% CI i dla odchylenia standardowego (SE) wynosiły dla związku 4bjak następuje: 3,93,2,40-6,09 i 3,62( 1,10). Dane odnośnie ED50 (mg/kg, 95% CI w nawiasach) i czasy testów dla trzech leków traktowanych jako substancje odnośnikowe przedstawiają się następująco: fenytoina > 100, 0,25 godziny; karbamazepina 28,90 (7,72-75,59), 1 godzina; i walpronian 117,41 (67,98-189,02), 0,25.
184 048
WPŁYW CHRONICZNEGO DOUSTNEGO PODAWANIA ZWIĄZKU 4B NA WĄTROBY SZCZURÓW
Szczurom podawano dzienną dawkę 100 mg/kg związku 4b przez 3 dni. Wątroby usunięto, ważono i porównywano efekt podawania związku 4b na mikrosomalny układ wątrobowy w odniesieniu do zwierząt kontrolnych, które otrzymały jedynie rozczynnik leku (0,5% roztwór metylocelulozy poddany działaniu ultradźwięków)21-23.
(VI) OSZACOWANIE ZWIĄZKÓW 4B I 5Q W CZASOWYM TEŚCIE PENTYLOTETRAZOLOWYM PRZY PODANIU DOŻYLNYM.
Związki 4b i 5q w roztworze metylocelulozy (0,5%) podano iniekcyjnie dootrzewnowo myszom. Zastosowano dwie dawki z przybliżonego zakresu wartości ED50 w badaniu MES iw artości TD50. Po 1 godzinie rozpoczęto wlew do żyły ogonowej myszy roztworu pentylenotetrazolu (0,5%), chlorku sodu i heparyny sodowej (10USP jedostek/ml) w wodzie z szybkością 0,37 ml/min (4b) i 0,34 ml/min (5q). Podczas testu i przy badaniu zwierząt kontrolnych notowano czasy od momentu rozpoczęcia wlewu do chwili pojawienia się pierwszych drgawek a także rozpoczęcia klonusa. Z danych tych uzyskano ilościowy obraz wlewu pentylenotetrazolowego. Do badań kontrolnych wzięto dziesięć zwierząt; także dziesięć dla każdej podawanej dawki za wyjątkiem dawki 13 mg/kg związku 4b kiedy wzięto dziewięć zwierząt. Liczby określające czasy pierwszego drgnięcia w sekundach, ilości podanego pentylenotetrazolu w mg/kg (SE) i wartości p przedstawiały się następująco: 4b (dawka 13 mg/kg): 32,,2.32,3 (1,4), > 0,05; 4b (dawka 108 mg/kg): 32,2, 32,6(0,8), > 0,05; 5q (dawka 15 mg/kg): 32,8, 32,9(1,4), > 0,05; 5q (dawka 95 mg/kg): 34,6, 34,6(1,5), > 0,05. Stosowne dane dla czasów pojawienia się klonusa w sekundach, ilości podanego pentylenotetrazolu w mg/kg (SE) i wartości p przedstawiały się następująco: 4b (dawka 13 mg/kg): 37,6, 37,6 (1,5), >0,05; 4b (dawka 108 mg/kg): 41,5,42,1(1,4), < 0,01; 5q (dawka 15 mg/kg): 41,2, 41,2(2,6), 0,05; 5q (dawka 95 mg/kg): 44,4,44,4(2,5)> 0,05.
(VII) OSZACOWANIE ZWIĄZKÓW 4B I 5Q PRZY UŻYCIU INNYCH MODELI CHEMICZNEGO WYWOŁYWANIA DRGAWEK
Myszom podano różne dawki związków 4b i 5q; związek 4b na 1 godzinę lub związek 5q na 0,5 godziny przed podskórnym podaniem dawek związku chemicznego wywołującego drgawki bikukuliny i pikrotoksyny. Badano również efekt ochronny dla 4b po podskórnym podaniu strychniny. Dla związku 4b liczba ochronionych (nie dających drgawek) zwierząt w teście podskórnym z bikukulrną.przy różnych dawkach (mg/kg) była następująca: 0/8 (54), 3/8 (108) i 3/8 (216). W teście podskórnym z pikrotoksyną liczba ochronionych zwierząt przy różnych dawkach (mg/kg) była następująca: 1/8 (27), 5/16 (108) i 2/8 (216). Związek 5q nie wykazywał żadnego efektu w przedziale dawek 12-96 mg/kg w obu tych testach. Semikarbazon 4b nie dawał żadnej ochrony w podskórnym teście ze strychniną w przedziale dawek 13,5-108 mg/kg. Do badań brano dwa zwierzęta na badaną dawkę za wyjątkiem testów z bikukuliną i pirotoksyną dla związku 4b, kiedy to przy określonej dawce przebadano 8 i 16 zwierząt.
Przykład 3
Otrzymano związki o strukturach przedstawionych w tablicy 4. Struktury wymienionych związków odpowiadają strukturom pokazanym na fig. 3 i można je zindentyfikować po tej samej pierwszej liczbie (12, 13, 14, 15, 16), a jedynie podstawniki identyfikuje się według tabeli 4.
184 048
4*
Tate^a 4. Podstawnik, ęoylnRe, dane fizyczne i badama pozoriRdrgawkowe po podań i u dnotrzewna'yezn mykoem i doi^Sittue snczoaezn d aa kwiąedaw z Serit 12-16
Podawanóe dousnee u jnrkuodRt MES 4= Tf Ti- -Φ tj- Tt 7f TT m
4= CM tT 3- d- tj- m 1 !
_c tT tj- tt tj- TT m Tf 'T CM 1 1 1
0,5h tJ- Tt m CM CM m - O TT O • •
0,25h CM — 1 — 1 I - - o o m o 1 1 1
Są/Sut O o 12,5 12,5 12,5 12,5 12,5 o 12,5 12,5 o o
eąMttp VD •ZD in m m
O O O O O O O O O o O o o
toksyczność 1 Γ*Ί o o o o o o o m o 30 O o 30 1
4= O o o o o o o O o o O
dootrzewnowa u myszy’ 1/Ί θ' O C*D o c*D o m o m 30 o m 1 1 30 30 o o o 1
scPTZ 4= 1 1 1 t 1 1 I 1 1 1 1 1 1 1 300 O o 300 1 1 1 300 i
0,5h 1 1 ł o o 300 o o o O o ΓΏ 300 o o t 1 1 001 300
o o o O o O o O O o O o o O
MES o f*D cd m m m m m f*“l ΓΏ en o Γ*Ί o
O O O O o O O O O o o o O o
θ' m Γ*Ί f*D en m m m O o m o m m m
% 'fBP-<M •ZD O O Tf C- O m CM r- 00 m CM 0Ί O Tl- o m CM ΓΏ σ\ 00 1 1
\D TT r- CM kO m c- r- c-
(Do) Tl 240 225-22 00 CN 00 195-19 170-17 00 1 Tj- 00 230-23 O CM 212-21 225-22 204-20 150-15 1 1 1
U U fc- f) a o
U. ca u. co 4- ffl U. u a U- U-
ΙΉ a o <n V*l cS
a a a o a o a n U a a a a a Q a CN O F^ytoma C g. o N CS E CS -ε es * Wαlponeiαe
ąazbiMZ 12a Ό CM -O rn 73 m - _ _c m I6a -O Ό Q O P9I 4= \C
O »*»»
O o, □
od o
o £
o i
Λ
Es o
x>
o £?
k*
G.
<1>
£ cS
Ό rf _ę cS £
V)
E
O
R σ o Φ ES 2 o g c 4* * o Cu 0D b liczby w tablliyy wsk^^^ąą na ilość jnczusaw jpośsód 4t u których nbsotavoweno efekt ochronny.
Oznaczcniz - wjkazżoc na brak aktywności, podczas gdy oznaczenie - wskazżoe na to iz związek nie byt badany
184 048
Związki te otrzymano w sposób następujący (i chociaż próby wyizolowania 2-fennksypropiofenonu potrzebnego do syntezy związku 4 (Ri=C2H5; R2H) nie powiodły się); reakcje te niezmiennie prowadziły do wytworzenia szeregu związków·'. Przejściowe aldehydy i ketony poddawano reakcji z semikarbazydem (I3-I6), hydrazydem kwasu mrówkowego, hydrazydem kwasu octowego i hydrazydem kwasu oksamowego.
Początkowe badania właściwości przeciwdrgawkowych związków I3-I8 przeprowadzono w sposób następujący. Dawki 30,I00 i 300 mg/kg podawano iniekcyjnie dootrzewnowo myszom i przeprowadzano test MES, scPTZ i badania neurotoksyczności pół godziny i w cztery godziny po podaniu związku. Wyniki przedstawiono w powyższej Tablicy 4 gdzie dla celów porównawczych zamieszczono także dane dla związków i2a-d. Podjęto badania ilościowe dla wybranych związków i ich rezultaty podano w Tabeli 5.
184 048
Tabeaa 5. Ilościowe dane o aktywności pewnych związków w badainahh MES, scPTZ i neurotoksyczności po dootrzewnowym podaniu myszom
£ scPTZ 1 1 2,75 < 0,733 • 1 < 0,655 1 1 2,31
OO 8,40 (0,96) 5,22 6,45 7,112 3,28 5,03 KO r- © CM 6,60 4,85 1,68
Toksyczność odchylenie (SE) 3,69 45,21 (14,45) 6,78 (2,05) 24,001 (6,853) 0 θ'* ογ °° un 6,92 (2,10) 12,821 (3,957) 10,2 (3,13) OO Ok rn CM, ns - s
TD50 (mg/kg) (95%CI) 108,03 (71,52-157,52) 60,74 (58,92-63,84) 35,26 (25,02-43,44) 88,00 (83,311-94,847) 53,18 (41,42-72,54) 122,57 (101,63-149-51) 196,52 (174,429-226,47) 42,8 (36,4-47,5) 47,8 (39,2-59,2) 483 (412-571)
(q)t — CM CM CM CM CM © 0,25 0,25
scPTZ odchylenie SE) 1 TT rn rn 1 t 1 1 — s? un OO Ct
0 >54 >80 12,84 (8,25-18,55) > 120 > 120 >200 >300 i >50 >50 209 (176-249)
(q)i — 0,25 CM - - CM — CM 0,25 0,25
MES odchylenie (SE) OO θ' © qq rn 22,69 (9,34) 11,64 (3,74) 6,372 (1,915) 23,21 (8,59) 5,92 (1,72) 3,676 (0,986) 12,4 (3,60) OO W> OO m CM,
'oS I? .i·. => 0 w 12,86 (10,54-17,09) OO m cf KO -γ — ko Ok θ' 5,46 (4,57-6,46) 12,37 (9,247-16,128) 16,22 (14,63-17,59) 24,37 (18,45-30,93) 9,46 (6,353-13,026) 6,48 (5,66-7,24) 9,85 (8,77-10,7) 287 (237-359)
(q)i — — - — — CM — CM 0,25 0,25
Związek 12a x> m <4- m c3 KO X) KO O KO -0 KO Fenytoina Karbamazepina Walpronian
Indeks naCronyy otrzy-mues się dniejące wartości TD50 przez wartości ED50
184 048
Przeprowadzono ocenę większości semikarbazonów i analogów w testach MES i neurotoksyczności po doustnym podaniu szczurom. Przy dawkach podanych w Tabeli 4 neurotoksyczność nie występowała, a pewne związki badane testem scPTZ były nieaktywne bądź dawały jedynie marginalną ochronę przed wystąpieniem drgawek. Dlatego też w Tabeli 4 podano jedynie wyniki dla testu MES. Dane liczbowe wartości ED50 dla szeregu związków w teście MES przeprodzonym doustnie podano w Tabeli 6.
Tabela 6. Ilościowe dane o aktywności wybranych związków w badaniach MES i neurotoksyczności po doustnym podaniu szczurom
Związek badanie MES neurotoksyczność PT
t(h) ED50 (mg/kg) 95% CI) nachylenie (SE) t (h) TD50 (mg/kg) nachylenie (SE) PT
12^ 2 1,59 3,17 1/4-24c >500 - >315
(1,01-2,25) (0,84) -
13a 4 9,73 3,844 - - - -
(6,440-14,141) (1,300)
13b 2 3,37 5,74 2 108,77 4,82 32,3
(2,37-4,72) (1,80) (80,26-177,74) (1,82)
13c 4 2,92 5,774 4 <500 - < 170,73
(2,203-3,464) (1,595)
13d 4 1,52 3,600 - >500 - >328,28
(0,989-2,300) (1,024)
13e 0,5 23,08 3,14 - - - -
(14,33-36,64) (0,92) -
13f 2 4,25 3,67 4 > 72(<240)) 16,9 (< 56,436)
(2,89-5,97) (1,04) - -
13g 2 2,89 2,035 0 >500 - > 172,81
(1,568-5,294) (0,594)
13h 4 4,39 4,206
(2,67-5,833) (1,279)
15a 4 4,29 6,02 1/4-24c >496 >115,6
(3,20-5,24) (2,00) - -
16a 2 4,98 3,92 4 183,05 2,49 36,8
(3,24-7,01) (1,10) (100,59-338,35) (0,86)
16f 2 9,11 5,285 - - - -
(6,185-11,658) (1,496)
16g 2 18,58 5,238 - - - -
(14,195-25,038) (1,674)
Fenytoina 2 23,2 15,1 1/4-24c >500 - >21,6
(21,4-25,4) (4,28) - -
Karbamazepina 1 3 ,57 3,84 1 361 11,4 101
(2,41-4,72) (1,15) (319-402) (2,96)
Walpronian 0,5 395 8,13 0,5 859 6,57 2,17
(332-441) (2,76) (719-1148) (2,17)
a litery PI oznaczają indeks ochronny tj. TD50/ED50Q b dane dla tego związku wzięto z odnośnika 1 c związek badano 0,25, 0,5,1, 2, 4, 6, 8 i 24 godziny po podaniu związku
184 048
Końcowe badania farmakologiczne dla reprezentatywnych związków przeprowadzono według modelu epilepsji u kurcząt6. W tym przypadku pokazano, że szereg związków przeciwdrgawkowych na poziomie krwi podobnych do stosowanych u ludzi może chronić (zabezpieczać) przed drgawkami wywołanymi przez pulsującą świetlną stymulację. Przebadano dwie serie związków aby ustalić, który z atomów, tlen czy siarka, jest lepszym atomem rozdzielającym (“spej serem”) dwa pierścienie arylowe i żeby również porównać otrzymane wartości ED50 z wartościami uzyskanymi w badaniach doustnych na szczurach i dootrzewnowych u myszy. Wartości ED50 dla eterów 12a i d wynosiły odpowiednio 1,5 i 2,0 mg/kg, a dla tioeterów z takim samym układem podstawień arylowych głównie 16a, 16b,c wartości wynosiły 1,5,1,0 i 1,5 mg/kg. Tak więc na aktywności nie miało wpływu to czy atomem rozdzielającym (“spejserem”) był tlen czy siarka. Wartości ED50 dla związków 12a i 16a w badaniu doustnym na szczurach zawierały się w przedziale 1 -5 mg/kg podczas gdy dla związków 12a i 16b,c w teście dootrzewnowym u myszy wynosiły około 15-25 mg/kg. Tak więc wyniki uzyskane w modelu epilepsji u kurcząt są porównywalne z danymi uzyskiwanymi w badaniu doustnym przeprowadzanym na szczurach.
184 048
Fig. 1 h2n-c-n-n= O H f/ Vr
Fig. 2
184 048
1£
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Semikarbazony o wzorze ogólnym I:
    (I) w którym:
    Ri, R2, R3 i R4 mogąbyć takie same bądź różne i każde oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę C19 alkilową, cyjanową. Ci- alkoksylową lub fenoksylową,
    R5 oznacza atom wodoru lub grupę Ci- alkilową i
    X oznacza tlen lub siarkę, pod warunkiem, że:
    a) jeśli X oznacza siarkę wówczas co najmniej jeden z podstawników Ri i R2 jest różny od wodoru lub co najmniej jeden z podstawników R3 i R4 oznacza fluor, grupę Ci- alkilową, cyjanową, lub Ci- alkoksylową i
    b) jeśli X oznacza tlen, R5 oznacza wodór, grupę metylową lub etylowąi jeden z podstawników Ri- i R2 oznacza chlor, wówczas (i) drugi z podstawników Ri- i R2 jest różny od wodoru lub chloru lub (ii) co najmniej jeden z podstawników
    R3 i R4 jest różny od wodoru i
    c) jeśli X oznacza tlen i R5 oznacza wodór, grupę metylową lub etylową i jeden z Ri R2 oznacza grupę metoksylową, wówczas (i) drugi z Ri i R2 jest różny od atomu wodoru lub grupy metoksylowej, lub (ii) co najmniej jeden z podstawników R3 i R4 jest różny od wodoru,
    d) jeśli X oznacza tlen i R5 oznacza wodór, grupę metylową lub etylową i jeden z Ri R2 oznacza grupę metylową, wówczas (i) drugi zR i R2jest różny od wodoru, lub (ii) conąjmniejjeden z podstawników R3 i R4 jest różny od wodoru i
    e) jeśli X oznacza tlen i R5 oznacza wodór, grupę metylową lub etylową i oba Ri i R2 oznaczająwodór, wówczas co najmniej jeden z podstawników R3 i R4 jest różny od wodoru i grupy metylowej, lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Semikarbazony według zastrz. i, znamienne tym, że co najmniej jeden z podstawników Ri i R2 oznacza wodór lub chlorowiec za wyjątkiem chloru, każdy z podstawników R3 i R4 oznacza wodór, R5 oznacza wodór lub grupę Ci- alkilową i X oznacza tlen.
  3. 3. Semikarbazony według zastrz. i, znamienne tym, że co najmniej jeden z podstawników Ri i R2 oznacza fluor, R5 oznacza wodór i X oznacza tlen.
  4. 4. Semikarbazon 4-(4'-fluorofenoksy)benzaldehydu lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól.
  5. 5. Semikarbazony według zastrz. i, znamienne tym, że stanowią którykolwiek z następujących związków:
    semikarbazon 4-(4-bromofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-j odofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-cyjanofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(2-fluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(3-fluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(3,4-dichlorofenoksy)benzaldehydu,
    184 048 semikarbazon 4-(2,3-difluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(2,4-difluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(2,5-difluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(2,6-difluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(3,4-difluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(2-chloro-4-fluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(2-bromo-4-fluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(2-metylofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(3-metylofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-etylofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-n-propylofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-s-butylofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-t-butylofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-fluorofenoksy)acetofenonu, semikarbazon 4-(4-bromofenoksy)acetofenonu, semikarbazon 4-(4-fluorofenoksy)propiofenonu, semikarbazon 4-(4-bromofenoksy)propiofenonu, semikarbazon 4-(4-fluorofenylomerkapto)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-chlorofenylomerkapto)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-bromofenylomerkapto)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-metylofenylomerkapto)benzaldehydu i semikarbazon 4-(4-fluorofenylomerkapto)acetofenonu.
  6. 6 Semikarbazon 4-(3,4-dichlorofenoksy)benzaldehydu lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  7. 7. Semikarbazon 4-(2-metylofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(3-metylofenoksy)benzaldehydu i semikarbazon 4-(4-metylofenoksy)benzaldehydu oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  8. 8. Środek o działaniu przeciwdrgawkowym, zwłaszcza do leczenia drgawek lub napadów drgawek oraz do leczenia napadów epilepsji u ludzi i zwierząt, który zawiera substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera semikarbazon o wzorze ogólnym I:
    w którym:
    Ri, R2, R3 i R4 mogą być takie same bądź różne i każde oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę Cj- alkilową, cyjanową, Cj alkoksylowąlub fenoksylową,
    R5 oznacza atom wodoru lub grupę Cj - alkilową i
    X oznacza tlen lub siarkę, pod warunkiem, że:
    a) jeśli X oznacza siarkę wówęzas co najmniejjeden z podstawników R1 i R2 jest r2żny od wodoru lub co najmniej jeden z podstawników R3 i R4 oznacza fluor, grupę Cj- alkilową, cyjanową, lub C19 alkoksylową i
    184 048
    b) jeśli X oznacza tlen, R5 oznacza wodór, grupę metylową lub etylowąi jeden z podstawników R1 i R2 oznacza chlor, wówczas (i) drugi z podstawników R1 i R2 jest różny od wodoru lub chloru lub (ii) co najmniej jeden z podstawników R3 i R4 jest różny od wodoru i
    c) jeśli X oznacza tlen i R5 oznacza wodór, grupę metylową lub etylową i jeden z Ri R2 oznacza grupę metoksylową, wówczas (i) drugi z R1 i R2jest różny od atomu wodoru lub grupy metoksylowej, lub (ii) co najmniej jeden z podstawników R3 i R4 jest różny od wodoru, d ) jeśli X oznacza tlen i R5 oznacza wodór, grupę metylową lub etylową i jeden z R1 R2 oznacza grupę metylową, wówczas (i) drugi z R1 i R2jest różny od wodoru, lub (ii) co najmniej jeden z podstawników R3 i R4 jest różny od wodoru i
    e) jeśli X oznacza tlen i R5 oznacza wodór, grupę metylową lub etylową i oba R1 i R2 oznaczająwodór, wówczas co najmniej jeden z podstawników R3 i R4 jest różny od wodoru i grupy metylowej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
  9. 9. Środek według zastrz. 8, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek w którym Ri i R2 oznaczają fluor, R5 oznacza wodór i X oznacza tlen.
  10. 10. Środek według zastrz. 8, znamienny tym, że jako substancję czynną, zawiera semikarbazon 4-(4'fluorofenoksy)-benzaldehydu lub jego dopuszczalną, farmaceutycznie sól.
  11. 11. Środek według zastrz. 8 znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek wybrany z grupy obejmującej związki:
    semikarbazon 4-(4-bromofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-jodofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-cyjanofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(2-fluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(3 -fluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(3,4-dichlorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(2,3-difluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(2,4-difluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(2,5-difluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(2,6-difluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(3,4-difluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-chloro-2-fluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(2-chloro-4-fluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(2-bromo-4-fluorofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(2 -metylofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(3-metylofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-etylofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-n-propylofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-s-butylofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-t-butylofenoksy)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-fluorofenoksy)acetofenonu, semikarbazon 4-(4-bromofenoksy)acetofenonu, semikarbazon 4-(4-fluorofenoksy)propiofenonu, semikarbazon 4-(4-bromofenoksy)propiofenonu, semikarbazon 4-(4-fluorofenylomerkapto)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-chlorofenylomerkapto)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-bromofenylomerkapto)benzaldehydu, semikarbazon 4-(4-metylofenylomerkapto)benzaldehydu i semikarbazon 4-(4-fluorofenylomerkapto)acetofenonu.
    184 048
PL96323666A 1995-06-07 1996-06-07 Semikarbazony i środek o działaniu przeciwdrgawkowym PL184048B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/475,313 US5741818A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same
PCT/CA1996/000380 WO1996040628A1 (en) 1995-06-07 1996-06-07 Semicarbazones having cns activity and pharmaceutical preparations containing same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL323666A1 PL323666A1 (en) 1998-04-14
PL184048B1 true PL184048B1 (pl) 2002-08-30

Family

ID=23887035

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96323666A PL184048B1 (pl) 1995-06-07 1996-06-07 Semikarbazony i środek o działaniu przeciwdrgawkowym

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5741818A (pl)
EP (1) EP0836591B1 (pl)
JP (1) JPH11506109A (pl)
KR (1) KR19990022408A (pl)
CN (1) CN1062263C (pl)
AT (1) ATE206110T1 (pl)
AU (1) AU715897B2 (pl)
BR (1) BR9609408A (pl)
CA (1) CA2223935A1 (pl)
CZ (1) CZ387497A3 (pl)
DE (1) DE69615558T2 (pl)
DK (1) DK0836591T3 (pl)
ES (1) ES2164889T3 (pl)
FI (1) FI974447A7 (pl)
GE (1) GEP20012414B (pl)
HU (1) HUP9802637A3 (pl)
IL (1) IL122350A0 (pl)
NO (1) NO310655B1 (pl)
NZ (1) NZ309707A (pl)
PL (1) PL184048B1 (pl)
PT (1) PT836591E (pl)
RU (1) RU2174115C2 (pl)
UA (1) UA62915C2 (pl)
WO (1) WO1996040628A1 (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5741818A (en) 1995-06-07 1998-04-21 University Of Saskatchewan Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same
WO1998047869A1 (en) * 1997-04-22 1998-10-29 Cocensys, Inc. Carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones and the use thereof
EP1568690A1 (en) * 1997-04-22 2005-08-31 Euro-Celtique S.A. The use of carbocyclic and heterocyclic substituted semicarbazones and thiosemicarbazones as sodium channel blockers
ES2402104T3 (es) 1997-11-21 2013-04-29 Purdue Neuroscience Company Uso de 2-aminoacetamidas sustituidas para el tratamiento o alivio de la ansiedad
GB9727523D0 (en) 1997-12-31 1998-02-25 Pharmacia & Upjohn Spa Alpha-aminoamide derivatives useful as analgesic agents
IL137671A0 (en) * 1998-02-04 2001-10-31 Euro Celtique Sa Semicarbazide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US6281211B1 (en) 1999-02-04 2001-08-28 Euro-Celtique S.A. Substituted semicarbazides and the use thereof
JP4832647B2 (ja) 1999-03-26 2011-12-07 ユーロ−セルティック エス． ア． アリール置換ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾールおよびピロール、ならびにそれらの使用
CA2370030C (en) * 1999-04-09 2007-08-14 Euro-Celtique S.A. Sodium channel blocker compositions and the use thereof
WO2001045674A1 (en) 1999-12-20 2001-06-28 Cocensys, Inc. Process for producing nanometer particles by fluid bed spray-drying
US8771740B2 (en) 1999-12-20 2014-07-08 Nicholas J. Kerkhof Process for producing nanoparticles by spray drying
AR029489A1 (es) 2000-03-10 2003-07-02 Euro Celtique Sa Piridinas, pirimidinas, pirazinas, triazinas sustituidas por arilo, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento
HK1056164B (en) * 2000-03-24 2013-06-21 Euro-Celtique S.A. Aryl-substituted pyrazole, triazole and tetrazole, and their uses
GB0025208D0 (en) 2000-10-13 2000-11-29 Euro Celtique Sa Delayed release pharmaceutical formulations
AU2002303694A1 (en) * 2001-05-10 2002-11-18 Sui Xiong Cai Substituted n'-(arylcarbonyl)-benzhydrazides, n'-(arylcarbonyl)-benzylidene-hydrazides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2002098420A1 (en) * 2001-06-01 2002-12-12 Cytovia, Inc. 4-substituted-1-(arylmethylidene)thiosemicarbazide, 4-substituted-1-(arylcarbonyl)thiosemicarbazide and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2003006426A1 (en) * 2001-07-13 2003-01-23 Axxima Pharmaceuticals Ag Aromatic guanylhydrazones as effective compounds against neurodiseases
DK1423168T3 (da) 2001-09-03 2006-05-15 Newron Pharm Spa Farmaceutisk præparat omfattende gabapentin eller en analog deraf og et alfa-aminoamid og dets analgetiske anvendelse
AR037233A1 (es) 2001-09-07 2004-11-03 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos compuestos para la elaboracion de un medicamento
AR036873A1 (es) 2001-09-07 2004-10-13 Euro Celtique Sa Piridinas aril sustituidas a, composiciones farmaceuticas y el uso de las mismas para la preparacion de un medicamento
CA2484702A1 (en) * 2002-05-16 2003-11-27 Cytovia, Inc. Substituted 4-aryl-4h-pyrrolo[2,3-h]chromenes and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
US7476741B2 (en) * 2002-05-16 2009-01-13 Cytovia, Inc. Substituted 4H-chromens, 2H-chromenes, chromans and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
EP1438956A1 (en) * 2003-01-16 2004-07-21 Newron Pharmaceuticals S.p.A. Alpha-aminoamide derivatives useful as antimigraine agents
US20080096965A1 (en) * 2004-09-10 2008-04-24 Newron Pharmaceuticals S.P.A. (Halobenzyloxy) Benzylamino-Propanamides as Sodium and/or Calcium Channel Selective Modulators
EP2532643A1 (en) 2007-06-08 2012-12-12 MannKind Corporation IRE-1A Inhibitors
EP2387481B1 (en) * 2008-12-10 2018-03-14 Boston Scientific Scimed, Inc. Method of forming a joint between a titanium alloy member and a steel alloy member and medical device comprising said joint
CN104402771B (zh) * 2014-11-26 2016-09-28 玉林师范学院 对羟基苯甲醛缩氨基脲的合成及在防治植物病害中的应用
CN104974053B (zh) * 2015-06-24 2017-04-26 天津久日新材料股份有限公司 一种新的氨基酮类光引发剂及在uv‑led光固化体系的应用

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE667022A (pl)
NL273765A (pl) 1961-01-19
US3255241A (en) 1961-01-19 1966-06-07 Merck & Co Inc (2-alkylidene acyl)phenoxy-and (2-alkylidene acyl)phenylmercaptocarboxylic acids
BE622079A (pl) 1961-09-11
US3251064A (en) 1962-11-13 1966-05-10 Everett M Schultz beta-aminoacylphenoxy-and beta-aminoacylphenylmercapto-derivatives of monocarboxylicacids
NL300456A (pl) 1962-11-13
BE643709A (pl) * 1963-02-12 1900-01-01
DE1288086B (pl) * 1963-12-26 1969-01-30
US3392171A (en) * 1964-03-20 1968-07-09 Upjohn Co 4-morpholino-4'-hydroxy bicyclohexyls
US3304323A (en) * 1964-03-20 1967-02-14 Upjohn Co Oxygenated dicycloalkyl sulfones
US3303214A (en) * 1964-05-13 1967-02-07 Wallace & Tiernan Inc Nitrososemicarbazides
GB1164608A (en) * 1966-08-23 1969-09-17 May & Baker Ltd Semicarbazone and Thiosemicarbazone Quaternary Salts
US3712914A (en) * 1970-05-14 1973-01-23 Stauffer Chemical Co Arylidene semicarbizides
DE2420618C2 (de) * 1974-04-27 1982-09-16 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Aminoalkylanilide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Zubereitungen, die diese Aminoalkylanilide enthalten
US4394514A (en) * 1981-04-30 1983-07-19 Smithkline Beckman Corporation Processes for preparing 4-substituted indoles
FI77458C (fi) * 1981-05-12 1989-03-10 Ciba Geigy Ag Nya mikrobicida arylfenyleterderivat, foerfarande foer deras framstaellning och deras anvaendning.
US5266585A (en) 1981-05-12 1993-11-30 Ciba-Geigy Corporation Arylphenyl ether derivatives, compositions containing these compounds and use thereof
US4454337A (en) * 1981-06-29 1984-06-12 Smithkline Beckman Corporation Semicarbazide intermediates for preparing 4-substituted indoles
US5665673A (en) 1988-12-29 1997-09-09 Anderson; Richard J. Potentiating herbicidal compositions
IL94466A (en) 1989-05-25 1995-01-24 Erba Carlo Spa Pharmaceutical preparations containing the history of A-amino carboxamide N-phenylalkyl are converted into such new compounds and their preparation
WO1994006758A1 (en) * 1992-09-21 1994-03-31 University Of Saskatchewan Aryl semicarbazone anticonvulsants
JPH10503171A (ja) 1994-05-17 1998-03-24 ダウエランコ Ｎ−（５−イソチアゾリル）アミド有害生物防除剤
US5741818A (en) 1995-06-07 1998-04-21 University Of Saskatchewan Semicarbazones having CNS activity and pharmaceutical preparations containing same
CZ132798A3 (cs) 1995-10-30 1999-02-17 Smithkline Beecham Corporation Inhibitory proteázy

Also Published As

Publication number Publication date
CA2223935A1 (en) 1996-12-19
ATE206110T1 (de) 2001-10-15
RU2174115C2 (ru) 2001-09-27
FI974447L (fi) 1997-12-05
HUP9802637A2 (hu) 1999-02-01
NZ309707A (en) 1998-11-25
KR19990022408A (ko) 1999-03-25
ES2164889T3 (es) 2002-03-01
UA62915C2 (en) 2004-01-15
NO310655B1 (no) 2001-08-06
FI974447A0 (fi) 1997-12-05
HUP9802637A3 (en) 2000-09-28
PL323666A1 (en) 1998-04-14
IL122350A0 (en) 1998-04-05
CZ387497A3 (cs) 1998-07-15
FI974447A7 (fi) 1997-12-05
USRE38425E1 (en) 2004-02-10
NO975663L (no) 1998-02-09
GEP20012414B (en) 2001-04-25
EP0836591A1 (en) 1998-04-22
JPH11506109A (ja) 1999-06-02
AU5993896A (en) 1996-12-30
WO1996040628A1 (en) 1996-12-19
CN1190388A (zh) 1998-08-12
PT836591E (pt) 2002-03-28
BR9609408A (pt) 1999-07-27
DE69615558T2 (de) 2002-07-11
NO975663D0 (no) 1997-12-05
AU715897B2 (en) 2000-02-10
DK0836591T3 (da) 2001-11-26
US5741818A (en) 1998-04-21
EP0836591B1 (en) 2001-09-26
DE69615558D1 (de) 2001-10-31
CN1062263C (zh) 2001-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL184048B1 (pl) Semikarbazony i środek o działaniu przeciwdrgawkowym
Lin et al. Potential bioreductive alkylating agents. 5. Antineoplastic activity of quinoline-5, 8-diones, naphthazarins, and naphthoquinones
CZ318496A3 (en) Substituted sulfonimidamides, process of their preparation, their use as a medicament or a diagnostic agent, as well as a medicament in which they are comprised
Krapcho et al. Bicyclic pyrazolines, potential central nervous system depressants and antiinflammatory agents
US4859707A (en) Sulfur-substituted phenylacetamides
FI73961C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiska, enzymfunktionsreglerande nya -etylbenshydrolderivat.
CA1331464C (en) Anti-tumor method and compounds
US3769432A (en) Compositions and method of use of substituted guanidines
JP2004521126A (ja) （ｚ）−スチリルベンジルスルホン及びそれらの医薬としての使用
EP0674530A1 (en) Polyhydric phenol compounds
HUP0102932A2 (hu) Bioreduktív citotoxikus ágensek
US7432401B2 (en) Method for the preparation of 1,5-bis(4-hydroxy-3-metoxy-phenyl)-penta-1,4-dien-3-one and derivatives with antitumoral properties
AU1136101A (en) Method of producing n-(4,5-bis-methanesulfonyl-2-methyl-benzoyl)-guanidine, the hydrochloride thereof
HUE025487T2 (en) Process for the preparation of 2-thiohistidine and its analogs
US4356306A (en) Water-soluble derivatives of 6,6&#39;-methylene-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline)
MXPA97009311A (en) Semicarbazonas that have activity in the central sistemanervioso and pharmaceutical preparations that contain them
GB2155014A (en) Aminodiaryl sulfoxide derivatives
PT95196A (pt) Processo para a prparacao de n-benziltropanamidas
US4510147A (en) Compositions for and medical use of water-soluble derivatives of 6,6-methylene-bis-(2,2,4-trimethyl-1,2-dihydroquinoline)
Hamilton Jr et al. Electrophilic substitution in highly substituted diphenyl ethers
CA1104158A (en) Antiarrhythmic n,n&#39;-bis(phenylcarbamoyl- methyl)amidines
Drayer et al. Antiarrhythmic activity of p-hydroxy-N-(2-diethylaminoethyl) benzamide (the p-hydroxy isostere of procainamide) in dogs and mice
GB2155469A (en) Nitrodiaryl sulfoxide derivatives
CA1247003A (en) Aminodiaryl sulfoxide derivatives, process for their preparation and pharmaceutical and pesticidal compositions containing them
CA1042444A (en) Preparation of tetrahydrocarbazoles