JPH11506109A - Ｃｎｓ活性を有するセミカルバゾンおよびそれを含む医薬製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 中枢神経系の疾患の鎮痙剤として有用な一般式Ｉ 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なってそれぞれ水素またはハロゲン原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_3-9シクロアルキル、シアノ、Ｃ_1-9アルコキシまたはＣ_6-10アリールオキシ基；Ｒ⁵は水素原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_3-9シクロアルキルまたはＣ_6-10アリール基；そしてＸは酸素または硫黄である〕の化合物またはその薬学的に許容される塩の化合物。同化合物はヒトまたは動物の痙申の処置に経口投与し得る。

Description

【発明の詳細な説明】 ＣＮＳ活性を有するセミカルバゾンおよびそれを含む医薬製剤技術分野 本発明は、中枢神経系(ＣＮＳ)活性を有するセミカルバゾン化合物およびその ような化合物を含む医薬製剤に関する。より具体的に、本発明は鎮痙特性を有す るセミカルバゾンおよびこのようなセミカルバゾンのヒトおよび動物の痙攣およ び急発作の処置または予防のための使用に関する。技術背景 ヒトおよび動物における中枢神経系活性を示す、および特にてんかん発作およ び他の中枢神経系疾患の処置または予防に使用するための鎮痙剤である医薬の同 定に長年興味がもたれている。 本発明の発明者の一人により成された先の研究(Ｄimmock et al.，Ｊ．Ｍed． Ｃhem.，1993，36，pp.2243-2252)は、一般式Ａ の多くのアリールセミカルバゾンが最大電気ショック(ＭＥＳ)スクリーンおよび 皮下ペンチレンテトラゾール(scＰＴＺ)スクリーンで、マウスに腹腔内経路で投 与した時、鎮痙活性を有することを明らかにしている。これらのスクリーンは、 それそれ、一般的緊張−間代性痙攣発作および一般的欠乏性痙攣の防御を付与す るであろう化合物の検出のために開発された試験系である。ＭＥＳスクリーンお よびscＰＴＺスクリーンは、Ｋrall，et al.，“Ａntiepileptic drug developm ent:II．Ａnticonvulsant drug screening”，Ｅpilepsia，1978，19，pp．409- 428に記載され、その記載は本明細書に参考として包含させる。 それにもかかわらず、式Ａの化合物は、この経路で投与した時神経毒性を示し 、１０個の代表的化合物それぞれの防御指数(ＰＩ、すなわちＴＤ₅₀／ＥＤ₅₀比) は低い。 従って、減少した毒性と共により改善された鎮痙効果を示す化合物の必要性が ある。本発明の記載 本発明の目的は、中枢神経系活性を有する化合物を提供することである。 本発明の他の目的は、良好な鎮痙活性および許容可能な神経毒性を有する医薬 組成物を提供することである。 本発明の更に別の目的は、ヒトおよび動物患者における、望ましくない副作用 がない痙攣の処置法を提供することである。 本発明の一つの態様により、一般式Ｉ： 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なってそれぞれ水素またはハロ ゲン原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_5-9環状脂肪族、シアノ、Ｃ_1-9アルコキシま たはＣ_6-10アリールオキシ基；Ｒ⁵は水素原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_3-9シク ロアルキルまたはＣ_6-10アリール基；そしてＸは酸素または硫黄である〕 の化合物が提供される。本発明の化合物において、アルキル置換基は、存在する 場合、直鎖または分枝鎖であり得る。 しかしながら、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が全て水素である上記式Ｉの化 合物は、Ｔomita et al.，“Synthesis of Ａldehyde Ｄerivatives Ｃontainin g a Ｄiphenyl Ｅther Ｎucleus”，Ｊ．Ｐharm．Ｓoc．Ｊapan，1955，75，102 1-1023で既知であるが、この引用文献は該化合物の鎮痙特性は記載していない。 本発明の他の態様により、一般式Ｉの化合物および薬学的に許容される希釈剤 、賦形剤または担体を含む組成物が提供される。 本発明の更に別の態様において、患者に有効量の一般式Ｉの化合物を投与する ことを含む、ヒトまたは動物患者の中枢神経系の疾患の処置法が提供される。 本発明の化合物は経口で投与し得、ＣＮＳ痙攣に対して非常に高い効果を示し 得、例えば、１−５mg／kg範囲(更に一般的に２−３mg／kg範囲)のＥＤ₅₀値(ラ ットにおける最大電気ショックスクリーンに関して)を有するが、使用した最大 用量(例えば、５００mg／kg)で神経毒性を示さず、従って非常に好ましい防御指 数(ＰＩ)値を導く。 本発明の化合物は、慣用の鎮痙剤と異なる１個またはそれ以上の機構で作用す るようである。更に、本発明の化合物は、プロ痙攣性特性およびその作用に対す る肝臓酵素の効果が、少なくとも本発明の化合物の幾つかで欠失しているため、 慣用の鎮痙剤の欠点の幾つかを無くし得る。図面の簡単な説明 図１は本発明の化合物の異なる結合領域を示す仮定受容体部位の単純化した提 示である； 図２は表１から３に記載した化合物を示す基本的骨格構造を示す；そして 図３は表４から６に記載した化合物を示す基本的骨格構造を示す。本発明を行うための最良の方法 製造法 本発明の化合物および関連構造を有する化合物は、種々の化学的経路、例えば 、Ｙeager et al．(“Ａ Ｃonvenient Ｍethod for the Ｐreparation of 4-Ａr oyloxypehnols”，Ｓynthesis，1991，pp．63-68；その記載を本明細書に参考と して包含させる)に記載の方法の変法により製造できる。Ｙeager et al.はアリ ールオキシベンズアルデヒドまたはアリールオキシアリールケトンの製造法を記 載する。これらの中間体を、次いで、セミカルバジドと反応させ得る。この経路 は下記の反応スキームにより図説する： 上記の反応スキームは、適当なフェノールまたはチオフェノールをフルオロベ ンズアルデヒドまたはフルオロアリールケトンと適当な溶媒(例えば、ジメチル アセトアミド)中で、無水炭酸カリウム存在下、１００から２００℃の温度で、 非酸化ガス(例えば、窒素)圧雰囲気下で、約５−１０時間還流させながら、反応 させることにより、中間体アリールオキシ−またはアリールチオ−ベンズアルデ ヒドまたはケトンを形成することが必要である。冷却および水添加後、中間体化 合物を有機溶媒(例えば、クロロホルム)で抽出し、乾燥し得る。中間体アリール オキシ(チオ)ベンズアルデヒドアリールオキシ(チオ)アリールケトンを、次いで 、水性エタノール性溶液中で、１から数時間、環境温度でセミカルバジドと反応 させ、最終産物の得られた沈殿を次いで回収し、再結晶することにより、所望の セミカルバンゾンに変換する。一般にほぼ化学量論的量で反応する出発物質は、 それ自体商品として入手可能であり、特に、Ａldrich Ｃhemical Ｃampany，Ｍi lwaukee，ＵＳＡから入手できる。構造 具体的な理論によって本発明を限定する意図はないが、本発明の化合物は、そ の鎮痙活性を、ヒトまたは動物の脳の想定される受容体部位にその分子を配置さ せることにより発生させると考えされ、このような相互作用が受容体の３つの領 域、即ち、図１に説明するように、アリール結合部位、水素結合領域および末端 結合部位で起こることが理論上想定される。 これらの部位は、それぞれ化合物の近位アリール環(セミカルバゾノ基の隣の 環)、セミカルバゾノ(Ｈ₂ＮＣＯＮＨＮ＝)基それ自体および末端アリール環と反 応すると考えられる。本発明の化合物における末梢アリール環および末梢でのあ る置換基および、より程度は少ないが、近位アリール環の存在は、分子の受容体 への結合を強固にしていると考えられ、従って、本化合物の効果を増加させる。 式Ｉの化合物および密接に関連した構造の化合物の系統的製造および評価は以 下の一般的原則により示される： (ｉ)カルボイミノ炭素原子に結合したメチン水素のより大きな基への置換は、本 化合物の鎮痙効果に明白に影響しない；(ii)近位環のオルトまたはメタ位のアリ ールオキシまたはアリールチオ基の配置は、鎮痙効果の低下または欠失をもたら す；(iii)酸素の硫黄またはスルホニルオキシ基への置換は、同様な鎮痙活性の 化合物をもたらすが、他のスペーサーは鎮痙活性を低下させる；(iv)末端アリー ル環の置換基のサイズの縮小は鎮痙活性を増加させる；(ｖ)鎮痙活性は、末端ア ルキル基の少なくとも一つの置換基がパラ位である時、高い。 従って、特に好ましい本発明の化合物は、Ｒ¹およびＲ²が水素またはハロゲン (最も好ましくはフッ素)、Ｒ³、Ｒ⁴がそれぞれ水素およびＲ⁵が水素またはＣ_1-3 アルキルおよびＸがＯまたはＳ(および最も好ましくはＯ)であるものである。 本発明の特に好ましい化合物は、４−(４'−フルオロフェノキシ)ベンズアル デヒドセミカルバゾンおよび４−(チオフェノキシ)ベンズアルデヒドセミカルバ ゾンである。これらの化合物はＭＥＳスクリーンで高い活性を示し、角膜興奮ラ ットスクリーンでプロ痙攣性特性のような不利な性質無しで、低毒性を示し、防 御を付与した。 付随して、興奮ラットスクリーンは、Ｒ．Ｊ．Ｒacine“Ｍodification of Ｓ eizure Ａctivity by Ｅlectrical Ｓtimulation．II．Ｍotor Ｓeizure” Ｅl ectroencephalogr．Ｃlin．Ｎeurophysiol.，1972，32，281-294およびＧ．Ｓke en et al．“Ｄevelopment of Ｋindled Ｓeizures Ｆollowing Ｅlectrical Ｓ timulation via the Ｃornea”，Ｓoc．Ｎeurosci.，1990，16(1)，307に記載さ れており、その記載を本明細書に参考として包含させる。生理学的活性 本発明の化合物は、ある場合、マウスに腹腔内注射した時、僅かに高い神経毒 性を有することがある。例えば、神経毒性は、試験した化合物の約６５％に存在 し、本発明の化合物の生理活性の定量はＭＥＳスクリーンで２−１４およびscＰ ＴＺスクリーンで１−３の範囲のＰＩであることが見られた。しかしながら、こ のような神経毒性は、化合物をラットに経口投与した時、無くなるか許容レベル まで減少することが判明した。更に、化合物は、腹腔内投与した時、ＭＥＳスク リーンおよびscＰＴＺスクリーンで高い活性を有するが、ＭＥＳスクリーンの活 性は化合物を経口投与した時高いままであるが、scＰＴＺスクリーンの活性は低 下する。例えば、化合物４−(４'−フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒドセミ カルバゾンに関して、ラットへの経口投与は、ラット経口スクリーンでＥＤ₅₀値 １.５９mg／kgおよび３１５および大きいＰＩとなる。しかしながら、本化合物 は、scＰＴＺスクリーンで１２５mg／kgで防御を付与せず、僅かに１０％のラッ トのみが２５０mg／kgで防御された。使用した最大濃度(５００mg／kg)での神経 毒性の欠失は、非常に高い防御指数をもたらす。投与 本発明の化合物は、一般に、不活性の薬学的に許容される化合物、例えば、希 釈剤(リン酸カルシウム２水和物、硫酸カルシウム２水和物、セルロース、デキ ストロース、ラクトース、マンニトール、澱粉、ソルビトール、シュークロース およびシュークロース基本物質)、結合剤および粘着剤(例えば、アカシア、セル ロース誘導体、ゼラチン、グルコース、ポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)、アルギ ン酸、ソルビトール、前ゼラチン化澱粉または澱粉ペーストおよびトラガカント )、崩壊剤(例えば、アルギン酸、セルロースおよびセルロース誘導体、粘土、架 橋ＰＶＰ、澱粉および澱粉誘導体)、潤滑剤(例えば、ポリエチレングリコール、 ステアリン酸、塩および誘導体、界面活性剤、タルクおよびワックス)、グライ ダンツ(コーンスターチ、シリカ誘導体およびタルク)、色素、フレーバーおよび 甘味剤(例えば、ＦＤ＆ＣおよびＤ＆Ｃ色素およびレーキ、フレーバー・オイル および噴霧乾燥フレーバー、人口甘味料および天然甘味料)と共に組成物の形で 、ヒトに経口で、好ましくは５０−７５mg／kgの用量で投与し得る。 組成物は経口投与で慣用の形の一つ、例えば、粉末、カプセル、錠剤、カプレ ット(caplet)、甘味錠剤、溶液、シロップ等に調剤し得る。 本発明を以下の実施例でより詳細に記載し、それは本発明の範囲を限定するも のではない。実施例１ 下記表１に示す化合物２ａから５ｖを、先に記載の方法で製造した。記載した 化合物の構造は、図２に対応し、表１で示した置換基に関してのみ同じ最初の数 (２、３、４または５)で同定した。 種々の化合物の製造の詳細は、下記に示す。 中間体の製造 化合物３の製造に必要な出発物質として使用する３−フェノキシベンズアルデ ヒドは、Ａldrich Ｃhemical Ｃompany，Ｍilwaukee，ＷＩから得た。他の化合 物の製造に必要な中間体アリールオキシアリールおよびアリールチオアリールア ルデヒドは下記のように製造した。 無水炭酸カリウム(０.１２Ｍ)を、ジメチルアセトアミド(１００mＬ)中の適当 なフェノールまたはチオフェノール(０.１５Ｍ)および４−フルオロベンズアル デヒド、４−フルオロアセトフェノンまたはまたは４−フルオロプロピオフェノ ン(０.１４Ｍ)の溶液に添加した。混合物を、窒素下、１５５℃で加熱加熱し、 進行を、ベンゼン：メタノール(容量で９：１)の溶媒系を使用して薄層クロマト グラフィー(ＴＬＣ)で追跡した。約５−１０時間後、混合物を冷却し、水(１０ ０mＬ)を添加した。反応混合物をクロロホルム(２×１００mＬ)で抽出し、合わ せた有機抽出物を水性水酸化ナトリウム溶液(４％ｗ／ｖ)および水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空で除去し、得られた油状物を減圧下 で蒸留して適当なアリールオキシアリール、アリールチオアリールアルデヒドま たはケトンを得た。蒸留物の純度を、ベンゼン：メタノール(容量で９：１)を溶 媒として使用した薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)でチェックした。代表的中間 体、即ち、４−フェノキシベンズアルデヒドの¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは、下記 の通りである：δ(ＣＤＣｌ₃)：９.９４(ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ)，７.８２−７.８８ (２ｔ，２Ｈ，近位アリール環のオルトＨ)、７.３８−７.４６(３ｔ，２Ｈ，近 位アリール環のメタＨ)，７.２０−７.２７(３ｔ，１Ｈ，末梢アリール環のパラ Ｈ)，７.０３−７.１２(３ｔ，４Ｈ，末梢アリール環のオルトおよびメタＨ)。最終化合物の製造 セミカルバジド塩酸塩(０.０１Ｍ)、酢酸ナトリウム(０.０１Ｍ)および水(１ ０mＬ)の混合物を、エタノール(９５％、３０mＬ)中のアリールオキシアリール またはアリールチオアリールアルデヒド(０.０１Ｍ)の撹拌溶液にゆっくり添加 した。反応混合物を室温で１−２時間撹拌し、沈殿を回収し、エーテルで洗浄し 、 乾燥させて９５％エタノール(化合物３、４ｂ、４ｅ、４ｈ、５ｂ−３、５ｋ− ｅ、５ｖ)、無水エタノール(化合物４ａ、４ｃ、４ｄ、４ｇ、４ｉ、５ａ、５ｆ −ｊ、５ｕ)またはメタノール(化合物４ｆ)から再結晶した。化合物４ａの文献 の融点(℃)は２１９−２２０℃であった。 種々の化合物について示す融点は未補正である。元素分析(Ｃ、Ｈ、Ｎ)は化合 物５ｎ(Ｃ₁₅Ｈ₂₅Ｎ₃Ｏ₂の計算値：Ｎ １５.６０。実測値：Ｎ １４.８０)以外 、計算値の０.４％以内であった。¹Ｈ ＮＭＲスペクトルは、BRAUKER AM 300 F T(商標)ＮＭＲ装置を使用して行った。薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)は、蛍 光指示剤と共にシリカゲルシートを使用して行った。図３のタイプ１５の化合物の製造 非置換化合物の製造に必要な３−ベンジルオキシベンズアルデヒドは、Ａldri ch Ｃhemical Ｃompany，Ｍilwaukee，ＷＩから得た。他の中間体アルデヒドは 下記のように製造した。 塩化ベンゾイルまたは塩化４−クロロベンゾイル(０.０５Ｍ)をピリジン(１０ ０mＬ)中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド(０.０４Ｍ)の溶液に添加した。室 温で一晩放置後、反応混合物を酢酸(２Ｎ、１００mＬ)に注いだ。沈殿を回収し 、水で洗浄して水−メタノールから再結晶し、６８および６９の製造にそれぞれ 必要な４−ベンゾイルオキシベンズアルデヒドおよび４−(４−クロロベンゾイ ルオキシ)ベンズアルデヒドを得た。７０の製造に必要な４−フェニルスルホニ ルベンズアルデヒドは、下記のように製造した。乾燥ジメチルスルフオキシド( ７５mＬ)中のベンゼンスルフィン酸ナトリウム(０.１１Ｍ)および４−フルオロ ベンズアルデド(０.１Ｍ)を１００℃で１８時間、窒素下で撹拌し、次いで氷(〜 ２００ｇ)に注いだ。沈殿を回収し、水で洗浄してエタノール(９５％ｖ／ｖ)か ら再結晶した。最後に、塩化ベンゼンスルホニルまたは塩化４−メチルベンゼン スルホニル(０.２０Ｍ)を、ジクロロメタン(９０mＬ)およびトリエチルアミン( ３−５mＬ)中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド(０.１６Ｍ)の撹拌溶液に、１ から１０℃で、１０分にわたり滴下した。更に１５分後、反応混合物をジクロロ メタンで希釈し、連続して水、塩酸(１０％ｗ／ｖ)、飽和炭酸水素ナトリウム溶 液 および飽和塩化ナトリウム溶液で抽出した。有機抽出物の乾燥後、溶媒を除去し 、更に合成に必要な中間体生産物を得た。化合物は、ベンゼン：メタノール(７ ：３)の溶媒系を使用したＴＬＣで均質であり、融点は文献値と一致した。 これらの中間体アルデヒドを先に記載のようにセミカルバジドと反応させた。図３のタイプ１７および1８の化合物の製造 これらの化合物は、文献の方法論(Ｄimmock Ｊ．Ｒ.；ＭcＣoll，Ｊ．Ｍ.；Ｗ onko，Ｓ．Ｌ.；Ｔhayer，Ｒ．Ｓ.；Ｈancok，Ｄ．Ｓ.，Ｅvaluation of the th iosemicarbazones of some aryl alkyl ketones and rerated compounds for an ticonvulsant activities．Ｅur．Ｊ．Ｍed．Ｃhem．1991，26，529-534；およ びＤimmock，Ｊ．Ｒ.; Ｐuthucode，Ｒ．Ｎ.；Ｌo，Ｍ．Ｓ.；Ｑuail，Ｊ．Ｗ. ；Ｙang，Ｊ.；Ｓtables．Ｊ．Ｐ．Ｓtructural modifications of the primary amino group of anticonvulsant aryl semicarbazones．Ｐharmazie，1996，51 , 83-88)を使用して、適当なアリールオキシアリールおよびアリールチオアリー ルアルデヒドから製造した。反応物の加熱還流の時間は６時間であり、一方反応 物の室温での撹拌時間は８、１０および１４時間であった。一つの例において、 反応混合物を６０℃で０.５時間加熱した。このタイプの全ての化合物はエタノ ール(９５％ｖ／ｖ)から再結晶させた。ログＰ値の決定 ログＰ値は、溶液を１−オクタノールを使用して製造し、それに緩衝液を添加 した以外、先に報告された方法(Ｄimmock Ｊ．Ｒ.；Ｐhillips，Ｏ．Ａ.；Ｗonk o，Ｓ．Ｌ.；Ｈickie，Ｒ．Ａ.；Ｔuer，Ｒ．Ｇ.；Ａmbrose，Ｓ．Ｊ.；Ｅvalua tion of some Ｍannich bases of conjugated styryl ketones and related com pounds versus the ＷiＤr colon cancer in vitro．Ｅur．Ｊ．Ｍed．Ｃhem．1 989，24，217-226)により決定した。本化合物のλ_maxおよびε値は、リン酸緩衝 食塩水ではなく、化合物の低水性溶解性のため、ｐＨ７.４の１−オクタノール 中で得た。実施例２ 実施例１により製造した化合物の初期鎮痙活性評価を、化合物をマウスに腹腔 経路で投与することにより行った。防御および／また神経毒性を、それぞれのセ ミカルバゾンを動物に３０、１００および３００mg／kgの量で投与した後０.５ および４時間に調べた。結果は上記表１に示している。 全ての化合物は、化合物２ａ、ｂ、５ｔ、ｖ以外、ＭＥＳで活性であり、防御 はscＰＴＺ試験で化合物の６０％で付与された。神経毒性は、約７０％のセミカ ルバゾンで示された。生理活性を選択した化合物で定量し、それらのデータを下 記表２に示す： 化合物の大多数をラットにおける経口活性について試験した。セミカルバゾン の５０mg／kgの最初の用量を投与した。しかしながら、表１のデータから明らか なように、化合物３を除いて、この用量で試験した全ての化合物はＭＥＳスクリ ーンで活性を示した。著しい経口活性を有するこれらの化合物を識別する試みに おいて、用量を１２.５mg／kgの４分の１まで減少させ、ＭＥＳスクリーンにお ける防御が全ての例で保持されていることを明らかにした。表１に示す用量を使 用して、神経毒性は、１／４のラットが経口投与１、２および４時間後神経的欠 失を引き起こす化合物５１を除いて０.２５−４時間の間、無かった。化合物４ ｅ、５ｂ、ｄ、ｇ−ｉ、ｎ、ｑ、ｒを表１に示した用量でscＰＴＺスクリーンで 評価したが、いずれも非活性であった(化合物５ｂ、ｄ、ｇ、ｉ、ｑ)かまたは僅 かに最低値の活性を示すのみであり、その詳細は下記に示す。選択した化合物の 定量を行い、得られた数値を表３に示す。 更に、化合物４ｂの生物評価を行った。ラットへの腹腔投与後、４ｂのＭＥＳ および神経毒性スクリーンのＥＤ₅₀およびＴＤ₅₀値はそれぞれ２.３７および８ ０.０９mg／kgであり、３３.８のＰＩとなる。興奮ラットスクリーンを使用して 、この化合物のＥＤ₅₀値は３.９３mg／kgであった。４ｂの１００mg／kgの一日 量を、３日間経口でラットに投与した。その後、肝臓を摘出し、処置および対照 動物の肝臓組織、即ち、肝臓重量およびミクロソームタンパク質収率、加えてチ トクロームＰ４５０、ｐ−ニトロアニソールＯ−デメチラーゼ、ＵＤＰ−グルク ロノシルトランスフェラーゼ、スルホトランスフェラーゼ、エトキシレゾルフィ ンＯ−デエチラーゼ、ペントキシレゾルフィンＯ−デアルキラーゼ、クルタチオ ンＳ−トランスフェラーゼおよびキノンレダクターゼの酵素活性の比較をした。 処置および対照肝臓由来の肝臓の間に特性の差は検出されなかった(p＞０.０５) 。 ４ｂおよび５ｇを、マウスの静脈内ペンチレンテトラゾール試験においてプロ 痙攣特性を試験した；投与した量は、表２に示した４ｂおよび５ｇのＭＥＳ Ｅ Ｄ₅₀およびＴＤ₅₀値であった。化合物はこの望ましくない特性を有せず、１０８ mg／kgの量を使用して、４ｂは間代性痙攣までの時間が延びた。化合物４ｂおよ び５ｇをまた、マウスにおいて、ビククリンおよびピクロトキシンの皮下投与に より誘発される痙攣を防止する能力に関して試験した。セミカルバゾン４ｂはこ れらの二つのスクリーンで部分的防御を提供したが、５ｇは非活性であった。加 えて、４ｂはマウスの皮下ストリキニーネ試験で防御を提供しなかった。 これらの試験の完全な詳細は下記に示す。 マウスへの腹腔内投与 表１に要約した情報に加えて、マウスへの多くの化合物の腹腔内注射は以下の 副作用を種々の用量(mg／kg)および時間間隔で誘発する。最初に、scＰＴＺスク リーンにおいて、間代性痙攣付随性痙攣性筋肉運動が以下の化合物、即ち４ｃ： ３０、１００；０.５時間および５ｆ：１００、３００：０.５時間で見られた。 第２に、連続急発作活性を下記のようにscＰＴＺスクリーンで観察した：４ｃ： ３００；０.５時間；１００、３００；４時間；４ｄ：１００、３００：０.５お よび４時間；４ｊ：１００、３００；０.５および４時間；５ｉ：３００；０.５ 時間；５１：３００、０.５および４時間；５ｏ：１００、３００；０.５時間お よび５ｓ：３００；４時間。４時間の最後に、マウスが３００mg／kgの５ｏを投 与された時、scＰＴＺスクリーンで連続急発作活性が死をもたらした。 ラットへの経口投与 表１に示す用量を使用して、幾つかの化合物はscＰＴＺスクリーンで最低値の 活性を示した。これらの化合物および異なる時間に防御されたラットの数は下記 の通りである：４ｅ：０.５、１、４時間後に１／４；５ｈ：４時間後に１／４ ；５ｎ：０.５、１、２時間後に１／４および５ｒ：１、４時間後に１／４およ び２時間後に２／４。 ラットにおける化合物４ｂの腹腔内注射 ＭＥＳスクリーンでラットへの腹腔内注射４時間後に得た４ｂのＥＤ₅₀値、９ ５％ＣＩ値および傾斜(ＳＥ)は下記の通りであった：２.３７、１.３９−３.５ ７および２.６５(０.７６)が、一方対応するＴＤ₅₀データは８０.０９、６６.１ ４−８７.２７および１７.０２(６.４１)であった。scＰＴＺスクリーンにおい て４ｂの１２５および２５０mg／kgの腹腔内投与後に付与された防御は、０／２ および１／１０ラットで見られた。 化合物４ｂを使用した興奮ラット試験 興奮ラット試験を、報告された方法(上記のように)を使用して行った。化合物 ４ｂを経口で投与し、動物を２時間後電気刺激で攻撃した。ＥＤ₅₀は、ステージ ５からステージ３またはそれ以下へ急発作を減少させるのに必要な量であり、こ れらのステージは下記のように、即ち、ステージ１は口および顔面間代性痙攣、 ステージにはステージ１＋頭部のうなずき、ステージ３はステージ２＋前足間代 性痙攣、ステージ４はステージ３＋後足での立ち上がりおよびステージ５はステ ージ４＋反復した後足での立ち上がりよび転倒として記載する。４ｂのＥＤ₅₀(m g／kg)、９５％ＣＩおよび傾斜(ＳＥ)値は下記の通りであった：３.９３、２.４ ０から６.０９および３.６２(１.１０)。３つの参考薬のＥＤ₅₀データ(mg／kgお よびかっこ内の９５％ＣＩ)および試験時間は下記の通りであった：フェニトイ ン：＞１００、０.２５時間；カルバマゼピン：２８.９０(７.７２−７５.５９) 、 １時間およびバルプロエート：１１７.４１(６７.９８−１８９.０２)、０.２５ 時間。 ラット肝臓への４ｂの慢性経口投与の効果 ラットに１００mg／kgの４ｂを１日３回投与した。肝臓を摘出し、秤量し、４ ｂの肝臓ミクロソーム系への効果を、溶媒(超音波処理０.５％メチルセルロース )^21-23のみを投与された対照動物と比較した。 (VI)定時静脈内ペンチレンテトラゾール試験における４ｂおよび５ｇの評価 メチルセルロース溶液(０.５％)中の化合物４ｂおよび５ｇをマウスに腹腔内 注射した。使用した二つの用量はＭＥＳ試験のほぼＥＤ₅₀値およびＴＤ₅₀値であ った。１時間後、水中のペンチレンテトラゾール(０.５％)溶液、塩化ナトリウ ムおよびヘパリンナトリウム(１０ＵＳＰ単位／mＬ)をマウスの尾静脈に０.３７ mＬ／分(４ｂ)および０.３４mＬ／分(５ｇ)の速度で注入した。最初の痙攣の発 症およびまた間代性痙攣の発病までの注入開始からの時間を、試験および対照動 物で記録した。これらのデータから、注入したペンチレンテトラゾールの量を得 た。９匹の動物を使用した１３mg／kg用量以外、１０匹の動物を対照および各投 与量で使用した。最初の痙攣までの時間(秒)、投与したペンチレンテトラゾール の量(mg／kg)(ＳＥ)およびｐ値は下記の通りであった：４ｂ(１３mg／kgの量)： ３２.２、３２.３(１.４)、＞０.０５；４ｂ(１０８mg／kgの量)：３２.２、３ ２.６(０.８)、＞０.０５；５ｇ(１５mg／kgの量)：３２.８、３２.９(１.４)、 ＞０.０５；５ｇ(９５mg／kgの量)：３４.６、３４.６(１.５)、＞０.０５。時 間(秒)対間代性痙攣の対応データ、投与したペンチレンテトラゾールの量(mg／k g)(ＳＥ)およびｐ値は下記の通りであった：４ｂ(１３mg／kgの量)：３７.６、 ３７.６(１.５)、＞０.０５；４ｂ(１０８mg／kgの量)：４１.５、４２.１(１. ４)、＜０.０１；５ｇ(１５mg／kg)：４１.２、４１.２(２.６)、０.０５；５ｇ (９５mg／kgの量で)：４４.４、４４.４(２.５)、＞０.０５。 (VII)他の化学的誘導急発作モデルを使用した４ｈおよび５ｇの評価 ビククリンおよびピクロトキシンの化学的痙攣量をマウスに皮下投与する１時 間(４ｂ)または０.５時間(５ｇ)前に、種々の量の４ｂおよび５ｇをマウスに投 与した。化合物４ｂはまたストリキニーネの皮下投与後の防御効果も試験した。 ４ｂの場合、皮下ビククリン試験で、種々の量(mg／kg)で防御された動物の数は 下記の通りであった：０／８(５４)、３／８(１０８)および３／８(２１６)。皮 下ピクロトキシン試験において、種々の量(mg／kg)での防御は下記の通りであっ た：１／８(２７)、５／１６(１０８)、２／８(２１６)。化合物５ｇはこれら二 つの試験で、１２−９６mg／kg用量範囲で効果を示さなかった。セミカルバゾン ４ｂは、１３.５−１０８mg／kgの用量範囲を使用した皮下ストリキニーネ試験 で防御を付与しなかった。８匹または１６匹の動物／用量を使用したビククリン およびピクロトキシン試験以外、２匹の動物／用量を使用した。実施例３ 表４に示す構造を有する化合物を製造した。記載した化合物の構造は、図３に 対応し、表４で示した置換基に関してのみ同じ最初の数(１２、１３、１４、１ ５、１６、１７または１８)で同定した。 これらの化合物を下記のように製造したが、化合物４(Ｒ¹＝Ｃ₂Ｈ₅；Ｒ²＝Ｈ) の製造に必要な２−フェノキシプロピオフェノンの単離の試みは成功しなかった ；反応は常に多くの化合物の形成をもたらした。中間体アルデヒドおよびケトン をセミカルバジド(１３−１６)、チオセミカルバジド(１７ａ、ｃ)、アミノグア ニジン(１７ｂ、ｄ)、ギ酸ヒドラジド(１８ａ、ｅ)、酢酸ヒドラジド(１８ｂ)、 カルボヒドラジド(１８ｃ)またはオキサム酸ヒドラジド(１８ｄ)と反応させた。 化合物１３−１８の初期鎮痙剤評価を下記のとおり行った。３０、１００およ び３００mg／kgの用量を腹腔内経路でマウスに注射し、ＭＥＳ、scＰＴＺおよび 神経毒性スクリーンで、投与半時間および４時間後に評価した。結果を、比較目 的で含む１２ａ−ｅのデータに加えて、上記表４に示す。 選択した化合物の活性の定量を行い、これらの結果を表５に示す。 ラットに経口投与した後、ほとんどのセミカルバゾンおよびアナログのＭＥＳ および神経毒性試験での評価を行った。表４に示す用量において、神経毒性は無 く、scＰＴＺスクリーンで試験した幾つかの化合物は不活性であるか、最小値の 防御を付与したのみであった。したがって、ＭＥＳデータのみを表４に示す。ラ ット経口ＭＥＳスクリーンにおける幾つかの化合物のＥＤ₅₀値を表６に示す。 代表化合物の最終薬理学的評価を、てんかんニワトリモデル⁶を使用して行っ た。この場合、断続的光刺激により誘発された痙攣が、多くの鎮痙剤で、ヒトで 使用するのと同様の血中レベルで防止されることが示された。二つのシリーズの 化合物を酸素または硫黄が二つのアリール環の間の好ましいスペーサー原子であ るかの観察およびまたラット経口およびマウス腹腔内スクリーンで得たものとＥ Ｄ₅₀値の比較をする目的で試験した。１２ａ−ｄのＥＤ５₀値はそれぞれ１.５、 ２.５、１.０および２.０mg／kgであり、同じアリール置換パターンを有するチ オエーテル、すなわち、１６ａ、１５ａ、１６ｂ、ｃに関して、値はそれぞれ１ .５、２.５、１.０および１.５mg／kgであった。従って、酸素または硫黄のいず れをスペーサーとして使用しても、効果は影響を受けない。ラット経口スクリー ンにおける１２ａ、１５ａ、１６ａは１−５mg／kg範囲であったが、１２ａ、１ ５ａ、１６ｂ、ｃに関して、マウス腹腔内試験での値は約１５−２５mg／kgであ る。従って、てんかんニワトリモデルの結果は、ラット経口スクリーンで提供さ れるデータと一致する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 プスコーデ，ラマナン・ナラヤン カナダ、エス７エヌ・１エル７、サスカチ ェワン、サスカトゥーン、カンバーラン ド・アベニューナンバー203−105番

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ： 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なってそれぞれ水素またはハロ ゲン原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_3-9シクロアルキル、シアノ、Ｃ_1-9アルコキ シまたはＣ_6-10アリールオキシ基；Ｒ⁵は水素原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_3-9 シクロアルキルまたはＣ_6-10アリール基；そしてＸは酸素または硫黄である；但 しＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が全て水素ではない〕 により特徴付けられる化合物。 ２．Ｒ¹およびＲ²が同一または異なってそれぞれ水素またはハライド、Ｒ³お よびＲ⁴がそれぞれ水素、Ｒ⁵が水素またはＣ_1-3アルキル、およびＸがＯまたは Ｓであることを特徴とする、請求項１記載の化合物。 ３．Ｒ¹およびＲ²が水素またはフッ素、Ｒ⁵が水素およびＸが酸素であること を特徴とする、請求項１記載の化合物。 ４．４−(４'−フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒドセミカルバゾンまたは その薬学的に許容される塩。 ５．４−(チオフェノキシ)ベンズアルデヒドセミカルバゾンまたはその薬学的 に許容される塩。 ６．一般式Ｉ： 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なってそれぞれ水素またはハロ ゲン原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_3-9シクロアルキル、シアノ、Ｃ_1-9アルコキ シまたはＣ_6-10アリールオキシ基；Ｒ⁵は水素原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_3-9 シクロアルキルまたはＣ_6-10アリール基；そしてＸは酸素または硫黄である；但 しＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が全て水素ではない〕 の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される賦形剤を含 むことを特徴とする、中枢神経系の疾患の処置用組成物。 ７．Ｒ¹およびＲ²が同一または異なってそれぞれ水素またはハライド、Ｒ³お よびＲ⁴がそれぞれ水素、Ｒ⁵が水素またはＣ_1-3アルキル、およびＸがＯまたは Ｓであることを特徴とする、請求項６記載の組成物。 ８．Ｒ¹およびＲ²が水素またはフッ素、Ｒ⁵が水素およびＸが酸素であること を特徴とする、請求項６記載の組成物。 ９．化合物が４−(４'−フルオロフェノキシ)ベンズアルデヒドセミカルバゾ ンまたはその薬学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項６記載の組 成物。 １０．化合物が４−(チオフェノキシ)ベンズアルデヒドセミカルバゾンまたは その薬学的に許容される塩であることを特徴とする、請求項６記載の組成物。 １１．対応する(チオ)フェノールをフルオロベンズアルデヒドまたはフルオロ アリールケトンと、溶媒中で、無水炭酸カリウム存在下、１００から２００℃の 温度で、非酸化ガス下で反応させることにより、中間体アリールオキシ−または アリールチオ−ベンズアルデヒドまたはケトンを形成させ、中間体を抽出し、次 いで、中間体をセミカルバジドと反応させ、所望の化合物の得られた沈殿を回収 することを特徴とする、一般式Ｉ： 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なってそれぞれ水素またはハロ ゲン原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_3-9シクロアルキル、シアノ、Ｃ_1-9アルコキ シまたはＣ_6-10アリールオキシ基；Ｒ⁵は水素原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_3-9 シクロアルキルまたはＣ_6-10アリール基；そしてＸは酸素または硫黄である；但 しＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が全て水素ではない〕 の化合物の製造法。 １２．塩化ベンゾイルまたは塩化４−ベンゾイルをピリジン中の４−ヒドロキ シベンズアルデヒドの溶液に添加して中間体アルデヒドを製造し、反応混合物を 酢酸に注ぎ、沈殿を回収し、沈殿を再結晶して４−ベンゾイルオキシベンズアル デヒドまたは４−(４−クロロベンゾイルオキシ)ベンズアルデヒドを得ることを 特徴とする、一般式Ｉ： 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なってそれぞれ水素またはハロ ゲン原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_3-9シクロアルキル、シアノ、Ｃ_1-9アルコキ シまたはＣ_6-10アリールオキシ基；Ｒ⁵は水素原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_3-9 シクロアルキルまたはＣ_6-10アリール基；そしてＸは酸素または硫黄である；但 しＲ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴およびＲ⁵が全て水素ではない〕 の化合物の製造法。 １３．患者に有効量の一般式Ｉ： 〔式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は同一または異なってそれぞれ水素またはハロ ゲン原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_3-9シクロアルキル、シアノ、Ｃ_1-9アルコキ シまたはＣ_6-10アリールオキシ基；Ｒ⁵は水素原子またはＣ_1-9アルキル、Ｃ_3-9 シクロアルキルまたはＣ_6-10アリール基；そしてＸは酸素または硫黄である〕 の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、中枢神 経系の疾患のヒトおよび動物患者を治療する方法。 １４．疾患が痙攣または急発作を発症することを特徴とする、請求項１２記載 の方法。 １５．疾患がてんかん発作を発症することを特徴とする、請求項１２記載の方 法。