PL184158B1 - Nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania - Google Patents

Nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania

Info

Publication number
PL184158B1
PL184158B1 PL96322131A PL32213196A PL184158B1 PL 184158 B1 PL184158 B1 PL 184158B1 PL 96322131 A PL96322131 A PL 96322131A PL 32213196 A PL32213196 A PL 32213196A PL 184158 B1 PL184158 B1 PL 184158B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
amino
methoxybenzenesulfonyl
hydroxy
methylbutyramide
Prior art date
Application number
PL96322131A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322131A1 (en
Inventor
Ralph P. Robinson
James P. Rizzi
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL322131A1 publication Critical patent/PL322131A1/xx
Publication of PL184158B1 publication Critical patent/PL184158B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/02—Local antiseptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1 . Nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I: albo jego sole dopuszczalne farmaceutycznie, w którym n oznacza 1 lub 2 X oznacza grupe hydroksylowa, grupe (C1-C6)alkoksylowa, grupe (C1-C6alkoksykarbonylowa, grupe dialkiloaminowa, ami- nowa, grupe -NHCH2CH2-morfolinylowa, 4 -m orfolinylowa, -NHCH2-C6H5, -NCH3CH2-C6H5, -NHCH2-3-pirydylowa, -NCH3CH2-3- pirydylowa, grupe piperazynylowa, 4-t-butoksykarbonylopiperazynylowa, pirolidynylowa, R oznacza atom wodoru, C 1 -C6 alkil prosty lub rozgaleziony lub cykliczny, CH2 O -t-butyl, grupe fenylowa, CH2fenyl, (CH2)2fenyl, CH2-tienyl lub razem z R4 tworza pierscien cyklopentylowy, R4 oznacza atom wodoru lub razem z R3 tworza pierscien cyklopentylowy, i Ar oznacza grupe 4-metoksyfenylowa lub grupe 4-fenoksyfenylowa 6. Kompozycja farmaceutyczna do hamowania metaloproteinaz substancji miedzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) zawierajaca zwiazek aktywny oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, znamienna tym, ze zawiera jako sub- stancje czynna, skuteczna w takim leczeniu ilosc nowych pochodnych kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I, 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I albo jego soli dopuszczalnych farmaceutycznie, w którym n oznacza 1 lub 2 PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem mniejszego wynalazku są nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego, które są inhibitorami metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (określanego tu dalej również jako TNF), i jako takie są użyteczne przy leczeniu stanów wybranych z grupy obejmującej zapalenie stawów, raka, owrzodzenie tkanki, nawrót zwężenia, chorobę ozębnej, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, zapalenie twardówki i inne choroby charakteryzujące się aktywnością metaloproteinazy substancji międzykomórkowej, AIDS, posocznicę, wstrząs septyczny i inne choroby związane z wytwarzaniem TNF.
Związki według wynalazku są stosowane do leczenia powyższych chorób u ssaków, a zwłaszcza ludzi, oraz przydatne do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych zawierających te nowe pochodne.
Istnieje szereg enzymów, które powodują rozpad białek strukturalnych i które są strukturalnie pokrewnymi metaloproteinazami. Metaloproteinazy rozkładające substancję międzykomórkową, takie jak żelatynaza, stromelizyna i kolagenaza, są zaangażowane w rozpad tkankowej substancji międzykomórkowej (np. zapadanie się kolagenu) i mają udział w wielu stanach patologicznych obejmujących nienormalny metabolizm substancji międzykomórkowej tkanki łącznej i błony podstawnej, takich jak zapalenie stawów (np. zapalenie kości i stawów i reumatoidalne zapalenie stawów), owrzodzenie tkanki (np. owrzodzenie rogówki, owrzodzenie naskórka i żołądka), nienormalne gojenie ran, choroba ozębnej, choroby kości (choroba Pageta i osteoporoza), przerzut i nacieczenie nowotworu, jak tez zakazenie HIV (J. Leuk. Biol., 52 (2): 244-248, 992).
Czynnik martwicy nowotworów uważa się za uczestniczący w wielu chorobach zakaźnych i autoimmunologicznych (W. Friers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Ponadto wykazano, że TNF jest pierwotnym mediatorem odpowiedzi zapalnej obserwowanej przy posocznicy i wstrząsie septycznym (C.E. Spooner i in., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62 S11).
Europejska publikacja patentowa 606046 odnosi się do związków sulfoksyhydroksamowych mających aktywność hamującą metaloproteinazę substancji międzykomórkowej. Podstawniki R grupy metylenowej przy atomie azotu grupy sulfonamidowej we wzorze I mają strukturę różną od odpowiedniej grupy -C(O)X w związkach o wzorze I poniżej.
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I:
184 158 albo jego sole dopuszczalne farmaceutycznie, w którym n oznacza 1 lub 2
X oznacza grupę hydroksylową, grupę (Ci-C6)alkoksylową, grupę (Ci-Cg)alkoksykarbonylową, grupę dialkiloaminową, aminową, grupę -NHC^CHż-morfolinylową 4-morfolinylową, -NHCH2-C6H5, -NCH3CH2-C6H5, -NHCH2-3-pirydylową, -NCH3CH2-3-pirydylową, grupę piperazynylową, t-butoksykarbonylopiperazynylową, pirolidynylową;
r3 oznacza atom wodoru, (Ci-CRalkil prosty lub rozgałęziony lub cykliczny, CH2O-t-butyl, grupę fenylową, CH2 fenyl, (CH2)2fenyl, CH2-tienyl lub razem z R4 tworzą pierścień cyklopentylowy;
R4 oznacza atom wodoru lub razem z R3 tworzą pierścień cyklopentylowy i Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową lub grupę 4-fenoksyfenylową.
Używane tu określenie „grupa alkilowa”, o ile nie wskazano inaczej, obejmuje nasycone jednowartościowe rodniki (Ci-C6)węglowodorowe mające reszty proste, rozgałęzione albo cykliczne, lub ich połączenia.
Używane tu określenie „grupa alkoksylowa” obejmuje grupy O-alkilowe, w których „grupa alkilowa” oznacza grupę (Ci_Ce) alkilową.
Używane tu określenie „grupa arylowa”, o ile nie wskazano inaczej, obejmuje rodnik organiczny wyprowadzony z węglowodoru aromatycznego przez usunięcie jednego atomu wodoru, takie jak grupa fenylowa, ewentualnie podstawiona taka jak grupa 4-metoksyfenylowa lub grupa 4-fenoksyfenylowa.
Związek o wzorze I może mieć centra chiralne i przez to istnieć w różnych postaciach enancjomerycznych. Przedmiotem tego wynalazku są wszystkie izomery optyczne i stereoizomery związków o wzorze I i ich mieszaniny.
Korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których n oznacza 2.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których Ar oznacza grupę
4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru. ,
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których n oznacza 1, zaś albo RJ albo R4 oznacza atom wodoru.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których X oznacza grupę hydroksylową, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową, zaś albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których X oznacza grupę alkoksylową, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową zaś albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru.
Inne korzystne związki o wzorze I obejmują te, w których Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową
Korzystniejszymi związkami o wzorze I są te, w których n oznacza 2, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową, grupę piperazynylową, grupę 4-t-butoksykarbonylopiperazynylową, zaś albo r3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru, albo ani R3 ani R4 nie oznaczają atomu wodoru.
Korzystniejszymi związkami o wzorze I są te, w których n oznacza 2, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową, X oznacza grupę -NHCH2-3-pirydylową albo grupę -NCH3CH2-3-pirydylową, zaś albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru, albo ani R3 ani R1 nie oznaczają atomu wodoru.
Korzystniejszymi związkami o wzorze I są te, w których n oznacza 1, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową, X oznacza grupę -NHCH2-3-pirydylową lub grupę -NCH3CH2-3-pirydylometylową, zaś albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru, albo ani R3 ani R4 nie oznaczają atomu wodoru.
Korzystniejszymi związkami o wzorze I są te, w których n oznacza 2, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową, X oznacza grupę 4-morfolinylową, grupę -NHCH2CH2-morfolinylową, grupę pirydylową, grupę pirolidynylową, grupę piperazynylową, grupę 4-t-butoksykarbony6
18-4158 lopiperazynylową, zaś albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru, albo ani R3 ani R4 nie oznaczają atomu wodoru.
Korzystniejszymi związkami o wzorze I są te, w których n oznacza 2, Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową, X oznacza grupę 4-morfolinową, grupę -NHCH2CH2-morfolinową, grupę pirydylową, grupę pirolidynylową, grupę piperazynylową, grupę 4-t-butoksykarbonylopiperazynylową, zaś albo R3 albo R4 nie oznacza atomu wodoru, albo ani R3 ani R4 nie oznaczają atomu wodoru.
Określone korzystne związki o wzorze I obejmują następujące:
2-(R)-N-Hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-morfolin-4-ylo-3-oksopropylo)amino]-3-metylobutyramid;
2-(R)-2-[(2-Benzylokarbamoiloetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy3 mietylobutyramid:.
2-(R)-N-Hydroksy-2-((4-metoksybenzenosulfonylo)(2-[(pirydyn-3-ylometylo)karbamoilo]etylo)amino)-3-metylobutyramid;
2-(R)-N-Hydroksy-2-([4-metoksybenzenosulfonylo][2-(metylopirydyn-3-ylometylokarbamoilo)etylo] amino)-3-metylobutyramid;
Ester tert-butylowy kwasu 4-(3-[1-(R)-1-hydroksykarbamoilo-2-metylopropylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]propionylo)piperazyno-1-karboksylowego;
Chlorowodorek 2-(R)-N-hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-okso-3-piperazyn -1-ylopropylo)amino)-3-metylobutyramidu; '
2-(R)-2-[(Benzylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino)-N-hydroksy3-metylobutyramid;
2-(R)-N-Hydroksy-2-([4-metoksybenzenosulfonylo]-[(2-morfolmo-4-yloetylokarbamoilo)metylo]amino)-3-metylobutyramid; i
2-(R)-N-Hydroksy-2-((4-metoksybenzenosulfonylo)([(pirydyno-3-ylometylo)karbamoilo]metylo)amino)-3-metylobutyramid.
Inne określone związki o wzorze I obejmują następujące:
2-(R)-N-Hydroksy-2-[2-(karboksyetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylobutyramid;
2-(R)-N-Hydroksy-2-[(2-karbamoiloetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylobutyramid.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna do (a) leczenia stanu wybranego z grupy obejmującej zapalenie stawów, raka, owrzodzenie tkanki, nawrót zwężenia, chorobę ozębnej, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, zapalenie twardówki i inne choroby charakteryzujące się aktywnością metaloproteinazy substancji międzykomórkowej, AIDS, posocznicę, wstrząs septyczny i inne choroby związane z wytwarzaniem czynnika martwicy nowotworów (TNF) albo (b) hamowania metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) u ssaka, a w tym u człowieka, zawierająca skuteczną przy takim leczeniu ilość związku według wynalazku o wzorze 1 tj. nową pochodną kwasu arylosulforr^dionninolTydroksamowego w którym podstawniki'! liczba n mają wyżej wskazane znaczenie albo jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Nowe związki według niniejszego wynalazku można również stosować do hamowania (a) metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo (b) wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) u ssaka, a w tym u człowieka, podając mu skuteczną ilości nowego związku o wzorze I według wynalazku albo jego sól dopuszczalną farmaceutycznie.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające nowe związki o wzorze I według wynalazku stosuje się do leczenia stanu wybranego z grupy obejmującej zapalenie stawów, raka, owrzodzenie tkanki, nawrót zwężenia, chorobę ozębnej, pęcherzowe oddzielanie się naskórka, zapalenie twardówki i inne choroby charakteryzujące się aktywnością metaloproteinazy substancji międzykomórkowej, AIDS, posocznicę, wstrząs septyczny i inne choroby związane z wytwarzaniem czynnika martwicy nowotworów (TNF) u ssaka, a w tym u człowieka, które polega na podawaniu mu skutecznej przy leczeniu takiego stanu ilości kompozycji farmaceutycznej zawierającej nowe związki o wzorze I albo ich sole dopuszczalne farmaceutycznie.
Poniższe schematy reakcji ilustrują wytwarzanie związków niniejszego wynalazku. O ile nie wskazano inaczej, to X, R3, r4, n i Ar na schematach reakcji i w następującej po nich dyskusji są zdefiniowane jak powyżej.
Schemat 1
nr4r
R
I
184 158
Schemat 2
i1
COOH
IV
184 158
HO
Schemat 3
OH
Ar
XI l 2
N
I o=s=o
I
Ar
XII
NRXR
O
184 158
COOH
Schemat 4
O-^/OR
O (CH
O
XIII
OR
HO.
14
O^OR
OH
Ar
XVI .16
Y <C?2>„
184 158
W reakcji 1 schematu 1 związek aminokwasowy o wzorze VII, w którym R1 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, grupę benzylową, grupę allilową albo grupę tert-butylową, przekształca się do odpowiedniego związku o wzorze VI przez poddanie VII reakcji z reaktywną pochodną funkcjonalną kwasu arylosulfonowego taką jak chlorek arylosulfonylu, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, i rozpuszczalnika polarnego takiego jak tetrahydrofuran, dioksan, woda albo acetonitryl, korzystnie mieszanina dioksanu i wody. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez okres czasu pomiędzy około 10 minut do około 24 godzin, korzystnie około 60 minut.
W reakcji 2 schematu 1 arylosulfonyloaminę o wzorze VI, w którym R 6 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, grupę benzylową, grupę allilową albo grupę tert-butylową, przekształca się do odpowiedniego związku o wzorze V, w którym n oznacza 1, 3, 4, 5 albo 6, przez poddanie VI reakcji z reaktywną pochodną funkcjonalną alkoholu o wzorze
O
R—O-C- (CH2) —OH taką jak pochodna chlorkowa, bromkowa albo jodkowa, korzystnie pochodna bromkowa, w której grupa zabezpieczająca Rw oznacza grupę (CrC6)ałkilową, grupę benzylową, grupę allilową albo grupę tert-butylową, w obecności zasady takiej jak węglan potasowy albo wodorek sodowy, korzystnie wodorek sodowy, i rozpuszczalnika polarnego takiego jak dimetyloformamid. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez okres czasu pomiędzy około 60 minut do około 48 godzin, korzystnie około 18 godzin. Grupa zabezpieczająca R17 jest tak wybrana, że można ją selektywnie usunąć w obecności i bez utraty grupy zabezpieczającej R , a zatem R17 nie może być taka sama jak R16. Usunięcie grupy zabezpieczającej R17 ze związku o wzorze V z wytworzeniem odpowiedniego kwasu karboksylowego o wzorze IV, w reakcji 3 Schematu 1, prowadzi się w warunkach właściwych dla konkretnie używanej grupy Rn nie wpływających na grupę zabezpieczającą R16. Takie warunki obejmują: (a) zmydlanie, gdy Rn oznacza grupę (CrC6)alkilową, zaś R^ oznacza grupę tert-butylową, (b) wodorowanie, gdy R17 oznacza grupę benzylową, zaś R‘6 oznacza grupę tert-butylowąalbo grupę (Cj-C6)alkilową, (c) traktowanie mocnym kwasem takim jak kwas trifluorooctowy albo kwas solny, gdy R17 oznacza grupę tert-butylową, zaś Rn oznacza grupę (C1-Ci6)alkilową, grupę benzylową albo grupę allilową, albo (d) traktowanie wodorkiem tributylocyny i kwasem solnym w obecności katalitycznego chlorku bis (trifenylofosfma) palladu (II) gdy R17 oznacza grupę allilową, zaś R1fi oznacza grupę (CrC6)alkilową, grupę benzylową albo grupę tert-butylową.
W reakcji 4 schematu 1 kwas karboksylowy o wzorze IV poddaje się kondensacji z aminą, R-RZNH, albo jej solą, z wytworzeniem odpowiedniego amidu o wzorze III. Tworzenie amidów z amin pierwszorzędowych albo drugorzędowych albo amoniaku i kwasów karboksylowych osiąga się przekształcając kwas karboksylowy w aktywowaną pochodną funkcyjną, którą następnie reaguje z aminą pierwszorzędową albo drugorzędową albo amoniakiem z wytworzeniem amidu. Aktywowaną pochodną funkcyjną można wyodrębnić przed reakcją z aminą pierwszorzędową albo drugorzędową albo amoniakiem. Alternatywnie kwas karboksylowy można potraktować chlorkiem oksalilu albo chlorkiem tionylu, nierozcieńczonym albo w rozpuszczalniku obojętnym, takim jak chloroform, w temperaturze pomiędzy około 25°C do około 80°C, korzystnie około 50°C, z wytworzeniem odpowiedniego chlorku kwasowego. Następnie rozpuszczalnik obojętny i jakikolwiek pozostały chlorek oksalilu albo chlorek tionylu usuwa się metodą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie pozostały chlorek kwasowy poddaje się reakcji z aminą pierwszorzędową albo drugorzędową albo amoniakiem w rozpuszczalniku obojętnym takim jak chlorek metylenu, z wytworzeniem amidu. Korzystna metoda kondesacji kwasu karboksylowego o wzorze IV z aminą z wytworzeniem odpowiedniego amidu o wzorze III polega na traktowaniu IV heksafluorofosforanem (benzotriazolo-1-yloksy)tris(dimetyloamino)fosfoniowym w obecności zasady takiej jak trietyloamina, z wytworzeniem na miejscu estru benzotriazolo-1-oksylowego, który z kolei
184 158 reaguje z aminą, R*R2N, w rozpuszczalniku obojętnym takim jak chlorek metylenu, w temperaturze pokojowej, z wytworzeniem amidu o wzorze III.
Usunięcie grupy zabezpieczającej R’6 ze związku o wzorze III z wytworzeniem odpowiedniego kwasu karboksylowego o wzorze II w reakcji 5 schematu 1 realizuje się w warunkach właściwych dla konkretnej używanej grupy R16. Takie warunki obejmują: (a) zmydlanie, gdy R16 oznacza niższą grupę alkilowy (b) wodorowanie, gdy R16 oznacza grupę benzylowy (c) traktowanie mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy albo kwas solny, gdy R oznacza grupę tert-butylową, albo (d) traktowanie wodorkiem tributylocyny i kwasem solnym w obecności katalitycznego chlorku bis(trifenylofosfma)palladu(n), gdy R16 oznacza grupę allilową.
W reakcji 6 schematu 1 kwas karboksylowy o wzorze II przekształca się do kwasu hydroksamowego o wzorze I traktując II 1-(3-dimetyloaminoptopylo)-3-etylokatbodiimidem i 1-hydroksybenzotriazolem w rozpuszczalniku polarnym takim jak dimetyloformamid, a następnie dodając hydroksyloaminę do mieszaniny reakcyjnej po okresie czasu pomiędzy około 15 minut do około 1 godziny, korzystnie około 3θ minut. Hydroksyloaminę korzystnie wytwarza się na miejscu z jej soli takiej jak chlorowodorek hydroksyloaminy, w obecności zasady takiej jak N-metylomorfolina. Alternatywnie zabezpieczoną pochodną hydroksyloaminy albo jej sól, gdzie grupa hydroksylowa jest zabezpieczona jako eter tert-butylowy, benzylowy albo allilowy, można użyć w obecności heksafluorofosforanu (benzotriazolo-1-yloksy)-tris(dimetyloamino)fosfoniowego i zasady takiej jak N-metylomorfolina. Usunięcie grupy zabezpieczającej hydroksyloaminę realizuje się metodą wodorowania dla grupy zabezpieczającej benzylowej, albo metodą traktowania mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy, dla grupy zabezpieczającej tert-butylowej. Allilową grupę zabezpieczającą można usunąć metodą traktowania wodorkiem tributylocyny i kwasem octowym w obecności katalitycznego chlorku bis(trifenylofosfma)palladu(II). Również N,O-bis(4-metoksybenzylo)hydroksyloaminę można użyć jako zabezpieczoną pochodną hydroksyloaminy, a odbezpieczenie osiąga się używając mieszaniny kwasu metanosulfonowego i kwasu trifluorooctowego.
W reakcji 1 schematu 2 związek arylosulfonaminowy o wzorze VI, w którym R 16 oznacza grupę (C1-C6)alkilową, grupę benzylową albo grupę tert-butylową, przekształca się w odpowiedni związek o wzorze VIII, w którym R18 oznaczą grupę 2-propenylową albo grupę 3-butenylową, poddając IX reakcji z reaktywną pochodną funkcyjną taką jak chlorowcowa, korzystnie jodowa, pochodna 2-propen-1-olu, gdy R18 oznacza grupę 2-propenylową, albo pochodna 3-buten-1-olu, gdy R18 oznacza grupę 3-butenylową, w obecności zasady takiej jak węglan potasowy, węglan cezowy albo wodorek sodowy, korzystnie wodorek sodowy gdy R18 oznacza grupę 2-propenylową albo węglan cezowy gdy R18 oznacza grupę 3-butenylową. Reakcję miesza się w rozpuszczalniku polarnym takim jak dimetyloformamid, w temperaturze pokojowej, przez okres czasu pomiędzy około 2 godzin do około 48 godzin, korzystnie około 18 godzin.
W reakcji 2 schematu 2 związek o wzorze VIII przekształca się w kwas karboksylowy o wzorze IV, w którym n oznacza 2. Związek o wzorze VIII, w którym R18 oznacza grupę 2-propenylową, przekształca się w związek o wzorze IV, w którym n oznacza 2, poddając VIII reakcji z kompleksem boranu-siarczku dimetylu, a następnie utleniając natychmiast przy użyciu tritlenku chromu w wodnym roztworze kwasu octowego. Utleniające rozszczepianie olefin terminalnych do kwasów karboksylowych można osiągnąć kilkoma metodami znanymi w technologii. Korzystną metodą utleniającego rozszczepienia związku o wzorze VIII, w którym R18 oznacza grupę 3-butenylową, w celu otrzymania kwasu karboksylowego o wzorze IV jest poddanie VIII reakcji z nadjodanem sodowym w obecności katalitycznej ilości chlorku rutenu(III) w mieszaninie tetrachlorku węgla, acetonitrylu i wody.
Związek o wzorze IV, w którym n oznacza 2, dalej poddaje się reakcji z wytworzeniem kwasu hydroksamowego o wzorze I, w którym n oznacza 2, według procedury opisanej powyżej w reakcjach 4, 5 i 6 schematu 1.
Alternatywną metodę syntezy kwasu hydroksamowego o wzorze I, w którym n oznacza 1, a zarówno R3 i R4 oznaczają atom wodoru, przedstawia reakcja 1 schematu 3, zaczynając od reakcji kwasu iminooctowego albo soli metalu albo soli amonowej kwasu iminooctowego
184 158 o wzorze X z pochodną funkcyjną kwasu arylosulfonowego taką jak chlorek arylosulfonylu, w temperaturze pokojowej, w obecności przydatnej zasady takiej jak trietyloamina, i rozpuszczalnika polarnego takiego jak i tetrahydrofuran, dioksan, woda albo acetonitryl, korzystnie mieszanina dioksanu i wody, z wytworzeniem odpowiedniego kwasu dikarboksylowego o wzorze XI.
W reakcji 2 schematu 3 kwas dikarboksylowy o wzorze XI odwadnia się z wytworzeniem cyklicznego bezwodnika o wzorze XII. Tworzenie cyklicznych bezwodników metodą odwodnienia kwasów dikarboksylowych można osiągnąć rozmaitymi sposobami Korzystna metoda odwodnienia kwasu dikarboksylowego o wzorze XI z wytworzeniem cyklicznego bezwodnika o wzorze XII polega na traktowaniu XI nadmiarem bezwodnika octowego w temperaturze i pomiędzy około 25°C do około 80°C, korzystnie około 60°C. Nadmiar bezwodnika octowego i kwas octowy, produkt uboczny reakcji, usuwane są metodą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem pozostawiając cykliczny bezwodnik o wzorze XII.
W reakcji 3 schematu 3 cykliczny bezwodnik o wzorze XII w temperaturze pokojowej poddaje się reakcji z aminą, NR’R2, albo solą aminy taką jak chlorowodorek, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, z wytworzeniem kwasu karboksylowego o wzorze II, w którym n oznacza 1, zaś zarówno R3 i R4 oznaczają atom wodoru. Rozpuszczalnikami przydatnymi dla tej reakcji są te, które nie reagują z substratami, a w tym chloroform, chlorek metylenu i dimetyloformamid, korzystnie chlorek metylenu.
Następnie związek o wzorze II poddaje się reakcji z wytworzeniem kwasu hydroksamowego o wzorze I, w którym n oznacza 1, zaś zarówno R3 i r4 oznaczają atom wodoru, według procedury opisanej powyżej w reakcji 6 schematu 1.
W reakcji 1 schematu 4 kwas karboksylowy o wzorze IV, w którym n oznacza 2, przekształca się w odpowiedni związek o wzorze V, w którym R19 oznaczą grupę (C1 -Cg)alkilową albo grupę tert-butylową, poddając IV reakcji ze związkiem o wzorze • (R^CHN (CH3)2 w którym R- oznacza grupę (C--C6)alkilową albo grupę tert-butylową, w rozpuszczalniku obojętnym takim jak toluen, w temperaturze pomiędzy około 60°C do około -00°C, korzystnie około -00°C, przez okres czasu pomiędzy około 1 godziny do około 3 godzin, korzystnie 2 godziny. W reakcji 2 schematu 4 związek arylosulfonyloaminowy o wzorze VI, w którym n oznacza 1, 3, 4, 5 albo 6, zaś R16 oznacza grupę (C--C6)alkilową, grupę benzylową, grupę allilową albo grupę tert-butylową, przekształca się w odpowiedni związek o wzorze XIII, w którym R- oznacza grupę (C--C6)alkilową albo grupę tert-butylową, poddając VI reakcji z reaktywną pochodną alkoholu o wzorze
O
R—O-C- (CH2) —OH taką jak pochodna chlorkowa, bromkowa albo jodkowa, korzystnie pochodna bromkowa, w której R 9 oznacza grupę (C--C6)^il^'lową albo grupę tert-butylową, w obecności zasady takiej jak węglan potasowy albo wodorek sodowy, korzystnie wodorek sodowy, i rozpuszczalnika polarnego takiego jak dimetyloformamid. Reakcję miesza się w temperaturze pokojowej przez okres czasu pomiędzy 60 minut do około 48 godzin, korzystnie około -8 godzin. Grupę zabezpieczającą R-6 w związkach o wzorach IV i VI wybiera się tak, że można ją selektywnie usunąć w obecności i bez utraty grupy R-9, (C--C6)alkilowej albo tert-butylowej, a więc R 16 nie może być taka sama jak R . Usunięcie grupy zabezpieczającej R- ze związku o wzorze XIII z wytworzeniem odpowiedniego kwasu karboksylowego o wzorze XIV, w którym n oznacza - do 6, w reakcji 3 schematu 4, wykonuje się w warunkach właściwych dla konkretnie używanej grupy R-6 nie wpływających na grupę zabezpieczającą R-9, (C--(^alkilową albo tert-butylową. Takie warunki obejmują: (a) zmydlanie, gdy R'6 oznacza grupę (C--C6)alkilową, zaś R- oznacza grupę tert-butylową, (b) wodorowanie, gdy R- oznacza grupę benzylową, zaś R- oznacza grupę tert-butylową albo grupę (C--C6)alkilową, (c) traktowanie mocnym kwasem takim jak kwas trifluorooctowy albo kwas solny, gdy Ri oznacza grupę tert-butylową, zaś R- oznacza grupę (C--C6)alkilową, grupę benzylową albo grupę al14
184 158 lilową, albo (d) traktowanie wodorkiem tributylocyny i kwasem solnym w obecności katalitycznego chlorku bis(trifenylofosfma)palladu(II), gdy R16 oznacza grupę allilową, zaś R19 oznacza grupę (Ci-Ci/alkilową, grupę benzylową albo grupę tert-butylową.
W reaJkcji 4 schematu 4 kwas karboksylowy o wzorze XIV przekształca się w kwas hydroksamowy o wzorze XV, w którym n oznacza i do 6, traktując XIV I-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidem i i-hydroksybenzotriazolem w rozpuszczalniku polarnym takim jak dimetyloformamid, a następnie dodając hydroksyloaminę do mieszaniny reakcyjnej po okresie czasu pomiędzy około i5 minut do około i godziny, korzystnie około 30 minut. Hydroksyloaminę korzystnie wytwarza się,, na miejscu z jej soli takiej jak chlorowodorek hydroksyloaminy, w obecności zasady takiej jak N-metylomorfolina. Alternatywnie zabezpieczoną pochodną hydroksyloaminy albo jej sól, gdzie grupa hydroksylowa jest zabezpieczona jako eter tert-butylowy, benzylowy albo allilowy, można uzyć w obecności heksafluorofosforanu (benzotriazolo-i-yloksy)tris(dimetyloamino)fosfoniowego i zasady takiej jak N-metylomorfolina. Usunięcie grup zabezpieczających hydroksyloaminę wykonuje się metodą wodorowania dla grupy zabezpieczającej benzylowej, albo metodą traktowania mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy, dla grupy zabezpieczającej tert-butylowej. Allilową grupę zabezpieczającą można usunąć metodą traktowania wodorkiem tributylocyny i kwasem octowym w obecności katalitycznego chlorku bis(trifenylofosfina)palladu (II). Również N,Obis(4-metoksybenzylo)hydroksyloaminę można użyć jako zabezpieczoną pochodną hydroksyloaminy, a odbezpieczenie osiąga się używając mieszaniny kwasu metanosulfonowego i kwasu trif uorooctowego.
W reakcji 5 schematu 4 amid o wzorze XV, jeśli pożądane, przekształca się w odpowiedni kwas karboksylowy o wzorze XVI metodą (a) zmydlania, gdy R*9 oznacza niższą grupę alkilowa^. (b) traktowanie mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy albo kwas solny, gdy Rw oznacza grupę tert-butylową.
Solami dopuszczalnymi farmaceutycznie związków kwasowych wynalazku są sole tworzone z zasadami, mianowicie sole kationów takie jak sole metali alkalicznych i sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole sodowe, litowe, potasowe, wapniowe, magnezowe, jak również sole amonowe, takie jak sole amoniowe, trimetyloamoniowe, dietyloamoniowe, i tris(hydroksymetylo)metyloamoniowe.
Podobnie sole addycyjne kwasów takich jak kwasy nieorganiczne, kwasy organiczne karboksylowe i kwasy organiczne sulfonowe, np. kwas solny, kwas metanosulfonowy, kwas maleinowy, są również możliwe, o ile część struktury stanowi grupa zasadowa taka jak grupa pirydylowa.
Zdolność związków o wzorze I albo ich soli dopuszczalnych farmaceutycznie (również określanych tu dalej jako związki niniejszego wynalazku) do hamowania metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF), a zatem wykazania swojej skuteczności przy leczeniu chorób charakteryzujących się aktywnością metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów pokazana jest w następujących testach in vitro.
Test biologiczny
Hamowanie kolagenazy ludzkiej (MMP-I)
Ludzką rekombinowaną kolagenazę aktywowano trypsyną używając następującej proporcji: I0 pg trypsyny na I00 pg kolagenazy. Trypsynę i kolagenazę inkubowano w temperaturze pokojowej przez I0 minut, a następnie dodano pięciokrotny nadmiar (50 pg/I0 pg trypsyny) inhibitora trypsyny z soi.
Przygotowano roztwory podstawowe I0 mM inhibitorów w dimetylosulfotlenku, a następnie rozcieńczano używając następującego schematu:
I0 mM -> I20 pM -> I2 pM i,2 pM -> 0/I2 pM
Do odpowiednich zagłębień płytki mikrofluorescencyjnej o 96 zagłębieniach dodawano po dwadzieścia pięć mikrolitrów roztworu dla każdego stężenia (po trzy próby). Ostateczne stężenie inhibitora po dodaniu enzymu i substratu było rozcieńczone i:4. Dodatnie próby kontrolne (enzym, bez inhibitora) umieszczano w zagłębieniach DI-D6, a ślepe próby (bez enzymu, bez inhibitora) umieszczano w zagłębieniach D7-DI2.
184 158
Kolagenazę rozcieńczano do 400 ng/ml, a następnie 25 pl dodawano do właściwych zagłębień płytki mikrofluorcscencyjnej. Ostateczne stężenie kolagenazy w teście wynosiło 100 ng/ml.
Substrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) przygotowywano jako roztwór podstawowy 5 mM w dimetylosulfotlenku, a następnie rozcieńczano do 20 pM w buforze testowym. Test rozpoczynano dodając 50 pl substratu na zagłębienie płytki mikrofluorescencyjnej otrzymując stężenie końcowe 10 pM.
Odczyty fluorescencji (wzbudzanie przy 360 nm, emisja przy 460 nm) wykonywano w chwili 0, a następnie w odstępach dwudziestominutowych. Test wykonywano w temperaturze pokojowej przy typowym czasie testu równym 3 godziny.
Następnie wykreślano fluorescencję wobec czasu dla zarówno ślepych prób jak i próbek zawierających kolagenazę (uśredniano dane dla trzykrotnych oznaczeń). Do określania wartości IC 50 wybierano punkt w czasie dający dobry sygnał (dla ślepej próby) i lezący w liniowej części krzywej (zazwyczaj około 120 minut). Chwili 0 używano jako wartości ślepej próby dla każdego związku przy każdym stężeniu, i te wartości odejmowano od danych dla 120 minuty. Dane wykreślano jako stężenie inhibitora wobec % próby kontrolnej (fluorescencja inhibitora podzielona przez fluorescencję samej kolagenazy x 100). Wartości IC50 określa się ze stężenia inhibitora dającego sygnał równy 50% sygnału próby kontrolnej.
Jeżeli podawane wartości IC50 są <0,03 pM, to inhibitory testowano przy stężeniach 0,3 pM, 0,03 pM, 0,03 pM i 0,003 pM.
Hamowanie żelatynazy (MMP-2)
Hamowanie aktywności zelatynazy testowano używając substratu Dnp-Pro-Cha-GlyCys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 (10 pM) w takich samych warunkach jak dla hamowania kolagenazy ludzkiej (MMP-1).
Żelatynazę 72 kD aktywowano używając 1 mM APMA (octanu p-aminofenylu i rtęci(II)) przez 15 godzin w 4°C i rozcieńczano otrzymując stężenie końcowe w teście 100 mg/ml. Inhibitory rozcieńczano jak dla hamowania kolagenazy ludzkiej (MMP-1) otrzymując końcowe stężenia w teście równe 30 pM, 3 pM, 0,3 pM i 0,03 pM. Każde stężenie robiono trzykrotnie.
Odczyty fluorescencji (wzbudzanie przy 360 nm, emisja przy 460 nm) wykonywano w chwili 0, a następnie w odstępach dwudziestominutowych przez 4 godziny.
Wartości IC50 oznaczano jak dla hamowania kolagenazy ludzkiej (MMP-1). Jeżeli podawane wartości IC50 są mniejsze niż 0,03 pM, to inhibitory testowano przy stężeniach końcowych 0,3 pM, 0,03 pM, 0,003 pM i 0,003 pM.
Hamowanie aktywności stromelizyny (MMP-3)
Hamowanie aktywności stromelizyny opiera się na zmodyfikowanym oznaczeniu spektrofotometrycznym opisanym przez Weingartena i Federa (Weingarten, H. i Feder, J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem. f47, 437-440 (1985)). Hydrobza substratu tiopeptolidowego [Ac-l^-Leu-Gly-SCnjCkLO KCnjAjCO-Leu-Gly-OCkkl·] daje fragment merkaptanowy, który można kontrolować w obecności odczynnika Ellmana.
Ludzką rekombinowamipiOstromelizynę aktywowano trypsyną używając proporcji 1 pl roztworu podstawowego trypsyny 10 mg/ml na 26 pg stromelizyny. Trypsynę i stromelizynę inkubowano w 37°C przez 15 minut, a następnie inkubowano z 10 pl roztworu inhibitora trypsyny z soi 10 mg/ml przez 10 minut w 37°C w celu zatrzymania aktywności trypsyny.
Testy prowadzono w objętości całkowitej 250 pl buforu testowego (200 mM chlorku sodowego, 50 mM MES, i 10 mM chlorku wapniowego, pH 6,0) na płytkach mikrotitracyjnych o 96 zagłębieniach. Aktywowaną stromelizynę rozcieńczano buforem testowym do 25 pg/ml. Odczynnik kUmma. (disiarczek 3-karboksy-4-rntrofei}ylil') prxygot()\vy\vano j ako roztwór podstawowy 1 M w dimetyloformamidzie i rozcieńczano do 5 mM buforem testowym, przy czym 50 pl na zagłębienie, dawało stężenie końcowe 1 mM.
Sporządzano roztwory podstawowe 10 mM inhibitorów w dimctylosulfotlcyOu i rozcieńczano szeregowo buforem testowym tak, że dodanie 50 pl do właściwych zagłębień dawało stężenia końcowe 3 pM, 0,3 pM, 0,003 pM i 0,0003 pM. Wszystkie stężenia testowano trzykrotnie.
184 158
Roztwór podstawowy 300 μΜ substratu peptydowego w dimetylosulfotlenku rozcieńczano do 15) μΜ w buforze testowym i rozpoczynano test dodając 50 μΐ do każdego wgłębienia, otrzymując końcowe stężenie substratu 3 μΜ. Ślepe próby zawierały substrat peptydowy i odczynnik Ellmana bez enzymu. Tworzenie produktu obserwowano przy 405 nm używając czytnika płytek Molecular Devices UVmax.
Wartości IC50 określano w taki sam sposób jak dla kolagenazy.
Hamowanie MMP-13
Ludzką rekombinowaną MMP-13 aktywowano używając 2 mM APMA (octanu p-aminofenylu i rtęci (II)) przez 1,5 godziny w 37°C i rozcieńczano do 400 mg/ml w buforze testowym (50 mM Tris, pH 7,5, 200 mM chlorku sodowego, 5 mM chlorku wapniowego, 20 μM chlorku cynkowego, 0,02% brij). Do zagłębień płytki mikrofluorescencyjnej o 96 zagłębieniach dodawano po dwadzieścia pięć mikrolitrów rozcieńczonego enzymu. Następnie w teście rozcieńczano enzym w proporcji 1:4 dodając inhibitor i substrat, uzyskując stężenie końcowe w teście 100 mg/ml.
Przygotowywano roztwory podstawowe 10 mM inhibitorów w dimetylosulfotlenku, a następnie rozcieńczano buforem testowym jak dla schematu rozcieńczania inhibitora dla hamowania kolagenazy ludzkiej (MMP-1). Do zagłębień płytki mikrofluorescencyjnej dodawano po dwadzieścia pięć mikrolitrów roztworu dla każdego stężenia (po trzy próby). Końcowe stężenia w teście były równe 30 μM, 3 μM, 0,3 μM i 0,03 μM.
Substrat (DNP-Pro-Cha-Gły-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) przygotowywano jak dla hamowania kolagenazy ludzkiej (MMP-1) i 50 μl dodawano do każdego zagłębienia otrzymując stężenie końcowe 10 μM.
Odczyty fluorescencji (wzbudzanie przy 360 nm, emisja przy 450 nm) wykonywano w chwili 0, a następnie co 5 minut przez 1 godzinę.
Dodatnie próby kontrolne zawierały enzym i substrat bez inhibitora, a ślepe próby zawierały tylko substrat.
Wartości IC50 oznaczano jak dla hamowania kolagenazy ludzkiej (MMP-1). Jeżeli podawane wartości IC50 są mniejsze niż 0,03 μM, to wtedy inhibitory testowano przy stężeniach końcowych 0,3 μM, 0,03 μM, 0,003 μM i 0,0003 μM.
Hamowanie wytwarzania TNF
Zdolność związków albo ich soli dopuszczalnych farmaceutycznie do hamowania wytwarzania TNF a zatem wykazania swojej skuteczności przy leczeniu chorób charakteryzujących się aktywnością metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów pokazana jest w następującym teście in vitro:
Ludzkie komórki jednojądrzaste wydzielono z potraktowanej antykoagulantem krwi ludzkiej przy użyciu jednoetapowej procedury rozdzielania Ficoll-hypaque. Komórki jednojądrzaste przemyto trzykrotnie zrównoważonym roztworem soli Hanka (HI3SS) z jonami dwuwartościowymi i ponownie zawieszono w HBSS zawierającym 1%o BSA z gęstością 2 x 106/ml. Zliczenia różnicujące określone przy użyciu analizatora Abbott Celi Dyn 3500 wykazały, że zawartość monocytów leżała w zakresie od 17 do 24% całkowitej ilości komórek w tych preparatach.
180 μl zawiesiny komórek przeniesiono do płytek o 96 zagłębieniach płaskodennych (Costar). Dodanie związków i LPS (stężenie końcowe 100 ng/ml) dało objętość końcową 200 μί Wszystkie warunki wykonano trzykrotnie. Po czterogodzinnej inkubacji w 37°C w nawilżonym inkubatorze CO2 płytki wyjęto i odwirowano (10 minut przy w przybliżeniu 250 x g), a przesącz zebrano i testowano na TNF α używając zestawu R&D ELISA.
Do podawania ludziom w celu hamowania metaloproteinaz substancji międzycząsteczkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) można wykorzystać rozmaite drogi, a w tym doustne, pozajelitowo i miejscowe. W ogólności związek aktywny będzie podawany doustnie lub pozajelitowe przy dawkach pomiędzy około 0,1 i 25 mg/kg wagi ciała leczonego na dzień, korzystnie od około 0,3 do 5 mg/kg. Jednak pewne zmiany dawki będą konieczne zależnie od stanu leczonego. Osoba odpowiedzialna za podawanie leku ma w każdym przypadku określić odpowiednią dawkę dla poszczególnego pacjenta.
Związki niniejszego wynalazku można podawać w rozległej rozmaitości różnych postaci dawkowania, w ogólności terapeutycznie skuteczne związki niniejszego wynalazku są
184 158 obecne w takich postaciach dawkowania w stężenia z zakresu od około 5,0% do około 70% wagowo.
Do podawania doustnego można stosować tabletki zawierające różne zarobki takie jak celuloza mikrokrystaliczna, cytrynian sodowy, węglan wapniowy, fosforan diwapniowy i glicyna, wraz z rozmaitymi środkami powodującymi rozpad takimi jak skrobia (a korzystnie skrobia kukurydziana, ziemniaczana i z tapioki), kwas alginowy i pewne złożone krzemiany, wraz ze środkami wiążącymi granulki takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i guma arabska.. Dodatkowo) do tabletkowania często bardzo użyteczne są środki smarujące takie jak stearynian magnezowy, laurylosiarczan sodowy i talk. Kompozycje stałe podobnego typu można również stosować jako wypełnienia kapsułek żelatynowych; w tym połączeniu korzystne materiały obejmują również laktozę albo cukier mleczny jak również glikole polietylenowe o dużym ciężarze cząsteczkowym. Kiedy do podawania doustnego pożądane są zawiesiny wodne i/lub eliksiry, to składnik aktywny może być połączony z rozmaitymi środkami słodzącymi i zapachowymi, materiałem barwiącym lub barwnikami, i, jeśli to pożądane, ze środkami emulsyfikującymi i/lub zawieszającymi jak również razem z rozcieńczalnikami jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i rozmaite podobne ich połączenia.
Do podawania pozajelitowego (użytku domięśniowego, dootrzewnowego, podskórnego i dożylnego) zazwyczaj przygotowuje się sterylny roztwór składnika aktywnego do wstrzykiwania. Można stosować roztwory związku terapeutycznego niniejszego wynalazku w oleju sezamowym albo arachidowym albo w wodnym roztworze glikolu propylenowego. Roztwory wodne powinny być odpowiednio dostosowane i zbuforowane, korzystnie przy pH większym niż 8, jeśli to konieczne, a ciekły rozcieńczalnik najpierw doprowadzony do izotoniczności. Takie roztwory wodne są przydatne do zastrzyków dożylnych. Roztwory w oleju są przydatne do zastrzyków dostawowych, domięśniowych i podskórnych. Wytwarzanie wszystkich takich roztworów w warunkach sterylnych łatwo przeprowadzić normalnymi technikami farmaceutycznymi dobrze znanymi specjalistom.
Niniejszy wynalazek jest zilustrowany następującymi przykładami, lecz nie jest ograniczony ich szczegółami.
Przykład 1
2-(R)-N-Hydroksy-2-rf4-metoksybenzenosulfonylo')(2-morfolin-4-vlo-2-oksoetylo)amino]-3-metylobutyramid
Do roztworu chlorowodorku estru benzylowego D-waliny (2,4 grama, 10 mmol) w wodzie (50 ml) i trietyloaminy (2,5 grama, 3,5 ml, 25 mmol) w wodzie (50 ml) i 1,4 -dioksanie (50 ml) dodano chlorek 4-metoksybenzenosulfonylu (2,3 grama, 11 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie większość rozpuszczalnika usunięto odparowując pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu i przemyło kolejno rozcieńczonym roztworem kwa.su solnego, wodą i solanką. IR o zt wór niczny osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono otrzymując ester benzylowy N-(4-metoksybenzenosulfonylo)-D-waliny jako białe ciało stałe, 3,6 grama (97%); t.t. 92-94°C.
Ester benzylowy N-(4-metoksybenzenosulfonylo)-D-waliny (1,50 grama, 4,0 mmol) dodano do zawiesiny wodorku sodowego (0,1 grama, 4,2 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (20 ml) i po 30 minutach dodano bromooctan tert-butylu (0,8 ml, 4,2 mmol). Powstałą mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie zatrzymano reakcję dodając nasycony roztwór chlorku amonowego (3 ml). Dimetyloformamid usunięto odparowując pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i przemyto wodą i solanką. Po osuszeniu nad siarczanem magnezowym odparowano octan etylu otrzymując olej, z którego metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym 15% octanu etylu w heksanie wyodrębniono ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[tert-butoksykarbonylometylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego jako bezbarwny olej (1,92 grama, 98%).
Do zimnego (0°C) roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[tert-butoksykarbonylometylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (1,92 grama, 3,9 mmol) w chlorku metylenu (28 ml) dodano kwas trifluorooctowy (7 ml). Powstały roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Pod zmniejszonym ci18
184 158 śnieniem odparowano chlorek metylenu i kwas trifluorooctowy, otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[katboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego jako bezbarwny olej, 1,70 grama (100%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[karboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (573 mg, 1,32 mmol) w chlorku metylenu (12 ml) dodano kolejno trietyloaminę (0,46 ml, 3,28 mmol), morfolinę (0,127 ml, 1,46 mmol) i heksafluorofosforan (benzotriazol-1-iloksy)tris(dimetyloamino)fosfoniowy (646 mg, 1,46 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu 40 % octanu etylu w heksanie otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)-(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylomasłowego jako bezbarwny olej, 590 mg (89%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylomasłowego (590 mg, 1,17 mmol) w etanolu (50 ml) dodano 10% pallad na węglu aktywnym (200 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parta przez 2 godziny. Katalizator usunięto metodą sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 pm) i odparowano rozpuszczalnik otrzymując kwas 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-motfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylomasłowy jako białą pianę, 485 mg (100%).
Do roztworu kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylomasłowego (485 mg, 1,17 mmol) w chlorku metylenu (12 ml) dodano kolejno trietyloaminę (0,52 ml, 3,71 mmol), chlorowodorek O-benzylohydroksyloaminy (205 mg, 1,28 mmol) i heksafluorofosforan (benzotriazol-1-iloksy)tris(dimetyloamino)-fosfoniowy (570 mg, 1,29 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto kolejno roztworem 0,5 N kwasu solnego, wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zątężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu 20% heksanu w octanie etylu otrzymując 2-(R)-Nbenzyloksy-2-[(4-metoksybenzenosułfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylobutyramid jako białą pianę, 510 mg (84%).
Do roztworu 2-(R)-N-benzyloksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylo-butyramidu (510 mg, 0,98 mmol) w metanolu (50 ml) dodano 5% pallad na węglu aktywnym (120 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 2 atmosfery w butelce Parna przez 2 godziny. Katalizator usunięto metodą. sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 μΜ) i odparowano rozpuszczalnik otrzymując 2-(R)-N-hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-motfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]-3-metylobutytamid jako białe ciało stałe, 418 mg (99%); 'H NMR (CDCĘ): δ 10,3 (br s, 1H), 7,90 (br s, 1H, nałożony), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 2H, nałożony), 6,94 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,39 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80-3,48 (m, 9H), 2,20-1,95 (m, 1H), 0,82 (d, J =6,5 Hz, 3H), 0,45 (d, J = 6, 5 Hz, 3H); MS (LSIMS): m/z 430 (M+H).
Przykład 2
2-(R)-N-Hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-morfolin-4-ylo-3-oksopropylo)anunol-t-metylobutyramid
Do roztworu estru benzylowego N-(4-metoksybenzenosulfonylo)-D-waliny (2,2 grama, 5,83 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (40 ml) dodano węglan cezowy (2,3 grama, 7,1 mmol) i 1-jodo-3-buten (1,3 grama, 7,1 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie wlano do wody. Mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie eterem i połączone ekstrakty eterowe przemyto solanką osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość potraktowano 20% octanem etylu w heksanie; z mieszaniny wykrystalizował materiał początkowy, ester benzylowy N-(4-metoksybenzenosulfonylo)-D-waliny (1,5 g), który odzyskano metodą sączenia. Przesącz zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu jako eluentu 20% octanu etylu w heksanie, otrzymując ester benzylowy kwasu
184 158
2-(R)-2-[but-3-enylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego jako bezbarwny olej, 404 mg (16%).
Do mieszaniny estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[but-3-enylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (780 mg, 1,81 mmol) i hydratu chlorku rutenu(III) (10 mg, 0,048 mmol) w acetonitrylu (6 ml), tetrachlorku węgla (6 ml) i wodzie (8 ml) dodano nadjodan sodowy (1,7 grama, 7,9 mmol). Po 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaninę rozcieńczono chlorkiem metylenu i przesączono przez ziemię okrzemkową. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto rozcieńczonym roztworem kwasu solnego i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[2-karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-3-metylomasłowego jako olej, 710 mg (87%).
Alternatywnie, produkt pośredni ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[2-karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego otrzymano z wyższą wydajnością następującą procedurą:
Ester benzylowy N-(4-metoksybenzenosulfonylo)-D-waliny (18,8 grama, 49,8 mmol) dodano do zawiesiny wodorku - sodowego (1,3 grama, 54 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (200 ml) i po 1,5 godziny dodano roztwór bromku allilu (4,7 ml, 54 mmol). Powstałą mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie zatrzymano reakcję dodając nasycony roztwór chlorku amonowego. Dimetyloformamid usunięto metodą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w eterze i przemyto wodą i solanką. Po osuszeniu nad siarczanem magnezowym odparowano eter otrzymując olej, z którego metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym eluowanym 10% octanem etylu w heksanie, a następnie 20% octanem etylu w heksanie, wyodrębniono ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)prop-2-enyloamino]-3-metylomasłowego jako przezroczysty olej (18,1 grama, 87%).
Do roztworu 1 M kompleksu boranu/siarczku dimetylu w chlorku metylenu (1,45 ml, 2,9 mmol) dodano roztwór estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)prop-2-enyloamino]-3-metylomasłowego (3,6 grama, 8,6 mmol) w chlorku metylenu (8 ml). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, po których dodano więcej roztworu 1 M kompleksu boranu/siarczku dimetylu w chlorku metylenu (2,0 ml, 4,0 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej pi^:z^^ noc, a następnie dodano kroplami do mieszanego mechanicznie roztworu tritlenku chromu (5,1 grama, 51,6 mmol) w kwasie octowym (31 ml) i wodzie (3,5 ml) utrzymując temperaturę wewnątrz pomiędzy 5°C i 10°C. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez noc, mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Ekstrakt przemyto solanką, osuszono (siarczan magnezowy) i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym kolejno chloroformem i 2% metanolem w chloroformie otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[2-karboksyetylo(4-metoksybenzeno-sulfonylo)amino]-3-metylomasłowego jako olej (2,42 grama, 63%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[2-karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (710 mg, 1,58 mmol) w chlorku metylenu (15 ml) dodano kolejno trietyloaminę (0,47 ml, 3,35 mmol), morfolinę (0,15 ml, 1,72 mmol) i heksafluorofosforan (benzotriazol-1-iloksy)tris(dimetyloamino)fosfoniowy (769 mg, 1,74 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono chlorkiem metylenu. Roztwór przemyto roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu 20% heksanu w octanie etylu, otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-morfolm-4-ylo-3-oksopropylo)amino]-3-metylomasłowego jako przezroczysty olej, 725 mg (88%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-morfolin-4-ylo-3-oksopropylo)amino]-3-metylomasłowego (725 mg, 1/40 mmol) w etanolu (35 ml) dodano 10%) pallad na węglu aktywnym (50 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parra przez 3 godziny. Katalizator usunięto metodą sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 pm) i odparowano rozpuszczalnik otrzymując kwas
18-4158
2-(R)-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-morfolin-4-ylo-3-oksopropylo)-amino]-3-metylomasłowy jako białe ciało stałe, 540 mg (90%).
Do roztworu kwasu 2-(R)-2-[ 43-metUk^:^yb^en^/^en()sulit)r^ylo)(3-morfolin-4-yio-3-oksopropylo)amino]-3-metylomasłowego (540 mg, -,26 mmol) i hydratu --hydroksybenzotriazolu (205 mg, -,33 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (-2 ml) dodano chlorowodorek --(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (289 mg, -,5- mmol). Po 30 minutach mieszania dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (350 mg, 5,04 mmol), a następnie trietyloaminę (-,0 ml, 7,-7 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto kolejno wodą, roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką. Następnie roztwór osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując białą pianę. Materiał rozpuszczono w toluenie, przesączono i zatężono. Pozostałość roztarto z eterem otrzymując 2-(R)-N-hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-morfolin-4-ylo-3-oksopropyło)-amino]-3-metylobutyramid jako ciało stałe, 200 mg (36%); Ή NMR (CDCk): δ 9,35 (br s, -H), 7,73 (d, J = 8, 9 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 3,86 (s, 3H), 3,83-3,73 (m, -H), 3,70-3,52 (m, 7H), 3,46-3,43 (m, 2H), 3,4--3,29 (m, -H), 2,92-2,69 (m, 2H), 2,30-2,-7 (m, -H), 0,84 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,4- (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS ((ttumień cząsteczek): m/z 444 (M+H), 428, 383, 329; HRMS obllczono dla C-9H30N3O7S: 444,-804, stwierdzono: 464,-8-8.
Związki tytułowe z przykładów 3-6 otrzymano metodą analogiczną do opisanej w przykładzie 2 używając jako materiału wyjściowego estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[2-karboksyctylo^-metoksybenzenosulfonylojamino^-metylomasłowego, który sprzęgnięto ze wskazaną aminą..
Przykład 3
2-(R)-2-[(2-Benzvlokarbamoiloetylo)(4-metoksvbenzenotulfonylo)amino^-N-hydroksy-3-metylobutyramid
Sprzęgnięto z benzyloaminą; -H NMR (DMSO-d6): δ -0,72 (s, -H), 8,89 (s, -H), 8,39 (m, -H), 7,74 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,32-7,2- (m, 5H), 7,05 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 4,2- (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,02-3,87 (m, -H), 3,82 (s, 3H), 3,63 (d, J = -0,8 Hz, -H), 3,29-3,-7 (m, -H), 2,7-2,57 (m, -H), 2,52-2,40 (m, -H), 2,06--,94 (m, -H), 0,77 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (LSIMS): m/z 464 (M+H); HRMS obliczono dla C22H30N3O6S (M+H): 464,-855, stwierdzono: 464,-832.
Przykład 4
2-(R)-N-Hydroksy-2-((4-metoktybenzenotulfonylo)(2-[(pirydyn-3-ylometylo)karbamOi iloletylo)amino]-3-metylobutyramid
Sprzęgnięto z 3-pirydylometyloaminą; - H NMR (DMSSO-66). δ 10,72 (s, Hł), 8,89 (s, -H). 8,49-8,42 (m, 3H), 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,63-7,60 (m, -H), 7,32 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, -H), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,23 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,00-3,88 (m, -H), 3,8- (s, 3H), 3,62 (d, J = -0,8 Hz, -H), 3,27-3,-7 (m, -H), 2,69-2,58 (m, -H), 2,52-2,4- (m, -H), 2,07--,94 (m, -H), 0,76 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,4 Hz, 3H); MS (LSIMS): m/z 465 (M+H).
Przykład 5
2-(R)-N-Hydroksy-2-(r4-metoksybenzenosulfonyloir2-(metylo-pirydvn-3-ylometylokarbamoilo)etylo]amino)-3-metylobutyramid
Sprzęgnięto z 3-(N-metyloaminometylo)pirydyną; lH NMR (DMSO-d6): δ H,75 (br s, -H), 8,92 (s, -H) 8,52-8,29 (m, 2H), 7,75 (d, J = 8,8 Hz, -,4H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 0,6H), 7,62-7,58 (m, -H), 7,42-7,32 (m, -H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, -,4H), 7,0- (d, J = 8,8 Hz, 0,6H), 4,55-4,4- (m, 2H). 3,94-3,82 (m, -H), 3,8- (s, 2,-H), 3,80 (s, 0,9H), 3,68-3,60 (m, -H), 3,333,-9 (m, -H), 2,90-2,50 (m, 2H), 2,88 (s, 2,-H, nałożony), 2,79 (s, 0,9H), 2,05--,80 (m, -H), 0,79-0,63 (m, 6H); MS (termospray): m/z 479 (M+H), 364.
184 158
Przykład 6
Ester tert-butylowy kwasu 4-(3-[(1-(R)-1-hydroksy-karbamoilo-2-metylopropylo)(4-metoksvbenzenosulfonylo)amino]-propionylo)piperazyno-1-karbrksylowego
Sprzęgnięto z piperazyno-1-karboksylanem tert-butylu; 'H NMR (DMSO-d6): δ 10,77 (br s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,90-3,80 (m, 1H), 3,82 (s, 3H, nałożony), 3,64 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,60-3,16 (m, 9H), 2,80-2,71 (m, 1H), 2,592,47 (m, 1H), 2,03-1,91 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 0,77 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,71 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (termospray): m/z 543 (M+H), 443, 382, 328.
Przykład 7
Chlorowodorek 2-(R)-N-hydroksy-2- [(4-metoksybenzenosulfonylo)(3 -okso-3 -piperazyn-1 -ylopropylo)aminol -3-metylo-butyramidu
Roztwór estru tert-butylowego kwasu 4-(3-[(1-(R)-1-hydroksykarbamoilo-2-metylopropylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amno]propionylo)piperazyno-1 -karboksylowego (Przykład 6) (430 mg, 0,79 mmol) w chlorku metylenu (11 ml) ochłodzono do 0°C. Następnie przez roztwór w ciągu 0,5 minuty przepuszczano gazowy chlorowodór.- Roztwór mieszano przez 1 godzinę pozwalając na ogrzanie do temperatury pokojowej. Składniki lotne usunięto metodą odparowania i pozostałość odsączono przemywając chlorkiem metylenu i zbierając stały chlorowodorek 2-(R)-N-hydroksy-C-fCH-metoksy-benz.enosLilfbny !o)(3-okso-S-piperaszy η-1-ytopropylo)amino]-3-metylobutyramidu, 375 mg (99%). ]H NMR (DMSO-d6): δ 10,78 (br s, 1H), 9,16 (br s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,62 (br s, 4H), 3,38-3,18 (m, 1H), 3,16-3,07 (br s, 2H), 3,07-2,98 (br s, 2H), 2,83-2,73 (m, 1H), 2,65-2,53 (m, 1H), 2,06-1,90 (m, 1H), 0,76 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,72 (d, J - 6,5 Hz, 3H). Niektóre sygnały tego związku zasłonił szeroki pik wody pomiędzy 8 4,0 i 3,5; MS (termospray): m/z 443 (M+H), 382, 328.
Przykład 8
2-(R)-2-[(Benzvlokarbamoilometylo)(4-metoksybenzeno-sulfonylo)amino]-N-hydrr>ksv-3-metylobutyramid
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[karbrksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylo-masłowego (Przykład 1) (905 mg, 2,08 mmol) w chlorku metylenu (18 ml) dodano kolejno trietyloaminę (0,72 ml, 5,14 mmol), benzyloaminę (0,25 ml, 2,29 mmol) i heksafluorofosforan (benzo-triazol-1-iloksy)tris(dimetyloamino)fosfoniowy (1,01 grama, 2,28 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu proporcji 2:5:16 chlorku metylenu/octanu etylu/heksanu, otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(benzylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3 -metylomasłowego jako przezroczysty olej, 933 mg (86%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(benzylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (933 mg, 1,17 mmol) w etanolu (50 ml) dodano 10% pallad na węglu aktywnym (85 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parra przez 4 godziny. Katalizator usunięto metodą sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 μm) i odparowano rozpuszczalnik otrzymując kwas 2-(R)-2-[(benzylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowy jako białą pianę, 755 mg (98%).
Do roztworu kwasu 2-(R)-2-[(benzylokarbamoilomclylo)('4-mc^toksybcnzenosullOnylo)amino]-3-metylomasłowego (655 mg, 1,51 mmol) i hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (224 mg, 1,46 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (15 ml) dodano chlorowodorek tyloaminopropylr)-3-etylokarbodiimidu (316 mg, 1,65 mmol). Po 30 minutach mieszania dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (416 mg, 6,0 mmol), a następnie N-metylomorfolinę (0,99 ml, 9,0 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto kolejno wodą, roztworem 0,5 N kwasu
184 158 roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką. Następnie roztwór osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując białą pianę, którą poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym octanem etylu, otrzymując 2-(R)-2-[(benzylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosułfonylo)amino]-N-hydroksy-3-metylobutyramid jako białąpianę, 570 mg (84%); Ή NMR (DMSO-d6): δ i0,75 (br s, iH), 8,90 (s, iH), 8,47 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,83-7, i9 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,37 (d, J = ii,4 Hz, iH, 4,28 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 3,89 (d, J = ii,4 Hz, iH), 3,82 (s, 3H), 3,45 (d, J = i0,3 Hz, iH), i,90-i,79 (m, iH), 0,73 (d, J = 6,3 Hz, 6H); MS (LSIMS): m/z 450 (M+H).
Przykład 9
2-(R)-2-[(Benzylometylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosuIfonylo)amino]-N-hydroksy-3 -metylobutyramid
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[karboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (przykład i) (i,05 grama, 2,4i mmol) w chlorku metylenu (20 ml) dodano kolejno trietyloaminę (0,84 ml, 6,0 mmol), N-benzylometyloaminę (0,34 ml, 2,63 mmol ) i heksffluorofofforan (benzorriazolil-lloksytrris-dimttyloaminofOoffoniowy (i,i7 grama, 2,69 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu 35% octanu etylu w heksanie (plus niewielkiej ilości chlorku metylenu do załadowania próbki na kolumnę), otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(benzylometylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfoaylo)-smiao]-3-metylomssłowego jako przezroczysty olej, i,i4 grama (88%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(benzylometylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzeaosulfoaylo)-amino]-3-metylfmssłowego (i,i4 grama, 2,i2 mmol) w etanolu (i00 ml) dodano i0% pallad na węglu aktywnym (400 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parra przez 3 godziny Katalizator usunięto metodą sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 pm) i odparowano rozpuszczalnik otrzymując kwas 2-(R)-2- [(beazylometylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzeaosulfoayIo)amiao]-3-metylomasłowy jako białąpianę, 902 mg (95%).
Do roztworu kwasu 2-(R)-2-[(beazylometylok;abamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)smiao]-3-metylomasłowego (902 mg, 2,0i mmol) w chlorku metylenu (20 ml) dodano kolejno i trietyloaminę (0,90 ml, 6,42 mmol), chlorowodorek O-sIliIohydrfksylosmiay (243 mg, 2,2i mmol) i heksafluorofosforan (beazotriszol-i-iloksy)tris(dimetyIoaniao)fósfoaiowy (978 mg, 2,2i mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu 40% heksanu w octanie etylu, otrzymując 2-(R)-N-slliloksy-2-[(beazylometyIokarbamfilometyIo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amiao]-3-metylobutyramid jako olej, i,008 grama (i 00%).
Do roztworu 2-(R)-N-alliloksy-2-[(benzylometylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzeaosulfoaylo)-smiao]-3-metylobutyrsmidu (500 mg. 0,99 mmol) w chlorku metylenu (40 ml) dodano chlorek bis^nfenylofosfina) palladu(II) (280 mg, 0,4 mmol), a następnie kroplami wodorek tributylocyny (0,43 ml, 2,2 mmol). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez i godzinę, przemyto roztworem i N kwasu solnego, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono. Pozostałość potraktowano octanem etylu i odsączono w celu usunięcia ciała go. Przesącz po zatężeniu poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym chloroformem, a następnie 2% metanolem w chloroformie, otrzymując 2-(R)-2-[(benzylometylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzeaosuIfoaylo)-amiao]-N-hydroksy-3-metylobutyramid jako białe ciało stałe (340 mg, 74%). *H NMR (DMSO-d6): δ i0,66 (br s, iH), 8,87 (br s, 0,6H), 8,84 (s. 0,4H), 7,9i (d, J = 8,9 Hz, 1,2H), 7,78 (d, J = 8,9 Hz, 0,8H), 7,43-7.2i (m, 5ł^j), 7,05 (d, J = 8,9 Hz, i,2H), 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 0,8H), 4,72 (d, J = i7,7 Hz, 0,4H), 4,70 (d, J = i7,7 Hz, 0,6H), 4,59-4,42 (m, iH), 4,25 (d, J = i7,8 Hz, 0,6H), 4,07 (d, J = i7,7 Hz, 0,4H), 3,82
184 158 (s, 3H), 3,46-3,40 (m, 1H), 2,91 (s, 1,8H), 2,83 (s, 1,2H), 1,92-1,70 (m, 1H), i 0,75-0,69 (m, 6H); Ms (termospray): m/z 464 (M+H), 307, 239.
Związki tytułowe z przykładów 10-11 otrzymano metodą analogiczną do opisanej w przykładzie 9 używając jako materiału wyjściowego estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[kαrboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)ammo]-3-metylkmasłowego (przykład 1), który sprzęgnięto ze wskazaną aminą.
Przykład 10
2-(RVN-Hydroksy-2-(Γ4-metoksy0eyzenosulfonylo]-[(2-morfolm-4-yloetylokarbamoilo)metylo] amiyo)-3-mctylo0utyrαmid
Sprzęgnięto z 4-(2-aminoetylo)morfoliną; *H NMR (DMSO-d6): δ 10,74 (br s, 1H), 8,90 (s, 1H), 7,84 (br s, 1H, nałożony), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 3,57-3,54 (m, 4H), 3,49 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,28-3,06 (m, 2H), 2,34-2,30 (m, 6H), 1,93-1,77 (m, 1H), 0,77-0,74 (m, 6H).
Przykład 11
2-(R)-N-Hydroksy-2-Γ(4-metoksy0enzenosulfonylo)(2-okso-2-pirolidyn-1-yloetylo)αmino]-3-metylo0u)yramiS
Sprzęgnięto z pirolidyną;1H NMR (CD3OD): δ 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,56-3,39 (m, 5H), 2,07-1,82 (m, 5H), 0,83 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,73 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS (termospray): m/z 414 (M+1); HRMS obliczono dla C18H28N3O6S (M+H): 414,1699, stwierdzono: 414,1703.
Przykład 12
2-Dimctylokkrbamoilometylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy-3-mctylobutyramid
Roztwór estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[kkr0oksymetylo(4-metoksybcnzeyosulfonylo)kmmo]-3-mctylomasłowego (przykład 1) (1,89 grama, 4,34 mmol) w chlorku tionylu (25 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu nadmiar chlorku tionylu odparowano. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml) i roztwór ochłodzono w łaźni lodowej. Gazową dimetyloaminę 0ar0otowkno powoli przez roztwór w ciągu 1 godziny. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto roztworem 1 N kwasu solnego, wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zżtęzono, otrzymując ester benzylowy kwasu dimetylokarba^ioilo-metylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amiyo]-3-metylomasłowego jako olej, 1,77 grama (88%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu dimetylokar0amoilometylo(4-metoksybcyzenosulfoyylo)amino-3-metylomasłowego (1,77 grama, 3,83 mmol) w etanolu (100 ml) dodano 10% pallad na węglu aktywnym (644 mg). Mieszayiyę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parra przez 1,5 godziny. Katalizator usunięto metodą sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 pm) i odparowano rozpuszczalnik otrzymując kwas dimctylokkr0amoilo-metylo(4-metoksybeyzcnosulfoyylo)amino-3-metylomasłowy jako białą pianę, 1,42 grama (100%»).
Do roztworu kwasu dimetylokarOamoilometylo (4-metoksy0cyzeyosulfknylo) amiyo-3metylomasłowego (1,42 grama, 4,48 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (7 ml) dodano chlorowodorek 1-(3-dimctyloαmiyopropylo)-3-etylokαrboSiimiSu (974 mg, 5,08 mmol). Po 30 minutach mieszania SkSayo chlorowodorek hydroksyloaminy (1/17 grama, 16,8 mmol), a następnie N-metylomorfolinę (2,8 ml, 25,5 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i powstały roztwór przemyto kolejno wodą, roztworem 0,5 N kwasu solnego i solanką. Następnie roztwór osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym kolejno octanem etylu, 5% metanolem w chloroformie i 10% metanolem w chloroformie, otrzymując 2-[dimetylokarbamoilometylo(4-mctoksybcyzenosufonylo)amiyk]-N-hydroksy-3-mctylo0utyrkmid jako białe ciało stałe, 390 mg (26%). 'H NMR (DMSO-d6): δ 10,70 (br s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,80 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz,
184 158
2H), 4,62 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,40 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,88-1,72 (m, 1H), 0,72 (d, J = 6,5 Hz, 6H); MS (termospray) : m/z 388 (M+1), HRMS obliczono dla C16H26N3O6S (M+H): 388,1542, stwierdzono: 388,1592.
Przykład 13
2-(R)-2-N-Hydroksy-2-((4-metoksybenzenosulfonylo)-([(pltydyn-3-ylometylo)karbamoilo]metylo]amino)-3-metylo-butytamid
2-(R)-2-N-Hydroksy-2-((4-metoksybenzenosulfonylo)-([(pltydyn-3-ylometylo)katbamoilo]metylo]amino)-3-metylo-butytamid otrzymano procedurą podobną jak w przykładzie 12, zaczynając od estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[ karboksymetyto--4-metoksyyen- zenosulfonylo] amino)-3-metylomasłowego (przykład 1) i sprzęgając go z 3-pirydylometyloaminą. via chlorek kwasowy. *H NMR (CD3OD): δ 8,55-8,53 (m, 1H), 8,43-8,40 (m, 1H), 7,90-7,82 (m, 1H, nałożony), 7,86 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 17,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H) , 3,60 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,08-1,93 (m, 1H), 0,85 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,70 (d, J = 6,5 Hz, 3H), MS (termospray): m/z 451 (M+H), 336, 320.
Przykład 14
N-Hydroksy-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]acetamid
Do roztworu monohydratu soli disodowej kwasu iminooctowego (5,0 gramów, 25,6 mmol) w dioksanie (50 ml) i wodzie (50 ml) dodano trietyloaminę (5,3 ml, 38 mmol), a następnie chlorek 4-metoksybenzenosulfonylu (5,8 grama, 28,0 mml). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej i rozcieńczono chlorkiem metylenu. Roztwór przemyto roztworem 1 N kwasu solnego, wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując kwas [karboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]octowy jako białe ciało stałe, 3,83 grama (49%).
Kwas [karboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]octowy (0,5 grama, 1,65 mmol) rozpuszczono w bezwodniku octowym (15 ml) łagodnie ogrzewając. Powstały roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Bezwodnik octowy usunięto metodą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem; pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i dodano morfolinę (0,16 ml, 1,82 mmol). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto roztworem 1 N kwasu solnego, wodą i solanka, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono, otrzymując kwas [(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-motfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]octowy jako olej, 0,33 grama (54%).
Do roztworu kwasu [(4-met^lks2^/bt^Im^^(^Im^lsull'ol^ayl(^y)(/2^lnotfolii^^^-4^^d<n^i2-^tn^.s<n^t;ttl^l)-^ίnninoJoctowego (0,33 grama, 0,89 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) dodano kolejno trietyloaminę (0,43 ml, 3,1 mmol), chlorowodorek O-benzylohydroksyloaminy (0,15 grama, 0,94 mmol) i heksafluorofosforan (bcnzotriazol-1-iloksy)tris-(dimetyloamino)fosfoniowy (0,43 grama, 0,97 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto kolejno roztworem 0,5 N kwasu solnego, wodą i solanką, osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym przy użyciu octanu etylu, otrzymując N-benzyloksy-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]acetamid jako białe ciało stałe, 0,33 grama (78%).
Do roztworu N-benzyloksy-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino] acetamidu (0,33 grama, 0,69 mmol) w metanolu (35 ml) dodano 5% pallad na węglu aktywnym (85 mg) . Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 2 atmosfery w butelce Parra przez 1,5 godziny. Katalizator usunięto metodą sączenia przez nylon (rozmiar porów 0,45 pm) i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym 5% metanolem w chlorku metylenu, otrzymując N-hydroksy-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(2-morfolin-4-ylo-2-oksoetylo)amino]acetamid jako białe ciało stałe, 65 mg (24%); 'H NMR (CD3OD): δ 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 2H),
184 158
4,24 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 2H), 3,68-3,64 (m, 4H), 3,58-3,50 (m, 4H); MS (termospray): m/z 388 (M+l), 387 (M); HRMS obliczono dla C16H22N3O7S (M+H) : 388,1178, stwierdzono: 338,1180.
Związki tytułowe z przykładów 15-16 otrzymano metodą analogiczną do opisanej w przykładzie 14 używając jako materiału wyjściowego kwasu [karboksymetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]octowego, który po potraktowaniu bezwodnikiem octowym sprzęgnięto ze wskazaną aminą.
Przykład 15
N-Hydroksy- [ (4-metoksybenzenosulfonylo)(2-okso-2-pirolidyn-1 -yloetelojaminojacetamid
Sprzęgnięto z pirolidyną; *H NMR (DMSO-d6) : δ 11,26 (br s, 1H), 8,89 (s, 1H), 7,81 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,10 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,09 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,45-3,25 (m, 4H), 1,93-1,72 (m, 4h); Ms (termospray): m/z 372 (M+l); analiza obliczona dla C15H21N3O6S: C, 48,51; H, 5,70; N, 11,31; stwierdzono: C, 48,51; H, 5,82; N, 11,24.
Przykład 16
2-[Dimetylokarbamoilometvlo(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-N-hydroksvacetamid
Sprzęgnięto z dimetyloaminą; t.t.: 170°C (rozkład); 1H NMR (DMSO-d6): δ 10,69 (br s, 1H), 8,88 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,84 (s, 3H); Ms (termospray): m/z 346 (M+1); analiza obliczona dla C13H19N3O6S: C, 45,21; H, 5,55; N, 12,17; stwierdzono: C, 44,93; H, 5,61; N, 12,03.
Przykład 17
2-(R)-2-[(2-Karbamoiloetvlo)(4-metoksvbenzenosulfonvlo''-amino]-N-hvdroksv-3 -metylobutyramid
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[ (2-karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfony^amino^-metylomasłowego (przykład 2) (900 mg, 2,0 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) dodano chlorek tionylu (0,16 ml, 2,2 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny w tt^mpeirati^ur^<e pokojowej, a .mus1^<ę{^ni<e zatężono pod zimriiejjs'ztorym ciśnieniem. Po rozpuszczeniu pozostałości w chlorku metylenu (10 ml) - przez roztwór w ciągu 0,5 minuty przepuszczano gazowy amoniak. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Chromatografia rzutowa pozostałości na żelu krzemionkowym eluowanym 2% metanolem w chloroformie dała ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(2-karbamoiloetylo)(4-metoksybenzenosulfonvlo)amino]-N-hvdroksy-3-metylomasło wego jako przezroczysty olej (275 mg, 31%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(2-karbamoiloetylo)(4-metoksybenzeno sulfony^amino^N-hydroksy^-metylomasłowego (275 mg, 0,61 mmol) w etanolu (15 ml) dodano 10% pallad na węglu aktywnym (30 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parra przez 5 godzin. Katalizator usunięto metodą sączenia przez ziemię okrzemkową i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując kwas 2-(R)-2-[(2-karbamoiloety^^-metoksybenzenosulfony^aniino^N-hydroksy^-metylomasłowy jako białą pianę, 211 mg (96%).
Do roztworu kwasu 2-(R)-2-[(2-karbamoiloetylo)(4-metoksvbenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy^-metylomasłowego (205 mg, 0,57 mmol) i hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (85 mg, 0,55 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (5 ml) dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo^-etylokarbodiimidu (120 mg, 0,63 mmol). Po 30 minutach mieszania dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (158 mg, 2,3 mmol), a następnie N-metylomorfolinę (0,37 ml, 3,4 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie rozcieńczono octanem etylu. Roztwór przemyto wodą i solanką. Następnie roztwór osuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując olej, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym 2% metanolu w chloroformie, otrzymując 2-(R)-2-[(2-karbamoiloetvlo)(4-metoksybenzenosulfonvlo)amino]-N-hydroksy-3-metylobutyramid jako białe ciało stałe, 45 mg (21%); ]H NMR (DMSO-d6): δ 10,74; (br s,
184 158
1H), 8,91 (br s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,33 (br s, 1H), 7,07 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,79 (br s, 1H), 3,93-3,82 (m, 1H, nałożony), 3,83 (s, 3H), 3,64 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,25-3,12 (m, 1H), 2,62-2,48 (m, 1H), 2,42-2,30 (m, 1H) 2,06-1,94 (m, 1H), 0,79 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,76 (d, J = 6,6 Hz, 3H); MS (termospray): m/z 374 (M+H).
Przykład 18
2-(R)-2-[(2-tert-Butoksykarbonyloetylo)(4-metoksybenzeno-sulfonylo)amino]-N-hydroksy-3 -metylobutyramid
Roztwór acetalu di-tert-butylowego N,N-dimetyloformamidu i (1,9 ml, 7,9 mmol) w toluenie (15 ml) dodano kroplami do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(2-karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (przykład 2) (900 mg, 2,0 mmol) w toluenie w 80°C. Po 2 godzinach ogrzewania w 80°C mieszaninę ochłodzono i zatężono, otrzymując bursztynowy olej, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym chloroformem, otrzymując ester benzylowy kwasu 2-(R)-2-[(2-tert-butoksykarbonyloetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-3-metylomasłowego jako olej, 3,75 mg (37%).
Do roztworu estru benzylowego kwasu 2-(R)-2-[(2-tert-butoksykarbonyloetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylomasłowego (370 mg, 0,73 mmol) w etanolu (20 ml) dodano 10%) pallad na węglu aktywnym (40 mg). Mieszaninę wytrząsano pod ciśnieniem wodoru 3 atmosfery w butelce Parra przez 5 godzin.
Katalizator usunięto metodą sączenia przez ziemię okrzemkową i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując kwas 2-(R)-2-[(2-tert-butoksykarbonyloetylo)(4-metoksybenzenosulfo nylo)amino]-N-hydroksy-3-metylomasłowy jako białąpianę, 303 mg (100%).
Do roztworu kwasu 2-(R)-2-[(2-tert-butoksykarbonylo-etylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)ammo]-N-hydroksy-3-metylomasłowego (303 mg, 0,73 mmol) i hydratu 1-hydroksybenzotriazolu (108 mg, 0,70 mmol) w suchym dimetyloformamidzie (10 ml) dodano chlorowodorek l-(3-dimetyloaminopi^op\4o)-3.-etylokarbodiimidu (153 mg, 0,80 mmol). Po 45 minutach mieszania dodano chlorowodorek hydroksyloaminy (203 mg, 2,9 mmol), a następnie N-metylomorfolinę (0,48 ml, 4,4 mmol). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym 2% metanolu w chloroformie i ponownie 10% octanem etylu w heksanie, otrzymując 2-(R)-2-[(2-tert-butoksykarbonyloetylo)(4-meto- ksybenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy-3-metylobutyramid jako białą pianę, 135 mg (43%); ’H NMR (DMSO-d6): δ 10,77 (br s, 1H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,93-3,82 (m, 1H, nałożony), 3,83 (s, 3H), 3,64 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,26-3,14 (m, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,50-2,38 (m, 1H), 2,04-1,91 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 0,78 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (termospray): m/z 431 (M+H), 375, 314.
Przykład 19
2-(R)-2-[2-Karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)aminol-N-hydroksy-3-metylobutyramid
Do roztworu 2-(R)-2- [(2-tert-butoksykarbonyłoetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy-3-metylobutyramidu (przykład 18) (100 mg, 0,23 mmol) w chlorku metylenu (1 ml) w temperaturze 0°C dodano kwas trifluorooctowy (1 ml). Mieszaninę mieszano przez noc pozwalając na ogrzanie do temperatury pokojowej. Po odparowaniu kwasu trifluorooctowego i chlorku 1 metylenu pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym eluowanym 5% metanolem w chloroformie. Zatęzono odpowiednie frakcje otrzymując 2-(R)-2-[2-karboksyetylo(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy-3-metylobutyramid jako białe ciało stałe, 35 mg (41%). ]H NMR (DMSO-dć): δ 10,79 i (br s, 1H), 8,97 (br s, 1H), 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,09 (d, =8,9 Hz, 2H), 3,95-3,82 (m, 1H, nałożony), 3,84 (s, 3H), 3,66 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,30-3,20 (m, 1H), 2,73-2,62 (m, 1H), 2,50-2,40 (m, 1H), 2,07-1,94 (m, 1H), 0,80 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,74 (d, J = 6,5 Hz, 3H); MS (termospray): m/z 375 (M+H), 314.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne kwasu aiylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I:
    °γχ O R3(OŁ) ii i i
    HO-N-C-C-N ,
    O
    Ar albo jego sole dopuszczalne farmaceutycznie, w którym n oznacza 1 lub 2
    X oznacza grupę hydroksylową, grupę (C1-Có)alkoksylową, grupę (CrCejalkoksykarbonylową, grupę dialkiloaminową, aminową, grupę -NHCH2CH2-morfolinylową, 4-morfolinylową, -NHCH2-CgH5, -NCH3CH2-C6H5, -NHCH2-3-pirydylową, -NCH3CH2-3-pirydylową, grupę piperazynylową, 4-t-butoksykarbonylopiperazynylową, pirolidynylową;
    R3 oznacza atom wodoru, Cp-C6alkil prosty lub rozgałęziony lub cykliczny, CH2O-t-butyl, grupę fenylową, CH2fenyl, (CH2)2fenyl, CH2-tienyl lub razem z R4 tworzą pierścień cyklopentylowy;
    R4 oznacza atom wodoru lub razem z R3 tworzą pierścień cyklopentylowy; i Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową lub grupę 4-fenoksyfenylową.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że R3 i r4 nie oznaczają jednocześnie atomu wodoru.
    . β
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że gdy n oznacza 1 korzystnie albo R albo R4 oznacza atom wodoru.
  4. 4. Związek według zastrz. 1 znamienny tym, że Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową albo grupę 4-fenoksyfenylową i R3 i R4 mogą łącznie tworzyć pierścień cyklopentylowy.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że wybrany jest z grupy obejmującej:
    2-(R)-N-Hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3 -morfolin-4-ylo-3-oksopropylo)amino]-3-metylobutyramid;
    2- (R)-2-[(2-Benzylokarbamoiloetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-N-hydroksy3- metylobutyramid;
    2-(R)-N-Hydroksy-2-((4-metoksybenzenosulfonylo)(2-[(pirydyn-3-ylometylo)karbamoilo]etylo)amino)-3-metylobutyramid;
    2-(R)-N-Hydroksy-2-([4-metoksybenzenosulfonylo][2-(metylopirydyn-3-ylometylokarbamoilo)etylo] amino)-3 -metylobutyramid;
    Ester tert-butylowy kwasu 4-(3-[l-(R)---hydroksykarbimioilo-2-metylopropylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]propionylo)piperazyno-1-karboksylowego;
    Chlorowodorek 2-(R)-N-hydroksy-2-[(4-metoksybenzenosulfonylo)(3-okso-3-piperazyn-1 -ylopropylo)amino)-3 -metylobutyramidu;
    2-(R)-2-[(Benzylokarbamoilometylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino)-N-hydroksy3 -metylobutyramid;
    2-(R)-N-Hydroksy-2-([4-metoksybenzenosulfonylo]-[(2-morfolino-4-yloetylokarbamoilo)metylo]amino)-3-metylobutyramid;
    2-(R)-N-Hydroksy-2-((4-metoksybenzenosulfonylo)([(pirydyno-3-ylometylo)karbamoilo] metylo)amino)- 3 -metylobutyramid.
    184 158
    2-(R)-N-Hydroksy-2-[2-(karboksyetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylobutyramid;
    2-(R)-N-Hydroksy-2-[(2-karbamoiloetylo)(4-metoksybenzenosulfonylo)amino]-3-metylobutyramid.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna do hamowania metaloproteinaz substancji międzykomórkowej albo wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) zawierająca związek aktywny oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną, skuteczną w takim leczeniu ilość nowych pochodnych kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I, θγχ o R3(cą)n
    II I I n
    HO-N-C-C-Ns p 1 I 4 O
    O Ar w którym: n oznacza 1 lub 2
    X oznacza grupę hydroksylową, grupę (Ci-C6)alkoksylową, grupę (Ci-C6)alkoksykarbonylową, grupę aminową, dialkiloaminową, grupę -NHCH2CH2-morfolinylową, 4-morfolinylową, -NHCH2-C6H5, -NCH3CH2-C6H5, -NHCH2-3-pirydylową, grupę piperazynylową, grupę 4-t-butoksykarbonylopiperazynylową, grypę pirolidynylową;
    R3 oznacza atom wodoru, Ci-C6alkil prosty, rozgałęziony lub cykliczny, CH^0-t-butyl, grupę fenylową, CH2fenyl, (CH2)2fenyl, CHF-tienyl. lub razem z R4 tworzą pierścień cyklopentylowy;
    R4 oznacza atom wodoru lub razem z R3 tworzą pierścień cyklopentylowy; i Ar oznacza grupę 4-metoksy fenylową lub grupę 4-fenoksyfenylową albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
  7. 7. Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego o wzorze I:
    θγχ O R^CH^
    II I v I n
    HO-N-C-C-N p
    H R4 A'
    O Ar albo jego soli dopuszczalnych farmaceutycznie, w którym n oznacza 1 lub 2
    X oznacza grupę hydroksylową, grupę (Ci-C6)alkoksylową, grupę (Ci-C6)alkoksykarbonylową, grupę aminową, dialkiloaminową, grupę -NHCH2CH2-morfolinylową, 4-morfolinylową, -NHCH2-C6H5, -NCH3CH2-C6H5, -NHCH2-3-pirydylową, -NCH3CH2-3-pirydylową, grupę piperazynylową, 4-t-butoksykarbonylopiperazynylową, grupę pirolidynylową;
    R oznacza atom wodoru, Ći-C6alkil prosty, rozgałęziony lub cykliczny, CH2O-t-butyl, grupę fenylową, CH2 fenyl, (CH2)2 fenyl, CIF-tienyl lub razem z R4 tworzą pierścień cyklopentylowy;
    R oznacza atom wodoru lub razem z R3 może tworzyć pierścień cyklopentylowy; i Ar oznacza grupę 4-metoksyfenylową lub grupę 4-fenoksyfenylową znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze II:
    184 158
    R
    HO-C-C-N
    O r
    Ar w którym n, X, R3, R4 i Ar oznaczająjak zdefiniowano powyżej, z 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylodikarbodiimidem, 1-hydroksybenzotriazolem i hydroksyloaminą.
PL96322131A 1995-03-08 1996-03-07 Nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania PL184158B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40104995A 1995-03-08 1995-03-08
PCT/US1996/002679 WO1996027583A1 (en) 1995-03-08 1996-03-07 Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322131A1 PL322131A1 (en) 1998-01-05
PL184158B1 true PL184158B1 (pl) 2002-09-30

Family

ID=23586059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322131A PL184158B1 (pl) 1995-03-08 1996-03-07 Nowe pochodne kwasu arylosulfonyloaminohydroksamowego kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5863949A (pl)
EP (1) EP0813520B1 (pl)
JP (1) JP3753737B2 (pl)
KR (1) KR100269046B1 (pl)
CN (2) CN1122662C (pl)
AR (1) AR003935A1 (pl)
AT (1) ATE211131T1 (pl)
AU (1) AU707510B2 (pl)
BR (1) BR9607362A (pl)
CA (1) CA2214720C (pl)
CO (1) CO4700432A1 (pl)
CZ (1) CZ291106B6 (pl)
DE (1) DE69618179T2 (pl)
DK (1) DK0813520T3 (pl)
ES (1) ES2169794T3 (pl)
FI (1) FI973613L (pl)
HK (1) HK1041254A1 (pl)
HU (1) HUP9800462A3 (pl)
IL (1) IL117343A (pl)
MX (1) MX9706850A (pl)
MY (1) MY113586A (pl)
NO (1) NO313752B1 (pl)
NZ (1) NZ303860A (pl)
PE (1) PE28797A1 (pl)
PL (1) PL184158B1 (pl)
PT (1) PT813520E (pl)
RU (1) RU2145597C1 (pl)
TR (1) TR199700913T1 (pl)
TW (1) TW346488B (pl)
WO (1) WO1996027583A1 (pl)
ZA (1) ZA961876B (pl)

Families Citing this family (396)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US5817822A (en) * 1994-06-24 1998-10-06 Novartis Corporation Certain alpha-azacycloalkyl substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
EA003294B1 (ru) * 1995-12-08 2003-04-24 Агурон Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы металлопротеиназы, фармацевтические композиции, их содержащие, и их фармацевтические применения
TW453995B (en) * 1995-12-15 2001-09-11 Novartis Ag Certain alpha-substituted arylsulfonamido acetohydroxamic acids
EP0922030A1 (en) * 1996-08-23 1999-06-16 Pfizer Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
WO1998015525A1 (en) * 1996-10-07 1998-04-16 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Hydroxamic acids
US5962481A (en) 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
DE69709160T2 (de) * 1996-10-16 2002-08-14 American Cyanamid Co., Madison Herstellung und anwendung von ortho-sulfonamido-aryl-hydroxamsäuren als matrix-metalloproteinase- und tace-inhibitoren
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
GB9621814D0 (en) * 1996-10-19 1996-12-11 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
CA2268418A1 (en) * 1996-10-22 1998-04-30 Pharmacia & Upjohn Company .alpha.-amino sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
AU720615B2 (en) * 1997-01-17 2000-06-08 Pharmacia & Upjohn Company Bis-sulfonomides hydroxamic acids as MMP inhibitors
US6376506B1 (en) 1997-01-23 2002-04-23 Syntex (U.S.A.) Llc Sulfamide-metalloprotease inhibitors
ZA98376B (en) * 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
HUP0000852A2 (hu) 1997-02-03 2001-05-28 Pfizer Products Inc. Aril-szulfonil-amino-hidroxámsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP0983267B1 (en) * 1997-03-04 2005-01-26 Pharmacia Corporation Amidoaromatic ring sulfonamide hydroxamic acid compounds
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
EP0973748A1 (en) * 1997-04-01 2000-01-26 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
AU7294098A (en) * 1997-05-09 1998-11-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
ATE210639T1 (de) 1997-05-09 2001-12-15 Hoechst Ag Substituierte diaminocarbonsäuren
DE19719621A1 (de) * 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
EP1415984A1 (en) * 1997-08-08 2004-05-06 Pfizer Products Inc. Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
TR200000368T2 (tr) * 1997-08-08 2000-07-21 Pfizer Products Inc. Ariloksiariarilsülfonilamino hidroksamik asit türevleri.
DE69805473T2 (de) * 1997-08-08 2003-01-16 Pfizer Products Inc., Groton Arylsulfonylaminohydroxamsäurederivate
US6130220A (en) * 1997-10-16 2000-10-10 Syntex (Usa) Inc. Sulfamide-metalloprotease inhibitors
DE69917124T2 (de) * 1998-04-10 2005-05-12 Pfizer Products Inc., Groton Cyclobutyl-Aryloxysulfonylamin-Hydroxamsäurederivate
PA8469401A1 (es) * 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
PA8469301A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
PA8469601A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
EP1097159B1 (de) 1998-07-16 2002-11-06 Aventis Pharma Deutschland GmbH Phosphin- und phosphonsäurederivate als arzneimittel
US6107337A (en) * 1998-08-06 2000-08-22 Pfizer Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
DE19851184A1 (de) 1998-11-06 2000-05-11 Aventis Pharma Gmbh N-Arylsulfonyl-aminosäure-omega-amide
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
BR0007784A (pt) 1999-01-27 2002-02-05 American Cyanamid Co Composto, método para inibir mudanças patológicas mediadas pela enzima que converte o tnf-alfa (tace) em um mamìfero, composição farmacêutica, e, processo para preparar um composto
US6506936B1 (en) 1999-02-25 2003-01-14 Fibrogen, Inc. N-substituted arylsulfonylamino hydroxamic acids useful as inhibitors of c-proteinase and for treating or preventing disorders related to unregulated collagen production
AUPP982399A0 (en) * 1999-04-19 1999-05-13 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Mmp inhibitor
IL138686A0 (en) * 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US6465508B1 (en) 2000-02-25 2002-10-15 Wyeth Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
EP1282435A2 (en) * 2000-05-12 2003-02-12 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
NZ527302A (en) 2001-01-05 2006-10-27 Abgenix Inc Antibodies to insulin-like growth factor I receptor
SE0100902D0 (sv) 2001-03-15 2001-03-15 Astrazeneca Ab Compounds
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
TWI318881B (pl) * 2001-09-27 2010-01-01
JP2005507937A (ja) 2001-11-01 2005-03-24 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション マトリックスメタロプロテイナーゼおよびｔａｃｅ阻害剤としてのアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸
SE0103710D0 (sv) * 2001-11-07 2001-11-07 Astrazeneca Ab Compounds
AR039067A1 (es) * 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
US7504537B2 (en) * 2001-12-27 2009-03-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Hydroxamic acid derivative and MMP inhibitor containing the same as active ingredient
US6939860B2 (en) * 2002-01-08 2005-09-06 Matthias Rath Composition and method for treatment of neoplastic diseases associated with elevated matrix metalloproteinase activities using catechin compounds
MXPA04008403A (es) 2002-03-01 2004-11-26 Pfizer Indolil-urea derivados de tienopiridinas utiles como agentes antiangiogenicos, y procedimientos para su uso.
US6716853B2 (en) 2002-03-02 2004-04-06 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Cyclic N-substituted alpha-imino carboxylic acids for selective inhibition of collogenase
SG2013013339A (en) 2002-03-13 2014-12-30 Array Biopharma Inc N3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors
JP4002927B2 (ja) * 2002-05-29 2007-11-07 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 炭疸病治療および致死因子阻害に有用な化合物
AU2003233154A1 (en) 2002-06-10 2003-12-22 Pfizer Inc. Metabolites of prinomastat and their sythesis
UA77303C2 (en) * 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
SE0202539D0 (sv) 2002-08-27 2002-08-27 Astrazeneca Ab Compounds
US20040186160A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-23 Sugen, Inc. Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors
AU2003286321A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-14 Pfizer Inc. 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophtalmic diseases
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
DE10300015A1 (de) 2003-01-03 2004-07-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Iminosäurederivate als Inhibitoren von Matrix-Metallproteinasen
PT2476667E (pt) 2003-02-26 2014-09-18 Sugen Inc Compostos de aminoheteroarilo como inibidores da proteína quinase
KR20050119671A (ko) * 2003-04-03 2005-12-21 화이자 인코포레이티드 Ａｇ013736을 포함하는 제형
DE10320453A1 (de) * 2003-05-08 2004-11-25 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Bioisostere von Actinonin
US7892563B2 (en) * 2003-05-20 2011-02-22 Wyeth Holdings Corporation Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS)
GB0314488D0 (en) 2003-06-20 2003-07-23 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
CN1835975B (zh) 2003-08-13 2012-11-21 辉瑞产品公司 经修饰的人类igf-1r抗体
WO2005021554A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Pfizer Inc. Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
EP1660503A1 (en) * 2003-08-29 2006-05-31 Pfizer Inc. Naphthalene carboxamides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
GB0326546D0 (en) * 2003-11-14 2003-12-17 Amersham Plc Inhibitor imaging agents
KR101190912B1 (ko) 2003-11-19 2012-10-12 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법
CA2547283C (en) * 2003-11-26 2010-11-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
DE102004004974A1 (de) 2004-01-31 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
CA2560889A1 (en) * 2004-03-23 2005-10-13 Sanjay D. Khare Monoclonal antibodies specific for human ox40l (cd 134l)
BRPI0509580A (pt) * 2004-03-30 2007-11-27 Pfizer Prod Inc combinações de inibidores de transdução de sinal
CA2566191A1 (en) * 2004-05-11 2005-12-15 Merck & Co., Inc. Process for making n-sulfonated-amino acid derivatives
US7648992B2 (en) 2004-07-05 2010-01-19 Astrazeneca Ab Hydantoin derivatives for the treatment of obstructive airway diseases
SE0401762D0 (sv) 2004-07-05 2004-07-05 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN101014365B (zh) * 2004-07-16 2011-04-13 辉瑞产品公司 使用抗-igf-1r抗体联合治疗非血液的恶性肿瘤
EP1786777A1 (en) * 2004-08-26 2007-05-23 Pfizer, Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
JP4242911B2 (ja) 2004-08-26 2009-03-25 ファイザー・インク プロテインキナーゼ阻害薬としてのエナンチオピュアなアミノヘテロアリール化合物
CA2577937C (en) * 2004-08-26 2010-12-21 Pfizer Inc. Pyrazole-substituted aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
US20060107555A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-25 Curtis Marc D Universal snow plow adapter
US20100003276A1 (en) * 2004-12-07 2010-01-07 Hermes Jeffery D Methods for treating anthrax and inhibiting lethal factor
SE0403085D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Novel componds
SE0403086D0 (sv) 2004-12-17 2004-12-17 Astrazeneca Ab Compounds
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) * 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
TWI441637B (zh) 2005-05-18 2014-06-21 Array Biopharma Inc Ｍｅｋ雜環抑制劑及其使用方法
US8101799B2 (en) * 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
AU2006292278B2 (en) 2005-09-20 2012-03-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
AU2007237901B2 (en) * 2006-04-18 2012-07-05 Ardea Biosciences, Inc. Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as MEK inhibitors
TW200831488A (en) 2006-11-29 2008-08-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2008075196A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives
ES2547303T3 (es) * 2007-01-19 2015-10-05 Ardea Biosciences, Inc. Inhibidores de MEK
DK2146779T3 (en) 2007-04-18 2016-11-28 Pfizer Prod Inc Sulfonylamid derivatives to treat abnormal cell growth.
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
CA2723470C (en) * 2007-05-07 2013-12-03 Hale Biopharma Ventures, Llc Nasal administration of benzodiazepines
US8530463B2 (en) * 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2694646C (en) 2007-07-30 2017-09-05 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
TWI441820B (zh) 2007-12-19 2014-06-21 Genentech Inc ５－苯胺咪唑并吡啶及使用方法
CA2708176A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
BRPI0906473A8 (pt) 2008-01-04 2016-02-10 Intellikine Inc Certas entidades químicas, composições e métodos
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US20090258865A1 (en) 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
WO2009158432A2 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
MX2011000216A (es) 2008-07-08 2011-03-29 Intellikine Inc Inhibidores de cinasa y metodos para su uso.
CA2737597C (en) 2008-10-16 2017-03-14 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
CA3014224C (en) 2009-02-05 2022-05-24 Immunogen, Inc. Condensed benzodiazepine-indoline derivatives and processes to prepare said derivatives
SG172857A1 (en) * 2009-02-09 2011-08-29 Supergen Inc Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010098866A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Supergen, Inc. Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors
US8673919B2 (en) 2009-03-27 2014-03-18 Ardea Biosciences, Inc. Dihydropyridin sulfonamides and dihydropyridin sulfamides as MEK inhibitors
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
UA111579C2 (uk) 2009-08-17 2016-05-25 Інтеллікіне Ллк ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ПОХІДНІ 2-АМІНОБЕНЗО[d]ОКСАЗОЛУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАННЯ, ПОВ'АНОГО З РІ3-КІНАЗОЮ
US20120157471A1 (en) 2009-09-01 2012-06-21 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
CA2814617C (en) 2009-10-13 2017-12-19 Allostem Therapeutics Llc Novel mek inhibitors, useful in the treatment of diseases
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
LT2496567T (lt) 2009-11-05 2017-11-27 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Nauji benzopirano kinazės moduliatoriai
AR080154A1 (es) 2010-02-10 2012-03-14 Immunogen Inc Anticuerpos cd20 y su utilizacion
ES2607806T5 (es) 2010-02-12 2024-10-07 Pfizer Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
AU2011223643A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
AU2011223655A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
JP5960688B2 (ja) 2010-05-17 2016-08-02 インコゼン セラピューティクス プライベート リミテッド プロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物
JP5951600B2 (ja) 2010-05-21 2016-07-13 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼ調節のための、化合物、組成物および方法
CN103068851B (zh) 2010-06-16 2015-03-11 高等教育联邦系统-匹兹堡大学 内质蛋白的抗体及其用途
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
WO2012064973A2 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3238722B1 (en) 2011-01-10 2019-03-13 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones
WO2012106556A2 (en) 2011-02-02 2012-08-09 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of igf-1r
SI2675480T1 (sl) 2011-02-15 2019-05-31 Immunogen, Inc. Metode priprave konjugatov
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2012142164A1 (en) 2011-04-12 2012-10-18 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (igf) i and ii
US20140178368A1 (en) 2011-04-19 2014-06-26 Leslie Lynne SHARP Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
JP2014519813A (ja) 2011-04-25 2014-08-21 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌薬剤発見、診断、および治療におけるｅｍｔ遺伝子シグネチャーの使用
PT2705029T (pt) 2011-05-04 2019-02-01 Rhizen Pharmaceuticals S A Novos compostos como moduladores de proteína quinases
PT3415139T (pt) 2011-06-14 2022-06-20 Neurelis Inc Administração de benzodiazepina
US9056877B2 (en) 2011-07-19 2015-06-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2734520B1 (en) 2011-07-19 2016-09-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
DK2734205T3 (en) 2011-07-21 2018-06-14 Tolero Pharmaceuticals Inc Heterocyclic Protein Kinase Inhibitors
PE20141371A1 (es) 2011-08-29 2014-10-13 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
MD20140023A2 (ro) 2011-09-22 2014-06-30 Pfizer Inc. Derivaţi de pirolpirimidină şi purină
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
ES2654160T3 (es) 2011-10-04 2018-02-12 Igem Therapeutics Limited Anticuerpos de IgE anti-HMW-MAA
MX2014005570A (es) 2011-11-08 2014-05-30 Pfizer El uso de anticuerpos anti factor estimulante de la colonia de macrofagos para tratar trastornos inflamatorios.
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
WO2013126617A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
CN104321322A (zh) 2012-03-30 2015-01-28 理森制药股份公司 作为c-met蛋白激酶调节剂的新型3,5-二取代-3h-咪唑并[4,5-b]吡啶和3,5-二取代-3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶化合物
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9738724B2 (en) 2012-06-08 2017-08-22 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
EP3135690A1 (en) 2012-06-26 2017-03-01 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
HK1211208A1 (zh) 2012-08-22 2016-05-20 Immunogen, Inc. 細胞毒性苯並二氮呯衍生物
SI2890402T1 (sl) 2012-08-31 2019-07-31 Sutro Biopharma, Inc. Modificirane aminokisline vsebujoče acido skupino
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
RU2702908C2 (ru) 2012-11-01 2019-10-14 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
HK1219423A1 (zh) 2013-02-28 2017-04-07 Immunogen, Inc. 包含细胞结合剂及细胞毒素剂的轭合物
HK1219422A1 (zh) 2013-02-28 2017-04-07 Immunogen, Inc. 包含细胞结合剂及细胞毒素剂的轭合物
PT2970205T (pt) 2013-03-14 2019-08-26 Tolero Pharmaceuticals Inc Inibidores da jak2 e da alk2 e métodos para a sua utilização
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
HK1219421A1 (zh) 2013-03-15 2017-04-07 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
TW201524952A (zh) 2013-03-15 2015-07-01 Araxes Pharma Llc Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之共價抑制劑
KR20160013204A (ko) 2013-05-30 2016-02-03 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Pi3 키나아제 동형단백질 조절제를 사용하는 암의 치료
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2015006555A2 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
SI3052096T1 (en) 2013-10-03 2018-04-30 Kura Oncology, Inc. EAQ inhibitors and application procedures
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3964507A1 (en) 2013-10-04 2022-03-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
MX380928B (es) 2013-10-10 2025-03-12 Araxes Pharma Llc Inhibidores de kras g12c.
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
HRP20192056T1 (hr) 2014-04-30 2020-02-21 Pfizer Inc. Derivati diheterocikla vezani na cikloalkil
CA2949793C (en) 2014-06-19 2024-02-27 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
EP3177320B1 (en) 2014-07-31 2021-01-06 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Human monoclonal antibodies against epha4 and their use
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
US9862701B2 (en) 2014-09-25 2018-01-09 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2016097918A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Pfizer Inc. Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
AU2016245864C1 (en) 2015-04-10 2021-09-09 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
ES2856880T3 (es) 2015-04-15 2021-09-28 Araxes Pharma Llc Inhibidores tricíclicos condensados de KRAS y métodos de uso de los mismos
AU2016252609B2 (en) 2015-04-20 2022-06-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
CN107709344B (zh) 2015-05-01 2022-07-15 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物
HUE045585T2 (hu) 2015-05-18 2020-01-28 Tolero Pharmaceuticals Inc Megnövelt biológiai hozzáférhetõséggel rendelkezõ Alvocidib gyógyszer-elõanyagok
WO2016197027A1 (en) 2015-06-04 2016-12-08 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
AU2016301315C1 (en) 2015-08-03 2022-07-07 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
CN114230571B (zh) 2015-09-14 2025-07-08 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10730867B2 (en) 2015-09-28 2020-08-04 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
JP2018533939A (ja) 2015-10-19 2018-11-22 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤をスクリーニングするための方法
KR102932353B1 (ko) 2015-11-16 2026-02-27 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 2-치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용 방법
WO2017096165A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
AU2017212739B2 (en) 2016-01-27 2024-03-21 Sutro Biopharma, Inc. Anti-CD74 antibody conjugates, compositions comprising anti-CD74 antibody conjugates and methods of using anti-CD74 antibody conjugates
US10752639B2 (en) 2016-03-16 2020-08-25 Kura Oncology, Inc. Bridged bicyclic inhibitors of menin-MLL and methods of use
WO2017161028A1 (en) 2016-03-16 2017-09-21 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-mll and methods of use
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
CN109414596B (zh) 2016-05-12 2023-09-29 密歇根大学董事会 Ash1l抑制剂和用其进行治疗的方法
WO2017201302A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 The University Of Chicago Btk mutation and ibrutinib resistance
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
JP2019529484A (ja) 2016-09-29 2019-10-17 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質の阻害剤
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
CA3047557A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
CR20190338A (es) 2016-12-22 2019-09-09 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso
KR102607101B1 (ko) 2017-01-26 2023-11-29 제트엘아이피 홀딩 리미티드 Cd47 항원 결합 유닛 및 그것의 사용
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
US20200385364A1 (en) 2017-01-26 2020-12-10 Araxes Pharma Llc Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
CN110691779B (zh) 2017-03-24 2023-10-10 库拉肿瘤学公司 治疗血液系统恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法
UA127968C2 (uk) 2017-05-22 2024-02-28 Емджен Інк. Інгібітори g12c kras і способи їх застосування
TW201906832A (zh) 2017-05-25 2019-02-16 美商亞瑞克西斯製藥公司 用於癌症治療之化合物及其使用方法
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
CN110869358A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 Kras的共价抑制剂
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
US10640504B2 (en) 2017-09-08 2020-05-05 Amgen Inc. Inhibitors of KRAS G12C and methods of using the same
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
MA50265A (fr) 2017-09-18 2020-07-29 Sutro Biopharma Inc Conjugués anticorps-récepteur alpha anti-folate et leurs utilisations
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
US10632209B2 (en) 2017-11-10 2020-04-28 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith
JP7414282B2 (ja) 2017-12-07 2024-01-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｎｓｄファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
EP3788053B1 (en) 2018-05-04 2024-07-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2020010836A (es) 2018-05-04 2021-01-08 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c y métodos para su uso.
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2019232419A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3813784B1 (en) 2018-06-07 2024-01-10 The Regents Of The University Of Michigan Prc1 inhibitors and prc1 inhibitors for use in methods of treatment therewith
AU2019284472B2 (en) 2018-06-11 2024-05-30 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
JP7369719B2 (ja) 2018-06-12 2023-10-26 アムジエン・インコーポレーテツド ＫＲａｓ Ｇ１２Ｃ阻害剤及びそれを使用する方法
KR20210038906A (ko) 2018-07-26 2021-04-08 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제
BR112021001709A2 (pt) 2018-08-01 2021-05-04 Araxes Pharma Llc compostos espiro heterocíclicos e métodos de uso dos mesmos para o tratamento de câncer
JP2022500454A (ja) 2018-09-17 2022-01-04 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法
AU2019364417A1 (en) 2018-10-24 2021-05-20 Araxes Pharma Llc 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1H-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of G12C mutant KRAS protein for inhibiting tumor metastasis
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7454572B2 (ja) 2018-11-19 2024-03-22 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及びその使用方法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
EP3887373A1 (en) 2018-11-29 2021-10-06 Araxes Pharma LLC Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
AU2019404576B2 (en) 2018-12-20 2025-07-17 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
MA54550A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
IL283639B2 (en) 2018-12-20 2024-06-01 Amgen Inc Kif18a inhibitors
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
HUE072069T2 (hu) 2019-02-12 2025-10-28 Sumitomo Pharma America Inc 2-((1R,4R)-4-((3-(3-(trifluormetil)fenil)imidazo[1,2- b]piridazin-6-il)amino)ciklohexil)propán-2-ol sósavas sójának kristályos formája
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
US20230096028A1 (en) 2019-03-01 2023-03-30 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
AU2020245437A1 (en) 2019-03-22 2021-09-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
US20220362394A1 (en) 2019-05-03 2022-11-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
EP3972973A1 (en) 2019-05-21 2022-03-30 Amgen Inc. Solid state forms
AU2020300619A1 (en) 2019-07-03 2022-01-27 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (TNK1) inhibitors and uses thereof
AU2020325115B2 (en) 2019-08-02 2026-03-12 Amgen Inc. Pyridine derivatives as KIF18A inhibitors
US20220289724A1 (en) 2019-08-02 2022-09-15 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX428368B (es) 2019-08-02 2025-11-13 Amgen Inc Inhibidores de kif18a
JP7699100B2 (ja) 2019-08-02 2025-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
US20220402916A1 (en) 2019-09-18 2022-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物
AU2020369569B2 (en) 2019-10-24 2026-06-18 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as KRAS G12C and KRAS G12D inhibitors in the treatment of cancer
MD4051678T2 (en) 2019-10-28 2026-07-31 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of the KRAS G12C mutant
WO2021085653A1 (en) 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
WO2021091956A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN121471132A (zh) 2019-11-04 2026-02-06 锐新医药公司 Ras抑制剂
MX2022005359A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
PH12022551102A1 (en) 2019-11-08 2023-11-20 Revolution Medicines Inc Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
CA3161156A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
EP4700030A3 (en) 2019-11-14 2026-03-18 Amgen, Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
CN115151533B (zh) 2020-01-10 2025-08-08 医疗免疫工程公司 Mek抑制剂及其治疗用途
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202204334A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
US12702658B2 (en) 2020-04-24 2026-08-11 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with N-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1H-indazol-3-yl)amino)methyl)-1H-imidazole-5-carboxamide inhibitor of KRAS-G12C
CN115916194A (zh) 2020-06-18 2023-04-04 锐新医药公司 用于延迟、预防和治疗针对ras抑制剂的获得性抗性的方法
CN116113406B (zh) 2020-07-10 2025-08-29 密歇根大学董事会 Gas41抑制剂及其使用方法
TW202216151A (zh) 2020-07-15 2022-05-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 含有使用於腫瘤之治療之嘧啶化合物之組合
EP4185279A4 (en) 2020-07-24 2024-05-01 Secura Bio, Inc. TREATING CANCER WITH PI3-KINASE ISOFORM MODULATORS
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
IL301298A (en) 2020-09-15 2023-05-01 Revolution Medicines Inc Indole derivatives as RAS inhibitors in cancer therapy
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
AU2021409816A1 (en) 2020-12-22 2023-07-06 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
CN117396231A (zh) 2021-04-30 2024-01-12 新基公司 使用抗BCMA抗体药物缀合物（ADC）与γ分泌酶抑制剂（GSI）的组合的组合疗法
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
PE20240088A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
IL308195A (en) 2021-05-05 2024-01-01 Revolution Medicines Inc RAS inhibitors for cancer treatment
CN117769554A (zh) 2021-05-28 2024-03-26 大鹏药品工业株式会社 Kras突变蛋白的小分子抑制剂
CA3221395A1 (en) 2021-06-10 2022-12-15 Neurelis, Inc. Methods and compositions for treating seizure disorders in pediatric patients
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
US20240294548A1 (en) 2021-10-12 2024-09-05 Peloton Therapeutics Inc. Tricyclic sultams and sulfamides as antitumor agents
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
KR20240156373A (ko) 2022-03-07 2024-10-29 암젠 인크 4-메틸-2-프로판-2-일-피리딘-3-카르보니트릴의 제조 방법
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
EP4536364A1 (en) 2022-06-10 2025-04-16 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
IL317782A (en) 2022-06-30 2025-02-01 Sutro Biopharma Inc Anti-ROR1 antibodies and conjugates thereof, compositions containing anti-ROR1 antibodies or conjugates thereof, and methods for preparing and using anti-ROR1 antibodies and conjugates thereof
EP4551558A2 (en) 2022-07-08 2025-05-14 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
IL320217A (en) 2022-10-14 2025-06-01 Black Diamond Therapeutics Inc Methods for treating cancer using isoquinoline or 6-azaquinoline derivatives
CN121487738A (zh) 2023-03-30 2026-02-06 锐新医药公司 诱导ras gtp水解的组合物和其用途
CN121487951A (zh) 2023-04-07 2026-02-06 锐新医药公司 大环ras抑制剂
WO2024211712A1 (en) 2023-04-07 2024-10-10 Revolution Medicines, Inc. Condensed macrocyclic compounds as ras inhibitors
AU2024251341A1 (en) 2023-04-14 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of a ras inhibitor
EP4695261A1 (en) 2023-04-14 2026-02-18 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
CN121889153A (zh) 2023-04-24 2026-04-17 耐斯泰德医疗公司 作为促分裂原活化蛋白激酶(mek)抑制剂的杂环衍生物
KR20260019479A (ko) 2023-05-04 2026-02-10 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 관련 질환 또는 장애를 위한 병용 요법
EP4719352A1 (en) 2023-05-31 2026-04-08 Capstan Therapeutics, Inc. Lipid nanoparticle formulations and compositions
CN121889155A (zh) 2023-08-07 2026-04-17 锐新医药公司 用于治疗ras蛋白相关疾病或病症的rmc-6291
KR20260042550A (ko) 2023-08-24 2026-03-31 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 세다주리딘 및 아자시티딘의 고정 용량 조합물
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US12540197B2 (en) 2023-10-13 2026-02-03 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates
KR20260096846A (ko) 2023-10-20 2026-06-24 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 Kras 단백질의 소분자 억제제
WO2025090905A1 (en) 2023-10-26 2025-05-01 Nested Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]methyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one
AU2024404879A1 (en) 2023-12-22 2026-06-25 Regor Pharmaceuticals, Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025250825A1 (en) 2024-05-30 2025-12-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-trop2 antibodies, compositions comprising anti-trop2 antibodies and methods of making and using anti-trop2 antibodies
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025259841A1 (en) 2024-06-13 2025-12-18 Nested Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]jmethyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026035750A1 (en) 2024-08-05 2026-02-12 Pivot Therapeutics, Inc. Inhibitors of akt and uses thereof
WO2026043823A2 (en) 2024-08-19 2026-02-26 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of preparation and uses thereof
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026080697A1 (en) 2024-10-09 2026-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Antibody conjugates with high payload to antibody ratios, compositions comprising the same, and methods of their use
WO2026090116A2 (en) 2024-10-21 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20260108528A1 (en) 2024-10-22 2026-04-23 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2026090245A1 (en) 2024-10-22 2026-04-30 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitors for treating cancer
WO2026106912A1 (en) 2024-11-12 2026-05-21 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026112260A1 (en) 2024-11-21 2026-05-28 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026122764A2 (en) 2024-12-06 2026-06-11 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026128688A2 (en) 2024-12-13 2026-06-18 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026161671A1 (en) 2025-01-23 2026-07-30 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of kras proteins
WO2026161839A1 (en) 2025-01-27 2026-07-30 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026165269A1 (en) 2025-01-29 2026-08-06 Sutro Biopharma, Inc. Anti-b7-h3 antibodies, compositions comprising anti-b7-h3 antibodies and methods of making and using anti- b7-h3 antibodies

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS56110665A (en) * 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Sulfamoyl-substituted phenetylamine derivative and its preparation
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
AU690703B2 (en) * 1994-06-22 1998-04-30 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
EP0845987A4 (en) * 1995-08-08 2000-05-24 Fibrogen Inc C-PROTEINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CONDITIONS RELATED TO COLLAGEN OVERPRODUCTION

Also Published As

Publication number Publication date
EP0813520A1 (en) 1997-12-29
AU5029396A (en) 1996-09-23
AU707510B2 (en) 1999-07-15
DK0813520T3 (da) 2002-04-15
FI973613A0 (fi) 1997-09-05
HUP9800462A3 (en) 1998-12-28
CN1316419A (zh) 2001-10-10
WO1996027583A1 (en) 1996-09-12
HUP9800462A2 (hu) 1998-07-28
IL117343A0 (en) 1996-07-23
CZ278297A3 (cs) 1998-11-11
FI973613A7 (fi) 1997-11-05
AR003935A1 (es) 1998-09-30
IL117343A (en) 2002-08-14
CZ291106B6 (cs) 2002-12-11
HK1041254A1 (zh) 2002-07-05
KR19980702820A (ko) 1998-08-05
MY113586A (en) 2002-04-30
ES2169794T3 (es) 2002-07-16
EP0813520B1 (en) 2001-12-19
NZ303860A (en) 1998-08-26
US5863949A (en) 1999-01-26
FI973613L (fi) 1997-11-05
CA2214720A1 (en) 1996-09-12
ZA961876B (en) 1997-09-16
CN1122662C (zh) 2003-10-01
PT813520E (pt) 2002-04-29
CO4700432A1 (es) 1998-12-29
RU2145597C1 (ru) 2000-02-20
ATE211131T1 (de) 2002-01-15
NO974103L (no) 1997-11-05
CA2214720C (en) 2004-01-27
TW346488B (en) 1998-12-01
BR9607362A (pt) 1997-12-30
NO974103D0 (no) 1997-09-05
JP3753737B2 (ja) 2006-03-08
PL322131A1 (en) 1998-01-05
DE69618179T2 (de) 2002-08-22
TR199700913T1 (xx) 1998-02-21
JPH11501910A (ja) 1999-02-16
NO313752B1 (no) 2002-11-25
DE69618179D1 (en) 2002-01-31
CN1181066A (zh) 1998-05-06
KR100269046B1 (ko) 2000-10-16
MX9706850A (es) 1997-11-29
PE28797A1 (es) 1997-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5863949A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
KR100219976B1 (ko) 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체
AU721748B2 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AP733A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives.
US6077864A (en) Cyclic sulfone derivatives
AP1220A (en) Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives.
EP0895988B1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
EP0966438A1 (en) N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
US5994351A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6107337A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
KR100194258B1 (ko) 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체
MXPA99006301A (en) Cyclic sulfone derivatives
MXPA99001808A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20060307