PL184310B1 - Pochodne azetydynonu i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Pochodne azetydynonu i kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL184310B1
PL184310B1 PL95320092A PL32009295A PL184310B1 PL 184310 B1 PL184310 B1 PL 184310B1 PL 95320092 A PL95320092 A PL 95320092A PL 32009295 A PL32009295 A PL 32009295A PL 184310 B1 PL184310 B1 PL 184310B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
azetidinone
fluorophenyl
hydroxyphenyl
trans
thio
Prior art date
Application number
PL95320092A
Other languages
English (en)
Other versions
PL320092A1 (en
Inventor
Brian A. Mckittrick
Sundeep Dugar
Duane A. Burnett
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/342,197 external-priority patent/US5624920A/en
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of PL320092A1 publication Critical patent/PL320092A1/xx
Publication of PL184310B1 publication Critical patent/PL184310B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodna azetydynonu o wzorze (I) ( I ) w którym : A r1 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona w pozycji para chlorowcem; Ar2 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona w pozycji para grupa -OR6 lub -O(CO)R6 ; Ar oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona w pozycji para chlorowcem; R oznacza wodór; R 1 oznacza wodór, grupe -OH; albo R i R 1 razem oznaczaja =O; R6 oznacza wodór lub grupe C1-6 alkilowa; r oznacza 0, 1 lub 2; lub jej farmaceutycznie dozwolona sól. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są pochodne azetydynonu podstawione siarką użyteczne jako środki hipocholestero-lemiczne w leczeniu i zapobieganiu miażdżycy tętnic, oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne. Związki według wynalazku mają zastosowanie w kombinacji z inhibitorem biosyntezy cholesterolu przeznaczonej do leczenia i zapobiegania miażdżycy tętnic.
Choroba wieńcowa na tle miażdżycowym (CHD) stanowi główną przyczynę śmierci i sercowo-naczyniowych stanów chorobowych w krajach zachodnich. Do czynników ryzyka w przypadku choroby wieńcowej na tle miażdżycowym należy nadciśnienie, cukrzyca, uwarunkowania genetyczne, płeć męska, palenie papierosów i obecność cholesterolu w surowicy. Ogólny poziom cholesterolu przekraczający 225 - 250 mg/decylitr związany jest ze znacznym podwyższeniem ryzyka zaistnienia CHD.
Estry cholesterylu są głównym składnikiem uszkodzeń tętnic na tle miażdżycowym i podstawową formą odkładania się cholesterolu w komórkach ściany tętnicy. Tworzenie się estrów cholesterylu jest także kluczowym etapem jelitowego wchłaniania cholesterolu zawartego w pokarmach. Toteż, zahamowanie tworzenia się estrów cholesterylu i obniżenie poziomu cholesterolu w surowicy stanowi prawdopodobnie czynnik hamujący postęp powstawania uszkodzeń tętnic na tle miażdżycowym, zmniejszający rozmiary gromadzenia się estrów chołesterylu w ścianie tętnicy i blokujący wchłanianie jelitowe cholesterolu zawartego w pokarmach.
Doniesiono o użyteczności kilku związków typu azetydynonu w obniżaniu poziomu cholesterolu i/lub hamowaniu powstawania uszkodzeń związanych z obecnością cholesterolu w ścianach tętnic ssaków. W patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4983597 ujawniono N-sulfonylo-2-azetydynony jako środki antycholesterolemiczne, a Ram i in. ujawnili w Indian J. Chem., Sect B 29B, 12, 1134-1137 (1990) 4-(2-oksoazetydyn-4-ylo)fenoksyalkilokarboksylany etylu jako środki hipolipidemiczne. W publikacji patentu europejskiego nr 264231 ujawniono 1-podstawione-4-fenylo-3-(2-oksoalkilideno)-2-azetydynony jako inhibitory agregacji płytek krwi.
W patencie europejskim nr 199630 i w europejskim zgłoszeniu patentowym nr 337549 ujawniono podstawione azetydynony o aktywności inhibitorów elastazy, co do których wspomniano, że są przydatne w leczeniu stanów zapalnych kończących się zniszczeniem tkanek, a towarzyszących rozmaitym chorobom, na przykład miażdżycy tętnic.
184 310
W W093/02048, opublikowanym 4 lutego 1993, ujawniono podstawione β-laktamy użyteczne jako środki hipocholesterolemiczne. W W094/14433, opublikowanym 7 lipca 1994, ujawniono kombinację podstawionych β-laktamów, zdefiniownych w W093/02048, z inhibitorami biosyntezy cholesterolu.
Regulacja ogólnoustrojowej homeostazy cholesterolu u ludzi i zwierząt związana jest z regulacją ilości cholesterolu w diecie i modulowaniem biosyntezy cholesterolu, biosyntezą kwasów żółciowych i katabolizmem zawierających cholesterol łipoprotein osocza. Głównym organem odpowiedzialnym za biosyntezę i katabolizm cholesterolu jest wątroba i z tego powodu stanowi ona główny czynnik determinujący poziom cholestrolu w osoczu. Wątroba jest miejscem syntezy i wydzielania łipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL), które następnie zostają zmetabolizowane w układzie krążenia do lipoprotein o małej gęstości (LDL). LDL są przeważającym nośnikiem cholesterolu w osoczu i wzrost ich stężenia jest współzależny z nasilaniem się miażdżycy tętnic.
W przypadku zmniejszenia się, z jakiejkolwiek przyczyny, jelitowego wchłaniania cholesterolu, mniej cholesterolu uwalnia się do wątroby. Rezultatem tego jest ograniczenie wytwarzania wątrobowych łipoprotein (VLDL) i wzmożenie usuwania przez wątrobę cholesterolu z osocza, w głównej mierze jako LDL. Stąd też, efektem netto zahamowania jelitowego wchłaniania cholesterolu jest obniżenie jego poziomu w osoczu.
Wykazano, że zahamowanie biosyntezy cholesterolu przez inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-CoA (reduktaza HMG CoA) (EC 1.1.1.34) jest skutecznym sposobem obniżania poziomu cholesterolu [Witzum, Circulation, 80, 5, str. 1112-1114 (1989)] i ograniczania rozmiarów miażdżycy tętnic. Wykazano tez, że leczenie skojarzone z udziałem inhibitora reduktazy HNG CoA i środka wyłączającego biosyntezę kwasów żółciowych jest w przypadku leczenia chorych hiperlipidemicznych bardziej skuteczne od leczenia prowadzonego jako monoterapia z zastosowaniem któregokolwiek z tych środków pojedynczo [Illingworth, Drugs, 36 (Suppl. 3), 63-71 (1988)]. Przedmiotem wynalazku są pochodne azetydynonu o wzorze (I)
R
w którym:
Ar1 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną w pozycji para chlorowcem; albo grupę tienylową lub pirydylową;
Ar2 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną w pozycji para grupą -OR6 lub -O(CO)R6;
Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną w pozycji para chlorowcem;
R oznacza wodór;
R1 oznacza wodór, grupę -OH; albo R i R1 razem oznaczają =O;
R6 oznacza wodór lub grupę C- alkilową; r oznacza 0, 1 lub 2;
lub jej farmaceutycznie dozwolona sól.
W związkach według wynalazku korzystnie chlorowiec oznacza fluor a podstawnik R6 oznacza metyl.
Szczególnie korzystne związki według wynalazku są wybrane z grupy obejmującej:
trans-1-(4-fluorofenylo)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2-azetydynon;
trans-4-(4-metoksyfenylo)-1-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2-azetydynon;
cis-4-(4-rnetoksylwyk))-l-fenylo-3-[2-ienYk)etylo)tio]-2-azetydynon;
trans-1-(4-fluorofenylo)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-[(2-fenyloetylo)sulfmylo]-2-azetydynon;
cis-1-(4-fluorofenylo)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-[(2-fenyloetyło)sulfinylo]-2-azetydynon;
184 310 trans-4-(4-metoksyfenylo)-1-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)-sulfinylo]-2-azetydynon;
cis-4-(4-metoksyfenylo)-l-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)sulfrnyIo]-2-azetydynon;
octan trans-4-[1-(4-fluorofenylo)-4-okSo-3-[(2-fenyloetylo)sulfmylo]-2-azetydynylo]fenylu;
octan cis-4-[1-(4-fluorofenylo)-4-okso-3-|(2-fenyloetylo)-sulfinylo]-2-azct.ydynylo]fenylu;
(+/-)-trans-4-(4-metoksyfenylo)-1-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)sulfonylo]-2-azetydynon;
trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(4-fluorofenylo)-2-okso-etylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(4-fluorofenylo)-2-hydroksyetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
(3 R, 4R) 1 -(4-fluorofenylo)-3 - [ [2-(4-fluorofenylo)-2-oksoetylo] sulfinylo] -4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
1-(4-fluorofenylo)-3(R)-[[2-(4-fluorofenylo)-2(R)-hydroksyetylo]sulfinylo]-4(R)-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
1-(4-fluorofenylo)-3(R)-[[2-(4-fluorofenylo)-2(S)-hydroksyetylo]sulfinylo]-4(R)-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
(3R, 4R) trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(2-tienylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;.
(3R, 4R) trans-1 -(4-fluorofenylo)-3-[[2-(3-tienylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
(3 R, 4r) trans-1-(4-fluorofenylo)-3 - [[2-(3 -pirydynylo)-2-oksoetylo]tio] -4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
(3R, 4R) trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(4-pirydynylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
(3R, 4R) trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(2-pirydynylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
(3R, 4R) trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-hydroksy-2-(3-tienylo)etylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
(3R, 4R) trans-1 -(4-fluorofenylo)-3-[[2-hydroksy-2-(4-pirydynylo)etylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
(3S, 4R) cis-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(4-fluorofenylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
(3S, 4R) cis-l-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(4-fluorofenylo)-2-hydroksyetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do leczenia lub zapobiegania miażdżycy tętnic, albo do obniżania poziomu cholesterolu w osoczu zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dozwolony nośnik, charakteryzująca się tym, że jako substancję czynną zawiera wyżej określoną pochodną azetydynonu o wzorze (I).
Związki według wynalazku mają zastosowanie w sposobie obniżania poziomu cholesterolu w surowicy ssaków potrzebujących tego rodzaju leczenia, polegającym na podawaniu związku o wzorze (I) w skutecznej ilości. Oznacza to, że możliwe jest zastosowanie związku według wynalazku jako środka hipocholesterolemicznego.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają skuteczną pod względem obniżania poziomu cholesterolu w surowicy ilość związku o wzorze (I) w farmaceutycznie dozwolonym nośniku.
Sposób obniżania poziomu cholesterolu w surowicy i sposób leczenia lub zapobiegania miażdżycy tętnic, polega na podawaniu ssakowi, potrzebującemu tego rodzaju leczenia skutecznej ilości kombinacji inhibitora wchłaniania cholesterolu będącego pochodną azetydynonu o wzorze (I) i inhibitora biosyntezy cholesterolu. Możliwe jest użycie inhibitora wchłaniania cholesterolu, będącego podstawioną siarką pochodną azetydynonu o wzorze (I), w łącznym zastosowaniu z inhibitorem biosyntezy cholesterolu i, podobnie, użycie inhibitora biosyntezy cholesterolu w łącznym zastosowaniu z inhibitorem wchłaniania cholesterolu, będącym podstawioną siarką pochodną typu azetydynonu o wzorze (I) w celu leczenia lub zapobiegania miażdżycy tętnic albo w celu obniżenia poziomu cholesterolu w osoczu.
184 310
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku zawierająca skuteczną ilość inhibitora wchłaniania cholesterolu, będącego podstawioną siarką pochodną azetydynonu o wzorze (I) może być łączona z inhibitorem biosyntezy cholesterolu oraz farmaceutycznie dozwolonym nośnikiem.
Związki według wynalazku mają zastosowanie w zestawie złożonym z dwóch pojemników: jednego pojemnika zawierającego skuteczną ilość inhibitora wchłaniania cholesterolu, będącego podstawioną siarką pochodną azetydynonu o wzorze (I), w farmaceutycznie dozwolonym nośniku, a oddzielny pojemnik zawiera skuteczną ilość inhibitora biosyntezy cholesterolu w farmaceutycznie dozwolonym nośniku.
Stosowany w niniejszym opisie termin „grupa alkilowa” oznacza łańcuchy alkilowe, proste lub rozgałęzione, zawierające od 1 do 6 atomów węgla.
Termin „chlorowiec” odnosi się do atomów fluoru, chloru, bromu lub jodu.
Związki według wynalazku zawierają co najmniej jeden atom asymetryczny, stąd też przyjmuje się, ze wszystkie izomery, włączając w to enancjomery i diastereoizomery, stanowią część składową niniejszego wynalazku. Wynalazek obejmuje swym zakresem izomery L i D zarówno w postaci czystej, jak i w postaci mieszanin izomerów, włącznie z mieszaninami racemicznymi. Izomery otrzymywać można z wykorzystaniem typowych sposobów postępowania, albo przez poddanie reakcji chiralnych związków wyjściowych, albo przez rozdzielenie izomerów związku o wzorze (I). Do omawianych izomerów zalicza się także izomery geometryczne, występujące, na przykład, w przypadku obecności wiązania podwójnego. Wynalazek obejmuje swym zakresem wszystkie takie izomery geometryczne.
Fachowcy w tej dziedzinie wiedzy zdadzą sobie sprawę z tego, ze w przypadku pewnych związków o wzorze (I) jeden izomer będzie przejawiać większą aktywność farmakologiczną niż drugi.
Związki według wynalazku zawierające grupę aminową mogą tworzyć farmaceutycznie dozwolone sole z kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Przykładowymi kwasami, odpowiednimi pod względem tworzenia soli, są takie kwasy, jak: kwas chlorowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas salicylowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas askorbinowy, kwas maleinowy, kwas metanosulfonowy oraz inne kwasy mineralne i karboksylowe, dobrze znane w tej dziedzinie techniki. Sól otrzymuje się przez skontaktowanie wolnej zasady z użytym w dostatecznej ilości pożądanym kwasem, co doprowadza do utworzenia soli. Wolną zasadę można odtworzyć za pomocą poddania soli działaniu rozcieńczonego wodnego roztworu odpowiedniej zasady, takie jak rozcieńczony wodny roz twór wodorowęglanu sodowego. Związek w postaci wolnej zasady różni się nieco od związku w postaci odpowiedniej soli pod względem niektórych właściwości fizycznych, takich jak, na przykład, rozpuszczalność w rozpuszczalnikach polarnych, ale w przeznaczeniach niniejszego wynalazku związek w postaci soli jest skądinąd równoważny odpowiadającemu mu związkowi w postaci wolnej zasady.
Pewne związki według wynalazku są to związki kwasowe (na przykład te związki, które zawierają grupę karboksylową). Takie związki tworzą farmaceutycznie dopuszczalne sole z za sadami nieorganicznymi lub organicznymi. Przykładowymi solami tego rodzaju są takie sole, jak: sole sodu, potasu, wapnia, glinu, złota i srebra. Wynalazek obejmuje swym zakresem także sole utworzone z farmaceutycznie dozwolonymi aminami, takimi jak: amoniak, alkiloaminy, hydroksyalkiloaminy, N-metyloglukamina itp.
Do inhibitorów biosyntezy cholesterolu nadających się do wykorzystania w kombinacji ze związkiem według niniejszego wynalazku, należą: inhibitory reduktazy HMG CoA, takie jak: lowastatyna, prawastatyna, fluwastatyna, symwastatyna i Cl-981; inhibitory syntetazy HMG CoA, takie jak: L-659699 {kwas (E,E)-1 1-[3'R-(hydroksymetylo)-4'-okso-2'R-oksetanylo]-3,5,7R-trimetylo-2,4-undekadienowy}; inhibitory syntazy skwalenu, takie jak skwalastatyna i inhibitory epoksydazy skwalenowej, takie jak NB-598 {chlorowodorek (E)-N-etylo-N-(6,6-dimetylo-2-hepten-4-ynylo)-3-{(3,3'-bitiofen-5-ylo)metoksy]benzenometanoaminy}, oraz inne inhibitory biosyntezy cholesterolu, takie jak DMP-565. Korzystnymi inhibitorami reduktazy HMG CoA są lowastatyna, prawastatyna i symwastatyna.
184 310
Związki o wzorze (I) można wytwarzać znanymi metodami, na przykład stosując sposoby postępowania poniżej opisane.
R* (Π)
COiH
1) środek odwadniający
A?
2) p (m) XAP
(la)
Metoda A:
Związki o wczrce (I), w którym r oznacza 0, R11 oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową (przy czym grupami zabezpieczającymi są grupy przedstawione poniżej w tabeli 1), a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie, można wytworzyć zgodnie z powyższym schematem reakcji, według którego kwas karboksylowy o wzorze (II) poddaje się reakcji z iminą o wzorze (III) w obecności zasady, takiej jak trietylzamiea i stosownego środka odwadniającego, takiego jak dichlorek ZimetylofosforoamiZowy. Utworzony tak związek poddaje się reakcji z kwasem, takim jak kwas fluorowodorowy, w wyniku czego otrzymuje się tio-związek o wzorze (Ia). W przypadku, gdy zabezpieczona grupa o symbolu Rn stanowi grupę alkoksylową lub benzyloksylowią nie zachodzi potrzeba usuwania tego rodzaju grupy w celu otrzymania związku o wzorze (I), natomiast inne grupy zabezpieczające można usunąć z zastosowaniem typowych sposobów postępowania, w wyniku czego otrzymuje się związki o wzorze (I), w którym R oznacza grupę hydroksylową.
Związki, w przypadku których R oznacza grupę hydroksylową, można przekształcić z wykorzystaniem dobrze znanych sposobów postępowania, w inne związki o wzorze (I).
Związki o wzorze (Ia) tj. związki, w których R i R1 tworzą grupę =O, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie można przekształcić w odpowiednie związki, w przypadku których R‘ oznacza wodór, a R oznacza OH, za po mocą poddania ich reakcji ze środkiem redukującym, takim jak tetrαhydroborae sodowy.
W celu wytworzenia odpowiednich związków sulfinylowych, to znaczy związków o wzorze (I), w którym r oznacza 1, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie (a więc związków o wzorze (Ib)), poddaje się tio-związek, o zabezpieczonej grupie hydroksylowej, o wzorze (Ia), reakcji z 1 równoważnikiem środka utleniającego, takiego jak kwas nadtlenowy, na przykład kwas m-chloronaZbeecoesowy, lub metαeαdjoZαn sodu:
(IH>
utlenianie_ (1 równoważnik)
X Ar1
Rłl O
W celu wytworzenia odpowiednich związków sulfonylowych, to znaczy związków o wzorze (I), w którym r oznacza 2, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie (a zatem związków o wzorze (Ic)), poddaje się tio-związek, o zabezpieczonej grupie hydroksylowej, o wzorze (Ia), reakcji z 2 równoważniki środka utleniającego:
184 310 (1,} utlenianie (2 równoważniki)
Ar1
Związki o wzorach (Ib) i (Ic) można odblokować, gdy zachodzi taka potrzeba, w pozycji R11 z otrzymaniem związków o wzorze (I).
Metoda B:
Q—S CO2H (iv)
Związki o wzorze (Ia), w którym poszczególne podstawniki mają wyżej podane znaczenie, można wytworzyć za pomocą poddania zabezpieczonego kwasu merkaptooctowego o wzorze (IV), w którym Q oznacza grupę zabezpieczającą siarkę, taką jak grupa benzylowa lub podstawiona grupa benzylowa, reakcji z iminą w sposób opisany w Metodzie A. Następnie usuwa się grupę za bezpieczającą Q i grupę merkapto poddaje alkilowaniu przy użyciu związku o wzorze
R“
Ar1 c
I
R1 którym L oznacza grupę opuszczającą takąjak brom lub jod.
Z zastosowaniem sposobów postępowania opisanych w Metodzie A, związki o wzorze (Ia), wytworzone zgodnie z Metodą B, można przekształcić w związki sulfinylowe i sulfonylowe; związki w których R i R1 oznaczają =O, można przekształcić w związki, w których R oznacza H, a R1 oznacza OH; i związki w których R oznacza grupę hydroksylową, można przekształcić w związki ze sfunkcjonalizowanymi grupami hydroksylowymi.
Metoda C:
Związki o wzorze (I), w którym r oznacza 0, a pozostałe podstawniki mają wyżej podane znaczenie, można wytworzyć w następujący sposób enancjoselektywny :
CL o
ArlRu — C -C^-SH R1 (vi)
A
K O
Pb' (vn)
R“
OTiCU («) ^ssar* >
iv) kwas octowy
HNZ ^Ar3
Ar1~CHf
N 0
Ί
J-N O \_V
Ar2
R>‘
-ArJ (vm)
Ph
184 310
R“ (K) ^ffiAF-> *' f '-c^~s·.,_w'·’2 +
R1 * .Λ- N^., (Id)
Ar1R‘>
ę -C^s,
R1
Ar2 οAr3 (')
Związek pomocniczy, a mianowicie chloroacylowany oksaizolidynon o wzorze (VII), poddaje się reakcji z merkaptanem o wzorze(VI), w którym poszczególne podstawniki mają wyżej podane znaczenie, w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak CH2CI2. Otrzymany związek o wzorze (VIII) poddaje się reakcji z TiCŁ w obecności zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina (zasada Huniga), a następnie reakcji z iminąo wzorze (III), po czym reakcję przerywa się dodaniem kwasu, takiego jak kwas octowy. Następnie, utworzony związek o wzorze (IX) cyklizuje się na drodze reakcji ze środkiem sililującym, takim jak bis(trimetylosililo)acetamid (BSA) z udziałem katalizatora w postaci fluorku, takiego jak fluorek tetrabutyloamoniowy (TBAF). Produkt reakcji cyklizacji rozdziela się na izomery cis i trans o wzorach (Id) i (Ie) z zastosowaniem zwykłych metod oczyszczania, takich jak, na przykład, chromatografia rzutowa.
Związki o wzorach (Id) i (Ie) można przekształcić w odpowiednie związki sulfinylowe i sulfonylowe na drodze reakcji z kwasem nadtlenowym sposobem powyżej opisanym, albo z odczynnikiem takim jak (R) lub (S) (10-kamforosulfonylo)oksazyrydyna. I tak, na przykład, związek o wzorze (Id) można przekształcić w odpowiednie związki sulfinylowe, a więc związki o wzorach (If) i (Ig), w sposób następujący:
(Id)o
R11 Λ
niępBA— (R)lub (S) 1 -C - 1 -CHrś„
(10-kamforosulfonylo) R1
oksazyrydyna
(H) oAr2
Ar3
(ig)
Ar1---—
184 310
Przed rozdzieleniem, lub po rozdzieleniu, na izomery cis i trans (tak jak jest to stosowne), związki o wzorach (id) i (Ie) można odblokować w pozycji Rn, a związki, w przypadku których R oznacza OH, można sfunkcjonalizować jak to opisano w Metodzie A.
Wszystkie związki wyjściowe (II), (III), (IV), (VI) i (VII) są handlowo dostępne i dobrze znane w tej dziedzinie techniki, albo można je wytworzyć znanymi metodami.
Grupy reaktywne, nie zaangażowane w opisywanych powyżej procesach, można zabezpieczyć podczas reakcji typowymi grupami zabezpieczającymi, które po przeprowadzeniu zamierzonej reakcji można usunąć z wykorzystaniem typowych sposobów postępowania. W poniższej tabeli 1 pokazano niektóre typowe grupy zabezpieczające:
Tabela 1
Grupa zabezpieczana Grupa zabezpieczana i grupa zabezpieczająca
-COOH —COOalkU — COObenzyl, — COO^ienyl
\ \
NH NCOalkil, NCObenzyl, NCOpenyl
/ / / / ‘
\ \
/NCH2OCH2CH2Si(CH3)3 ^NC(O)OC(CH3)3,
\ \
N-benzyl, NSi(CH3)3, NSi—C(CHY«
/ / / 1 ch3
-nh2 O K —N V o
-OH ch3 1
-OCH3, - -OCH2OCH3, —OSi—C(CH)3 ch3
- OSi(CH3)3, - OCHj -fenyl
184 310
Stwierdzono, że związki według niniejszego wynalazku powodują obniżenie poziomu lipidów w surowicy, a zwłaszcza poziomu cholesterolu w surowicy. W eksperymentach przeprowadzonych na modelach zwierzęcych stwierdzono też, że związki według niniejszego wynalazku działają hamująco na wchłanianie cholesterolu i powodują znaczne ograniczenie tworzenia estrów cholesterolu w wątrobie. Tak więc, związki według niniejszego wynalazku można uznać za środki hipocholesterolemiczne, a to dzięki przejawianej przez nie zdolności do hamowania jelitowego wchłaniania i/lub estryfikacji cholesterolu. Toteż, związki te są użyteczne w leczeniu i zapobieganiu miażdżycy tętnic u ssaków, a w szczególności u ludzi.
In vivo aktywność związków o wzorze (I) można ustalić stosując następujący sposób postępowania.
Badanie in vivo środków hipolipidemicznych z użyciem chomików hiperlipidemicznych.
Chomiki dzieli się na grupy po sześć sztuk i utrzymuje na diecie o regulowanym poziomie cholesterolu (Purina Chow nr 5001, z zawartością 0,5% cholesterolu). Pobieranie karmy śledzi się i kontroluje w celu ustalenia poziomu ekspozycji cholesterolu z pożywienia na obecność związków badanych. Zwierzętom dawkuje się związek badany raz dziennie, zaczynając dawkowanie wraz z rozpoczęciem karmienia. Dawkowania dokonuje się doustnie przy użyciu zgłębnika, podając po 0,2 ml albo samego oleju kukurydzianego (grupa kontrolna), albo roztworu (lub zawiesiny) poddawanego badaniu związku w oleju kukurydzianym. Wszystkie zwierzęta konające lub znajdujące się w złym stanie fizycznym poddaje się eutanazji. Po siedmiu dniach zwierzęta znieczula się za pomocą domięśniowego (i.m.) wstrzyknięcia ketaminy i uśmierca przez dekapitację. Krew zbiera się do probówek próżniowych zawierających EDTA w celu przeprowadzenia analitycznego oznaczenia ilości lipidów w osoczu, a wątrobę wycina się w celu analitycznego oznaczenia ilości lipidów w tkance. Oznaczenia lipidów dokonuje się z zastosowaniem opublikowanego sposobu postępowania [R. SchnitzerPolokoff i in., Comp. Biochem Physiol., 99A, 4, str. 665 - 670 (1991) i otrzymane wyniki podaje jako procentowe obniżenie ilości lipidów w stosunku do kontroli.
Można stosować kompozycję farmaceutyczna zawierającą związek o wzorze (I) i farmaceutycznie dozwolony nośnik. Związki o wzorze (I) można podawać w jakiejkolwiek typowej postaci dawkowania, korzystnie w doustnej postaci dawkowania, takiej jak kapsułka, tabletka, proszek, opłatek, zawiesina lub roztwór. Preparaty i kompozycje farmaceutyczne można wytwarzać z użyciem zwykłych, farmaceutycznie dozwolonych zarobek i dodatków, stosując typowe sposoby postępowania. Do tego rodzaju farmaceutycznie dozwolonych zarobek i dodatków należą nietoksyczne zgodne wypełniacze, środki wiążące, środki rozsadzające, bufory, środki konserwujące, przeciwutleniacze, środki poślizgowe, środki aromatyzujące, środki zagęszczające, środki barwiące, emulgatory itp.
Dzienna, hipocholesterolemicznie skuteczna dawka związku o wzorze (I) wynosi od około 0,1 do około 30 mg/kg masy ciała/dzień, korzystnie od około 0,1 do około 15 mg/kg. Tak więc, w przypadku przeciętnej masy ciała wynoszącej 70 kg, poziom dawkowania mieści się w zakresie od około 5 mg do około 1000 mg leku/dzień, przy podawaniu w postaci dawki pojedynczej lub w 2-4 dawkach podzielonych. Jednakże, dokładną wielkość dawki ustala leczący klinicysta i zależy ona od mocy stosowanego leku oraz od wieku, masy ciała, stanu zdrowia i reakcji chorego.
W przypadku stosowania kombinacji, w której podstawiona siarką pochodna azetydynonu jest podawana łącznie z inhibitorem biosyntezy cholesterolu, typowa dawka dzienna inhibitora biosyntezy cholesterolu wynosi od 0,1 do 80 mg/kg masy ciała ssaka, przy podawaniu w postaci dawki pojedynczej lub w dawkach podzielonych, zazwyczaj raz, lub dwa razy dziennie. I tak, na przykład, w przypadku inhibitorów reduktazy hMg CoA podaje się od około 10 do około 40 mg/dawkę, 1-2 razy dziennie, w łącznej dawce dziennej wynoszącej około 10-80 mg/dzień, a w przypadku innych inhibitorów biosyntezy cholesterolu podaje się około 1 do 1000 mg/dawkę, 1-2 razy dziennie, w łącznej dawce dziennej wynoszącej około 1 mg do około 2000 mg/dzień. Dokładną wielkość dawki jakiegokolwiek składnika omawianej kombinacji przewidzianej do stosowania, ustala leczący klinicysta i zależy ona od mocy użytego składnika oraz od wieku, masy ciała, stanu zdrowia i reakcji chorego.
184 310
W przypadku, gdy składniki kombinacji podaje się osobno, liczba dawek każdego z tych składników nie musi koniecznie być taka sama. I tak, na przykład, gdy jeden ze składników kompozycji odznacza się dłuższym czasem trwania swej aktywności, wtedy trzeba go stosować zimniejszą częstotliwością..
Ponieważ niniejszy wynalazek ma zastosowanie w obniżaniu poziomu cholesterolu w osoczu przez działanie kombinacją składników aktywnych, przy czym wspomniane składniki aktywne można podawać osobno, możliwe jest także łączenie ze sobą oddzielnych kompozycji farmaceutycznych w postać zestawu. Oznacza to, ze przewiduje się utworzenie zestawu, w którym zawarte są dwie oddzielne jednostki: kompozycja farmaceutyczna z inhibitorem biosyntezy cholesterolu i kompozycja farmaceutyczna z inhibitorem wchłaniania cholesterolu będącym podstawioną siarką pochodną azetydynonu. Korzystnie, zestaw taki zawierać będzie także instrukcję ze wskazówkami dotyczącymi sposobu podawania tych dwóch oddzielnych składników zestawu. Forma zestawu jest szczególnie korzystna w tych przypadkach, gdy poszczególne składniki muszą być stosowane w odmienych postaciach dawkowania (na przykład doustnie i pozajelitowo), albo gdy podaje się je w różnych odstępach czasu między dawkami.
Następujące przykłady dotyczą wytwarzania związków o wzorze (I). Terminy „cis” i „trans” odnoszą się do orientacji względnej przy pozycjach 3 i 4 azetydynonu, jeżeli tego inaczej nie wskazano. Termin „J” odnosi się do stałej sprzężenia protonowego NMR w hercach (Hz) między 3- i 4-podstawionymi protonami azetydynonu. Widma CD otrzymano dla roztworów w metanolu.
Przykład 1
Mieszaninę 128 ml 4-fluoroaniliny i 290 g 4-tert-butylodimetylosiloksybenzaldehydu w 1,2 litra toluenu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przy użyciu łapacza Deana-Starka. Po upływie 24 godzin mieszaninę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszcza w 0,2 litra ciepłego heksanu. Po oziębieniu do temperatury -20°C, zbiera się, za po mocą odsączenia, utworzoną iminę, w wyniku czego otrzymuje się 378 g (wydajność 94%) pożądanego związku.
Temperatura topnienia: 51,4-52,2°C.
Etap 2.
Do mieszaniny złożonej z 0,55 g kwasu fenylomerkaptooctowego [wytworzonego w dwóch etapach za pomocą: i) reakcji fenyloetanotiolu z bromooctanem etylu, oraz ii) zmydlenia dokonanego z udziałem etanolowo-wodnego roztworu NaOH], iminy wytworzonej w etapie 1, 1,2 ml trietyloaminy (TEA) i 20 ml CH2CI2 dodaje się, w temperaturze 0°C, dichlorek dimetyloaminofosforylu. Całość miesza się przez noc z dopuszczeniem do ogrzania się mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej. Następnie, mieszaninę poddaje się ekstrakcji mieszaniną octanu etylu (EtOAc) i 10% roztworu NaHCO3. Warstwę organiczną, po przemyciu wodą i osuszeniu siarczanem magnezowym, zatęża się i pozostałość poddaje oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na krzemionce przy użyciu układu heksan/octan etylu (20:1), w wyniku czego otrzymuje się 0,48 g (34%) produktu w postaci oleju o barwie żółtej. Olej ten poddaje się rozdziałowi metodą HPLC z zastosowaniem kolumny Chiracel, OD, przy użyciu układu heksan/alkohol izopropylowy 66:1. Zbiera się frakcję odpowiadającą drugiemu pikowi.
184 310
Etap 3.
W temperaturze 0°C, 215 ml produktu wytworzonego w etapie 2 w 21 ml CH3CN zadaje się 2,5 ml 48% HF. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc z dopuszczeniem do ogrzania się jej do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę poddaje się ekstrakcji mieszaniną eteru dietylowego (EtĄ0) i zimnej wody, po czym warstwy organiczne przemywa się 10% roztworem NaHCO3 i wodą. Warstwę organiczna osusza się siarczanem magnezowym i zatęza, po czym pozostałość poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na krzemionce przy użyciu układu heksan/octan etylu (5:1), w wyniku czego otrzymuje się 0,16 g (96%) związku tytułowego (związek 1) w postaci bezbarwnego ciała stałego.
SIMS 394 (M+H), 256 (100%).
Analiza elementarna dla C23H20NO2SF· 0,25 H2O Obliczono: C 69,41, H 5,19, N 3,52;
Znaleziono: C 69,42, H 5,26, N 3,45, [«]d25 + +48,8° (1,25 mg/ml CH3OH).
Ή NMR (CDCI3) : 2,95 (m, 4H), 3,93 (d, J= (s, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,92 (dd, 2H), 7,15-7,3 (9H).
=2,4 Hz, 1H), 4,67 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,06
Metoda B:
trans-1-(4-fluorofenylo)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-[(2-fenyloetylo)tio]-2-azetydynon - związek 1
Do roztworu 10,0 g (S)-4-fenylooksazolidynonu, 35 ml TEA i 0,5 g dimetyloaminopirydyny w 150 ml CH2CI2 wkrapla się, w temperaturze 0°C, roztwór 9,76 ml chlorku chloroacetylu w 110 ml CH2CI2, po czym stopniowo ogrzewa się mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej, a następnie wprowadza około 50 g żelu krzemionkowego i całość zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na krzemionce przy użyciu układu octan etylu/heksan (1:4), w wyniku czego otrzymuje się 11,3 g (77%) bezbarwnego ciała stałego.
Etap 2.
Do roztworu 6,0 g produktu wytworzonego w etapie 1 i 5,1 ml TEA w 0,1 litra CH2CI2 dodaje się fenyloetanotiol i całość miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, po czym dodaje się około 50 mg żelu krzemionkowego i utworzoną mieszaninę zatęza się. Pozostałość poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce przy użyciu układu octan etylu/heksan (1:4), w wyniku czego otrzymuje się 7,81 g (92%) bezbarwnej substancji stałej, którą można przekrystalizować z mieszaniny octanu etylu i heksanu 1:4.
184 310
Etap 3.
Do roztworu TiCht (75 ml IN roztworu TiCI w CH2CI2) w 200 ml CH2CI2 dodaje się, w temperaturze 0°C, 7,5 ml tetreiceprzpaezlaeu tytanu. Po upływie 15 minut dodaje się 34,1 g produktu wytworzonego w etapie 2, a jeszcze po 5 minutach ZeZeje się 66 g iminy wytworzonej w etapie 1 Metody A. Mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury -40°C i po odczekaniu 20 minut dodaje się 35 ml Ziiczprzpylzetyleemiey. Po upływie 15 godzin w temperaturze -40°C, mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury -70°C i dodaje 250 ml alkoholu izopropylowego. Całość ogrzewa się stopniowo, w ciągu 6 godzin, do temperatury pokojowej, po czym wprowadza się 500 ml 0,1 N HC1 i utworzoną mieszaninę poddaje się ekstrakcji octanem etylu. Warstwę organiczną przemywa się wodą i osusza siarczanem magnezowym, po czym zatęża i otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu za pomocą krystalizacji z CH3 OH, w wyniku czego otrzymuje się 30,9 g (46%) bezbarwnej substancji stałej.
Etap 4.
Roztwór 10 g produktu wytworzonego w etapie 3 w 0,5 litra toluenu ogrzewa się do temperatury 90 C, po czym dodaje się 7,4ml N,Ois(trimetylzsililz)ecetemiZu (BSA). Po upływie godziny, mieszaninę reakcyjną schładza się do tameratury 45°C i dodaje 0,47 g fluorku tetreOutyleemzeizwegz (TBAF). W ciągu następnych 18 godzin wprowadza się, w sposób periodyczny, dodatkową ilość BSA (ogółem 3 równoważniki molowe) i miesceeie kontynuuje w temperaturze 45°C. Po upływie, łącznie, 24 godzin mieszaninę reakcyjna, rozcieńcza się 150 ml CH3OH i całość miesza w temperaturze pokojowej w ciągu godziny. Następnie miesceeieę zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddaje oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na krzemionce, przy użyciu układu heksan/octan etylu (10:1) do elucji izomeru trans. Elucję kontynuuje się przy użyciu układu heksan/octan etylu (5:1), w wyniku czego otrzymuje się izomer cis.
Etap 5.
Metanolowe roztwory otrzymanych w etapie 4 izomerów cis i trans poddaje się, osobno, obróbce z udziałem wodnego roztworu HF zgodnie ze sposobem postępowania podanym w Metodzie A, etap 3, w wyniku czego otrzymuje się trans- i cis-ecetyZyezey, a więc, odpowiednio, związek 1 i związek 1a.
Związek 1a.
CIMS 394 (M+H) 100%.
Analiza elementarna dla C23H20NO2SF
Obliczono: C 70,21, H 5,13, N 3,56, S 8,15;
Znaleziono: C 70,33, H 5,43, N 3,71, S 8,20.
1H NMR (CDCI3) : 2,78 (m, 4H), 4,52 (d, J=5Hz, 1H), 5,23 (d, J=5Hz, 1H), 6,82-7,3 (13H).
Z zastosowaniem sposobów postępowania opisanych w przy kładzie 1. Metoda B, etapy 3 i 4, stosuje się 4-metzksy0eezyliZenzeelcyZyeę do wytworzenia następujących związków:
trees-4-(4-metzksy~eeylo)-1-~eeylz-3-[(2-~eeylzetylz)-tlz]-2-ecetyZyeze - związek 1b.
Ph
N
Ph
OMe
Analiza elementarna dla C24H23NO2 S
Obliczono: C 74,01, H 5,95, N 3,6, S 8,22; Zeeleclzee: C 74,19, H 6,0, N 3,73, S 8,03.
[θ] 232 nM = +3,4 x 104, [θ] 248 nM = -3,07 x 104.
184 310 ‘H NMR (CDC13) : 2,95 (m, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,95 (d, J=2,2Hz, 1H), 4,72 (d, J=2,2Hz, 1H), 6,9-7,3 (14H).
SIMS 390 (M+H), 252 (100%).
cis-4-(4-metoksyfenylo)-1-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)-tio]-2-azetydnon - związek 1c
‘H NMR (CDCI3) : 2,78 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,53 (d, J=5,5Hz, 1H), 5,27 (d, J=5,5Hz, 1H), 6,9-7,3 (14H).
Przykład 2 trans-1-(4-fluorofenylo)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-[(2-fenyloetylo)sulfinylo]-2-azetydynon - związek 2a, 2b
Roztwór 2,3 g związku 1 z przykładu 1 i 1,48 g (1S)-(+)-(10-kamforosulfonylo)oksazyrydyny w 40 ml tetrahydrofuranu (THF) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną. Po upływie 14 godzin, mieszaninę reakcyjną zatęża się i pozostałość poddaje oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na krzemionce przy użyciu układu CHCb/alkohol izopropylowy (100:1) do elucji pierwszego diastereoizomeru, w wyniku czego otrzymuje się 0,6 g (25%) związku 2a.
Analiza elementarna dla C23H20NO3SF
Obliczono: C 67,47, H 4,92, N 3,42;
Znaleziono: C 67,12, H 5,02, N 3,43.
[θ] 219 nM = -5,49 x 104, [θ] 254 nM = + 5,2 x 104.
0^25 = +214,4° (1,25 mg/ml CH3OH).
Ή NMR CDCI3 : 3,15 (m, 3H), 3,92 (m, 2H), 5,25 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,0 (szer. s, 1H), 6,8-6,9 (4H), 7,15-7,35 (8H). CIMS 410 (M+H).
Następnie eluuje się drugi diastereoizomer, który poddaje się krystalizacji z alkoholu izopropylowego (IpA). w wyniku czego otrzymuje się 1,48 g (62%) związku 2b w postaci bezbarwnego ciała stałego.
Analiza elementarna dla C23H20NO3SF
Obliczono: C 67,47, H 4,92, N 3,42;
Znaleziono: C 67.28, H 4,89, N 3,45.
[θ] 233 nM = +5,56 x 104, [θ] 25‘ nM = -2,79 x 104. cc]d25 = -16° (1,25 mg/ml CH3OH).
‘H NMR (CDC13): 3,1-3,4 (m, 4H), 4,2 9d, J=2Hz), 1H), 5,39 (d, J=2Hz, 1H), 6,7(d, 2H), 6,95 (m, 2H), 7,15-7,35 (8H).
CIMS 410 (M+H).
184 310
Z zastosowaniem sposobu postępowania opisanego w przykładzie 2, przy użyciu związku la z przykładu 1, otrzymuje się następujące związki:
cis-1-(4-fluorofenylo)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-[(2-fenyloetylo)sulfmylo]-2-azetydynon - związek 2c
2,0
Analiza elementarna dla C23H20NO3SF
Obliczono: C 67,47, H 4,92, N 3,42, S7,83;
Znaleziono: C 67,21, H, 5,0, N 3,5, S 7,48.
cis-1-(4-fluorofenylo)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-[(2-fenyloetylo)sulfinylo]-2-azetydynon - związek 2d
Analiza elementarna dla C23H20NO3SF
Obliczono: C 67,47, H4,92, N 3,42, S, 7,83;
Znaleziono: C 67,5, H5,11, N 3,6, S 7,71.
Przykład 3 trans-4-(4-metoksyfenylo)-1-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)-sulfinylo]-2-azetydynon
- związek 3a, 3b
OMe
Ph
O
OMe
A— N O XPh
Do 0,36 g związku 1b z przykładu 1 w 15ml CH2CI2, o temperaturze 0°C, dodaje się 0,16 g kwasu m-chloronadbenzoesowego (mCPBA) w temperaturze -78°C. Po upływie 2 godzin dodaje się rozcieńczony roztwór NaHSO3 i utworzoną mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej, po czym poddaje ekstrakcji z udziałem octanu etylu. Warstwę organiczną
184 310 przemywa się kolejno 10% roztworem NaHCO3 i wodnym roztworem chlorku sodowego. Po osuszeniu siarczanem magnezowym i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu metodą HPLC na krzemionce przy użyciu układu octan etyl/heksan (1:2), w wyniku czego eluuje się 0,185 g związku 3a i 0,10 g związku 3b.
Związek 3a.
Analiza elementarna dla C24H23NO3S Obliczono: C 71,09, H 5,72, N3,45;
Znaleziono: C 70,87, H 5,55, N 3,52.
[θ] 220 nM = -5,36 x 104, [θ] 257 nM = +5,46 x 104.
Ή NMR (CDCI3): 3,15 (m, 3H), 3,8 (s, 3H), 3,9 (m, 1H), 3,94 (d, J=2,5Hz, 1H), 5,33 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,9-7,35 (14H).
Związek 3b.
Analiza elementarna dla C24H23NO3 S Obliczono: C 71,09, H 5,72, N 3,45, S 7,83;
Znaleziono: C 70,90, H 5,72, N 3,55.
[θ] 220 nM = -4,8 x 103, [θ] 233 nM = +7,4 x K)4, [θ] 250 nM -4,0 x 104.
Ή HMR (CDCI3) : 3,18 (m, 4H), 3,8 (s, 3H), 4,12 (d, J=2Hz, 1H), 5,5 (d, J=2Hz, 1H),
6,9-7,35 (14H).
Z zastosowaniem sposobu postępowania opisanego w przykładzie 3, przy użyciu związku 1c otrzymuje się następujące związki:
cis-4-(4-metoksyfenylo)-1-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)sulfnylo]-2-azetydynon - związek 3c
Analiza elementarna dla C24 H23NO3 S- 0,2 H2 O Obliczono: C 70,46, H 5,77, N 3,42;
Znaleziono: C 70,49, H 5,78, N 3,52.
1HNMR (CDCI3): 2,85 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 3,12 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,8 (s, 3H),
4,4 (d, J=5, 6Hz, 1H), 5,35 (d, J=5,6Hz, 1H), 6,9-7,35 (14H).
cis-4-(4-metoksyfenylo)-1-fenylo-3-[(2-fcnyk)ctyll();^i^^lfπrv1l(p^-a/.etydynon - związek 3d
Analiza elementarna dla C24H23NO3 S- 0,2 H2 O Obliczono: C 70,46, H 5,77, N 3,42;
Znaleziono: C 70,32, H 5,78, N 3,46.
*H NMR (CDCI3): 3,17 (m, 3H) , 3,4 (m, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 4,69 (d, J=5,2Hz, 1H), 5,55 (d, J=5,2Hz, 1H), 6,95-7,4 (14H).
[a]D25 = -136° (CH3 OH).
184 310
Przykład 4 octan trans-4- 1-(4-ifuiorofenyll^o)-4-okso-3-[(2-fenyloctylo)sulfinylo]-2-azctydynylo]fcOAc
Do 60 mg związku 2b w 5ml CH2 CI2 dodaje się 0,025 ml TEA i 0,017 ml bezwodnika octowego. Po upływie 2 godzin mieszaninę reakcyjną zatęża się i pozostałość poddaje oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na krzemionce przy użyciu układu octan etylu/heksan (1:1), w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe o barwie białej.
Analiza elementarna dla C24H22NO4 SF
Obliczono: C 66,5, H 4,91, N 3,1, S 7,1;
Znaleziono: C 66,28, H 5,10, N 3,29, S 6,99.
Z zastosowaniem sposobu postępowania opisanego powyżej odnośnie do wytwarzania związku 4, przy użyciu związków 2c i 2d otrzymuje się następujące związki: związek 4a i, odpowiednio, związek 4b:
Analiza elementarna dla C25H22NO4SF Obliczono: C 66,5, H4,91, N 3,1, S 7,1;
Znaleziono: C 66,36, H 5,13, N 3,23, S 7,02.
ŁH NMR (CDC3) : 2,32 (s, 3H), 2,92 (m,2H), 3,14 (m, 1H), 3,7 (m, 1H), 4,42 (d, J=5,7Hz, 1H), 5,38 (d, J=5,8Hz, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,12-7,35 (9H), 7,44 (d, 2H).
octan cis-4-[1-(4-fluorofenylo)-4-okso-3-[(2-fenyloetylo)-sulfinylo]-2-azetydynylo]feOAc
4b 'HNMR (CDCI3): 2,32 (s, 3H), 3,15 (m, 3H), 3,38 (m, 1H), 4,72 (d, J=5,3Hz, 1H), 5,58 (d, J=5,2Hz, 1H), 7,0 (m, 2H), 7,15-7,35 (9H), 7,40 (d, 2H).
184 310
Przykład 5 trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(4-fluorofenylo)-2-oksoetylo]fio]-4-(4-hydroksyfeny-o)-2azetydynon - związek 5
Etap 1.
Do mieszaniny 13 ml chlorku 4-metoksybenzylu i 10 ml 2-merkaptooctanu etylu w 0,2 litra CH2CI2 dodaje się, w atmosferze N2, 14 ml TEA. Po upływie 48 godzin, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 0,5 litra eteru dietylowego i fazę organiczną przemywa kolejno 0,3N I1C1 (3 razy) i 10% roztworem NaHCO3. Następnie, warstwę organiczną osusza się i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 22 g produktu o konsystencji oleju. Rozpuszcza się 5 g porcję tego oleju w 75 ml THF i 75 ml wody, po czym dodaje 1 g LiOH. Po mieszaniu w ciągu 72 godzin, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 0,15 litra wody i poddaje ekstrakcji 0,2 litra heksanu. Fazę wodną zakwasza się IN HC1 i poddaje ekstrakcji octanem etylu. Warstwę organiczną pre mywa się wodą i osusza siarczanem magnezowym, a następnie zatęża, w wyniku czego otrzymuje się 4,25 g (96%) ciała stałego o barwie żółtej.
Etap 2.
Do mieszaniny złożonej z 1 g produktu wytworzonego w etapie 1 i 1,55 g iminy z przykładu 1 (Metoda A, etap 1) w 40 ml CH2CI2, dodaje się, w temperaturze 0°C, 0,56 ml dichlorku dimetyloaminofosforytu. Otrzymaną tak mieszaninę ogrzewa się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 16 godzin. Następnie, mieszaninę rozcieńcza się 100 ml eteru dietylowego i przemywa kolejno IN HC1, 10% roztworem NaHCO3 i wodnym roztworem chlorku sodowego. Fazę organiczną osusza się siarczanem magnezowym i zatęża, po czym otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczeniu metodą chromatografii szybkiej na krzemionce przy użyciu układu heksan/octan etylu (20:1), w wyniku czego otrzymuje się 0,75 g (30%) produktu o konsystencji oleju.
Etap 3.
Do roztworu 0,2 g produktu wytworzonego w etapie 2 w 5 ml kwasu trifiuorooctowego dodaje się, w temperaturze 0°C, 121 mg octanu rtęciowego. Po upływie 15 minut mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji mieszaniną wody i octanu etylu. Warstwę organiczną przemywa się, osusza i zatęża, po czym otrzymaną pozostałość poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na krzemionce przy użyciu układu hek san/octan etylu (10:1), w wyniku czego otrzymuje się 0,15 g produktu o konsystencji oleju.
Etap 4.
Do mieszaniny 0,15 g produktu wytworzonego w etapie 3 i 0,06 ml TEA w 5 ml CH2CI2 dodaje się, w temperaturze pokojowej i w atmosferze N2, 86 mg 2-bromo-4'fluoroacetofenonu. Po upływie 5 godzin, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się eterem dietylowym i przemywa kolejno IN HC1, 10% roztworem NaHCO3 i wodnym roztworem chlorku sodowego. Warstwę organiczną osusza się i zatęża, a otrzymaną pozostałość poddaje oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na krzemionce przy użyciu układu heksan/octan etylu (9:1), w wyniku czego otrzymuje się produkt o konsystencji oleju. Rozdziela się go metodą HPLC z zastosowaniem kolumny Chiracel AS, przy użyciu układu heksan/IPA (85:15), w wyniku czego dochodzi do elucji enancjomeru 5(1) (θ] 228nM=-3,77xl03, [θ] 244nM=+3,34x103), a następnie enancjomeru 5(2) ([9] 228nM=+3,65x103, [θ] 244nM=-3,24x103).
184 310
Etap 5.
Enancjomer 5(2) poddaje się obróbce z udziałem HF zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 1 (Metoda A, etap 3), w wyniku czego otrzymuje się związek 5.
Analiza elementarna dla C23H17NO3SF2 Obliczono: C 64,93, H 4,03, N 3,29, S 7,52;
Znaleziono: C 64,87, H 4,39, N 3,31, S 7,25.
Przykład 6 trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(4-fluorofenylo)-2-hydroksyetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon - związek 6
Etap 1.
Do roztworu 0,4 g enancjomeru 5(2) z etapu 4 przykładu 5 w 20 ml CH2OH wprowadza się 28mg NaBH4. Po upływie 2 godzin, mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji mieszaniną eteru dietylowego i wody. Warstwy organiczne osusza się i zatęża, a otrzymaną pozostałość poddaje oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej przy użyciu układu octan etylu/heksan (1:6), w wyniku czego otrzymuje się diastereoizomery 6(1) i 6(2).
Etap 2.
Diastereoizomery 6(1) i 6(2) z etapu 1 poddaje się, osobno, obróbce z udziałem HF, zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 1 (Metoda A, etap 3), w wyniku czego otrzymuje się związek 6a i związek 6b.
Związek 6a.
’H NMR (CDCI3) : 2,85 (dd, J=6,12Hz, 1H), 3,04 (dd, J=3,12Hz, 1H), 4,06 (d, J=2,4Hz, 1H), 4,7 (d, J=2,4Hz, 1H), 4,9 (d, J=3,9Hz, 1H), 6,85-7,35 (12H).
Związek 6b.
*H NMR (CDCI3) : 3,01 (m, 2H), 3,97 (d, J=2,2Hz, 1H), 4,7 (d, J=2,2Hz), 1H), 4,92 (d, J=4,8Hz, 1H), 6,85-7,36 (12H).
Przykład 7
1-(4-fluorofenylo)-3(R)-[[2-(4-fluorofenylo)-2(R)-hydroksyetylo]sulfmylo]-4(R)-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon związek 7a
1-(4-fluorofenylo)-3(R)-[[2-(4-fluorofenylo)-2(S)-hydroksyetylo]sulfinylo]-4(R)-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon związek 7d
7a: diastereoizomer a 7b: diastereoizomer b 7c: diastereoizomer c 7d: diastereoizomer c
184 310
Etap 1.
Diasteroizomer 6(1) z przykładu 6, etap 1, poddaje się obróbce z udziałem mCPBA w sposób opisany w przykładzie 3. Wytworzone produkty poddaje się oczyszczaniu metodą. HPLC na krzemionce przy użyciu do elucji układu octan etylu/heksan (1:2), w wyniku czego otrzymuje się diastereoizomery 7(1) i 7(2).
Etap 2.
Diastereoizomery 7(1) i 7(2) poddaje się, osobno, obróbce z udziałem HF, zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 1 (Metoda A, etap 3), w wyniku czego otrzymuje się związek 7a i związek 7b.
’H NMR (CDCła z 10% CD3OD):
związek 7a: 3,35 (d, 1H), 3,75 (dd, 1H), 4,22 (s, 1H), 5,20 (m, 2H), 6,80 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 7,04 (m, 2H), 7,24 (m, 4H), 7,38 (m, 2H);
związek 7b: 3,02 (dd, 1H) , 3,26 (m, 1H), 4,21 (d, J=2, 1Hz, 1H), 5,14 (dd, 1H)), 5,41 (d, J=2,lHz, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,9 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,18 (m, 4H, 7,28 (m, 2H).
Temperatura topnienia : związek 7a: 207 - 211°C; związek 7b: 110°C (rozkład).
Diastereoizomer 6(2) z przykładu 6, etap 1, poddaje się obróbce z zastosowaniem sposobów postępowania opisanych w etapach 1 i 2, w wyniku czego otrzymuje się związki 7c i 7d.
’H NMR (CDCI3 z 10% CD3OD):
związek 7c: 3,12 (dd, 1H), 3,30 (m, 1H), 4,45 (d, J=2,2Hz, 1H), 5,04 ^1Η), 5,39 (d, J=2,2Hz, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,88 (m, 2H), 6,94 (m, 2H), 7,20 (m, 6H);
związek 7d: 3,10 (dd, 1H), 3,72 (m, 1H), 4,07 (d, J=2,5Hz, 1H), 5,09 (dd, J=2,3, 11, 0Hz, 1H), 5,17 (d, J=2,5Hz, 1H), 6,78 (d, 2H), 6,85 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 7,18 (m, 4H), 7,30 (m, 2H).
Temperatura topnienia: związek 7c: 98°C (rozkład); związek 7d: 106,5°C (rozkład).
Przykład 8 (+/-)-trans-4-(4-metoksyfenylo)-1-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)sulfonylo]-2-azetydynon - związek 8
Do roztworu 0,185 g racemicznego produktu z przykładu 1 (Metoda A, etap 2) w 20 ml CH2CI2 wprowadza się mCPBA. Po upływie 3 godzin dodaje się NaHSO3 i NaHCO3 i całość miesza się w ciągu 10 minut, a następnie poddaje ekstrakcji octanem etylu. Frakcję organiczną poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na krzemionce przy użyciu układu heksan/octan etylu (4:1), w wyniku czego otrzymuje się 0,15 g (76%) związku 8 w postaci ciała stałego o barwie białej.
Analiza elementarna dla C24H23NO4S
Obliczono: C 68,39, H 5,5, N 3,52;
Znaleziono: C 68,12, H 5,49, N 3,37.
EIMS 421 (M+).
*H NMR: 3,2 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,23 (d, J=2,4Hz, 1H), 5,53 (d, J=2,4Hz, 1H), 6,9 (d, 2H), 7,1 (m, 1H), 7,28 (11H).
184 310
Przykład 9
1-(4-fluorofenylo)-3(R)-[[2-(4-fluorofenylo)-2(R)-oksoetylo]sul~inylo]-4(R)-(4-hyZrzksyfenylz)-2-azetyZynon - związek 9a;
l-(4-fluorofenylz)-3(R)-[[2-(4-~luorzfenylo)-2-(S)oksoetylo]sul~mylo]-4(R)-(4-hyZroksyfenylz)-2-ezetyZynzn - związek 9b;
9a: dlesterezlczmer a 9b: dlestereoizomer b
Eeencjzmer 5(2), stanowiący związek wytworzony w przykładzie 5, etap 4, poddaje się obróbce zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 3. Utworzony tak produkt poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej przy użyciu układu octan etylu/heksan (1:3), w wyniku czego otrzymuje się Zlasterezizomer 9(1) i diesterezlczmer 9(2).
Etap 2.
Diestereoizzmery 9(1) i 9(2) z etapu 1 poddaje się, osobno, obróbce z udziałem HF zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 1 (Metoda A, etap 3), w wyniku czego otrzymuje się związek 9a i związek 9b.
Związek 9a.
NMR (CDCh): 4,39 (d, J=2,4Hz, 1H), 4,93 (d, J=16Hz, 1H), 5,25 (d, J=16Hz, 1H), 5,32 (d, J=2,4Hz, 1H), 5,55 (szer. s, 1H), 6,85-6,95 (m, 4H), 7,18-7,30 (m, 6H), 8,05-8,09 (m, 2H).
Temperatura topnienia: 112,5 - 117°C.
Związek 9b.
1H NMR (CDCI3 z 5% CD3OD): 4,39 (d, J=2,lHz, 1H), 4,46 (d, J=15Hz, 1H), 4,62 (d, J=15Hz, 1H), 5,42 (d, J=2,lHz, 1H), 6,75 (d, 2H), 6,9 (dd, 2H), 7,08-7,20 (m, 6H), 7,90 (m, 2H).
Temperatura topnienia: 188 - 195°C.
Przykład 10 (3R, 4R) trans-1-(4-fluorzfeeylo)-3-[[2-(2-tienylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hyZroksyfeeylo)-2-azetyZynon - związek 10
Etap 1.
Proces prowadzi się zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 1 (Metoda B, etapy 1-4) z tą różnic<ą że zamiast ~enylzetenotizlu stosuje się metzksytzluenotlzl. Etap 2.
Izomer trans z etapu 1 poddaje się obróbce z udziałem octanu rtęciowego, w wyniku czego otrzymuje się związek z przykładu 5, etap 3, w postaci optycznie czystej:
184 310
Etap 3.
Produkt z etapu 2 poddaje się reakcji z 1'bromo-2-acetylotiofenem zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 5 (etapy 4 i 5), w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy w postaci ciała stałego. Temperatura topnienia : 148 - 150°C.
Przykład 11 (3R, 4R) trans-1 -(4-fłuorofenylo)-3-[[2-(3-tienylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hydroksyfeny-
Powtarza się sposób postępowania opisany w przykładzie 10, etap 3, ale z użyciem 1'-bromo-3-acetylotiofenu, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 176- 178°C.
Analiza elementarna dla C21H16NO3S2 F
Obliczono: C 61,01, H 3,90, N 3,39, S 15,48;
Znaleziono: C 61,33, H4,12, N3,51, S 15,37.
Przykład 12 (3R, 4R) trans-1-(4-fłuorofenyło)-3-[[2-(3-pirydynylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon - związek 12
Powtarza się sposób postępowania opisany w przykładzie 10, etap 3, ale z użyciem r-bromo-3-acetylopirydyny, w wy niku czego otrzymuje się związek tytułowy w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 74 - 90°C
FAB MS 409 (M+H).
Przykład 13 (3R, 4R) trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(4-pirydynylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon - związek 13
184 310
Powtarza się sposób postępowania opisany w przykładzie 10, etap 3, ale z użyciem 1 '-bromo-4-acetylopirydyny, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.
Temperatura topnienia: 65 - 69°C.
Analiza elementarna dla C22H17N2O3SF Obliczono: C 64,69, H 4,20, N 6,86, S 7,85.
Znaleziono: C 65,00, H 4,43, N 6,77, S 7,65.
Przykład 14 (3R, 4R) trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(2-pirydynylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hydroksy-
Powtarza się sposób postępowania opisany w przykładzie 10, etap 3, ale z użyciem 1 '-bromo-2-acetylopirydyny, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.
Temperatura topnienia: 59 - 64°C.
Przyk ład 15 (3R, 4R) trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[C2-hydroksy-2-(3-tienylo)etylo]tio]-4-(4-hydroksy-
Związek z przykładu 11 poddaje się obróbce z udziałem NaBH4 w środowisku metanolu, w wyniku czego otrzymuje się mieszaninę diastereoizomerów w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 65 - 70°C.
Analiza elementarna dla C21H18NO3S2F Obliczono: C 60,71, H4,37, N 3,37, S 15,4;
Znaleziono: C 60,67, H 4,48, N 3,40, S 15,87;
Przykład 16 (3R, 4R) trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-hydroksy-2-(3-pirydynylo)etylo]]to]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon - związek 16
N
184 310
Związek z przykładu 12 poddaje się obróbce z udziałem NaBIfi w środowisku metanolu, w temperaturze 0°C. Po upływie 30 minut, mieszaninę reakcyjną wlewa się do mieszaniny CH2CI2-H2O), po czym warstwę organiczną oddziela się i utworzony produkt poddaje oczyszczaniu metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym przy użyciu do elucji układu CH2CI2 : CH3OH (95:5), w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 85 - 90°C.
Przykład 17 (3R, 4R) trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-hydroksy-2-(4-pirydynylo)etylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon - związek 17
Związek z przykładu 13 poddaje się obróbce z zastosowaniem sposobu postępowania opisanego w przykładzie 16, w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.
Temperatura topnienia: 95 - 98°C.
Analiza elementarna dla C22H19N2O3SF Obliczono: C 64,38, H 4,67, N 6,82, S 7,81.
Znaleziono: C 64,09, H 4,95, N 6,67, S 8,06.
Przykład 18 (33, 4R) cis-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(4-fluorofenylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon - związek 18
Etap 1.
Izomer cis wytworzony w przykładzie 10, etap 1, poddaje się obróbce zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przy kładzie 10, etap 2, w wyniku czego otrzymuje się ciało stałe. Etap 2.
Związek wytworzony w etapie 1 poddaje się reakcji zgodnie ze sposobem pottępowania opisanym w przykładzie 5 (etapy 4 i 5), w wyniku czegg otrzymuje się związek MuRmy w postaci ciała stałego.
Temperatura topnienia: 180- 185°C.
Analiza elementarna dla C23 H17NO2SF2
Obliczono: C 64,93, H 4,03, N 3,29, S 7,54;
Znaleziono: C 65,13, H 4,16, N 3,43, S 7,70.
184 310
Przykład 19 (3S, 4R) cis-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(4-fluorofenylo)-2-hydroksyetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon - związek 19
Związek wytworzony w przykładzie 18, etap 1, poddaje się obróbce z udziałem NaBHą, zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 16, po czym otrzymany produkt poddaje się reakcji z HF, zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 1 (Metoda A, etap 3), w wyniku czego otrzymuje się związek tytułowy.
Temperatura topnienia: 95 - 105°C.
Następujące preparaty stanowią przykłady niektórych postaci dawkowania według niniejszego wynalazku. Dla każdego z nich użyty termin „związek aktywny” oznacza związek o wzorze (1).
Nr Składnik Przykład A Tabletki mg/tabletkę mg/tabletkę
1 Związek aktywny 100 500
2 Laktoza USP 112 113
3 Skrobia kukurydziana, spożywcza, 30 40
jako 10% pasta w wodzie oczyszczonej
4 Skrobia kukurydziana, spożywcza 45 40
5 Stearynian magnezowy 3 7
Łącznie 300 700
Sposób wytwarzania
Przy użyciu' odpowiedniego mieszalnika miesza się ze sobą, w ciągu 10 - 15 minut, składniki nr 1 i nr 2, po czym granuluje ich mieszaninę ze składnikiem nr 3. Wilgotne jeszcze granulki miele się, jeśli zachodzi taka konieczność, z przesiewaniem przez sito zgrubne (na przykład 1/4, 0,63 cm), po czym suszy. Suche granulki przesiewa się, jeśli jest to niezbędne, miesza ze składnikiem nr 4 i całość miesza w ciągu 10 - 15 minut. Następnie dodaje się składnik nr 5 i powstałą mieszaninę miesza w ciągu 1-3 minut. Z użyciem od powiedniej tabletkarki prasuje się utworzoną tak mieszaninę z wytworzeniem tabletek o odpowiedniej wielkości i ciężarze.
Przykład B
Nr Składnik Kapsułki mg/tabletkę mg/tabletkę
1 Związek aktywny 100 500
2 Laktoza 116 113
3 Skrobia kukurydziana, spożywcza 40 7(0
4 Stearynian magnezowy NF 4 1
Łącznie 250 700
Sposób wytwarzania
W odpowiedniej mieszarce miesza się ze sobą, w ciągu 10 minut, składniki nr 1, 2 i 3, po czym dodaje się składnik nr 4 i całość miesza się w ciągu 1-3 minut. Następnie, z użyciem
184 310 odpowiedniego urządzenia kapsułkującego, tak wytworzona. mieszaniną napełnia się odpowiednie dwuczęściowe kapsułki żelatynowe twarde.
Reprezentatywne preparaty zawierające inhibitor biosyntezy cholesterolu są dobrze znane w tej dziedzinie wiedzy. Bierze się przy tym pod uwagę, że w przypadku, gdy dwa skład niki aktywne podaje się jako pojedynczą kompozycję, ujawnione powyżej postacie dawkowania podstawionych związków typu azetydynonu można w łatwy sposób zmodyfikować z wykorzystaniem wiedzy fachowca w tej dziedzinie techniki.
Po przeprowadzeniu in vivo testów z zastosowaniem wyżej opisanych sposobów postępowania otrzymano dla reprezentatywnych związków o wzorze (I) następujące dane. Wyniki te są wyrażone jako procent zmiany (to znaczy % obniżenia poziomu estrów cholesterolu) w stosunku do kontroli, toteż liczby ujemne wskazują na efekt dodatni pod względem zmniejszenia zawartości lipidów.
% obniżenia poziomu
Przykład nr Cholesterol w surowicy Estry cholesterolu Dawka mg/kg
I -27 -83 1
3b -20 -82 1
4a -22 -55 1
10 -57 -87 3
W przypadku związków racemicznych o wzorze (I), albo aktywnych diastereoizomerów lub enancjomerów związków o wzorze (I), związki stosowane w dawkach wynoszących od 0,1 do 25mg/kg wykazują obniżenie poziomu estrów cholesterolu w zakresie od -21 do -97% i obniżenie poziomu cholesterolu w surowicy w zakresie od -57 do 0%. Korzystnie, omawiane związki wykazują obniżenie poziomu estrów cholesterolu w zakresie od -21 do -97% przy dawkowaniu w zakresie od 0,1 do 3mg/kg, a korzystniej obniżenie poziomu estrów cholesterolu w zakresie od -21 do -97% przy dawkowaniu w zakresie od 0,1 do 1 mg/kg.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodna azetydynonu o wzorze (I)
    Ar1
    R l
    i
    R1 Ł
    O'
    Ar2 'Ar3
    () w którym :
    Ar1 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną w pozycji para chlorowcem;
    Ar2 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną w pozycji para grupą -OR6 lub
    -O(CO)R6;
    Ar3 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną w pozycji para chlorowcem;
    R oznacza wodór;
    R oznacza wodór, grupę -OH; albo R i R razem oznaczają =O;
    R6 oznacza wodór lub grupę C;_6 alkilową; r oznacza O, 1 lub 2;
    lub jej farmaceutycznie dozwolona sól.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
    trans-1 -(4-fluorofenylo)-4-(4-hydroksyfenylo)-3 - [(2-fenyloetylo)tio] -2-azetydynon;
    trans-4-(4-metOksyfenylo)-l-ienylo-3-[(2-fenyloetylo)tio|-2-azctydYnon;
    cis-4-(4-meaoksyienylo)-l-fenylo-3-[2-fenyl()etyl())tio]-2-azetydynon;
    trans-1 -(4-iluorofenylo)-4-(4-hydroksyfenylo)-3 - [(2-fenyloetylo)sulfinylo] -2-azetydynon;
    cis-1-(4-fluorofenylo)-4-(4-hydroksyfenylo)-3-[(2-fenyloetylo)sulfinylo]-2-azetydynon;
    trans-4-(4-metoksyfenylo)-1 -fenylo-3 - [(2-fenyloetylo)sulfinylo] -2-azetydynon;
    cis-4-(4-metoksyfenylo)-lffenylo-3-[(2-fenyloetylo)sulfinylo]-2-az;etydynon;
    octan tran^-4-[1-(4-fluorofenylo)-4-okso-3-[(2-fenyloetylo)sulfmylo]-2-azetydynylo]fenylu;
    octan cis-4-[1-(4-fluorofenylo)-4-okso-3-[(2-fenyloetylo)-sulfinylo]-2-azetydynylo]fenylu;
    (+/-)-trans-4-(4-metoksyfenylo)-1-fenylo-3-[(2-fenyloetylo)sulfonylo]-2-azetydynon;
    trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2((4lfluorofenylo2-2-okso-etylo]tlo(-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
    trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(4-fluorofenylo)-2-hydroksyetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
    (3R, 4r) 1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(4-fluorofenylo)-2-okso-etylo]sulfmylo]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
    1-(4-fluorofenylo)-3(R)-[[2-(4-fluorofenylo)-2(R)-hydroksyetyło]sulfmylo]-4(R)-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
    1-(4-fluorofenylo)-3(R)-[[2-(4-fluorofenylo)-2(S)-hydroksyetylo]sulfmylo]-4(R)-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
    (3S, 4R) cis-1 2-(4-fiuorofenylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
    (3S, 4R) ciS(l-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(4-fluorofenylo)-2-hydroksyetylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon.
    184 310
  3. 3. Pochodna azetydynonu o wzorze (I)
    R w którym :
    Ar1 oznacza grupę tienylowąjub pirydylową;
    Ar2 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną w pozycji para grupą -OR lub -O(CO)R6;
    Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną w pozycji para chlorowcem;
    R oznacza wodór;
    Ri oznacza wodór, grupę -OH; albo R i Ri razem oznaczają =O;
    R6 oznacza wodór lub grupę Ci-6 alkilową;
    r oznacza 0, 1 lub 2;
    lub jej farmaceutycznie dozwoloną sól.
  4. 4. Związek według zastrz. 3, wybrany z grupy obejmującej :
    (3R, 4R) trans-1-(4-fluorofenylo)-3-[[2-(2-tienylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hydroksyfe nylo)-2-azetydynon;
    (3R, 4R) trans-l-(4~fluorofenyk))-3-[[2-(3-tienylo)-2-oksoetylo]tio]-4-(4-hydroksyi'e'nylo)-2-azetydynon;
    (3 R, 4r) trans-1 -(4-fluorofenylo)-3 - [[2-(3 -pirydynylo)-2-oksoetylo]tio] -4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
    (3R, 4R) trans-1 -(4-nuorofenyio)-3-[[Y(4-piiydymylo)-2-oksoetyloJtioJ-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
    (3R, 4R) tTans-1-(4-nuorofenyk))-3-[[2-(2-piryxlyyiylo)-2-ok5OCtylo]tio]-4-(4-hydiOksyfenylo)-2-azetydynon;
    (3R, 4R) trans-1 -(4-fluorofenylo)-3-[[2-hydroksy-2-(3-tienylo)etylo]tio]-4-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon;
    (3R, 4R) trans-1 -(4-fluorofenylo)-3-[[2-hydroksy-2-(4-pirydynylo)etylo]tio]-4-(4-hydro ksyfenylo)-2-azetydynon.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do leczenia lub zapobiegania miażdżycy tętnic, albo do obniżania poziomu cholesterolu w osoczu zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dozwolony nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną, zawiera po chodną azetydynonu o wzorze (I)
    R
    Ar1
    R1
    S(O)r (I) w którym :
    A? oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną w pozycji para chlorowcem;
    Ar2 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną w pozycji para grupą -OR6 lub
    -O(CO)R6;
    Ar- oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną w pozycji para chlorowcem;
    R oznacza wodór;
    R oznacza wodór, grupę -OH; albo R i R razem oznaczają =O;
    R6 oznacza wodór lub grupę C1.6 alkilową; r oznacza 0, 1 lub 2;
    lub jej farmaceutycznie dozwoloną sól.
  6. 6. Kompozycja iarmafeutyczna przeznaczona do leczenia lun zapobiegania miaadmicy tętnic, albo do obniżania poziomu cholesterolu w osoczu zawierająca substancję czynną i far4
    184 310 maceutycznie dozwolony nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera pochodną azetydynonu o wzorze (I)
    Ar1
    S(O),
    Ar2
    R1
    J— N
    Ox XAU w którym :
    Ar' oznacza grupę tienylową lub pirydylową;
    Ar 2 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną w pozycji para grupą -OR lub
    -O(CO)R6;
    Ar oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną w pozycji para chlorowcem;
    R oznacza wodór;
    R' oznacza wodór, grupę -OH; albo R i R' razem oznaczają =O;
    R6 oznacza wodór lub grupę Ci-6 alkilową; r oznacza 0, 1 lub 2;
    lub jej farmaceutycznie dozwoloną sól.
PL95320092A 1994-11-18 1995-11-15 Pochodne azetydynonu i kompozycja farmaceutyczna PL184310B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/342,197 US5624920A (en) 1994-11-18 1994-11-18 Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US08/463,619 US5633246A (en) 1994-11-18 1995-06-05 Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
PCT/US1995/014134 WO1996016037A1 (en) 1994-11-18 1995-11-15 Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL320092A1 PL320092A1 (en) 1997-09-15
PL184310B1 true PL184310B1 (pl) 2002-09-30

Family

ID=26992866

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95320092A PL184310B1 (pl) 1994-11-18 1995-11-15 Pochodne azetydynonu i kompozycja farmaceutyczna

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5633246A (pl)
EP (1) EP0792264B1 (pl)
JP (1) JP2908031B2 (pl)
KR (1) KR100235806B1 (pl)
CN (1) CN1083833C (pl)
AT (1) ATE213726T1 (pl)
AU (1) AU698750B2 (pl)
BR (1) BR9509669A (pl)
CA (1) CA2205202C (pl)
CZ (1) CZ289033B6 (pl)
DE (1) DE69525643T2 (pl)
DK (1) DK0792264T3 (pl)
ES (1) ES2169162T3 (pl)
FI (1) FI116220B (pl)
HU (1) HU227672B1 (pl)
MX (1) MX9703577A (pl)
NO (1) NO308468B1 (pl)
NZ (1) NZ296720A (pl)
PL (1) PL184310B1 (pl)
PT (1) PT792264E (pl)
RU (1) RU2159243C2 (pl)
SK (1) SK283860B6 (pl)
UA (1) UA54381C2 (pl)
WO (1) WO1996016037A1 (pl)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
EP0877750B1 (en) 1995-10-31 2002-06-19 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic a gents
US5756470A (en) * 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
HUP0104308A3 (en) * 1998-06-25 2002-06-28 Bristol Myers Squibb Co Amidino and guanidino azetidinone derivatives as tryptase inhibitors, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof and intermediates
US6297268B1 (en) 1999-11-30 2001-10-02 Schering Corporation Imidazoles as cholesterol lowering agents
US6584357B1 (en) * 2000-10-17 2003-06-24 Sony Corporation Method and system for forming an acoustic signal from neural timing difference data
EP1510521A1 (en) * 2000-12-20 2005-03-02 Schering Corporation Sugar-substituted 2-Azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
ES2287826T3 (es) * 2000-12-20 2007-12-16 Schering Corp 2-azetidinonas sustituidas con hidroxi utiles como agentes hipocolesterolemicos.
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US20060287254A1 (en) * 2001-01-26 2006-12-21 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
HU230253B1 (hu) * 2001-01-26 2015-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp Peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor (PPAR) aktivátor(ok) és szterin-abszorpció inhibitor(ok) kombinációi és alkalmazásuk vaszkuláris indikációk kezelésére
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
US7071181B2 (en) 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
DK1355644T3 (da) 2001-01-26 2006-10-23 Schering Corp Anvendelse af substituerede azetidinonforbindelser til behandling af sitosterolæmi
DK1373230T3 (da) 2001-03-28 2005-11-07 Schering Corp Enantiselektiv syntese af azetidinon mellemprodukter
EP1859796A3 (en) * 2001-09-21 2008-07-02 Schering Corporation Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors
US7056906B2 (en) * 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
JP2005504091A (ja) * 2001-09-21 2005-02-10 シェーリング　コーポレイション ステロール吸収阻害剤としてアゼチジノンを用いる黄色腫の処置
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US20030204096A1 (en) * 2002-03-25 2003-10-30 Schering Corporation Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
GB0215579D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7135556B2 (en) * 2002-07-19 2006-11-14 Schering Corporation NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof
AR040588A1 (es) * 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
WO2004043457A1 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Schering Corporation Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
JP4589919B2 (ja) 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
JP2006519869A (ja) 2003-03-07 2006-08-31 シェーリング　コーポレイション 置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン化合物を調製するためのプロセス、それらの処方物および使用
CA2517571C (en) * 2003-03-07 2011-07-05 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
DE10314610A1 (de) * 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
GB2423927A (en) * 2003-08-29 2006-09-13 Cotherix Inc Combination Of Cicletanine And An Oral Antidiabetic And/Or Blood Lipid-Lowering Agent For Treating Diabetes And Metabolic Syndrome
EP1522541A1 (en) * 2003-10-07 2005-04-13 Lipideon Biotechnology AG Novel hypocholesterolemic compounds
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
AU2004308332B2 (en) * 2003-12-23 2008-04-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-hypercholesterolemic compounds
ATE485267T1 (de) * 2003-12-23 2010-11-15 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinonderivate mit die cholesterinabsorption hemmender wirkung
GB0329778D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
RU2380360C2 (ru) * 2003-12-23 2010-01-27 Астразенека Аб Дифенилазетидиноновые производные, обладающие активностью, ингибирующей всасывание холестерина
JP4590417B2 (ja) * 2004-01-16 2010-12-01 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Ｎｐｃ１ｌ１（ｎｐｃ３）およびこのリガンドの同定方法
EP1807070A1 (en) * 2004-09-29 2007-07-18 Schering Corporation Combinations of substituted azetidinones and cb1 antagonists
CN102633730A (zh) 2004-12-03 2012-08-15 先灵公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
TW200738676A (en) * 2005-06-20 2007-10-16 Schering Corp Heteroatom-linked substituted piperidines and derivatives thereof useful as histamine H3 antagonists
UY29607A1 (es) * 2005-06-20 2007-01-31 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos
SA06270191B1 (ar) * 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
AR057383A1 (es) * 2005-06-22 2007-12-05 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto
AR057072A1 (es) * 2005-06-22 2007-11-14 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto
AR057380A1 (es) * 2005-06-22 2007-11-28 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona y uso terapeutico de los mismos
AR054482A1 (es) * 2005-06-22 2007-06-27 Astrazeneca Ab Derivados de azetidinona para el tratamiento de hiperlipidemias
AR056866A1 (es) * 2005-06-22 2007-10-31 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, una formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto
AU2006331770A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and H3 receptor antagonist/inverse agonist
JP2009528266A (ja) 2006-01-18 2009-08-06 シェーリング コーポレイション カンナビノイド受容体修飾因子
US7910698B2 (en) * 2006-02-24 2011-03-22 Schering Corporation NPC1L1 orthologues
MX2008011418A (es) * 2006-03-06 2008-09-22 Teva Pharma Composiciones de ezetimibe.
TW200811098A (en) 2006-04-27 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20080103122A1 (en) * 2006-09-05 2008-05-01 Schering Corporation Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis
CA2663502A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Azetidinone derivatives and methods of use thereof
US20080070890A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Burnett Duane A Spirocyclic Azetidinone Compounds and Methods of Use Thereof
CN101541805A (zh) 2006-09-15 2009-09-23 先灵公司 用于治疗疼痛和脂代射紊乱的氮杂环丁烷和氮杂环丁酮衍生物
CA2663503A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Azetidinone derivatives and methods of use thereof
CA2663500A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Spiro-condensed azetidine derivatives useful in treating pain, diabetes and disorders of lipid metabolism
US20100125059A1 (en) 2007-03-06 2010-05-20 Teijin Pharma Limited 1-biarylazetidinone derivative
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
CA2694264A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
CA2692268A1 (en) * 2007-06-28 2009-01-08 Intervet International B.V. Substituted piperazines as cb1 antagonists
EP2403848A1 (en) 2009-03-06 2012-01-11 Lipideon Biotechnology AG Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions
CN101993403B (zh) 2009-08-11 2012-07-11 浙江海正药业股份有限公司 氮杂环丁酮类化合物及医药应用
ES2802252T3 (es) 2012-05-01 2021-01-18 Althera Life Sciences Llc Formulación de comprimido oral que consiste en la combinación fija de rosuvastatina y ezetimiba para el tratamiento de hiperlipidemia y enfermedades cardiovasculares
EP3942048A1 (en) 2019-03-20 2022-01-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment of increased lipid levels with sterol regulatory element binding transcription factor 1 (srebf1) inhibitors
WO2020191163A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment of increased lipid levels with sterol regulatory element binding protein cleavage-activating protein (scap) inhibitors
WO2025049558A1 (en) 2023-08-29 2025-03-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment of liver disease or metabolic disorder with folliculin interacting protein 1 (fnip1) inhibitors and/or folliculin (flcn) inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4680391A (en) * 1983-12-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US4803266A (en) * 1986-10-17 1989-02-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 3-Oxoalkylidene-2-azetidinone derivatives
GB8719695D0 (en) * 1987-08-20 1987-09-30 Ici Plc Chemical process
NZ228600A (en) * 1988-04-11 1992-02-25 Merck & Co Inc 1-(benzylaminocarbonyl)-4-phenoxy-azetidin-2-one derivatives
US4983597A (en) * 1989-08-31 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as anticholesterolemic agents
US5120729A (en) * 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
JP2525125B2 (ja) * 1991-07-23 1996-08-14 シェリング・コーポレーション 血清コレステロ―ル低下薬として有用な置換β−ラクタム化合物およびそれらの製法
LT3300B (en) * 1992-12-23 1995-06-26 Schering Corp Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor
US5412092A (en) * 1993-04-23 1995-05-02 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted 2-azetidinones
US5631365A (en) * 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5627176A (en) * 1994-03-25 1997-05-06 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
CA2191455A1 (en) * 1994-06-20 1995-12-28 Wayne Vaccaro Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5656624A (en) * 1994-12-21 1997-08-12 Schering Corporation 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
EP0877750B1 (en) * 1995-10-31 2002-06-19 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic a gents

Also Published As

Publication number Publication date
FI972099A7 (fi) 1997-05-16
JP2908031B2 (ja) 1999-06-21
DE69525643T2 (de) 2002-09-26
AU4140196A (en) 1996-06-17
MX9703577A (es) 1997-08-30
PL320092A1 (en) 1997-09-15
AU698750B2 (en) 1998-11-05
FI116220B (fi) 2005-10-14
FI972099A0 (fi) 1997-05-16
CZ289033B6 (cs) 2001-10-17
CN1174548A (zh) 1998-02-25
US5633246A (en) 1997-05-27
EP0792264A1 (en) 1997-09-03
ES2169162T3 (es) 2002-07-01
DE69525643D1 (de) 2002-04-04
NO972272L (no) 1997-05-16
WO1996016037A1 (en) 1996-05-30
HU227672B1 (en) 2011-11-28
PT792264E (pt) 2002-07-31
HK1002558A1 (en) 1998-09-04
DK0792264T3 (da) 2002-04-22
CA2205202A1 (en) 1996-05-30
ATE213726T1 (de) 2002-03-15
CN1083833C (zh) 2002-05-01
KR970707092A (ko) 1997-12-01
KR100235806B1 (ko) 2000-02-01
SK61697A3 (en) 1997-12-10
JPH09512833A (ja) 1997-12-22
EP0792264B1 (en) 2002-02-27
NZ296720A (en) 1999-03-29
SK283860B6 (sk) 2004-03-02
US5744467A (en) 1998-04-28
UA54381C2 (uk) 2003-03-17
CA2205202C (en) 2002-01-08
NO972272D0 (no) 1997-05-16
RU2159243C2 (ru) 2000-11-20
CZ148697A3 (en) 1997-11-12
BR9509669A (pt) 1997-10-28
HUT77088A (hu) 1998-03-02
NO308468B1 (no) 2000-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL184310B1 (pl) Pochodne azetydynonu i kompozycja farmaceutyczna
US5624920A (en) Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
JP2719445B2 (ja) コレステロール低下剤として有用なスピロシクロアルキル置換アゼチジノン
US5688785A (en) Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
DE69222532T2 (de) Substituierte beta-lactam-verbindungen als hypocholesterolemische mittel und verfahren zu deren herstellung
US5627176A (en) Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
EP0869942B1 (en) 4-((heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
HU221185B1 (en) Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterinemic agents, pharmaceutical compositions containing the same and process for producing them
WO1995035277A1 (en) Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
HK1002558B (en) Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20111115