PL184368B1 - Prekoncentrat mikroemulsji - Google Patents
Prekoncentrat mikroemulsjiInfo
- Publication number
- PL184368B1 PL184368B1 PL95319691A PL31969195A PL184368B1 PL 184368 B1 PL184368 B1 PL 184368B1 PL 95319691 A PL95319691 A PL 95319691A PL 31969195 A PL31969195 A PL 31969195A PL 184368 B1 PL184368 B1 PL 184368B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cyclosporin
- composition
- compositions
- composition according
- active agent
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 94
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims abstract description 30
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 37
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical group CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 36
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 36
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 28
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 27
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims description 22
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 21
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 claims description 20
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 claims description 20
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 11
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 11
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 claims description 7
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 claims description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 4
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims description 3
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims description 3
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 38
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- -1 for example Substances 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 12
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 8
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 8
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 7
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 6
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 4
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 2
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 2
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N captan Chemical compound C1C=CCC2C(=O)N(SC(Cl)(Cl)Cl)C(=O)C21 LDVVMCZRFWMZSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Natural products OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N n-hexadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical group 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 2
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 1-octanoyloxypropan-2-yl octanoate Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCC OVYMWJFNQQOJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OURWLMNRUGYRSC-UHFFFAOYSA-N 12-(1-hydroxypropan-2-yloxy)octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(OC(C)CO)CCCCCCCCCCC(O)=O OURWLMNRUGYRSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-ylmethoxy)ethanol Chemical compound OCCOCC1CCCO1 CTPDSKVQLSDPLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKIIKRJAQOSWFT-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[1-(2,2-difluoroethyl)piperidin-4-yl]oxy-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound FC(CN1CCC(CC1)OC1=NN(C=C1C=1C=NC(=NC=1)NC1CC2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)F SKIIKRJAQOSWFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBMYBOVJMOVVQW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[[4-(2,2-difluoroethyl)piperazin-1-yl]methyl]-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound FC(CN1CCN(CC1)CC1=NN(C=C1C=1C=NC(=NC=1)NC1CC2=CC=CC=C2C1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)F SBMYBOVJMOVVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 2-dodecanoyloxypropyl dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)OC(=O)CCCCCCCCCCC WITKSCOBOCOGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 2-hydroxyethyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCCO XLMXUUQMSMKFMH-UZRURVBFSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O BJRXGOFKVBOFCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEJYDZQQVZJMPP-UHFFFAOYSA-N 3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound COC1COC2C(OC)COC21 MEJYDZQQVZJMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKOZVEHVVHCMGD-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-fluorophenyl)methyl]-n,n-dimethyltetrazole-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1N=NN=C1CC1=CC=C(F)C=C1 CKOZVEHVVHCMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 6-[5-[[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]-4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC1CC(=NO1)C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1 LLQHSBBZNDXTIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- GZRAJVGXEWAETO-UHFFFAOYSA-N C(CO)(=O)O.C(C(C)O)O Chemical compound C(CO)(=O)O.C(C(C)O)O GZRAJVGXEWAETO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000320380 Silybum Species 0.000 description 1
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 241001647839 Streptomyces tsukubensis Species 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- GVJRHAYBULCTSU-UHFFFAOYSA-I [Al+3].[Mg+2].OC(C(=O)[O-])CCCCCCCCCCCCCCCC.OC(C(=O)[O-])CCCCCCCCCCCCCCCC.OC(C(=O)[O-])CCCCCCCCCCCCCCCC.OC(C(=O)[O-])CCCCCCCCCCCCCCCC.OC(C(=O)[O-])CCCCCCCCCCCCCCCC Chemical compound [Al+3].[Mg+2].OC(C(=O)[O-])CCCCCCCCCCCCCCCC.OC(C(=O)[O-])CCCCCCCCCCCCCCCC.OC(C(=O)[O-])CCCCCCCCCCCCCCCC.OC(C(=O)[O-])CCCCCCCCCCCCCCCC.OC(C(=O)[O-])CCCCCCCCCCCCCCCC GVJRHAYBULCTSU-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004945 acylaminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical class CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 150000002678 macrocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical class [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010496 thistle oil Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001020 α-tocopherol group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Colloid Chemistry (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
Abstract
1. Prekoncentrat mikroemulsji, zawierajacy trudno rozpuszczalny srodek aktywny oraz medium nosne, znamienny tym, ze medium nosne zawiera a) faze hydrofilowazawierajacadimetyloizosorbid ewentualnie w mieszaninie z niskim estrem alkilowym kwasu alkanowego, b) faze lipofilowa, oraz c) srodek powierzchniowo czynny. PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest prekoncentrat mikroemulsji, stanowiący nową kompozycję farmaceutyczną, w której składnikiem aktywnym jest trudno rozpuszczalna substancja aktywna taka, jak na przykład makrolid, a w szczególności cykliczny poli-N-metylowany undekapeptyd lub peptoliod klasy cyklosporyny (przykładowo, proszę porównać rozwiązania ujawnione w dokumentach GB 2 222 770 oraz 2 257 359 A, a także w ich światowych odpowiednikach takich, jak dokument DE 3 930 928, stanowiący analog dokumentu GB 2 222 770).
W wymienionych dokumentach patentowych brytyjskich zostało wskazane, że stosowanie cyklospoiyn napotyka wysoce specyficzne trudności związane z ich podawaniem ogólnie oraz podawaniem w kompozycjach galenowych w szczególności; trudności te obejmują zwłaszcza problemy dotyczące stabilności leku, jego dostępności biologicznej oraz różnorodności reakcji na lek zarówno u różnych pacjentów, jak i u tego samego pacjenta.
W celu uniknięcia powyższych trudności, a także innych problemów, opracowano kompozycje galenowe zawierające cyklosporynę jako czynnik aktywny, które występująw formie, in184 368 ter alia, mikroemulsji lub prekoncentratu mikroemulsji. Kompozycje te zostały ujawnione w dokumentach GB 2 222 770 oraz 2 257 359 A. Zawierają one zazwyczaj:
1) fazę hydrofilową, 2) fazę lipofilową oraz 3) środek powierzchniowo czynny.
Prekoncentraty emulsji zostały ujawnione, przykładowo, w dokumencie EP 589 843. Natomiast dokument EP 539 319 ujawnia kompozycje zawierające jako fazę hydrofilową glikol 1,2 propylenowy.
Stwierdzono nieoczekiwanie, że stosując fazę hydrofilową zawierającą dimetyloizosorbid można otrzymać szczególnie stabilne kompozycje galenowe w postaci mikroemulsji lub prekoncentratu mikroemulsji, zawierające trudno rozpuszczalne czynniki aktywne, o szczególnie interesującej charakterystyce dostępności biologicznej oraz obniżonych parametrach różnorodności dostępności biologicznej zarówno u podmiotów różnych, jak i u tego samego podmiotu,
Dimetyloizosorbid został zaproponowany w rozwiązaniu według dokumentu WO 94/05312 do zastosowania przy wytwarzaniu kompozycji zawierających cyklosporynę, wyłącznie jednak w postaci skomplikowanych kompozycji. Zakres składników stosowanych w rozważanych kompozycjachjest precyzyjnie wyszczególniony, z czego wynika, że autorzy dokumentu WO 94/05312 uważali, że tylko nieliczne kompozycje na bazie dimetyloizosorbidu będą skuteczne. Przykłady 1, 2 oraz 6 dokumentu WO 94/05312 opisują kompozycje zawierające dimetyloizosorbid z eterem anhydromannitowo oleilowym jako emulgatorem (Montanide 103), z glicerydem kwasu cytrynowego jako innym emulgatorem (Axol C62), z hydroksystearynianem glinowo magnezowym (Gilugel MIG) jako lipożelem, glicerydem kwasu tłuszczowego o krótkim łańcuchu (Miglyol 812) oraz olejem mlecznego ostu. Dimetyloizosorbidjest przedstawiony jedynie jako rozpuszczalnik i nie ma żadnej wskazówki, że może on być stosowany jako składnik hydrofilowej fazy mikroemulsji. Autorzy dokumentu WO 94/05312 nie rozpoznali użyteczności dimetyloizosorbidu w tym zakresie.
Wbrew ujawnieniu w dokumentach ze stanu techniki, nieoczekiwanie stwierdzono, że można rzeczywiście wytworzyć układy mikroemulsji zawierające dimetyloizosorbid jako składnik fazy hydrofilowej.
Prekoncentrat mikroemulsji, zawierający trudno rozpuszczalny środek aktywny oraz medium nośne, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że medium nośne zawiera
a) fazę hydrofilową zawierającą dimetyloizosorbid ewentualnie w mieszaninie z niskim estrem alkilowym kwasu alkanowego,
b) fazę lipofilową, oraz
c) środek powierzchniowo czynny.
Korzystnie, kompozycja jako środek aktywny zawiera cyklosporynę lub makrolid.
Korzystnie, kompozycja zawiera środek aktywny wybrany z grupy zawierającej cyklosporynę A, rapamycynę, 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycynę, 33-epichloro-33-dezoksyaskomycynę, FK 506 oraz askomycynę.
Korzystnie, faza hydrofilową kompozycji jako niskoalkilowy ester kwasu alkanowego zawiera octan etylu.
Korzystnie, kompozycja jest przeznaczona do podawania doustnego lub pozajelitowego.
Korzystnie, kompozycja zawiera środek aktywny stanowiący cyklosporynę, fazę hydrofilową zawierającą dimetyloizosorbid, przy czym względna proporcj a DMI: faza lipof^ł<^owa: środek powierzchniowo czynny mieści się w obszarze a zdefiniowanym przez linię A na fig. 1, lub w obszarze b zdefiniowanym przez linię B na fig. 1, lub w obszarach c, d' i d zdefiniowanych przez linie C, D' i D odpowiednio na fig. 2, lub w obszarze e zdefiniowanym przez linię E na fig. 3, lub w obszarze f zdefiniowanym przez linię F na fig. 4, lub w obszarze g zdefiniowanym przez linię G na fig. 5, przy czym symbol S oznacza środek powierzchniowo czynny, symbol M oznacza frakcjonowany olej kokosowy zawierający trójglicerydy kwasów kaprylowego oraz kaprynowego,
184 368 symbol CG oznacza gliceryd oleju kukurydzianego, zaś symbol L oznacza transestryfikowany etoksylowany olej kukurydziany.
Zalecane jest, aby kompozycj a miała postać prekoncentratu mikroemulsj i, tworzącego mikroemulsje typu olej w wodzie. Może onajednak mieć także postać mikroemulsji dodatkowo zawierającej fazę wodną..
Prekoncentrat mikroemulsji jest zdefiniowanyjako kompozycja, która w środowisku wodnym takim, jak przykładowo woda, w rozcieńczeniach wynoszących przykładowo 1:1 lub 1:10, lub też w sokach żołądkowych, po zażyciu doustnym spontanicznie tworzy mikroemulsję.
Mikroemulsj a jest przezroczystym lub prawie przezroczystym roztworem koloidalnym tworzącym się spontanicznie lub też w znacznym stopniu spontanicznie po zmieszaniu jego składników^. Mikroemulsj a jest stabilna termodynamiczne i posiada cząstki rozproszone o rozmiarach mniejszych niż 200 nm. Generalnie mikroemulsje zawierają kropelki lub cząstki o przeciętnej średnicy mniejszej niż około 150 nm; zazwyczaj mniejszej niż około 100 nm, a większej niż 10 nm, które są stabilne przez okres dłuższy niż 24 godziny. Dalszą charakterystykę znaleźć można we wspomnianym powyżej brytyjskim zgłoszeniu patentowym nr 2 222 770, powołanym w niniejszym opisie na zasadzie odnośnika.
Faza lipofilowa może stanowić od 5% do 85% wagowych medium nośnego, na przykład od 10% do 85%, z zaleceniem aby zawartość ta wynosiła od 15% do 70% wagowych, ze szczególnym zaleceniem aby wynosiła od 20% do 60% wagowych, z jeszcze bardziej szczególnym zaleceniem aby wynosiła ona 25% wagowych.
Środek powierzchniowo czynny może stanowić od 5% do 80% wagowych medium nośnego, z zaleceniem aby zawartość ta wynosiła od 10% do 70% wagowych, ze szczególnym zaleceniem aby wynosiła od 20% do 60% wagowych, z jeszcze bardziej szczególnym zaleceniem aby wynosiła ona 40% wagowych.
Faza hydrofilowa może stanowić od 5% do 50% wagowych medium nośnego, na przykład od 10% do 50%, z zaleceniem aby zawartość ta wynosiła od 15% do 40% wagowych, ze szczególnym zaleceniem aby wynosiła ona od 20% do 60% wagowych.
Czynnik aktywny może być obecny w ilości do około 20% wagowych kompozycji. Zalecane jest, aby czynnik aktywny był obecny w ilości od 1 do 15% wagowych kompozycji, na przykład od około 2% do około 10%.
Zalecane jest aby trudno rozpuszczalnym czynnikiem aktywnym był lek lipofilowy, taki jak na przykład cyklosporyna lub makrolid. Określenie „trudno rozpuszczalny”, tak jak jest ono stosowane w niniejszym opisie, oznacza rozpuszczalność w wodzie o temperaturze 20°C wynoszącą mniej niż 0,01% wagowo/objętościowych.
Cyklosporynami, do których stosuje się niniejszy wynalazek mogą być jakiekolwiek cyklosporyny posiadające znaczenie farmaceutyczne, takie jak na przykład czynniki immunosupresyjne, czynniki przeciwpasożytne czy też czynniki przeciwdziałające oporności na leki jakie są znane i opisane, w szczególności cyklosporyna A (znana także pod nazwą cyklosporyna i tak nazywana w dalszym ciągu niniejszego opisu), cyklosporyna G, [O-(2-hydroksyetylo)-(D)Ser]8-cyklosporyna czy też [3'-dezhydroksy-3'-keto-MeBmt]1-[Val]2- cyklosporyna. Zalecana jest cyklosporyna.
Określenie „makrolid”, takjakjest ono stosowane w niniejszym opisie, odnosi się do laktonu laktocyklicznego o dwunastoczłonowym lub większym pierścieniu laktonowym. Szczególnie interesujące są „makrolidy” laktamowe, tzn. związki makrocykliczne posiadające w pierścieniu obok wiązania laktonowego (estrowego) także wiązanie laktamowe (amidowe), takie jak na przykład makrolidy laktamowe wytwarzane przez mikroorganizmy z rodzaju Streptomyces takich jak rapamycyna, askomycyna czy FK-506, a także ich liczne pochodne i analogi. Wykazano, że makrolidy laktamowe tego typuposiadająinteresujące własności farmaceutyczne, takie jak na przykład immunosupresyjne czy przeciwzapalne.
Rapamycyna jest immunosupresyjnym makrolidem laktamowym wytwarzanym przez Streptomyces hygroscopius. Struktura rapamycyny podana została przez Kesslera i współpraco184 368 wników: Kessler, H., et al.,; (1993), Helv. Chim. Ata, 26: 117. Struktura ta przedstawiona jest za pomocą załączonego wzoru A.
Patrz, na przykład: McAlpine, J.B., et al.; J. Antibiotics (1991) 44: 688; Schreiber, S.L et al.; J. Am. Chem. Soc. (1991) 113: 7433; US Patent Nr 3 929 992. (Dla rapamycyny zaproponowano różne konwencje numerowania. Aby uniknąć zamieszania, pochodne rapamycyny przedstawione w niniejszym opisie nazywane są zgodnie ze schematem numerowania przedstawionym we wzorze A). Rapamycyna jest wyjątkowo silnym immunosupresantem. Wykazano także, że posiada ona własności przeciwrakowe oraz przeciwgrzybiczne. Jej użyteczność jako farmaceutyku jest jednak ograniczona ze względu na niską oraz zmienną dostępność biologiczną, a także na wysoką toksyczność. Co więcej rapamycynajest wysoce nierozpuszczalna co utrudnia formułowanie stabilnych kompozycji galenowych. Znane są liczne pochodne rapamycyny. Niektóre z nich, takie jak pochodne rapamycyny podstawione w pozycji 16-0 przedstawione sąw zgłoszeniu WO 94/02136, którego treść włączona jest do niniejszego opisu na zasadzie odnośnika. Pochodne rapamycyny podstawione w pozycji 40-10 opisane są między innymi w zgłoszeniach: US 5 258 389 oraz WO 94/09010 (rapamycyny O-arylowe i O-alkilowe), wO 92/05179 (estry kwasów karboksylowych), US 5 118 622 (estry amidowe), US 5 118 678 (karbaminiany), US 5 100 883 (fluorowane estry), US 5 151 413 (acetale), US 5 120 842 (etery sililowe), WO 94/02136 (metylenorapamycyna i jej pochodne), WO 94/02136 (pochodne metoksylowe), WO 94/02385 oraz WO 95/14023 (pochodne alkenylowe), które wszystkie włączone są do niniejszego opisu na zasadzie odnośników.
Rapamycyna, a także jej strukturalnie podobne analogi oraz pochodne są wspólnie nazywane „rapamycynami”.
Askomycyny, z których najlepiej znanajest askomycyna orazFK-506, stanowią innąklasę makrolidów laktamowych, z których wiele charakteryzuje się silnym działaniem immunosupresyjnym oraz przeciwzapalnym. FK-506jest immunosupresyjnym makrolidem laktamowym wytwarzanym przez Streptomyces tsukubaensis nr 9993. Struktura FK-506 podanajest, pod pozycją A5, w uzupełnieniu (Appendix) do Indeksu Merck’a, wydanie jedenaste z roku 1989. Askomycyna opisana jest, na przykład, w dokumencie US 3 244 592. Dokonano syntezy wielu pochodnych askomycyny oraz FK-506, włącznie z pochodnymi chlorowcowymi takimi, jak 33-epichloro-33-dezoksy-askomycyna, opisana w dokumencie EP 427 680. Askomycyna, FK-506 a także ich strukturalnie podobne analogi oraz pochodne są wspólnie nazywane „askomycynami”.
Makrolidem może być więc rapamycyna lub jej O-podstawiona pochodna, w której grupa hydroksylowa przy pierścieniu cykloheksylowym rapamycyny zastąpiona jest grupą-OR,, w której R, oznacza rodnik hydroksyalkilowy, hydroalkoksyalkilowy, acyloaminoalkilowy lub aminoalkilowy taka, jak na przykład 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyna, 40-0-(3-hydroksy)propylo-rapamycyna, 40-O-[2-(2-hydroksy)etoksy]etylo-rapamycyna lub 40-0-(2-acetaminoetylo)-rapamycyna.
Zalecanym związkiem jest 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyna ujawniona w dokumencie WO 94/09010.
Przykładami związków klasy FK-506 są związki wspomniane powyżej. Obejmują one, na przykład FK-506, askomycynę oraz inne występujące w naturze. Przykłady te obejmują także analogi syntetyczne.
Korzystny związek z klasy FK-506 jest ujawniony w dokumencie EP 427 680 jako przykład 66a; związek ten jest znany także pod nazwą 33-epichloro-33-dezoksy-askomycyny. Inne zalecane związki są ujawnione w dokumentach EP 465 426 oraz EP 569 337, na przykład związek przedstawiony w przykładzie 71 publikacji EP 569 337.
Faza hydrofilowa zawiera dimetyloizosorbid ewentualnie w mieszaninie z niskim estrem alkilowym kwasu alkanowego. Określenie niski alkil obejmuje rodniki alkilowe zawierające od 1 do 4 atomów węgla, na przykład rodnik etylowy. Określenie ester kwasu alkanowego obejmuje octany oraz propioniany. Zalecanym estremjest octan etylu. Rozpuszczalność octanu etylu w wodzie
184 368 w temperaturze pokojowej wynosi 8,5 g na 100 ml. Zalecana rozpuszczalność w wodzie niskich estrów alkilowych kwasu alkanowego w temperaturze pokojowej wynosi od 1do 30 g na 100 ml.
Faza hydrofilowa może także zawierać dodatkowy składnik wybrany z grupy zawierającej Transcutol (który ma wzór C2H5-[O-(CH2)2]2-OH), Glikofurol (znany także jako eter alkoholu tetrafurfurylowego oraz glikolu polietylenowego) oraz glikol 1,2-propylenowy. Faza hydrofilowa może również zawierać inne składniki hydrofilowe, na przykład niższe alkohole takie jak alkohol etylowy. Generalnie składniki te będą obecne jako częściowe substytuty w stosunku do innych składników fazy hydrofilowej. Chociaż użycie alkoholu w kompozycji nie jest istotne, stwierdzono, że jest ono korzystne jeśli kompozycja ma być wytwarzana w formie kapsułek z miękkiej żelatyny. Poprawia się w ten sposób charakterystykę składowania, w szczególności zaś obniża ryzyko precypitacji czynnika aktywnego po zamknięciu w kapsułkach. W ten sposób, przez zastosowanie etanolu lub innego podobnego związku jako składnika dodatkowego fazy hydrofilowej można przedłużyć czas stabilnego składowania. Etanol może stanowić od 0% do 60% wagowych fazy hydrofilowej; z zaleceniem aby udział ten wynosił od 20% do 55% wagowych, ze szczególnym zaleceniem aby wynosił on od 40% do 50% wagowych. Do fazy hydrofilowej dodać można także niewielkie ilości ciekłych glikoli polietylenowych.
Dimetyloizosorbid znany jest także jako 3,6-dianhydro-2,5-di-O-metylo-r)-gliicitol. Dostępny jest jako produkt firmy ICI Americas Inc. pod nazwą handlową Arlasolve DMI. Posiada on następujące własności fizyko-chemiczne:
Temperatura wrzenia około 232°4°
Gęstość w temp. 25°C 1,166
Współczynnik załamania światła 1,446
Lepkość w temp. 25°C około 5 mPa-s
Stała dielektryczna około 7
Dokument GB 2 222 770 przedstawia szeroki zakres składników fazy lipofilowej odpowiednich do użycia w niniejszym wynalazku. Zalecanymi składnikami fazy lipofilowej sątrójglicerydy kwasów tłuszczowych o łańcuchach średniej długości, mieszaniny mono-, di- oraz trój glicerydów oraz transestryfikowane, etoksylowane oleje roślinne.
Odpowiednie trójglicerydy kwasów tłuszczowych o łańcuchach średniej długości są znane i dostępne pod nazwami handlowymi Captex, Myritol, Campul, Captex, Neobee oraz Mazol; przy czym najbardziej zalecanym jest Miglyol 812. Miglyol 812 jest frakcjonowanym olejem kokosowym zawierającym trójglicerydy kwasów kaprylowego oraz kaprynowego o masie cząsteczkowej wynoszącej około 520 daltonów. Skład kwasów tłuszczowych: C6 maksimum 3%, C8 około 50% do 65%, Cl0 około 30% do 45%, C,2 maksimum 5%; liczba kwasowa: około 0.1; liczba zmydlenia od około 330 do około 345; liczbajodowa: maksimum 1. Miglyol 812 jest dostępny w handlu jako produkt firmy Huls.
Powyższe trójglicerydy opisane sąw leksykonie: Fiedler, H.P. „Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete”. Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, wydanie trzecie poprawione i rozszerzone (1989), którego treść jest zawarta w niniejszym opisie na zasadzie odnośnika.
Zalecane jest aby mieszane mono-, di- oraz trójglicerydy zawierały mieszaniny mono-, dioraz trójglicerydów kwasów tłuszczowych zawierających od 12 do 20 atomów węgla, w szczególności zaś mieszaniny mono-, di- oraz trójglicerydów kwasów tłuszczowych zawierających od 16 do 18 atomów węgla. W swojej części kwasowej mieszane mono-, di- oraz trójglicerydy, mogą zawierać zarówno nienasycone jak i nasycone reszty kwasów tłuszczowych, zalecane jest jednak, aby w znacznej części były to reszty nienasyconych kwasów tłuszczowych, w szczególności reszty nienasyconych kwasów tłuszczowych zawierających 18 atomów węgla. Odpowiednie mieszane mono-, di- oraz trójglicerydy zawierają przynajmniej 60%, z zaleceniem aby zawierały przynajmniej 75%, ze szczególnym zaleceniem aby zawierały przynajmniej 85% wagowych mono-, di- oraz trójglicerydów nienasyconych kwasów tłuszczowych o 18 atomach węgla (na przykład kwasu linolenowego, kwasu linolowego czy kwasu oleinowego). Odpowiednie mieszane mono-, di- oraz trójglicerydy zawierają mniej niż 20%, na przykład 15%, 10% wago184 368 wych lub mniej mono-, di- oraz trójglicerydów nasyconych kwasów tłuszczowych (na przykład kwasu palmitynowego, lub stearynowego).
Zalecane jest aby mieszane mono-, di- oraz trójglicerydy zawierały głównie mono- oraz di-glicerydy; na przykład mono- oraz di-glicerydy mogą stanowić co najmniej 50%, z zaleceniem aby stanowiły 70% całkowitej wagi fazy lipofilowej. Szczególnie zalecane jest aby mono- oraz di-glicerydy stanowiły przynajmniej 75% (na przykład 80% lub 85%) całkowitej wagi fazy lipofilowej.
Zalecane jest aby monoglicerydy stanowiły od około 25% do około 50%, w oparciu o całkowitą masę fazy lipofilowej, mieszaniny mono-, di- oraz trójglicerydów. Szczególnie zalecane jest, aby monoglicerydy obecne były w ilości od około 30% do około 40% (na przykład od 35% do 40%).
Zalecane jest aby di-glicerydy stanowiły od około 30% do około 60% mieszaniny mono-, dioraz trójglicerydów w stosunku do całkowitej wagi fazy lipofilowej. Szczególnie zalecane jest, aby di-glicerydy obecne były w ilości od około 40% do około 55% (na przykład od 48% do 50%).
Trójglicerydy stanowią odpowiednio co najmniej 5% lecz nie więcej niż 25% mieszaniny mono-, di- oraz trójglicerydów w stosunku do całkowitej wagi fazy lipofilowej. Szczególnie zalecane jest, aby trójglicerydy obecne były w ilości od około 7,5% do około 15% (na przykład od 9% do 12%).
Mieszaniny mono-, di- oraz trójglicerydów można wytworzyć poprzez zmieszanie indywidualnych mono-, di- oraz trójglicerydów w odpowiednich proporcjach. Wygodnie jednak jest stosować produkty transestryfikacji z gliceryną olejów roślinnych takich jak, na przykład olej migdałowy, olej arachidowy, oliwa z oliwek, olej brzoskwiniowy, olej palmowy czy też zalecany olej kukurydziany, olej słonecznikowy, olej szafranowy, przy czym najbardziej zalecany jest olej kukurydziany.
Powyższe produkty transestryfikacji otrzymuje się generalnie w sposób opisany w dokumentach GB 2 257 359 oraz WO 94/09211, których treść jest załączona w niniejszym opisie na zasadzie odnośnika.
Zaleca się aby przy wytwarzaniu miękkich kapsułek żelatynowych część gliceryny została usunięta w celu otrzymania partii „w znacznym stopniu wolnej od gliceryny”.
Oczyszczone produkty transestryfikacji oleju kukurydzianego i gliceryny wytworzone zgodnie z opisem przedstawionym w dokumentach GB 2 257 359 oraz WO 94/09211 stanowią szczególnie odpowiednią mieszaninę mono-, di- oraz trójglicerydów w niniejszym opisie określoną pojęciem „olej rafinowany”.
Alternatywnie, fazę lipofilowąmoże stanowić farmaceutycznie dopuszczalny olej, z zaleceniem aby posiadał on składnik nienasycony taki jak olej roślinny lub rybny.
Fazę lipofilowąmoże stanowić także odpowiednio transestryfikowany etoksylowany olej roślinny, taki jak oleje otrzymane w reakcji różnych naturalnych olejów roślinnych (na przykład oleju kukurydzianego, oleju kemelowego, oleju migdałowego, oleju arachidowego, oliwy z oliwek, oleju sojowego, oleju słonecznikowego, oleju szafranowego, oleju palmowego lub ich mieszanin) z glikolami polietylenowymi o średniej masie cząsteczkowej pomiędzy 200 a 800 w obecności stosownych katalizatorów, Takie procedury są znane i opisane, na przykład w dokumencie amerykańskim nr 3 288 824. Szczególnie zalecany jest transestryfikowany etoksylowany olej kukurydziany.
Transestryfikowane etoksylowane oleje roślinne są znane i dostępne w handlu pod nazwą handlową LABRAFIL (H. Fiedler, loc cittom 2 str 707). Przykładami sąLABRAFIL M 2125 CS (wytwarzany z oleju kukurydzianego i posiadający liczbę kwasową mniejszą niż około 2, liczbę zmydlenia od 155 do 175, wartość HLB od 3 do 4 a liczbęjodową od 90 do 110) oraz LABRAFIL M 1944 CS (wytwarzany z oleju kemelowego i posiadający liczbę kwasową wynoszącą około 2, liczbę zmydlenia od 145 do 175 a liczbę jodowąod 60 do 90). Stosować można także LABRAFIL M 2130 CS (który jest produktem transestryfikacji glicerydów kwasów tłuszczowych o liczbie atomów węgla od 12 do 18 oraz glikolu polietylenowego i który posiada temperaturę topnienia wynoszącą od około 35°C do około 40°C, liczbę kwasową mniejszą niż około 2, liczbę zmydle8
184 368 nia od 185 do 200 a liczbę jodową mniejsząniż 3). Zalecanym transestryfikowanym etoksylowanym olejem roślinnym jest LABRAFIL M 2125 CS, który można uzyskać na przykład od firmy Gattefosse, Saint-Priest Cedex, Francja.
Przykłady środków powierzchniowo czynnych odpowiednich do użycia w niniejszym wynalazku obejmują:
i) produkty reakcji naturalnego lub uwodornionego oleju rycynowego z tlenkiem etylenu. Naturalny lub uwodorniony oleju rycynowy może być poddany reakcji z tlenkiem etylenu w stosunku molowym wynoszącym od około 1:35 do około 1:60 z możliwością usuwania glikolu polietylenowego z mieszaniny produktów W handlu dostępne są różne środki tego typu. Szczególnie odpowiednie są układy glikol polietylenowy-uwodomiony olej rycynowy dostępne pod nazwahandlowaCREMOPHÓR. Szczególnie zalecane są: CREMOPHOR RH 40, który posiada liczbę zmydlenia wynoszącą od około 50 do około 60, liczbę kwasową mniejszą niż 1, zawartość wody (w/g Fischera) mniejsząniż 2%, współczynnik nD60 wynoszący od około 1,453 do około 1,457 oraz wartość HBL wynoszącą od około 14do około 16; oraz CREMOPHOR RH 60, który posiada liczbę zmydlenia wynoszącą od około 40 do około 50, liczbę kwasową mniejszą niż 1, liczbę jodową mniejszą niż 1,zawartość wody (w/g Fischera) wynoszącą od około 4,5% do około 5,5%, współczynnik nD60 wynoszący od około 1,453 do około 1,457 oraz wartość HBL wynoszącą od około 15 do około 17. W tej klasie szczególnie preferowanym produktem jest CREMOPHOR RH 40. Odpowiednie są także takie układy glikol polietylenowy-uwodomiony olej rycynowy jak ten dostępny pod nazwąhandlowąCREMOPHOR EL, charakteryzujący się masą cząsteczkową (mierzoną za pomocą osmometru parowego) wynoszącą 1630, liczbą zmydlenia wynoszącą od około 65 do około 70, liczbą kwasową wynoszącą około 2, liczbą jodową wynoszącą od około 28 do około 32 oraz współczynnikiem wynoszącym około 1,471.
Podobne lub też identyczne produkty, które można zastosować w niniejszym wynalazku dostępne są pod nazwami handlowymi:
NIKKOL (na przykład, NIKKOL HCO-40 i HCO-60), MAPEG (na przykład MAPEG C0-40h), INCROCAS (na przykład, INCROCAS 40) czy TAGAT (na przykład estry polioksyetylenowo-glicerynowe kwasów tłuszczowych takie jak TAGAT RH 40, oraz TAGAT TO czyli trójoleinian polioksyetylemowo-glicerymowy o wartości HLB wynoszącej 11,3; przy czym zalecany jest TAGAT tO). Wymienione środki powierzchniowo czynne opisane są bardziej szczegółowo w: Fiedler loc. cit.
ii) Estry polioksyetylenowo-sorbitowe kwasów tłuszczowych takie jak, na przykład monolub trój- lauryniany, palmityniany, staeryniany, czy oleiniany znanych typów dostępne pod nazwami handlowymi TWEEN (Fiedler loc. cit,2r ttr. 1300-1304) r włącznie z nattępuąącym i produktami TWEEN [monolaurynian poliokscetylenowo(20)sorbitowy], [monolaurynian poliokscetylenrwo(4)sorbitowy], [monopalmitynian prlioksyetylenowo(20)sorbitowy], [monostearynian polioksyetylenowo(20)sorbitowy], [trójstearcnian polioksyetylenowo(20)sorbitowy], [monooleinian polioksyetylenowr(20)sorbitowc], [monooleinian polirkscetclenowo(5)sorbitowy], [trójoleinian poliokscetclemowo(20)sorbitowc],
Szczególnie zalecanymi produktami tej klasy są TWEEN 40 oraz TWEEN 80.
iii) Estry polirkscetylenowe kwasów tłuszczowych, na przykład estry kwasu stearynowego i poiiokscetyljnu znanego typu, dostępne pod nazwą handlową MYRJ (Fiedler loc. cit, 2, str. 834-835). Szczególnie zalecanym produktem tej klasy jest MYRJ 52, charakteryzujący się współczynnikiem nD60 wynoszącym około 1,1, temperaturą topnienia wynoszącą od około 40 do około 44°C, wartością HLB wynoszącą około 16,9, liczbą kwasową wynoszącą od około 0 do około 1 oraz liczbą zmydlenia wynoszącą od około 25 do około 35.
iv) Znanego typu kopolimery oraz kopolimery blokowe poliokscetclenu i polioksypropylenu, dostępne pod nazwami handlowymi pLuRONIC, EMKALYX raz POLOXAMER (Fiedler
184 368 loc. cit, 2, str. 959). Szczególnie zalecanym produktem tej klasy jest PLURONIC F68, charakteryzujący się temperaturą topnienia wynoszącą 52°C oraz masą cząsteczkową wynoszącą od około 6800 do około 8975. Kolejnym zalecanym produktem tej klasy jest POLOXaMeR 188.
v) Bursztyniany: dioktylosulfonowy oraz di-[2-etyloheksylowy] (Fiedler loc. cit, 1, str. 107-108).
vi) Fosfolipidy, w szczególności lecytyny (Fiedler loc. cit., 2, str. 943-944). W szczególności odpowiednie lecytyny obejmują lecytyny sojowe.
vii) Mono- oraz di- estry kwasów tłuszczowych i glikolu propylenowego, takie jak dikaprylan glikolu propylenowego (znany także pod handlową nazwą MIGLYOL 840), dilaurynian glikolu propylenowego, hydroksystearynian glikolu propylenowego, izostearynian glikolu propylenowego, laurynian glikolu propylenowego, rycynolenian glikolu propylenowego, stearynian glikolu propylenowego i tak dalej (Fiedler loc. cit, 2, str. 808-809).
Odpowiednio dobrany środek powierzchniowo czynny posiada wartość równowagi hydrofilowo-lipofilowej (HLB) wynoszącą przynajmniej 10, tak jak na przykład Cremophor.
Zalecane jest, aby na standartowym diagramie trójskładnikowym względne zawartości składników fazy hydrofilowej, fazy lipofilowej oraz środka powierzchniowo czynnego znajdowały się wewnątrz obszaru „mikroemulsji”. Tak otrzymane kompozycje sąwysokostabilnymi prekoncentratami mikroemulsji, które po dodaniu wody tworząmikroemulsje o średnim rozmiarze cząstek mniejszym niż 150 nm.
Kompozycje prekoncentratów mikroemulsji, takie jak na przykład przedstawione w poniższych przykładach, charakteryzują się dobrą stabilnością wykazaną za pomocą standardowych testów stabilności, na przykład posiadają stabilność składowania wynoszącądo jednego roku, do dwóch lat, do trzech lat lub nawet dłuższą. Kompozycje prekoncentratów mikroemulsji będące przedmiotem niniejszego wynalazku wytwarzaj ąmikroemulsje stabilne przez okres do jednego dnia lub dłuższy.
Kompozycja farmaceutyczna zawierać może również inne składniki lub dodatki, na przykład antyutleniacze (takie jak palmitynian askorbilu, butylohydroksyanizol (BHA), butylohydroksytoluen (BHT) czy tokoferole), środki konserwujące lub też jedne i drugie razem. Te składniki oraz dodatki mogą w sumie stanowić od około 0,05% do około 1 % wagowego kompozycji. Kompozycja farmaceutyczna zawierać może również słodziki lub środki smakowe w ilości od około 2,5% do około 5% wagowych w przeliczeniu na całkowitą wagę kompozycji. Zalecanym środkiem przeciwutleniającym jest α-tokoferol (witamina E).
Podawane doustnie kompozycje farmaceutyczne wykazują szczególnie korzystne własności; na przykład jeśli chodzi o stałość i wysoki poziom dostępności biologicznej uzyskane w standardowych testach są one od 2 do 4 razy wyższe niż w przypadku emulsji. Testy te przeprowadza się na zwierzętach, na przykład na szczurach lub psach, a także na zdrowych ochotnikach przy użyciu wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej lub też zestawu monoklonalnego, specyficznego lub niespecyficznego, służącego do określania poziomu leku, na przykład makrolidu, we krwi. Dla przykładu, kompozycja przedstawiona w przykładzie 1, podana doustnie psom może dawać zaskakująco wysokie wartości Cmax zmierzone za pomocą ELISA przy użyciu specyficznego przeciwciała monoklonalnego.
Parametry farmakokinetyczne takie, jak wchłanianie czy poziom we krwi, stają się w sposób zaskakujący możliwe do przewidzenia. Można w ten sposób wyeliminować lub poważnie ograniczyć problemy dawkowania związane z błędną oceną absorbcj i. Dodatkowo, owe kompozycje farmaceutyczne są skuteczne w obecności substancji tenzydowych, takich, jak na przykład sole żółciowe, obecne w przewodzie żołądkowo-jelitowym. Tak więc omawiane kompozycje farmaceutyczne sącałkowicie zdolne do dyspersji w układach wodnych zawierających takie naturalne tenzydy i sąw związku z tym władne wytworzyć in situ mikroemulsj ę, która będzie stabilna i w której czynnik aktywny nie będzie wytrącany ani też nie będzie miało miejsca żadne inne zakłócenie delikatnej struktury cząstek. W przypadku podania doustnego funkcja tych kompozycji farmaceutycznych pozostaje zasadniczo niezależna i niezaburzona względną obecnością lub też nieobecnością u danego osobnika soli żółciowych w jakimkolwiek czasie.
184 368
Kompozycje farmaceutyczne, stanowiące prekoncentrat mikroemulsji będący przedmiotem wynalazku, zmniejszają różnorodność reakcji na dawkowanie leku zarówno u różnych pacjentów·, jak i u tego samego pacjenta.
Te kompozycje farmaceutyczne wytwarza się w sposób, który polega na dokładnym zmieszaniu: 1) fazy hydrofilowej, 2) fazy lipofilowej oraz 3) środka powierzchniowo czynnego oraz dodaniu substancji aktywnej, na przykład cyklosporyny lub też związku klasy makrolidów. Jeśli jest to konieczne, kompozycja ta może być pakowana w postaci dawek jednostkowych, na przykład poprzez napełnianie kapsułek żelatynowych.
Dowolnie, można do składników 1), 2) lub 3), przed lub po dodaniu substancji aktywnej, w szczególności zaś do fazy hydrofilowej, dodać dalsze składniki lub dodatki takie, jak na przykład etanol.
W celu otrzymania mikroemulsji kompozycję tę można zmieszać z wodą lub z innym układem powstałym na bazie rozpuszczalnika wodnego.
Użyteczność kompozycji farmaceutycznych stanowiących prekoncentraty mikroemulsji, będące przedmiotem wynalazku można badać za pomocą standardowych testów klinicznych, w których dla przykładu znane wskazania dawek substancji aktywnej dają równoważne zawartości tego składnika we krwi; na przykład stosując dawki w zakresie od 2,5 mg do 1000 mg dziennie w przypadku ssaka o wadze 75 kilogramów, na przykład ssaka dorosłego w standardowych modelach zwierzęcych. Podwyższoną dostępność biologiczną substancji aktywnej spowodowaną zastosowaniem omawianych kompozycj i obserwować można za pomocą standardowych testów na zwierzętach oraz prób klinicznych takich, jak na przykład opisane powyżej.
Optymalne dawkowanie substancji aktywnej poszczególnym pacjentom należy starannie rozważyć, gdyż zarówno indywidualna reakcja, jak i metabolizm związku makrolidowego, takiego jak na przykład rapamycyna, mogą się różnić. Wskazane może być monitorowanie poziomu substancji aktywnej w surowicy krwi za pomocą testu radio-immunologicznego, testu przeciwciał monoklonalnych lub innych odpowiednich metod konwencjonalnych. Dawkowanie makrolidów zawierało się będzie generalnie w zakresie od 1 mg do 1000 mg dziennie, na przykład od 2,5 mg do 1000 mg dziennie na dorosłego osobnika ważącego 75 kilogramów, z zaleceniem, aby zawarte było one w zakresie od 20 mg do 500 mg przy optymalnej dawce zawartej pomiędzy 50 mg a 100 mg dziennie. Zadowalające wyniki otrzymuje się podając około 75 mg dziennie, na przykład w postaci dwóch kapsułek, jednej zawierającej 50 mg i drugiej zawierającej 25 mg lub trzech kapsułek, każdej zawierającej po 25 mg. Dawki cyklosporyny mogą wynosić od 25 mg do 1000 mg dziennie (z zaleceniem, aby wynosiły one od 50 mg do 500 mg), a dawki FK 506 mogą wynosić od 2,5 mg do 1000 mg dziennie (z zaleceniem, aby wynosiły od 10 mg do 250 mg). Dzienna dawka wynosząca pomiędzy 0,5 mg/kg a 5 mg/kg wagi ciała wskazana jest przy podawaniu 40-0-(2-hydroksy)etylo-rapamycyny.
Zalecane jest, aby omawiane kompozycje farmaceutyczne pakowane były w postaci dawek jednostkowych, na przykład poprzez napełnienie nimi podawanych doustnie kapsułek. Jeżeli kompozycja farmaceutyczna dana jest w postaci dawek jednostkowych, to jedna dawka jednostkowa powinna zawierać odpowiednio od 10 mg do 100 mg substancji aktywnej, z zaleceniem, aby zawierała od 10 mg do 50 mg; na przykład 15 mg, 20 mg, 25 mg lub 50 mg. Taką dawkę jednostkowąpodawać można od jednego do pięciu razy dziennie, w zależności od celu terapii, jej fazy i tym podobnych czynników.
Jeśli jest to wskazane, omawiane kompozycje farmaceutyczne mogą znajdować się w postaci roztworów do picia i zawierać wodę lub inne układy wodne tak, aby utworzyć odpowiedni do wypicia układ mikroemulsji.
Omawiane kompozycje farmaceutyczne są szczególnie użyteczne w leczeniu stanów oraz zapobieganiu stanom przedstawionym na stronach 40 i 41 dokumentu nr EP 427 680 oraz na stronach 5 i 6 dokumentu PCT/EP93/02604, których treść włączona jest do niniejszego opisu na zasadzie odnośnika.
Omawiane kompozycje farmaceutyczne są szczególnie użyteczne przy:
184 368
a) leczeniu odrzutów oraz zapobieganiu odrzutom przeszczepianych tkanek lub organów, na przykład przy leczeniu pacjentów z przeszczepami serca, płuc, serca i płuc łącznie, wątroby, nerki, trzustki, skóry oraz rogówki. Omawiane kompozycje farmaceutyczne są również wskazane przy zapobieganiu chorób typu reakcja przeszczepu przeciw gospodarzowi takich, jakie się czasami zdarzają po przeszczepie szpiku kostnego;
b) leczeniu chorób typu autoalergicsnego oraz stanów zapalnych, w szczególności stanów zapalnych o etiologii zawierającej czynnik autoalergiczny takich, jak zapalenie stawów (na przykład reumatyczne zapalenie stawów, chroniczne postępujące zapalenie stawów czy też zniekształcające zapalenie stawów) czy choroby reumatyczne oraz zapobieganiu tym chorobom i stanom; a także
c) leczeniu mnogiej oporności na leki (MDR).
Substancje aktywne typu makrolidów wykazują również działanie prseciwnowotwośowe oraz pśzrciwgrsybicsc, w związku z czym omawiane kompozycje farmaceutyczne mogąbyć stosowane jako środki pśscciwnowotwośowe oraz pśzeciwgezybiczc.
Treść przedstawionych wcześniej odnośników literaturowych jest powołana w opisie wynalazku w charakterze referencji. W szczególności, każdy ze związków ujawnionych w przykładach wymienionych dokumentów może zostać zastosowanyjako makrolid w przedstawionych poniżej przykładach ilustrujących wynalazek. W przykładach tych, jeśli nie jest to zaznaczone inaczej, udział poszczególnych składników podany jest w % wagowych w odniesieniu do całkowitej wagi kompozycji.
Przykłady od 1 do 20.
Przykłady 1 i 2 ilrstπrjąkomposycjc przygotowane w postaci dawekjednostkowych gotowych do podania, na przykład przy zapobieganiu odrzutom przeszczepów czy też przy leczeniu chorób artoaleśgicsnych w ilości od 1do 5 jednostek dziennie. Przykłady te opisane są w odniesieniu do cyklosporyny, można jednak wytworzyć równoważne kompozycje z użyciem każdego makrolidu lub innej substancji aktywnej.
Przykład 1.
Przygotowanie doustnych dawek jednostkowych.
| Składnik | Ilość (mg/kapsułkę) |
| Cyklosporyna, np. Ciclosporin | 100 |
| 1) Dimetyloizosorbid | 100-200, np. 150 |
| 2) rafinowany olej kukurydziany lub Labrafil M2125CS | 100-500, np. 320 |
| 3) Cremophor RH40 | 100-500, np. 380 |
| 4) Etanol | 10-100, np. 50 |
| Suma 1,000 (po dobraniu odpowiednich wartości z podanych zakresów) |
Przygotowano partię 1000 kapsułek.
Cyklosporynę rozpuszczono w 1), mieszając w temperaturze pokojowej, a następnie do otrzymanego roztworu dodano, ciągle mieszając, 2) oraz 3). Porcjami otrzymanej mieszaniny o objętości 0,5 ml napełniano twarde kapsułki żelatynowe o rozmiarze 1, które następnie szczelnie zamykano, używając na przykład techniki Quali-Seal lub też napełniano miękkie kapsułki żelatynowe.
W analogiczny sposób, przy zastosowaniu wskazanych składników we wskazanych ilościach, przygotowano kompozycje zawierające 50 oraz 100 mg cyklosporyny.
184 368
Przykład 2.
Przygotowanie roztworu do podania doustnego
Otrzymano kompozycję w ilości pięciu litrów, postępując w sposób analogiczny jak w przykładzie 1. Jeśli jest to wskazane, etanol można zastąpić równoważną ilością dimetyloizosorbidu.
Przykłady od3 do 19.
Kompozycje zawierające cyklosporynę A wytworzono stosując jako fazę lipofilową:
Miglyol 812 (produkcji firmy Huls) w przykładach od 3 do 9;
Gliceryd oleju kukurydzianego (rafinowne mono-, di- i trójglicerydy oleju kukurydzianego) w przykładach 10 do 17; oraz Labrafil 2125 CS (produkcji firmy Gattefose) w przykładach od 18 do 19.
W poniższych przykładach dimetyloizosorbid określany jest skrótem DMI.
Substancja nośna wytwarzana jest przez zmieszanie składników. Następnie, za pomocą mieszania, w substancji nośnej roztworzona jest cyklosporyna A.
Figury 1 do 5 przedstawiają trójskładnikowe diagramy wzajemnych stężeń każdego z komponentów: hydrofitowego, lipofilowego oraz powierzchniowo czynnego. Względne stężenie DMI wzrasta od 0% przy prawym marginesie wykresu do 100% w jego dolnym lewym rogu tak, jak wskazuje to strzałka. Względne stężenie środka powierzchniowo czynnego, oznaczonego na wykresach od 1 do 5 skrótem S, wzrasta od linii podstawowej wykresu do 100% przy wierzchołku tak, jak wskazuje to strzałka. Względne stężenie fazy lipofilowej wzrasta od 0% przy lewym marginesie wykresu do 100% w jego dolnym prawym rogu tak, jak wskazuje to strzałka. Linie wewnątrz wykresu przedstawiają 10% inkrementy począwszy od 0% przy każdym marginesie, a skończywszy na 100% na odpowiednim przeciwległym wierzchołku.
Tak więc kompozycja zawierająca tylko 50% fazy lipofilowej oraz 50% DMI odpowiada punktowi środkowemu linii podstawowej wykresu.
W przypadku korzystnych kompozycji według wynalazku względne proporcje głównych składników substancji nośnej leżą wewnątrz obszarów a oraz b zdefiniowanych odpowiednio za pomocą linii A i B na fig. 1, wewnątrz obszarów c, d' oraz d zdefiniowanych odpowiednio za pomocą linii C, D' i D na fig. 2, wewnątrz obszaru e zdefiniowanego odpowiednio za pomocą linii E na fig. 3, wewnątrz obszaru f zdefiniowanego odpowiednio za pomocą linii F na fig. 4 oraz wewnątrz obszaru g zdefiniowanego odpowiednio za pomocą linii G na fig. 5.
Na figurze 1 oraz 2 skrót M oznacza Miglyol 812. Na fig. 3 oraz 4 skrót CG oznacza gliceryd oleju kukurydzianego. Na fig. 5 oraz 2 skrót L oznacza Labrafil 2125 CS.
Pomiary rozmiarów cząstek dokonywane są w temperaturze 20°C w rozcieńczeniu 60 μl kompozycj i na 1ml wody za pomocą spektroskopii korelacj i fotonowej, na przykład przy użyciu aparatu Malvern ZetaSizer No. 3 firmy Malvern Instruments.
Przykłady od 3 do 9.
Następujące kompozycje cyklosporyny A przygotowane zostały przy zastosowaniu Miglyolu 812. W kompozycjach przedstawionych w przykładach 3 i 4 obecnyjestetanolw ilości 10% wagowych w stosunku do całości kompozycji.
| Przykład | 3 | 4 |
| Cremophor RH4 | 48 | 40 |
| Miglyol 812 | 24 | 32 |
| DMI | 8 | 8 |
| Etanol absolutny | 10 | 10 |
| Cyklosporyna | 10 | 10 |
Kompozycje 3 i 4 sąklarowne i nie obserwuje się w nich rozdziału faz. Podczas rozcieńczania wodąkompozycja przedstawiona w przykładzie 3 pozostaje klarowna przy rozcieńczeniu ob184 368 jętościowym 1:1 oraz 1:10. Przy rozcieńczeniu objętościowym 1:1 oraz 1:10 (1 część objętościowa kompozycji, 10 części objętościowych wody) kompozycja przedstawiona w przykładzie 4 staje się opalizująca. Fig. 1 przedstawia trójskładnikowy diagram dla kompozycji 3 (obszar a) oraz dla kompozycji 4 (obszar b).
| Przykład | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| Cremophor RH 40 | 36 | 36 | 45 | 54 | 54 |
| Miglyol 812 | 27 | 18 | 18 | 18 | 9 |
| DMI | 27 | 36 | 27 | 18 | 27 |
| Cyklosporyna | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
Kompozycje od 5 do 9 są klarowne i nie obserwuje się w nich rozdziału faz. Podczas rozcieńczania wodąkompozycje przedstawione w przykładach od 5 do 9 pozostająklarowne przy rozcieńczeniach 1:1 oraz 1:10. Fig. 2 przedstawia trójskładnikowy diagram dla kompozycji od 5 do 9 (obszary c, d' i d).
Przykłady od 10 do 17.
Kompozycje cyklosporyny A przedstawione w przykładach od 10 do 17 przygotowane zostały przy zastosowaniu glicerydu oleju kukurydzianego. W kompozycjach przedstawionych w przykładach 10 oraz 11 obecny jest etanol w ilości 10% wagowych w stosunku do całości kompozycji.
| Przykład | 10 | 11 |
| Cremophor RH 40 | 40 | 32 |
| Gliceryd oleju kukurydzianego | 32 | 40 |
| DMI | 8 | 8 |
| Etanol absolutny | 10 | 10 |
| Cyklosporyna | 10 | 10 |
Kompozycje 10 oraz 11 są klarowne i nie obserwuje się w nich rozdziału faz. Podczas rozcieńczania wodą kompozycje przedstawione w przykładach 10 i 11 pozostają klarowne przy rozcieńczeniach objętościowych 1:1 oraz 1:10 (1 część objętościowa kompozycji, 10 części objętościowych wody). Fig. 3 przedstawia trójskładnikowy diagram dla kompozycji 10 oraz 11 (obszar e).
| Przykład | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 |
| Cremophor RH 40 | 27 | 45 | 36 | 45 | 45 | 36 |
| Gliceryd oleju kukurydzianego | 18 | 18 | 27 | 27 | 36 | 36 |
| DMI | 45 | 27 | 27 | 18 | 9 | 18 |
| Cyklosporyna | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 | 10 |
Kompozycje od 12 do 17 sąklarowne i nie obserwuje się w nich rozdziału faz. Podczas rozcieńczania wodą kompozycje przedstawione w przykładach od 12 do 17 pozostająklarowne przy rozcieńczeniu objętościowym 1:10 (1 część kompozycji, 10 części wody). Przy rozcieńczeniu wodąwstosunku 1:1 kompozycje przedstawione w przykładach 12,13,14,15 oraz 17pozostają klarowne, a kompozycja przedstawiona w przykładzie 16 wydaje się opalizować.
Figura 4 przedstawia trójskładnikowy diagram dla kompozycji od 12 do 17 (obszar f).
184 368
Przykłady 18 i 19.
Kompozycje cyklosporyny A przedstawione w przykładach 18 i 19 przygotowane zostały przy zastosowaniu Labrafilu 2125 CS jako fazy lipofilowej.
| Przykład | 18 | 19 |
| Cremophor RH 40 | 27 | 45 |
| Labrafil 2125 CS | 18 | 18 |
| DMI | 45 | 27 |
| Cyklosporyna | 10 | 10 |
Kompozycje 18 i 19 sąklarowne i nie obserwuje się w nich rozdziału faz. Podczas rozcieńczania wodą kompozycja przedstawiona w przykładzie 18 pozostaje klarowna przy rozcieńczeniu 1:1 oraz 1:10 (1 część objętościowa kompozycji, 10 części objętościowe wody). Przy rozcieńczeniu wodą w stosunku 1:1 oraz 1:10 kompozycja 18 wydaje się opalizować. Fig. 5 przedstawia trójskładnikowy diagram dla kompozycji 19 (obszar g).
Dla kompozycj i od 3 do 19 określono rozkład wielkości cząstek. We wszystkich kompozycjach maksymalny rozmiar cząstek pozostaje poniżej 70 nm. Z - średni rozmiar cząstek - znajduje się pomiędzy 22,0 a 32,6 nm. Indeks polidyspersji wynosi od 0,076 do 1,164.
Przykłady od 20 do 22.
Prekoncentraty mikroemulsji są przygotowane i przechowywane w temperaturze pokojowej przez okres dwunastu miesięcy:
Przykład 20
Ilości w % wagowych
Cremophor RH 40 22
Gliceryd oleju kukurydzianego 48
DMI 8 etanol absolutny 11
Cyklosporyna 11
Po dwunastu miesiącach przechowywania nie zaobserwowano ani precypitacji, ani krystalizacji.
Przykład 21.
Ilości w % wagowych
Cremophor RH 40 27
Gliceryd oleju kukurydzianego 54
DMI 9
Cyklosporyna 11
Po dwunastu miesiącach przechowywania nie zaobserwowano ani precypitacji, ani krystalizacji.
Przykład 22.
Ilości w % wagowych
Cremophor RH 40 27
Gliceryd oleju kukurydzianego 44
DMI 11
Cyklosporyna 11
Po dwunastu miesiącach przechowywania nie zaobserwowano ani precypitacji, ani krystalizacji.
W każdej z kompozycji przedstawionych w przykładach od 1 do 22 Cyklosporynę A zastąpić można inną cyklosporyną lub też makrolidem, takim, jak na przykład rapamycyna, 40-0-(2-hydroksy)etylo-rapamycyna, 33-epichloro-°°-dezoksyaskomycyna lub też związek przedstawiony w przykładzie 71 dokumentu EP 569 337.
184 368
Wzór A
184 368
FIG. 5
100% s
100%
OMI
100%
L
184 368
FIG. 3
100%
DMI
100%
FIG. 4 100%
184 368
100% s
FIG. 1
100%
DMI
FIG. 2
DMI
100%
M
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Prekoncentrat mikroemulsji, zawierający trudno rozpuszczalny środek aktywny oraz medium nośne, znamienny tym, że medium nośne zawieraa) fazę hydrofilową zawierającą dimetyloizosorbid ewentualnie w mieszaninie z niskim estrem alkilowym kwasu alkanowego,b) fazę lipofilową, orazc) środek powierzchniowo czynny.
- 2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jako środek aktywny zawiera cyklosporynę lub makrolid.
- 3. Kompozycja według zastrz. 1 lub 2, znamienna tym, że zawiera środek aktywny wybrany z grupy zawierającej cyklosporynę A, rapamycynę, 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycynę, 33-epichloro-33-dezoksyaskomycynę, FK 506 oraz askomycynę.
- 4. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że faza hydrofilową jako niskoalkilowy ester kwasu alkanowego zawiera octan etylu.
- 5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że jest przeznaczona do podawania doustnego lub pozajelitowego.
- 6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera środek aktywny stanowiący cyklosporynę, fazę hydrofilową zawierającą dimetyloizosorbid, przy czym względna proporcja DMI: faza lipofilową : środek powierzchniowo czynny mieści się w obszarze a zdefiniowanym przez linię A na fig. 1, lub w obszarze b zdefiniowanym przez linię B na fig. 1, lub w obszarach c, d' i d zdefiniowanych przez linie C, D' i D odpowiednio na fig. 2, lub w obszarze e zdefiniowanym przez linię E na fig. 3, lub w obszarze g zdefiniowanym przez linię G na fig. 5, przy czym symbol S oznacza środek powierzchniowo czynny, symbol M oznacza frakcjonowany olej kokosowy zawierający trójglicerydy kwasów kaprylowego oraz kaprynowego, symbol CG oznacza gliceryd oleju kukurydzianego, zaś symbol L oznacza transestryfikowany etoksylowany olej kukurydziany.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9421613A GB9421613D0 (en) | 1994-10-26 | 1994-10-26 | Organic compounds |
| GB9422084A GB9422084D0 (en) | 1994-11-02 | 1994-11-02 | Organic compounds |
| GBGB9425353.1A GB9425353D0 (en) | 1994-12-15 | 1994-12-15 | Organic compounds |
| GBGB9517133.6A GB9517133D0 (en) | 1995-08-22 | 1995-08-22 | Pharmaceutical compositions |
| PCT/EP1995/004187 WO1996013273A1 (en) | 1994-10-26 | 1995-10-25 | Pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL319691A1 PL319691A1 (en) | 1997-08-18 |
| PL184368B1 true PL184368B1 (pl) | 2002-10-31 |
Family
ID=27451224
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95319691A PL184368B1 (pl) | 1994-10-26 | 1997-03-25 | Prekoncentrat mikroemulsji |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0787011B1 (pl) |
| JP (3) | JPH10509699A (pl) |
| KR (2) | KR100541198B1 (pl) |
| CN (3) | CN1124157C (pl) |
| AT (1) | ATE411800T1 (pl) |
| AU (1) | AU714360B2 (pl) |
| BR (1) | BR9509496A (pl) |
| CA (1) | CA2200967C (pl) |
| CY (1) | CY2210B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ289838B6 (pl) |
| DE (2) | DE19581805T1 (pl) |
| ES (1) | ES2316150T3 (pl) |
| FI (1) | FI119497B (pl) |
| HU (1) | HU225535B1 (pl) |
| IL (3) | IL115742A (pl) |
| MY (1) | MY129435A (pl) |
| NO (2) | NO323078B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ295655A (pl) |
| PE (1) | PE52896A1 (pl) |
| PL (1) | PL184368B1 (pl) |
| PT (1) | PT787011E (pl) |
| SK (2) | SK285809B6 (pl) |
| TR (2) | TR199500299A2 (pl) |
| TW (1) | TW308544B (pl) |
| WO (1) | WO1996013273A1 (pl) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH686761A5 (de) | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| NZ280689A (en) * | 1995-12-15 | 1997-08-22 | Bernard Charles Sherma Sherman | Pharmaceutical composition comprising a cyclosporipharmaceutical composition comprising a cyclosporin; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylen; a tocol, tocopherol or tocotrienol; and propylene carbonate or polyethylene glycol ne carbonate or polyethylene glycol |
| US5958876A (en) * | 1996-06-19 | 1999-09-28 | Novartis Ag | Cyclosporin-containing pharmaceutical compositions |
| CN1259053A (zh) * | 1997-04-11 | 2000-07-05 | 藤泽药品工业株式会社 | 药物组合物 |
| US6187747B1 (en) | 1997-09-08 | 2001-02-13 | Panacea Biotech Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| US6008191A (en) * | 1997-09-08 | 1999-12-28 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| IN188719B (pl) * | 1997-09-08 | 2002-11-02 | Panacea Biotec Ltd | |
| US6346511B1 (en) | 1997-09-08 | 2002-02-12 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical composition comprising cyclosporin |
| KR100587551B1 (ko) | 1997-12-10 | 2006-06-08 | 싸이클로스포린 테라퓨틱스 리미티드 | 오메가-3 지방산 오일을 함유하는 약학 조성물 |
| PL342742A1 (en) * | 1998-03-06 | 2001-07-02 | Novartis Ag | Emulsion-type pre-concentrates containing cyclosporin or macrolyde |
| ID25908A (id) * | 1998-03-06 | 2000-11-09 | Novartis Ag | Prakonsentrat-prakonsentrat emulsi yang mengandung siklosporin atau makrolida |
| GB2380673B (en) * | 1998-03-06 | 2003-05-28 | Novartis Ag | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide |
| US6979456B1 (en) | 1998-04-01 | 2005-12-27 | Jagotec Ag | Anticancer compositions |
| WO1999056727A2 (en) * | 1998-05-07 | 1999-11-11 | Elan Corporation, Plc | Solvent/cosolvent free microemulsion and emulsion preconcentrate drug delivery systems |
| TWI241915B (en) | 1998-05-11 | 2005-10-21 | Ciba Sc Holding Ag | A method of preparing a pharmaceutical end formulation using a nanodispersion |
| AR018376A1 (es) * | 1998-05-26 | 2001-11-14 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas que se pueden dispersar de una manera espontanea y el uso de las mismas para la manufactura de un medicamento |
| GB9826656D0 (en) | 1998-12-03 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| SE9804192D0 (sv) * | 1998-12-03 | 1998-12-03 | Scotia Lipidteknik Ab | New formulation |
| PT1154759E (pt) | 1998-12-30 | 2008-11-20 | Dexcel Ltd | Concentrado dispersível para administração de ciclosporina |
| DE69922252T2 (de) * | 1999-01-28 | 2005-12-01 | Patel, Dinesh Shantilal | Parenterale lösungen enthaltend propofol (2,6-diisopropylphenol) und 2.5-di-0-methyl-1.4;3.6-dianhydro-d-glucitol als lösungsmittel |
| GB9903547D0 (en) | 1999-02-16 | 1999-04-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6294192B1 (en) * | 1999-02-26 | 2001-09-25 | Lipocine, Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for improved delivery of hydrophobic therapeutic agents |
| US6267985B1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| JP2002544167A (ja) | 1999-05-10 | 2002-12-24 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 有機化合物 |
| GB9912476D0 (en) | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE19925001A1 (de) * | 1999-05-31 | 2000-12-07 | Pharma Concepts Gmbh & Co Kg | Flüssiges Konzentrat |
| TR200200562T2 (tr) * | 1999-06-14 | 2002-05-21 | Cosmo S.P.A | Vücutta kontrollü şekilde salgılanabilen ve nahoş tadı önleyebilen ağızdan alınmaya mahsus farmasötik bileşimler |
| US8895064B2 (en) | 1999-06-14 | 2014-11-25 | Cosmo Technologies Limited | Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition |
| KR100342942B1 (ko) * | 1999-07-05 | 2002-07-02 | 민경윤 | 카르두스 마리아누스 추출물 또는 이로부터 정제된 실리빈을함유하는 경구용 마이크로에멀젼 조성물 |
| US20070032853A1 (en) | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
| US7919113B2 (en) | 1999-12-30 | 2011-04-05 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents |
| GB0008785D0 (en) | 2000-04-10 | 2000-05-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE10024451A1 (de) * | 2000-05-18 | 2001-11-29 | Asta Medica Ag | Pharmazeutische Darreichungsform für Peptide, Verfahren zu deren Herstellung und Verwendung |
| IT1318539B1 (it) * | 2000-05-26 | 2003-08-27 | Italfarmaco Spa | Composizioni farmaceutiche a rilascio prolungato per lasomministrazione parenterale di sostanze idrofile biologicamente |
| ATE370744T1 (de) * | 2000-09-18 | 2007-09-15 | Rpg Life Sciences Ltd | Selbstemulgierende formulierung mit erhöhter bioverfügbarkeit und immunsupprimierender wirkung |
| JP2002193790A (ja) * | 2000-12-27 | 2002-07-10 | Lion Corp | 水難溶性薬剤含有水中油型エマルジョン及びその製造方法 |
| DK3351246T3 (da) | 2001-02-19 | 2019-06-03 | Novartis Pharma Ag | Rapamycinderivat til behandling af en solid tumor, som er associeret med dereguleret angionese |
| GB0123400D0 (en) | 2001-09-28 | 2001-11-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2005506990A (ja) | 2001-10-19 | 2005-03-10 | アイソテクニカ インコーポレーテッド | 新規のシクロスポリン類似体のマイクロエマルションプレコンセントレート |
| CN100346785C (zh) * | 2001-10-25 | 2007-11-07 | 迪内希尚蒂拉尔·帕特尔 | 选择性环氧化酶ⅱ抑制剂的新型制剂 |
| RU2344821C2 (ru) | 2002-07-30 | 2009-01-27 | Уайт | Парентеральные композиции, содержащие гидроксиэфиры рапамицина |
| US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
| IL159729A0 (en) * | 2004-01-06 | 2004-06-20 | Doron I Friedman | Non-aqueous composition for oral delivery of insoluble bioactive agents |
| CN101185638B (zh) * | 2004-10-09 | 2011-04-06 | 山西中医学院 | 一种微乳制剂及其制备方法 |
| CN100381175C (zh) * | 2004-10-09 | 2008-04-16 | 山西中医学院 | 一种微乳制剂及其制备方法 |
| GB0504950D0 (en) | 2005-03-10 | 2005-04-20 | Novartis Ag | Organic compositions |
| CN1872058B (zh) * | 2005-05-31 | 2011-03-30 | 华北制药集团新药研究开发有限责任公司 | 一种含大环内酯类化合物的药物组合物 |
| ES2481671T3 (es) | 2005-11-21 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Inhibidores de mTOR en el tratamiento de tumores endocrinos |
| US7883855B2 (en) | 2006-07-21 | 2011-02-08 | Abbott Laboratories | Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays |
| CN1919194A (zh) * | 2006-08-17 | 2007-02-28 | 刘瑜玲 | 西罗莫司的液体组合物 |
| US7914999B2 (en) | 2006-12-29 | 2011-03-29 | Abbott Laboratories | Non-denaturing lysis reagent |
| CA2672972C (en) | 2006-12-29 | 2015-06-23 | Abbott Laboratories | Diagnostic test for the detection of a molecule or drug in whole blood |
| EP2118657B1 (en) | 2006-12-29 | 2014-05-21 | Abbott Laboratories | Non-denaturing lysis reagent for use with capture-in-solution immunoassay |
| WO2008082982A1 (en) | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Improved assay for immunosuppressant drugs |
| PT2365802T (pt) * | 2008-11-11 | 2017-11-14 | Univ Texas | Microcápsulas de rapamicina e utilização para o tratamento de cancro |
| WO2011024168A2 (en) | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem, Ltd | Sustained release delivery systems for the prevention and treatment of head and neck cancers |
| US10154964B2 (en) | 2011-09-07 | 2018-12-18 | Cosmo Technologies Limited | Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition |
| SG11201405848UA (en) | 2012-03-23 | 2014-10-30 | Univ Queensland | Immunomodulatory agent and uses therefor |
| WO2014184734A1 (en) | 2013-05-14 | 2014-11-20 | Novartis Ag | Markers associated with mtor inhibition |
| WO2015044854A1 (en) | 2013-09-24 | 2015-04-02 | Novartis Ag | Markers associated with mtor inhibition |
| DK3089737T3 (da) | 2013-12-31 | 2021-12-13 | Rapamycin Holdings Llc | Orale rapamycin-nanopartikelpræparater og anvendelse. |
| CN103933546A (zh) * | 2014-03-27 | 2014-07-23 | 北京科技大学 | 雷帕霉素与环孢素a纳米口服微乳液制备方法 |
| JP7459458B2 (ja) * | 2018-06-28 | 2024-04-02 | ライオン株式会社 | 内服組成物及びその製造方法 |
| CN118591370A (zh) * | 2022-01-24 | 2024-09-03 | 株式会社Moresco | 被赋予防腐效果的纳米乳液 |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1274354A (fr) | 1956-03-10 | 1961-10-27 | Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol | |
| US3244592A (en) | 1962-06-09 | 1966-04-05 | Arai Tadashi | Ascomycin and process for its production |
| GB1380741A (en) * | 1971-02-05 | 1975-01-15 | Squibb & Sons Inc | Antibiotic compositions and their preparation |
| GB1322306A (en) * | 1971-04-15 | 1973-07-04 | Meiji Seika Co | Stabilized antibiotic preparation and manufacturing process therefor |
| ZA737247B (en) | 1972-09-29 | 1975-04-30 | Ayerst Mckenna & Harrison | Rapamycin and process of preparation |
| JPS59104326A (ja) * | 1982-12-04 | 1984-06-16 | Toyo Jozo Co Ltd | マクロライド抗生物質の安定な経口用製剤および安定化法 |
| JPS60163823A (ja) * | 1984-02-03 | 1985-08-26 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 経口投与製剤 |
| GB2222770B (en) * | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| EP0427680B1 (en) | 1989-11-09 | 1995-08-23 | Sandoz Ltd. | Heteroatoms-containing tricyclic compounds |
| MY110418A (en) | 1990-07-02 | 1998-05-30 | Novartis Ag | Heteroatoms-containing tricyclic compounds. |
| PT98990A (pt) | 1990-09-19 | 1992-08-31 | American Home Prod | Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina |
| US5120842A (en) | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
| US5100883A (en) | 1991-04-08 | 1992-03-31 | American Home Products Corporation | Fluorinated esters of rapamycin |
| US5118678A (en) | 1991-04-17 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Carbamates of rapamycin |
| US5118677A (en) | 1991-05-20 | 1992-06-02 | American Home Products Corporation | Amide esters of rapamycin |
| GB9113872D0 (en) | 1991-06-27 | 1991-08-14 | Sandoz Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5151413A (en) | 1991-11-06 | 1992-09-29 | American Home Products Corporation | Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents |
| GB9125660D0 (en) | 1991-12-03 | 1992-01-29 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
| HUT66531A (en) | 1992-05-07 | 1994-12-28 | Sandoz Ag | Heteroatoms-containing tricyclic compounds, pharmaceutical prepns contg. them and process for producing them |
| DE9208647U1 (de) | 1992-06-27 | 1992-09-24 | Rademacher, Antje, 4980 Bünde | Stäbchen zur Reinigung von Ohrring-Löchern |
| ZA935112B (en) | 1992-07-17 | 1994-02-08 | Smithkline Beecham Corp | Rapamycin derivatives |
| US5234140A (en) | 1992-07-28 | 1993-08-10 | S. C. Johnson & Son, Inc. | Re-useable aerosol container |
| US5256790A (en) | 1992-08-13 | 1993-10-26 | American Home Products Corporation | 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof |
| SK278290B6 (en) * | 1992-09-07 | 1996-08-07 | Milan Stuchlik | Medicaments with n-methylated cyclic undecapeptides |
| EP0589843B1 (en) * | 1992-09-25 | 2001-11-28 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
| FR2697040B1 (fr) | 1992-10-21 | 1994-12-30 | Ind Entreprise | Elément de protection contre le bruit et son utilisation. |
| US5258389A (en) | 1992-11-09 | 1993-11-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives |
| CH686761A5 (de) * | 1993-05-27 | 1996-06-28 | Sandoz Ag | Galenische Formulierungen. |
| ES2152281T3 (es) * | 1993-09-28 | 2001-02-01 | Scherer Gmbh R P | Fabricacion de capsulas de gelatina blanda. |
| AU688782B2 (en) * | 1993-09-30 | 1998-03-19 | Wyeth | Rapamycin formulations for oral administration |
| WO1995014023A1 (en) | 1993-11-19 | 1995-05-26 | Abbott Laboratories | Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators |
-
1995
- 1995-10-24 PE PE1995282786A patent/PE52896A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-10-24 IL IL11574295A patent/IL115742A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-24 MY MYPI95003195A patent/MY129435A/en unknown
- 1995-10-24 IL IL12954795A patent/IL129547A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 EP EP95937005A patent/EP0787011B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-25 DE DE19581805T patent/DE19581805T1/de not_active Withdrawn
- 1995-10-25 PT PT95937005T patent/PT787011E/pt unknown
- 1995-10-25 CA CA002200967A patent/CA2200967C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 AU AU39248/95A patent/AU714360B2/en not_active Ceased
- 1995-10-25 WO PCT/EP1995/004187 patent/WO1996013273A1/en not_active Ceased
- 1995-10-25 CN CN95195882A patent/CN1124157C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 HU HU9701512A patent/HU225535B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 AT AT95937005T patent/ATE411800T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 CN CNA2005100712990A patent/CN1679938A/zh active Pending
- 1995-10-25 DE DE69535869T patent/DE69535869D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 BR BR9509496A patent/BR9509496A/pt not_active Application Discontinuation
- 1995-10-25 ES ES95937005T patent/ES2316150T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-10-25 SK SK521-97A patent/SK285809B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 KR KR1019970702753A patent/KR100541198B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-25 CZ CZ19971231A patent/CZ289838B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 NZ NZ295655A patent/NZ295655A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 SK SK5048-2005A patent/SK286178B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-10-25 EP EP08166971A patent/EP2039358A1/en not_active Withdrawn
- 1995-10-25 JP JP8514302A patent/JPH10509699A/ja active Pending
- 1995-10-25 KR KR10-2004-7010131A patent/KR100518135B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-10-26 TR TR97/00299A patent/TR199500299A2/xx unknown
- 1995-10-26 TR TR95/01321A patent/TR199501321A2/xx unknown
- 1995-11-22 TW TW084112417A patent/TW308544B/zh active
-
1997
- 1997-03-10 FI FI970995A patent/FI119497B/fi active IP Right Grant
- 1997-03-25 PL PL95319691A patent/PL184368B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-24 NO NO19971898A patent/NO323078B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-04-22 IL IL12954799A patent/IL129547A0/xx unknown
-
2000
- 2000-12-01 CY CY0000066A patent/CY2210B1/xx unknown
-
2002
- 2002-04-20 CN CN02118150A patent/CN1404833A/zh active Pending
-
2003
- 2003-04-28 NO NO20031901A patent/NO323063B1/no not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-08-25 JP JP2004245057A patent/JP2004359696A/ja active Pending
-
2005
- 2005-05-20 JP JP2005148267A patent/JP2005247870A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL184368B1 (pl) | Prekoncentrat mikroemulsji | |
| KR100443306B1 (ko) | 사이클로스포린 또는 마크롤라이드를 포함하는 에멀젼예비농축물 | |
| US6565859B1 (en) | Galenical formulations | |
| US20110152201A1 (en) | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide | |
| US20070208075A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| GB2278780A (en) | Macrolide antibiotic emulsions | |
| RU2292887C2 (ru) | Фармацевтический состав, применение карбоновой кислоты для стабилизации макролида в этом составе и способ стабилизации макролида | |
| RU2181054C2 (ru) | Микроэмульсионный предконцентрат | |
| PL184711B1 (pl) | Prekoncentrat mikroemulsji | |
| GB2380674A (en) | Emulsion preconcentrates containing a cyclosporin or a macrolide | |
| CA2513441A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| MXPA97002701A (en) | Microemulsion preconcentrates that contain cyclosporine or a macról | |
| MXPA00008735A (en) | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide | |
| HK1034038B (en) | Emulsion preconcentrates containing cyclosporin or a macrolide |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20091025 |