PL184437B1 - Wodny preparat do podawania desmopresyny lub octanu desmopresyny - Google Patents
Wodny preparat do podawania desmopresyny lub octanu desmopresynyInfo
- Publication number
- PL184437B1 PL184437B1 PL94312203A PL31220394A PL184437B1 PL 184437 B1 PL184437 B1 PL 184437B1 PL 94312203 A PL94312203 A PL 94312203A PL 31220394 A PL31220394 A PL 31220394A PL 184437 B1 PL184437 B1 PL 184437B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- desmopressin
- buffer
- phosphate
- formulation
- citrate
- Prior art date
Links
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 claims abstract description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 41
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 claims abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims abstract description 15
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=NC(=O)C2=C1 FIEYHAAMDAPVCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229960002845 desmopressin acetate Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 10
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 10
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 9
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 6
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 claims abstract 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 27
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 claims 2
- NFLWUMRGJYTJIN-PNIOQBSNSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-PNIOQBSNSA-N 0.000 description 32
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 15
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 10
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- -1 for example Substances 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 3
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- YNKFCNRZZPFMEX-XHPDKPNGSA-N desmopressin acetate trihydrate Chemical compound O.O.O.CC(O)=O.C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YNKFCNRZZPFMEX-XHPDKPNGSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229940028441 minirin Drugs 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFJCORKPUUOBMV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2-trichloro-2-methylpropan-1-ol Chemical compound CC(C)(Cl)C(O)(Cl)Cl MFJCORKPUUOBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWFAUHHPBGIYQU-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutan-1-ol;1,1,1-trichloro-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CCCC(O)Cl.CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl KWFAUHHPBGIYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N Dixanthogen Chemical compound CCOC(=S)SSC(=S)OCC FVIGODVHAVLZOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000904173 Homo sapiens Progonadoliberin-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 102100024028 Progonadoliberin-1 Human genes 0.000 description 1
- 101000996723 Sus scrofa Gonadotropin-releasing hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229940069078 citric acid / sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical class O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N gonadorelin Chemical compound C1CCC(C(=O)NCC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N iodane Chemical compound [125IH] XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYKDNWHPKQOZOT-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FYKDNWHPKQOZOT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/186—Quaternary ammonium compounds, e.g. benzalkonium chloride or cetrimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1. Wodny preparat do podawania desmopresyny lub octanu desmopresyny, zawierajacy desmopresyne lub octan desmopresyny, bufor, srodek kontrolujacy cisnienie osmotyczne i chlorek benzalkoniowy, znamienny tym, ze 1 ml preparatu zawiera desmopresyne lub oc- tan desmopresyny w ilosci od 0,025 mg do 1,5 mg, chlorek benzalkoniowy w ilosci od 0,05 mg do 0,20 mg, a jako bufor zawiera cytrynian, fosforan lub mieszanine cytrynianu i fosforanu, utrzymujace pH preparatu na poziomie od 4,0 do 6,0. PL PL PL
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy stabilizowanych wodnych preparatów farmaceutycznych do donosowego, doustnego lub pozajelitowego podawania desmopresyny (1-deamino-8-D-argininowazopresyna; DDAVP) i jej pochodnych.
W znaczeniu użytym w niniejszym opisie wynalazku termin „stabilizowany preparat” odnosi się do roztworów wodnych o zastosowaniu leczniczym zawierających despopresynę lub octan desmopresyny. Taka stabilizacja powinna umożliwiać przechowywanie preparatu przez dłuższy okres bez utraty aktywności biologicznej.
Znana jest przydatność terapeutyczna znacznej liczby biologicznie aktywnych peptydów, ich pochodnych i odpowiedników (analogów) (określanych poniżej wspólnym mianem „peptydów”). Z różnych powodów są one podawane w postaci preparatów uwodnionych, tzn. sterylnych wodnych roztworów zawierających określoną, wiadomą ilość peptydu. Szczególnie atrakcyjną metodąpodawania oligo- i polipeptydów w roztworze jest podawanie ich do błony śluzowej nosa w postaci kropli lub aerozolu, przy czym ta ostatnia forma jest bardziej wygodna i zapewnia lepsze rozprowadzanie. Na przykład, tą drogą można podawać desmopresynę w rotworze wodnym 0,9% chlorku sodu (solance).
Istnieje wiele różnych urządzeń służących do donosowego podawania preparatów w aerozolu. Na ogół peptydy w roztworze wodnym podaje się za pomoc ^atomizerów racjonujących odmierzoną dawkę, takich, jak urządzenia produkowane przez firmę Ing. Erich Pfeiffer KG, Radolfzell, Niemcy. Alternatywną metodąjest stosowanie kalibrowanej plastykowej rurki o specjalnym kształcie, zwanej „rynilem”, napełnionej częściowo roztworem wodnym zawierającym peptyd. Jeden koniec rynilu umieszcza się w ustach, a drugi - w wybranym nozdrzu. Roztwór dostaje się do nozdrza za pomocą dmuchania.
Biologiczna aktywność peptydów przeznaczonych do stosowania terapeutycznego jest często niezwykle wysoka. Dlatego też pojedyncza dawka wymagajedynie niewielkich ilości peptydu. W przypadku desmopresyny i jej pochodnych, typowa zawartość peptydu w roztworach przeznaczonych do podawania donosowego wynosi 0,1 mg/ml. Zatem niewielkie zanieczysz184 437 czenia, łącznie z zanieczyszczeniami mikrobiologicznymi, tlenem, nadtlenkami itp., mogłyby zniszczyć wiele lub większość aktywnego czynnika. Rozcieńczone roztwory desmopresyny na ogół nie zachowują stabilności w temperaturze pokojowej przez dłuższy okres czasu, nawetjeżeli przechowywane są w szczelnie zamkniętych pojemnikach. Roztwór wodny desmopresyny musi być przechowywany w temperaturze nie przekraczającej 8°C. Przechowywanie w wyższej temperaturze, takiej, jak np. temperatura pokojowa, powoduje rozkład desmopresyny w wyniku procesów hydrolitycznych i/lub utleniania.
Dotychczas stosowano wiele środków konserwujących do ochrony peptydów w roztworze wodnym. Jednym ze znanych konserwantów jest np. chlorobutanol (1,1,1-trój chloro-2-metylopropan-2-ol), który jednak nie poprawia stabilności roztworu. Skutecznie zapobiega jednak przed atakiem drobnoustrojów. W opisie patentowym DE 2 254 043 wymienia się jako środki konserwujące trójchloroizobutanol, alkohol benzylowy i p-hydroksybenzoesany wraz z czwartorzędowymi związkami amonowymi.
Z europejskiego opisu patentowego nr EP 199992 znane jest stosowanie chlorku benzalkonium lub chlorku benzetonium w roztworach peptydów. Chlorki te mająza zadanie zapobieganie procesowi adsorpcji roztworu przez ścianki pojemników, w których kompozycja jest przechowywana. Chlorek benzalkonium w znanym rozwiązaniu zapobiega więc fizycznemu procesowi adsorpcji, nie pozwala natomiast uniknąć chemicznej degradacji peptydu przechowywanego przez dłuższy czas w roztworze wodnym w temperaturze pokojowej. Z tego względu zgodnie z wynalazkiem według EP 199992 peptyd jest przechowywany w postaci stałej i rozpuszczany tuż przed użyciem.
Użycie chlorku benzalkoniowego w charakterze środka konserwującego w kompozycjach donosowych zawierających naturalny hormon LHRH znane jest także z publikacji niemieckiego opisu patentowego nr De 2 254 043. W kompozycjach tych stosuje się roztwór buforowy, który ma pH 4-7,2, między innymi bufor cytrynianowo-fosforanowy. Nie przeprowadzonojednak żadnych badań stabilności kompozycji według wynalazku, natomiast do roztworu dodawano zazwyczaj polimerowy lub inny środek klejący. Jedyna ujawniona kompozycja, do której nie dodano tego środka zawierała alkohol benzylowy jako konserwant i bufor octanowy. Można przypuszczać, że również te kompozycje wymagają przechowywania w niskiej temperaturze.
Celem niniej szego wynalazkujest przezwyciężenie wspomnianych problemów z utrzymaniem stabilności i z przechowywaniem, jakie występują przy znanych obecnie roztworach wodnych desmopresyny.
Kolejnym celem jest dostarczenie stabilnego roztworu wodnego zawierającego desmopresynę lub jej octan, przeznaczonego do donosowego, doustnego lub pozajelitowego stosowania, który można będzie przechowywać wygodnie w temperaturze pokojowej przez dłuższe okresy czasu, np. jeden rok, bez ryzyka częściowego lub całkowitego rozkładu lub zakażenia drobnoustrojami peptydu zawartego w takim roztworze.
Kolejne zadanie to dostarczenie stosowanego do nosa preparatu wodnego w aerozolu lub kroplach, przeznaczonego do leczenia chorób lub stanów chorobowych, które łagodzi podawanie desmopresyny.
Różne środki konserwujące mogą mieć różne mechanizmy działania, różne jest ich wzajemne oddziaływanie z substancją leku: w sposób zmieniający się zależnie od przypadku, a więc niełatwy lub całkiem niemożliwy do przewidzenia. Te same uwagi dotyczą kompozycji buforowej . Nie tylko optymalne pH (które można uzyskać za pomocą wielu buforów), ale również skład chemiczny buforu wpływa na stabilność peptydu. W celu rozwiązania problemu stabilności trzeba więc było wybrać szczególną kombinację buforu pH i środka konserwującego.
Niniejszy wynalazek przedstawia wodny preparat umożliwiający podawanie desmopresyny lub octanu desmopresyny; preparat, który w temperaturze pokojowej przez dłuższy czas utrzymuje stabilność i aktywność biologiczną zawartych w nim składników.
Preparat według wynalazku zawiera desmopresynę lub octan desmopresyny w ilości od 0,025 mg do 1,5 mg, bufor, którymjest cytrynian, fosforan lub mieszanina cytrynianu i fosforanu, utrzymujący pH roztworu na poziomie od 4,0 do 6,0, chlorek benzalkoniowy jako konserwant
184 437 lub środek dezynfekujący, w ilości od 0,05 mg do 0,20 mg oraz czynnik kontrolujący ciśnienie osmotyczne, który jest w stanie zachować funkcjonalną stabilność biologicznie aktywnego składnika w preparacie przez dłuższe okresy czasu przy przechowywaniu w temperaturze pokojowej.
Chlorek benzalkoniowy stosowany jako konserwant lub środek dezynfekujący, wykazuje zdolność do zapobiegania adsorpcji oligo- i polipeptydów przez ścianki pojemników, a zwłaszcza ścianki wykonane z materiałów uzyskanych w drodze polimeryzacji.
Zaleca się, aby bufor był w stanie utrzymać pH na poziomie 5,0.
Zgodnie z wynalazkiem zaleca się, aby stabilny roztwór peptydu zawierał cytrynian i/lub fosforan. Według wynalazku najlepszymi systemami buforowymi są: kwas cytrynowy/kwaśny fosforan dwusodowy, dwuwodorofosforan sodowy/kwaśny fosforan dwusodowy i kwas cytrynowy/cytrynian sodu. Szczególnie zalecany jest bufor zawierając;/: jony cytrynianu - fosforanu - sodu w stosunku molowym od około 1 : 3 : 3 do około 1:1:2.
Zaleca się, aby konserwant lub środek dezynfekujący był chlorkiem benzalkoniowym [C6H5CH2N(CH3)2R]+Cl'; gdzie R=C8H17do C18H37. Szczególnie zalecanejest stężenie chlorku benzalkoniowego wynoszące około 0,1 mg/ml.
Zaleca się, aby środkiem kontrolującym ciśnienie osmotyczne był chlorek sodu. Składniki związku buforowego również przyczyniają się w znacznym stopniu do kontroli ciśnienia osmotycznego.
Zaleca się, aby chlorek sodu był zawarty w preparacie w ilości wystarczającej do utrzymania ciśnienia osmotycznego preparatu na poziomie porównywalnym z ciśnieniem osmotycznym ludzkiego osocza.
Zaleca się, aby bufor zawierał mieszaninę kwasu cytrynowego w ilości od 1,3 5 mg do 1,75 mg i kwaśnego fosforanu dwusodowego w ilości od 2,25 mg do 2,65 mg.
Najkorzystniejsza postać preparatu według niniejszego wynalazku zawiera: od 0,025 mg do 1,5 mg octanu desmopresyny, od 1,35 mg do 1,75 mg kwasu cytrynowego, od 2,25 mg do 2,65 mg kwaśnego fosforanu dwusodowego, od 0,05 mg do 0,20 mg chlorku benzalkonium oraz chlorek sodu w ilości wystarczającej do zapewnienia ciśnienia osmotycznego całego roztworu na poziomie porównywalnym z ciśnieniem ludzkiego osocza.
Preparat może zawierać dodatkowo co najmniej jeden czynnik wzmacniający absorpcję przez błonę śluzową (nosa), jak np.: sole żółciowe, etery monolaurynowe glikoli polietylenowych, fosfolipidy i pochodne kwasu fusydowego.
Zaleca się stosowanie preparatu według wynalazku w aerozolu do leczenia chorób i stanów chorobowych, które można leczyć podając donosowo oligo- i polipeptydy.
Figura 1 przedstawia w formie graficznej wyniki badania stabilności preparatów przygotowanych zgodnie z niniejszym wynalazkiem.
Wynalazek zostanie poniżej omówiony bardziej szczegółowo przez odniesienie do następujących przykładów doświadczalnych:
Przykład 1. Przygotowanie preparatów do badań.
Przygotowano cztery preparaty testowe zawierające octan desmopresyny (DDAVP) w postaci aerozolu lub kropli do nosa, zawierające różne konserwanty: preparaty B, C, D i E (patrz tabela 1). Każda badana próbka zawierała: 0,089 mg swobodnej DDAVP na ml. W tabeli 1 odnotowano rodzaj bufora zastosowanego w każdym z systemów. Jako rozcieńczalnika użyto wody z filtra MilliporeR Preparat B został przygotowany zgodnie z niniejszym opisem. Preparaty C, D i E zostały przygotowane w celu porównawczego przebadania innych konserwantów.
Stabilność znanego, nie chronionego buforem aerozolu MinirinR (DDAVP) zawierającego NaCl i chlorobutanol wynosi 3 lata przydatności do użycia przy przechowywaniu w chłodnym miejscu w szczelnie zamkniętych szklanych pojemnikach. Aerozol ten nie zachowuje stabilności w dłuższych odcinkach czasu, jeśli przechowywany jest w temperaturze pokojowej. Proszę zauważyć, że preparat E zawiera NaCl i chlorobutanol, lecz jest roztworem buforowanym.
184 437
Tabela 1
Stabilizowane preparaty desmopresyny (ilości w ml)
B odnosi się do preparatu przygotowanego zgodnie z wynalazkiem. C, D i E - do preparatów przygotowanych w celach porównawczych
| Preparat | NaCl mg | BH mg (mmol) | B’Na+ mg | Konserwant mg |
| B | 6,29 | kwas cytrynowy 1,56 | Na2HPO42,43 | chlorek benzaikoniowy, 0,1 |
| C | 5,24 | kwas cytrynowy 1,97 | Na2HPO41,83 | alkohol benzylowy, 10,0 |
| D | 6,30 | kwas cytrynowy 1,56 | Na2HPO4 2,43 | p-hydroksybenzoesan metylu*, 0,80 p-hydroksybenzoesan propylu**, 0,20 |
| E | 5,64 | kwas cytrynowy 1,97 | Na2HPO41,83 | chlorobutanol 5,00 |
* paraben metylu; paraben propylu **
Przykład 2. Badanie stabilności za pomocą wykrywania rozkładu peptydu.
Preparaty DDAVP przygotowane w przykładzie 1 były przechowywane przez 13 tygodni, w ciemnym miejscu w 10-ml fiolkach szklanych (szkło hydrolityczne klasy 1, z teflonowymi zatyczkami), w temperaturze 65°C. Próbki pobrano po 1,2,3,5,7,9,11 i 13 tygodniach i analizowano na obecność DDAVP za pomocą HPLC (system Varian Star; kolumna z likrosfery PR-18 5mm (50 x 4 mm); elucja gradientu z różnymi proporcjami acetonitrylu/0,0667 M uwodnionego bufora fosforanowego, pH 7).
Wyniki przedstawione graficznie na fig. 1 dowodzą lepszej stabilności preparatu przygotowanego zgodnie z wynalazkiem. Dane doświadczalne przedstawione na fig. 1 zostały także wykorzystane do obliczenia stałych pierwszego rzędu, które ukazuje poniższa tabela 2.
Tabela 2
Stałe pierwszego rzędu dla rozkładu desmopresyny
| Preparat | k(s·') | Współczynnik korelacji |
| B | 8,0x10·“ | 0,98 |
| C | 1,6x10'7 | 0,97 |
| D | 8,8x10'· | 0,96 |
| E | ~9x10'7 | 0,83 |
Przykład 3. Obliczenie okresu przydatności do użycia.
Z przebiegu krzywych na fig. 1 oraz z odnośnych badań dotyczących przechowywania przeprowadzonych w temperaturze 37°C, 50°C i 60°C uzyskano energię aktywacji Arreheniusa (Ea) dla preparatów B, C i D.
Preparat E nie wykazywał zachowania typu Arreheniusa, gdyż był najmniej stabilny ze wszystkich.
Okres przechowywania, w czasie którego zawartość DDAVP w każdym preparacie spadła o 10% (N) w temperaturze 25°C i 30°C, czyli okres przydatności do użycia został obliczony na podstawie Ea, których wartości podano poniżej w tabeli 3.
184 437
Tabela 3
Okres przydatności do użycia w latach (tgo) dla stabilizowanych preparatów desmopresyny
| Preparat | Energia aktywacji (E„ kJ/mol) | t$0 | |
| 25°C | 30°C | ||
| B | 115,1 | 12,9 | 6,0 |
| C | 115,5 | 5,7 | 2,7 |
| D | 102,8 | 7,4 | 3,7 |
Jak pokazuje tabela 3, desmopresyna w preparacie B przechowuje się w pokojowej temperaturze przez dłuższe okresy czasu, co tym samym dowodzi, że niniejszy patentowany preparat można przechowywać i stosować przez dłuższy czas bez potrzeby jego schładzania.
Przykład 4. Porównanie wychwytu desmopresyny podawanej do nosa.
zdrowym badanym płci męskiej podano na czczo (wybierając losowo) desmopresynę (20 ml) do nosa w postaci aerozolu (200 ml), stosując preparat B lub dostępny na rynku preparat MinirinR bez bufora, zawierający chlorobutanol jako konserwant. Próbki krwi pobierano w pewnych odstępach czasu, a poziom desmopresyny w osoczu badano po upływie 12 godzin za pomocą radioimmunologicznej techniki badania osocza opracowanej specjalnie dla desmopresyny (Lundin, S. i inni, Acta Endocrinologica (Copenhagen) 108 (1985) 170-183). W odniesieniu do obu preparatów stwierdzono w zasadzie ten sam poziom desmopresyny w osoczu. Jest to nieoczekiwany wynik, gdyż H.A. Batts i inni (J. Pharm. Pharmacol. 1989,156-159) stwierdzili na modelu podniebienia żaby, że chlorobutanol i chlorek benzalkonium różnią się znacznie pod względem wpływu, jaki wywierają na tempo transportu przez błonę śluzową. Tempo klirensu błony śluzowej wpływa na stosunkowo niskie tempo wewnątrznosowego wychwytu peptydów i innych biologicznie aktywnych związków podawanych do nosa.
Przykład 5. Efekt hamowania absorpcji desmopresyny.
Sterylne wodne roztwory desmopresyny oznaczone jodem 125j (Około 10.000 CPM/ml), zawierające chlorek benzalkonium + solankę, chlorobutanol + solankę lub tylko solankę inkubowano przez 24 godziny w temperaturze otoczenia w rurkach z polistyrenu, polipropylenu i szkła.
W roztworach zawierających odpowiednio chlorek benzalkonium i chlorobutanol desmopresyna wykazała nieznaczną adsorpcję, natomiast z roztworu bez konserwantu, inkubowanego w plastykowych rurkach zdołano odzyskać tylko około połowy desmopresyny.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Wodny preparat do podawania desmopresyny lub octanu desmopresyny, zawierający desmopresynę lub octan desmopresyny, bufor, środek kontrolujący ciśnienie osmotyczne i chlorek benzalkoniowy, znamienny tym, że 1 ml preparatu zawiera desmopresynę lub octan desmopresyny w ilości od 0,025 mg do 1,5 mg, chlorek benzalkoniowy w ilości od 0,05 mg do 0,20 mg, a jako bufor zawiera cytrynian, fosforan lub mieszaninę cytrynianu i fosforanu, utrzymujące pH preparatu na poziomie od 4,0 do 6,0.
- 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera bufor utrzymujący pH preparatu na poziomie 5,0.
- 3. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, jako bufor zawiera mieszaninę cytrynianu i fosforanu zawierającąjony sodu w takiej proporcji, że stosunek molowy jonów cytrynianu, fosforanu i jonów sodu wynosi od 1:3:3 do 1:2:2.
- 4. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek kontrolujący ciśnienie osmotyczne zawiera chlorek sodu.
- 5. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że jako bufor zawiera mieszaninę kwasu cytrynowego w ilości od 1,35 mg do 1,75 mg i kwaśnego fosforanu dwusodowego w ilości od 2,25 mg do 2,65 mg.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/084,563 US5482931A (en) | 1993-06-29 | 1993-06-29 | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
| PCT/SE1994/000622 WO1995001185A1 (en) | 1993-06-29 | 1994-06-22 | Stabilized pharmaceutical peptide compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL312203A1 PL312203A1 (en) | 1996-04-01 |
| PL184437B1 true PL184437B1 (pl) | 2002-10-31 |
Family
ID=22185761
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94312203A PL184437B1 (pl) | 1993-06-29 | 1994-06-22 | Wodny preparat do podawania desmopresyny lub octanu desmopresyny |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5482931A (pl) |
| EP (1) | EP0710122B1 (pl) |
| JP (1) | JP3795520B2 (pl) |
| KR (1) | KR100195323B1 (pl) |
| CN (1) | CN1109558C (pl) |
| AT (1) | ATE210462T1 (pl) |
| CA (1) | CA2166296C (pl) |
| CZ (1) | CZ283186B6 (pl) |
| DE (1) | DE69429431T2 (pl) |
| DK (1) | DK0710122T3 (pl) |
| ES (1) | ES2168301T3 (pl) |
| FI (1) | FI117544B (pl) |
| HK (1) | HK1000903A1 (pl) |
| HU (1) | HU220044B (pl) |
| NZ (1) | NZ268441A (pl) |
| PL (1) | PL184437B1 (pl) |
| PT (1) | PT710122E (pl) |
| RU (1) | RU2140281C1 (pl) |
| SK (1) | SK281470B6 (pl) |
| WO (1) | WO1995001185A1 (pl) |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT710243E (pt) * | 1993-06-29 | 2000-11-30 | Ferring Bv | Sintese melhorada de peptidos ciclicos. |
| US5674850A (en) * | 1993-12-23 | 1997-10-07 | Ferring Ab | High purity desmopressin produced in large single batches |
| GB9320232D0 (en) * | 1993-10-01 | 1993-11-17 | C V Lab Ltd | Alginate wound dressing |
| SE9400918L (sv) * | 1994-03-18 | 1995-09-19 | Anne Fjellstad Paulsen | Stabiliserad komposition för oral administrering av peptider |
| US5763398A (en) * | 1996-06-20 | 1998-06-09 | Ferring B.V. | Nasal administration of desmopressin |
| US5916582A (en) * | 1996-07-03 | 1999-06-29 | Alza Corporation | Aqueous formulations of peptides |
| US5922680A (en) * | 1996-10-23 | 1999-07-13 | Ferring, B.V. | Stabilized composition for oral administration of peptides |
| US8765177B2 (en) * | 1997-09-12 | 2014-07-01 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
| US7153845B2 (en) * | 1998-08-25 | 2006-12-26 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
| US6979442B1 (en) | 1998-08-17 | 2005-12-27 | Pfizer Inc. | Stabilized protein compositions |
| US6187332B1 (en) * | 1999-06-14 | 2001-02-13 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Acidic buffered nasal spray |
| CN1175901C (zh) * | 1999-12-06 | 2004-11-17 | 天津华立达生物工程有限公司 | 一种稳定的干扰素水溶液 |
| US6894026B1 (en) * | 2000-01-11 | 2005-05-17 | Atossa Healthcare, Inc. | Long-acting oxytocin analogues for the treatment and prevention of breast cancer and psychiatric disorders |
| EP1121935B1 (en) * | 2000-02-04 | 2008-08-13 | Patents Exploitation Company B.V. | Pharmaceutical composition containing a small or medium size peptide |
| JP2001233787A (ja) * | 2000-02-04 | 2001-08-28 | Patents Exploitation Co Bv | 小・中サイズのペプチド含有薬学的組成物 |
| AT409081B (de) * | 2000-02-16 | 2002-05-27 | Gebro Pharma Gmbh | Stabile, nasal, oral oder sublingual anwendbare pharmazeutische zubereitung |
| GB0210397D0 (en) | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
| WO2003097080A1 (en) * | 2002-05-15 | 2003-11-27 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A stable aqueous composition of a peptide |
| EP1506786B1 (en) | 2002-05-21 | 2016-11-23 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Medicinal compositions containing ghrelin |
| WO2004084859A2 (en) * | 2003-03-21 | 2004-10-07 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Nasal calcitonin formulations containing chlorobutanol |
| US7094545B2 (en) | 2003-04-30 | 2006-08-22 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition as solid dosage form and method for manufacturing thereof |
| ATE301990T1 (de) | 2003-07-25 | 2005-09-15 | Ferring Bv | Pharmazeutische desmopressin-zubereitung als feste darreichungsform und methode zu ihrer herstellung |
| US20050058673A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-17 | 3M Innovative Properties Company | Antimicrobial compositions and methods |
| EP1530967B1 (en) * | 2003-11-13 | 2006-05-03 | Ferring B.V. | Blister pack and solid dosage form comprising desmopressin |
| US7018653B2 (en) | 2003-12-29 | 2006-03-28 | Ferring B.V. | Method for preparing solid dosage form of desmopressin |
| KR101149454B1 (ko) | 2004-08-24 | 2012-05-25 | 간가와 겐지 | 생리활성 펩티드의 액상 제제 |
| US8198326B2 (en) * | 2004-09-07 | 2012-06-12 | 3M Innovative Properties Company | Phenolic antiseptic compositions and methods of use |
| US20060051384A1 (en) * | 2004-09-07 | 2006-03-09 | 3M Innovative Properties Company | Antiseptic compositions and methods of use |
| US9028852B2 (en) * | 2004-09-07 | 2015-05-12 | 3M Innovative Properties Company | Cationic antiseptic compositions and methods of use |
| AU2005306579B2 (en) * | 2004-11-22 | 2012-01-19 | Immuron Limited | Bioactive compositions |
| WO2006099325A2 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-21 | 3M Innovative Properties Company | Methods of treating ear infections |
| BRPI0608690B8 (pt) * | 2005-03-10 | 2021-05-25 | 3M Innovative Properties Co | uso de uma composição antimicrobiana |
| BRPI0608691A2 (pt) * | 2005-03-10 | 2010-12-07 | 3M Innovative Properties Company | composição antimicrobiana, e, métodos para matar ou inativar microorganismos em tecido da mucosa de um mamìfero, para tratar uma lesão ou ferimento infectado, para descolonização de microorganismos, para proporcionar eficácia antimicrobiana residual sobre uma superfìcie e para tratar uma condição |
| US20060293243A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-28 | Navneet Puri | Stable, buffered, pharmaceutical compositions including motilin-like peptides |
| US20060287243A1 (en) * | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Navneet Puri | Stable pharmaceutical compositions including motilin-like peptides |
| SE528446C2 (sv) * | 2006-03-02 | 2006-11-14 | Ferring Int Ct Sa | Farmaceutisk sammansättning innefattande desmopressin, kiseldioxid och stärkelse |
| US9023793B2 (en) | 2006-09-29 | 2015-05-05 | Retrophin, Inc. | Intranasal carbetocin formulations and methods for the treatment of autism |
| EP2091324B1 (en) | 2006-10-27 | 2016-12-28 | 3M Innovative Properties Company | Antimicrobial compositions |
| CN101677948A (zh) * | 2007-06-07 | 2010-03-24 | 纳斯泰克制药公司 | 卡贝缩宫素鼻用制剂和治疗孤独症的方法 |
| AU2008283929B2 (en) | 2007-08-06 | 2013-10-10 | Serenity Pharmaceuticals, Llc | Methods and devices for desmopressin drug delivery |
| ES2319054B1 (es) | 2007-08-06 | 2010-02-12 | Gp Pharm S.A. | Composicion farmaceutica oral de desmopresina. |
| PL2712622T3 (pl) * | 2008-05-21 | 2017-01-31 | Ferring B.V. | Ulegająca rozpadowi w ustach desmopresyna do zwiększania początkowego okresu snu niezakłócanego przez nokturię |
| US20100286045A1 (en) | 2008-05-21 | 2010-11-11 | Bjarke Mirner Klein | Methods comprising desmopressin |
| US11963995B2 (en) | 2008-05-21 | 2024-04-23 | Ferring B.V. | Methods comprising desmopressin |
| EP2161030A1 (en) * | 2008-09-09 | 2010-03-10 | Rijksuniversiteit te Groningen | Oxytocin formulations and uses thereof |
| ES2638815T5 (en) | 2009-06-18 | 2025-06-26 | Acerus Pharmaceuticals Usa Llc | Safe desmopressin administration |
| RU2436588C1 (ru) * | 2010-07-06 | 2011-12-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Биофарм" | Даларгинсодержащая интраназальная композиция и ее применение для лечения заболеваний |
| JO3400B1 (ar) * | 2010-09-30 | 2019-10-20 | Ferring Bv | مركب صيدلاني من كاربيتوسين |
| CN102440957B (zh) * | 2011-12-16 | 2013-09-25 | 深圳市健元医药科技有限公司 | 醋酸特利加压素鼻腔喷雾剂及其制备方法 |
| CN103830720A (zh) * | 2014-03-25 | 2014-06-04 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种含缩宫素的药物组合物 |
| SG11201705591PA (en) | 2015-01-07 | 2017-08-30 | Trigemina Inc | Magnesium-containing oxytocin formulations and methods of use |
| US9744239B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9687526B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-06-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9744209B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9750785B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-09-05 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9937223B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-04-10 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| US9925233B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-03-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| JP7093559B2 (ja) | 2016-04-12 | 2022-06-30 | トライジェミナ， インコーポレイテッド | マグネシウム含有オキシトシン製剤および使用の方法 |
| WO2019180561A1 (en) | 2018-03-20 | 2019-09-26 | Mankind Pharma Ltd. | Stable pharmaceutical composition of vasopressin |
| MX2020013389A (es) * | 2018-06-15 | 2021-03-31 | Ferring Bv | Composiciones de terlipresina y usos de las mismas. |
| AU2019345313A1 (en) | 2018-09-20 | 2021-03-18 | Levo Therapeutics, Inc. | Carbetocin drug product and process for preparing same |
| KR20210062638A (ko) | 2018-09-20 | 2021-05-31 | 레보 테라퓨틱스 인코포레이티드 | 카르베토신의 안정한 비강내 제형 |
| US20220080023A1 (en) * | 2018-12-21 | 2022-03-17 | Arecor Limited | Novel composition |
| AU2020279395B2 (en) | 2019-05-22 | 2025-08-28 | Biovie Inc. | Formulations of terlipressin |
| WO2024211393A2 (en) | 2023-04-04 | 2024-10-10 | Tulex Pharmaceuticals Inc. | Desmopressin oral compositions |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB199922A (en) * | 1922-05-29 | 1923-07-05 | George Fargher Hight | Improvements in door holders |
| GB1202607A (en) * | 1968-01-10 | 1970-08-19 | Novo Terapeutisk Labor As | Improvements in or relating to stable glucagon solutions and their preparation |
| US4271068A (en) * | 1968-05-10 | 1981-06-02 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of cystine-containing peptides |
| CH517705A (de) * | 1969-12-16 | 1972-01-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von Cystin-haltigen Peptiden |
| DE2254043C2 (de) * | 1972-11-04 | 1985-01-24 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | LH-Releasing Hormon zur nasalen Applikation |
| GB1454105A (en) * | 1972-11-04 | 1976-10-27 | Hoechst Ag | Preparation containing luteinizing hormone-releasing factor |
| US3929758A (en) * | 1974-09-12 | 1975-12-30 | Armour Pharma | Cyclization of cysteine-containing peptides |
| US4033940A (en) * | 1975-11-12 | 1977-07-05 | Armour Pharmaceutical Company | Cyclization of peptides |
| US4093610A (en) * | 1977-01-31 | 1978-06-06 | American Home Products Corporation | Process for producing triglycyl-lysine vasopressin and intermediates therefor |
| US4216141A (en) * | 1978-07-19 | 1980-08-05 | The Salk Institute For Biological Studies | Method for cyclization of peptides |
| DE2923787A1 (de) * | 1979-06-12 | 1980-12-18 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren zur selektiven bildung von disulfidbruecken in polypeptiden und die dabei erhaltenen produkte als wirkstoffe enthaltende arzneimittel |
| GB2127689B (en) * | 1982-10-05 | 1986-07-09 | Sandoz Ltd | Calcitonin inhalation compositions |
| CH657779A5 (de) * | 1982-10-05 | 1986-09-30 | Sandoz Ag | Galenische zusammensetzungen enthaltend calcitonin. |
| IE56021B1 (en) * | 1982-10-13 | 1991-03-27 | Akzo Nv | Peptides |
| JPS61194034A (ja) * | 1985-02-25 | 1986-08-28 | Teijin Ltd | 経鼻投与用粉末状組成物 |
| JPH0651637B2 (ja) * | 1985-03-28 | 1994-07-06 | エーザイ株式会社 | ペプタイドの吸着防止組成物 |
| US4764378A (en) * | 1986-02-10 | 1988-08-16 | Zetachron, Inc. | Buccal drug dosage form |
| PT84342B (pt) * | 1986-02-25 | 1989-09-14 | Smithkline Beecham Corp | Processo de preparacao de compostos de vasopressina |
| US5066716A (en) * | 1988-12-13 | 1991-11-19 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Synthesis of chloroacetyl and bromoacetyl modified peptides for the preparation of synthetic peptide polymers, conjugated peptides, and cyclic peptides |
| JP2514249B2 (ja) * | 1989-05-23 | 1996-07-10 | 帝人株式会社 | 安定化されたカルシトニン類医薬組成物 |
| DE69001991T2 (de) * | 1989-11-16 | 1993-09-23 | Phidea Spa | Fluessige arzneimittel zur nasalen anwendung, die ein polypeptid als wirksubstanz enthalten. |
| JP2951681B2 (ja) * | 1990-02-23 | 1999-09-20 | 株式会社資生堂 | 経粘膜投与用薬剤組成物 |
| JPH0674209B2 (ja) * | 1990-09-17 | 1994-09-21 | 旭化成工業株式会社 | カルバ型カルシトニン類水溶液注射剤の安定化方法 |
| GB9020544D0 (en) * | 1990-09-20 | 1990-10-31 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| DE4126983A1 (de) * | 1991-08-15 | 1993-02-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von humanprotein-enthaltenden, konservierten arzneimitteln fuer infusions- oder injektionszwecke |
| CN1101701C (zh) * | 1993-06-29 | 2003-02-19 | 凡林有限公司 | 由鼻给药的去氨加压素组合物及其制备方法和用途 |
-
1993
- 1993-06-29 US US08/084,563 patent/US5482931A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-06-22 NZ NZ268441A patent/NZ268441A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-22 CA CA002166296A patent/CA2166296C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-22 CZ CZ953391A patent/CZ283186B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-06-22 PT PT94920617T patent/PT710122E/pt unknown
- 1994-06-22 ES ES94920617T patent/ES2168301T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-22 WO PCT/SE1994/000622 patent/WO1995001185A1/en not_active Ceased
- 1994-06-22 CN CN94192595A patent/CN1109558C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-22 JP JP50342595A patent/JP3795520B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-06-22 DE DE69429431T patent/DE69429431T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-22 DK DK94920617T patent/DK0710122T3/da active
- 1994-06-22 PL PL94312203A patent/PL184437B1/pl unknown
- 1994-06-22 AT AT94920617T patent/ATE210462T1/de active
- 1994-06-22 HK HK97102552A patent/HK1000903A1/en not_active IP Right Cessation
- 1994-06-22 HU HU9503842A patent/HU220044B/hu unknown
- 1994-06-22 RU RU96102017A patent/RU2140281C1/ru active
- 1994-06-22 EP EP94920617A patent/EP0710122B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-06-22 SK SK1651-95A patent/SK281470B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1994-06-22 KR KR1019950706029A patent/KR100195323B1/ko not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-12-28 FI FI956310A patent/FI117544B/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0710122T3 (da) | 2002-03-11 |
| JP3795520B2 (ja) | 2006-07-12 |
| EP0710122B1 (en) | 2001-12-12 |
| DE69429431D1 (de) | 2002-01-24 |
| ES2168301T3 (es) | 2002-06-16 |
| KR100195323B1 (ko) | 1999-06-15 |
| FI117544B (fi) | 2006-11-30 |
| CN1126440A (zh) | 1996-07-10 |
| KR960703340A (ko) | 1996-08-17 |
| EP0710122A1 (en) | 1996-05-08 |
| NZ268441A (en) | 1996-09-25 |
| HUT73775A (en) | 1996-09-30 |
| HU9503842D0 (en) | 1996-02-28 |
| FI956310L (fi) | 1995-12-28 |
| CN1109558C (zh) | 2003-05-28 |
| DE69429431T2 (de) | 2002-05-02 |
| CA2166296A1 (en) | 1995-01-12 |
| PL312203A1 (en) | 1996-04-01 |
| JPH09502424A (ja) | 1997-03-11 |
| WO1995001185A1 (en) | 1995-01-12 |
| SK281470B6 (sk) | 2001-04-09 |
| HK1000903A1 (en) | 2002-06-28 |
| FI956310A0 (fi) | 1995-12-28 |
| PT710122E (pt) | 2002-05-31 |
| US5482931A (en) | 1996-01-09 |
| CZ339195A3 (en) | 1997-01-15 |
| CA2166296C (en) | 1998-06-23 |
| SK165195A3 (en) | 1997-02-05 |
| HU220044B (hu) | 2001-10-28 |
| RU2140281C1 (ru) | 1999-10-27 |
| CZ283186B6 (cs) | 1998-01-14 |
| ATE210462T1 (de) | 2001-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL184437B1 (pl) | Wodny preparat do podawania desmopresyny lub octanu desmopresyny | |
| HK1000903B (en) | Stabilized pharmaceutical peptide compositions | |
| AU642210B2 (en) | Therapeutic use of indole-3-yl-carboxylic acid endo-8- methyl-8-aza-bicyclo(3,2,1)oct-3-yl ester | |
| RU2135204C1 (ru) | Составы для назального введения десмопрессина | |
| RU2173559C2 (ru) | Назальное введение десмопрессина | |
| ES2358293T3 (es) | Formulaciones de aerosol de diisobutirilapomorfina. | |
| EA004761B1 (ru) | Стабилизированная жидкая композиция паратиреоидного гормона, флакон с композицией и способы их получения | |
| RU96102017A (ru) | Стабилизированные фармацевтические пептидные составы | |
| CA2399505C (en) | Nasal calcitonin formulations | |
| Bhuva et al. | Pediatric nasal spray solution: factorial design development and evaluation | |
| MXPA97007899A (en) | Compositions of oxytocin and vasopressin analogues for administration no o | |
| HK1000906B (en) | Compositions for nasal administration of desmopressin |