PL184847B1 - Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne - Google Patents

Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne

Info

Publication number
PL184847B1
PL184847B1 PL96313832A PL31383296A PL184847B1 PL 184847 B1 PL184847 B1 PL 184847B1 PL 96313832 A PL96313832 A PL 96313832A PL 31383296 A PL31383296 A PL 31383296A PL 184847 B1 PL184847 B1 PL 184847B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
proviso
oxygen
nitrogen
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
PL96313832A
Other languages
English (en)
Inventor
Anthony D. Piscopio
James P. Rizzi
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL184847B1 publication Critical patent/PL184847B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Abstract

1 . Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym; linia przerywana oznacza ewentualne podwójne wiazanie; X oznacza wegiel lub tlen; Y oznacza wegiel, tlen lub azot; R 1 , R2, R3 , R4, R5 R6 oraz R9 oznaczaja atom wodoru; R7 i R8 wybrane sa z grupy obejmujacej atom wodoru, C1-6-alkil, fenyl, Ar oznacza fenyl podstawiony przez grupe C 1 -6 alkoksylowa, z zastrzezeniem, ze R7 , oznacza podstawnik inny niz atom wodoru, tylko gdy R8, oznacza podstawnik inny niz atom wodoru, z zastrzezeniem, ze jesli X oznacza tlen, to R3 i R4, nie wystepuja, z zastrzezeniem, ze jesli Y oznacza azot, to R4 nie wystepuje; z zastrzezeniem, ze jesli Y oznacza tlen, to R4 i R5, nie wystepuja; z zastrzezeniem, ze jesli Y oznacza azot, to R6 nie wystepuje, z zastrzezeniem, ze jesli lima przerywana oznacza podwójne wiazanie, to R4 i R6 , nie wystepuja, z zastrzezeniem, ze jesli albo w pozycji X albo w pozycji Y wystepuje tlen lub azot, to pozostaly z X lub Y oznacza wegiel, z zastrzezeniem, ze jesli X albo Y jest heteroatomem, linia przerywana nie oznacza podwójnego wiazania, z zastrzezeniem, ze jesli R 1 , R2, R3, R4, R5, R6, R7 , R8 i R9 wszystkie oz- naczaja atom wodoru, to badz X oznacza tlen albo Y oznacza tlen lub azot albo linia przerywana oznacza podwójne wiazanie 5 Kompozycja farmaceutyczna do inhibitowania metaloprotemaz ma- cierzowych lub procesu wytwarzania czynnika martwicy nowotworow (TNF) lub do leczenia chorób spowodowanych przez metaloproteinazy macierzowe lub TNF zawierajaca zwiazek aktywny i dopuszczalny farmaceutycznie nos- nik lub rozcienczalnik, znamienna tym, ze jako zwiazek aktywny, zawiera skuteczna ilosc w inhibitowaniu lub leczeniu, nowych arylosulfonylowych pochodnych kwasu hydroksamowego o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym linia przerywana oznacza ewentualne podwó- jne wiazanie,. Wzór 1 PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe arylosulfonowe pochodne kwasu hydroksamowego, które są inhibitorami metaloproteinaz macierzowych lub wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (tumor necrosis factor, dalej zwany również TNF) i dzięki temu sąprzydatne w leczeniu stanów chorobowych z grupy obejmującej: zapalenia stawów, nowotwory złośliwe, owrzodzenia tkanek, nawracające zwężenia naczyniowe, choroby przyzębia, pęcherzowe złuszczanie naskórka, zapalenia twardówki oraz inne choroby charakteryzujące się podwyższeniem aktywności metaloproteinaz macierzowych, jak również AIDS, posocznicę lub wstrząs septyczny i inne choroby przebiegające z wytwarzaniem TNF.
Związki te stosuje się do leczenia wyżej wymienionych chorób u ssaków, szczególnie u człowieka w kompozycjach farmaceutycznych zawierających jako związek aktywny te nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego według wynalazku.
Jest wiele enzymów, których działanie prowadzi do niszczenia białek strukturalnych, a które zwane sąmetaloproteinazami.
Metaloproteinazy niszczące macierz tkankową, takie jak żelatynaza, stromelizyna i kalogenaza, biorą udział w rozkładaniu zrębu tkankowego (np.destrukcji kalogenu) i zostały zidentyfikowane w wielu stanach chorobowych przebiegających z zaburzeniami metabolizmu tkanki łącznej i błon podstawowych, jak np. zapalenie stawów (kostno-stawowe lub reumatoidalne), owrzodzenie tkanek (rogówki, naskórka lub śluzówki żołądka), nieprawidłowe gojenie ran, choroby przyzębia, choroby kości (osteoporoza lub choroba Pageta), przerzuty i nacieki nowotworowe, jak również zakażenie AlDs (J.Leuk.Biol., 52(2):244-248, 1992).
Udział czynnika martwicy nowotworów (TNF) został stwierdzony w wielu chorobach zakaźnych i autoimmunizacyjnych (W.Friers, FEBS Letters, 1991,285,199). Co więcej, wykazano, że tNf jest pierwotnym mediatorem reakcji zapalnej w posocznicy i we wstrząsie septycznym (C.E.Spooner et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992, 62 S11).
Przedmiotem niniejszego wynalazku są nowe arylosulfonowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym linia przerywana oznacza ewentualne podwójne wiązanie;
X oznacza węgiel lub tlen;
Y oznacza węgiel, tlen lub azot;
R1, R2, R3, R4, R5, r6 oraz R9 oznaczają atom wodoru;
R7 i R8 wybrane są z grupy obejmującej atom wodoru, Cb- alkil, fenyl;
Ar oznacza fenyl podstawiony przez grupę C^alkoksylową;
z zastrzeżeniem, że R7, oznacza podstawnik inny niż atom wodoru, tylko gdy R8, oznacza podstawnik inny niż atom wodoru;
z zastrzeżeniem, że jeśli X oznacza tlen, to R3 i R4, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, to R4 nie występuje; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza tlen, to R4 i R5, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, to R6 nie występuje;
184 847 z zastrzeżeniem, że jeśli linia przerywana oznacza podwójne wiązanie, to R4 i R6, nie występują;
z zastrzeżeniem, żejeśli albo w pozycj i X albo w pozycj i Y występuj e tlen lub azot, to pozostały z X lub Y oznacza węgiel;
z zastrzeżeniem, że jeśli X albo Y jest heteroatomem, linia przerywana nie oznacza podwójnego wiązania;
z zastrzeżeniem, że jeśli R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 i R9 wszystkie oznaczająatom wodoru, to bądź X oznacza tlen albo Y oznacza tlen lub azot albo linia przerywana oznacza podwójne wiązanie.
Korzystnym jest związek, w którym Y oznacza tlen lub azot. Do korzystnych należy związek, w którym Ar oznacza 4-metoksyfenyl.
Korzystny jest związek, w którym R2, R3, R6, r7 i r9 oznaczają atom wodoru.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna do inhibicji metaloproteinaz macierzowych lub procesu wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) u ssaka lub do leczenia schorzeń spowodowanych przez metaloproteinazy macierzowe lub TNF, zawierająca związek aktywny i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik, która jako związek aktywny zawiera skuteczną ilość w leczeniu i inhibicji nowych arylosulfonylowych pochodnych kwasu hydroksamowego o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w którym linia przerywana oznacza ewentualne podwójne wiązanie;
X oznacza węgiel lub tlen;
Y oznacza węgiel, tlen lub azot;
Ri, R2, R3, R4, r5, r6 oraz R9 oznaczająatom wodoru;
R7 i R8 wybrane są z grupy obejmującej atom wodoru, Ci^alkil, fenyl;
Ar oznacza fenyl podstawiony przez grupę Ci-alkoksylową;
z zastrzeżeniem, że R7, oznacza podstawnik inny niż atom wodoru, tylko gdy R8, oznacza podstawnik inny niż wodór;
z zastrzeżeniem, że jeśli X oznacza tlen, to R3 i R4, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot. R4 nie występuje; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza tlen, to R4 i R5, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, to R6 nie występuje;
z zastrzeżeniem, że jeśli linia przerywana oznacza podwójne wiązanie, to R4 i R6, nie występują;
z zastrzeżeniem, żejeśli albo w pozycji X albo w pozycji Y występuje tlen lub azot, to pozostały z X lub Y oznacza węgiel;
z zastrzeżeniem, że jeśli X albo Y jest heteroatomem, linia przerywana nie oznacza podwójnego wiązania;
z zastrzeżeniem, żejeśli Ri, R2, R3, r4, r5, r6, r7, r8 j r9, wszystkie oz^ai^^źyjąatom wodoru, to bądź X oznacza tlen albo Y oznacza tlen lub azot albo linia przerywana oznacza podwójne wiązanie.
Pozycje w pierścieniu we wzorze 1 są zdefiniowane wzorem 9.
Korzystną konfiguracją związku o wzorze 1 jest kwas hydroksamowy osiowo ustawiony w pozycji 2.
Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1 mogą mieć centra chiralne i dlatego występująw różnych formach enąncjomerycznych, dlatego wynalazek obejmuje również wszystkie izomery optyczne i stereoizomery związków o wzorze 1 i ich mieszaniny.
Korzystnymi nowymi arylosulfonylowymi pochodnymi kwasu hydroksamowego o wzorze 1 są związki, w których Y oznacza tlen lub azot.
Do korzystnych związków należą również te, w których Ar oznacza 4-metoksyfenyl.
Korzystną grupą związków o wzorze 1 sąrówież te, w których podstawniki R2, r3, r6, r7 i R9 oznaczają atom wodoru.
Szczególnie korzystne nowe pochodne o wzorze 1 obejmują te, w których Y oznacza węgiel, Ar oznacza 4-metoksyfenyl, a R8 ma wyżej podane znaczenie.
184 847
Bardzo korzystne są również te nowe pochodne o wzorze 1, w którym Y oznacza tlen, Ar oznacza 4-metoksyfenyl, a R8 ma wyżej podane znaczenie.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku, które zawierają jako związek aktywny nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1 o działaniu inhibitującym metaloproteinazy macierzowe lub wytwarzanie czynnika martwicy nowotworów (TNF), stosowane są do leczenia stanów chorobowych obejmujących zapalenia stawów, nowotwory złośliwe, owrzodzenia tkanek, nawracające zwężenia naczyniowe, choroby przyzębia, pęcherzowe złuszczenia skóry, zapalenia twardówki i inne choroby charakteryzujące się wzmożoną aktywnością metaloproteinaz macierzowych, AIDS, posocznicę, wstrząs septyczny oraz chorób związanych z wytwarzaniem czynnika martwicy nowotworów (TNF) lub do inhibicji metaloproteinaz macierzowych lub wytwarzania TNF u ssaków, w tym u człowieka.
Kompozycje farmaceutyczne zawierająnowe pochodne o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sołe, w ilości skutecznej w leczeniu powyższych chorób lub inhibicji metaloproteinaz macierzowych lub wytwarzania TNF i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik.
W zależności od sposobu podawania, dobierany jest odpowiedni nośnik i/lub rozcieńczalnik farmaceutycznie dopuszczalny.
Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1, według wynalazku, stosuje się jako związki aktywne, w ilościach od 0,1 do 25 mg/kg masy ciała leczonego pacjenta lub od 5,0% do około 70,0% wagowych formy farmaceutycznej, w której jest podawana.
Informacje dotyczące konkretnych form farmaceutycznych oraz testy biologiczne, które przeprowadzono w celu wykazania aktywności nowych pochodnych o wzorze 1, według wynalazku, przedstawiono w dalszej części opisu.
Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1 mogąbyć otrzymywane w wieloetapowych procesach, również sposobami znanymi ze stanu techniki.
Na schematach poniżej, podano schematy reakcji zgodnie z którymi otrzymywano nowe związki według wynalazku.
Schematy reakcyjne 1,2, 3,4, 5,6 i 7, ilustrują wytwarzanie związków sposobem według niniejszego wynalazku. O ile nie wskazano inaczej, R*, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 n i Ar w schematach reakcyjnych i w dalszej dyskusji, oznaczają jak zdefiniowano wyżej.
Podczas przebiegu reakcji 1 ze schematu 1, związek o wzorze lOjest konwertowany do odpowiedniego hydroksyestru o wzorze 11, w wyniku działania na związek o wzorze 10, halogenkiem arylosulfonylu w obecności trietyloaminy, w środowisku rozpuszczalnika aprotycznego, takiego jak chlorek metylenu, tetrahydrofuran lub dioksan, w temperaturze pomiędzy około 20°C do około 30°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. Otrzymany w ten sposób związek reaguje ze związkiem o wzorze 34, w którym R25 oznacza karbobenzyloksy, (C,-C6)alkil, benzyl, alłil lub tert-butyl, w obecności heksametylodisilazanu sodu i w środowisku mieszaniny rozpuszczalników tetrahydrofuran-dimetyloformamid, w temperaturze pomiędzy około -20°C do około 20°C, korzystnie w temperaturze około 0°C, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze 11.
Podczas przebiegu reakcji 1 ze schematu 2, amina o wzorze 12, w której R25 oznacza jak zdefiniowano wyżej, jest konwertowana do odpowiedniej arylosulfonyloaminy o wzorze 13, w wyniku (1), działania na aminę o wzorze 12, halogenkiem arylosulfonylu w obecności trietyloaminy, w środowisku rozpuszczalnika aprotycznego, takiego jak chlorek metylenu, tetrahydrołuran lub dioksan, w temperaturze pomiędzy około 20°C do około 30°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, (2) reakcji w ten sposób otrzymanego związku ze związkiem o wzorze 35, w obecności heksametylodisilazanu sodu i w środowisku mieszaniny rozpuszczalników tetrahydrofuran-dimetyloformamid, w temperaturze pomiędzy około -20°C do około 20°C, korzystnie w temperaturze około 0°C i następnie (3), reakcji tak otrzymanego związku z ozonem w roztworze chlorek metylenu-metanol, w temperaturze pomiędzy około -90°C do około -70°C, korzystnie w temperaturze około -78°C. Wytworzony w ten sposób niestabilny ozonek, reaguje następnie z trifenylofosfiną, w wyniku czego tworzy się arylosulfonyloamina o wzorze 13.
184 847
Podczas przebiegu reakcji 2 ze schematu 2, arylosulfonyloamina o wzorze 13, jest konwertowana do odpowiedniego hydroksyestru, związku o wzorze 11, w wyniku reakcji związku o wzorze 13 ze związkiem o wzorze 36, w którym W oznacza lit, magnez, miedź lub chrom.
Podczas przebiegu reakcji 1 ze schematu 3, związek o wzorze 11, w którym zabezpieczającą grupą R-25 jest karbobenzyloksy, (C,-C6)alkil, benzyl, allil lub tert-butyl, jest konwertowany do odpowiedniego morfolinonu, związku o wzorze 14, w wyniku laktonizacji i następującym po niej przegrupowaniu Claisena związku o wzorze 11. Reakcja jest ułatwiona przez usunięcie ze związku 11, zabezpieczającej grupy R25 i prowadzi się ją w warunkach odpowiednich dla rodzaju zastosowanej grupy zabezpieczającej. Warunki te obejmują: (a) działanie wodorem w obecności katalizatora uwodornienia, takiego jak 10% pallad na węglu, jeśli R25 jest grupą karbobenzyloksy, (b) zmydlanie, jeśli R25 jest niższym alkilem, (c) hydrogenolizę, jeśli R25 jest benzylem, (d) działanie mocnym kwasem, takimjak kwas trifluorooctowy lub kwas chlorowodorowy, jeśli R25 jest tert-butylem lub (e) działanie wodorkiem tributylocyny i kwasem octowym w obecności katalitycznych ilości chlorku bis(trifenylofosfino) palladu(II), jeśli R25 jest allilem.
Podczas przebiegu reakcj i 2 ze schematu 3, morfolinon o wzorze 14, jest konwertowany do odpowiedniego kwasu karboksylowego o wzorze 15, w wyniku działania na związek o wzorze 14 hekasmetylodisilazanem litu w środowisku rozpuszczalnika aprotycznego, takiego jak tetrahydrofuran, w temperaturze pomiędzy około -90°C do około -70°C, korzystnie w temperaturze około -78°C. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się chlorku trimetylosililu, a tetrahydrofuran usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem i zastępuje go toluenem. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury około 100°C-120°C, korzystnie do temperatury około 110°C, po czym dodaje się kwasu chlorowodorowego, aby wytworzyć kwas karboksylowy, związek o wzorze 15.
Podczas przebiegu reakcji 3 ze schematu 3, kwas karboksylowy o wzorze 15 jest konwertowany do odpowiedniego kwasu hydroksamowego, związku o wzorze 16, w wyniku działania na związek o wzorze 15, l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidem i 1-hydroksybenzotiazolem w środowisku rozpuszczalnika aprotycznego, jak dimetyloformamid, a następnie dodaniu do mieszaniny reakcyjnej hydroksyloaminy, po upływie czasu od 15 minut do około 1 godziny, korzystnie około 30 minut. Hydroksyloaminę, korzystnie, generuje się in situ, z soli typu chlorowodorek hydroksyloaminy, w obecności zasady, takiej jakN-metylomorfolina. Alternatywnie, można stosować zabezpieczoną pochodną hydroksyloaminy lub jej sól, w której grupa hydroksylowajest zabezpieczona eterem tert-butylowym, benzylowym lub allilowym, w obecności heksafluorofosforanu (benzotriazolo-1-yloksy)tris (dimetyloamino)fosfoniowego i zasady takiej jakN-metyl omorfoli na. Usuwanie grupy zabezpieczającej hydroksyloaminę, przeprowadza się na drodze hydrogenolizy, w przypadku benzylowej grupy zabezpieczającej lub działaniem mocnego kwasu, j ak kwas octowy, w przypadku zabezpieczającej grupy tert-butylowej. Allilową grupę zabezpieczającą można usunąć poprzez działanie wodorkiem tributylocyny i kwasem octowym w obecności katalitycznych ilości chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(lI). Można również stosować N,O-bis(4-metoksybenzylo)hydroksyloaminę jako zabezpieczenie pochodnej hydroksyloaminy i w tym przypadku usuwanie grupy zabezpieczającej przeprowadza się za pomocą mieszaniny kwasów metanosulfonowego i trifluorooctowego.
Podczas przebiegu reakcji 4 ze schematu 3, kwas hydroksamowy o wzorze 16, jeśli jest to wskazane, jest konwertowany do odpowiedniej piperydyny, związku o wzorze 17, w wyniku działania na związek o wzorze 16, wodorem i katalizatorem uwodornienia, takim jak 10%o pallad na węglu.
Podczas przebiegu reakcji 1 ze schematu 4, arylosulfonylopiperazyna o wzorze 18, w której R26 oznacza karbobenzyloksy, benzyl lub karbotertbutyloksy, jest konwertowana do związku o wzorze 19, w wyniku działania na związek o wzorze 18, zabezpieczonąpochodnąhydroksyloaminy o wzorze : R27ONH2HCI, w którym R27 oznacza tert-butyl, benzyl lub allil, w obecności dicykloheksylokarbodiimidu, dimetyloaminopiiydyny i rozpuszczalnika takiego jak chlorek metylenu. Zabezpieczająca grupa R26 jest tak dobrana, że można ją usunąć selektywnie w obecności zabezpieczającej grupy R27, bez utraty tej ostatniej, tak więc R2° nie może być identyczna z R27. Usuwanie zabezpieczającej grupy R26 ze związku o wzorze 18, prowadzi się w warunkach
184 847 właściwych dla rodzaju zastosowanej grupy zabezpieczającej. Warunki te obejmują : (a) działanie wodorem w obecności katalizatora uwodornienia, takiego jak 10% pallad na węglu, jeśli R26 jest grupą karbobenzyloksy, (b) hydrogenolizę, jeśli R26 jest benzylem lub (c) działanie mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy lub kwas chlorowodorowy, jeśli R26 jest karbotertbutyloksy.
Podczas przebiegu reakcji 2 ze schematu 4, związek o wzorze 19 jest konwertowany do odpowiedniego kwasu hydroksamowego o wzorze 20, w którym R5 oznacza wodór lub (C--C))alkil, w wyniku działania, jeśli jest to pożądane, na związek o wzorze 19, halogenkiem alkilowym, kiedy R5jest (C--C))alkilem. Późniejsze usuwanie zabezpieczającej hydroksyloaminę grupy zabezpieczającej R27 prowadzi się poprzez hydrogenolizę, jeśli R27 jest benzylem lub działanie mocnym kwasem, takimjak kwas trifluorooctowy, jeśli grupązabezpieczającąjest grupa tert-butylowa. Allilową grupę zabezpieczającą można usunąć poprzez działanie wodorkiem tributylocyny i kwasem octowym w obecności katalitycznych ilości chlorku bis(trifenylofosfino)palladu (II).
Podczas przebiegu reakcji 1 ze schematu 5, arylosulfonyloamina o wzorze 21, w której R25 oznacza jak zdefiniowano wyżej, jest konwertowana do odpowiedniej piperazyny o wzorze 22, w wyniku działania na związek o wzorze 21 karbodiimidem i zasadą, takąjak trietyloamina. Ze związku o wzorze 22, w wyniku dalszych reakcji, przebiegających zgodnie z metodyką opisaną wyżej dla reakcji 3 ze schematu 3, otrzymuje się kwas hydroksamowy o wzorze 23.
Reakcję 1 ze schematu 6, usuwania zabezpieczającej grupy R28 i późniejsze aminowanie związku o wzorze 24, w którym Y oznacza tlen, siarkę lub węgiel, dla wytworzenia związku o wzorze 25, prowadzi się w warunkach właściwych dla rodzaju zastosowanej grupy zabezpieczającej R28. Warunki te są takie same jak opisane dla usuwania zabezpieczającej grupy R26 w reakcji 1 ze schematu 4.
Podczas przebiegu reakcji 2 ze schematu 6, imina o wzorze 25, jest konwertowana do odpowiedniej piperydyny o wzorze 26, w wyniku działania na związek o wzorze 25 związkiem nukleofilowym o wzorze R2M, w którym M oznacza lit, halogenek magnezu lub halogenek ceru. Reakcję przeprowadza się w rozpuszczalnikach eterowych, takich jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, w temperaturze pomiędzy około -78°C, a około 0°C, korzystnie w temperaturze około -70°C.
Reakcję 3 ze schematu 6, sulfonowania piperydyny o wzorze 26 w celu wytworzenia odpowiedniej arylosulfonylopiperydyny o wzorze 27, prowadzi się działając na związek o wzorze 26 halogenkiem arylosulfonylu, w obecności trietyloaminy i w środowisku rozpuszczalnika aprotycznego, jak chlorek metylenu, tetrahydrofuran lub dioksan, w temperaturze pomiędzy około 20°C do około 30°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
Podczas przebiegu reakcji 4 ze schematu 6, arylosulfonylopiperydyna o wzorze 27, jest konwertowana do kwasu hydroksamowego o wzorze 28, zgodnie z metodyką opisaną dla reakcji 3 ze schematu 3.
Podczas przebiegu reakcji 1 ze schematu 7, związek o wzorze 29, w którym każda z zabezpieczjących grup R29 i R31 jest wybrana niezależnie z grupy składającej się z karbobenzyloksy, benzylu i karbotertbutyloksy, a R3° oznacza karbobenzyloksy, (C--C, alkil, benzyl, allil lub tertbutyl, jest konwertowany do odpowiedniej iminy o wzorze 30, poprzez usunięcie zabezpieczającej grupy R29 i późniejsze aminowanie związku o wzorze 29. Grupa zabezpieczająca R29 jest tak dobrana, aby można było jąusunąć selektywnie w obecności i bez straty grupy zabezpieczającej R31. Usuwanie ze związku 29, grupy zabezpieczającej R27 przeprowadza się w warunkach właściwych do rodzaju zastosowanej grupy zabezpieczającej R29, które nie maj ą wpływu na grupę R31. Warunki takie obejmują: (a) działanie wodorem w obecności katalizatora uwodornienia, takiego jak 10% pallad na węglu, jeśli R29jest grnpąkarbobenzyloksy, a R31 jest tert-butylem, (b) zmydlanie, jeśli R29 jest (CrC6) alldlem, a R3- jest tert-butylem, (c) hydrogenolizę, jeśli R29 jest benzylem, a R31 jest (C--C) alkilem lub tert-butylem, (d) działanie mocnym kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy lub kwas chlorowodorowy, jeśli R29 jest tert-butylem, a R3- jest (C--C))alkilem, benzylem lub allilem lub (e) działanie wodorkiem tributylocyny i kwasem octowym w obecności katalitycznych ilości chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(II), jeśli R29 jest allilem, a R3 - jest (C--C))alkilem, benzylem lub tert-butylem. Grupa zabezpieczająca R3° może być
1841847 tak dobrana, że jest usuwana na tym samym etapie reakcyjnym, podczas którego usuwa się grupę zabezpieczającą R29.
Podczas przebiegu reakcji 2 ze schematu 7, imina o wzorze 30, jest konwertowana do odpowiedniego związku o wzorze 31, w wyniku działania na związek o wzorze 30, związkiem nukleofilowym o wzorze R2M, w którym M oznacza lit, halogenek magnezu lub halogenek wapnia. Reakcję przeprowadza się w rozpuszczalnikach eterowych, takich jak eter dietylowy lub tetrahydrofuran, w temperaturze pomiędzy około -78°C, a około 0°C, korzystnie w temperaturze około -70°C.
Reakcję 3 ze schematu 7, sulfonowania piperydyny o wzorze 31, w celu wytworzenia odpowiedniej arylosufonylopiperydyny o wzorze 32, prowadzi się zgodnie z metodyką otrzymywnia opisaną wyżej dla reakcji 3 ze schematu 6.
Podczas przebiegu reakcji 4 ze schematu 7, arylosulfonylopiperydyna o wzorze 32, jest konwertowana do kwasu hydroksamowego o wzorze 33, poprzez usuwanie grup zabezpieczających R30, jeśli jest to wymagane, i R31 ze związku 32, a następnie związek 32 jest poddawany reakcjom zgodnie z wyżej opisaną metodyką dla reakcji 3 ze schematu 3.
Usuwanie grup zabezpieczających R3q i R31 ze związku 32, przeprowadza się w warunkach właściwych, zależnych do rodzaju zastosowanych grup zabezpieczających R30 i R31. Warunki te są identyczne ze stosowanymi przy usuwaniu zabezpieczającej grupy R25, zgodnie z reakcją 1 ze schematu 3.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole kwasów według wynalazku, sąto sole utworzone z zasadami, a mianowicie kationów metali alkalicznych i ziem alkalicznych, takichjak sód, lit, potas, wapń, magnez jak również sole amoniowe, takie jak sole amoniowe, trimetyloamoniowe, dietyloamoniowe i tri(hydroksymetylo)-metyloamoniowe.
Podobnie, możliwe są sole utworzone z kwasami mineralnymi, kwasami organicznymi i kwasami organosulfonowymi, np. kwasem chlorowodorowym, metanosulfonowym, maleinowym, z zastrzeżeniem występowania w związku grupy zasadowej, stanowiącej część struktury, takiej jak pirydylowa.
Zdolność związków o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli (wymienianych tutaj jako związki niniejszego wynalazku) inhibitowania metaloproteinaz macierzowych lub wytwarzania TNF, a w konsekwencji wykazywania skuteczności w leczeniu chorób związnych z metaloproteinazami macierzowymi lub wytwarzaniem TNF, jest pokazana, w przedstawionych poniżej testach in vitro.
Testy biologiczne
Inhibicja ludzkiej kolagenazy (MMP-1)
Rekombinowana ludzka kolagenaza jest aktywowana trypsyną dodaną w stosunku 10 gg trypsyny na 100 gg kolagenazy. Trypsyna z kolagenaząjest inkubowana w temperaturze pokojowej przez 10 minut, a następnie proces jest zatrzymywany przez dodanie pięciokrotnego nadmiaru (50 (ig/10 gg trypsyny) sojowego inhibitora trypsyny.
Roztwory podstawowe badanych inhibitorów o stężeniu 10 mM są sporządzane w dimetylosulfotlenku i następnie rozcieńczane według następującego schematu:
mM—> 120 μΜ—>12 μΜ—>1,2 μΜ —> 0,12 μΜ
Próbki po 25 mikrolitrów każdego z roztworów są nanoszone w trzech seriach na płytkę mikrofluorescencyjnąz 96 basenikami. Końcowe stężenie inhibitora będzie 4 razy mniejsze po dodaniu enzymu i substratu. Kontrole dodatnie (enzym bez inhibitora) są nastawiane w basenikach D1-D6, z próbki odniesienia (bez enzymu i bez inhibitora) - w basenikach D7-D12.
Kolagenazę rozcieńcza się do stężenia 400 ng/ml i nanosi w próbkach po 25 μΐ do odpowiednich baseników płytki mikrofluorescencyjnej. Końcowe stężenie kolagenazy w roztworach testowych wynosi 100 ng/ml.
Substrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) sporządza się w postaci roztworu podstawowego o stężeniu 5 mM w dimetylosulfotlenku, a następnie rozcieńcza do 20 iM w buforze testowym. Reakcja testowa jest inicjowana przez dodanie po 50 substratu do odpowiednich baseników płytki, gdzie uzyskuje się końcowe jego stężenie wynoszące 10 gM. Pomiar fluorescencji, przy wzbudzeniu falą długości 360 nm i odczycie fali 460 nm, jest dokonywany
184 847 w momencie zerowym i następnie co 20 minut. Badanie prowadzi się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej.
Na podstawie dokonanych pomiarów (z uśrednieniem danych z każdych 3 identycznych próbek) sporządza się wykres zależności fluorescencji od czasu dla próbek testowych, odniesienia i dodatniej kontroli. Punkt czasowy, w którym otrzymujemy miarodajny sygnał w próbce odniesienia, znajdujący się na liniowym odcinku krzywej (zazwyczaj jest to około 120 minut), jest wybierany do wyznaczenia wartości IC50 Wartości z momentu zerowego, osobno dla każdego związku i każdego stężenia, są odejmowane od wartości mierzonych po 120 minutach. Uzyskane dane służą do sporządzenia wykresu zależności wartości fluorescencji od stężenia inhibitora, wyrażonej w procentach sygnału uzyskanego z próbki zawierającej kolagenazę bez inhibitora (fluorescencja z inhibitorem dzielona przez fluorescencję bez inhibitora x 100). IC50 są określane na podstawie stężenia inhibitora, przy którym sygnał wynosi 50% wartości kontrolnej.
Jeżeli wyznaczone IC50 są<0,03 μΜ, przeprowadza się kolejny test ze stężeniami inhibitora wynoszącymi 0,3 μΜ, 0,03 μΜ, 0,03 μΜ i 0,003 μΜ.
Inhibicja żelatynazy (ΜΜΓ-2)
Inhibicja aktywności żelatynazy jest testowana z użyciem substratu Dnp-Pro-Cha-GlyCys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 o stężeniu 10 μΜ w tych samych warunkach, jak inhibicja ludzkiej kolagenazy (MMP-1).
kD żelatynazy jest aktywowane 1ιηΜ roztworem APMA (octan para-aminofenylortęci) w ciągu 15 godzin, w temperaturze 4°C, a następnie rozcieńczane do testowego stężenia 100 ng/ml. Inhibitory rozcieńcza się tak samo, jak w teście z kolagenazą (MMP-1) do uzyskania końcowych stężeń testowych 30 μΜ, 3 μΜ, 0,3 μΜ i 0,03 μΜ. Każde stężeniejest badane w trzech identycznych próbach.
Pomiary fluorescencji przy wzbudzeniu falą360 nm i odczycie fali 460 nm są dokonywane w momencie zerowym i następnie co 20 minut w ciągu 4 godzin.
IC50 są oznaczane podobnie, jak w teście z ludzką kolagenazą (MMP-1). Jeżeli są one mniejsze niż 0,03 μΜ, próbę się powtarza ze stężeniami inhibitora wynoszącymi 0,3 μΜ, 0,03 μΜ, 0,03 μΜ, 0,0003 μΜ.
Inhibicja aktywności stromelizyny (MMP-3)
Test inhibicji aktywności stromelizynyjest oparty na zmodyfikowanym teście spektrofotometrycznym opisanym przez Weingartena i Federa (Weingarten, H. and Feder, J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem. 147,437-440 (1985)). W wyniku hydrolizy tiopeptolidowego substratu [Ac-Pro-Leu-Gly-SCHjClUCHU^hjCO-Leu-Gly-OC^^] otrzymuje się resztę merkaptanową, która może być monitorowana w obecności odczynnika Ellmana.
Rekombinowana prostromelizyna ludzka jest aktywowana trypsyną przez dodanie 1 μl podstawowego roztworu 10 mg/ml trypsyny do 26 pg stromelizyny. Trypsynę i stromelizynę inkubuje się w temperaturze 37°C w ciągu 15 minut, po czym dodaje się 10 μΐ roztworu sojowego inhibitora trypsyny o stężeniu 10 mg/ml i inkubuje w 37°C w ciągu 10 minut w celu zatrzymania aktywności trypsyny.
Testy przeprowadza się w całkowitej objętości 250 μΐ buforu testowego (200 mM chlorku sodu, 50 μΜ MES i 10 ιηΜ chlorku wapnia, pH 6,0) na płytkach z 96 basenikami. Aktywowaną stromelizynę rozcieńcza się w buforze testowym do stężenia 25 fg/ml. Odczynnik Ellmana (disiarczek 3-karboksy-4-nitrofenylu), sporządzony w postaci 1M-roztworu podstawowego w dimetyloformamidzie i następnie rozcieńczony do 5ηΜ w buforze testowym, nanosi się do baseników płytki w ilości 50 μΐ, co daje końcowe stężenie, wynoszące 1ιηΜ w każdej próbce.
Roztwory podstawowe inhibitorów w dimetylosulfotlenku, o stężeniu 10 ιηΜ sąnastępnie seryjnie rozcieńczane w buforze tak, aby dodanie ich w ilości 50 μΐ do odpowiednich baseników płytki, dało w efekcie końcowe stężenia 3 μΜ, 0,3 μΜ, 0,003 μΜ i 0,0003 μΜ. Wszystkie próbki sporządza się w trzech identycznych seriach.
Podstawowy roztwór 300 ιηΜ substratu peptydowego w dimetylosulfotlenku, rozcieńcza się w buforze testowym do 15 ιηΜ i inicjuje reakcję testowąprzez dodanie 50 μΐ substratu do każdego z baseników, otrzymując końcowe stężenie substratu, wynoszące 3 ηΜ. Próbka odniesie10
184 844 nia zawiera tylko substrat peptydowy i odczynnik Ellmana, bez enzymu. Tworzenie produktu monitorowano przy długości fali 405 nm czytnikiem płytkowym Molecular Device uYmax.
Wartości IC50 określano w taki sam sposób, jak w teście z kolagenazą.
Inhibicja MMP-13
Rekombinowany ludzki enzym MMP-13 aktywuje się roztworem 2 mM APMA(octan para-aminofenylortęciowy) w ciągu 1,5 godziny w temperaturze 37°C, a następnie rozcieńcza w buforze testowym do stężenia 400 mg/ml (50 mM Tris, pH7,5, 200 mM chlorku sodu, 5 mM chlorku wapnia, 20pM chlorku cynku, 0,02% „brij”). Na 9ó-basenikową płytkę mikro fluorescencyjną nanosi się po 25 μ! na basenik tak rozcieńczonego enzymu, który następnie rozcieńcza się dalej w stosunku 1 : 4 przez dodanie inhibitora i substratu, w wyniku czego uzyskuje się końcowe stężenie 100 mg/ml.
10mM-roztwory podstawowe inhibitorów sporządzone w dimetylosulfotlenku, rozcieńcza się w buforze testowym według tego samego schematu, jak w teście z kolagenazą (MMP-1) i 25-mikrolitrowe próbki każdego stężenia są nanoszone w trzech identycznych seriach na płytkę. Końcowe stężenia w teście wynoszą 30 pM, 3 pM, 0,3 pM i 0,03 pM.
Substrat (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) przygotowuje się tak, jak w teście inhibicji ludzkiej kolagenazy (MMP-1) i dodaje w ilości 50 pl na basenik, uzyskując końcowe stężenia 10 pM. Pomiary fluorescencji (przy wzbudzeniu falą 360 nm i odczycie fali 450 nm), wykonuje się od momentu zerowego co 5 minut w ciągu 11 godziny.
W skład kontroli dodatniej wchodzi enzym i substrat bez inhibitora, próbka odniesienia składa się z samego substratu.
IC50 oznaczane są podobnie, jak w teście z kolagenazą (MMP-1). Jeśli są one mniejsze niż 0,03 pM, wówszas inhibitory testuje się w końcowych stężeniach 0,3 pM, 0,03 pM, 0,003 |iM i 0,0003 pM.
Hamowanie wytwarzania TNF
Zdolność omawianych związków i ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli do inhibicji procesu wytwarzania TNF i - w konsekwencji - do leczenia chorób przebiegających z wytwarzaniem TNF, przedstawiono poniżej, na przykładzie testu in vitro.
Ludzkie komórki jednojądrzaste zostały wyizolowane z krwi z dodatkiem antykoagulantów jednostopniową techniką rozdziału Ficoll-hypaque. Następnie zostały one trzykrotnie przepłukane zrównoważonym roztworem soli Hanksa (HBSS) z dwuwartościowymi kationami i zawieszone do gęstości 2x 106/ml w HBSS zawierającym 1 % BSA. Obliczenia przy użyciu licznika Abbott Celi Dyn 3500, wykazały zawartość monocytów w granicach 17-24% wszystkich komórek w sporządzonych preparatach.
Próbki po 180 fil zawiesiny komórkowej naniesiono na płaskodenne 96-basenikowe płytki (Costar). Dodatek badanych związków i LPS (o końcowym stężeniu 100ng/ml) dał końcową objętość próbek, wynoszącą 200 fil. Wszystkie testy naniesiono w trzech identycznych seriach. Po 4 godzinach inkubacji w temperaturze 37°C w wilgotnej atmosferze CO2 płytki odwirowywano (10 minut przy około 250xg), a następnie w supematancie oznaczano TNFa przy użyciu zestawu ELISA R&D.
Sposób podawania człowiekowi omawianych związków, w celu inhibicji metaloproteinaz macierzowych lub hamowania wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF), może być bardzo różny, w tym obejmujący podawanie doustne, parenteralne i domiejscowe. Zazwyczaj związek aktywny powinien być podawany doustnie lub parenteralnie w dawce pomiędzy 0,1 a 25 mg/kg masy ciała dziennie, korzystnie pomiędzy 0,3 a 5 mg/kg. Jednak koniecznajest pewna indywidualizacja dawki w zależności od stanu chorego. Osoba odpowiedzialna za leczenie musi w każdym przypadku określić właściwą dawkę dla konkretnego pacjenta.
Związki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku mogą być podawane w rozmaitych formach, na ogół, terapeutycznie skuteczna ilość związku według wynalazku, stanowi w tych formach od 5,0% do około 70% wagowych.
Tabletki do podania doustnego zawierają różne podłoża, takie jak mikrokrystaliczna celuloza, cytrynian sodu, węglan wapna, fosforan dwuwapniowy i glicyna oraz różne dezintegranty jak np. skrobia (korzystnie, skrobia kukurydziana, ziemniaczana lub z tapioki), kwas alginowy
184 847 lub niektóre złożone krzemiany oraz substancje wiążące, takie jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna i akacja. Ponadto, do tabletkowania często są badzo przydatne, środki rozsmarowujące, takie jak stearynian magnezu, siarczan laurylowosodowy i talk. Podobnego typu kompozycje można stosować jako wypełniacze w kapsułkach żelatynowych; preferowane materiały tej formy leku obejmują także laktozę lub cukier mlekowy, jak również wysokocząsteczkowe glikole polietylenowe. Jeśli do podawania doustnego wskazane są wodne zawiesiny i/lub eliksiry, składnik aktywny może być łączony z różnymi środkami słodzącymi i smakowymi, substancjami koloryzującymi i barwnikami, ajeśli jest to wskazane, z emulgatorami i/lub środkami utrzymującymi zawiesinę, jak również z rozcieńczalnikami, jak woda, etanol, glikol propylenowy, gliceryna i różne kombinacje wyżej wymienionych.
Do podawania parenteralnego (domięśniowego, dootrzewnowego, podskórnego lub dożylnego) przygotowuje się, zazwyczaj, jałowy roztwór składnika aktywnego. Według mniejszego wynalazku jako rozpuszczalnik może służyć olej sezamowy lub arachidowy albo wodny roztwór glikolu propylenowego. Roztwory wodne musząbyć odpowiednio nastawiane i buforowane, korzystnie na wartość pH powyżej 8, izotoniczne. Roztwory wodne są odpowiednie do wstrzyknięć dożylnych. Roztwory oleiste nadają się do wstrzyknięć dostawowych, domięśniowych i podskórnych. Przygotowanie wszystkich tych roztworów w warunkach aseptycznych dokonuje się na drodze typowych procedur farmaceutycznych, oczywistych dla znawców przedmiotu.
Poza tym, możliwe jest podawanie związków według niniejszego wynalazku domiejscowo, np. w leczeniu stanów zapalnych skóry - pod postacią kremów, galaretek, żeli, past i maści, zgodnie z typową farmaceutyczną praktyką.
Przedstawione niżej przykłady, ilustrująwynalazek, nie stanowiąjednakjego ograniczenia.
Przykład I (+)-(2R*,3R*)-(N-hydroksy)-1 -(4-meto.ksybenzeno sulfony lo)-3-me tyło-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksamid (a) Do roztworu 2,0 g (10,0 mmola) (E)-1 -amino-3-penteno-2-olu w 50 ml chlorku metylenu, dodaje się 160 μΐ (11,0 mmoli) trietyloaminy, a następnie 2,07 g (10,0 mmoli) chlorku 4-metoksybenzenosulfonylu. Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 12 godzin, po czym rozcieńcza octanem etylu. Następnie mieszaninę reakcyjną przemywa się wodą, 10% kwasem cytrynowym, suszy (siarczan sodu), filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 2:1 octan etylu-heksany), aby otrzymać (N-(2-hydroksy-pent-3-enylo)-4-metoksybenzenosulfonamid.
(b) Do roztworu 1,2 g (4,42 mmola) (±)-(E)-(N-(2-hycdOksy-pent-3-enylo)-4-metoksybenzenosulfonamidu w 10 ml mieszaniny (około 3:1) -e-rahydrof-lran-dime-yloformamid, w temperaturze 0°C, dodaje się 4,9 ml (1,0 M roztworu w tetrahydrofuranie) bis^metylosililojamidku sodu, a następnie po 10 minutach dodaje się 786 ml (4,83 mmola) estru t-butylowego kwasu bromooctowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury otoczenia, po czym miesza w ciągu 1 godziny i dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonu. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się octanem etylu i połączone ekstrakty suszy się (siarczan sodu), filtruje się i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 1:1, octan etylu-heksany), aby otrzymać ester t-butylowy kwasu [(2-hydroksy-pent-3-enylo)-4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-octowego.
(c) Do 900 mg (2,43 mmola) estru t-butylowego kwasu (±)-(E)-N-(2-hydroksy-pent-3-nylo)-4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-octowego w 10 ml benzenu, dodaje się 56 pl (0,73 mmola) kwasu trifluorooctowego. Roztwór ogrzewa się w temperaturze 80°C w ciągu 3 godzin, po czym schładza się do temperatury otoczenia, aby po zatężeniu otrzymać (±)-(E)-4-(4-metoksybenzenosulfonylo)-6-propenylomorfolino-2-on, który jest stosowany bez dalszego oczyszczania.
(d) Do roztworu (2,67 mmola, 1,0 M w tetrahydrofuranie) bis(trimetylosililo)amidku litu w 5 ml tetrahydrofuranu, w temperaturze -78°C, dodaje się roztwór (±)-(E)-4-(4-metoksybenzenosulfonylo)-6-propenylomorfolino-2-onu, w stanie wjakim otrzymano go w poprzednim etapie. Po 15 minutach dodaje się 1,53 ml (12,15 mmola) chlorku trimetylosililu, a następnie ogrzewa się mieszaninę reakcyjną do temperatury pokojowej, po czym rozpuszczalnik usuwa się
184 847 pod zmniejszonym ciśnieniem i zastępuje go 10 ml toluenu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze 100°C w ciągu 3 godzin, a następnie schładza do temperatury pokojowej i zadaje roztworem 1 N kwasu chlorowodorowego. Po 10 minutach, przeprowadza się ekstrakcję octanem etylu i połączone ekstrakty suszy (siarczan sodu), filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej (eluując mieszaniną2:1, octan etylu-heksany z 1% kwasem octowym), aby uzyskać kwas (±)-(2R*, 3R*)-l-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksylowy.
(e) Do roztworu 100 mg (0,36 mmola) soli sodowej kwasu (±)-(2R*,3R*)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksylowego w 5 ml dimetyloformamidu, dodaje się 53 mg (0,39 mmola) hydroksybentriazolu i 75 mg (0,39 mmola) chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu. Po upływie 1 godzmy wprowadza się 75 mg (1,08 mmola) chlorowodorku hydroksyloaminy, po czym dodaje się 150 gl (1,08 mmola) triet^^l^^imi^n^. Po całonocnym mieszaniu, mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy, filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej (eluując mieszaniną 2:1, octan etylu-heksany z 1% kwasem octowym), aby uzyskać (±)-(2R*, 3R*)-(N-hydroksy)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-metylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksamid w postaci białego ciała stałego. Te^jp^ra^tura topnienia 173°C(rozkł.). Spektroskopia masowa (ten^oisp^r^^y^y; m/Z 326 (m-C(O)N(H)OH, 100%, (m, 7%), (m+H,30%), (m+Nfy,10%). 'HNMR(CDCl3,250 MHz, ppm): δ 7,72 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,03 (d, J =8,9 Hz,2H), 5,66 (dq, J = 13,0,2,7 Hz, 1H), 5,45 (dd, 13,0,1,9 Hz), 4,37 (d, 7,0 Hz, 1H), 4,06-3,82 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,43-3,30 (m, 1H), 2,62-2,31 (m, 1H), 0,97 (d, 7,5 Hz, 3H).
Przykład II
N-hydroksy-1 -(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksamid (a) Do roztworu 5,0g (29,82 mmola) estru t-butylowego glicyny w 50 ml chlorku metylenu, dodaje się 6,65 ml (62,63 mmola) trietyloaminy, a następnie 6,2 g (29,82 mmola) chlorku4-metoksybenzenosulfonylu. Roztwór miesza się w ciągu 24 godzin, po czym rozcieńcza wodą i prowadzi ekstrakcję octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się (siarczan sodu), filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 6:1 heksan-octan etylu), aby otrzymać ester t-butylowy kwasu (4-metoksybenzenosulfonyloamino)octowego.
) (b) Do roztworu 3,0 g (10 mmoli) estru t-butylowego kwasu 4-metoksybenzenosulfonyloamino)octowego w mieszaninie (około 3:1) tetrahydrofuran-dimetyloformamid, w temperaturze 0°C, dodaje się 10,0 ml (1,0 M roztworu w tetrahydrofuranie) bis(trimetylosililo)amidku sodu, a po 10 minutach 1,27 gl (11 mmoli) 4-bromo-2-metylo-2-butenu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury otoczenia, po czym miesza w ciągu 1 godziny i dodaje się nasyconego roztworu chlorku amonu. Następnie mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się octanem etylu i połączone ekstrakty suszy się (siarczan sodu), filtruje się i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 1:1, octan etylu-heksany), aby otrzymać ester t-butylowy kwasu [(4-metoksybenzenosulfonylo)-(3-metylo-but-2-enylo)-amino]octowego.
(c) Przez roztwór 2,0 g (5,4 mmola) estru t-butylowego kwasu [(4-metoksybenzenosulfonylo)-(3-metylo-but-2-enylo)-amino]octowego w 50 ml mieszaniny (około 1:1) chlorek metylenu-metanol, w temperaturze -78°C, przepuszcza się ozon, do momentu aż niebieski kolor utrzymuje się. Następnie, po dodaniu 4,24 g (16,2 mmola) trifenylofosfiny, miesza się otrzymany roztwór w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej, po czym roztwór zatęża się. W wyniku oczyszczenia surowego produktu na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 1:1, octan etylu-heksany), uzyskuje się ester t-butylowy kwasu [(4-metoksybenzenosulfonylo)-(2-okso-etylo)-amino]octowego.
(d) Do zawiesiny 1,3 g (10,49 mmola) chlorku chromu (II) w 20 ml dimetyloformamidu, dodaje się suspensję 1 mg (0,026 mmola) chlorku niklu (II) w 1ml dimetyloformamidu, a następ184 847 nie mieszaninę 1,20 g (5,24 mmola) (transj-^-jodostyrenu i 900 mg (2,62 mmola) estru t-butylowego kwasu [(4-metoksybenzenosulfonylo)-(2-okso-etylo)-amino]octowego w 5 ml dimetyloformamidu. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 3 godzin, rozcieńcza wodą i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty przemywa się solanką, suszy (siarczan sodu), filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 2:3, octan etylu-heksan), aby otrzymać ester t-butylowy kwasu (±)-(E)- [(2-hydroksy-4-fenylo-but-3-enylo)-(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]octowego.
(e) Ester t-butylowy kwasu (±)-(E)-[(2-hydroksy-4-fenylo-but-3-enylo)-(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]octowego poddaje się operacjom jak w przykładzie Ic. W wyniku rekrystalizacji surowego produktu z chloroformu uzyskuje się (±)-(E)-4-(4-metoksybenzenosulfonylo)-6-styrylo-morfolino-2-on.
(f) (±)-(E)-4-(4-metoksybenzenosulfonylo)-6-styrylo-morfolino-2-on poddaje się operacjom jak w przykładzie Id. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocąmieszaniny 1:2, octan etylu-heksan), aby otrzymać kwas (±)-(2R*-3R*)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2karbokslowy.
(g) Kwas (±)-(2R*-3R*)---(4-metokjybenzenosuffonylo)-3-fenylo-l,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-katboksylowy poddaje się operacjom jak w przykładzie Ie. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocąmieszaniny 1:1, octan etylu-heksan), aby otrzymać N-hydroksy-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksamid w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia 151-154°C (rozkł.). Spektroskopia masowa [PBMS w/C.I. (NH3)]:m/Z 388 (m+NH4 100%). ’H NMR (CD3OD)8 7,75 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,38-7,12 (m, 5H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,91 (d, J - 8,9 Hz, 1H), 5,28 (d, J =9,9 Hz, 1H), 4,89 (s, HO), 4,57 (d, 6,8 Hz, 1H), 4,07 (ABq, JAB = 18,0 Hz, Δ v AB = 39,1 Hz, 2H), 3,85 (o,3H), 3,39 (bs, CD3OD).
Przy kła III (+)-(2R*-3R*)-N-hydroksy-l-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-piperydyno-2-kjrboksamid
a) Do roztworu 65 mg (0,17 mmoli) kwasu (±)-(2R*-3R*)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karbokslowego (z przykładu II), dodaje się 32 mg (0,20 mmola) chlorowodorku benzylohydroksyloaminy, 41 mg (0,20 mmola) dicykloheksylokarbodiimidu i 27 mg (0,22 mmola) dimetyloaminopirydyny. Otrzymany roztwór miesza się przez całą noc, rozcieńcza octanem etylu, filtruje się przez Celite™ i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 1:1, octan etylu-heksan), aby otrzymać (±)-(2R*-3R*)-N-benzyloksy-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-1 ,:2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksjmid.
(b) Do roztworu 35 mg (0,073 mmola) (±)-(2R*-3R*)-N-benzyloksy-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydyno-2-karboksamidu w 5 ml etanolu, dodaje się 10 mg (5 mmoli) 10°% palladu na węglu. Z kolby za pomocą próżni usuwa się powietrze i napełnia wodorem (operację powtarza się dwukrotnie).
Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 1 godziny, po czym filtruje się przez Celite™ i zatęża. Zbiera się (±)-(2R*-3R*)-N-hydroksy-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-3-fenylo-piperydyno-2-karboksamid w postaci białego ciała stałego. Temperatura topnienia 163°C (rozkł.). Spektroskopia masowa [PBMS w/C.I. (NH3>]:m/Z 390 (m+NH), (m+NH). ’H NMR (CD3OD) δ 7,73 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,31-7,37 (m, 5H), 7,04 (d, 8,9 Hz, 2H), 4,89 (s, HO), 4,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,74-3,63 (m, 2H), 3,31(bs, CD3OD), 2,99-2,90 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 1,9-4-1,88 (m, 1H), 1,67-1,60 (m, 2H).
Przykład IV
Chlorowodorek (+)-N-hydroksy-1 -(4-metoksybenzenosulfonylo)-2-piperazynokjrboksamidu (a) Do roztworu 1,90 g (7,2 mmola) kwasu (±)-4-benzyloksykarbonylo-2-piperazynokarboksylowego w 10 ml mieszaniny (około 1:1) dioksan : woda, dodaje się 15 ml (15 mmoli) 1N
184 847 wodorotlenku sodu, a następnie chlorku n-mstakoybsnusnaoulfannlu. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 1 godziny, zakwasza IN kwasem chlarowararowym i ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszo się (siarczan sodu), filtruJs się i zależą. Surowy produkt acunsucua się na chromatograficznej kolumnie z żelem krusmionkawom (elucja za pomocą mieszaniny 2:1, octan etylu-heksany z 1% kwasu octowego), aby otrzymać kwas (±)-1-(4-metoksoaenusnosulfannla)-n-aenunlaksnkaraanyla-2-5i5ersunna-ka.rbakonlawy.
(b) Do roztworu 100 mg (0,23 mmola) kwasu (±)-1-(n-metakoybenuenaoulfannla) -4-asnzyloksokarbonylo-2-plpsrsuynoksrbakoolowsga w 5 ml chlorku metylenu, dodaje się 35 mg (0,28 mmola) chlorowodorku O-t-autylahydrokonlaaminn, 37 mg (0,30 mmola) dimetylasminapiryryny i 57 mg (0,28 mmola) rlcnklahskoylakarbarllmidu. Otrzymany roztwór miesza się przez całą noc, po czym rozcieńcza heksanami, a wytrącony osad wyodrębnia na drodze filtracji. Roztwór zatęża się, a surowy produkt oρuoszcua się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą misousninn 2:1, octan etylu-hekosnn z 1% kwasu octowego), aby otrzymać (±)-N-(t-autylokoy)-1-(4-metoksoaenuenosulfonolo)-4-benzyloksykaraonola-2-plperaunnoksraokosmlr.
(c) Do 68 mg (0,134 mmola) (±)-N-(t-butyloksy)-1-(4-metaksyaenusnosulfanylo) -n-asnzylokoykarbannla-2-pipsrsunnokarbakosmldu w 6 ml metanolu, dodaje się 7 mg 10% palladu na węglu. Z kolby za pomocą próżni usuwa się powietrze i napełnia wodorem (operację powtarza się dwukrotnie). Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 1 goruinn, po czym filtruje się przez Celite™ i zatęża. Otrzymany produkt (±)-N-(t-autylaksy)-1-(4-metoksoaenuenosulfanola1-2-5iperaznnokarbokoamir stosuje się bez dalszego aczoouρzania.
(d) Do roztworu 30 mg (±1-N-(t-butyloksy)-1-(4-metoksobenuenasulfonola)-2-plperazynokaraokoamidu w dichloroetanie dodaje się 1 kroplę etanolu, po czym schładza się roztwór do temperatury -10°C i barbatsżuje w ciągu 5 minut gazowy chlorowodór. Następnie zamyka się szczelnie reaktor i miesza się roztwór w ciągu 24 godzin, po czo^ odparowuje do 1/3 objętości, a wytrącone ciało stałe filtruje się i suszy pod umnlsjozanom ciśnieniem, aby otrzymać chlorowodorek (±1-N-hodroksy-1-(n-metokooaenzenooulfanylo)-2-piperiatynoksrbaksamldu w postaci białego piałs stałego. Temperatura topnienia 167°C (rozkł.). Spektroskopia masowa [termasprao]:m/Z 343 (m+1, 100%). lH NMR (CD3OD, 250 MHz, ppm) δ 7,76 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 3,87 (bs, H2O), 4,19 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,58 (bd, J = 6,2 Hz, 1H), 3,42(bd, J = 6,1 Hz, 1H), 3,30 (bs, CD3OD), 3,16 ' (d, J= 13,5 Hz, 1H), 2,87 (bd, J= 13,3 Hz, 1H), 2,69 (dd, J= 1^β, 3,0 Hz, 1H), 2,51 (dt, J = 12,5,3,8 Hz, 1H).
Przykład V
N-hodroksy-1-(n-metoksoasnzenaoulfonylo)-5-akoo-piperazono-2-karaoksamid (a) Do roztworu 2,8 g (7,9 mmola) (±)-benzoloksokaraanylosmina-2-t-butokooksraonolaamlnaproplonisnu w 25 ml chlorku metylenu, w temperaturze 0°C, dodaje się roztwór kwasu chlorowodorowego w 25 ml dioksanu. W tej temperaturze miesza się roztwór w ciągu 4 garuln, a następnie zatęża. Otrzymany chlorowodorek estru metylowego kwasu 3 -benzyloksykaraanolosmina-2-smlnopro5ianowega stosuje się bez dalszego acuyoucusnia.
(b) Chlorowodorek estru metylowego kwasu 3-asnzylaksykarbanyloamino-2-aminopropionowego poddaje się o5eracjomjsk w przykładzie Ia. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 1:1, octan etylu-heksan), aby otrzymać ester metylowy kwasu (±)-aejzyloksykarbonyloŁanmo-2-(n-metoksobenusno-sulfanolaamino)-5ro5ionowego.
(c) Ester metylowy kwasu (±1-aenzyloksokaraanylaamino-2-(4-metoksybenuenosulfbnoloamino)-5ro5ianowega poddaje się operacjom jak w przykładzie I. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą mieszaniny 3:2, octan etylu-heksan), aby otrzymać ester metylowy kwasu (±)-3-aenzoloksykarbonyloamina-2-[t-autoksykaraanylometyla-(4-mstaksybsnuenosulfanola)-amlna]-5ro5lanowsgo.
(d) Ester metylowy kwasu (±)-3-bsnzylakookaraanyloamino-2-[t-butokoyksrbanolometyla-(n-metoksoaenuenosulfanolo)-smino]-proplanawega poddaje się operacjom jak w przykładzie
184 847
IVc. Otrzymany ester metylowy kwasu 3-ammo-2-[t-b^uto^s;^!^i^rbi^^;ylometylo-(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-propionowego stosuje się bez dalszego oczyszczania.
(e) Do roztworu 2,46 g (6,1 mmola) estru metylowego kwasu 3-amino-2-[t-butoksykarbonylometylo-(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-propionowego w 20 ml chlorku metylenu, w temperaturze 0°C, dodaje się 5 ml kwasu trifiuorooctowego. W tej temperaturze miesza się roztwór w ciągu 12 godzin, a następnie zatęża. Otrzymany trifluorooctan estru metylowego kwasu 3-amino-2-[karboksymetylo-(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-propionowego stosuje się bez dalszego oczyszczania.
(f) Do roztworu 2,11 g (6,1 mmola) trifluorooctanu estru metylowego kwasu 3-amino-2-[karboksymetylo-(4-metoksybenzenosulfonylo)-amino]-propionowego w 5 ml chlorku metylenu, dodaje się 1,76 g (9,2 mmola) chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i 3,4 ml (24,4 mmola) trietyloaminy. Otrzymany roztwór miesza się przez całą noc, po czym rozcieńcza octanem etylu i przemywa -N kwasem chlorowodorowym. Warstwę organiczną suszy się (siarczan sodu), filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą octanu etylu), aby otrzymać ester metylowy kwasu l-(4-metoksybenzenosulfonylo)-5-okso-piperazyno-2-karboksylowego.
(g) Do roztworu 200 mg (0,61 mmola) estru metylowego kwasu 1-(4-metoksybenzenosulfonylo^-okso-piperazyno^-karboksylowego w mieszaninie 5 ml metanol-tetrahydrofuran-woda (około 6:2:1), w temperaturze 0°C, dodaje się 64 mg (1,53 mmola) wodorotlenku litu. Otrzymany roztwór miesza się w ciągu 30 minut, zakwasza 1N kwasem chlorowodorowym, a następnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone ekstrakty suszy się (siarczan sodu), filtruje i zatęża.
Surowy produkt, kwas 1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-5-okso-piperazyno-2-karboksylowy, stosuje się bez dalszego oczyszczania.
(h) Do roztworu 166 mg (0,53 mmola) kwasu 1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-5-oksopiperazyno-2-karboksylowego w 5 ml chlorku metylenu, dodaje się 255 mg (1,6 mmola) chlorowodorku O-benzylohydroksyloaminy, 153 mg (0,8 mmola) chlorowodorku 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu i 370 gl (2,65 mmola) trietyloaminy. Otrzymany roztwór miesza się przez całą noc, po czym rozcieńcza octanem etylu i przemywa 1N kwasem chlorowodorowym. Warstwę organiczną suszy się (siarczan sodu), filtruje i zatęża. Surowy produkt oczyszcza się na chromatograficznej kolumnie z żelem krzemionkowym (elucja za pomocą 5% metanolu w chlorku metylenu), aby otrzymać N-(benzyloksy)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo^-okso-piperazyno^-karboksamid.
(i) N-(benzyloksy)-1 -(4-metoksybenzenosulfonylo^-okso-piperazyno^-karbOksamid poddaje się operacjom jak opisane w przykładzie IVc, aby otrzymać N-(hydroksy)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-5-okso-piperazyno-2-karboksamid w postaci białego ciała stałego. Spektroskopia masowa [teimospray]:m/Z 343 (m+H, 60%), (m+NH4,17%). 'H NMR (CD3OD, 250 MHz, ppm) δ 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 4,90 (s, HO), 4,47 (dd, J= 5,0,3,2 Hz, -H), 4,03 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,47 (dd, J= 13,4, 3,2 Hz, 1H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,30 (s, CD3OD).
Przykład VI
N-(hydroksy)-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-morfolino-9-karboksamid (a) Kwas morfolino^-karboksylowy poddaje się operacjom opisanym w przykładzie IV a, aby otrzymać kwas 1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-morfolino-9-karboksylowyr.
(b) Kwas 1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-morfolino-2-karboksylowy poddaje się operacjom opisanym w przykładzie Vh, aby otrzymać N-benzyloksy-1-(4-metoksybenzenosulfonylo)-morfolino-9-karboksamid.
(c) N-benzyloks;^-1-(4-metoks^'ben^^nosulfon;/li^^')-^i^KnTińii^(^-^--^£^i^l^c^l^i^Ł^imd poddaje się operacjom opisanym w przykładzie IVc, aby otrzymać N-(hydroksy)-1 -(4-metoksybenz.e’nosułfonylo)-morfolino-9-karboksamid w postaci białej piany. Spektroskopia masowa (termospray):m/Z 343 (m+H, 100%), [a]D:+57° (c = 0.60, CHC13). 'H NMR (CDC^, 250 MHz, ppm) δ 7,78 (bd, J=8,0 Hz, 2H), 7,38 (bs, 1H), 7,01 (bd, J = 8,0 Hz, 2H), 4,34 (bs, J = 2H), 3,87 (s, 3H), 3,85-3,30 (m, 3H), 3,30-3,15 (m, 2H).

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którym ;
    linia przerywana oznacza ewentualne podwójne wiązanie;
    X oznacza węgiel lub tlen;
    Y oznacza węgiel, tlen lub azot;
    R1, R2, R3, R4, R5, R6 oraz R9 oznaczają atom wodoru;
    R7 i R8 wybrane są z grupy obejmującej atom wodoru, Cj--alkil, fenyl;
    Ar oznacza fenyl podstawiony przez grupę C]- alkoksylową;
    z zastrzeżeniem, że R7, oznacza podstawnik inny niż atom wodoru, tylko gdy R8, oznacza podstawnik inny niż atom wodoru;
    z zastrzeżeniem, że jeśli X oznacza tlen, to R3 i R4, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, to R4 nie występuje; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza tlen, to R4 i R5, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, to R6 nie występuje;
    z zastrzeżeniem, że jeśli linia przerywana oznacza podwójne wiązanie, to R4 i R6, nie występują;
    z zastrzeżeniem, żejeśli albo w pozycji X albo w pozycji Y występuje tlen lub azot, to pozostały z X lub Y oznacza węgiel;
    z zastrzeżeniem, że jeśli X albo Y jest heteroatomem, linia przerywana nie oznacza podwójnego wiązania;
    z zastrzeżeniem, że jeśli Rl, R2, R3, R4, R5, r6, r7, r8 i r9 wszystkie oznaczająatom wodoru, to bądź X oznacza tlen albo Y oznacza tlen lub azot albo linia przerywana oznacza podwójne wiązanie.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że korzystnie jest to związek, w którym Y oznacza tlen lub azot.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że korzystnie jest to związek, w którym Ar oznacza 4-metoksyfenyl.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że korzystnie jest to związek, w którym R2, R3, R6, r7 i r9 oznaczają atom wodoru.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna do inhibitowania metaloproteinaz macierzowych lub procesu wytwarzania czynnika martwicy nowotworów (TNF) lub do leczenia chorób spowodowanych przez metaloproteinazy macierzowe lub TNF zawierająca związek aktywny i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik lub rozcieńczalnik, znamienna tym, że jako związek aktywny, zawiera skuteczną ilość w inhibitowaniu lub leczeniu, nowych arylosulfonylowych pochodnych kwasu hydroksamowego o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym linia przerywana oznacza ewentualne podwójne wiązanie;
    X oznacza węgiel lub tlen;
    Y oznacza węgiel, tlen lub azot;
    R1, R2, R3, R4, r5, r6 oraz R9 oznaczająatom wodoru;
    R7 i R8 wybrane są z grupy obejmującej atom wodoru, C-alkil, fenyl;
    Ar oznacza fenyl podstawiony przez grup C^-alkoksylową;
    z zastrzeżeniem, że R7, oznacza podstawnik inny niż atom wodoru, tylko gdy R8, oznacza podstawnik inny niż wodór;
    z zastrzeżeniem, że jeśli X oznacza tlen, to R3 i R4 nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, R4 nie występuje;
    184 847 z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza tlen, to R4 i R5, nie występują; z zastrzeżeniem, że jeśli Y oznacza azot, to R6 nie występuje;
    z zastrzeżeniem, że jeśli linia przerywana oznacza podwójne wiązanie, to R4 i R6, nie występują;
    z zastrzeżeniem, żejeśli albo w pozycji X albo w pozycji Y występuje tlen lub azot, to pozostały z X lub Y oznacza węgiel;
    z zastrzeżeniem, że jeśli X albo Y jest heteroatomem, linia przerywana nie oznacza podwójnego wiązania;
    z zastrzeżeniem, że jeśli R1, R2, R3, R4, R5, r6, R7, R8 i R9, wszystkie oznacz ająatom wodoru, to bądź X oznacza tlen albo Y oznacza tlen lub azot albo linia przerywana oznacza podwójne wiązanie.
PL96313832A 1995-04-20 1996-04-18 Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne PL184847B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/IB1995/000279 WO1996033172A1 (en) 1995-04-20 1995-04-20 Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors
CA002218503A CA2218503C (en) 1995-04-20 1995-04-20 Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL184847B1 true PL184847B1 (pl) 2002-12-31

Family

ID=25679732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96313832A PL184847B1 (pl) 1995-04-20 1996-04-18 Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5861510A (pl)
EP (1) EP0821671B1 (pl)
JP (1) JP3053222B2 (pl)
KR (1) KR100219976B1 (pl)
CN (2) CN1123566C (pl)
AR (1) AR020861A2 (pl)
AT (1) ATE198326T1 (pl)
AU (1) AU694635B2 (pl)
BR (1) BR9602001A (pl)
CA (1) CA2218503C (pl)
CZ (1) CZ287551B6 (pl)
DE (1) DE69519751T2 (pl)
DK (1) DK0821671T3 (pl)
ES (1) ES2153031T4 (pl)
FI (1) FI973974L (pl)
GR (1) GR3035347T3 (pl)
IL (1) IL117868A (pl)
MX (1) MX9708026A (pl)
NO (1) NO306253B1 (pl)
NZ (1) NZ286417A (pl)
PL (1) PL184847B1 (pl)
PT (1) PT821671E (pl)
RU (1) RU2146671C1 (pl)
SG (1) SG43350A1 (pl)
TR (1) TR199600322A2 (pl)
TW (1) TW418197B (pl)
WO (1) WO1996033172A1 (pl)
ZA (1) ZA963130B (pl)

Families Citing this family (377)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2233275T3 (es) * 1995-12-08 2005-06-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Intermediarios que sirven para la preparacion de inhibidores de metaloproteinasas.
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
NZ323329A (en) * 1995-12-22 1999-02-25 Warner Lambert Co 4-phenyl-piperidin-1-yl butyric acid derivatives and medicaments
GB9612884D0 (en) * 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
ATE226193T1 (de) * 1996-08-28 2002-11-15 Procter & Gamble Substituierte zyklische amine als metalloproteaseinhibitoren
ATE226573T1 (de) * 1996-08-28 2002-11-15 Procter & Gamble Heterozyklische metalloproteaseinhibitoren
US6872742B2 (en) 1996-08-28 2005-03-29 The Procter & Gamble Company Substituted cyclic amine metalloprotease inhibitors
KR100339296B1 (ko) * 1996-08-28 2002-06-03 데이비드 엠 모이어 헤테로고리성 메탈로프로테아제 억제제
US5962481A (en) * 1996-10-16 1999-10-05 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
JP2001503037A (ja) * 1996-10-16 2001-03-06 アメリカン・サイアナミド・カンパニー マトリクス金属プロテナイーゼおよびｔａｃｅに対する阻害薬としてのオルト―スルホンアミドヘテロアリールヒドロキサム酸の製造および使用
US6548524B2 (en) 1996-10-16 2003-04-15 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5977408A (en) * 1996-10-16 1999-11-02 American Cyanamid Company Preparation and use of β-sulfonamido hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US6228869B1 (en) 1996-10-16 2001-05-08 American Cyanamid Company Ortho-sulfonamido bicyclic hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and TACE inhibitors
US5929097A (en) * 1996-10-16 1999-07-27 American Cyanamid Company Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
WO1998017645A1 (en) * 1996-10-22 1998-04-30 Pharmacia & Upjohn Company α-AMINO SULFONYL HYDROXAMIC ACIDS AS MATRIX METALLOPROTEINASE INHIBITORS
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
WO1998027069A1 (en) * 1996-12-17 1998-06-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine compounds as inhibitors of mmp or tnf
EP0960098A1 (en) 1997-02-11 1999-12-01 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
PT877019E (pt) * 1997-05-09 2002-05-31 Hoechst Ag Acidos diaminocarboxilicos substituidos
DE19719621A1 (de) * 1997-05-09 1998-11-12 Hoechst Ag Sulfonylaminocarbonsäuren
DE19719817A1 (de) * 1997-05-13 1998-11-19 Hoechst Ag Substituierte 6- und 7-Aminotetrahydroisochinolincarbonsäuren
CA2298617A1 (en) 1997-07-31 1999-02-11 Yetunde Olabisi Taiwo Acyclic metalloprotease inhibitors
US6335329B1 (en) 1997-12-19 2002-01-01 Amgen Inc. Carboxylic acid substituted heterocycles, derivatives thereof and methods of use
US6107291A (en) * 1997-12-19 2000-08-22 Amgen Inc. Azepine or larger medium ring derivatives and methods of use
CN1301265A (zh) * 1998-05-14 2001-06-27 杜邦药品公司 新的用作金属蛋白酶抑制剂的取代的芳基异羟肟酸
CA2333554A1 (en) 1998-06-17 1999-12-23 Chu-Baio Xue Cyclic hydroxamic acids as metalloproteinase inhibitors
UA59453C2 (uk) * 1998-08-12 2003-09-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні гідроксипіпеколат гідроксамової кислоти як інгібітори матричних металопротеїназ
US6509337B1 (en) * 1998-09-17 2003-01-21 Pfizer Inc. Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
AU6228499A (en) * 1998-10-22 2000-05-08 Akzo Nobel N.V. Tetrahydropyridopyridine derivatives and intermediates for producing the same
AR022423A1 (es) * 1999-01-27 2002-09-04 American Cyanamid Co Compuestos derivados de acidos 2,3,4,5-tetrahidro-1h-[1,4]benzodiazepina-3-hidroxamicos, composicion farmaceutica que los comprenden, y el uso de losmismos para la manufactura de un medicamento
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6358980B1 (en) 1999-01-27 2002-03-19 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6544984B1 (en) 1999-01-27 2003-04-08 American Cyanamid Company 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)benzodiazepine-3-hydroxamic acids
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
AR035313A1 (es) * 1999-01-27 2004-05-12 Wyeth Corp Inhibidores de tace acetilenicos de acido hidroxamico de sulfonamida a base de alfa-aminoacidos, composiciones farmaceuticas y el uso de los mismos para la manufactura de medicamentos.
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
MXPA01008857A (es) 1999-03-03 2002-07-02 Procter & Gamble Inhibidores de metaloproteasa dihetero sustituidos.
BR0008716A (pt) 1999-03-03 2002-09-24 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease contendo alquenil ou alquinil
US20020077276A1 (en) * 1999-04-27 2002-06-20 Fredeking Terry M. Compositions and methods for treating hemorrhagic virus infections and other disorders
US6387901B1 (en) * 1999-07-06 2002-05-14 Pfizer Inc Alkyne containing metalloproteinase inhibitors
EP1081137A1 (en) * 1999-08-12 2001-03-07 Pfizer Products Inc. Selective inhibitors of aggrecanase in osteoarthritis treatment
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
EP1138680A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
KR100372757B1 (ko) * 2000-04-07 2003-02-17 삼성전자주식회사 메트릭스 메탈로프로테이나제의 저해제로서의 설폰아미드유도체
GB0011409D0 (en) * 2000-05-11 2000-06-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP1712239A3 (en) * 2000-05-12 2007-08-22 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
JP2001322977A (ja) * 2000-05-12 2001-11-20 Kotobuki Seiyaku Kk ピペコリン酸誘導体及びその製造方法並びにこれを含有する医薬組成物
IL145209A0 (en) 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
SE0003795D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
ME00502B (me) 2001-01-05 2011-10-10 Amgen Fremont Inc Antitjela za insulinu sličan receptor faktora i rasta
FR2819252A1 (fr) * 2001-01-11 2002-07-12 Servier Lab Nouveaux derives d'acide hydroxamique, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
MXPA01013326A (es) 2001-02-14 2002-08-26 Warner Lambert Co Bifenil sulfonamidas utiles como inhibisdores de metaloproteinasa de matriz.
EP1389204A4 (en) * 2001-04-26 2005-03-23 Kolon Inc NEW SULPHONAMIDE DERIVATIVES, THEIR INTERMEDIATES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING THESE COMPOUNDS
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
EP2295081B1 (en) 2001-06-26 2018-10-31 Amgen Inc. Antibodies to OPGL
BR0213736A (pt) 2001-11-01 2004-10-19 Wyeth Corp ácidos hidroxâmicos de sulfonamida de arila alênica como metaloproteinase matriz e inibidores de tace
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
AU2003206068A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-16 Pfizer Inc. Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as anti-angiogenic agents
KR100984595B1 (ko) 2002-03-13 2010-09-30 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ 억제제로서의 ｎ3 알킬화 벤즈이미다졸 유도체
GB0208176D0 (en) * 2002-04-09 2002-05-22 Novartis Ag Organic compounds
EP2436676A1 (en) 2002-06-12 2012-04-04 Symphony Evolution, Inc. Human adam-10 inhibitors
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
US20040186160A1 (en) * 2002-12-13 2004-09-23 Sugen, Inc. Hexahydro-cyclohepta-pyrrole oxindole as potent kinase inhibitors
WO2004056806A1 (en) * 2002-12-19 2004-07-08 Pfizer Inc. 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophtalmic diseases
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
US20040192658A1 (en) * 2002-12-27 2004-09-30 Angiotech International Ag Compositions and methods of using collajolie
AU2003300076C1 (en) 2002-12-30 2010-03-04 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
DK1603570T5 (da) 2003-02-26 2013-12-09 Sugen Inc Aminoheteroarylforbindelser som proteinkinaseinhibitorer
AU2004226586B2 (en) * 2003-04-03 2008-12-11 Pfizer Inc. Dosage forms comprising AG013736
US7892563B2 (en) 2003-05-20 2011-02-22 Wyeth Holdings Corporation Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS)
HN2004000285A (es) 2003-08-04 2006-04-27 Pfizer Prod Inc ANTICUERPOS DIRIGIDOS A c-MET
DE602004029581D1 (de) 2003-08-13 2010-11-25 Pfizer Prod Inc Modifizierte humane igf-1r antikörper
ES2314444T3 (es) 2003-08-29 2009-03-16 Pfizer Inc. Tienopiridina-fenilacetaminasy sus derivados utiles como nuevos agentes antiangiogenicos.
MXPA06002256A (es) * 2003-08-29 2006-05-17 Pfizer Naftaleno carboxamidas y sus derivados utiles como agentes anti-angiogenicos.
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
CN1905873A (zh) 2003-11-19 2007-01-31 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
US7671072B2 (en) * 2003-11-26 2010-03-02 Pfizer Inc. Aminopyrazole derivatives as GSK-3 inhibitors
DE102004004974A1 (de) * 2004-01-31 2005-08-18 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Thieno-Iminosäure-Derivate als Inhibitoren von Matrix-Metalloproteinasen
WO2005094879A2 (en) * 2004-03-23 2005-10-13 Amgen, Inc. Monoclonal antibodies specific for human ox40l (cd 134l)
WO2005094830A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
US7680596B2 (en) * 2004-04-06 2010-03-16 Honda Motor Co., Ltd. Route calculation method for a vehicle navigation system
KR20080019733A (ko) * 2004-07-16 2008-03-04 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 항-아이지에프-1알 항체를 사용하는 비-혈액학적악성종양에 대한 조합 치료
ES2355923T3 (es) * 2004-08-26 2011-04-01 Pfizer, Inc. Compuestos de aminoheteroarilo sustituidos con pirazol como inhibidores de proteina quinasa.
DE602005020465D1 (de) 2004-08-26 2010-05-20 Pfizer Enantiomerenreine aminoheteroaryl-verbindungen als proteinkinasehemmer
EP1786777A1 (en) * 2004-08-26 2007-05-23 Pfizer, Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
US20060107555A1 (en) * 2004-11-09 2006-05-25 Curtis Marc D Universal snow plow adapter
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) * 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
ES2405785T3 (es) 2005-05-18 2013-06-03 Array Biopharma Inc. Inhibidores heterocíclicos de MEK y métodos de uso de los mismos
US8101799B2 (en) * 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
CA2623125A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
JP5269762B2 (ja) * 2006-04-18 2013-08-21 アーディア・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド Ｍｅｋ阻害剤としてのピリドンスルホンアミドおよびピリドンスルファミド
CA2672815A1 (en) 2006-12-15 2008-06-26 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives for use in treating abnormal cell growth
KR20090111847A (ko) * 2007-01-19 2009-10-27 아디아 바이오사이언스즈 인크. Ｍｅｋ 억제제
CN101678215B (zh) 2007-04-18 2014-10-01 辉瑞产品公司 用于治疗异常细胞生长的磺酰胺衍生物
US8509487B2 (en) * 2007-04-19 2013-08-13 Avago Technologies General Ip (Singapore) Pte. Ltd. System and method for optically measuring a parameter of an object
EP2152274A4 (en) * 2007-05-07 2010-07-21 Questor Pharmaceuticals Inc NASAL ADMINISTRATION OF BENZODIAZEPINES
US8530463B2 (en) * 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2924436A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Ardea Biosciences, Inc. Pharmaceutical combinations of n-(3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodophenylamino)-6-methoxyphenyl)-1-(2,3-dihydroxypropyl)cyclopropane-1-sulfonamide as inhibitors of mek and methods of use
JP5421925B2 (ja) 2007-12-19 2014-02-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド ５−アニリノイミダゾピリジン及び使用の方法
CA2708176A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
MX2010007419A (es) 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
EP2252293B1 (en) 2008-03-14 2018-06-27 Intellikine, LLC Kinase inhibitors and methods of use
US20090258865A1 (en) 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
EP2307456B1 (en) 2008-06-27 2014-10-15 Amgen Inc. Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis
BRPI0915231A2 (pt) 2008-07-08 2018-06-12 Intellikine Inc compostos inibidores de quinase e métodos de uso
WO2010045495A2 (en) 2008-10-16 2010-04-22 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
RU2683325C2 (ru) 2009-02-05 2019-03-28 Иммьюноджен, Инк. Новые производные бензодиазепина
TW201041892A (en) 2009-02-09 2010-12-01 Supergen Inc Pyrrolopyrimidinyl Axl kinase inhibitors
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010099364A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010098866A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Supergen, Inc. Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene dna methyltransferase inhibitors
CN102448938A (zh) 2009-03-27 2012-05-09 阿迪生物科学公司 作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺
JP5789252B2 (ja) 2009-05-07 2015-10-07 インテリカイン， エルエルシー 複素環式化合物およびその使用
EP2459191A1 (en) 2009-07-31 2012-06-06 OSI Pharmaceuticals, LLC Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
NZ598220A (en) 2009-08-17 2014-02-28 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
CN102666512B (zh) 2009-10-13 2014-11-26 奥斯特姆医疗公司 对疾病治疗有用的mek抑制剂
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
NZ599830A (en) 2009-11-05 2014-08-29 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel kinase modulators
KR20130009760A (ko) 2010-02-10 2013-01-23 이뮤노젠 아이엔씨 Ｃｄ２０ 항체 및 이의 용도
EP4166558A1 (en) 2010-02-12 2023-04-19 Pfizer Inc. Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4- [(methylamino)methyl]phenyl}-1 ,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3- cd]indol-6-one
WO2011109572A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CA2783665A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
NZ604306A (en) 2010-05-17 2015-02-27 Incozen Therapeutics Pvt Ltd Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
CA2799579A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
EP2582727B8 (en) 2010-06-16 2017-04-19 University of Pittsburgh- Of the Commonwealth System of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
CA2813162C (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2- derivatives as smoothened receptor modulators
GB201018602D0 (en) 2010-11-04 2010-12-22 Vib Vzw MMP8 inactivating antigen binding proteins
JP2013545749A (ja) 2010-11-10 2013-12-26 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環化合物及びその使用
ES2637113T3 (es) 2011-01-10 2017-10-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Procedimientos para preparar isoquinolinonas y formas sólidas de isoquinolinonas
MX2013008833A (es) 2011-02-02 2013-12-06 Amgen Inc Metodos y composiciones relacionadas con la inhibicion de receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (igf-1r).
JP5826863B2 (ja) 2011-02-15 2015-12-02 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞傷害性ベンゾジアゼピン誘導体
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
DK2699598T3 (en) 2011-04-19 2019-04-23 Pfizer COMBINATIONS OF ANTI-4-1BB ANTIBODIES AND ADCC-INducing ANTIBODIES FOR TREATMENT OF CANCER
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
PH12013502240B1 (en) 2011-05-04 2018-06-27 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of protein kinase
ES2683902T3 (es) 2011-06-14 2018-09-28 Hale Biopharma Ventures, Llc Administración de benzodiacepina
AR088218A1 (es) 2011-07-19 2014-05-21 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de pi3k
HK1198443A1 (en) 2011-07-19 2015-04-24 无限药品股份有限公司 Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
MX2014002542A (es) 2011-08-29 2014-07-09 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
EP2758402B9 (en) 2011-09-22 2016-09-14 Pfizer Inc Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP2764025B1 (en) 2011-10-04 2017-11-29 IGEM Therapeutics Limited Ige-antibodies against hmw-maa
WO2013068902A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 Pfizer Inc. Methods of treating inflammatory disorders using anti-m-csf antibodies
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
WO2013126617A1 (en) 2012-02-22 2013-08-29 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
CN107082779A (zh) 2012-03-30 2017-08-22 理森制药股份公司 作为c‑met 蛋白激酶调节剂的新化合物
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2859017B1 (en) 2012-06-08 2019-02-20 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
WO2014004639A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
HK1211208A1 (zh) 2012-08-22 2016-05-20 Immunogen, Inc. 細胞毒性苯並二氮呯衍生物
EP2890402B1 (en) 2012-08-31 2019-04-17 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising an azido group
EP2909181B1 (en) 2012-10-16 2017-08-09 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
AU2013337717B2 (en) 2012-11-01 2018-10-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
EP3566750A3 (en) 2013-02-28 2020-04-08 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
JP6423804B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体
MX394360B (es) 2013-03-14 2025-03-24 Sumitomo Pharma Oncology Inc Inhibidores de jak2 y alk2 y metodos para su uso.
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
CA2904393A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras g12c
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
WO2014151386A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
CA2914284A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2015006555A2 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
SG11201602572YA (en) 2013-10-03 2016-04-28 Kura Oncology Inc Inhibitors of erk and methods of use
PT3052485T (pt) 2013-10-04 2021-10-22 Infinity Pharmaceuticals Inc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
EP3055290B1 (en) 2013-10-10 2019-10-02 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c
EP3055298B1 (en) 2013-10-11 2020-04-29 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
CR20160497A (es) 2014-04-30 2016-12-20 Pfizer Derivados de diheterociclo enlazado a cicloalquilo
EP3778584A1 (en) 2014-06-19 2021-02-17 ARIAD Pharmaceuticals, Inc. Production process of 2-chloro-4-heteroaryl-pyrimidine derivatives
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
JP6811706B2 (ja) 2014-07-31 2021-01-13 ザ ホンコン ユニヴァーシティ オブ サイエンス アンド テクノロジー Ｅｐｈａ４に対するヒトモノクローナル抗体及びそれらの使用
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
JP2017528498A (ja) 2014-09-25 2017-09-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質のインヒビター
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP6621477B2 (ja) 2014-12-18 2019-12-18 ファイザー・インク ピリミジンおよびトリアジン誘導体ならびにａｘｌ阻害薬としてのそれらの使用
ES2898765T3 (es) 2015-04-10 2022-03-08 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos
US10428064B2 (en) 2015-04-15 2019-10-01 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of KRAS and methods of use thereof
HK1251655A1 (zh) 2015-04-20 2019-02-01 Tolero Pharmaceuticals, Inc. 通过线粒体分析预测对阿伏西地的应答
CA2984421C (en) 2015-05-01 2024-04-09 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
KR102608921B1 (ko) 2015-05-18 2023-12-01 스미토모 파마 온콜로지, 인크. 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
HK1246593A1 (zh) 2015-06-04 2018-09-14 Kura Oncology, Inc. 用於抑制menin蛋白与mll蛋白的相互作用的方法及组合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
JP7083497B2 (ja) 2015-08-03 2022-06-13 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド がんの処置のための併用療法
WO2017048702A1 (en) 2015-09-14 2017-03-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058728A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
KR20180081596A (ko) 2015-11-16 2018-07-16 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 2-치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용 방법
WO2017096165A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
WO2017132615A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 Sutro Biopharma, Inc. Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
PL3429591T3 (pl) 2016-03-16 2023-07-17 Kura Oncology, Inc. Podstawione pochodne tieno[2,3-d]pirymidyny jako inhibitory meniny-mll i metody ich zastosowania
PH12018501955B1 (en) 2016-03-16 2024-01-24 Kura Oncology Inc Bridged bicyclic inhibitors of menin-mll and methods of use
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
ES2910787T3 (es) 2016-05-12 2022-05-13 Univ Michigan Regents Inhibidores de ASH1L y métodos de tratamiento con los mismos
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
WO2018064510A1 (en) 2016-09-29 2018-04-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3523289A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Araxes Pharma LLC Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
AU2017379847B2 (en) 2016-12-19 2022-05-26 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
CN110366550A (zh) 2016-12-22 2019-10-22 美国安进公司 作为用于治疗肺癌、胰腺癌或结直肠癌的KRAS G12C抑制剂的苯并异噻唑、异噻唑并[3,4-b]吡啶、喹唑啉、酞嗪、吡啶并[2,3-d]哒嗪和吡啶并[2,3-d]嘧啶衍生物
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
WO2018137705A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Zai Lab (Shanghai) Co., Ltd. Cd47 antigen binding unit and uses thereof
EP3573966A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
WO2018175746A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and ewing's sarcoma
AU2018273356B2 (en) 2017-05-22 2021-09-16 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US10745385B2 (en) 2017-05-25 2020-08-18 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
CN110869357A (zh) 2017-05-25 2020-03-06 亚瑞克西斯制药公司 化合物及其用于治疗癌症的使用方法
WO2018226976A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
WO2019023316A1 (en) 2017-07-26 2019-01-31 Sutro Biopharma, Inc. METHODS OF USING ANTI-CD74 ANTIBODIES AND ANTIBODY CONJUGATES IN THE TREATMENT OF A T CELL LYMPHOMA
AU2018329920B2 (en) 2017-09-08 2022-12-01 Amgen Inc. Inhibitors of KRAS G12C and methods of using the same
JP7196160B2 (ja) 2017-09-12 2022-12-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド Ｍｃｌ－１阻害剤アルボシジブを用いた、ｂｃｌ－２阻害剤に対して非感受性である癌の治療レジメン
KR20250035037A (ko) 2017-09-18 2025-03-11 서트로 바이오파마, 인크. 항-엽산 수용체 알파 항체 접합체 및 이의 용도
EP3684361A4 (en) 2017-09-20 2021-09-08 Kura Oncology, Inc. SUBSTITUTED INHIBITORS OF MENIN-MLL AND METHOD OF USING
US20200237766A1 (en) 2017-10-13 2020-07-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 activators in combination with reactive oxygen species for treatment of cancer
WO2019094773A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l inhibitors and methods of treatment therewith
CN112040947A (zh) 2017-12-07 2020-12-04 密歇根大学董事会 Nsd家族抑制剂及用其进行治疗的方法
KR20210003780A (ko) 2018-04-05 2021-01-12 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Axl 키나제 억제제 및 그의 용도
EP3788053B1 (en) 2018-05-04 2024-07-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3098574A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
WO2019236957A1 (en) 2018-06-07 2019-12-12 The Regents Of The University Of Michigan Prc1 inhibitors and methods of treatment therewith
MX2020012204A (es) 2018-06-11 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer.
US11285156B2 (en) 2018-06-12 2022-03-29 Amgen Inc. Substituted piperazines as KRAS G12C inhibitors
AU2019310590A1 (en) 2018-07-26 2021-01-14 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
MX2021000887A (es) 2018-08-01 2021-03-31 Araxes Pharma Llc Compuestos espiroheterociclicos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de cancer.
JP2022500454A (ja) 2018-09-17 2022-01-04 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法
CN113207291A (zh) 2018-10-24 2021-08-03 亚瑞克西斯制药公司 2-(2-丙烯酰基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛-6-基)-6-(1h-吲唑-4-基)苄腈衍生物及相关化合物作为用于抑制肿瘤转移的g12c突变kras蛋白的抑制剂
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
AU2019384118B2 (en) 2018-11-19 2025-06-12 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3887373A1 (en) 2018-11-29 2021-10-06 Araxes Pharma LLC Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
MA54543A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Inhibiteurs de kif18a
JP2022513967A (ja) 2018-12-20 2022-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
JP7686559B2 (ja) 2018-12-20 2025-06-02 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
AU2019401495B2 (en) 2018-12-20 2025-06-26 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
KR20260008165A (ko) 2019-02-12 2026-01-15 스미토모 파마 아메리카, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
MX2021010323A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos bicíclicos de heterociclilo y usos de este.
MX2021010319A (es) 2019-03-01 2021-12-10 Revolution Medicines Inc Compuestos biciclicos de heteroarilo y usos de estos.
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
KR20210141621A (ko) 2019-03-22 2021-11-23 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Pkm2 조정제를 포함하는 조성물 및 그를 사용한 치료 방법
WO2020227105A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
WO2020236947A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Amgen Inc. Solid state forms
EP3994132A1 (en) 2019-07-03 2022-05-11 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
EP4007752B1 (en) 2019-08-02 2025-09-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4007753B1 (en) 2019-08-02 2025-09-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4007756B1 (en) 2019-08-02 2025-12-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4007638A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Amgen Inc. Pyridine derivatives as kif18a inhibitors
US20220402916A1 (en) 2019-09-18 2022-12-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
EP4048671B1 (en) 2019-10-24 2026-03-18 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
UA129778C2 (uk) 2019-10-28 2025-07-30 Мерк Шарп Енд Доум Елелсі Низькомолекулярні інгібітори g12c-мутантного kras
US20230023023A1 (en) 2019-10-31 2023-01-26 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
TW202132316A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
AU2020377925A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
IL322454A (en) 2019-11-04 2025-09-01 Revolution Medicines Inc ras inhibitors
CA3156359A1 (en) 2019-11-08 2021-05-14 Adrian Liam Gill Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
JP7837865B2 (ja) 2019-11-14 2026-03-31 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改良合成法
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
WO2021142026A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
US20230095053A1 (en) 2020-03-03 2023-03-30 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
CA3185209A1 (en) 2020-07-10 2021-01-27 Alyssa WINKLER Gas41 inhibitors and methods of use thereof
EP4183395A4 (en) 2020-07-15 2024-07-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. PYRIMIDINE COMPOUND-CONTAINING COMBINATION FOR USE IN TUMOR TREATMENT
WO2022019920A1 (en) 2020-07-24 2022-01-27 Verastem, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
US20250195521A1 (en) 2020-09-03 2025-06-19 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
CA3194067A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
JP7849366B2 (ja) 2020-12-22 2026-04-21 キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド Ｓｏｓ１阻害剤およびその使用
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
WO2022232488A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-bcma antibody drug conjugate (adc) in combination with a gamma secretase inhibitor (gsi)
TW202309052A (zh) 2021-05-05 2023-03-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
JP2024516450A (ja) 2021-05-05 2024-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用
KR20240017811A (ko) 2021-05-05 2024-02-08 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료를 위한 ras 억제제
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
JP2024521399A (ja) 2021-06-10 2024-05-31 ニューレリス、インク． 小児患者における発作性障害を治療するための組成物および方法
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
US20240294548A1 (en) 2021-10-12 2024-09-05 Peloton Therapeutics Inc. Tricyclic sultams and sulfamides as antitumor agents
CN119212994A (zh) 2021-12-17 2024-12-27 建新公司 作为shp2抑制剂的吡唑并吡嗪化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
KR20240156373A (ko) 2022-03-07 2024-10-29 암젠 인크 4-메틸-2-프로판-2-일-피리딘-3-카르보니트릴의 제조 방법
JP2025510572A (ja) 2022-03-08 2025-04-15 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 免疫不応性肺癌を治療するための方法
TW202412755A (zh) 2022-04-25 2024-04-01 美商耐斯泰德醫療公司 促分裂原活化蛋白激酶（ｍｅｋ）抑制劑
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
CA3259758A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ROR1 antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-ROR1 antibodies or antibody conjugates, and methods of manufacturing and using anti-ROR1 antibodies and antibody conjugates
JP2025521928A (ja) 2022-07-08 2025-07-10 ネステッド・セラピューティクス・インコーポレイテッド マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤
AU2023358792A1 (en) 2022-10-14 2025-04-17 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
AU2024241633A1 (en) 2023-03-30 2025-11-06 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
CR20250420A (es) 2023-04-07 2025-11-20 Revolution Medicines Inc Inhibidores macrocíclicos de ras
AR132338A1 (es) 2023-04-07 2025-06-18 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CN121464140A (zh) 2023-04-14 2026-02-03 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式、含有其的组合物及其使用方法
CN121100123A (zh) 2023-04-14 2025-12-09 锐新医药公司 Ras抑制剂的结晶形式
CN121889153A (zh) 2023-04-24 2026-04-17 耐斯泰德医疗公司 作为促分裂原活化蛋白激酶(mek)抑制剂的杂环衍生物
TW202508595A (zh) 2023-05-04 2025-03-01 美商銳新醫藥公司 用於ｒａｓ相關疾病或病症之組合療法
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025043187A1 (en) 2023-08-24 2025-02-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Fixed dose combinations of cedazuridine and azacitidine
AU2024360465A1 (en) 2023-10-12 2026-04-09 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
AU2024358957A1 (en) 2023-10-13 2026-04-02 Sutro Biopharma, Inc. Anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates, compositions comprising anti-tissue factor antibodies or antibody conjugates, and methods of making and using anti-tissue factor antibodies and antibody conjugates
AU2024361909A1 (en) 2023-10-20 2026-03-26 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of kras proteins
WO2025090905A1 (en) 2023-10-26 2025-05-01 Nested Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]methyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025250825A1 (en) 2024-05-30 2025-12-04 Sutro Biopharma, Inc. Anti-trop2 antibodies, compositions comprising anti-trop2 antibodies and methods of making and using anti-trop2 antibodies
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025259841A1 (en) 2024-06-13 2025-12-18 Nested Therapeutics, Inc. Crystalline forms of 3-[[3-fluoro-2-(methylsulfamoylamino)-4-pyridyl]jmethyl]-7-[(3-fluoro-2-pyridyl)oxy]-4-methyl-chromen-2-one
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026035750A1 (en) 2024-08-05 2026-02-12 Pivot Therapeutics, Inc. Inhibitors of akt and uses thereof
WO2026043823A2 (en) 2024-08-19 2026-02-26 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of preparation and uses thereof
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026080697A1 (en) 2024-10-09 2026-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Antibody conjugates with high payload to antibody ratios, compositions comprising the same, and methods of their use
CN119390639B (zh) * 2024-12-04 2025-09-23 河南农业大学 一种β-炔基四氢吡啶类化合物及其合成方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE50355B1 (en) * 1979-10-20 1986-04-02 Wyeth John & Brother Ltd Morpholine derivatives
DE3414802A1 (de) * 1984-04-19 1985-10-31 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Hexahydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5552419A (en) * 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
GB9307956D0 (en) * 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
JP3071830B2 (ja) * 1995-10-02 2000-07-31 エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ５ｈｔ２ｃ受容体アンタゴニストとしてのピリミジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
JPH10507466A (ja) 1998-07-21
CN1140165A (zh) 1997-01-15
FI973974A7 (fi) 1997-10-16
NO961585L (no) 1996-10-21
US5861510A (en) 1999-01-19
WO1996033172A1 (en) 1996-10-24
NO961585D0 (no) 1996-04-19
CZ113096A3 (en) 1996-11-13
AU5080296A (en) 1996-10-31
RU2146671C1 (ru) 2000-03-20
TW418197B (en) 2001-01-11
JP3053222B2 (ja) 2000-06-19
BR9602001A (pt) 1998-04-07
EP0821671A1 (en) 1998-02-04
CA2218503C (en) 2001-07-24
ZA963130B (en) 1997-10-20
SG43350A1 (en) 1997-10-17
KR100219976B1 (ko) 1999-09-01
AU694635B2 (en) 1998-07-23
CN1123566C (zh) 2003-10-08
FI973974A0 (fi) 1997-10-16
CA2218503A1 (en) 1996-10-24
ATE198326T1 (de) 2001-01-15
IL117868A0 (en) 1996-08-04
CZ287551B6 (en) 2000-12-13
NO306253B1 (no) 1999-10-11
IL117868A (en) 2001-06-14
ES2153031T3 (es) 2001-02-16
NZ286417A (en) 1998-06-26
EP0821671B1 (en) 2000-12-27
GR3035347T3 (en) 2001-05-31
FI973974L (fi) 1997-10-16
CN1304930A (zh) 2001-07-25
DK0821671T3 (da) 2001-04-23
TR199600322A2 (tr) 1996-11-21
DE69519751D1 (de) 2001-02-01
ES2153031T4 (es) 2001-05-16
PT821671E (pt) 2001-04-30
MX9708026A (es) 1997-11-29
AR020861A2 (es) 2002-05-29
DE69519751T2 (de) 2001-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL184847B1 (pl) Nowe arylosulfonylowe pochodne kwasu hydroksamowego oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te pochodne
KR100269046B1 (ko) 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체
KR100317146B1 (ko) 아릴술포닐아미노 히드록삼산 유도체
JP3710489B2 (ja) アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
US6077864A (en) Cyclic sulfone derivatives
JPH1095764A (ja) 環状スルホン誘導体
EP0895988B1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US20020006920A1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6380219B1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6509337B1 (en) Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
KR100194258B1 (ko) 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체
US6107337A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
MXPA99007143A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
MXPA99001808A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ9902833A3 (cs) Deriváty arylsulfonylhydroxamových kyselin, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
MXPA01001587A (en) Tace inhibitors