PL185108B1 - Związek┴stanowiący┴hydroksyetyloaminosulfonamid┴bis-aminokwasu,┴kompozycja┴zawierająca┴ten┴związek,┴jego┴zastosowanie┴do┴wytwarzania┴leku┴do┴leczenia┴infekcji┴retrowirusowej┴i┴sposób┴zapobiegania┴replikacji┴retrowirusa┴in┴vitro - Google Patents
Związek┴stanowiący┴hydroksyetyloaminosulfonamid┴bis-aminokwasu,┴kompozycja┴zawierająca┴ten┴związek,┴jego┴zastosowanie┴do┴wytwarzania┴leku┴do┴leczenia┴infekcji┴retrowirusowej┴i┴sposób┴zapobiegania┴replikacji┴retrowirusa┴in┴vitroInfo
- Publication number
- PL185108B1 PL185108B1 PL96322163A PL32216396A PL185108B1 PL 185108 B1 PL185108 B1 PL 185108B1 PL 96322163 A PL96322163 A PL 96322163A PL 32216396 A PL32216396 A PL 32216396A PL 185108 B1 PL185108 B1 PL 185108B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amino
- virus
- phenylmethyl
- hydroxy
- propyl
- Prior art date
Links
- -1 alkyl alkyl cy cle Chemical group 0.000 claims abstract description 194
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 106
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 104
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 93
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 84
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 43
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 38
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 34
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims abstract description 8
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 241000714165 Feline leukemia virus Species 0.000 claims abstract description 7
- 206010038997 Retroviral infections Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 208000000389 T-cell leukemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000028530 T-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 193
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 122
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 118
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 102
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 98
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 80
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 55
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 45
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 36
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 15
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 claims description 15
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 12
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 7
- 230000010076 replication Effects 0.000 claims description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 6
- 108010010369 HIV Protease Proteins 0.000 claims description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 5
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 4
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 claims description 4
- 241000713800 Feline immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 4
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 4
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 claims description 4
- 241000713311 Simian immunodeficiency virus Species 0.000 claims description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 4
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N aspartic acid group Chemical group N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical class O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims 13
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims 12
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims 11
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 claims 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims 7
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 claims 5
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 claims 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims 2
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 claims 2
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 claims 2
- BLGJHQMNSBYLEZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethanesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)CCO BLGJHQMNSBYLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CLAHOZSYMRNIPY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethylurea Chemical compound NC(=O)NCCO CLAHOZSYMRNIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 claims 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 claims 1
- 101710132601 Capsid protein Proteins 0.000 claims 1
- 101710177291 Gag polyprotein Proteins 0.000 claims 1
- 108010016183 Human immunodeficiency virus 1 p16 protease Proteins 0.000 claims 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 claims 1
- 101710125418 Major capsid protein Proteins 0.000 claims 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 claims 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 claims 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 229940019748 antifibrinolytic proteinase inhibitors Drugs 0.000 claims 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims 1
- 231100000221 frame shift mutation induction Toxicity 0.000 claims 1
- 230000037433 frameshift Effects 0.000 claims 1
- 108010027225 gag-pol Fusion Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 229940031575 hydroxyethyl urea Drugs 0.000 claims 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 claims 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 claims 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 claims 1
- 108700004029 pol Genes Proteins 0.000 claims 1
- 101150088264 pol gene Proteins 0.000 claims 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 claims 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 claims 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 claims 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 claims 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- AWGBKZRMLNVLAF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-n,2-dihydroxybenzamide Chemical compound ONC(=O)C1=CC(Br)=CC(Br)=C1O AWGBKZRMLNVLAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 abstract 2
- 239000005441 aurora Substances 0.000 abstract 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 abstract 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 abstract 2
- 241000282324 Felis Species 0.000 abstract 1
- 208000005074 Retroviridae Infections Diseases 0.000 abstract 1
- VDUIPQNXOQMTBF-UHFFFAOYSA-N n-ethylhydroxylamine Chemical compound CCNO VDUIPQNXOQMTBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 335
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 201
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 164
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 113
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 111
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 110
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 108
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000047 product Substances 0.000 description 84
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 78
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 76
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 75
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 75
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 73
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 60
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 52
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 52
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 32
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 30
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 30
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 26
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 25
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 23
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 23
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 23
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 23
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 20
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 20
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 20
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 19
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 18
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 17
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 17
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 16
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 14
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 14
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 13
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N bromochloromethane Chemical compound ClCBr JPOXNPPZZKNXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical class [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 11
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LHXDBXYWIPUULZ-INIZCTEOSA-N (2s)-2-(benzylamino)-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound C([C@@H](CO)NCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LHXDBXYWIPUULZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 8
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 8
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 8
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 8
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N (2-chloroacetyl) 2-chloroacetate Chemical compound ClCC(=O)OC(=O)CCl PNVPNXKRAUBJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 7
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N L-phenylalaninol Chemical class OC[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-VIFPVBQESA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N benzyl 3-[6-[[2-(butylamino)-1-[3-methoxycarbonyl-4-(2-methoxy-2-oxoethoxy)phenyl]-2-oxoethyl]-hexylamino]-6-oxohexyl]-4-methyl-2-oxo-6-(4-phenylphenyl)-1,6-dihydropyrimidine-5-carboxylate Chemical compound O=C1NC(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C(C)N1CCCCCC(=O)N(CCCCCC)C(C(=O)NCCCC)C1=CC=C(OCC(=O)OC)C(C(=O)OC)=C1 LDECUSDQMXVUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 6
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical class ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 5
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 4
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HFBRGPDGMXFWPN-RSAXXLAASA-N 1,3-dichloropropan-2-one;(2s)-3-phenyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical group ClCC(=O)CCl.C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HFBRGPDGMXFWPN-RSAXXLAASA-N 0.000 description 3
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 3
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 3
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N mono-n-propyl amine Natural products CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- GCURTHSTCVITJK-IBGZPJMESA-N tert-butyl n-benzyl-n-[(2s)-1-hydroxy-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N([C@H](CO)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 GCURTHSTCVITJK-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- JMHFCIQNEVUWAE-IBGZPJMESA-N tert-butyl n-benzyl-n-[(2s)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N([C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C=O)CC1=CC=CC=C1 JMHFCIQNEVUWAE-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVKBYSVKLPTEON-UWVGGRQHSA-N (2s,3s)-3-(2-phenylethyl)oxiran-2-amine Chemical compound N[C@H]1O[C@H]1CCC1=CC=CC=C1 VVKBYSVKLPTEON-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- DAPTZZDNKDTBAQ-IZLXSDGUSA-N (3r,4s)-4-amino-4-(dibenzylamino)-6-methyl-1-phenylheptan-3-ol Chemical compound C([C@@H](O)[C@](N)(CC(C)C)N(CC=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 DAPTZZDNKDTBAQ-IZLXSDGUSA-N 0.000 description 2
- ICUBASIDCXDQAW-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 ICUBASIDCXDQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethylpiperidine Chemical compound CC1(C)CCCC(C)(C)N1 RKMGAJGJIURJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trichloro-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C(=CC(Cl)=C(Cl)C=2)Cl)=N1 HFFXLYHRNRKAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDNUXUBQDDXOCF-WUFINQPMSA-N C1(=CC=CC=C1)CN(CC1=CC=CC=C1)[C@@H]([C@](CCC1=CC=CC=C1)(O)CC(C)C)N Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CN(CC1=CC=CC=C1)[C@@H]([C@](CCC1=CC=CC=C1)(O)CC(C)C)N NDNUXUBQDDXOCF-WUFINQPMSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- QAWTYRYXDYHQNU-UHFFFAOYSA-N diazathiane Chemical compound NSN QAWTYRYXDYHQNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001952 enzyme assay Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000003944 halohydrins Chemical class 0.000 description 2
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- VQEVKEKJZVEGPH-UHFFFAOYSA-N lithium;chloromethane Chemical compound [Li+].Cl[CH2-] VQEVKEKJZVEGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- FPAKSOQSBLHGDU-UHFFFAOYSA-N methyl n-(6-chlorosulfonyl-1h-benzimidazol-2-yl)carbamate Chemical compound C1=C(S(Cl)(=O)=O)C=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 FPAKSOQSBLHGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical class OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O AKEJUJNQAAGONA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dibromide Chemical compound BrS(Br)(=O)=O NBNBICNWNFQDDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N tetrapropylammonium Chemical compound CCC[N+](CCC)(CCC)CCC OSBSFAARYOCBHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 2
- OJMTUDXGQPAVEH-BJKOFHAPSA-N (1s)-n,n-dibenzyl-1-[(2s)-oxiran-2-yl]-2-phenylethanamine Chemical compound C([C@@H]1[C@H](CC=2C=CC=CC=2)N(CC=2C=CC=CC=2)CC=2C=CC=CC=2)O1 OJMTUDXGQPAVEH-BJKOFHAPSA-N 0.000 description 1
- FUKOTTQGWQVMQB-UHFFFAOYSA-N (2-bromoacetyl) 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OC(=O)CBr FUKOTTQGWQVMQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYYHSBBKHPYTIX-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-[(2-oxo-2-phenylmethoxyacetyl)amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)NC(=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 IYYHSBBKHPYTIX-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- STVVMTBJNDTZBF-SECBINFHSA-N (2r)-2-amino-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound OC[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 STVVMTBJNDTZBF-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- GDWRKZLROIFUML-SECBINFHSA-N (2r)-4-phenylbutan-2-ol Chemical compound C[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GDWRKZLROIFUML-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- KIPGJOWRTUYSPZ-DUZWKJOOSA-N (2r,3s)-3-(dibenzylamino)-1-(2-methylpropylamino)-4-phenylbutan-2-ol;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.C([C@@H]([C@H](O)CNCC(C)C)N(CC=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KIPGJOWRTUYSPZ-DUZWKJOOSA-N 0.000 description 1
- NXQLHKVZDMPPSB-DUZWKJOOSA-N (2r,3s)-3-(dibenzylamino)-1-(2-methylpropylamino)-4-phenylbutan-2-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C([C@@H]([C@H](O)CNCC(C)C)N(CC=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NXQLHKVZDMPPSB-DUZWKJOOSA-N 0.000 description 1
- LYUPJHVGLFETDG-JTQLQIEISA-N (2s)-1-phenylbutan-2-ol Chemical compound CC[C@H](O)CC1=CC=CC=C1 LYUPJHVGLFETDG-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- JVGAGAVQROERFI-JTQLQIEISA-N (2s)-2-(2-phenylethyl)oxirane Chemical compound C([C@@H]1OC1)CC1=CC=CC=C1 JVGAGAVQROERFI-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- CTSBUHPWELFRGB-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(benzylamino)-3-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NCC1=CC=CC=C1 CTSBUHPWELFRGB-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ZXNVOFMPUPOZDF-QHCPKHFHSA-N (2s)-2-(dibenzylamino)-3-phenylpropan-1-ol Chemical compound C([C@@H](CO)N(CC=1C=CC=CC=1)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZXNVOFMPUPOZDF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- MQPXOVRKKPPKFZ-QYKDHROSSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s,3r)-2-acetamido-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]hexyl]amino]hexanoyl]amino]-n-[(2s)-1-amino-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]pentanediamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCC)CN[C@@H](CCCC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(N)=O MQPXOVRKKPPKFZ-QYKDHROSSA-N 0.000 description 1
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULFNAOHBWGRYLW-UHFFFAOYSA-N 1-cyclononylazonane Chemical compound C1CCCCCCCC1N1CCCCCCCC1 ULFNAOHBWGRYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWHSRWUHRLYAPM-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-6-sulfonyl chloride Chemical compound O1CCOC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 JWHSRWUHRLYAPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC(O)=O IVEWTCACRDEAOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTWMEKOIKAVWGG-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylazaniumyl)-2-methylpropanoate Chemical compound CN(C)C(C)(C)C(O)=O NTWMEKOIKAVWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZJSARUCMYJHNV-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylsilylethyl(dimethyl)silane Chemical group C[SiH](C)CC[SiH](C)C YZJSARUCMYJHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyhexanenitrile Chemical compound CCCCC(O)C#N VKIGAWAEXPTIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanimidamide Chemical compound NC(=N)CC1=CC=CC=C1 JTNCEQNHURODLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical compound BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSVNKQLSGGKNKB-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NSVNKQLSGGKNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 3-[(3-cholamidopropyl)dimethylammonio]propane-1-sulfonate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCC[N+](C)(C)CCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 UMCMPZBLKLEWAF-BCTGSCMUSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004539 5-benzimidazolyl group Chemical group N1=CNC2=C1C=CC(=C2)* 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008583 Chloroma Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000004366 Glucosidases Human genes 0.000 description 1
- 108010056771 Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 108010022073 MVT 101 Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCYOIFVBYZNUNW-BYPYZUCNSA-N N,N-dimethyl-L-alanine Chemical compound CN(C)[C@@H](C)C(O)=O QCYOIFVBYZNUNW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N N-methyl-L-alanine Chemical compound C[NH2+][C@@H](C)C([O-])=O GDFAOVXKHJXLEI-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006036 Oppenauer oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 238000006828 Rosenmund reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229910005948 SO2Cl Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100036546 Salivary acidic proline-rich phosphoprotein 1/2 Human genes 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical group [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUUXBTFQEXVEEI-UHFFFAOYSA-N [2-(dimethyl-$l^{3}-silanyl)phenyl]-dimethylsilicon Chemical group C[Si](C)C1=CC=CC=C1[Si](C)C MUUXBTFQEXVEEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEZJTQKEIZISEP-QRPNPIFTSA-N [N].OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 Chemical compound [N].OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 KEZJTQKEIZISEP-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- CVNMBKFJYRAHPO-UHFFFAOYSA-N [chloro(methyl)phosphoryl]methane Chemical compound CP(C)(Cl)=O CVNMBKFJYRAHPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXQYGBMAQZUVMI-QQDHXZELSA-N [cyano-(3-phenoxyphenyl)methyl] (1r,3r)-3-[(z)-2-chloro-3,3,3-trifluoroprop-1-enyl]-2,2-dimethylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CC1(C)[C@@H](\C=C(/Cl)C(F)(F)F)[C@H]1C(=O)OC(C#N)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 ZXQYGBMAQZUVMI-QQDHXZELSA-N 0.000 description 1
- FSKIWZIMBLRRHZ-UHFFFAOYSA-M [keto(dimethyl)sulfuraniumyl]methane;tosylate Chemical compound C[S+](C)(C)=O.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 FSKIWZIMBLRRHZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N alpha-D-galacturonic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- PKIIQFSCPSSBFW-UHFFFAOYSA-N benzene;propanal Chemical compound CCC=O.C1=CC=CC=C1 PKIIQFSCPSSBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHCIILYMWWRNIZ-UHFFFAOYSA-N benzhydryl(chloro)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([SiH2]Cl)C1=CC=CC=C1 FHCIILYMWWRNIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- FPRSPUHXEPWUBZ-HNNXBMFYSA-N benzyl (2s)-2-amino-3-phenylpropanoate Chemical compound C([C@H](N)C(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FPRSPUHXEPWUBZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- DURMMNMFHRIMJD-DLBZAZTESA-N benzyl n-[(1s)-1-[(2s)-oxiran-2-yl]-2-phenylethyl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OC1)C1=CC=CC=C1 DURMMNMFHRIMJD-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- QHRJDIHLVUNQCK-LEWJYISDSA-N benzyl n-[(2s,3r)-3-hydroxy-4-(2-methylpropylamino)-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CNCC(C)C)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QHRJDIHLVUNQCK-LEWJYISDSA-N 0.000 description 1
- YNJAOKKAXVGEIH-DLBZAZTESA-N benzyl n-[(2s,3s)-4-chloro-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CCl)O)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNJAOKKAXVGEIH-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N bromofluoromethane Chemical compound FCBr LHMHCLYDBQOYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N carbendazim Chemical compound C1=CC=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=C1 TWFZGCMQGLPBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N chloro-dimethyl-phenylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)C1=CC=CC=C1 KWYZNESIGBQHJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical group CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N diiodomethane Chemical compound ICI NZZFYRREKKOMAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical compound CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- KWHDXJHBFYQOTK-UHFFFAOYSA-N heptane;toluene Chemical compound CCCCCCC.CC1=CC=CC=C1 KWHDXJHBFYQOTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IZZWJPQHPPRVLP-UHFFFAOYSA-N hexane;2-methoxy-2-methylpropane Chemical compound CCCCCC.COC(C)(C)C IZZWJPQHPPRVLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N hexane;toluene Chemical compound CCCCCC.CC1=CC=CC=C1 RBBOWEDMXHTEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007871 hydride transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DLQWONQUNILUMD-UHFFFAOYSA-N hydroxy thiohypochlorite Chemical compound OSCl DLQWONQUNILUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N isobutyl chloride Chemical compound CC(C)CCl QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N lithium;tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Li].[Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] HTBVGZAVHBZXMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005439 maleimidyl group Chemical group C1(C=CC(N1*)=O)=O 0.000 description 1
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N methyl trifluoromethansulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C(F)(F)F OIRDBPQYVWXNSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 238000005822 methylenation reaction Methods 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N n-benzyloxycarbonyl-l-serine-betalactone Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TYRGLVWXHJRKMT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OUMBFMLKPJUWDQ-UHFFFAOYSA-N n-benzylpropan-1-amine Chemical compound CCCNCC1=CC=CC=C1 OUMBFMLKPJUWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- XURVRZSODRHRNK-UHFFFAOYSA-N o-quinodimethane Chemical compound C=C1C=CC=CC1=C XURVRZSODRHRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005545 phthalimidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- KSMWLICLECSXMI-UHFFFAOYSA-N sodium;benzene Chemical compound [Na+].C1=CC=[C-]C=C1 KSMWLICLECSXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- PVEFEIWVJKUCLJ-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;toluene Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC1=CC=CC=C1 PVEFEIWVJKUCLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N tert-butyl [(z)-[cyano(phenyl)methylidene]amino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)O\N=C(/C#N)C1=CC=CC=C1 QQWYQAQQADNEIC-RVDMUPIBSA-N 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQUWDHLAXOMBTM-PMACEKPBSA-N tert-butyl n-benzyl-n-[(2s,3s)-3-(2-phenylethyl)oxiran-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N([C@@H]1[C@@H](O1)CCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 SQUWDHLAXOMBTM-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 1
- PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)=O PNQBEPDZQUOCNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N triisopropylamine Chemical compound CC(C)N(C(C)C)C(C)C RKBCYCFRFCNLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfanium;iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)C VFJYIHQDILEQNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/55—Protease inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
1 Z w iazek stan o w iacy h y d ro k sy e ty lo am inosulfonam id bis-am in o k w asu o w zo rze I lub jeg o farm aceu ty czn ie d o p u sz cz a ln a sol, w którym R 1 o zn acza p ro sta lub ro zg a le zio n a g rupe a lk ilo w a o 1-5 atom ach w egla, R 2 - o znacza g rupe ary lo a lk ilo w a o 1-3 alkilow ych atom ach w egla R 3 o znacza p ro sta lub ro zg a le zio n a g rupe alk ilo w a o 1 -5 atom ach w egla, R4 o zn acza g rupe 1 ,3 -b e n z o d io k so ilo w a R 10 i R 1 1 o zn acza n iez a lez n ie atom w o d o m lub g rupe a lk ilo w a o 1-5 ato m ach w egla, a R 12i R 1 3 o zn acza n ie z ale zn ie atom w odoru, grupe alk ilo w a o 1-5 atom ach w egla, a ry lo alk ilo w a, c y k lo alk ilo w a, h y d ro k sy a lk ilo w a lu b a lk o k sy a lk ilo w a gdzie g rupa alk ilo w a zaw iera 1-5 ato m ów w egla 8 K o m p o zy cja z aw ierajaca su b stan cje c z y n n a i farm aceutycznie d o p u szczaln y nosnik, zn a m ien n a tym , ze jak o s u b sta n c je c z y n n a zaw iera zw iazek o w z o - rze 1 zdefiniow any w zastrz 1 9 Z astosow anie zw iazk u o w zo rze I zd efiniow anego w z astrz 1 do w y tw arzan ia leku d o leczen ia infekcji retro w iru so w ej, zw la sz c z a c h o ró b w yw o lan y ch przez w irus w y b ran y z grupy o b ejm u jacej H IV , H IV -2, w irus ludzkiej b ialaczki kom orek T , w iru s o sk rzelo w y , m alpi w iru s n ied o b o ru o d p o rn o sci, w iru s kociej bialaczki, koci w irus n ied o b o ru o d p o rn o sci w irus hepadny, w irus cy tom egal u i p ik o m aw iru s 8 K om pozycja z aw ierajaca su b stan cje c z y n n a i farm aceu ty czn ie d o p u szczaln y n osnik, zn a m ien n a tym , z e jak o s u b sta n c je c z y n n a z aw iera z w iazek o w z o - rze I zdefin io w an y w zastrz 1 9 Z astosow anie zw iazk u o w z o rz e I zd efiniow anego w zastrz 1 do w y tw arzan ia leku d o leczenia infekcji retro w iru so w ej, zw la sz c z a c h o rób wy w o la n y ch przez w irus wy b ran y z g ru p y o b ejm u jacej H IV , H IV -2, w irus ludzkiej bialaczki k o m órek T , w iru s o sk rzelo w y , m alpi w iru s n ied o b o ru o d p o rn o sci w iru s kociej bialaczki, koci w irus nied o b o ru o d p o rn o sci, w irus hepadny, w irus cy tom egalu i p ik o rnaw iru s 10 Z asto so w an ie w edlug z a strz 9 do w ytw arzania leku do leczenia A ID S 11 S posó b zap o b ieg an ia rep lik acji retro w iru sa in vit ro, zn am ien n y tym , ze sto su je sie sk u teczn a ilo sc zw iazku o w zo rze I, k tó ry z d e fin io w a n o w zastrz I 12 Z w iazek stan o w ia c y h yd ro k syety lo am in osulfonam id bis-am in o k w asu o w zorze I PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest grupa związków stanowiących hydroksyetyloaminosulfonamidy bis-ammokwasów lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli o wzorze I:
w którym
R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1 -5 atomach węgla;
R2 oznacza grupę aryloalkilową o 1-3 alkilowych atomach węgla;
R3 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-5 atomach węgla;
R4 oznacza grupę 1,3-benzodioksoilową;
R11 R11 oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę alkilową o 1-5 atomach węgla; a
R12 i R13 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę alkilowąo 1-5 atomach węgla, aryloalkilową, cykloalkilową, hydroksyalkilową lub alkoksyalkilową, gdzie grupa alkilowa zawiera 1-5 atomów węgla
Korzystnie przedmiotem wynalazku jest związek, w którym
R1 oznacza grupę alkilowąo 1-4 atomach węgla, a
R121 R13 oznacza niezależnie grupę fenyloalkilową o 1-3 alkilowych atomach węgla, cykloalkilową o 3-6 członowym pierścieniu, hydroksyalkilowąo 1-3 atomach węgla lub metoksyalkilowąo 1-3 alkilowych atomach węgla.
Korzystniej R1 oznacza grupę izopropylową, sec-butylową lub tert-butylową;
R2 oznacza grupę benzylową;
R3 oznacza grupę propylową, izoamylową, izobutylową lub butylową;
R10 oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową lub propylową;
R11 oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, sec-butylową, izobutylową, tert-butylową; a
R12 i R13 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową, benzylową, fenyloetylową, 2-hydroksyetylową lub 2-metoksyetylową.
Najkorzystniej R^i R11 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę metylowąlub etylową;
R12 oznacza atom wodoru lub grupę metylową; a
R13 oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, propylową, cyklopropylową, izopropylową, benzylową, 2-fenyloetylową lub 2-metoksyetylową.
Korzystnie przedmiotem wynalazku jest związek, w którym farmaceutycznie dopuszczalną sól stanowi sól kwasu solnego, sól kwasu siarkowego, sól kwasu fosforowego, sól kwasu szczawiowego, sól kwasu maleinowego, sól kwasu bursztynowego, sól kwasu cytrynowego lub sól kwasu metansulfonowego.
Korzystniej farmaceutycznie dopuszczalną sól stanowi sól kwasu solnego, sól kwasu szczawiowego, sól kwasu cytrynowego lub sól kwasu metansulfonowego.
Korzystnie wynalazek dotyczy związku, który stanowi
2S-[[(N-metyloamino)acetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propyle]-3,3-dimetylobutanoamid;
2S-[[(N-metyloamino)acetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)ammo]-1S-(fenylometylo)propylo]-3S-metylopentanoamid;
chlorowodorek 2S-[[(N-metyloamino)acetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(2-karbometOksyaminobenzimidazol-5-ilo)sulfQnylo](2-imetyloprOpylo)ammo]-1S-(fenylometylo)propyle]-3,3-dimetylobutanoamidu;
chlorowodorek 2S-[[N-(2-hydrQksyetylQ)aminQacetylQ]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(l^-benzodioksolB-ilojsulfonylo^-metylopropylojaminoj-lS-fenylometylo^ropyle^^-dimetylobutanoamidu;
chlorowodorek 2S-[[N-(2-metoksyetylQ)aminQacetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(l^-benzodioksolB-ilojsulfonylolP-metylopropylojaminoj-lS-fenylometylo^ropylo] -3,3 -dimetylobutanoamidu;
chlorowodorek 2S-[[(N-cykloprQpylQamino)acetylQ]aminQ]-N-[2R-hydroksy-3-[[(O-benzodioksolK-iloNulfonylojK-metylopropylojaminol-lS-fenylometyloKropylo] -3,3 -dimetylobutanoamidu;
chlorowodorek 2S-[[(N-benzyloammQ)acetylo]ammo]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksQl-5-ilQ)sulfQnylo](2-metylQpropylQ)amino]-1S-(fenylometylQ)propylo]-3,3-dimetylobutanoamidu;
dS-KN-benz.yloaminojacetylojaminoj-N-IBR-hydroksyBIKlK-benz.odioksolB-ikolsulfonylojp-metyloptOpylojaminoJ-lS-CenylometyloKropykojBS-metylopentanoamid;
chlorowodorek 2S-[[2R-(N-metyloaminQ)prQpionylo]aminQ]-N-[2R-hydrQksy-3-[[(1,3-benzodioksQl-5-ilQ)sulfonylQ](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylQ)prQpylejB^-dimetylobutanoamidu;
chlorowodorek 2S-[[2R-aminoprQpionylo]amino]-N-(2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metyk)propylo)amino|-1S-(fenylometylo)propyle]-3,3-dimetylobutanoamidu;
dS-ljTS-CN-metykoaminojpropionylojaminoj-N-ITR-hydroksyB-IKkd-benzOdioksoolN-ilo)sulfQnylQ](2-metylQpropylQ)-amino]-lS-(fenylometylo)propylo]-3,3-dimetylobutanoamid;
2S-[(2S-aminoprQpiQnylQ]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(l,3-benzodioksol-5-llcι)sulfbnylQ](2-metylQprQpylo)amino]-1S-(fenylometylQ)prQpyle]-3,3-dimetylobutanQamid;
2S-i'[(N-cyk.lopropyloamino)acetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilQ)sulfQnylQ](2-metylQprQpylo)-amino]-1S-(fenylQmetylQ)prQpylo]-3S-metylQpentanoamid lub
185 108
2S-[[2R-(N-metyloamino)propionylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(4-metoksyfenylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3,3-dimetylobutanoamid.
Przedmiotem wynalazkujest także grupa związków stanowiących hydroksyetyloaminosulfonamidy bis-aminokwasów lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli o wzorze I·
w którym
R1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-5 atomach węgla;
R2 oznacza grupę aryloalkilową o 1-3 alkilowych atomach węgla;
R3 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-5 atomach węgla;
R4 oznacza grupę 4-metoksyfenylowąpod warunkiem, że R11 nie oznacza atomu wodoru lub grupę 2-karbometoksyamino-benzimidazolilową;
rio i Ri i oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę alkilową o 1-5 atomach węgla; a;
R11R'3 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę alkilową o 1-5 atomach węgla, aryloalkilową, cykloalkilową, hydroksyalkilową lub alkoksyalkilową, gdzie grupa alkilowa zawiera 1 -5 atomów węgla.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I, w którym podstawniki mająznaczenie podane wyżej dla obu grup związków.
Wynalazek dotyczy także zastosowania związków o wzorze I, w których podstawniki mają znaczenie podane wyżej dla obu grup, do wytwarzania leku do leczenia infekcji retrowirusowej, zwłaszcza chorób wywołanych przez wirus wybrany z grupy obejmującej HIV, HIV-2, wirus ludzkiej białaczki komórek T, wirus oskrzelowy, małpi wirus niedoboru odporności, wirus kociej białaczki, koci wirus niedoboru odporności, wirus hepadyny, wirus cytomegalii i pikornawirus, w szczególności do leczenia AIDS.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób zapobiegania replikacji retrowirusa in vitro, polegający na tym, że stosuje się skuteczną ilość związku o wzorze I, w którym podstawniki mają znaczenie podane wyżej dla obu grup.
W użytym znaczeniu określenie „alkil”, samo lub w kombinacji, oznacza grupę alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu zawierającą korzystnie 1-5 atomów węgla, korzystniej
1-3 atomy węgla. Do grup takich przykładowo należy grupa metylowa, etylowa, n-propylową, izopropylowa, n-butylowa, izobutylowa, sec-butylowa, tert-butylowa, pentyl, izoamylowa, heksylową, oktylową itp.
Określenie „hydroksyalkil”, samo lub w kombinacji, oznacza grupę alkilową określoną powyżej, w której co najmniej jeden atom wodoru został zastąpiony grupą hydroksylową, ale nie więcej niż jeden atom wodoru dla każdego atomu węgla; korzystnie 1-4 atomy wodoru zostały zastąpione grupami hydroksylowymi; jeszcze korzystniej 1-2 atomy wodoru zostały zastąpione grupami hydroksylowymi; a najkorzystniej jeden atom wodoru został zastąpiony grupą hydroksylową. Określenie „alkoksyl”, samo lub w kombinacji, oznacza grupę alkiloeterową, w której określenie alkil ma znaczenie podane wyżej. Do przykładowych odpowiednich grup alkiloeterowych należy grupa metoksy, etoksy, n-propoksy, izopropoksy, n-butoksy, izobutoksy, sec-butoksy, tert-butoksy itp. Określenie „alkoksyalkil”, samo lub w kombinacji, oznacza grupę alkilowa określoną powyżej, w której co najmniej jeden atom wodoru został zastąpiony grupą alkoksylową, ale nie więcej niż jeden atom wodoru dla każdego atomu węgla; korzystnie 1-4 atomy wodoru zostały zastąpione grupami alkoksylowymi; jeszcze korzystniej 1-2 atomy wodoru zostały zastąpione grupami alkoksylowymi; a najkorzystniej jeden atom wodoru został zastąpiony grupą alkoksylową Określenie „cykloalkil”, samo lub w kombinacji, oznacza nasyconą lub częściowo
185 108 nienasyconą monocykliczną, bicykliczną lub tricykliczną grupę alkilową, przy czym każda grupa cykliczna zawiera korzystnie 3-8 pierścieniowych atomów węgla, jeszcze korzystniej 3-7 pierścieniowych atomów węgla, najkorzystniej 5-6 pierścieniowych atomów węgla i która może ewentualnie stanowić benzo-skondensowany układ pierścieniowy, który jest ewentualnie podstawiony w sposób określony w opisie w definicji grupy ‘ arylowej. Do takich grup cykloalkilowych przykładowo należy grupa cyklopropylowa, cyklobutylowa, cyklopentylowa, cykloheksylowa, cykloheptylowa, oktahydronaftylowa, 2,3-dihydro-1H-indenylowa, adamantylowa itp. W użytym znaczeniu określenia „bicykliczny” i „tricykliczny” obejmują zarówno skondensowane układy pierścieniowe takie jak grupa naftylowa i (β-karbolinylowa oraz podstawione układy pierścieniowe takie jak grupa bifenylowa, fenylopirydylowa, naftylowa i difenylopiperazynylowa. Określenie „benzo”, samo lub w kombinacji, oznacza grupę dwuwartościowąC6H4 = = pochodzącą od benzenu. Określenie „ary”, samo lub w kombinacji, oznacza grupę fenolową lub naftylową, która jest ewentualnie podstawiona jednym lub więcej podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej grupę alkilową, alkoksylową, atom chlorowca, hydroksylową, aminową, nitrową, cyjanową, chlorowcoalkilową, karboksylową, alkoksykarbonylową, cykloalkilową, heterocykliczną, alkanoiloaminową, amidową, amidynową, alkoksykarbonyloaminową, N-alkiloamidynową, alkiloaminową, dialkiloaminową, N-alkiloamidową, N,N-dialkiloaminową, aryloalkoksykarbonyloaminową, alkilotio, alkilsulfinylową, alkilsulfonylową itp. Jako przykłady grup arylowych można podać grupę fenylową, p-tolilową, 4-metoksyfenylową, 4-(tert-butoksy)fenylową, 3-metylo-4-metoksyfenylową, 4-fluorofenylową, 4-chlorofenylową, 3-nitrofenylową, 3-aminofenylową, 4-CF3-fenylową, 3-acetamidofenylową, 4-acetamidofenylową,
2-metylo-3-acetamidofenylową, 2-metylo-3-aminofenylową, 3-metylo-4-aminofenylową, 2-amino-3-metylofenylową, 2,4-dimetylo-3-aminofenylową, 4-hydroksyfenylową, 3-metylo-4-hydroksyfenylową, 1-naftylową 2-naftylową, 3-amino-1-naftylową, 2-metylo-3-amino-1-naftylową, 6-amino-2-naftylową, 4,6-dimetoksy-2-naftylową, piperazynylo-fenylową itp. Określenia „aryloalkil”, samo lub w kombinacji, oznacza grupę alkilową określoną powyżej, w której co najmniej jeden atom wodoru zastąpiono grupąarylowąokreślonąpowyżej, np. grupą benzylową, benzyloksylową, 2-fenyloetylową, dibenzylometylową, hydroksyfenylometylową, metylofenylometylową, difenylometylową, difenylometoksy, 4-metoksyfenylometoksy itp. Określenie „grupa heterocykliczna”, samo lub w kombinacji, oznacza nasyconą lub częściowo nienasyconą monocykliczną, bicykliczną lub tricykliczną grupę heterocykliczną zawierająca co najmniej jeden pierścieniowy atom azotu, tlenu lub siarki, oraz zawierającą korzystnie 3-8 członów w każdym pierścieniu, jeszcze korzystniej 3-7 członów w każdym pierścieniu, a najkorzystniej 5-6 członów w każdym pierścieniu. Określenie „grupa heterocykliczna” obejmuje sulfony, sulfotlenki, N-tlenki trzeciorzędowych azotowych składników pierścienia oraz skondensowanych karbocyklicznych i benzo-skondensowanych układów pierścieniowych. Takie układy heterocykliczne mogą być ewentualnie podstawione przy jednym lub więcej atomach węgla atomem chlorowca, grupą alkilową, alkoksylową, hydroksylową, okso, arylową, aryloalkilową, heteroarylową, heteroaryloalkilową, amidynową, N-alkilo-amidynową, alkoksykarbonyloaminową, alkilsulforrylot^r^Mino^wiąitp., i/lub przy drugorzędowym atomie azotu (czyli -NH-) a grupą hydroksylową, alkilową, aryloalkoksykarbonylową, alkanoilową, heteroaryloalkilową, fenylową lub fenyloalkilową i/lub przy trzeciorzędowym atomie azotu (czyli =N-) tlenkiem. „Heterocykloalkil” oznacza grupę alkilową określoną powyżej, w której co najmniej jeden atom wodoru jest zastąpiony grupą heterocykliczną określoną powyżej, np. grupę pirolidynylometylową, tetrahydrotienylometylową, pyridylometylową itp. Określenie „heteroaryl”, samo lub w kombinacji, oznacza aromatyczną grupę heterocykliczną określoną powyżej, która jest ewentualnie podstawiona w sposób określony powyżej w definicjach grupy arylowej i heterocyklicznej. Jako przykłady takich grup heterocyklicznych i heteroarylowych wymienić można grupę pirolidynylową, piperydynylową, piperazynylową, morfolinylową, tiamorfolinylową, pirolilową, imidazolilową (np. imidazol-4-ilową, 1-benzyloksykarbonyloimidazol-4-ilową, itp.), pirazolilową, pyridylową, (np. 2-( 1-piperydynylo)-pyridylową i 2-(4-benzylopiperazyn-1 -ylo-1-pirydynylową, itp.), pirazynylową, pirymidynylową, furylową, tetrahydrofurylową, tienylową,
185 108 tetrahydrotienylową oraz jej pochodne sulfotlenkowe sulfonowe, triazolilową, oksazolilową, tiazolilową, indolilową(np. 2-indolilową itp.), chinolinylową, (np. 2-chinolinylową, 3-chinolinylową, 1-tlenek grupy 2-chmolinylowej, itp.), izochinolinylową (np. 1-izochinolinylową,
3-izochinolinylową, itp.), tetrahydrochinolinylową (np. 1,2,3,4-tetrahydro-2-chinolilową itp.), 1 TJri-tc+rahydrOizochitKomylowąlnp. 2,2,3,4-tetrahydro-2-okso-izochinolinylową, itp.), chinoksalinylową, β-karbolinylową, 2-benzofuranokarbonylową, 1-, 2-, 4- lub 5-benzimidazolilową, metylenodioksyfen-4-ylową, metylenodioksyfen-5-ylową, etylenodioksyfenylową, benzotiazolilową, benzopiranylową, benzofurylową, 2,3-dihydrobenzofurylową, benzoksazolilową, tiofenylową itp. Określenie „grupa ulegająca odszczepieniu” (L lub W) ogólnie odnosi się do grup łatwo podstawianych przez nukleofil, np. aminowy, tiolowy lub alkoholowy nukleofil. Takie grupy ulegające odszczepieniu są dobrze znane. Do przykładowych grup ulegających odszczepieniu należą, ale nie wyłącznie, N-hydroksysukcynimid, N-hydroksybenzotriazol, halogenki, triflany, tosylany itp.
Korzystne grupy ulegające odszczepieniu są zaznaczone zależnie od potrzeb.
Sposoby wytwarzania związków o wzorze I przedstawiono poniżej. Należy podkreślić, że przedstawiona ogólna procedura dotyczy wytwarzania związków o określonej stereochemii, np. takich, w przypadku których absolutna stereochemia wokół grupy hydroksylowej jest określona jako (R). Jednakże procedury takie są ogólnie przydatne w odniesieniu do związków o przeciwnej konfiguracji, np. gdy stereochemia wokół grupy hydroksylowej jest (S). Ponadto związki o stereochemii (R) można wykorzystać do wytwarzania związków o stereochemii (S). Tak np. związek o stereochemii (R) można przekształcić w znany sposób w związek o stereochemii (S).
Związki według wynalazku określone powyższym wzorem I wytwarzać można zgodnie z następującymi procedurami schematycznie przedstawionymi na schematach I i II.
Schemat I
185 108
a) odblokowanie; X = Cl lub Br; L = grupa ulegająca odszczepieniu Schemat II
N-chronioną chloroketonową pochodną aminokwasu o wzorze
gdzie P oznacza grupę chroniącą aminę, a R2 ma znaczenie podane wyżej, redukuje się do odpowiedniego alkoholu stosując odpowiedni środek redukujący. Odpowiednie grupy chroniące aminę są dobrze znane i obejmują grupę karbobenzoksylową, tert-butoksykarbonylową itp. Korzystną grupę chroniącą aminę stanowi grupa karbobenzoksylowa. Korzystny N-chroniony chloroketon stanowi N-benzyloksykarbonylo-L-fenyloalanino-chlorometyloketon. Korzystnym środkiem redukującym jest borowodorek sodu. Reakcje redukcji przeprowadza się w temperaturze od -10°C do około 25°C, korzystnie w około 0°C, w odpowiednim układzie rozpuszczalników takim jak np. tetrahydrofuran itp. N-chronione chloroketony są dostępne w handlu, np. z Bachem, Inc., Torrance, California. Chloroketony wytworzyć można także sposobem podanym w pracy S
108
J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315,1037 (1973), po czym chroni się je przy azocie stosując procedury, które są dobrze znane.
Chlorowcoalkohol można stosować bezpośrednio, jak to opisano poniżej, albo, korzystnie poddaje się go reakcji, korzystnie w temperaturze pokojowej, z odpowiednią zasadą w odpowiednim układzie rozpuszczalników uzyskując N-chroniony aminoepoksyd o wzorze:
w którym P i R2 mająznaczenie podane wyżej. Do odpowiednich układów rozpuszczalników przy wytwarzaniu aminoepoksydu należy etanol, metanol, izopropanol, tetrahydrofuran, dioksan itp., w tym ich mieszaniny. Do odpowiednich zasad przy wytwarzaniu epoksydu ze zredukowanego chloroketonu wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu, tert-butanolan potasu, DBU itp. Korzystną zasadę stanowi wodorotlenek potasu.
Chroniony aminoepoksyd wytworzyć można również w sposób podany we współwłasnych i równocześnie badanych zgłoszeniach patentowych PCT nr PCT/US93/04804 (WO 93/23388) i PCT/US94/12201, które wprowadza się w całości jako źródła literaturowe, gdzie ujawniono sposoby wytwarzania chiralnego epoksydu, chiralnej cyjanohydryny, chiralnej aminy oraz innych chiralnych półproduktów przydatnych przy wytwarzaniu inhibitorów proteazy retrowirusowej, wychodząc z DL-, D-lub L-aminokwasu, który poddaje się reakcji z odpowiednią grupą chroniącą aminę w odpowiednim rozpuszczalniku uzyskując amino-chroniony ester aminokwasu. W celach ilustracyjnych chroniony L-aminokwas o następującym wzorze zostanie zastosowany do wytwarzania inhibitorów według wynalazku:
gdzie P3 oznacza grupę chroniącą grupę karboksylową, np. metylową, etylową, benzylową, tert-butylową, 4-metoksyfenylometylową itp.; R2 ma znaczenie podane wyżej; a każdy z P1 P2 i/lub P' jest niezależnie wybrany spośród grup chroniących aminę obejmujących, ale nie wyłącznie, grupę aryloalkilową, podstawioną aryloalkilową, cykloalkenyloalkilową oraz podstawioną cykloalkenyloalkilową, allilową, podstawioną allilową, acylową, alkoksykarbonylową, aryloalkoksykarbonylową i sililową. Do przykładowych grup aryloalkilowych należy, ale nie wyłącznie, grupa benzylowa, o-metylobenzylowa, tritylowa i benzhydrylowa, która może być ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupą alkilową CrC8, alkoksylową, hydroksylową, nitrową, alkilenową, aminową, alkiloaminową, acyloaminowąi acylową, albo ich sole, np. sole fosfoniowe i amoniowe. Do przykładowych grup arylowych należy grupa fenylowa, naftalenylowa, indanylowa, antracenylowa, durenylowa, 9-(9-fenylofluorenylowa) i fenantrenylowa, cykloalkenyloalkilowa i podstawiona cykloalkilenyloalkilowa zawierająca grupy cykloalkilowe C6-C10. Do odpowiednich grup acylowych należy grupa karbobenzoksylowa, tert-butoksykarbonylowa, izobutoksykarbonylowa, benzoilowa, podstawiona benzoilowa, butyrylowa, acetylowa, tnfluoroacetylowa, trichloroacetylowa, ftaloil itp. Korzystnie każdy z P11 P2 jest niezależnie wybrany z grupy aryloalkilowej i podstawionej aryloalkilowej. Jeszcze korzystniej każdy z P1 P2 oznacza benzyl
Dodatkowo grupy chroniące P1 i/lub P2 i/lub P' mogą tworzyć pierścień heterocykliczny z azotem, do którego są przyłączone, np. 1,2-bis(metyleno)benzen, ftalimidyl, sukcynimidyl, maleimidyl itp., które to grupy heterocykliczne mogą dodatkowo zawierać przyłączone pierścienie arylowe i cykloalkilowe. Ponadto grupy heterocykliczne mogą być mono-, di- lub tri-podstawione,
185 108 np. jako nitroftalimidyl. Określenie silil odnosi się do atomu krzemu ewentualnie podstawionego jedną lub więcej grupami alkilowymi, arylowymi i aryloalkilowymi.
Do odpowiednich sililowych grup chroniących należy, ale nie wyłącznie, trimetylosilil, trietylosilil, triizopropylosilil, tert-butylodimetylosilil, trimetylofenylosilil, 1,2-bis(dimetylosililo)benzen, l,2-bis(dimetylosililo)etan i difenylometylosilil. W wyniku sililowania grup aminowych prowadzącego do powstania mono- lub bis-disililoaminy uzyskać można pochodne aminoalkoholu, aminokwasu, estrów aminokwasów i amidów aminokwasów. W przypadku aminokwasów, estrów aminokwasów i amidów aminokwasów w wyniku redukcji grupy karbonylowej uzyskuje się pożądany mono- lub bis-sililo-aminoalkohol. Sililowanie aminoalkoholu może doprowadzić do pochodnej N/N/O-trisililowej. Grupę sililowrąz sililoeteru można łatwo usunąć przez obróbkę np. wodorotlenkiem metalu lub fluorkiem amonu w odrębnym etapie reakcji lub in situ przy wytwarzaniu reagentu aminoaldehydowego. Do odpowiednich środków sililujących należy np. chlorek trimetylosililu, chlorek tert-butylo-dimetylosililu, chlorek fenylodimetylosililu, chlorek difenylometylosililu lub ich kombinowane produkty z imidazolu lub DMF. Sposoby sililowania amin i usuwania sililowych grup chroniących sądobrze znane specjalistom.
Sposoby wytwarzania takich pochodnych aminowych z odpowiednich aminokwasów, amidów aminokwasów lub estrów aminokwasów są również dobrze znane specjalistom w dziedzinie chemii organicznej, w tym chemii aminokwasów/estrów aminokwasów lub aminoalkoholi.
Amino-chroniony ester L-aminokwasu redukuje się następnie do odpowiedniego alkoholu. Tak np. amino-chroniony ester L-aminokwasu można zredukować wodorkiem diizobutylo-glinu w -78°C w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak toluen. Do korzystnych środków redukujących należy wodorek litowo-glinowy, borowodorek litu, borowodorek sodu, boran, wodorek litowo-tri-tert-butoksyglinowy, kompleks boran/THF. Najkorzystniejszym środkiem redukującym jest wodorek diizobutyloglinu (DiBAL-H) w toluenie. Uzyskany alkohol przekształca się następnie, np. w wyniku utleniania Swerna w odpowiedni aldehyd o wzorze.
w którym P1, P2i R2 mająznaczenie podane wyżej. I tak roztwór alkoholu w dichlorometanie dodaje się do schłodzonego (-75 do -68°C) roztworu chlorku oksalilu w dichlorometanie i DMSO w dichlorometanie, po czym całość miesza się przez 35 minut.
Do dopuszczalnych środków utleniających należy np. kompleks trójtlenek siarki-pirydyna i DMSO, chlorek oksalilu i DMSO, chlorek acetylu lub bezwodnik octowy i DMSO, chlorek trifluoroacetylu lub bezwodnik trifluorooctowy i DMSO, chlorek metanosulfonylu i DMSO albo S-tlenek tetrahydrotiafenu, bromek toluenosulfonylu i DMSO, bezwodnik trifluorometansulfonowy (bezwodnik triflanowy) i DMSO, pięciotlenek fosforu i DMSO, chlorek dimetylofosforylu i DMSO oraz chloromrówczan izobutylu i DMSO. Warunki utleniania opisali Reetz i inni [Angew Chem , 99, 1186, (1987)], Angew Chem. Int. Ed. Engl., 26, 1141, 1987) stosując chlorek oksalilu i DMSO w -78°C
W korzystnym sposobie utleniania stosuje się kompleks trójtlenek Slarkl-plrydyna. trietyloamina i DMSO w temperaturze pokojowej. Układ taki zapewnia doskonałe wydajności pożądanego chiralnego chronionego aminoaldehydu, który można zastosować bez potrzeby oczyszczania; np potrzebę oczyszczania kilogramów półproduktów metodą chromatograficzną eliminuje się, a operacje w dużej skali stająsię mniej niebezpieczne. Prowadzenie reakcji w temperaturze pokojowej eliminuje również potrzebę stosowania temperaturowego reaktora, dzięki czemu proces staje się odpowiedniejszy do zastosowania w skali przemysłowej.
185 108
Reakcję można przeprowadzić w atmosferze obojętnej, np. pod azotem lub argonem albo w atmosferze zwykłego lub suchego powietrza, pod ciśnieniem atmosferycznym lub w zamkniętym reaktorze pod nadciśnieniem. Korzystnajest atmosfera azotu. Jako zasadę aminową zastosować można np. tributyloaminę, triizopropyloaminę, N-metylopiperydynę, N-metylmorfolinę, azabicyklononan, diizopropyloetyloaminę, 2,2,6,6-tetrametylopiperydynę, N,N-dimetyloaminopirydynę lub mieszaniny takich zasad. Korzystną zasadę stanowi trietyloamina. Zamiast czystego DMSO jako rozpuszczalnik zastosować można mieszaniny DMSO z nieprotycznymi lub chlorowcowanymi rozpuszczalnikami takimi jak tetrahydrofuran, octan etylu, toluen, ksylen, dichlorometan, dichlorek etylenu itp. Do bipolarnych aprotycznych współrozpuszczalników należy acetonitryl, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, acetamid, tetrametylomocznik i jego cykliczny analog, N-metylopirolidon, sulfolan itp. Zamiast N,N-dibenzylofenyloalaninolu jako prekursora aldehydu zastosować można wymienione powyżej pochodne fenyloalaninolu w celu uzyskania odpowiedniego N-monopodstawionego [P1 lub P2 = H] lub H,H-dipodstawionego aldehydu.
Dodatkowo przeprowadzić można redukcję wodorkiem amidowej lub estrowej pochodnej odpowiedniej fenyloalaniny z azotem chronionym grupą benzylową (lub inną odpowiednią grupą chroniącą) i podstawionej fenyloalaniny lub cykloalkilowego analogu pochodnej fenyloalaniny w celu uzyskania aldehydów. Przeniesienie wodorku stanowi dodatkowy sposób syntezy aldehydu w warunkach, w których pragnie się uniknąć kondensacji aldehydu, np. w warunkach utleniania Oppenauera.
Aldehydy można także wytworzyć przez redukcję chronionej fenyloalaniny i analogów fenyloalaniny lub albo ich pochodnych amidowych lub estrowych, np. amalgamatem sodu z HCl w etanolu albo litem, sodem, potasem lub wapniem w amoniaku. Temperatura reakcji może wynosić od około -20°C do około 45°C, a korzystnie od około 5°C do około 25°C. Dwa dodatkowe sposoby wytwarzania aldehydu z chronionym azotem obejmują utlenianie odpowiedniego alkoholu bielidłem w obecności katalitycznej ilości wolnego rodnika 2,2,6,6-tetrametylo-1-pirydyloksylowego. Drugi sposób obejmuje utlenianie alkoholu do aldehydu katalityczną ilością nadrutenianu tetrapropylamoniowego w obecności N-tlenku N-metylmorfoliny.
Pochodną chronionej fenyloalaniny lub pochodnej fenyloalaniny w postaci chlorku kwasowego można także zredukować wodorem i wobec katalizatora takiego jak Pd na węglanie baru lub siarczanie baru, z dodatkiem lub bez pomocniczego środka będącego moderatorem katalizatora, takiego jak siarka lub tiol (redukcja Rosenmunda).
Aldehyd uzyskany w wyniku utleniania Swerna poddaje się następnie reakcji z reagentem chlorowcometylolitowym, który to reagent wytwarza się in situ w reakcji alkilolitu lub arylolitu z dichlorowcometanem o wzorze X1 C^X2 w którym każdy z X1 X2 niezależnie oznacza I, Br lub Cl. Tak np. roztwór aldehydu i chlorojodometanu w THF chłodzi się do -78°C i dodaje się roztwór n-butylolitu w heksanie. Uzyskany produkt stanowi mieszaninę diastereomerów odpowiedniego amino-chronionych epoksydów o wzorach:
2
Diastereoizomery można rozdzielić np. metodą chromatograficzną, albo, w innym wariancie, po przereagowaniu w następnych etapach rozdzielić można produkty diastereoizomeryczne. D-aminokwas można zastosować zamiast L-aminokwasu w celu wytworzenia związków o stereochemii (S) przy węglu połączonym z R2.
Dodawanie chlorometylolitu lub bromometylolitu do chiralnego aminoaldehydu jest wysoce diastereoselektywne. Korzystnie chlorometylolit lub bromometylolit wytwarza się in situ w reakcji dichlorowcometanu z n-butylolitem. Do dopuszczalnych metylenujących
185 108 chlorowcometanów należy chlorojodometan, bromochlorometan, dibromometan, dijodometan, bromofluorometan itp. Ester sulfonianowy produktu addycji, np. bromowodoru do formaldehydu jest również środkiem metylenującym. Tetrahydrofuran jest korzystnym rozpuszczalnikiem, choć inne rozpuszczalniki takie jak toluen, dimetoksyetan, dichlorek etylenu, chlorek metylenu zastosować można jako czyste rozpuszczalniki lub w postaci mieszanin. Bipolarne aprotyczne rozpuszczalniki takie jak acetonitryl, DMF, N-metylopirolidon, są przydatne jako rozpuszczalniki lub jako część mieszanin rozpuszczalników. Reakcję można prowadzić w atmosferze obojętnej, np. pod azotem lub argonem. Zamiast n-butylolitu można zastosować inne odczynniki metaloorganiczne takie jak metylolit, tert-butylolit, sec-butylolit, fenylolit, fenylosód itp. Reakcję można przeprowadzić w temperaturach od około -80°C do 0°C, ale korzystnie od około -80°C do -20°C. Najkorzystniejsza temperatura reakcji wynosi od -40°C do -15°C. Reagenty można dodawać jednorazowo, choć dodawanie wielokrotne jest korzystne w pewnych warunkach. Reakcję prowadzi się korzystnie pod ciśnieniem atmosferycznym, choć nadciśnienie może być stosowane w pewnych warunkach, np. w środowisku o wysokiej wilgotności.
Wariantowe sposoby wytwarzania epoksydów obejmują podstawianie innego naładowanego prekursora metylenowania, a następnie obróbkę zasadą z wytworzeniem analoga anionowego. Do takich związków przykładowo należy tosylan lub triflan trimetylosulfoksoniowy, halogenek tetrametyloamoniowy, halogenek metylodifenylosulfoksoniowy, przy czym halogenek stanowi chlorek, bromek lub jodek:.
Przekształcanie aldehydów w odpowiadające im pochodne epoksydowe można także przeprowadzić wielostopniowo. Tak np. w wyniku dodania anionu tioanizolu otrzymanego np. z reagenta butylo- lub arylolitowego, do chronionego aminoaldehydu, utleniania uzyskanego chronionego aminosulfid alkoholu dobrze znanymi środkami utleniającymi takimi jak np. nadtlenek wodoru, podchloryn tert-butylu, bielidło lub nadjodan sodu uzyskuje się sulfotlenek. Alkilowanie sulfotlenku przeprowadza się np. jodkiem lub bromkiem metylu, tosylanem metylu, mesylanem metylu, triflanem metylu, bromkiem etylu, bromkiem izopropylu, chlorkiem benzylu itp., w obecności zasady organicznej lub nieorganicznej. Chroniony aminosulfid alkoholu można także alkilować np. powyższymi środkami alkilującymi uzyskując sole sulfoniowe, które następnie przekształca się w epoksydy w reakcji z aminą trzeciorzędową lub zasadą mineralną.
W najkorzystniejszych warunkach uzyskuje się pożądane epoksydy o diastereoselektywności wyrażającej się stosunkiem co najmniej około 85:15 (S:R). Produkt można oczyszczać metodą chromatograficzną w celu uzyskania diastereoizomerycznie i enancjomerycznie czystego produktu, z tym że wygodniej stosuje się go bezpośrednio, bez oczyszczania do wytwarzania inhibitorów proteazy retrowirusowej. W powyższym procesie zastosować można mieszaniny izomerów optycznych lub rozdzielone związki. Gdy pożądany jest konkretny izomer optyczny, można to osiągnąć dobierając materiał wyjściowy, np. L-fenyloalaninę, D-fenyloalaninę, L-fenyloalaninol, D-fenyloalaninol, D-heksahydrofenyloalaninol itp., albo rozdzielając na etapie pośrednim lub końcowym. Chiralne środki pomocnicze, np. 1 lub 2 równoważniki kwasu kamforosulfenowego, kwasu cytrynowego, kwasu kamforowego, kwasu 2-metoksyfenylooctowego itp. można zastosować do wytwarzania soli, estrów lub amidów związków według wynalazku. Związki te i ich pochodne można krystalizować lub rozdzielać chromatograficznie z wykorzystaniem chiralnej lub achiralnej kolumny, jak to jest dobrze znane specjalistom.
Aminoepoksyd poddaje się następnie reakcji w odpowiednim układzie rozpuszczalników z równomolową ilością lub, korzystnie, z nadmiarem pożądanej aminy o wzorze R3NH2, w którym R3 oznacza atom wodoru lub ma znaczenie podane wyżej. Reakcję można przeprowadzić w szerokim zakresie temperatur, np. od około 10°C do około 100°C, ale korzystnie, choć nie jest to niezbędne, przeprowadza się ją w temperaturze, w której rozpuszczalnik zaczyna wrzeć. Do odpowiednich układów rozpuszczalników należą protyczne, nieprotyczne i bipolarne aprotyczne rozpuszczalniki organiczne takie jak np. rozpuszczalniki alkoholowe, np. metanol, etanol, izopropanol itp., eterowe, np. tetrahydrofuran, dioksan itp. oraz toluen, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, oraz ich mieszaniny. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest izopropanol.
185 108
U zyskany produkt stanowiący pochodną 3 -(N-chronionego-amino)-3-(R2)-1 -(NHR3)propan-2-olu (poniżej określanego jako aminoalkohol) można przedstawić wzorami:
gdzie P, p1, p2, R2 i R3 mająznaczenie podane wyżej. Wariantowo chlorowcoalkohol można zastosować zamiast aminoepoksydu.
Aminoalkohol określony powyżej poddaje się następnie reakcji w odpowiednim rozpuszczalniku z chlorkiem sulfonylu R4SO2Cl, bromkiem sulfonylu R4SO2Br lub odpowiednim bezwodnikiem sulfonylowym, korzystnie w obecności środka wiążącego kwas. Do odpowiednich rozpuszczalników, w których można przeprowadzić reakcję, należy chlorek metylenu, tetrahydrofuran itp. Do odpowiednich środków wiążących kwas należy trietyloamina, pirydyna itp. Uzyskaną pochodną sulfonamidu można przedstawić, w zależności od zastosowanego epoksydu następującymi wzorami:
gdzie P, p1, p2, R2, r3 i r4 mają znaczenie podane wyżej. Półprodukty te są przydatne do wytwarzania związków według wynalazku.
Halogenki sulfonylu o wzorze R4SO2X wytworzyć można w reakcji odpowiednich arylowych, heteroarylowych i benzoskondensowanych heterocyklicznych odczynników Grignarda lub litowych z chlorkiem sulfurylu lub dwutlenkiem siarki, przeprowadzając następnie utlenianie chlorowcem, korzystnie chlorem. Arylowe, heteroarylowe i benzo-skondensowane heterocykliczne odczynniki Grignarda lub litowe wytworzyć można z ich odpowiednich związków chlorowcowych (np. chlorowych lub bromowych), które są dostępne w handlu lub łatwe do otrzymania z dostępnych w handlu materiałów ogólnie znanymi sposobami. Ponadto tiole można utlenić do chlorków sulfonylu stosując chlor w obecności wody w dokładnie kontrolowanych warunkach Dodatkowo kwasy sulfonowe, takie jak kwasy arylosulfonowe, można przekształcić w halogenki sulfonylu stosując reagenty takie jak PCl5, SOCty ClC(O)C(O)Cl itp., a także w bezwodniki stosując odpowiednie środki odwadniające. Z kolei kwasy sulfonowe wytworzyć można powszechnie znanymi sposobami. Pewne kwasy sulfonowe są dostępne w handlu. Zamiast halogenków sulfonylu zastosować można halogenki sulfinylu (R4SOX) lub halogenki sulfenylu (R4SX) w celu wytworzenia związków, w których grupa-SO2- zastąpionajest odpowiednio grupą -SO- lub -S-. Kwasy arylosulfonowe, kwasy benzo-skondensowane heterocyklosulfonowe lub kwasy heteroarylosulfonowe wytworzyć można przez sulfonowanie pierścienia aromatycznego dobrze znanymi sposobami, takimi jak reakcja z kwasem siarkowym, SO3, kompleksami SO3, takimi jak DMF(SO,), pirydyna(SO3), N,N-dimetyloacetamid(SO3) itp. Korzystnie halogenki arylosulfonylu wytwarza się ze związków aromatycznych w reakcji z DMF(SO3) i SOCl2 lub ClC(O)C(O)Cl. Reakcje można przeprowadzić etapami lub w jednym reaktorze.
Po wytworzeniu pochodnej sulfonamidowej grupę chroniąca aminę P lub grupy chroniące aminę P11 P2 usuwa się w warunkach, które nie wpływająna pozostała część cząsteczki, sposoby takie są dobrze znane i obejmująhydrolizę kwasową, hydrogenolizę itp. Korzystny sposób obejmuje usuwanie grupy chroniącej, np. usuwanie grupy karbobenzoksylowej, na drodze hydrogenolizy z zastosowaniem palladu na węglu w odpowiednim układzie rozpuszczalników, takim
185 108 jak alkohol, kwas octowy itp. albo ich mieszaniny. Gdy grupę chroniącą stanowi grupa tert-butoksykarbonylowa, można ją usunąć stosując kwas nieorganiczny lub organiczny, np. HCl lub kwas trifluorooctowy, w odpowiednim układzie rozpuszczalników, np. w dioksanie lub chlorku metylenu. Uzyskany produkt stanowi pochodna soli aminy.
Po zobojętnieniu soli aminę sprzęga się następnie z DL-, D- lub L-aminokwasem o wzorze PNHCH(R1)COOH, w którym P i R1 mają znaczenie podane wyżej, po czym odblokowuje się aminę w sposób opisany powyżej i sprzęga się z ίο u gdzie R101 Ru mająznaczenie podane wyżej, W oznacza grupę ulegającąodszczepieniu, np. mesylan, brom lub chlor, a L oznacza grupę ulegającą odszczepieniu, np. halogenek, bezwodnik, ester aktywny itp. Taknp. gdy Rw i Ru oznaczają atomy wodoru, zastosować można halogenek bromoacetylu, halogenek chloroacetylu lub odpowiedni bezwodnik. Na koniec poddając reakcji powyższy półprodukt z aminąi R12 i Rn NH otrzymać można związki przeciwwirusowe według
w którym R1, R2, r3, R4, R1°, R11, R12 i Rb mająznaczenie podane wyżej. Aminy o wzorze R12r13NH są dostępne w handlu, np. jako dimetyloamina, izobutyloamina, izopropyloamina, benzyloamina itp.; lub można je łatwo otrzymać znanymi sposobami z materiałów wyjściowych dostępnych w handlu.
W innym wariancie po zobojętnieniu soli aminę o wzorze
R sprzęga się z DL-, D- lub L-aminokwasem o wzorze PNHCH(R)COOH, w którym P i R1 mająznaczenie podane wyżej, po czym odblokowuje się aminę w sposób opisany powyżej i sprzęga się odblokowaną aminę z aminokwasem o wzorze
lub jego określonym stereoizomerem, przy czym R10, R11 R121 Rn mająznaczenie podane wyżej, takim jak N-metyloalanina, N,N-dimetyloalanina, N,N,2,2-tetrametyloglicyna, N-benzyloseryna itp.,
185 108 uzyskując związki przeciwwirusowe według wynalazku. Aminokwasy sądostępne w handlu lub możnaje łatwo otrzymać z chronionego kwasu karboksylowego z grupą ulegającą odszczepieniu W (określonąpowyżej). W-(R10) (R11)C-CO2P3 w reakcji z aminą R12RI3NH, co przedstawiono na schemacie III, gdzie P3, R10, R11, r1 i RB mają znaczenie podane wyżej.
Schemat III
W innym wykonaniu po zobojętnieniu soli aminę o wzorze
sprzęga się z DL-, D- lub L-aminokwasem o wzorze
w którym R1 RR Rh , R'2 i R13 mająznaczenie podane wyżej, który wytworzyć można w podobny sposób do metod sprzęgania opisanych powyżej, z DL-, D- lub L-aminokwasu o wzorze NH2CH(R')COOP3, w którym P3 i Ri mająznaczenie podane wyżej.
DL-, D- lub L-aminokwasy o wzorze PNHCH (R1) COOH lub NRCHRijCOOP3, gdzie P, P3 i Ri mająznaczenie podane wyżej, są dostępne w handlu (Sigma Chemical Co.) lub łatwo wytwarza się je znanymi sposobami z dostępnych materiałów wyjściowych. Korzystnie P oznacza grupę benzyloksykarbonylową lub tertbutoksykarbonylową, a P3 oznacza grupę benzylową lub tert-butylową. Zwykłe procedury sprzęgania wykorzystać można do sprzęgania aminokwasów i amin. Grupę kwasu karboksylowego przekształca się w bezwodnik, mieszany bezwodnik, halogenek kwasowy taki jak chlorek lub bromek albo w ester aktywny, np. w ester N-hydroksysukcynimldu. HOBT itp., wykorzystując dobrze znane procedury i warunki. Do odpowiednich układów rozpuszczalników należy tetrahydrofuran, eter etylowy, eter metylo-tert-butylowy, chlorek metylenu, N^N-dimetyloformamid itp., oraz ich mieszaniny.
W innym wykonaniu chroniony aminoalkohol uzyskany w wyniku otwarcia epoksydu może być również chroniony przy nowo wprowadzonej grupie aminowej odpowiednią grupą chroniącą P', która nie zostaje usunięta przy usuwaniu chroniących aminę grup P lub P1 i P2, czyli P'jest usuwana selektywnie Specjalista może dobrać odpowiednie kombinacje P', P, PU i P2. Tak np do odpowiednich kombinacji należy P = Cbzi P' = Boc, P' = Cbz i P = Boc; P1 = Cbz, P2 = benzyl i P' = Boc, P1 = P2 = benzyl i P' = Boc. Uzyskany związek o wzorze
185 108
można zastosować w pozostałych etapach syntezy uzyskując związek o wzorze
w którym P', R1, R2, R3, R10, R11, Rn i r13 mająznaczenie podane wyżej. Resztę powyższej syntezy można przeprowadzić zależnie od potrzeb wprowadzając po jednej pożądane reszty lub grupy albo wykorzystując wcześniej przygotowaną cząsteczkę zawierającą więcej niż jedną resztę lub grupę w jednym etapie. Pierwsze podejście obejmuje stopniową syntezę, a drugie syntezę zbieżną. Na tym etapie możliwe są syntetyczne przekształcenia. Następnie usuwa się selektywnie grupę chroniącą P’ i uzyskaną aminę poddaje się reakcji z chlorkiem sulfonylu R4SO2Cl, bromkiem sulfonylu R4SO2Br lub odpowiednim bezwodnikiem sulfonylu, korzystnie w obecności środka wiążącego kwas, uzyskując związki według wynalazku
w którym R1, R2, r3, R4, r1°, r1 , R12 i r13 mająznaczenie podane wyżej. Takie selektywne odblokowanie i przekształcenie w sulfonamid można wykonać na końcu syntezy lub w dowolnym innym odpowiednim etapie pośrednim, zależnie od potrzeb.
Opisane powyżej reakcje chemiczne są ogólnie ujawnione w najszerszym zastosowaniu w syntezie związków według wynalazku. Czasami w opisanej postaci reakcje mogą nie być odpowiednie w odniesieniu do każdego związku objętego ujawnionym zakresem. Związki, których to dotyczy, zostaną łatwo rozpoznane przez specjalistów. We wszystkich takich przypadkach reakcje można przeprowadzić dokonując zwykłych modyfikacji znanym specjalistom, np. odpowiednio chroniąc przeszkadzające grupy, stosując wariantowe konwencjonalne reagenty, rutynowo modyfikując warunki reakcji itp., albo też do wytwarzania odpowiednich związków według wynalazku wykorzystać można inne reakcje ujawnione lub znane z innych rozwiązań. We wszystkich metodach syntezy wszystkie materiały wyjściowe są znane lub możliwe do otrzymania ze znanych materiałów wyjściowych.
Uważa się, że bez dokładniejszych wyjaśnień specjalista w oparciu o powyższy opis będzie mógł wykorzystać wynalazek w najpełniejszym zakresie. W związku z tym należy uważać, że poniższe konkretne rozwiązaniajedynie i lustrują wynalazek nie ograniczając w żaden sposób reszty ujawnionego zakresu.
Wszystkie odczynniki stosowano w postaci uzyskanej, bez dodatkowego oczyszczania. W szystkie protonowe i węglowe widma NMR wykonywano z wykorzystaniem spektrometru rezonansu magnetycznego jądrowego Yarian VXR-300 lub VXR-400.
Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie inhibitorów według wynalazku oraz półproduktów przydatnych w syntezie inhibitorów według wynalazku.
185 108
Przykład 1
Wytwarzanie 2S-[bis(fenylQmetylQ)amino]benzenopropanolu
Sposób 1: 2S-[Bis(fenylQmetylQ)amino]benzenoprQpanol z redukcji estru fenylometylowego
N, N-bis(fenylometyko)T.f’enyloalaniny
Etap 1 ·
Roztwór L-fenyloalaniny (50,0 g, 0,302 mola), wodorotlenku sodu (24,2 g, 0,605 mola) i węglanu potasu (83,6 g, 0,605 mola) w wodzie (500 ml) ogrzano do 97°C. Następnie powoli dodano bromek benzylu (108,5 ml, 0,605 mola) (czas wkraplania - 25 min). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 97°C przez 30 minut w atmosferze azotu. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej i wyekstrahowano toluenem (2 x 250 ml).
Połączone warstwy organiczne przemyto wodąi solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując olej. Identyczność produktu potwierdzono w sposób następujący. Analityczna TLC (10% octan etylu/heksan, żel krzemionkowy) wykazała główny składnik przy Rf = 0,32, co odpowiada pożądanemu związkowi tribenzylowanemu, estrowi fenylometylowemu KN-bisfenylometylojL-fenyloalaniny. Związek ten można oczyszczać metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 15% octan etylu/heksan). Zazwyczaj produkt jest na tyle czysty, że można go zastosować bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania Widmo 'HNMR było zgodne z opublikowanymi danymi literaturowymi. 'HNMR (CDCj) δ 3,00 i 3,14 (ABX-system, 2H, JAB=14,1 Hz, JAX = 7,3 Hz i JBX = 5,9 Hz), 3,54 i 3,92 (AB-System, 4 H, Jab= 13,9 Hz), 3,71 (t, 1H, J=7,6 Hz), 5,11 i 5,23 (AB System, 2H, JaB = 13,3 Hz) 1 7,18 (m, 20 H). EIMS: m/z 434 (M-1).
Etap 2:
Benzylowany ester fenylometylowy fenyloalaniny (0,302 mola) z powyższej reakcji rozpuszczono w toluenie (750 ml) i schłodzono do -55°C. 1,5 N roztwór DIBAL w toluenie (443,9 ml,
O, 666 mola) dodano z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę od -55 do -50°C (czas wkraplania - 1 godzina). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w atmosferze azotu i reakcję przerwano w -55°C powoli dodając metanol (37 ml). Zimny roztwór wylano następnie do zimnego (5°C) 1,5 N roztworu HCl (1,8 litra). Wytrącony osad (około 138 g) odsączono i przemyto toluenem. Stały materiał zawieszono w mieszaninie toluenu (400 ml) i wody (100 ml). Mieszaninę schłodzono do 5°C i zadano 2,5 N NaOH (186 ml), po czym mieszano w temperaturze pokojowej aż do rozpuszczenia osadu. Warstwę toluenu oddzielono od fazy wodnej i przemyło wodąi solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do objętości 75 ml (89 g). Dodano octan etylu (25 ml) i heksan (25 ml) do pozostałości, na skutek czego pożądany alkohol zaczął krystalizować. Po 30 minutach dodano jeszcze 50 ml heksanu w celu przyspieszenia dalszej krystalizacji Osad odsączono i przemyto 50 ml heksanu uzyskując 34,9 g pierwszego rzutu produktu. Drugi rzut produktu (5,6 g) wydzielono przez ponowne przesączenie ługu macierzystego Dwa zbiory połączono i rekrystalizowano z octanu etylu (20 ml) i heksanu (30 ml) uzyskując 40 g pSB^bisfenylometylo^mrno^enzenopropanolu, 40% wydajności z L-fenyloalaniny Dodatkowe 7 g (7%) produktu można otrzymać w wyniku rekrystalizacji zatężonego ługu macierzystego. TLC produktu Rf = 0,23 (10% octan etylu/heksan, żel krzemionkowy); 'H NMR (CDCj) δ 2,44 (m, 1H,), 3,09 ( m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,48 i 3,92 (AB System, 4H, JAB= 13,3 Hz), 3,52 (m, 1H) i 7,23 (m, 13H); [a]DH +42,4° (c 1,45, CH2Cl2); D SC W 77,67% C; Anal iz3: wyliczon o dl a m23H,23,N· © 5H,3 4; H, 7,60; N, 4,23 . ZnalHziono; C, 83,43; id, 7% 9; N, 4,22. HPLC
185 108 na chiralnej fazie stacjonarnej: kolumna Cyclobond I SP (250 x 4,6 mm I.D.), faza ruchoma: metanol/bufor, octan trietyloamoniowy pH 4,2 (58:42, objęt.), szybkość przepływu 0,5 ml/minutę, detekcja za pomocą detektora przy 230 nm i w temperaturze 0°C. Czas retencji: 11,25 min., czas retencji pożądanego enancjomeru: 12,5 min.
Sposób 2: Wytwarzanie pS-2-[bis(fenylometylo)amino]-benzenopropanolu poprzez N,N-dibenzylowanie L-fenyloalaninolu
L-fenyloalaninol (176,6 q, 1,168 mola) dodano do mieszanego roztworu węglanu potasu (484,6 g, 3,506 mola) w 710 ml wody. Mieszaninę ogrzano do 65°C w atmosferze azotu. Roztwór bromku benzylu (400 g, 2,339 mola) etanolu suszonym sitami 3A(305 ml) dodano z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę 60-68°C. Dwufazowy roztwór mieszano w 65°C przez 55 minut, po czym pozostawiono do ostygnięcia do 10°C z intensywnym mieszaniem. Oleisty produkt zestalił się w postaci małych grudek. Produkt rozcieńczono 2,0 litra wody wodociągowej i mieszano przez 5 minut w celu rozpuszczenia nieorganicznych produktów ubocznych. Produkt odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto wodą aż do uzyskania pH 7. Uzyskany surowy produkt suszono na powietrzu przez noc uzyskując półsuchą substancję stałą (407 g), którą rekrystalizowano z 1,1 litra mieszaniny octan etyłu/heptan (1:10 objętościowo). Produkt odsączono (w -8°C), przemyto 1,6 litr zimnej (-10°C) mieszaniny octan etylu/heptan (1:10 objętościowo) i suszono na powietrzu uzyskując 339 g (88% wydajności) ieS-2-[Bis(f'enylometylo)amino]berizenopropanolu, temperatura topnienia = = 71,5-73,0°C. W razie potrzeby więcej produktu można otrzymać z ługu macierzystego. Inne charakterystyki analityczne były identyczne jak w przypadku związku otrzymanego w sposobie 1.
Przykład 2
Wytwarzanie 2S-[bis (ferylometylo)amino]berzeroproparo-aldehydu
Sposób 1:
2S-[Bιs(ferylometylo)ammo]benzeropropanol (200 g, 0,604 mola) rozpuszczono w trietyloaminie (300 ml, 2,15 mola). Mieszaninę schłodzono do 12°C i roztwór kompleksu trójtlenek siarki/pirydyna (380 g, 2,39 mola) w DMSO (1,6 litra) dodano z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę 8-17°C (czas wkraplania -1,0 godzina). Roztwór mieszano w temperaturze otoczenia w atmosferze azotu przez 1,5 godziny, gdy stwierdzono zajście reakcji do końca na podstawie analizy TLC (33% octan etylu/heksan, żel krzemionkowy). Mieszaninę reakcyjną schłodzono w wodzie z lodem i reakcję przerwano 1,6 litra zimnej wody (10-15 °C) w ciągu 45 minut. Uzyskany roztwór wyekstrahowano octanem etylu (2,0 litra), przemyto 5% kwasem cytrynowym (2,0 litra) i solanką (2,2 litra), wysuszono nad MgSO4 (280 g) i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto w wyparce rotacyjnej w 35-40°C, a następnie suszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 198,8 g 2S-[bis-(fenylometylo)amino]benzenopropanoaldehyd w postaci blado żółtego oleju (99,9%). Uzyskany surowy produkt był wystarczająco czysty, aby zastosować go bezpośrednio w następnym etapie bez oczyszczania Dane analityczne związku były zgodne z publikowanymi danymi literaturowymi.[ a] = = -92,9° (c 1,87, CH2Cl2); 'HNMR (400 MHz, CDC^) δ 2,94 i 3,15 (ABX-System, 2H, JAB = 13,9 Hz, Jax = 7,3 Hz i JBx = 6,2 Hz), 3,56 (t, 1H, 7,1 Hz), 3,69 i 3,82 (AB-System, 4H, Jab= 13,7 Hz), 7,25 (m, 15 H) i 9,72 (s. 1H), HRMS Wyliczono dla (M+1) C^H^NO 330,450, znaleziono· 330,1836. Analiza wyliczono dla C23H23ON· C, 83,86; H, 7,04; N, 4,25. Znaleziono: C, 83,64; H, 7,42; N, A1a HPLC nc (^l^irahnej fa3ie stacjonam3j :6S , S) k0lurNi a PlrklerWhzikrO 1 (250 6A 6 mm I.D ), faza ruchom n heksalizoprcipanol (99,5:0j), o bjęt.), sm,rehść przephek.-: 1 ,5 ml/mi mrtę, dmlekeja
185 108 z wykorzystaniem detektora UV przy 210 nm. Czas retencji pożądanego izomeru S: 8,75 min., czas retencji enancjomeru (R) 10,62 min.
Sposób 2:
Roztwór chlorku oksalilu (8,4 ml, 0,096 mola) w dichlorometanie (240 ml) schłodzono do -74°C. Następnie powoli dodano roztwór DMSO (12,0 ml, 0,155 mola) w dichlorometanie (50 ml) z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę -74°C (czas wkraplania ~ 1,25 godzin). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut, po czym dodano roztwór eS-2-[bis(fenylometylo)amino]benzenopropanolu (0,074 mola) w 100 ml dichlorometanu (czas wkraplania -20 min., temp. -75°C do -68°C). Roztwór mieszano w -78°C przez 35 minut w atmosferze azotu. Następnie dodano Metyloaminę (41,2 ml, 0,295 mola) w ciągu 10 minut (temp. -78° do -68°C), w wyniku czego wytrąciła się sól anionowa. Zimną mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym dodano wodę (225 ml). Warstwę dichlorometanu oddzielono od fazy wodnej i przemyto wodą, solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu i heksanem, po czym przesączono w celu dokładnego usunięcia soli anionowej. Przesącz zatężono uzyskując eS-[bis(fenylometylo)-5-amino]benzenopropanoaldehyd. Aldehyd zastosowano w następnym etapie bez oczyszczania.
Sposób 3:
Do mieszaniny 1,0 g (3,0 mmola) pS-2-[bis(fenylometylo)amino]benzenopropanolu, 0,531 g (4,53 mmola) N-metylomorfoliny, 2,27 g sit molekularnych (4 A) i 9,1 ml acetonitrylu dodano 53 mg (0,15 mmola) nadrutenianu tetrapropylamoniowego (TPAP). Mieszaninę reakcyjnąmieszano przez 40 minut w temperaturze pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w 15 ml octanu etylu, przesączono przez wkład żelu krzemionkowego. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując produkt zawierając około 50% eS-2-[bis(fenylometylo)amino]benzenopropanoaldehyd w postaci blado żółtego oleju.
Sposób 4:
Do roztworu 1,0 g (3,02 mmola) pS-2-[bis(fenylometylo)amino]benzenopropanolu w 9,0 ml toluenu dodano 4,69 mg (0,03 mmola) 2,2,6,6-tetrametylo-1-piperydynyloksylu, wolnego rodnika (TEMPO), 0,32 g (3,11 mmola) bromku sodu, 9,0 ml octanu etylu i 1,5 ml wody. Mieszaninę schłodzono do 0°C i wodny roztwór 2,87 ml 5% bielidła domowego zawierającego 0,735 g (8,75 mmola) wodorowęglanu sodu i 8,53 ml wody dodano powoli w ciągu 25 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 60 minut. Dodano dwie kolejne porcje bielidła (po 1,44 ml) i mieszanie kontynuowano przez 10 minut. Dwufazową mieszaninę pozostawiono do rozdzielenia się. Warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie 20 ml octanu etylu, połączone warstwy organiczne przemyto 4,0 ml roztworu zawierającego 25 mg jodku potasu i wodą (4,0 ml), 20 ml 10% wodnego roztworu tiosiarczanu sodu i roztworem soli. Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,34 g surowego oleju zawierającego niewielką ilość pożądanego produktu aldehydowego, eS-[bis(fenylometylo)ammo]benzenopropanoaldehydu.
Sposób 5:
Postępując zgodnie z procedurami opisanymi w sposobie 1 tego przykładu, ale stosując 3,0 równoważniki kompleksu trójtlenek siarki-pirydyna eS-[bis(fenylometylo)amino]benzenopropanoaldehyd wydzielono z porównywalną wydajnością..
Przykład 3
Wytwarzanie N.N-dibenzylo-3(S)-amino-1,2-(S)-epoksy-4-fenylobutanu
185 108
Sposób 1:
Roztwór oS-[bis(fenylometylo)amino]benzenopropanoaldehydu (191,7 g, 0,58 mola) i chlorojodometanu (56,4 ml, 0,77 mola) w tetrahydrofuranie (1/8 litra) schłodzono do temperatury od -30 do -35°C (reakcję można także prowadzić w niższej temperaturze, np. w -70°C, z tym że wyższe temperatury są łatwiejsze do osiągnięcia w procesach w dużej skali) w reaktorze ze stali nierdzewnej w atmosferze azotu. Następnie dodano roztwór n-butylolitu w heksanie (1,6 M, 365 ml, 0,58 mola) z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej -25°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od -30 do -35°C przez 10 minut. Kolejne porcje reagentów dodano w następujący sposób: (1) dodano kolejnąporcję chloro jodometanu (17 ml), a następnie n-butylolit (110 ml) w<-25°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w -30 do -35°C przez 10 minut. Powtórzono to raz. (2) Dodano kolejnąporcję chlorojodometanu (8,5 ml, 0,11 mola), a następnie n-butylolit (55 ml, 0,088 mola) w<-25°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od -30 do -35°C przez 10 minut. Powtórzono to 5 razy. (3) Dodano kolejnąporcję chlorojodometanu (8,5 ml, 0,11 mola), a następnie n-butylolit (37 ml, 0,059 mola) w<-25°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od -30 do -35°C przez 10 minut. Powtórzono to raz Chłodzenie zewnętrzne przerwano i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 4-16 godzin, gdy TLC (żel krzemionkowy, 20% octan etylu/heksan) wykazała, że reakcja przebiegła do końca. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 10°C i reakcję przerwano dodając 1452 g 16% roztworu chlorku amonu (otrzymanego przez rozpuszczenie 232 g chlorku amonu w 1220 ml wody), utrzymując temperaturę poniżej 23°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut i warstwy organiczną i wodną rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2x 500 ml). Warstwę octanu etylu połączono z warstwą tetrahydrofuranu. Połączony roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu (220 g), przesączono i zatężono w wyparce rotacyjnej w 65°C. Pozostałość w postaci brunatnego oleju wysuszono w 70°C pod zmniejszonym ciśnieniem (0,8 bar) przez 1 godzinę uzyskując 222,8 g surowego materiału. (Waga surowego materiału wynosiła > 100%. Z uwagi na stosunkową niestabilność produktu na żelu krzemionkowym, surowy produkt zazwyczaj stosuje się bezpośrednio w następnym etapie bez oczyszczania). Stosunek diastereoizomeryczny surowej mieszaniny wyznaczono metodą protonowego NMR: (2S)/(2R): 86.14. Uboczny i główny diastereoizomer epoksydowy scharakteryzowano w mieszaninie na podstawie analizy TLC (żel krzemionkowy, 10% octan etylu/heksan)/ Rf = odpowiednio 0,29 i 0,32. Analityczną próbkę każdego z diastereoizomerów otrzymano przez oczyszczanie chromatograficzne na żelu krzemionkowym (3% octan etylu/heksan) i scharakteryzowano w sposób następujący:
N,N.oί.-S-tris(fjnylomjtylo)-2S-oksiranomjtanoamina
Ή NMR (400 MHz, CDC^) δ, 2,49 12,51 (AB-System, 1H, JAB = 2,82), 2,76 i 2,77 (AB-System, 1H, Jab = 4,03), 2,83 (m, 2H), 2,99 & 3,03 (AB-System, 1H, Jab = 10,1 Hz), 3,’5 (m, 1H), 3,73 & 3,84 (AB-System, 4H, JaB= 14,00), 7,21 (m, 15H); ’3C NMR(400 MHz, CDCty) a 139,55, 129,45, 128,42, 128,14, 128,09, 126,84, 125,97, 60,32, 54,23, 52,13, 45,99, 33,76; HRMS Wyliczono dla C24H26NO (M+1) 344,477, znaleziono 344,2003.
N,N,a-S-tris(fenylometylo)-2R-oksiranometanoamma 'NMR (300 MHz, CDCl3)62,20 (m, 1H), 2,59 (m, 2H, 2,75 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,85 (AB system, 4H), 7,25 (m, 15H). HPLC na chiralnej fazie stacjonarnej: kolumna Pirkle-Whelk-0 1 (250 x 4,6 mm I D.), faza ruchoma: heksan/izopropanol (99,5.0,5, objęt.), szybkość przepływu: 1,5 ml/minutę, detekcja detektorem UV przy 210 nm. Czas retencji (8) : 9,38 minuty, czas retencji enancjomeru (4): 13,75 minuty.
Sposób 2,
Roztwór surowego aldehydu 0,074 mol i chlorojodometanu (7,0 ml, 0,096 mola) w tetrahydrofuranie (285 ml) schłodzono do -78°C, w atmosferze azotu. 1,6 M roztwór n-butylolitu w heksanie (25 ml, 0,040 mola) dodano następnie z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę -75°C (czas wkraplania -15 minut). Po pierwszym wkraplaniu dodano więcej chlorojodometanu (1,6 ml, 0,022 mola), a następnie n-butylolit (23 ml, 0,037 mola), utrzymując temperaturę -75°C.
185 108
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 min. Każdy z reagentów, chlorojodometan (0,70 ml, 0,010 mola) i n-butylolit (5 ml, 0,008 mola) dodano jeszcze 4 razy w ciągu 45 minut w -75°C. Łaźnię chłodzącą usunięto i roztwór ogrzano do 22°C w ciągu 1,5 godziny. Mieszaninę wylano do 300 ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Warstwę tetrahydrofuranu oddzielono. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (1 x 300 ml). Połączone warstwy organiczne przemyło solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując brunatny olej (27,4 g). Produkt można zastosować w następnym etapie bez oczyszczania. Pożądany diastereomer można oczyszczać przez rekrystalizację w następnym etapie. Produkt można także oczyszczać metodą chromatograficzną.
Sposób 3:
Roztwór aS-[bis(fenylometylo)amino]benzenopropanoaldehydu (178,84 g, 0,54 mola) i bromochlorometanu (46 ml, 0,71 mola) w tetrahydrofuranie (1,8 litr) schłodzono do temperatury od -30 do -35°C reakcję można także prowadzić w niższej temperaturze, np. w -70°C, z tym że wyższe temperatury sąłatwiejsze do osiągnięcia w procesach w dużej skali) w reaktorze ze stali nierdzewnej w atmosferze azotu. Roztwór n-butylolitu w heksanie (1,6 M, 340 ml, 0,54 mola) dodano następnie z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej -25°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od -30 do -35°C przez 10 minut. Kolejne porcje reagentów dodano w następujący sposób: (1) dodano kolejną porcję bromochlorometanu (14 ml), a następnie n-butylolit (102 ml) w < -25°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od -30 do -35°C przez 10 minut. Powtórzono to jeden raz. (2) Dodano kolejną porcję bromochlorometanu (7 ml, 0,11 mola), a następnie n-butylolit (51 ml, 0,082 mola) w temperaturze < -25°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od -30 do -35°C przez 10 minut. Powtórzono to 5 razy. (3) Dodano kolejną porcję bromochlorometanu (7 ml, 0,11 mola), a następnie n-butylolit (51 ml, 0,082 mola) w temperaturze < -25°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjnąmieszano w temperaturze od -30 do -35°C przez 10 minut. Powtórzono to raz. Chłodzenie zewnętrzne przerwano i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 4-16 godzin, gdy TLC (żel krzemionkowy, 20% octan etylu/heksan) wykazała, że reakcja przebiegła do końca. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 10°C i reakcję przerwano 1452 g 16% roztworu chlorku amonu (otrzymanego przez rozpuszczenie 232 g chlorku amonu w 1220 ml wody), utrzymując temperaturę poniżej 23°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut i warstwy organicznąi wodną rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2x500 ml). Warstwę octanu etylu połączono z warstwą tetrahydrofuranu. Połączony roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu (220 g), przesączono i zatężono w wyparce rotacyjnej w 65°C. Pozostałość w postaci brunatnego oleju wysuszono w 70°C pod zmniejszonym ciśnieniem (0,8 bar) przez 1 godzinę uzyskując 222,8 g surowego materiału.
Sposób 4:
Postępowano zgodnie z procedurami opisanymi w sposobie 3 tego przykładu, ale reakcję prowadzono w -20°C. Uzyskano N,N,a-S-tris(fenylometylo)-2S-oksiranometanoaminę w postaci mieszaniny diastereoizomerów o mniejszej czystości niż w sposobie 3.
Sposób 5·
Postępowano zgodnie z procedurami opisanymi w sposobie 3 tego przykładu, ale reakcję prowadzono w -70 do -78°C. Uzyskano N,N,aS-tris(fenylometylo)2S-oksiranometanoaminę w postaci mieszaniny diastereoizomerów, którą zastosowano bezpośrednio w następnych bez oczyszczania.
Sposób 6.
Postępowano zgodnie z procedurami opisanymi w sposobie 3 tego przykładu, ale zastosowano ciągłe dodawanie bromochlorometanu i n-butylolitu w temperaturze od -30 do -35°C. Po obróbce i oczyszczaniu zgodnie z procedurami opisanymi w sposobie 3 tego przykładu pożądaną N,N,aS-tπs(fenylometylo)-2S-okslranonetanoaninę wydzielono z porównywalna wydajnością i czystością
185 108
Sposób 7:
Postępowano zgodnie z procedurami opisanymi w sposobie 2 tego przykładu, z tym że dibromometan zastosowano zamiast chlorojodometanu. Po obróbce i oczyszczaniu zgodnie z procedurami opisanymi w sposobie 2 tego przykładu wydzielono pożądaną N,N,aS-tris(fenylometylo)-2S-oksiranometanoaminę.
Przykład 4
Wytwarzanie N-[3(S)-[N.N-bis(fenylometylo)amino]-2(R)-hydroksy-4ffenylobutylo]-N-izobutyloaminy
Do roztworu surowego N,N-dibenzylo-3(S)amino-1,2(S)-epoksy-4-fenylobutanu (388,5 g, 2,13 mola) w izopropanolu (2,7 litra) (lub w octanie etylu) dodano izobutyloaminę (1,7 kg, 23,1 mola) w ciągu 2 minut. Temperatura wzrosła z 25°C do 30°C. Roztwór ogrzano do 82°C i mieszano w tej temperaturze przez 1,5 godziny. Ciepły roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w 65°C Pozostałość w postaci brunatnego oleju przeniesiono do 3-litrowej kolby i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem (0,8 mm Hg) przez 16 godzin uzyskując 450 g 3S-[N,N-bis(fenylometylo)amino-4-fenylobutan-2R-olu w postaci surowego oleju.
Analityczną próbkę pożądanego głównego diastereoizomerycznego produktu otrzymano przez oczyszczanie małej próbki surowego produktu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (40% octan etylu/heksan). Analiza TLC: żel krzemionkowy, 40% octan etylu/heksan; Rf = 0,28; Analiza HPLC: kolumna ultrasphere ODS, 25% trietyloamina/fosforan bufor pH 3; acetonitryl, szybkość przepływu 1 ml/minutę, detektor; czas retencji 7,49 min.; HRMS: Wyliczono dla C28H27N2O (M + 1) 417,616, znaleziono 417,2887. Otrzymano także analityczną próbkę ubocznego produktu diastereomerycznego, 3S-[N,N-bis(fenylometylo)amino]-1-(2-metylopropylo)amino-4-fenylobutan-2S-olu przez oczyszczanie małej próbki surowego produktu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (40% octan etylu/heksan).
Przykład 5
Wytwarzanie soli kwasu N-[3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-izobutyloaminoszczawiowego
Do roztworu kwasu szczawiowego (8,08 g, 89,72 mmola) w metanolu (76 ml) dodano roztwór surowego 3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)amino]-1-(2-metylopropylo)amino-4-fenylobutan-2(R)-olu (39,68 g, który zawiera około 25,44 g (61,06 mmola) izomeru 3 (S), 2 (R) i około 4,49 g (10,78 mmola) izomeru 3 (S),2 (S)) w octanie etylu (90 ml) w ciągu 15 minut. Mieszaninę
185 108 reakcyjnąmieszano w temperaturze pokojowej przez około 2 godziny. Osad odsączono, przemyto octanem etylu (2 x 20 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez około 1 godzinę uzyskując 21,86 g (70,7% odzysk izomeru) soli o czystości diastereoizomerycznej 97% (w oparciu o powierzchnię piku w HPLC). Analiza HPLC: kolumna Vydec-peptydowo/proteinowa C18, detektor UV 254 nm, szybkość przepływu 2 ml/min., gradient {A = 0,05% kwas trifiuorooctowy w wodzie, B = 0,05% kwas trifiuorooctowy w acetonitrylu, 0 minuta 75% A/25% B, 30 minuta 10% A/90% B, 35 minuta 10% A/90% B, 37 minuta 75% A/25% B}; Czas retencji 10,68 minuty (3(S),2(R) izomer) i 9,73 minut (3(S),2 (S) izomer).
Temperatura topnienia = 174,99°C; Mikroanaliza: wyliczono: C 71,05%, H 7,50%, N 5,53%; Znaleziono: C 71,71%, H 7,75%, N 5,39%.
W innym wariancie dihydrat kwasu szczawiowego (119 g, 0,94 mola) dodano do 5000 ml kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne i wkraplacz. Metanol (1000 ml) dodano i mieszaninę reakcyjnąmieszano aż do całkowitego rozpuszczenia. Roztwór surowego 3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)amino]-2-(2-metylopropylo)amino-4-fenylobutan-2(R)-olu, w octanie etylu (1800 ml, 0,212 g izomerów aminoalkoholu/ml, 0,9160 mola) dodano w ciągu 20 minut. Mieszaninę reakcyjnąmieszano przez 18 godzin i stały produkt wydzielono przez odwirowanie w 6 porcjach przy 400G. Każdąporcję przemyto 125 ml octanu etylu. Sól zebrano następnie i wysuszono przez noc pod ciśnieniem 1 tor uzyskując 336,3 g produktu (71 % w stosunku do całości aminoalkoholu). HPLC/MS (elektrorozpylania) odpowiadały wynikom dla pożądanego produktu (m/z 417 [M+H]+)
W innym wykonaniu surowy 3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)amino]-1-(2-metylopropylo)amino-4-fenylobutan-2(R)-ol (5 g) rozpuszczono w eterze metylo-tert-butylowym (MTBE) (10 ml) i dodano kwas szczawiowy (1 g) w metanolu (4 ml). Mieszaninę reakcyjnąmieszano przez około 2 godziny. Uzyskany osad odsączono, przemyto zimnym MTBE i wysuszono uzyskując 2,1 g białej substancji stałej o czystości diastereoizomerycznej około 98,9% (w oparciu o powierzchnię piku w HPLC).
Przykład 6
Wytwarzanie soli N-[3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)ammo]-2(R)-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-izobutyloaminy z kwasem octowym
Do roztworu surowego 3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)amlno]-2-(2-metylopropylo)amino4-fenylobutan-2(R)-olu w eterze metylo-tert-butylowym (MTBE) (45 ml, 1,1 g izomerów aminoalkoholu/ ml) wkroplono kwas octowy (6,9 ml). Mieszaninę reakcyjnąmieszano przez około 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując jako produkt brunatny olej o czystości diastereoizomerycznej około 85% (w oparciu o powierzchnię piku w HPLC). Brunatny olej krystalizowano w sposób następujący: 0,2 g oleju rozpuszczono w pierwszym rozpuszczalniku na ciepło, uzyskując klarowny roztwór, dodano drugi rozpuszczalnik aż do uzyskania mętnego roztworu, mieszaninę ogrzano do wyklarowania, zaszczepiono produktem o czystości diastereoizomerycznej około 99%, schłodzono do temperatury pokojowej i trzymano w lodówce przez noc Kryształy odsączono, przemyto drugim rozpuszczalnikiem i wysuszono. Czystość diastereoizomerycznąkryształów wyliczano z powierzchni pików HPLC. Wyniki podano w tabeli 1.
Tabela 1
| Pierwszy rozpuszczalnik | Drugi rozpuszczalnik | Stosunek rozpuszczalników | Odzyskana ilość(g) | Czystość diastereoizomeryczna (%) |
| MTBE | Heptan | 1.10 | 0,13 | 98,3 |
| MTBE | Heksan | 1.10 | 0,03 | 99,6 |
| Metanol | Woda | 1 1,5 | 0,05 | 99,5 |
| Toluen | Heptan | 1 10 | 0,14 | 98,7 |
| Toluen | Heksan | 1 10 | 0,10 | 99,7 |
185 108
W innym wykonaniu surowy 0(S)-[N,N-bls(fenylomptylo)amino]-1-(a-mptylopropylo)αmlno-n-fenylobuten-a(R)-ol (50,0 g, który zawiera około 30,06 g (76,95 mmola) izomeru 3(S),2(R) i około 5,66 g (13,58 mmola) izomeru 3(3),2(8)} rozpuszczono w eterze metylo-tert-butylowym (45,0 ml). Do roztworu tego dodano kwas octowy (6,90 ml, 120,6 mmola) w ciągu około 10 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 1 godzinę i zatężono pod zmniejszonym ciśnienipm. Oleistą pozostałość oczyszczano przez rekrystalizację z eteru mρtylo-tert-butylowego (32 ml) i heptanu (320 ml). Osad odsączono, przemyto zimnym heptanem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez około 1 godzinę otrzymując 21,34 g (58,2% odzysk izomeru) monooctanu o czystości dlαanerpoizomerycznej 96% (w oparciu o powierzchnię piku w HPLC). Temperatura topnienia = 105-106°C;
Mikroanaliza: wyliczono: C 75,53%, H 8,39%, N 5,87%;
Znaleziono: C 75,05%, H 8,75%, N 5,71%.
Przykład 7
Wytwarzanie soli N-[3(S)-[N,N-bia(fenylometylo)amiro]-a(R)-hydrokay-n-fpnylobutylo]-N-izobutyloaminy z kwasem winowym
Surowy 3(S)-[N,N-bia(fenylometylo)amino]-5-(2-metylopropylo)amino-n-fenylobutan^^-ol (10,48 g, który zawiera około 6,72 g (16,13 mmola) izomeru 3(S),2(R) i około 1,19 g (2,85 mmola) izomeru 3 (S)^^)} rozpuszczono w tptrahydrofuranip (50,0 ml). Do roztworu tego dodano roztwór kwasu L-winowego (2,85 g, 19 mmola) w metanolu (5,0 ml) w ciągu około 5 min. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 10 minut i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano eter metylo-tprt-butylowy (20,0 ml) do oleistej pozostałości i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 1 godzinę. Osad odsączono otrzymując 7,50 g surowej soli. Surowąsól oczyszczano przez rekrystalizację z octanu etylu i heptanu w temperaturze pokojowej uzyskując 4,13 g (45,2% odzysk izomeru) soli kwasu L-winowego o czystości diαsterpoizomprycznej 95% (w oparciu o powierzchnię piku w HPLC. Mikroanaliza: wyliczono: C 67,76%, H 7,41%, N. 4,94%; znaleziono: C 70,06%, H 7,47%, N 5,07%.
Przykład 8
Wytwarzanie dichlorowodorku N-[3(S)-[N,N-bia(ferylomptylo)amino]-2(R)-hydrokay-n-fprylobunylo]-N-lzobunyloaminy Surowy 3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)amino]-1-(a-mptylopropylo)amιro-n-fenylobutan-a(R)-ol (10,0 g, który zawiera około 6,41 g (15,39 mmola) izomeru 3(S),2(R) i około 1,13 g (2,72 mmola) izomeru 3 (S)^ (S)} rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20,0 ml). Do roztworu tego dodano kwas solny (20 ml, 6,0 N) w ciągu około 5 min. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 1 godzinę i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z etanolu w 0°C uzyskując 3,20 g (42,7% odzysk izomeru) dichlorowodorku o czystości diαatereoizomerycznej 98% (w oparciu o powierzchnię piku w HpLc). Mikroanaliza: wyliczono: C 68,64%, H 7,76%, N 5,72%; Znaleziono: C 68,79%, H 8,07%, N 5,55%.
Przykład 9
Wytwarzanie toluenosulfonianu N-[3(S)-[N,N-bla(feryloptylo)amlno]-2(R)-hydlΌksy-n-fenylobutylo]-N-lzobutyloaminy
Surowy 0(S)-[N,N-bia(fenylometylo)amino]-1-(2-metylopropylo)amino-n-fenylobutan-2(R)-ol (5,0 g, który zawiera około 3,18 g (7,63 mmola) izomeru 3(S),a(R) i około 0,56 g (1,35 mmola) izomeru 3^), 2(S)} rozpuszczono w eterze mptylo-tert-butylowym (10,0 ml). Do roztworu tego dodano roztwór kwasu toluenoaulforowpgo (2,28 g, 12 mmola) w eterze metylo-tprt-butylowym (2,0 ml) i metanolu (2,0 ml) w ciągu około 5 minut. Mieszaninę reakcyjnąmipszano w temperaturze pokojowej przez około 2 godziny i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z eteru metylo-tprt-bunylowpgo i hepta^ w 0°C, przesączono, przemyto zimnym keptarpm i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,85 g (40,0% odzysk izomeru) morotolupnosulfoniaru o czystości dlaaterpoizompryczrej 97% (w oparciu o powierzchnię piku w HPLC).
185 108
Przykład 10
Wytwarzanie metanosulfonianu N-[3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylobutylo] -N-izobutyloaminy
Surowy 3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)amino]-1-(2-metylopropylo)amino-4-fenylobutan-2(R)-ol (10,68 g, który zawiera około 6,85 g (16,44 mmola) izomeru 3(S),2(R) i około 1,21 g (2,90 mmola) izomeru 3 (S), 2(S)} rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10,0 ml). Do roztworu tego dodano kwas metansulfonowy (1,25 ml, 19,26 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 2 godziny i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistąpozostałość rekrystalizowano z metanolu i wody w 0°C, przesączono, przemyto zimnym metanolem/wodą( 1:4) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,40 g (28,5% odzysk izomeru) monometansulfonianu o czystości diastereoizomerycznej 98% (w oparciu o powierzchnie piku w HPLC).
Przykład 11
Wytwarzanie N-benzylo-L-fenyloalaninolu
Sposób 1:
L-Fenyloalaninol (89,51 g, 0,592 mola) rozpuszczono w 375 ml metanolu w atmosferze obojętnej, dodano 35,52 g (0,592 mola) lodowatego kwasu octowego 150 ml metanolu, a następnie roztwór 62,83 g (0,592 mola) benzaldehydu w 100 ml metanolu. Mieszaninę schłodzono do około 15°C i roztwór 134,6 g (2,14 mola) cyjanoborowodorku sodu w 700 ml metanolu dodano w ciągu około 40 minut utrzymując temperaturę od 15°C do 25°C. Mieszaninę reakcyjnąmieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wymieszano z 1 litrem 2M roztworu wodorotlenku amonu i 2 litrami eteru. Warstwę eterową przemyto 1 litrem 1M roztworu wodorotlenku amonu, dwukrotnie 500 ml wody, 500 ml solanki i wysuszono nad siarczanem magnezu przez 1 godzinę. Warstwę eterową przesączono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy stały produkt rekrystalizowano z 110 ml octanu etylu 11,3 litra heksanu uzyskując 115 g (81% wydajności) N-benzylo-L-fenyloalaninolu w postaci białej substancji stałej.
Sposób 2:
L-Fenyloalaninol (5 g, 33 mmola) i 3,59 g (33,83 mmola) benzaldehydu rozpuszczono w 55 ml etanolu 3A w atmosferze obojętnej w wytrząsarce Parra i mieszaninę ogrzano do 60°C na 2,7 godziny. Mieszaninę schłodzono do około 25°C, dodano 0,99 g 5% platyny na węglu i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 413,6854 kPa w 40°C przez 10 godzin. Katalizator odsączono, produkt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy stały produkt rekrystalizowano z 150 ml heptanu uzyskując 3,83 g (48 % wydajności) N-benzylo-L-fenyloalaninolu w postaci białej substancji stałej.
Przykład 12
Wytwarzanie N-(tert-butoksykarbonylo)-N-benzylo-L-fenyloalaninolu
N-benzylo-L-fenyloalaninol (2,9 g, 12 mmola) rozpuszczono w 3 ml trietyloaminy i dodano 27 ml metanolu oraz 5,25 g (24,1 mmola) diwęglanu di-tert-butylu. Mieszaninę ogrzano do 60°C na 35 minut i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 150 ml octanu etylu i przemyło dwukrotnie 10 ml zimnego (0-5°C), rozcieńczonego kwasu solnego (pH 2,5 do 3), 15 ml wody, 10 ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt w postaci oleju oczyszczano metodą chromatografu na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan, 12:3 jako rozpuszczalnik eluujący) uzyskując 3,98 g (97% wydajności) bezbarwnego oleju.
Przykład 13
Wytwarzanie N-(tert-butoksykarbonylo)-N-benzylo-L-fenyloalaninalu
Sposób 1'
Do roztworu 0,32 g (0,94 mmola) N-(tert-butoksykarbonylo)-N-benzylo-L-fenyloalaninolu w 2,8 ml toluenu dodano 2,4 mg (0,015 mmola) 2,2,6,6-tetrametylo-1 -piperydynyloksylu, wolnego rodnika (TEMPO), 0,1 g (0,97 mmola) bromku sodu, 2,8 ml octanu etylu i 0,34 ml wody. Mieszaninę schłodzono do 0°C i wodny roztwór 4,2 ml 5% domowego bielidła zawierający 0,23 g
185 108 (3,0 ml, 2,738 mmola) wodorowęglanu sodu dodano powoli w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 10 minut. Dodano jeszcze 3 porcje (po 0,4 ml) bielidła, mieszając przez 10 minut po dodaniu każdej porcji, aby zapewnić całkowite przereagowanie w atmosferze azotu wyjściowego. Dwufazową mieszaninę pozostawiono do rozdzielenia się. Warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie 8 ml toluenu. Połączone warstwy organiczne przemyto 1,25 ml roztworu zawierającego 0,075 g jodku potasu, wodorosiarczan sodu (0,125 g) i wodę (1,1 ml), 1,25 ml 10% wodnego roztworu tiosiarczanu sodu, 1,25 ml buforu fosforanowego o pH 7 i 1,5 ml roztworu soli. Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,32 g (100% wydajności) N-(tert-butoksykarbonylo)-N-benzylo-L-fenyloalaninalu.
Sposób 2:
Do roztworu 2,38 g (6,98 mmola) N-(tert-butoksykarbonylo)-N-benzylo-L-fenyloalaninolu w 3,8 ml (27,2 mmola) trietyloaminy w 10°C dodano roztwór 4,33 g (27,2 mmola) kompleksu trójtlenek siarki-pirydyna w 17 ml dimetylosulfotlenku. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Dodano wodę (16 ml) i mieszaninę wyekstrahowano 20 ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto 20 ml 5% kwasu cytrynowego, 20 ml wody, 20 ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,37 g (100% wydajności) N-(tert-butoksykarbonylo)-N-benzylo-L-fenyloalaninalu.
Wytwarzanie 3(S)-[N-(tert-butoksykarbonylo)-N-benzyloamino]- 1,2-(S)-epoksy-4-fenylobutanu
Sposób 1:
Roztwór 2,5 g (7,37 mmola) N-(tert-butoksykarbonylo)-N-benzylo-L-fenyloalanmalu i 0,72 ml chlorojodometanu w 35 ml THF schłodzono do -78°C. Powoli dodano 4,64 ml roztworu n-butylolitu (1,6 M w heksanie, 7,42 mmola) utrzymując temperaturę poniżej -70°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze od -70 do -75°C. Kolejno dodano dwie dodatkowe porcje 0,22 ml chlorojodometanu i 1,4 ml n-butylolitu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze od -70 do -75°C po dodaniu każdej porcji. Kolejno dodano 4 dodatkowe porcje 0,11 ml chlorojodometanu i 0,7 ml n-butylolitu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze od -70 do -75°C po dodaniu każdej porcji. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej na 3,5 godziny. Reakcję przerwano w temperaturze poniżej 5°C 24 ml wody z lodem. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie 30 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto 3 razy 10 ml wody, następnie 10 ml solanki, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,8 g żółtego surowego oleju. Ten surowy olej (>100% wydajności) stanowi mieszaninę diastereoizomerycznych epoksydów NkaS-bisfenylometyloj-N-Oert-butoksykarbonylotySoksiranonetanoaminy i N,aS-bis(fenylometylo)-N-(tert-butoksykarbonylo)-2R-oksiranometanoaminy. Surową mieszaninę stosuje się bezpośrednio w następnym etapie bez oczyszczania.
Sposób 2:
Do zawiesiny 2,92 g (13,28 mmola) jodku trimetylosulfoksoniowego w 45 ml acetonitrylu dodano 1,49 g (13,28 mmola) tert-butanolanu potasu. Roztwór 3,0 g (8,85 mmola) N-(tert-butoksykaihonylo)N-benzylo-L-icnylcialaninalu w 18 ml acetonitrylu dodano i mieszaninę
185 108 reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono 150 ml wody i wyekstrahowano dwukrotnie 200 ml octanu etylu. Warstwy organiczne połączono i przemyto 100 ml wody, 50 ml solanki, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,0 g żółtego surowego oleju. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan: 1: 8 jako rozpuszczalnik eluujący) uzyskując 1,02 g (32,7% wydajności) mieszaniny dwóch diastereoizomerów, N,αS-bis(fenylometylo)-N-0tert-butoksykarbQnylQ)-2S-okslranometanoaminy i N,aS-bIs(fcnylQmctylQ)-N-(tert-butoksykarbonylo)-nm-okslranometanoamlny.
Sposób 3:
Do zawiesiny 0,90 g (0,0n mmola) jodku trimetylosulfoniowego w 18 ml acetonitrylu dodano 0,495 g (4,42 mmola) tert-butanolanu potasu. Roztwór 1,0 g (2,95 mmola) N-(tert-butoksykarbQnylo)N-ben2ylQ-L-fenylQalaninal w 7 ml acetonitrylu dodano i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono 80 ml wody i wyekstrahowano dwukrotnie 80 ml octanu etylu. Warstwy organiczne połączono i przemyto 100 ml wody, 30 ml solanki, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,04 g żółtego surowego oleju. Surowy produkt stanowił mieszaninę dwóch diastereoizomerów. N,αS-bisOfcnylometylo)-N-Otert-butoksykarbonylo)-nS-okslranomctanoaminy i \,αS-bis(fcnylometylo)-N-(tert-butoksykarbonylo)-2m-oksiranome- tanoaminy.
Przykła d 15
Wytwarzanie 3S-[N-(tert-butoksykarbQnylQ)-N-(fenylometylo)amino]-1-0n-metylopropylo)amino-4-fenylobutan-nR-olu
Do roztworu 500 mg (1,42 mmola) surowego epoksydu (mieszaniny dwóch diastereoizomerów, N,αS-bls0fenylometylo)-N-(tert-butoksykarbonylo)-2S-oksiranometanoaminy i N,αS-bis(fenylQmetylo)-N-(tert-butQksykarbonylo)-2R-oksiranometanQammy) w 0,98 ml izopropanolu dodano 0,71 ml (7,14 mmola) izobutyloaminy. Mieszaninę ogrzewano do wrzenia w temperaturze od 85°C do 90°C przez 1,5 godziny. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt w postaci oleju oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (chloroformanetanol, 100:6 jako rozpuszczalniki eluujące) uzyskując 330 mg 3S-[N-(tert-butoksykarbQnylo)-N-(fenylQmetylQ)aminQ]-1 -(2-metylQpropylo)amino-4-fenylobutan-2m-olu w postaci bezbarwnego oleju (54,5% wydajności). Wydzielono także 3S-[N-(tert-butoksykarbQnylo)-N-(fenylometylo)amino]-1 -(n-metyloprQpylo)amino-0-fenylobutan-2S-ol. Gdy oczyszczoną N,αS-bls(fenylQmetylQ)-N-(tert-butoksykarbQnylQ)-2S-oksiranometanoaminę zastosowano jako materiał wyjściowy, 3S-[N-Otert-but.ιQk$ykarbonylo)-N-(fenyl0metylo)amln<Q]-1-(2-metylQprQpylo)amino-0-fenylQbutan-nR-Ql wydzielono po oczyszczaniu metodą chromatograficzną z 86% wydajnością.
Przykład 16
OH
OH
185 108
Wytwarzanie 3S-(N-tert-butoksykarbonylo)amino-4-fenylo-butan-1,2R-diolu Do roztworu 1 g (3,39 mmola) kwasu 2S-(N-tert-butoksykarbonylo)amino-1S-hydroksy-3-fenylobutanowego (dostępnego w handlu z Nippon Kayaku, Japonia) w 50 ml THF w 0°C dodano 50 ml kompleksu boran-THF (ciekłego, 1,0 M w THF), utrzymując temperaturę poniżej 5°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę schłodzono do 0°C i 20 ml wody dodano powoli w celu rozłożenia nadmiaru BH3 i przerwania reakcji, utrzymując temperaturę poniżej 12°C. Po przerwaniu reakcji mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę produktu wyekstrahowano 3 razy 60 ml octanu etylu. Warstwy organiczne połączono i przemyto 20 ml wody, 25 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,1 g surowego oleju. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (chloroform/metanol, 10:6 jako rozpuszczalniki eluujące) uzyskując 900 mg (94,4% wydajności) 3S-(N-tert-butoksykarbonylo)amino-4-fenylobutan-1,2R-diolu w postaci białej substancji stałej.
Przykład 17
Wytwarzanie toluenosulfonianu 3S-(N-tert-butoksykarbonylo)amino-2R-hydroksy-4-fenylobut-1 -ylu
Do roztworu 744,8 mg (2,65 mmola) 3S-(N-tert-butoksykarbonylo)amino-4-fenylobutan-1,2R-diolu w 13 ml pirydyny w 0°C dodano 914 mg chlorku toluenosulfonylu w jednej porcji. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od 0°C do 5°C przez 5 godzin. Dodano mieszaninę 6,5 ml octanu etylu i 15 ml 5% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu do mieszaniny reakcyjnej i mieszano przez 5 minut. Mieszaninę produktu wyekstrahowano 3 razy 50 ml octanu etylu Warstwy organiczne połączono i przemyto 15 ml wody, 10 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując około 1,1 g żółtej grudkowatej substancji stałej. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 1:3 jako rozpuszczalniki eluujące) uzyskując 850 mg (74% wydajności) toluenosulfonianu 3 S-(N-tert-butoksykarbonylo)amino-2R-hydroksy-4-fenylobut-1 -ylu w postaci, białej substancji stałej.
Przykład 18
Wytwarzanie 3S-[N-(tert-butoksykarbonylo)amino]-1-(2-metylopropylo)amino-4-fenylobutan-2R-olu
Do roztworu 90 mg (0,207 mmola) toluenosulfonianu 3S-(N-tert-butoksykarbonylo)anuno-2R-hydroksy-4-ffawlobut-1-ylu w 0,143 ml izopropanolu i 0,5 ml toluenu dodano 0,103 ml (1,034 mmola) izobutyloaminy. Mieszaninę ogrzano do temperatury od 80 do 85°C
185 108 i mieszano przez 1,5 godziny. Mieszaninę produktu zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze od 40 do 50°C i oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (chloroform/metanol, 10: 1 jako rozpuszczalniki eluujące) uzyskując 54,9 mg (76,8% wydajności) 3S-[N-(tert-butoksykarbonylo)amino]-1-(2-metylopropylo)amino-4-fenylobutan-2R-olu w postaci białej substancji stałej.
Przykład 19
Wytwarzanie N-[3(S)-benzyloksykarbonyloamino-2(R)-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-izobutyloaminy
Do roztworu 75,0 g (0,226 mola) n-benzyloksykarbonylo-L-fenyloalanino-chlorometyloketonu w mieszaninie 807 ml metanolu i 807 ml tetrahydrofuranu w-2°C dodano 13,17 g (0,348 mol, 1,54 równoważnika) stałego borowodorku sodu w ciągu 100 minut. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (około 1 litr). Roztwór przemyto kolejno 2M wodorosiarczanem potasu, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do uzyskanego oleju dodano heksan (około 1 litr) i mieszaninę ogrzano do 60°C z mieszaniem. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej osad oddzielono i przemyto 2 litrami heksanu. Uzyskany osad rekrystalizowano z gorącego octanu etylu i heksanu otrzymując 32,3 g (43% wydajności) N-benzyloksykarbonylo-3(S)-amino-2-chloro-4-fenylo-2(S)butanolu, temperatura topnienia 150-151 °C i M+Li+ = 340.
Część B'
Do roztworu 6,52 g (0,116 mol, 1,2 równoważnika) wodorotlenku potasu w 968 ml absolutnego etanolu w temperaturze pokojowej dodano 32,3 g (0,097 mola) N-CBZ-3(S)amino-1-chloro-4-fenylo-2(S)-butanolu. Po mieszaniu przez 15 minut rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a osad rozpuszczono w chlorku metylenu. Po przemyciu wodą, wysuszeniu nad siarczanem magnezu, przesączeniu i odpędzeniu uzyskano 27,9 g białej substancji stałej. W wyniku rekrystalizacji z gorącego octanu etylu i heksanu uzyskano 22,3 g (77% wydajności) N-benzyloksykarbonylo-3(S)-amino-2,2(S)-epoksy-4-fenylobutanu, temperatura topnienia 102-103°C i MH+ 298.
Część C:
Roztwór N-benzyloksykarbonylo-3(S)-amino-1,2-(S)-epoksy-4-fenylobutanu (1,00 g, 3,36 mmola) i izobutyloaminy (4,90 g, 67,2 mmol, 20 równoważników) w 10 ml alkoholu izopropylowego ogrzano do wrzenia na 1,5 godziny. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wylano do 100 ml mieszanego heksanu, w wyniku czego produkt wykrystalizował z roztworu. Produkt odsączono i wysuszono na powietrzu uzyskując 1,18 g, 95% N-[[3(S)-fenylometylokarbamoilo)amino-2(R)-hydroksy-4-fenylobujyl]-N[[22-metylopropylo)]aminy, C22H30N2O3, temperatura topnienia 108,0-109,5°C, MH+ m/z = 371.
185 108
Przykład 20
-ν-,ΑοΛ
Wytwarzanie N-[(2,1-dimetyloetoksy)karbonylo]-N-[2-metylopropylo]-3S-[N’-(fjnylometoksykarbonylo^minoJ^R-hydroksy^-fenylobutyloaminy
Do roztworu 7,51 g (20,3 mmola) N-[33-[(fenylometoksykarbonylo)aminoj-2R-hydroksy-d-fenylobutyloj^-metylopropyloaminy w 67 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodano 2,25 g (22,3 mmola) trietyloaminy. Po schłodzeniu do 0°C dodano 4,4 g (20,3 mmola) diwęglanu di-tert-butylu i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 21 godzin. Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano octan etylu, po czym roztwór przemyto 5% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem- wodorowęglanu sodu, solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono otrzymując 9, 6 g surowego produktu. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem 30% octanu etylu/heksanu uzyskano 8,2 g czystego N-[[3S-(fenylometylokarbamoilo)amino]-2R-hydroksy-4-fenylo]-1-[(2-mjtylopropylo)amino-2-(1,1-dimetyletoksylo)karbonylo]butanu, widmo masowe m/e = 477 (M+Li).
Przykład 21
3r
Wytwarzanie 2S-N-[[bromoacetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[N’-(3-mjtylobutylo)-N’-(fenylosulfonylo)amino]-1S-(fenylometylo)propyle]-3,3-dimetylobutanoamidu
Część A:
Do roztworu N-CBZ-L-tert-leucyny (450 mg, 1,7 mmola) i N-hydroksybenzotriazolu (260 mg, 1,7 mmola) w DMF (10 ml) dodano EDC (307 mg, 1,6 mmola). Roztwór mieszano przez 60 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodano 2R-hydroksy-3-[N-(3-metylobutylo)-N-(fenylosulfonylo)amino]-1S-(fenylometylo)propyloaminę (585 mg, 1,5 mmola) w DMF (2 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej, wylano do nasyconego w 50% roztworu wodorowęglanu sodu (200 ml). Wodną mieszaninę wyekstrahowano 3 razy octanem etylu (50 ml). Połączone warstwy octanu etylu przemyto wodą(50 ml) i nasyconym roztworem NaCl (50 ml), po czym wysuszono nad siarczanem magnezu. Po przesączeniu i zatężeniu uzyskano olej, który oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (50 g) z eluowaniem 20% octanem etylu w heksanie. [2S-[[[2R-hydroksy-3-[(3-metylobutylo)(fenylosulfonylo)amlno]-1S-(fjnylometylo)propylo]amino]karbonylo]-2,2-dlmetylopropylojkarbaminian fenylometylu otrzymano w postaci substancji stałej. Analiza: Wyliczono dla
Część B.
Roztwór [1 S-[[[2R-hydroksy-3-[(3-metylobutylo)(fenylosulfonylo)amino]-2S-(fjnylometylo^ropylejaminojkarbonyloj^^-dimetylopropylojkarbamimanu fenylometylu (200 mg,
185 108
0,31 mmola) w metanolu (15 ml) uwodorniano wobec 10% palladu na węglu przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez zipmip okrzemkową i zatężono uzyskując olej.
Część C.
Uzyskaną wolną aminę z części B (15 0 mg, 0,3 mmola) połączono z diizopropyloetyloaminą (114 μΐ, 0,33 mmola) w dichlorometanie (5 ml). Do roztworu wkroplono bromochlorek acetylu (27 μΐ, 0,33 mmola). Mieszaninę reakcyjnąmloazano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, po czym rozcieńczono dichlorometanem (30 ml) i wyekstrahowano 1 N HCl, wodą i nasyconym roztworem NaCl (po 25 ml). Roztwór organiczny wysuszono nad MgSO4 i zatężono uzyskując substancję stałą.
aS-[[bromoacpnylo]amino]-N-[2R-kydroksy-3-[(0-metylobutylo)(fenyloaulfonylo)amino]-1S-(fpnylomptylo)propylo]-0,0-dimetylobutanamid był wystarczająco czysty do zastosowania w następnym etapie. Materiał ten można także otrzymać stosując bezwodnik bromooctowy zamiast bromochlorku acetylu, albo stosując chlorek chloroacetylu lub bezwodnik chlorooctowy.
P rzjmkład 2 2
Wytwarzanie aS-[chlkroacetylkammk]-N-[2R-hydrkksy-3-[Nl-(2-metylkpropylk)-N -(4-metoksyfenyloaulfonylo)amino]-1 S-(fenylomptylk)propylo]-3S-mptylopennαnoamidu
Część A:
Do roztworu 2R-hydroksy-3-[(a-motylopropylo)(4-metoksyfenylosulfonylo)amlno]-1S-(fprylometylo)propylkamιny (1,70 g, 4,18 mmola) w 40 ml dichlorometanu dodano N,N- hydroksysukcynamidKwy ester karbkbenzylkksy-L-lzolpucyny Ο,Μ g, 4,18 mmola) i roztwór mieszano w atmosferze azotu przez 16 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość ponownie rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór w kctαnip etylu przemyto wodnym roztworem 5% KHSO4 nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując 2,47 g surowego produktu. Produkt oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę 2:1 kpkaan:octar etylu jako eluent, uzyskując 2,3 g (84% wydajności) 2S-[(karrkrerzyloksy)amlno]-N-[2R-kydrokay-3-[(3-metylopropylo)(n-motkksyfenylosulfkrylk)amιrk]-1S-(fenylometylo)propylo]-3S-motylopentankamldu.
Część B:
(1,18 g, 1,8 mmola) produktu z części A rozpuszczono w 50 ml metanolu i dodano 250 mg 10% palladu na węglu w strumieniu azotu. Zawiesinę uwodorniano pod nadciśnieniem 344,7379 kPa wodoru przez 20 godzin. Mieszaninę przedmuchano azotem, przesączono przez celit i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniom uzyskując 935 mg aS-(amlnk)-N-[2R-kydrokay-3-[(3-metylkpropylo)(n-mρtokayfenyloaulfknylo)amink]-1S-(fenylometylo)propyle]-3S-metylkpprtanoamldu, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Część C:
(0,935 g, 1,8 mmola) aminy z części B rozpuszczono w 15 ml dioksanu i dodano (190 mg, 1,85 mmola) n-motylmorfkliry, a następnie (0,315 g, 1,8 mmola) bezwodnika chlorooctowego Mieszaninę roakcyJnąmιeazark w atmosferze azotu przez 3 godziny, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniom i ponownie rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór w octanie etylu przemyto 50 ml 5% wodnego roztworu KHSO4, nasyconym NaHCOs i nasyconym roztworem NaCl, wysuszono nad
185 108
MgSO4, przesączono i zatężono uzyskując 613 mg, (68% wydajności) 2S-[(chk>roacetylo)αnlno]-N-[2R-hydrcksy-3-[(3-metylopropylc)(4-metcksyfenylosulfonylo)armno]-1S-(fenylcmetylc)propylc]3S-metylcpentαncamidu, po oczyszczaniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem mieszaniny 1:1 heksan:octan etylu.
Przykład 23
Wytwarzanie 2R-hydroksy-3-[[2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)sulfonylo](2-metyk)propylo)aminc]-1 S-fenylometylojpropyloaminy
Część A: Wytwarzanie chlorku 5-(2,3-dihydrobenzofuranylo)sulfonylu
Do roztworu 3,35 g bezwodnego N,N-dimetyloformamidu w 0°C w atmosferze azotu dodano 6,18 g chlorku sulfurylu, w wyniku czego wytrącił się osad. Po mieszaniu przez 25 minut dodano 4,69 g 2,3-dihydrobenzofuranu i mieszaninę ogrzewano w 100°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, wylano do wody z lodem, wyekstrahowano chlorkiem metylenu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując surowy materiał. Rekrystalizowano go z octanu etylu otrzymując 2,45 g chlorku 5-(2,3-dihydrobenzofuranylo)sulfonylu.
Część B: Wytwarzanie estru fenylometylowego kwasu 2R-hydroksy-3-[[(2,3-dihydrcbenzofuran-5-ylo)sulfcnylc](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylokαrbamincwego
Do roztworu 1,11 g (3,0 Inmcla)N'-[3S-benzyloksykarbonyloamino-2R-hydroksy-4-fenylo]-N-izcbutyloαminy w 20 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano 1,3 ml (0,94 g, 9,3 mmola) trietyloaminy. Roztwór schłodzono do 0°C i dodano 0,66 g chlorku 5-(2,3-dihydrobenzofuranyl)sulfonylu, mieszano przez 15 minut w 0°C, po czym przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano octan etylu, przemyto 5% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono i zatężono uzyskując 1,62 g surowego materiału. Rekrystalizowano go z eteru dietylowego otrzymując 1,17 g czystego estru fenylometylowego kwasu [2I<-hydrcks;y-3^[[(;2,(3^<^hlh^(^h^Icb(^m^^c^'vu^^I^^5^^^1«^])^^l^ll:f'ot^^y lιc]((^-r^<2tt/llC^I^r^]^2^1ιc)£an^^nc]^1S-(fcnylometylc)propylckarbaminowegc.
Część C Wytwarzanie [2R-hydroksy-3-[[(2,3-dlhydrcbenzofuran-5-ylo)sulConylc--(2-metylopiOpylo)amino]-1 S-(fenylometylo)propyloaminy
Roztwór 2,86 g estru fenylometylowego kwasu [2R-hydrcksy-3-[[(2,3-dlhydrΌbenzcfuran-5-ylc)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylc)pIΌpylokarbaminowego w 30 ml tetrahydrofuranu uwodorniano wobec 0,99 g 10% palladu na węglu pod nadciśnieniem wodoru 344,7379 kPa przez 16 godzin. Katalizator odsączono i przesącz zatężono otrzymując 1,99 g pożądanej [2R-hydroksy-3-[[(2,3-dlhydrobenzcf’uran-5-ylo)sulfonylo](2-metyloprcpyk))amino]-1 S-fenylometylojpiOpyooaminy.
Przykład 24
185 108
Wytwarzanie N-[3(S)-benzyloksykarbonyloamino-2(R)-hydroksy-4-fenylo]-N-izobutyloaminy
Część A: N-benzyloksykarbonylo-3(S)-amino-1 -chloro-4-fenylo-2(S)-butanol
Do roztworu N-benzyloksykarbonylo-L-fenyloalanino-chlorometyloketonu (75 g, 0,2 mola) w mieszaninie 800 ml metanolu i 800 ml tetrahydrofuranu dodano borowodorek sodu (13,17 g, 0,348 mol, 1,54 równoważnika) w ciągu 100 min. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 1000 ml octanu etylu i przemyto 1N KHSO4, nasyconym wodnym NaHCO3, nasyconym wodnym NaCl, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej. Surowy produkt rozpuszczono w 1000 ml heksanów w 60°C i pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej, na skutek czego powstały kryształy, które odsączono i przemyto obficie heksanami. Osad ten rekrystalizowano następnie z gorącego octanu etylu i heksanów uzyskując 32,3 g 43% N-benzyloksykarbonylo-3(S)-ammo-1-chloro-4-fenyl0-2(S)butanolu, temperatura topnienia 150-151°C, fAb MS: MLi+ 340.
Część B: 3(S)-[N-(benzyloksykarbonylo)amino]- ł^SJepoksyM-fenylobutan
Roztwór wodorotlenku potasu (6,52 g, 0,116 mola, 1,2 równoważnika) w 970 ml absolutnego etanolu zadano N-benzyloksykarbonylo^Sj-amino-ł-chloroM-fenylo^SDutanolem (32,3 g, 0,097 mola). Roztwór ten mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując białą substancję stałą. Rozpuszczono ją w dichlorometanie i przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując białą substancję stałą. Krystalizowano ją z heksanów i octanu etylu uzyskując 22,3 g, 77% 3(S)-[N-(benzyloksykarbonylo)amino]-1,2(3)-epoksy-4-fenylobutanu, temperatura topnienia 102-103°C, FAB MS: MH+ = 298.
Część C:N-[3 (S)-bonzyloksykarbonyloamino-2(R)-hydroksy-4-fenylo]-N-izobutyloamina
Roztwór N-bonzylokarb0nylo-3(S)-amino-1,2-(S)-epoksy-4-fenylobutanu (50,0 g, 0,168 mola) i izobutyloaminy (246 g, 3,24 mol, 20 równoważnik) w 650 ml alkoholu izopropylowego ogrzewano do wrzenia przez 1,25 godziny. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wylano do 1 litra mieszanego heksanu, na skutek czego produkt wykrystalizował z roztworu. Produkt odsączono i wysuszono na powietrzu uzyskując 57,56 g, 92% N-[3(S)-bonzyloksykarbonyloamino-2(R)hydroksy-4-fenylo]-N-izobutyloaminy, temperatura topnienia 108,0-109,5°C, MH+ m/z = 371.
Przykład 25
Wytwarzanie chlorku l,3-bonzodioksolo-5-sulf0nylu
Sposób 1:
Do roztworu 4,25 g bezwodnego N,N-dimetyloformamidu w 0°C w atmosferze azotu dodano 7,84 g chlorku sulfurylu, w wyniku czego wytrącił się osad. Po mieszaniu przez 15 minut dodano 6,45 g 1 ,3-benzodioksolu i mieszaninę ogrzewano w 100°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, wylano do wody z lodem, wyekstrahowano chlorkiem metylenu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując 7,32 g surowego materiału w postaci czarnego oleju. Oczyszczano go chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując 20% chlorek metylenu/heksan, otrzymując 1,9 g chlorku (1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylu.
Sposób 2:
Do 22-litrowej kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, chłodnicę, płaszcz grzejny i wkraplacz z wyrównywaniem ciśnienia dodano kompleks trójtlenek siarki-DMF (2778 g, 18,1 mola). Dodano dichloroetan (4 litry) i zainicjowano mieszanie. Z kolei
185 108 dodano 1,3-benzodioksol (1905 g, 15,6 mola) z wkraplacza w ciągu 5 minut. Temperaturę podwyższono następnie do 75°C i utrzymywano przez 22 godziny (NMR wykazała, że reakcja przebiegła do końca po 9 godzinach). Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 26°C i dodano chlorek oksalilu (2290 g, 18,1 mola) z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej 40°C (1,5 godziny). Mieszaninę ogrzano do 67°C na 5 godzin, a następnie schłodzono do 16°C w łaźni z lodem. Reakcję przerwano wodą (5 litrów) dodając ją z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej 20°C. Po dodaniu całości wody mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną ponownie przemyto dwukrotnie wodą (51). Warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezu (500 g) i przesączono w celu usunięcia środka suszącego. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C. Uzyskaną ciepłą ciecz pozostawiono do ostygnięcia; w tym czasie zaczął wytrącać się osąd. Po 1 godzinie osad przemyto heksanem (400 ml), przesączono i wysuszono uzyskując pożądany chlorek sulfonylu (2823 g). Heksan z przemycia zatężono i uzyskany osad przemyto 400 ml heksanu uzyskując dodatkową ilość chlorku sulfonylu (464 g). Całkowita wydajność wyniosła 3287 g (95,5% w stosunku do 1,3-benzodioksolu).
Sposób 3:
Chlorek l,4-benzodioksano-6-sulfonylu otrzymano zgodnie z procedurą ujawnioną EP 583960, który wprowadza się jako źródło literaturowe.
Przykład 26
Wytwarzanie 1-[N-[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-3(3)-[bis(fenylometylo)amino]-4-fenylo-2(R)-butanolu
Sposób 1:
Do 5000-ml trójszyjnej kolby wyposażonej w mieszadło mechaniczne dodano szczawian N-[3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-izobutyloaminy (354,7 g, 0,7 mola)i 1,4-dioksan (2000 ml). Następnie dodano roztwór węglanu potasu (241,9 g, 1,75 mola) w wodzie (250 ml). Uzyskaną niejednorodną mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czym dodano chlorek 1,3-benzodioksol-5-sulfonylu(162,2 g, 0,735 mola) rozpuszczony w 1,4-dioksanie (250 ml) w ciągu 15 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Octan etylu (1000 ml) i wodę (500 ml) załadowano do reaktora i mieszanie kontynuowano przez kolejnągodzinę. Warstwę wodnąoddzielono i wyekstrahowano dodatkowo octanem etylu (200 ml). Połączone warstwy octanu etylu przemyto 25% roztworem soli (500 ml) i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i przemyciu siarczanu magnezu octanem etylu (200 ml) rozpuszczalnik z przesączu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pożądany sulfonamid w postaci lepkiego, żółtego, spienionego oleju (440,2 g 105% wydajności). HPLC/MS (elektrorozpylania) (m/z) 601 [M+H]+.
Przykład 27
OH
Ν'
H
185 108
Wytwarzanie metanosulfonianu 1-[N-[(l,3-ben2Qdioksol-5-ilo)sulfonylQ]-N-(2-metylQpropylQ)amino]-3(S)ammo-0-fenylo-2(m)-butanQlu
Sposób 1:
Surowy 1 -[N-[( 1,3-ben2QdiQksol-5-ilo)sulfQnylo]-N-(2-metyloprQpylQ)amino]-3(S)-[bls-(fenylometylo)aminQ]-4-fenylo-2(R)-butanol (6,2 g, 0,010 mola) rozpuszczono w metanolu (40 ml). Następnie do roztworu dodano kwas metanosulfonowy (0,969 g, 0,010 mola) i wodę (5 ml). Mieszaninę umieszczono w 500 ml butelce Parra do uwodorniania zawierającej 20% Pd(OH)2 na węglu (255 mg, 50% wody). Butelkę umieszczono w hydrogenatorze i przedmuchano 5 razy azotem i 5 razy wodorem. Reakcję prowadzono w 35°C pod ciśnieniem wodoru 434,3697 kPa przez 18 godzin. Dodano więcej katalizatora (125 mg) dodano i po przedmuchaniu uwodornianie kontynuowano dodatkowo przez 20 godzin. Mieszaninę przesączono przez celit, który przemyto metanolem (2x10 ml). Około 1/3 metanolu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztę metanolu usunięto przez destylację azeotropowąz toluenem pod ciśnieniem 80 tor. Toluen dodano w porcjach 15,10, 10 i 10 ml. Produkt krystalizowano z mieszaniny, przesączono i przemyto dwukrotnie 110 ml porcjami toluenu. Osad wysuszono w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 1 tor przez 6 godzin uzyskując sól aminy (4,5 g, 84%). HPLC/MS (elektrorozpylania) odpowiadało pożądanemu produktowi (m/z 421 [M+H]6).
Sposób 2:
Część A: Szczawian N-[3(S)-[N,N-bis(fenylQmetylQ)ammQ]-2(m)-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-izQbutyloaminy (2800 g, 5,53 mola) i THF (4L) dodano do n2-litrQwej kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne. Węglan potasu (1921 g, 23,9 mola) rozpuszczono w wodzie (2,8L) i dodano do zawiesiny THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie przez 1 godzinę. Chlorek l,3-benzQdiQksol-5-sulfonylu(ln81 g, 5,8 mola) rozpuszczono w THF (1,4 litra) i dodano do mieszaniny reakcyjnej w ciągu 25 minut. Dodatkowo 200 ml THF zastosowano do przepłukania wkraplacza. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 14 godzin, po czym dodano wodę (4 litry). Mieszaninę mieszano przez 30 minut i warstwy pozostawiono do rozdzielenia się Warstwy rozdzielono i warstwę wodnąprzemyto dwukrotnie THF (500 ml). Połączone warstwy THF wysuszono siarczanem magnezu (500 g) przez 1 godzinę. Roztwór przesączono następnie w celu usunięcia środka suszącego i zastosowano w następnych reakcjach.
Część B: Do roztworu w THF surowego 1-[N-[(1,3-benzodioksQl-5-llo)sulfQnylQ]-N-(2-metylQprQpylo)amlno]-3(3)-[bls(fenylometylQ)amino]-4-fenylQ-n(R)-butanolu dodano wodę (500 ml), a następnie kwas metanosulfonowy (531 g, 5,5 mola). Roztwór mieszano, aby zapewnić całkowite wymieszanie, po czym dodano do 18,93-litrowego autoklawu. Katalizator Pearlmana (200 g 20% Pd(OH)2 na C/50% wody) dodano do autoklawu wykorzystując do tego THF (500 ml). Reaktor przedmuchano 4 razy azotem i 4 razy wodorem. Do reaktora wprowadzono pod nadciśnieniem 013,6854 kPa wodór i rozpoczęto mieszanie z szybkością 450 obrotów/minutę. Po 16 godzinach analiza HPLC wykazała w dalszym ciągu obecność niewielkiej ilości monobenzylowego półproduktu. Dodano więcej katalizatora (50 g) i reakcję prowadzono przez noc. Roztwór przesączono następnie przez celit (500 g) w celu usunięcia katalizatora i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w 5 porcjach. Do każdej porcji dodano toluen (500 ml), który usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w celu azeotropowego usunięcia resztek wody. Uzyskany osad podzielono na 3 części i każdąprzemyto eterem metylo-tert-butylowym (2 litry), a następnie przesączono. Resztki rozpuszczalnika usunięto w temperaturze pokojowej w suszarce próżniowej pod ciśnieniem poniżej 1 tor uzyskując 2714 g oczekiwanej soli.
W razie potrzeby produkt można dokładniej oczyszczać w następujący sposób. 500 ml metanolu i 170 g powyższego materiału ogrzano do wrzenia aż do rozpuszczenia się całości.
Roztwór schłodzono, dodano 200 ml izopropanolu, a następnie 1000-1300 ml heksanu, w wyniku czego wytrąciła się biała substancja stała. Po schłodzeniu do 0°C wytrącony osad zebrano i przemyto heksanem otrzymując 123 g pożądanego materiału W taki sposób z oryginalnego materiału stanowiącego mieszaninę 95-5 diastereoizomerów alkoholowych uzyskano materiał o zawartości pożądanego diastereoizomeru ponad 99:1.
185 108
Przykład 28
Wytwarzanie 2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1 S-(fenylometylo)propyloaminy
Część A: Wytwarzanie estru fenylometylowego kwasu 2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylokarbaminowego
Do roztworu 3,19 g (8,6 mmola) N-[3S-benzyloksykarbonyloamino-2R-hydroksy-4-fenylo]-N-izobutyloaminy w 40 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano 0,87 g trietyloaminy. Roztwór schłodzono do 0°C i dodano 1,90 g chlorku (l 3-^h^e^r^zc^dic^ksol-5-ilo)sulfOnylu, mieszano przez 15 minut w 0°C, a następnie przez 17 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano octan etylu, przemyto 5% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, wysuszono i zatężono uzyskując surowy materiał. Rekrystalizowano go z mieszaniny eter dietylowy/heksan otrzymując 4,77 g czystego estru fenylometylowego kwasu 2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-lS-(fenylometylo)propylokarbaminowego.
Część B: Wytwarzanie 2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1 S-(fenylometylo)propyloaminy
Roztwór 4,11 g estru fenylometylowego kwasu 2R-hydroksy-3-[[( 1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-2S-(fenylometylo)propylokarbaminowego w 45 ml tetrahydrofuranu i 25 ml metanolu uwodorniano wobec 1,1 g 10% palladu na węglu pod nadciśnieniem wodoru 344,7379 kPa przez 16 godzin. Katalizator odsączono i przesącz zatężono otrzymując 1,82 g pożądanej 2R-hydroksy-3-[[(2,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1 S-(fenylometylo)propyk>aminy.
Przykład 29
Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)ammc]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[(chloroacetylo)amino]-3,3-dimetylobutanoamldu
Część A: Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzcdioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylc)amlno]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[(fenylometoksykarbonylo)ammo]-3,3-dlmetylobutanoamidu
185 108
Do roztworu 118,8 g (0,776 mola) N-hydroksybenzotriazolu i 137,1 g (0,52 mola) N-karbobenzyloksykarbonylo-L-tert-leucyny w 750 ml bezwodnego DMF w 0°C w atmosferze azotu dodano 109,1 g (0,57 mola) EDC. Po mieszaniu w 0°C przez 2 godziny dodano roztwór 273 g (0,53 mola) metanosulfonianu 2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonyloj(2-metylopropylo)amino]-1 S-fenylometylo^ropyloaminy, uprzednio zobojętniony 228 ml (210 g, 2,08 mola) 4-metylmorfoliny. w 250 ml bezwodnego DMF. Po mieszaniu w 0°C przez 30 minut mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w 45°C, dodano 1,5 litra octanu etylu, przemyto 5% kwasem cytrynowym, nasyconym wodorowęglanem sodu, solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono otrzymując 400 g surowego materiału. Oczyszczano go chromatograficznie w 3 porcjach w aparacie Prep 2000 Chromatog na żelu krzemionkowym stosując 20%-50% octan etylu/heksan jako eluent, uzyskując 320 g oczyszczonego materiału, m/e=674 (M+Li), 98% na podstawie HPLC.
Cześć B: Wytwarzanie N-pR-hydroksy^-^C^-benzodioksol^-ilo^ulfonyloj^-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propyloj-2S-amino-3,3-dimetylobutanoamidu
Roztwór 312 g związku Cbz z powyższej syntezy w 1 litrze tetrahydrofuranu uwodorniano w obecności 100 g 4% palladu na węglu jako katalizator pod nadciśnieniem wodoru 413,6854 kPa przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsączono i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 240 g pożądanego związku.
Część C: Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-bjnzodioksol-5-ilo)sulfonyloj(2-mjtylopropylo)amlno]-2S-(fenylometylo)propyloj-2S-[(jhloroacetylo)ammoj-3,3-dimetylobutanoamidu
185 108
Do roztworu 234,3 g (0,439 mola) aminy z powyższej syntezy w 1 litrze chlorku metylenu dodano 80 ml (59,5 g, 0,46 mola) diizopropyloetyloaminy, a następnie powoli dodano w temperaturze pokojowej 78,8 g (0,46 mola) bezwodnika chlorooctowego utrzymując temperaturę poniżej 35°C. Po mieszaniu przez dodatkową godzinę analiza HPLC wykazała w dalszym ciągu obecność niewielkiej ilości materiału wyjściowego, tak że dodano 1,5 g bezwodnika chlorooctowego. Po 10 minutach rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano 1 litr octanu etylu, mieszaninę przemyto 5% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując 314 g surowego materiału. Oczyszczano go chromatograficznie w 3 porcjach w aparacie Prep 2000 Chromatog na żelu krzemionkowym stosując 20-50% octan etylu/heksan, otrzymując 165 g pożądanego związku, m/e = 616 (M+Li), 98% na podstawie HPLC.
Przykład 30
Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)ammo]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[(chloroacetylo)amino]-3S-metylopentanoamidu
Część A: Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propyle]-23-[[(1,1-dimetyletoksy)karbonylo]ammo]-3S-metylopentanoamidu
Do schłodzonego roztworu N-t-Boc-L-izoleucyny 2,02 g (8,74 mmola) i 2,00 g (13,11 mmola) N-hydroksybenzotriazolu w 17 ml N,N-dimetyloformamidu dodano 1,84 g (9,61 mmola) EDC i mieszano w 0°C przez 1 godzinę. Do roztworu dodano roztwór 3,67 g (8,74 mmola) 2R-hydroksy-3-[[( 1.3-benzodloksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propyloaminy w 6 ml N,N-dimetyloformamidu i roztwór mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, zastąpiono octanem etylu i przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, 5% kwasem cytrynowym i solanką. Warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując 6,1 g surowego produktu, który oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując 1: 1 octan etylu.heksan jako eluant, otrzymując 4,3 g (78% wydajności) N-[2R-hydroksy-3-[[(l,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1 S-(fenylometylo)propyl]-2S-[[( 1, 1 -dimetyletoksy)karbonylo]amino]-3S-metylopentanoamidu.
185 108
Część B: Wytwarzanie cklkrowodkrku N-[2R-hydroksy-3-[[(5,3-benzodioksol-5-ilo)sulfknylk](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propyler-2S-amino-3S-metylopenranoaInldu
N-[aR-hydroksy-3-[[(1,3-renzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopIΌpylo)amino]-5S-(fenylometylo)propylo]-2S-[[(5,1-dlmetyletkksy)karbonylo]amino]-0S-metylopentαnoαmld (4,29 g, 6,77 mmola) rozpuszczono w 20 ml 4N HCl w dioksanie i mieszano przez 20 minut. Wytrącony produkt odpędzono 2 razy z eteru dietylkwogk i surowy chlorowodorek zastosowano w następnych reakcjach.
Część C: Wytwarzanie N-[aR-hydrkkay-3-[[( 1,3-ronzodikkaol-5-ilo)sulfonylo](2-metylkprkpylk)ammo]-lS-(f'enylometylo)propylk]-aS-[(chlkroacotylo)amino]-3S-metylopentanoamιdu
Chlorowodorek N-[aR-kydroksy-3-[[(1,3-bonzkdikksol-5-ilo)aulfonylo](a-metylopropylk)amlno]-1S-(fonylometylo)propylk]-2S-amlnk-3S-metylopertanoamldu (3,62 g, 6,77 mmola) rozpuszczono w 45 ml chlorku metylenu i dodano 1,3 g (10,15 mmola) N,N-dlizopropylketyloaminy w celu zobojętnienia soli i kolejne 0,923 g (7,10 mmola) diizoprkpylkotyloaminy, a następnie 1,22 g (7,11 mmola) bezwodnika chlorooctowego. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przoz 30 minut. Zawartość zαnężknk w wyparce rotacyjnej, a pozostałość wymieszano z octanem etylu i wodą. Warstwę organiczną przemyto 5% kwasom cytrynowym, po czym nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu przesączono i zatężono uzyskuj ąc 4,12 g surowego produktu. W wyniku rekrystalizacj i z octanu etylu/heksanu uzyskano 3,5 g (85% wydajności) N-[aR-kydrokay-3-[[(5,3-renzodiokskl-5-ilo)sulforylo](2-metylkprkpylo)amino]-1S-(fenylkmetylo)propylo]-2S-[(chlorkacetylo)amlrk]-0 S-motyloportarkamιdu w postaci białej substancji stałej; widmo masowo m/z = 616 (M+Ll).
Przykład 31
185 108
Wytwarzanie N-[[2R-hydroksy-3-[( 1,3-benzodioksol-5-ilo) sulfonylc](2-metyloprcpylo^mino]·© S-(fenylometylo)propylc]-2S-[(chloroacetylo)amino]-3-metylobutanoam1du
Część A. Wytwarzanie N-[[2R-hydroksy-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-2S-(fenylometylo)propylo]-2S-[(fenylometoksykarbonylo)ammo]-3-metylobutanamidu
Do 250-ml kolby okrągłodennej wyposażonej w pręcik mieszadła magnetycznego załadowano N-Cbz-L-walinę (4,22 g, 16,8 mmola) w 20 ml DMF. Roztwór schłodzono do 0°C i dodano do niego HoBt (2,96, 21,9 mmola) i EDC (3,22 g, 16,8 mmola), po czym całość mieszano przez godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano następnie N-metylmorfolinę (1,7 g, 16,8 mmola) l2R-hydroksy-3-[[(2,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propyloammę (7,55 g, 14,6 mmola) w 30 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wymieszano z octanem etylu i 5% kwasem cytrynowym. Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, a następnie wysuszono nad siarczanem sodu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 10 g surowego produktu. W wyniku oczyszczania metodą Prep HPLC (20-40% octan etylu/heksan) uzyskano 5,8 g (61%) pożądanego związku.
Część B. Wytwarzanie N-[[2R-hydroksy-3-[(1,3-benzodioksoI-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)ammo]-1S-(fenylometylo)prcpylo]-2S-amino-3-metylobutanam1du
Do 300-ml reaktora Fishera-Portera wyposażonego w pręcik mieszadła magnetycznego załadowano N-[[2R-hydroksy-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-2S-(fenylometylo)propylo]-2S-[(fenylometoksykarbonylo)amino]-3-metylobutanamld (5,8 g), 2,3 g 10% Pd-C w 75 ml tetrahydrofuranu. Do mieszaniny wprowadzono H2 pod ciśnieniem 344,7379 kPa i uwodorniano przez noc. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez Celit i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 4,4 g białej pianki, którą zastosowano w następnych reakcjach bez dalszego oczyszczania.
Część C. Wytwarzanie N-[[2R-hydroksy-3-[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylc)ammo]-2S-(fenylometylo)propylo]-2S-[(chlorcacetylo)amlno]-3-metylobutanamidu
185 108 ° Λ
Do 250-ml kolby okrągłodennej wyposażonej w pręcik mieszadła magnetycznego załadowano surowy N- [ [2R-hydroksy-3 - [(1,3 -benzodioksolM -ilo^ulfonylo] (2-metylopropylo)amino]-1S-(fonylometylo)propylo]-2S-ammo-3-metylobutanamid (4,35 g) w 60 ml GRCty Do mieszaniny roakcyjnoj dodano 1,19 g diizopropyloaminy, a następnie 1,5 g bezwodnika chlorooctowego i mieszano, aż TLC wykazała przereagowanie materiału wyjściowego (około 1,5 godziny). Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wymieszano z octanem etylu oraz nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Połączone warstwy organiczne przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 5,17 g pożądanego produktu, który zastosowano w następnych reakcjach bez dalszego oczyszczania.
Przykład 32
Wytwarzanie 2S-[[N-fenylometylo)amin0acylo-amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,l-dimotyloetoksy)karbonylo](2-motyl0propylo)amino]-1S-(fonylometylo)propylo]-3,3-dimotylobutanoamidu
Część A: Wytwarzanie NJOJ-dimetyletoksylojkarbonyloJ-N-^-metylopropylo^S-[NUfenylometoksykarbonylojamino^R-hydroksyR-fenylobutyloaminy
N
H
Roztwór N-[3S-[Nl-(bonzyloksykarbonyl0)amino]-2R-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-(2-metylopropylo)aminy (18,5 g, 50 mmola), BOC-ON (12,35 g, 50 mmola) i trietyloaminy (7 ml) w tetrahydrofuranie (400 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (1 litr), przemyto wodorotlenkiem sodu (5%, 2 x 200 ml) i solanką, wysuszono (MgSOJ, po
185 108 czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 23,5 g (wydajność ilościowa) czystego pożądanego produktu.
Część B: Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[[(2,1-dimetyletoksy)karbonylo](2-metylopropylofminoj-lS-fenylometylojpropylojnS-bfenylomctoksykarbonylofminojU^-dimetylobutanoamidu
N-[(2,2-dimetyletoksylo)karbonyloj-N-[2-metylopropylo]-3S-[Nl-(fjnylometoksykarbonylo)aminoj-2R-hydroksy-4-fenylobutyloaminę w etanolu uwodorniano pod nadciśnieniem wodoru 310,2641 kPa w obecności 5% Pd(C) jako katalizatora uzyskując N-[(1,2-dimetyljtoksy)karbonyloj -N-[2-metylopropyloj -3 S-[N’ -(fenylometoksykarbonylo)amino-2R-hydroksy-4-fenylobutyloaminę do wytwarzania N-[(2,1-dimetyletoksy)karbonylo]-N-[2-metylopropyloj-3S-amino-2R-hydroksy-4-fenylobutyloaminy
Po zwykłej obróbce surową aminę (12,24 g, 36,42 mmola) dodano do mieszaniny N-karbobenzyloksykarbonylo-L-tert-leucyny (9,67 g, 36,42 mmola), HOBT (4,92 g, 36,42 mmola) i EDC (6,98 g, 36,42 mmola) w DMF (300 ml), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę mieszano przez kolejne 28 godzin. DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (500 ml), przemyto wodorotlenkiem sodu (5%, 2 x 200 ml) i solanką (200 ml), wysuszono i zatężono otrzymując 21 g (ilościowo) pożądanego produktu.
Część C: Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[[(1,l-dimetyljtoksy)karbonyloj(2-metylopropylo)ammo]-1S-(fenylometylo)propyloj-2S-amino-3,3-dimetylobutanoamidu
185 108
N-[2R-hydroksy-3-[[(1,1-dimetyletoksy)karbonylo](2-metylcpropylo)aminc]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[(fenylometoksykarbonylo)ai^ii^(^]-^-^,^-(^imetylobutanoamid (20 g, 34,29 mmola) w metanolu (250 ml) uwodorniano w temperaturze pokojowej w obecności Pd/C (10%, 5 g). Katalizator odsączono i przesącz zatężono otrzymując 13,8 g (90%) czystego pożądanego produktu.
Część D: Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[[(1,1-dimetyletoksy)karbonylc](2-metylcprcpylo)amino]-1S-(fenylcmetylc)prcpylc]-2S-[(chloroacetylo)amino]-3,3-dimetylobutanoamidu
Do N-[2R-hydroksy-3-[[( 1,1 -dimetyletoksy)karbonylo](2-mety 1οργορυl.o)arnino]-1 S-(fenylometylo)propylo]-2S-amino-3,3-dimetylobutanoamidu (12,45 g, 27,70 mmola) w dichlorometanie (200 ml) dodano bezwodnik chlorooctowy (5,21 g, 30,48 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjnąprzemyto kwasem cytrynowym (5%, 100 ml), wodorowęglanem sodu (nasyconym, 100 ml) i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono otrzymując 12,0 g (82%) czystego pożądanego produktu.
Część E: Wytwarzanie 2S-[[N-(fenylcmetylo)aminoacylo]aminc]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,1 -dimetyletoksy)karbonylo](2-metylopropylo)amino]- 1 S-(fenylometylo)propylo]-3,3-dimetylobutanoamidu
Produkt z części D dodano do benzyloaminy w tetrahydrofuranie z mieszaniem w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce rotacyjnej, a pozostałość przemyto rozcieńczonym HCl, nasyconym NaHCO3, wodą i solanką, po czym wysuszono uzyskując produkt aminowy
W razie potrzeby materiał ten można oczyszczać chromatograficznie. Przykład 33
O
185 108
Wytwarzanie 2S-[[(N-metyloammo)acetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-ben2Qdioksol-5-llo)sulfQnylQ](2-metylopropylQ)amino]^1S-(fenylometylo)propylo]-3,3-dimetylobutanoamidu
Do 6,55 g (10,7 mmola) N-[nm-hydrQksy-3-[[(1,3-ben2odioksQl-5-ilo)sulfonylQ](2-metyloprQpylQ)amino]-1S-(fenylometylQ)propylo]-2S-[(chlQroacetylo)amino]-3,3-dlmetylQbutanoamidu dodano 25 ml tetrahydrofuranu, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w celu usunięcia śladów octanu etylu, po czym dodano 25 ml tetrahydrofuranu. Do roztworu tego w 10°C dodano 19 ml (214 mmoli) 40% wodnego roztworu metyloaminy. Po 2 godzinach rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano 1 litr octanu etylu, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono otrzymując 6,0 g surowego materiału, o czystości 98% na podstawie HPLC.
Przykład 34
CH3·
H
°>
o
Wytwarzanie N-[nR-hydrQksy-3-[[(1,3-ben2QdioksQl-5-ilo)sulfonylo](2-metyloprQpylo)aminQ]-1S-(fenylQmetylo)propylo]-2S-[[(N-metyloamino)acetylo]amino]-3S-metylopentanoamidu
Do 3,47 g (5,7 mmola) N-[nm-hydrQksy-3-[[(1,3-benzodioksQl-5-ilQ)sulfQnylQ](2-metylopropylo)amlno]-1S-(fenylometylQ)propyle]-2S-[(chlQroacetylo)amino]-3S-metylopentanaminy dodano 50 ml tetrahydrofuranu. Do roztworu tego dodano 12 ml (135 mmola) 40% wodnego roztworu metyloaminy. Po 6 godzinach rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano octan etylu, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono otrzymując 3,5 g surowego materiału, o czystości 96% na podstawie HPLC. Produkt oczyszczano chromatograficznie na zasadowym tlenku glinu stosując metanol i octan etylu jako eluenty, uzyskując 2,88 g (85%) czystego pożądanego produktu (100% podstawie HPLC); m/e C3omooNoO7S wyliczono 604,77; znaleziono (M+Li) 611.
Przykład 35
Wytwarzanie chlorowodorku nS-[[N-(2-hydrQksyetylo)amino-5-acetyle]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,C-benzodioksol-5-llo)sulfQnylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylolprQpylQ]-3,C-dimetylQbutanQamldu
185 108
Roztwór 2,0 g 2S-[(chloroacetylo)amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioks-5-ylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3,3-dimetylobutanoamidu i 4,0 g 2-hydroksyetyloaminy (20 równoważników) w 8 ml tetrahydrofuranu mieszano 6 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wymieszano z octanem etylu i nasyconym wodny wodorowęglanem sodu.
Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surową wolną zasadę. Produkt rozpuszczono w 25 ml acetonitrylu i dodano 2,0 równoważnika wodnego roztworu HCl. Po 10 minutach mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i odpędzono z 30 ml wody, a następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2O5.
Wytwarzanie chlorowodorku 2 S-[[N-(2-metoksyetylo)aminoacetylo]amino]-N- [2R-hydroksy-3-[[( 1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amin0]-1 S-(fenylometylo)propyle] -3,3 -dimetylobutanoamidu
Roztwór 2,0 g 2S-[(chloroacetylo)amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioks-5-ylo)sul(bnylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)piOpylo]-3,3-dimetylobutanoamidu i 4,8 ml 2-metoksyetyloaminy (20 równoważników) w 8 ml tetrahydrofuranu mieszano 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wymieszano z octanem etylu i nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu.
Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surową wolną zasadę. Produkt rozpuszczono w 25 ml acetonitrylu i dodano 2,0 równoważniki wodnego roztworu HCl. Po 10 minutach mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, odpędzono z 30 ml eteru i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2O5
Przykład 37
Wytwarzanie chlorowodorku 2S-[[(N-cyklbpropyloamino)acetylo]amlno]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3,3-dimetylobutanoamidu
Roztwór 2,0 g2S-[(chloroacetylo)amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioks-5-ylo)suifonylo]-(2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3,3-dimetylobutanoamidu 14,5 ml cyklopropyloaminy (20 równoważników) w 8 ml tetrahydrofuranu mieszano 24 godziny
185 108 w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wymieszano z octanem etylu i nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu. Połączone fazy organiczne przemyto solanką, wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surową wolną zasadę. Produkt rozpuszczono w 25 ml acetonitrylu i dodano 2,0 równoważnika wodnego roztworu HCl. Po 10 minutach mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i odpędzono z 30 ml wody i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2O5 uzyskując 1,5 g białej substancji stałej.
Przykład 38
Wytwarzanie 5-chlorosulfonylo-2-karbomjtoksyaminobenzimidazolu
O O crs
Roztwór 2-karbometoksyaminobenzimidazolu (5,0 g, 0,026 mola) w kwasie chlorosulfenowym (35,00 ml) mieszano w 0°C przez 30 minut i w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Uzyskaną ciemno-zabarwioną mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny wody z lodem (200 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Wytrącony osad odsączono i przemyto zimną wodą (500 ml). Osad wysuszono przez noc pod wysoka próżnią w eksykatorze nad pastylkami NaOH uzyskując 5-jhlorosulfonylo-2-karbomjtoksyaminobenzimidazol (5,9 g, 78%) w postaci szarego proszku. ’H NMR(DMSO-d6) δ: 3,89 (s, 3H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H). (Patent niemiecki DE 3826036)
Przykład 39
Wytwarzanie estru fenylometylowego kwasu N-[2R-hydroksy-3-[Nl-[(2-karbomjtoksyaminobjnzlmidazol-5-ilo)sulfonylo]-N’-(2-metylopropylo)amino]-2S-(fenylomjtylo)propylej-karbaminowego
Do zimnego roztworu N-[3S-[(fenylometoksykarbonylo)aminoj-2R-hydroksy-4-fenylobutyloj-N-(2-metylopropylo)aminy (5,0 g, 13,5 mmola) w dichlorometanie (70 ml) dodano metyloaminę (5,95 g, 54,0 mmola), a następnie małymi porcjami stały 5-chlorosulfonyl-2-karbometoksyammobenzimidazol (4,29 g, 14,85 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 30 minut i w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny, gdy reakcja aminoalkoholu przebiegła do końca. Mieszaninę schłodzono, przesączono i przesącz zatężono. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w EtOAc (200 ml), przemyto kolejno zimnym 5% kwasem cytrynowym (3 x 50 ml), nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu (3 x 50 ml) i wodą (3 x 100 ml), po czym wysuszono (Na2SO4), zatężono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ucierano z metanolem, schłodzono, przesączono, przemyto MeOH-EtOAc (1:1, objęt) i wysuszono w eksykatorze uzyskując czysty ester fenylometylowy 5 kwasu N-[2R-hydroksy-3-[[(2-karbometoksyaminobjnzimidazol-5-ilo)sulfonyloj(2-metylopropylo)amino]-2S-(fjnylometylojpropylojkarbammowego (6,02 g, 72 %) w postaci jasno brązowego proszku. FABMS: m/z = = 630 (M+Li); HRMS: wyliczono dla C3’H38N5O7S (M+H) 624,2492, znaleziono 624,2488.
185 108
Przykład 40
N
ΙΛ ^-NHCC^CH;,
Wytwarzanie aR-kydroksy-3-[[(a-karbomenokayaminkbenzimidazol-5-llk)sulfonylo](2-motylopropylo)amino]-1 S-(fenylomenylo)prkpyloαminy
Roztwór estru fenytomotylowogo kwasu N-[aR-hydrokay-3-[[(a-karbometkkayαmlnkbenzlmidazol-5-llo)aulfknylo](a-metyloprkpylo)amink]-1S-(fenylometylk)propylo]karbamlnowego (2,5 g, 0,4 mmola) w MeOH (10 ml) i THF (50 ml) uwodorniano w obecności 10% Pd/C (1,2 g) w temperaturze pokojowej przy ciśnieniu n53,655n kPa przoz 16 godzin. Katalizator odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość ucierano z eterem i przesączono. Uzyskaną w ten sposób substancję stałą przemyło eterom i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując czystą aR-kydrkksy-3-[[(2-karbometkksyamirkbenzιmιdazkl-5-ιto)aulforyto](2-metytopropyto)amink]-1S-(fenytometyto)propytoamlnę (1,5 g, 77%) w postaci białawego proszku: Rt=12,8 min; FAB-MS m/z = 490 (M+H); HRMS: wyliczono dla C2sH32NlOlS 490,2124 (M+H), znaleziono 490,2142.
Przykład 41
Wytwarzanie N-[2R-kydrokay-3-[[(a-karbomotkksyamirk-benzlmidazkl-5-ilo)aulfonylk]-(a-motylopropylo)amlrk]-1S-(ferylkmotylk)propylo]-aS-amino-0,3-dlmetylorutaramldu
VNHCOoCK
Część A: Wytwarzanie N-[2R-kydroksy-3-[Nl-[(2-karbomotoksyaminobenzimidazkl-5-ilk)sulforylo]-Nl-(a-motylopropylo)amino]-5S-(fenylkmetylo)propyl-2S-[(fonylkmotokaykarrknylk)amlrk]-0,0-dimetylorutankαmldu
NHCOoCHj
Do roztworu N-karrkrorzylkkaykarbkrylk-L-torn-loucyry (0,65 g, 2,45 mmola) w DMF (10 ml) dodano HOBt (0,5 g, 3,22 mmola) i EDC (0,49 g, 2,55 mmola), po czym uzyskaną
185 108 mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 2 godziny. Następnie dodano roztwór 2R-hydroksy-3-[[(2-karbcmetoksyaminobenzimidazcl-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)aϊnino]-1S-(fenylometylojpropyloaminy (1,2 g, 2,45 mmola) w DMF (4 ml) i N-metylomorfohnę (0,74 g, 7,3 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. DMF oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z zimnym 1N wodnym HCl (100 ml) i EtOAc (200 ml). Fazę organiczną przemyto kolejno zimnym 1N HCl (2 x 50 ml), solanką (2 x 50 ml), 0,25 N NaOH (3 x 50 ml), solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Uzyskaną pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując EtOAc jako eluent, otrzymując 1,5 g (83%) czystego N-[2R-hydroksy-3-[[(2-karbometcksyamincbenzimidazol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopIΌpylo)amino]-lS-(fenylometytypiOpyloróStyfenylomctoksykarbonylojaminoJ-SJ-dimetylobutanoamidu: Rt=21,2 min; FAB-mS m/z = 737 (M+H), HRMS: wyliczono dla C37H49N6O8S 737,3333 (M+H), znaleziono 737,3334.
Część B: Wytwarzanie N-[2R-hydrcksy-3-[[(2-karbometcksy-aminobenzimldazcl-5-ilo)sulfonylc](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylc)prcpyle]-2S-αmino-3,3-dlmetylobutanoamidu
Roztwór N-[2R-hydroksy-3-[[X2-karbometoksyaminobenzimidazol-5-ilo)sulfonylo-(2-metylcprcpylo)αmino]-1S-(fenylcmetylo)prcpyl-2S-[(fenylometoksykαrbcnylo)αmino]3,3-dimetylobutanoamidu (4,0 g, 5,4 mmola) w MeOH (15 ml) i THF (65 ml) uwodorniano w obecności 10% Pd/C (2,0 g) w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 344,7379 kPa przez 16 godzin. Katalizator odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość ucierano z eterem i przesączono. Staląpozostałość przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując N-[2R-hydroksy-3-[[(2-karbometcksyaminobenzimidαzol-5-ilc)sulfonylc](2-metylopropylc)aminc]-lS-ffeny]omety]o)propyle]-2S-amino-3,3-dinletylobutanoamid (2,9 g, 88%) w postaci jasnożółtego proszku. Część tego materiału oczyszczano metodą HPLC z odwróceniem faz, z gradientem 10-90% CH3CN/H2O (30 min) przy szybkości przepływu 70 ml/min. Odpowiednie frakcje połączono i suszono sublimacyjnie uzyskując czysty N-[2R-hydroksy-3-[[(2-kαrbometoksyaminobenzimidazcl-5-ilo)sulfonylo-(2-metylopIO)pylo)anlno]-1S-(fenylometylo)propyl-2S-amino-3,3-dimetylobutanoamidu w postaci białego proszku: Rt = 13,9 min; FaBmS m/z = 609 (M+Li), 603 (M+H); HRMS: wyliczono dla C29H43N6O6S 603,2965 (M+H), znaleziono 603,2972.
Przykład 42
Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[(22-karbomeΐoksyamino-benzimickzo)l-5-ilo)sulfcnylc]-(2-metyloprcpylo)alnlno]-1S-(fenylometylo)propylc]-2S-[(chloroacetylo)amino]-3,3-dimetylobutanoamidu
Mieszaninę kwasu chlorooctowego (0,32 g, 3,39 mmola), HOBt (0,78 g, 5,0 mmola) i EDC (0,65 g, 3,39 mmola) w DMF (5 ml) mieszano w 0°C przez 1 godzinę i dodano następnie do roztworu N-[2R-hydrcksy-3-[((2-karbometoksyaminobenzimidazol-5il]o)sulfonylo](2-metylcprcpylc)anmo]-1S-(fenylcmetylc)prcpylo]-2S-ammc-3,3-dlmetylcbutanoαnldu (2,0 g, 3,3 mmola) w DMF (5 ml). Uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 2 godziny i w temperaturze
185 108 pokojowej przez 1 godzinę, gdy reakcja przebiegła do końca, DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w EtOAc (50 ml) i przemyto kolejno nasyconym wodny wodorowęglanem sodu (3 x 25 ml), solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany materiał krystalizowano z EtOAc uzyskując 1,2 g (53%) czystego N-[2R-hydroksy-3-[[(2-karbometoksyaminc-benzimidazol-5-ilo)sulfcnylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[(chloroacetylo)amino]-3,3-dimetylobutanoamidu w postaci białego proszku: temperatura topnienia 253°C (rozkład); Rt 18,1 min; FAB-MS m/z = 679 (M+H), HRMS: wyliczono dla C31 H44N6O7SCl 679,2681 (M+H), znaleziono 679,2690.
Przykład 43
Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[[(2-karbometoksyam1no-benzimldazcl-5-1lo)sulfonylo](2-metylopropylo)amlnoi-2S-(fenylometylo)propylo]-2S-[(metyloam1ncacetylo)am1no]-3,3-dimetylobutanoamidu
N-[2R-hydroksy-3-[[(2-karbometoksyamlno-benzimldazol-5-llc)sulfonylo](2-metylcprcpylo)amino]-2S-(fenylometylo)propylo]-2S-[(chloroacetylo)amino]-3,3-d1metylobutanoamid (0,7 g, 1,03 mmola) rozpuszczono w THF (3,00 ml) Dodano metyloaminę (0,8 ml, 40% roztwór w wodzie) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę rozcieńczono woda (10 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto solanką, wysuszono (Na2SO4) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Uzyskaną pozostałość oczyszczano metodą HPLC z odwróceniem faz, z gradientem 5-70% CH3CN/H2O (30 min) przy szybkości przepływu 70 ml/min. Odpowiednie frakcje połączono i suszono sublimacyjnie uzyskując czysty N-[2R-hydroksy-3-[[(2-karbometoksyam1ncbenzimidazol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo-2S-[(N-metyloami1ncacetylo)aminc]-3,3-dimetylobutanoamldu w postaci białego proszku: Rf 14,1 min; FaB-MS m/z = 674 (M+H); HRMS: CH32H4N7O7S wyliczono 674,3336 (M+H), znaleziono 674,3361.
Przykład 44
Wytwarzanie 2S-[[N-(feinvlometylo)amirKoicxlyk)|amino,N-f2IRhydroksy-3-n( 1,3-benzodioksol-5-llo)sulfonylo](2-metylcpropylo)ammo]-2S-(fenylometylo)propylo]-3,3-d1metylcbutanoamidu
HCl
185 108
Do roztworu 2,0 g (3,3 mmola) 23-[[chloroacetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioks-5-ylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3,3-dimetylobutanoamidu w 10 ml tetrahydrofuranu dodano 2,2 ml benzyloaminy. Po 1 godzinie dodano jeszcze 2,0 ml benzyloaminy. Po 30 minutach mieszaninę reakcyjnązatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano heksan i heksan zdekantowano znad oleju. Olej rozpuszczono w octanie etylu, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, wysuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono surowy produkt. Rozpuszczono go w eterze dietylowym i dodano heksan, uzyskując nierozpuszczalny olej. Rozpuszczalniki zdekantowano znad oleju i oleistą pozostałość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,85 g produktu. Rozpuszczono go w octanie etylu i wylano do heksanu uzyskując nierozpuszczalny olej. Rozpuszczalniki zdekantowano, a pozostałość zatężono otrzymując 1,56 g pożądanego produktu, m/e = 687 (M+Li).
Przykład 44A
Wytwarzanie 2S-[[N-(fenylomotylo)aminoacylo]ammo]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodl0ksol-5-ilo)sultoIlylo](2-mctylopropyl0)amiI^o]-1S-(f'enylometylo)propyl0]-3,3-dimet.ylobutanoamidu
Część A‘ 2S-[[N-(fenylometylo)amin0acylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,1-dimetyletoksy)karbonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propy]0]-3,3-dimetylobutanoamid z przykładu 32 rozpuszczono w tetrahydrofuranie i dodano trietyloaminę z mieszaniem i chłodzeniem do około 0°C. Do schłodzonego roztworu dodano karbobenzyloksychlorek (chlorek CBZ) i mieszanie kontynuowano około 24 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce rotacyjnej, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Fazę organiczną przemyto 5% kwasem cytrynowym, nasyconym wodorowęglanem sodu, solanką, wysuszono nad siarczanem sodu i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce rotacyjnej uzyskując
185 108
Część B: Chroniony związek z części A rozpuszczono w dioksanie/HCl i mieszano przez około 2 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując aminę
którą chromatografuje się w razie potrzeby. Pozostałość aminową mieszano w octanie etylu, dodano chlorek 1,3-ben2QdioksQl-5-ilosulfonylu z przykładu 25, a następnie trietyloaminę i mieszaninę mieszano w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (nasyconym) i solanką, wysuszono (MgSOo) i zatężono uzyskując
Pozostałość chromatografuje się w razie potrzeby.
Część C: Związek z części C rozpuszczono w etanolu i uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 310,2641 kPa w obecności 5% Pd(C) jako katalizatora. Roztwór przesączono w celu usunięcia 5% Pd(C) katalizatora. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce rotacyjnej uzyskując aminę
185 108
Przykład 44B
Wytwarzanie 2S-[[N-(fenylometylo)-N-metyloamlnkαcylk]amlno]-N-[aR-hydrokay-3-[[(1,0-renzodloksol-5-ilo)sulfonylo]-(2-metyloprkpylo)amino]-1S-(fenylometylk)propyle]-3,0-dimetylobutanoamidu
N-[2R-kydroksy-0-[[(1,5-dlmetyletkkay)kαrbknylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fonylkmetylk)propylo]-2S-[(cklkrkacotylk)αmlno]-0,3-dimetylobunanoamld z przykładu 32 część D dodano do N-motylo-N-renzylkaminy w tetrahydrofuranio z mioszaniem w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce rotacyjnej, a pozostałość przemyto rozcieńczonym HCl, nasyconym NaHCO3, wodą i solanką, po czym wysuszono uzyskując
Związek N-metylo-N-renzyloamlnowy rozpuszczono w dioksanle/HCl i mieszano przoz około 2 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując aminę drugorzędową
Aminę drugorzędową stanowiącą pozostałość mieszano w octanlo etylu, dodano chlorek 1,0-rerzkdlkkskl-5-ιlu z przykładu 25, a następnie trlotyloamlnę i mieszaninę mieszano w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanom etylu, przemyło nasyconym roztworom wodorowęglanu sodu (nasyconym) i solanką, wysuszono (MgSO4) i zatężono uzyskując
185 108
Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie, gdy pożądanejest dokładniejsze oczyszczanie.
Przykład 45
Wytwarzanie chlorowodorku 2S-[[N,N-(dimetylo)aminoacetylo]aminb]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propyle]-3,3-dimetylobutanoamidu
Do roztworu 2,0 g (3,3 mmola) 2S-[[chloroacetylo]ammo]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioks-5-ylo)sulfonylo](2-metylopropyło)amino]-1S-(fenylometylo)propyle]-3,3-dimetylobutanoamidu w 8 ml tetrahydrofuranu dodano 8,2 ml 40% wodnego roztworu dimetyloaminy. Po 2 godzinach rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość roz puszczono w octanie etylu, przemyto solanką, wysuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,97 g pożądanego produktu, m/e = 619 (M+H).
Przykład 46
Wytwarzanie chlorowodorku 2S-[[2R-(N-metylbamlno)propibnylo]amlno]-N-[2R-hydroksy-3-[[( 1.3-benzodloksol-5-ilo)sulfbnylo](2-metylopropylo)amino]-1 S-(fenylometylo)propylo] -3,3-dimetylobutanoamidu
Część A: Roztwór 1,0 g (4,9 mmola) N-t-BOC-N-metylo-D-alaniny w 5 ml bezwodnego DMF schłodzono do 0°C, dodano 0,9 g (6,4 mmola) HOBT i 0,9 g (4,9 mmola) EDC i mieszano przez 4 godziny Do roztworu reakcyjnego dodano następnie roztwór 2,3 g (4,3 mmola)
185 108 nS-amίno-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioks-0-ylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1 S-(fenylometylQ)propylo]-3,3-dimetylobutanamidu i 1,3 g (12,8 mmoli) 0-metylmorfoliny w 5 ml bezwodnego DMF i mieszano przez 15 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 150 ml octanu etylu i 50 ml 5% roztworu wodorowęglanu potasu. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyło ilościami po 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, wody i solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono otrzymując 2,9 g pożądanego produktu w postaci białej substancji stałej, m/e = 725 (M+Li).
Część B: Roztwór 2,5 g związku z części A w 20 ml 4N HCl w dioksanie mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie ucieraniu z Et2O uzyskano 2,2 g białej substancji stałej. Produkt wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem nad P2O5 uzyskując 2,1 g produktu końcowego.
Przykład 47
Wytwarzanie nS-[[2m-ammoprQpionylo]amino]-N-[nm-hydroksy-3-[[(1,3-ben2QdioksQl-5-ilQ)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3,3-dimetylobutanoamidu
Część A: Wytwarzanie nS-[[nm-[(fenylometQksykarbonylo)amino]propiQnylQ]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[( 1,3-benzodiQksol-5-ilQ)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1 S-(fenylQmetylQ)prQpylo]-3,3-dlmetylobutanQamldu
Do roztworu 1,0 g (4,5 mmola) N-karbobenzyloksykarbonylo-D-alaniny i 1,03 g HOBt w 9 ml bezwodnego N,N-dimetyloformamidu w 0°C dodano 0,95 g środka sprzęgającego EDC. Po 2 godzinach w 0°C dodano 2,39 g (4,5 mmola) nS-amino-N-[2m-hydroksy-3-[[(1,3-benzodiQks~5-ylo)sulfonyloJ(2-d^etylopropyΊo)amino]-lS-(fenykQmetylo)propylQ)]-3,3-dlmetylobutanoamidu. Po mieszaniu przez noc rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto 5% wodorowęglanem potasu, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, wysuszono siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3,2 g surowego materiału. Oczyszczano go chromatograficznie na 150 g żelu krzemionkowego stosując 50-80% octan etylu/heksan jako eluent, otrzymując 2,3 g pożądanego produktu, który stosuje się bezpośrednio w następnym etapie
Część B: Wytwarzanie nS-[[2R-aminoproplonylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-ben2odiQksQl-5-ilQ)sulfQnylo](2-metyloprQpylo)aminQ]-1S-(fenylQmetylQ)propylo]-3,3-dlmetylobutanoamidu
Roztwór 2,3 g produktu z części A w 20 ml metanolu uwodorniano wobec 1,0 g 4% palladu na węglu pod nadciśnieniem wodoru 300,7379 kPa przez 1 godzinę. Katalizator odsączono. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,5 g pożądanego produktu, m/e = 611 (M+Li).
Przykład 48
Wytwarzanie chlorowodorku 2S-[[2S-(N-metylQaminQ)proplQnylQ]aminQ]-N-[2R-hydrQksy-3-[[(1,3-benzodloksol-5-llQ)sulfQnylo](n-metylopropylo)amino]-1S-(fenylQmetylQ)propylQ]-C,C-dimetylQbutanoamidu
Część A: Wytwarzanie chlorowodorku 2S-[[2S-[N-(tert-butoksykarbonylc)-N-(metylo)amino]propionyl]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3,3-dimetylobutanoamidu
Roztwór 1,0 g (4,9 mmola) N-t-BOC-N-metylo-L-alaniny w 5 ml bezwodnego DMF schłodzono do 0°C, dodano 0,9 g (6,4 mmola) HOBT i 0,9 g (4,9 mmola) EDC i mieszano przez 4 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie roztwór 2,3 g (4,3 mmola) 2S-amino-N-[2R-hydroksy-3-[[( 1,3-benzodioks-5-ylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1 S-(fenylometylo)propylo]-3,3-dimetylobutanamidu i 1,3 g (12,8 mmola) 4-metylmorfoliny w 5 ml bezwodnego dMf i mieszano przez 15 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 150 ml octanu etylu i 50 ml 5% roztworu wodorowęglanu potasu. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto porcjami po 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, wody i solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniej szonym ciśnieniem otrzymując 3,1 g (100%) pożądanego produktu w postaci białej substancji stałej, m/e = 725 (M+Li).
Część B: Wytwarzanie chlorowodorku 2S-[[2S-(N-metyloamino)propionyl]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfOnylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3,3-dimetylobutanoamidu
Do roztworu 3,1 g (4,3 mmola) produktu z części A w 10 ml 1,4-dioksanu dodano 20 ml (40 mmola) 4N HCl w dioksanie i mieszano przez 2 godziny. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując białą substancję stałą. Osad ucierano z eterem dietylowym i odsączono. Osad ucierano z mieszaniną 35% acetonitryl/65% woda (obydwa z 1% HCl) i ponownie odsączono. Osad wysuszono kolejno dodając, a następnie usuwając pod zmniejszonym ciśnieniem 3 objętości etanolu, a następnie 3 objętości wody. Ostateczne suszenie przeprowadzono nad pięciotlenkiem fosforu (P2O5) pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, uzyskując 1,3 g (46%) pożądanego produktu w postaci chlorowodorku, m/e = 625 (M+Li).
Przykład 49
Wytwarzanie 2S-[[2S-am1noproplonylc)amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[( 1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo)-3,3-dimetylobutanoamidu
185 108
Część A: Wytwarzanie 2S-[[2S-[(fenylometoksykarbonylo)aminojpropionylojaminoj-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propyloj -3,3 -dimetylobutanoamidu
Roztwór 1,1 g (4,9 mmola) N-CBZ-L-alaniny w 5 ml bezwodnego DMF schłodzono do 0°C, dodano 0,9 g (6,4 mmola) HOBT i 1,0 g (4,9 mmola) EDC i mieszano przez 2 godziny Do mieszaniny reakcyjnej dodano następnie roztwór 2,3 g (4,3 mmola) 2 S-amino-N-[2R-hydroksy-3 - [[(1,3 -benzodioks-5 -ylo)sulfonylo)(2-metylopropylo)ammoj -1 S-fenylometylo^ropyloj-^^-dimetylobutanoamidu i 1,3 g (12,9 mmola) 4-metylmorfoliny w 5 ml bezwodnego DMF i mieszano przez 18 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 150 ml octanu etylu i 50 ml 5% roztworu wodorowęglanu potasu. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczna przemyto porcjami po 50 ml nasyconego roztworu i wodorowęglanu sodu, wody i solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono otrzymując 3,2 g surowego materiału. Surowy materiał krystalizowano z etanolu, osad odsączono, przepłukano jedną40 ml porcjąheksanu i suszono na powietrzu uzyskując 3,0 g (84%) pożądanego produktu, m/e = 745 (M+Li).
Część B: Wytwarzanie 2S-[[2S-ammopropionylo)amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-bjnzodioksol-5-ilo)sufbnylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propyloj-3,3-dlmjtylobutanoamidu
Do kolby Fischera-Portera wyposażonej w pręcik mieszadła magnetycznego załadowano
2.9 g (3,9 mmola) produktu z części A i 20 ml tetrahydrofuranu (THF). Roztwór uwodorniano w obecności 1,3 g 10% palladu na węglu jako katalizatora (50% wody wagowo) pod nadciśnieniem wodoru 344,7379 kPa przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Katalizator odsączono i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 150 ml octanu etylu i przemyto porcjami po 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2,1 g surowego materiału. Oczyszczanie wykonano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując 2-6% metanol/chlorek metylenu i uzyskano
1.9 g (83%) pożądanego produktu w postaci białej substancji stałej, m/e = 605 (M+H).
Przykład 50
Wytwarzanie chlorowodorku 2S-[[2R-(^^'-metyloamino)proplonylo]mlanoj-N-[2R-hydroksy-3-[[( 1 ^-benzotiioksol-S-i lo^ulfonyloj^-metylopropy lo)ammo] -1 S-(fenylometylo)propyloj^S-amino^S-metylopentanoamidu
Część A: Wytwarzanie 2S-[[2R-[N-(tert-butoksykarbonylo)-N-(metylo)aminojpropionylojamino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(2,3-benzodioksol-5-llo)sulfonyloj(2-mjtylopropylo)amlno]-2S-(fenylometylo)propyloj-2S-amino-3S-mjtylopentanoamidu
Roztwór 0,7 g (3,3 mmola) N-t-BOC-N-metylo-D-alaniny w 5 ml bezwodnego DMF schłodzono do 0°C, dodano 0,7 g (5,0 mmola) HOBT i 0,7 g (3,8 mmola) EDC i mieszano przez 3 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie roztwór 1,8 g (3,3 mmola) 2S-amino-N- [2R-hydroksy-3 -[[(1,3 -benzodioks-5-ylo)sulfonyloj(2-metylopropylo)amino]-2 S-(fenylometylo)propyloj-3S-mjtylopjntanoamidu i 1,0 g (9,9 mmola) 4-mjtylmorfollny w 5 ml bezwodnego DMF i mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym jlśnljnljm. a pozostałość wymieszano z 150 ml octanu etylu i 50 ml 5% roztworu wodorowęglanu potasu. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto porcjami po 50 ml
185 108 nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, wody i solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy materiał. Oczyszczanie wykonano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując 30-50% octan etylu/chlorek metylenu i uzyskano 1,9 g (79%) pożądanego produktu w postaci białej substancji stałej, m/e = 725 (M+Li).
Część B: Wytwarzanie chlorowodorku 2S-[[2R-(N-motyloamino)propionylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-il0)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo] -2 S -amino-3 S-metylopentanoamidu
Do roztworu 1,9 g (4,3 mmola) produktu z części A w 10 ml 1,4-dioksanu dodano 20 ml (40 mmola) 4N HCl w dioksanie i mieszano przez 2 godziny. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując białą substancję stałą. Osad wysuszono kolejno dodając, a następnie usuwając pod zmniejszonym ciśnieniem 3 objętości etanolu, a następnie 3 objętości wody. Ostateczne suszenie wykonano nad pięciotlenkiem fosforu (P2O5) pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej i uzyskano 1,5 g (88%) pożądanego produktu w postaci chlorowodorku, m/e = 625 (M+Li).
Przykład 51
Wytwarzanie 2S-[[N-(fonylomotylo)aminoacetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ll<^0)sulfoIτyl<^)J((^^-mc^2/l<^0^I^(^0^3^^<^)<u^^^m0]-1S-(fenylomot;yl<0)^^<^^1^2/f(0]^3S^^me^^ylopontanoamldu
O >
Do roztworu 1,5 g (2,5 mmola) 2S-[[chloroacetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benz0dioks-5-ylo)sulfonyl0](2-motylopropylo)amino]-lS-(fenylomotyl0)propyl0]-3S-motylopentanoamidu w 10 ml tetrahydrofuranu (THF) i 0,5 ml wody dodano 5,3 g (49,2 mmola) benzyloaminy i mieszano przez 17 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 150 ml octanu etylu i 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto 50 ml solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2,5 g surowego materiału. Oczyszczanie wykonano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując 0-6% metanol/chlorek metylenu i uzyskano 1,6 g (96%) pożądanego produktu w postaci białej substancji stałej, m/e = 687 (M+Li).
Przykład 52
Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[[( 1 ,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-[[(N-cyklopropyloamino)acotylo]amino]-3S-metylopentanoamidu
O
O >
185 108
Do roztworu 1,5 g (2,5 mmola) 2S-[[chlkroacetylo)ammo]-N-[2R-hydrkksy-3-[[(1,3-benzkdloka-5-ylo)aulforyIo](a-metylopropylo)amino]-1Ś-(fenylometylo)propylk]-3S-metylkpentanoamidu w 10 ml THF i 0,5 ml wody dodano 2,8 g (49,2 mmola) cyktopropytoaminy i mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 150 ml octanu otylu i 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, warstwy rozdzielono i warstwę organiczna przemyto 50 ml solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanom magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniom otrzymując 1,5 g pożądanego produktu w postaci blałoj substancji stałoj, m/o = 637 (M+Ll), 98% wodług hPlC.
Przykład 53
Wytwarzanie 2S-[[N-(2-monkkayonylo)ammoacptylk]amink]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-ronzodloksol-5-llo)aulforylo](2-mcttylkprkpylk)amino]-1S-(forylkmotylo)propylk]-0S-motylopertanoamldu
Do roztworu 1,5 g(2,5 mmola) 2S-[[cklkroacetylk]amlno]-N-[aR-hydroksy-3-[[(5,0-benzkdιoka-5-ylo)sulfonylo](2-metylopropylk)ammo]-5S-(fenylomenylk)prkpylo]-3S-metylkpontankamldu w 10 ml THF i 0,5 ml wody dodano 3,7 g (49,2 mmola) 2-motokayotyloamlny i mieszano przoz 18 godzin. Rozpuszczalniki, usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 150 ml octanu otylu i 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto 50 ml solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanom magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2 g surowego materiału. Oczyszczanie wykonano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując 0-6% metanol/chlorok metylenu i uzyskano 1,3 g (81%) pożądanego produktu w postaci blałoj substancji stałej, m/o = 655 (M+Li).
Przykład 54
Wytwarzanie chlorowodorku 2S-[[2R-('C-metyloamino)proplknylk]amiro]-^I-[2R-hydrkkay-3-[[(n-motkkayferylo)aulforylo](a-motylopropylk)ammo]-1S-(ferylometylk)propyle]-3,3-dimotylobutanoamidu
Część A: Wytwarzanie 2S-[[aR-[N-(tort-butokaykarborylk)-N-(metylk)amink]prkpιonylk]amιrk]-N-[aR-hydrkkay-0-[[(n-metokayfenylo)sulfonylo](2-meryloprkpylo(amino]-1S-(forylkmotylk)prkpylk]-0,0-dιmotylkrutankamldu
185 108
Do roztworu 0,7 g (3,3 mmola) N-t-BOC-N-metylo-D-alaniny w 5 ml bezwodnego DMF schłodzonego do 0°C, dodano 0,7 g (5,0 mmola) HOBT i 0,7 g (3,8 mmola) EDC i mieszano przez 3 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie roztwór 1,7 g (3,3 mmola) 2S-aminb-N-[2R-hydroksy-3-[[(4-metoksyfenylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylbmetylo)propylo]-3,3-dimetylobutanoamidu i 1,0 g (9,9 mmola) 4-metylmorfoliny w 5 ml bezwodnego DMF i mieszano przez 18 godzin.
Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 150 ml octanu etylu i 50 ml 5% roztworu wodorowęglanu potasu. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną przemyto porcjami po 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, wody i solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,3 g (100%) pożądanego produktu w postaci białej substancji stałej, m/e = 711 (M+Li).
Część B: Wytwarzanie chlorowodorku 2S-[[2R-(N-metyloaminb)propionylo]ammo]-N-[2R-hydroksy-3-[[(4-metoksyfenylo)sulfonylo](2-metylbpropylo)amino]-1S-(fenylometylo)prbpylo] -3,3 -dimetylobutanoamidu
Do roztworu 2,3 g (3,2 mmola) produktu z części A w 10 ml 1,4-dioksanu dodano 20 ml (40 mmola) 4N HCl w dioksanie i mieszano przez 2 godziny. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując białą substancję stałą. Osąd wysuszono kolejno dodając, a następnie usuwając pod zmniejszonym ciśnieniem 3 objętości etanolu, a następnie 3 objętości wody. Ostateczne suszenie wykonano nad pięciotlenkiem fosforu (P2O5) pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej i uzyskano 1,9 g (90%) pożądanego produktu w postaci chlorowodorku, m/e = 611 (M+Li).
Przykład 55
Wytwarzanie chlorowodorku 2S-[[2R-(N-metyloamino)propionylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(4-metoksyfenylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-2S-amino-3S-metylopentanoamidu
Część A: Wytwarzanie 2S-[[2R-[N-(tert-butoksykarbonylo)-N-(metylo)ammo]propibnyloJamlnoj-N-[2R-hyd]^Ibkί^^y-3^[[(‘4^lmet^(^lkί^Sy()^1^l/llb)’sUf’or^n^lιb(^--mcitt/llb^I‘r)l^2/lcb)ilmino j^1S-(fenylometylo)propylo]-2S-amino-3S-metylbpentanoamldu
Roztwór 0,7 g (3,3 mmola) N-t-BOC-N-metylo-D-alaniny w 5 ml bezwodnego DMF schłodzono do 0°C, dodano 0,7 g (5,0 mmola) HOBT i 0,7 g (3,8 mmola) EDC i mieszano przez 3 godziny. Do roztworu reakcyjnego dodano następnie roztwór 1,7 g (3,3 mmola) 2S-amino-N-|2R-hydroksy-3-[[(4-metoksyfenylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3S-metylopentanoamidu i 1,0 g (9,9 mmola) 4-metylmorfoliny w 5 ml bezwodnego DMF i mieszano przez 16 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z 150 ml octanu etylu i 50 ml 5% roztworu wodorowęglanu potasu. Warstwy rozdzielono i warstwę organlcznąprzemytb porcjami po 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, wody i solanki, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując surowy materiał. Oczyszczanie wykonano metodą chromatografu rzutowej na żelu krzemionkowym stosując 30-50% octan etylu/heksan i uzyskano 1,6 g (70%) pożądanego produktu w postaci białej substancji stałej, m/e = 711 (M+Li).
185 108
Część B: Wytwarzanie chlorowodorku 2S-[[2R-(N-metyloamino)propionylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(4-metoksyfenylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)prcpylo]-2S-amino-3S-metylopentanoamidu
Do roztworu 1,6 g (2,2 mmola) produktu z części a w 10 ml 1,4-dioksanu dodano 20 ml (40 mmola) 4N HCl w dioksanie i mieszano przez 2 godziny. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując białą substancję stałą. Osad wysuszono kolejno dodając, a następnie usuwając pod zmniejszonym ciśnieniem, 3 objętości etanolu, a następnie 3 objętości wody. Ostateczne suszenie wykonano nad pięciotlenkiem fosforu (P2O5) pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej uzyskując 1,2 g (86%) pożądanego produktu w postaci chlorowodorku, m/e = 611 (M+Li).
Przykład 56
Postępując zgodnie z procedurami podanymi w poprzednich przykładach otrzymać można związki zestawione w tabelach 2 -11.
TABELA 2A
185 108
TABELA 2B
185 108
TABELA 2C
ch’ox^-n^( k O
CK3
185 108
TABELA 2D
185 108
TABELA 2E
CH3.
O'
H 0
CH3
HO.
CH-.
^Tl
CH3 0
KO.
CH3
Ό'
H O
O
H 0
Ό
CH3 O
O'
H O
185 108
CH-i O ,N
CK3 o
N
ch3 o
H O rV <Ύ ch3 o
N
S—9 H O
H O
V
<Ύ
H O <Ύ~Γυ
H O
<7 X N' // 1 S—H 0
185 108
TABELA 3A
185 108
Wejście
Ν © NKCOiCH-. Ν crn
i II CH3 0
ΓΎ
CK3 o νΧι
CK3 o
N
<Ύ
CH- O
185 108
TABELA 3C
Ε O
185 108
TABELA 3D
O
1*1? li
CH:. o
185 108
TABELA 3E
Wejście
CH: 0
H O ch30^^
H O CH30\K^N^y' ch3 0
n
H O
185 108
TABELA 3F
j ście
O
O
s o
H O
185 108
TABELA 4A
| Wejście | R2 | |
| (CH3)2CHCH2- | (4-FC6H5)CH2- | |
| CH3CK2CH2CH2- | (nafty1-2)-CK2- | |
| CH3SCH2CH2- | C6HhCH2- | |
| C6HsCH2- | C6H5SCK2- | |
| (4-CH3OCSH5)CH2- | (naftyl-2) SCH2- |
| TABELA 4B | |
| 0 R2 Η 0 OH | 0 0 w// ęoo |
| Wejście r2 | |
| (CH3)2CHCH2- | (4-FC6H5)C22- |
| CH3CH2CH2CH2- | (naftyl-2).C22- |
| CH3SCH2CH2- | C6H11CH2- |
| C6H5CH2- | C6H5SCH2- |
| ^-CH^OCsi-H) CH2- | (naftyl-l) SCH2- |
185 108
-ch2ch2ch3
-ch2ch2ch2ch3 -CH2CH(CH3) 2 -CH2CH2CH(CH3) 2
Ό ©2 -Ό 'O
wejście
CH-»·
-ch2ch2ch3
-ch2ch2ck2ch3 -CH2CH.(CH3)2 -CH2CH2CH(CH3) 2
-Ό --Ό -Ό ''-O
185 108 wejście
TABELA 6A
R1
O o OO
185 108
TABELA 6B
// ν
O O CK’sf // \\ b N o o
H?N // ❖ o O
185 108
TABELA 7A
R4
S
185 108
Wj ście
R4
H
nhco2ch3
NKCOnCK-,
185 108
185 108
TABELA 8A
•S
Χ- NHCOCH, Ν α/)“ nhconh2
Ν
185 108
Wejście
Q©“ O 'O O O w
O
NECOCH3
NKCOCH2CH3
NHC0NK-,
NHCO-N r4 n'k
J
4>—
z>-
NHCOCHC-bN(CH2)
NHCOC-bCHi - N
NK
NK ,X...
CK-.
/X~ NHCO2CH2CH2 · N 'CCHi
NHCOCH:
NHCOCK:
N
NHCONHCH-.CK
NHCO2CH2CH2N(CH3)2
y~
NH
X..
NH
— NKCO2CE2CH2 · ,N
185 108 cie
R4
185 108
Wejście
r4
185 108 ście
R4
Η H * I
185 108
185 108
Wejście
R*
185 108
Wejście
r4
H
NHCO2CK3
185 108
Wejście
R4
185 108
□
NHCOCH-.
zK
NHCOCH^
NHCOCH2CH3
zK NHCCCH2-rjXX
zK NKCONH2
N
’ζΚ
NHCONHCK-.CH
NHCO- Ν' N
zK NHCO2CH2CK2N (CH3) 2
NHCOCH2CH2N (CH3) 2
NH
A.
zK NHCO2CH2CH2-N
y~NK
NH
JL·.
NH s\ X
NH CH3
N
I y- NHCO2CH2CK2 ·
/)— NHCO2CH2CH2 · N ,N.
CH-,
N
N
NHSO2
N
z- NHSO2CK3
N
185 108 ście
R4
//
N
S
I
NH'
NHCONH-.
^nhco-n^ N
NKCOCH2CH2N (CH3) 2
^—nhso2-n
N L
S
NHSO·: · N
185 108 wejście
R4
O
/^NHSO-.-N b N k .3 f— NHSOiCH i
185 108
Przykład 57
Związki według wynalazku stanowią skuteczno inhibitory protoazy HIV. Wykorzystując test enzymatyczny opisany poniżej wykazano, że związki ujawnione w przykładach hamują onzym HIV. Korzystne związki według wynalazku oraz ich wyliczone wielkości IC^ (stężenie hamujące w 50%, czyli stężonie, przy którym badany inhibitor zmniejsza aktywność enzymu o 50%) podano w tablicy 12. Metodę enzymatyczną opisano poniżej. Jako substrat zastosowano 2-Ile-Nle-Pkp (p-NO2)-GIn-ArgNH2. Dodatnią próbkę kontrolną stanowił MVT-101 (Miller M. i inni, Scienco, 246, 1149 (1989)]. Warunki testu są następujące:
Bufor. 20 mM fosforan sodu, pH 6,4 20% gliceryna mM EDTA 1 mM DTT 0,1% CHAPS
Wyżoj wymieniony substrat rozpuszczono w DMSO, po czym rozcieńczono 10-kronnio buforom. Ostateczne stężenie substratu w tościo było 80 pM. Proteazę HIV rozcieńczono buforem do osiągnięcia ostatecznego stężenia enzymu 12,3 nM w przeliczeniu na ciężar cząsteczkowy 10780.
Ostateczno stężenie DMSO wynosiło 14%, a ostateczne stężenie gliceryny również 14%. Badany związek rozpuszczano w DMSO i rozcieńczano DMSO do uzyskania 1 G-krotnego stężenia w tościo; dodawano 10 pl preparatu enzymu, materiały mieszano i mieszaninę inkubowano w temperaturze otoczonia przoz 15 minut. Reakcję enzymatyczną inicjowano dodając 40 pl substratu. Wzrost fluorescencji monitorowano w 4 punktach czasowych (0,8,16 i 24 minuty) w temperaturze otoczonia. Każdy test wykonywano w dwóch studzienkach.
Powyższe przykłady można powtórzyć z podobnym powodzeniom wykorzystując ogólnie lub konkretnie opisane reagenty i/lub warunki prowadzenia procesu zamiast podanych w poprzednich przykładach.
Przykład 58
Skuteczność różnych związków oznaczono w wyżej opisanym teście enzymatycznym oraz w toście z komórkami CEM.
Tost hamowania HIV w silnio zainfekowanych komórkach stanowi zautomatyzowany test kolorymetryczny oparty na związku tetrazklikwym, wykonywany zasadniczo w sposób opisany przoz Pauwlosa i innych, J. Virol. Methods, 20, 009-0al (5955). Testy wykonywano na 96-studzlo^owych płytkach do hodowli tkankowych. Komórki CEM, linia CD4+ hodowano w pożywce RPMI-l6n0 (Gibco) uzupełnionej 10% płodowej surowicy cielęcoj, po czym zadano polybreno (2 pg/ml). 80 pl pożywki zawierającoj 1x 104 komórek odmierzono do każdej studzienki w płytco do hodowli tkankowej. Do każdej studzienki dodawano 100 pl badanego związku rozpuszczonego w pożywce hodowli tkankowej (albo pożywkę boz badanego związkujako próbę kontrolną) do uzyskania pożądanego ostatecznego stężenia, po czym komórki inkubowano w 37°C przoz 1 godzinę. Zamrożoną hodowlę HIV-1 rozcieńczono pkżywkąkkdowll do uzyskania stężenia 5 x 104 TCID5)/ml (TCID50 = dawka wirusa, która infokujo 50% komórek w hodowli tkankowej) i 20 pl próbki wirusa (zawierającej 1000 TCro^ wirusa) dodawano do studzienek zawierających badany związek oraz do studzienek zawierających tylko pożywkę (zainfekowanych komórek kontrolnych). W szeregu studzienkach znajdował się tylko ośrodek hodowli bez wirusa (nie zainfekowano komórki kontrolno). Oznaczano takżo toksyczność właściwą badanego związku dodając ośrodek boz wirusa do (szeregu studzienek zawierających badany związek. W sumie na płytkach do hodowli tkankowych przeprowadzono następująco doświadczenia.
| Komórki | Lok | Wirus | |
| 1 | + | - | - |
| 2 | + | + | - |
| 3 | + | - | + |
| 4 | + | + | + |
185 108
W doświadczeniach 2 i 4 ostateczne stężenia badanego związku wynosiły 1,10,100 i 500 pg/ml. Jako dodatni lek kontrolny włączono do badań azydotymidynę (AZT) lub didezoksyinozynę (ddl). Badane związki rozpuszczano w DMSO i rozcieńczono ośrodkiem hodowli tkankowej tak, że ostateczne stężenie DMSO w każdym przypadku nie przekraczało 1,5% DMSO i dodawano do wszystkich studzienek kontrolnych w odpowiednim stężeniu.
Po dodaniu wirusa komórki inkubowano w 37°C w wilgotnej atmosferze z 5% CO2 przez 7 dni. Badane związki można było dodawać w dniach 0,2 i 5, w razie potrzeby. W 7 dniu od zainfekowania komórki z każdej studzienki rozbełtywano i próbkę 100 pl każdej zawiesiny komórek pobierano do badań. Do każdej porcji 100 pl zawiesiny komórek dodawano 20 pl roztworu bromku 3-(4,5-dimetylctiazcl-2-ilo)-2,5-difenylotetrazohcwegc (MTT) o stężeniu 5 mg/ml i komórki inkubowano w 27°C w atmosferze z 5% CO2. Podczas inkubacji MTT zostaje metabolicznie zredukowany przez żywe komórki, co powoduje powstanie w komórkach barwnego produktu formazonowego. Do każdej próbki dodawano 100 pl 10% dodecylosiarczanu sodu w 0,01 N HCl w celu dokonania lizy komórek i próbki inkubowano przez noc. Absorbancję przy 590 nm rejestrowano dla każdej próbki stosując czytnik mikropłytek Molecular Devices. Wielkości absorbancji dla każdego zestawu studzienek porównywano tak, aby ocenić kontrolną infekcję wirusową, reakcję nie zainfekowanych komórek kontrolnych oraz działanie badanego związku w aspekcie cytotoksyczności i działania przeciwwirusowego.
TABELA 12 nr
Związek
IC50 EC50 (nMl (nMl
'yNKCO2CH3 o H 0H
OH
CGO
185 108
TABELA 12 (ciąg dalszy) nr Związek
IC50 EC50 (nM) i^M)
185 108
TABELA 12 (ciag dalszy) nr Związek
IC50 EC50 (nM) (nM)
185 108
TABELA 12 (ciąg dalszy)
Związki według wynalazku są skutecznymi związkami przeciwwirusowymi, a w szczególności są skutecznymi inhibitorami retrowirusów,jakto wykazano powyżej. Dlatego też związki według wynalazku są skutecznymi inhibitorami proteazy HIV. Uważa się, że związki według wynalazku będą także hamować inne retrowirusy takie jak inne lentiwirusy, uwłaszcza inne szczepy HIV, np. HIV-2, wirus ludzkiej białaczki komórek T, wirus oskrzelowy, małpi wirus niedoboru odporności, wirus kociej białaczki, koci wirus niedoboru odporności, wirus hepadny, wirus cytomegalii i pikornawirus. Z tego względu związki według wynalazku są skuteczne w leczeniu i zapobieganiu infekcjom retrowirusowym i/lub w zapobieganiu rozprzestrzenianiu się infekcji retrowirusowych.
Związki według wynalazku skutecznie zapobiegająrównież wzrostowi retrowirusów w roztworach. Hodowle zarówno ludzkich jak i zwierzęcych komórek, np. hodowle limfocytów T, wykorzystuje się w wielu dobrze znanych celach, np. w procedurach badawczych i diagnostycznych obejmujących kalibrację i badania kontrolne. Przed założeniem lub w czasie hodowli i przechowywania komórek związki według wynalazku można dodawać do pożywki w skutecznym stężeniu zapobiegającym nieoczekiwanej lub niepożądanej replikacji retrowirusów, które mogą mimowolnie, nieświadomie lub świadomie być obecne w hodowli komórek. Wirus może już na początku być obecny w hodowli komórek, jak to jest np. w przypadku HIV, który jak wiadomo może występować w ludzkich limfocytach T o wiele wcześniej, niż zostanie wykryty we krwi, albo też może się tam znaleźć w wyniku wystawienia na działanie wirusa. Zastosowanie związków według wynalazku zapobiega nieświadomej lub nieoczekiwanej ekspozycji retrowirusów stwarzających śmiertelne zagrożenie dla badacza lub klinicysty.
Związki według wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla i w związku z tym mogą występować w postaci izomerów optycznych, a także w postaci ich mieszanin racemicznych lub nieracemicznych. Izomery optyczne otrzymać można znanymi sposobami przez rozdzielanie mieszanin racemicznych, np. wytwarzając sole diastereoizomeryczne przez działanie optycznie czynnym kwasem lub zasadą. Do przykładowych odpowiednich kwasów należy kwas winowy, diacetylowinowy, dibenzoilowinowy, ditoluilowinowy i kamforosulfonowy. Następnie rozdziela się mieszaninę diastereoizomerów na drodze krystalizacji, po czym uwalnia się z tych soli optycznie czynne zasady. Odmienny sposób rozdzielania izomerów optycznych obejmuje zastosowanie chiralnej kolumny chromatograficznej optymalnie dobranej tak, aby osiągnąć maksymalny rozdział enancjomerów. Jeszcze inny dostępny sposób stanowi synteza kowalencyjnych cząsteczek diastereoizomerycznych w reakcji związków o wzorze I z optycznie czynnym kwasem w postaci aktywnej, albo z optycznie czynnym izocyjanianem. Zsyntetyzowane diastereoizomery można rozdzielić konwencjonalnymi sposobami takimi jak chromatografia, destylacja, krystalizacja lub sublimacja, a następnie zhydrolizować w celu uwolnienia
185 108 enancjomerycznie czystego związku. Optycznie czynne związki o wzorze I można także wytworzyć przy zastosowaniu optycznie czynnych materiałów wyjściowych. Izomery takie mogą być w postaci wolnego kwasu, wolnej zasady, estru lub soli.
Związki według wynalazku stosować można w postaci soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Do soli takich należą, ale nie wyłącznie, następujące: octan, adypinian, alginian, cytrynian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, kamforan, kamforosulfonian, diglukonian, cyklopentanopropionian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, glukoheptanian, glicerofosforan, półsiarczan, heptanian, heksanian, fumaran, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksy-etansulfonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian, nikotynian, 2-naftalenosulfonian, szczawian, palmitynian, pektynian, nadsiarczan, 3-fenylopropionian, pikrynian, piwalonian, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, tosylan, mesylan i undekanian. Ponadto zasadowe grupy azotowe można przekształcać w pochodne czwartorzędowe stosując takie środki jak niższe halogenki alkilu, np. chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu; siarczany dialkilu takie jak siarczan dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu; długołańcuchowe halogenki takie jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu; halogenki aryloaklilu takie jak bromek benzylu i fenyloetylu, itp. Można w ten sposób uzyskać produkty rozpuszczalne lub dyspergowalne w wodzie lub oleju.
Do przykładowych kwasów, które można zastosować do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami należą kwasy nieorganiczne takie jak kwas solny, kwas siarkowy i kwas fosforowy, oraz takie kwasy organiczne jak kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy i kwas cytrynowy. Inne przykłady obejmują sole z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych, takimi jak sód, potas, wapń lub magnez, albo z zasadami organicznymi.
Całkowita dzienna dawka podawana gospodarzowi w formie dawki pojedynczej lub podzielonej, może wynosić np. od 0,001 do 10 mg/kg wagi ciała, a jeszcze częściej od 0,01 do 1 mg. kompozycje dawek jednostkowych mogą zawierać takie ilości lub ich części, co umożliwia dobór dziennej dawki. Ilość substancji czynnej, którą można połączyć z nośnikami w celu uzyskania postaci dawki jednostkowej, będzie wahać się w zależności od leczonego gospodarza i konkretnego sposobu podawania.
Tryb dawkowania przy leczeniu stanu chorobowego za pomocą związków i/lub kompozycji według wynalazku dobiera się z uwzględnieniem wielu czynników takich jak typ, wiek, waga, płeć, odżywianie i stan medyczny pacjenta, ostrość choroby, sposób podawania, uwarunkowania farmakologiczne takie jak aktywność, skuteczność, profile farmakokinetyczne i toksykologiczne konkretnego stosowanego związku, stosowanie układu dozowania leku, a także od tego, czy związek podaje się jako część kombinacji lękowej. W związku z tym konkretny tryb dawkowania może zmieniać się w szerokich granicach i z tego względu mogą wystąpić odchylenia od korzystnego typu dawkowania podanego powyżej.
Związki według wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo, przez wdychanie aerozolu, doodbytowo lub miejscowo, w kompozycjach dawekjednostkowych zawierających konwencjonalne, nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, środki pomocnicze i zarobki. Podawanie miejscowe może również obejmować podawanie przezskórne, np. z wykorzystaniem przezskórnych plasterków lub elementów do jontoforezy. Użyte w opisie określenie pozajelitowy obejmuje iniekcje podskórne, dożylne, domięśniowe i domostkowe oraz infuzje. Preparaty do iniekcji, np. sterylne wodne lub olejowe zawiesiny można wytwarzać w znany sposób stosując odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające oraz środki zawieszające. Sterylnym preparatem do iniekcji może być także sterylny roztwór lub zawiesina do iniekcji w nietoksycznym rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku do podawania pozajelitowego, np. roztwór w 1,3-butanodiolu. Do dopuszczalnych nośników i rozpuszczalników, które można zastosować, należy woda, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. ponadto jako konwencjonalne rozpuszczalniki lub ośrodki zawieszające stosuje się sterylne oleje roślinne. Można w tym celu zastosować bielony olej roślinny, w tym także mono- lub diglicerydy. Również kwasy tłuszczowe takie jak kwas oleinowy, znajdują zastosowanie do wytwarzania środków do iniekcji.
185 108
Czopki do podawania pozajelitowego leku wytwarzać można przez zmieszanie leku z odpowiednim nie drażniącym wypełniaczem takim jak masło kakaowe i glikole polietylenowe, stałe w normalnych temperaturach, ale ciekłe w temperaturze odbytu, tak że będą się topić w odbycie uwalniając lek.
Do stałych postaci dawkowania do podawania doustnego mogą należeć kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulki. W takich stałych postaciach dawkowania substancja czynna może być wymieszana z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem takim jak sacharoza, laktoza lub skrobia. Takie postacie dawkowania mogą również zawierać, zgodnie ze zwykłą praktyką, dodatkowe substancje inne mż obojętne rozcieńczalniki, np. środki smarujące takie jak stearynian magnezu. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek postaci dawkowania mogą również zawierać środki buforujące. Tabletki i pigułki można także wytworzyć z powłoką rozpuszczającą się w jelitach
Do ciekłych postaci dawkowania do podawania doustnego mogą należeć farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry zawierające powszechnie stosowane obojętne rozcieńczalniki, np. wodę. Kompozycje takie mogą również zawierać środki pomocnicze takie jak środki zwilżające, emulgujące i zawieszające, a także środki słodzące, smakowe i zapachowe.
Jakkolwiek związki według wynalazku można podawać jako jedyne środki farmaceutycznie czynne, można je również stosować w kombinacji z jednym lub więcej immunomodulatorami, środkami przeciwwirusowymi lub innymi środkami przeciwinfekcyjnymi. Tak np. związki według wynalazku można podawać w kombinacji z AZT, DDI, DDC lub z inhibitorami glukozydazy takimi jak N-butylo-1 -dezoksynojrymycyna lub jej proleki, w zapobieganiu i/lub leczeniu AIDS. Przy podawaniu w kombinacji środki terapeutyczne można przyrządzać jako odrębne kompozycje, które podaje się w tym samym czasie lub w różnych momentach, albo też środki terapeutyczne można podawać w postaci jednej kompozycji.
Powyżej zilustrowano jedynie wynalazek, tak że nie ogranicza się on jedynie do ujawnionych związków. Warianty i zmiany oczywiste dla specjalisty należy uważać za objęte zakresem i istotą wynalazku, które określono w załączonych zastrzeżeniach. Na podstawie powyższego opisu specjalista będzie łatwo mógł ocenić zasadnicze cechy wynalazku bez wychodzenia poza jego istotę i zakres będzie mógł dokonać Licznych zmian i modyfikacji wynalazku, tak aby dopasować go do różnych zastosowań i warunków.
185 108
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 70 egz Cena 6,00 zł.
Claims (16)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek stanowiący hydroksyetyloaminosulfonamid bis-aminokwasu o wzorze I:lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którymR1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-5 atomach węgla;R2 oznacza grupę aryloalkilową o 1-3 alkilowych atomach węgla;R3 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-5 atomach węgla;R4 oznacza grupę 1,3-benzodioksoilową;R10 i R*1 oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę alkilową o 1-5 atomach węgla; aR’2 i R’3 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę alkilowąo 1-5 atomach węgla, aryloalkilową, cykloalkilową, hydroksyalkilową lub alkoksyalkilową gdzie grupa alkilowa zawiera 1 -5 atomów węgla.
- 2. Związek według zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którymR’ oznacza grupę alkilowąo 1-4 atomach węgla, aR121 R‘3 oznacza niezależnie grupę fenyloalkilowąo 1-3 alkilowych atomach węgla, cykloalkilowąo 3-6 członowym pierścieniu, hydroksy alkiiowąo 1 -3 atomach węgla lub metoksyalkilową o 1 -3 alkilowych atomach węgla.
- 3. Związek według zastrz. 2 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którymR’ oznacza grupę izopropylową, sec-butylową lub tert-butylową;R2 oznacza grupę benzylową;R3 oznacza grupę propylową, izoamylową, izobutylową lub butylową;R’ oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową lub propylową;R’ ’ oznacza atom wodoru, grupę metylową etylową, propylową, izopropylową, butylową, sec-butylową, izobutylową, tert-butylową; aR’2 i R’3 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, cyklopropylową, cyklobutylową, cyklopentylową, cykloheksylową, benzylową, fenyloetylową, 2-hydroksyetylową lub 2-metoksyetylową.
- 4. Związek według zastrz. 3 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którymR’’i R’ ’ oznacza niezależnie atom wodoru, grupę metylową lub etylową;R’ oznacza atom wodoru lub grupę metylową; aR’ oznacza atom wodoru, grupę metylową, etylową, propylową, cyklopropylową, izopropylową, benzylową, 2-fenyloetylową lub 2-metoksyetylową.
- 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalną sól stanowi sól kwasu solnego, sól kwasu siarkowego, sól kwasu fosforowego, sól kwasu szczawiowego, sól kwasu maleinowego, sól kwasu bursztynowego, sól kwasu cytrynowego lub sól kwasu metansulfonowego.185 108
- 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że farmaceutycznie dopuszczalną sól stanowi sól kwasu solnego, sól kwasu szczawiowego, sól kwasu cytrynowego lub sól kwasu metansulfonowego.
- 7. Związek według zastrz. 1, który stanowi2S-[[(N-metyloamino)acetylo]amino]-N-[2R-hychoksy-3-[[(l,3-benzodioksoi-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3,3-dimetylobutanoamid;2S-[[(N-metyloamino)acetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3S-metylopentanoamid;chlorowodorek 2S-[[(N-metyloamino)acetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(2-karbometoksyaminobenzimidazol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-l S-(fenylometylo)propylo]-3,3-dimetylobutanoamidu;chlorowodorek 2S-[[N-(2-hydroksyetylo)aminoacetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo-(2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3,3-dimetylobutanoamidu;chlorowodorek 2S-[[N-(2-metoksyetylo)aminoacetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-llo)sulfonylo-(2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo] -3,3 -dimetylobutanoamidu;chlorowodorek 2S-[[(N-cyklopropyloamino)acetylo]aminoJ-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3,3 -dimetylobutanoamidu;chlorowodorek 2S-[[(N-benzyloamino)acetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1, 3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)anino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3,3-dimetylobutanoamidu;2S-[[(N-benzyloamino)acetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1 S-(fenylometylo)propylo]-3S-metylopentanoamid;chlorowodorek 2S-[[2R-(N-metyloamino)propionylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo] -3,3 -dimetylobutanoamidu;chlorowodorek 2S-[[2R-aminopropionylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3,3-dimetylobutanoamidu;2S-[[2S-(N-metyloamino)propionylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)-amino]-1S-(fenylometylo)propylo]-3,3-dimetylobutanoamid;2S-[[2S-amnopropionylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(l,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-lS-(fenylometylo)propylo]-3,3-dimetylobutanoamid;2S-[[(N-cyklopropyloamino)acetylo]amino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(1,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)-amino]-1 S-(fenylometylo)propylo]-3S-metylopentanoamid lub2S-[[2R-(N-metyloamino)propionylo-alnino]-N-[2R-hydroksy-3-[[(4-metoksyfenylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-lS-(fenylometylo)propylo]-3,3-dimetylobutanoamid.
- 8. Kompozycja zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze I zdefiniowany w zastrz. 1.
- 9. Zastosowanie związku o wzorze I zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia infekcji retrowirusowej, zwłaszcza chorób wywołanych przez wirus wybrany z grupy obejmującej HIV, HIV-2, wirus ludzkiej białaczki komórek T, wirus oskrzelowy, małpi wirus niedoboru odporności, wirus kociej białaczki, koci wirus niedoboru odporności, wirus hepadny, wirus cytomegalii i pikornawirus.
- 10. Zastosowanie według zastrz. 9 do wytwarzania leku do leczenia AIDS.
- 11. Sposób zapobiegania replikacji retrowirusa in vitro, znamienny tym, że stosuje się skuteczną ilość związku o wzorze I, który zdefiniowano w zastrz. 1.
- 12. Związek stanowiący hydroksyetyloaminosulfonamid bis-aminokwasu o wzorze I:185 108ΟRI 13OH R (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w którymR1 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-5 atomach węgla;R2 oznacza grupę aryloalkilową o 1-3 alkilowych atomach węgla;R3 oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę alkilową o 1-5 atomach węgla;R4 oznacza grupę 4-metoksyfenylowąpod warunkiem, że Rn nie oznacza atomu wodoru lub grupę 2-karbometoksyaminobenzimidazolilową;R1 i R oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę alkilową o 1-5 atomach węgla; aRH 1R13 oznacza niezależnie atom wodoru, grupę alkilową o 1 -5 atomach węgla, aryloalkilową, cykloalkilową, hydroksyalkilową lub alkoksyalkilową, gdzie grupa alkilowa zawiera 1-5 atomów węgla.
- 13. Kompozycja zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynnązawiera związek o wzorze I zdefiniowany w zastrz 12.
- 14. Zastosowanie związku o wzorze I zdefiniowanego w zastrz. 12 do wytwarzania leku do leczenia infekcji retrowirusowej, zwłaszcza chorób wywołanych przez wirus wybrany z grupy obejmującej HIV, HIV-2, wirus ludzkiej białaczki komórek T, wirus oskrzelowy, małpi wirus niedoboru odporności, wirus kociej białaczki, koci wirus niedoboru odporności, wirus hepadny, wirus cytomegalii i pikornawirus.
- 15. Zastosowanie według zastrz. 14 do wytwarzania leku do leczenia AIDS.
- 16. Sposób zapobiegania replikacji retrowirusa in vitro, znamienny tym, że stosuje się skuteczną ilość związku o wzorze I, który zdefiniowano w zastrz. 12.Wynalazek dotyczy nowych związków stanowiących hydroksyetyloaminosulfonamidy bis-aminokwasów, kompozycji zawierających te związki, ich zastosowania do wytwarzania leku do leczenia infekcji retrowirusowej i sposobu zapobiegania replikacji retrowirusa in vitroWynalazek dotyczy zwłaszcza inhibitorów proteazy retrowirusowej, takiej jak proteaza ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)W cyklu replikacji lub transkrypcji genu produkty ulegają translacji jako białka. Białka te są następnie przetwarzane przez kodowaną przez wirus proteazę (lub proteinazę) tworząc enzymy wirusowe i białka strukturalne rdzenia wirusa. Najczęściej białkaprekursorowe gag przetwarzane sąw białka rdzeniowe, a białka prekursorowe pol przetwarzane są w enzymy wirusowe, np. w odwrotną transkryptazę i proteazę retrowirusową. Wykazano, że prawidłowe przetworzenie białek prekursorowych przez proteazę retrowirusową jest niezbędne do złożenia infekcyjnych wironów. Tak np. wykazano, że mutacje z przesunięciem ramki w obszarze proteazy genu pol HIV zapobiega przetwarzaniu białka prekursorowego pol. Wykazano także na drodze miejscowej mutagenezy reszty kwasu asparaginowego w miejscu aktywnym proteazy HIV, że zapobiega to przetwarzaniu białka prekursorowego gag. W związku z tym próbowano hamować replikację wirusową poprzez hamowanie działania proteaz retrowirusowych.Hamowanie działania proteazy retrowirusowej obejmuje zazwyczaj mimetyk przejściowego stanu, tak że proteaza retrowirusową wystawiona jest na działanie związku mimetycznego, który wiąże się (zazwyczaj w sposób odwracalny) z enzymem, konkurencyjnie z białkami gag i gag-pol, hamując w ten sposób swoiste przetwarzanie białek strukturalnych i uwalnianie samej proteazy retrowirusowej W ten sposób można skutecznie zahamować replikację proteazy retrowirusowej.185 108Zaproponowano zastosowanie szeregu klas związków, zwłaszcza do hamowania działania proteaz, np. do hamowania działania proteazy HIV. Do związków takich należąizostery hydroksyetyloaminowe i zredukowane izostery amidowe. Patrz np. EP 0 346 847; EP 0 342,541; Roberts i inni, „Rational; Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitors”, Science, 248, 358 (1990); oraz Erickson i inni, „Design Activity i 2,8 A Crystal Structure of a C2 Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Protease”, Science, 249, 527(1990). US 5 157 041, WO 94/04491, WO 94/04492, WO 94/04493, WO 94/05639, WO 92/08701oraz zgłoszenie patentowe USA nr 08/294,468,23 sierpnia 1994, (które wprowadza się w całości jako źródła literaturowe), gdzie opisano np. inhibitory proteazy retrowirusowej hydroksyetyloaminowy, hydroksyetylomocznikowy lub hydroksyetylosulfonamidowy izoster.Znanych jest szereg klas związków przydatnych jako inhibitory enzymu proteolitycznego reniny. Patrz np. opis patentowy USA 4 599 198; opis patentowy brytyjski 2 184 730; opis patentowy brytyjski 2 209 752, EP 0264795; opis patentowy brytyjski 2 200 115 oraz USA SIR H725. Spośród nich opis patentowy brytyjski 2 200 115, opis patentowy brytyjski 2 209 752, EP 0 264 795, USA SIR H725 opis patentowy USA 4 599 198 ujawniają hydroksyetyloaminowe inhibitory reniny zawierające mocznik. W EP 468 641 ujawniono inhibitory reniny oraz półprodukty do wytwarzania takich inhibitorów, do których należą sulfonamidowe związki hydroksyetyloaminowe, takie j ak 3-(tert-butoksykarbonylo)amino-cykloheksylo-1 -(fenylosulfonylo)amino-2(5)-butanol. Patent brytyjski nr 2 200 115 ujawnia hydroksyetyloaminowe inhibitory reniny zawierające grupę sulfamoilową, a w EP 0264 795 ujawniono pewne sulfonamidowe związki hydroksyetyloaminowe jako inhibitory reniny. Jednakże wiadomo, że jakkolwiek renina i proteaza HIV klasyfikowane sąjako proteazy aspartylowe, to zazwyczaj nie można przewidywać, że związki będące skutecznymi inhibitorami reniny będą skutecznie działały jako inhibitory proteazy HIV.Opis patentowy WO 95/06030 i WO 94/10134 ujawnia związki hydroksyetyloaminowe zawierające sulfonamid jako inhibitory wirusów.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US40245095A | 1995-03-10 | 1995-03-10 | |
| US08/479,071 US6150556A (en) | 1995-03-10 | 1995-06-07 | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| PCT/US1996/002685 WO1996028464A1 (en) | 1995-03-10 | 1996-03-07 | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL322163A1 PL322163A1 (en) | 1998-01-19 |
| PL185108B1 true PL185108B1 (pl) | 2003-02-28 |
Family
ID=27017890
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96322163A PL185108B1 (pl) | 1995-03-10 | 1996-03-07 | Związek┴stanowiący┴hydroksyetyloaminosulfonamid┴bis-aminokwasu,┴kompozycja┴zawierająca┴ten┴związek,┴jego┴zastosowanie┴do┴wytwarzania┴leku┴do┴leczenia┴infekcji┴retrowirusowej┴i┴sposób┴zapobiegania┴replikacji┴retrowirusa┴in┴vitro |
| PL96352508A PL185543B1 (pl) | 1995-03-10 | 1996-03-07 | Związek stanowiący hydroksyetyloaminosulfonamid bis-aminokwasu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96352508A PL185543B1 (pl) | 1995-03-10 | 1996-03-07 | Związek stanowiący hydroksyetyloaminosulfonamid bis-aminokwasu |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6150556A (pl) |
| EP (2) | EP1076062A1 (pl) |
| JP (1) | JPH11501921A (pl) |
| KR (1) | KR100428499B1 (pl) |
| CN (1) | CN1178954C (pl) |
| AT (1) | ATE304550T1 (pl) |
| AU (1) | AU704360B2 (pl) |
| BR (1) | BR9607543A (pl) |
| CA (1) | CA2215025A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ294966B6 (pl) |
| DE (1) | DE69635183T2 (pl) |
| DK (1) | DK0813543T3 (pl) |
| EA (1) | EA000578B1 (pl) |
| EE (1) | EE04376B1 (pl) |
| ES (1) | ES2249779T3 (pl) |
| HU (1) | HUP9802647A3 (pl) |
| MX (1) | MX9706913A (pl) |
| NO (3) | NO325230B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ305544A (pl) |
| PL (2) | PL185108B1 (pl) |
| SK (2) | SK285958B6 (pl) |
| UA (1) | UA55384C2 (pl) |
| WO (1) | WO1996028464A1 (pl) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040122000A1 (en) | 1981-01-07 | 2004-06-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated. | Inhibitors of aspartyl protease |
| US7339078B2 (en) * | 1995-03-10 | 2008-03-04 | G.D. Searle Llc | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| EP1188766A1 (en) * | 1995-03-10 | 2002-03-20 | G.D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| US6861539B1 (en) | 1995-03-10 | 2005-03-01 | G. D. Searle & Co. | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors |
| EP1095022A1 (en) | 1998-07-08 | 2001-05-02 | G.D. Searle & Co. | Retroviral protease inhibitors |
| TR200102033T2 (tr) * | 1999-01-13 | 2001-12-21 | Dupont Pharmaceuticals Company | HIV proteaz inhibitörleri olarak bis-amino asit sülfonamitler. |
| AR031520A1 (es) * | 1999-06-11 | 2003-09-24 | Vertex Pharma | Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion |
| US6391919B1 (en) | 2000-01-12 | 2002-05-21 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines HIV protease inhibitors |
| US6617310B2 (en) | 2000-07-19 | 2003-09-09 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Phosphate esters of bis-amino acid sulfonamides containing substituted benzyl amines |
| US20020022659A1 (en) * | 2000-07-19 | 2002-02-21 | Harris Gregory D. | Crystalline and salt forms of an HIV protease inhibitor |
| US20020022742A1 (en) * | 2000-07-19 | 2002-02-21 | Harris Gregory D. | Salt forms of an HIV protease inhibitor |
| US7659404B2 (en) * | 2001-02-14 | 2010-02-09 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broad spectrum 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide HIV protease inhibitors |
| OA12464A (en) * | 2001-04-09 | 2006-05-24 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors. |
| WO2002092595A1 (en) * | 2001-05-11 | 2002-11-21 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| WO2003024932A1 (en) | 2001-09-18 | 2003-03-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Bis-amino acid sulfonamides as hiv protease inhibitors |
| MY138657A (en) | 2001-12-21 | 2009-07-31 | Tibotec Pharm Ltd | broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors |
| MY142238A (en) | 2002-03-12 | 2010-11-15 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| IL165043A0 (en) * | 2002-05-17 | 2005-12-18 | Tibotec Pharm Ltd | broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| NZ538714A (en) | 2002-08-14 | 2007-03-30 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide HIV protease inhibitors |
| US6943170B2 (en) * | 2002-11-14 | 2005-09-13 | Bristol-Myers Squibb Company | N-cycloalkylglycines as HIV protease inhibitors |
| US20060128634A1 (en) * | 2002-11-14 | 2006-06-15 | Carini David J | Alpha, alpha-disubstituted benzylglycine derivatives as HIV protease inhibitors |
| WO2005013939A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-02-17 | Nirmal Mulye | Pharmaceutical composition containing water soluble drug |
| US20050131042A1 (en) * | 2003-12-11 | 2005-06-16 | Flentge Charles A. | HIV protease inhibiting compounds |
| US8193227B2 (en) | 2003-12-11 | 2012-06-05 | Abbott Laboratories | HIV protease inhibiting compounds |
| PT1725566E (pt) | 2003-12-23 | 2009-09-16 | Tibotec Pharm Ltd | Processo para a preparação de (1s,2r)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil](isobutil)amino]-1-benzil-2-hidroxipropilcarbamato de (3r,3as,6ar)-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo |
| JP4818124B2 (ja) | 2003-12-23 | 2011-11-16 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド | （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，１Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマートの製造方法 |
| UA99719C2 (ru) * | 2006-11-03 | 2012-09-25 | Шеринг-Плау Лтд. | Вакцина для собак против болезни лайма |
| US8569364B2 (en) | 2007-11-28 | 2013-10-29 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | 5-substituted benzofurans as inhibitors of cytochrome P450 2D6 |
| WO2013009923A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | Creighton University | Methods of promoting neuron growth |
| US20150113867A1 (en) | 2013-10-24 | 2015-04-30 | Basf Se | Use of an alkoxylated polytetrahydrofuran to reduce fuel consumption |
| CN104478830B (zh) * | 2014-12-31 | 2016-06-22 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 一组叔胺类拟肽衍生物及其在抑制hiv-1蛋白酶中的应用 |
Family Cites Families (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5142056A (en) * | 1989-05-23 | 1992-08-25 | Abbott Laboratories | Retroviral protease inhibiting compounds |
| DE3269604D1 (en) * | 1981-06-26 | 1986-04-10 | Schering Corp | Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4634465A (en) * | 1982-07-16 | 1987-01-06 | Ciba-Geigy Corporation | Fused N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas and N-phenylsulfonyl-N'triazinylureas |
| EP0104041B1 (en) * | 1982-09-15 | 1988-07-27 | Aktiebolaget Hässle | Enzyme inhibitors |
| US4595407A (en) * | 1982-11-01 | 1986-06-17 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Triazinyl-amino-carbonyl-1,3-benzohetero- or -1,4-benzohetero-sulfonamides |
| US4668770A (en) * | 1982-12-27 | 1987-05-26 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitory tripeptides |
| EP0114993B1 (en) * | 1982-12-27 | 1990-05-16 | Merck & Co. Inc. | Renin inhibitory tripeptides |
| FI843837A7 (fi) * | 1983-02-07 | 1984-09-28 | Ab Haessle | Entsyymi-inhibiittorit. |
| JPS59227851A (ja) * | 1983-06-09 | 1984-12-21 | Sankyo Co Ltd | レニン阻害作用を有するペプチド類 |
| US4514391A (en) * | 1983-07-21 | 1985-04-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxy substituted peptide compounds |
| US4477441A (en) * | 1983-09-14 | 1984-10-16 | Merck & Co., Inc. | Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle |
| US4645759A (en) * | 1984-06-22 | 1987-02-24 | Abbott Laboratories | Renin inhibiting compounds |
| US4616088A (en) * | 1984-10-29 | 1986-10-07 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Amino acid ester and amide renin inhibitor |
| US4599198A (en) * | 1985-08-02 | 1986-07-08 | Pfizer Inc. | Intermediates in polypeptide synthesis |
| US4668769A (en) * | 1985-08-02 | 1987-05-26 | Hoover Dennis J | Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides |
| CA1282549C (en) * | 1985-11-12 | 1991-04-02 | Eric M. Gordon | Aminocarbonyl renin inhibitors |
| US4757050A (en) * | 1985-12-23 | 1988-07-12 | E. R. Squibb Sons, Inc. | Ureido renin inhibitors |
| CA1297631C (en) * | 1985-12-23 | 1992-03-17 | Sesha I. Natarajan | Ureido renin inhibitors |
| US4880938A (en) * | 1986-06-16 | 1989-11-14 | Merck & Co., Inc. | Amino acid analogs |
| DE3635907A1 (de) * | 1986-10-22 | 1988-04-28 | Merck Patent Gmbh | Hydroxy-aminosaeurederivate |
| GB2200115B (en) * | 1987-01-21 | 1990-11-14 | Sandoz Ltd | Novel peptide derivatives, their production and use |
| USH725H (en) * | 1987-02-26 | 1990-01-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use |
| GB8707412D0 (en) * | 1987-03-27 | 1987-04-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Peptide compounds |
| DE3830825A1 (de) * | 1987-09-15 | 1989-03-23 | Sandoz Ag | Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung |
| IL89900A0 (en) * | 1988-04-12 | 1989-12-15 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them |
| US4977277A (en) * | 1988-05-09 | 1990-12-11 | Abbott Laboratories | Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof |
| IL90218A0 (en) * | 1988-05-13 | 1989-12-15 | Abbott Lab | Retroviral protease inhibitors |
| CA1340588C (en) * | 1988-06-13 | 1999-06-08 | Balraj Krishan Handa | Amino acid derivatives |
| IL91307A0 (en) * | 1988-08-24 | 1990-03-19 | Merck & Co Inc | Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them |
| CA2012306A1 (en) * | 1989-03-28 | 1990-09-28 | Werner Neidhart | Amino acid derivatives |
| JP2701932B2 (ja) * | 1989-04-10 | 1998-01-21 | サントリー株式会社 | タンパク質分解酵素阻害剤 |
| DE3912829A1 (de) * | 1989-04-19 | 1990-10-25 | Bayer Ag | Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren |
| TW225540B (pl) * | 1990-06-28 | 1994-06-21 | Shionogi & Co | |
| WO1992008699A1 (en) * | 1990-11-19 | 1992-05-29 | Monsanto Company | Retroviral protease inhibitors |
| ZA929869B (en) * | 1991-12-20 | 1994-06-20 | Syntex Inc | Hiv protease inhibitors |
| RU2146668C1 (ru) * | 1992-08-25 | 2000-03-20 | Джи Ди Сирл энд Компани | Сульфонилалканоиламино-гидроксиэтиламино-сульфонамидное соединение, фармацевтические композиции и способы лечения и ингибирования ретровирусных протеаз |
| ES2123065T3 (es) * | 1992-08-25 | 1999-01-01 | Searle & Co | Hidroxietilamino-sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas. |
| IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
| ATE211462T1 (de) * | 1992-10-30 | 2002-01-15 | Searle & Co | N-substituierte hydroxyethylaminosulfamidsäure- derivate verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen |
| EP0715618B1 (en) * | 1993-08-24 | 1998-12-16 | G.D. Searle & Co. | Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors |
| UA49803C2 (uk) * | 1994-06-03 | 2002-10-15 | Дж.Д. Сьорль Енд Ко | Спосіб лікування ретровірусних інфекцій |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/479,071 patent/US6150556A/en not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-03-07 NZ NZ305544A patent/NZ305544A/en unknown
- 1996-03-07 JP JP8527649A patent/JPH11501921A/ja not_active Ceased
- 1996-03-07 AT AT96910337T patent/ATE304550T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 DK DK96910337T patent/DK0813543T3/da active
- 1996-03-07 EP EP00114911A patent/EP1076062A1/en not_active Withdrawn
- 1996-03-07 EA EA199700220A patent/EA000578B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 WO PCT/US1996/002685 patent/WO1996028464A1/en not_active Ceased
- 1996-03-07 HU HU9802647A patent/HUP9802647A3/hu unknown
- 1996-03-07 CZ CZ19972825A patent/CZ294966B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 CN CNB961936185A patent/CN1178954C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-07 DE DE69635183T patent/DE69635183T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-07 CA CA002215025A patent/CA2215025A1/en not_active Abandoned
- 1996-03-07 KR KR1019970706316A patent/KR100428499B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1996-03-07 ES ES96910337T patent/ES2249779T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-07 PL PL96322163A patent/PL185108B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 SK SK5091-2006A patent/SK285958B6/sk unknown
- 1996-03-07 PL PL96352508A patent/PL185543B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 EE EE9700200A patent/EE04376B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 SK SK1222-97A patent/SK285930B6/sk unknown
- 1996-03-07 AU AU53561/96A patent/AU704360B2/en not_active Ceased
- 1996-03-07 BR BR9607543A patent/BR9607543A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-03-07 MX MX9706913A patent/MX9706913A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-03-07 EP EP96910337A patent/EP0813543B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-03 UA UA97104994A patent/UA55384C2/uk unknown
-
1997
- 1997-09-09 NO NO19974149A patent/NO325230B1/no unknown
-
2000
- 2000-02-01 US US09/495,334 patent/US6316496B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-11-12 NO NO20075806A patent/NO20075806L/no not_active Application Discontinuation
- 2007-11-12 NO NO20075810A patent/NO20075810L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL185108B1 (pl) | Związek┴stanowiący┴hydroksyetyloaminosulfonamid┴bis-aminokwasu,┴kompozycja┴zawierająca┴ten┴związek,┴jego┴zastosowanie┴do┴wytwarzania┴leku┴do┴leczenia┴infekcji┴retrowirusowej┴i┴sposób┴zapobiegania┴replikacji┴retrowirusa┴in┴vitro | |
| US6455581B1 (en) | α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors | |
| EP0804428B1 (en) | Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors | |
| AU705268B2 (en) | Amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| DE69625183T2 (de) | Heterocyclocarbonyl-aminosäure-hydroxyethylamino-sulfonamid inhibitoren retroviraler proteasen | |
| PL186059B1 (pl) | Związek sulfonyloalkanoiloaminohydroksyetyloaminosulfonamidowy i kompozycja farmaceutyczna | |
| KR100377588B1 (ko) | 헤테로고리카르보닐 아미노산 히드록시에틸아미노 술폰아미드 레트로바이러스 프로테아제 저해제 | |
| WO1999059989A1 (en) | Process for the preparation of a benzo fused heterocyclo sulfonyl halide intermediate | |
| HK1047440A1 (en) | Bis-amino acid hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors | |
| HK1085995A (en) | Bis-sulfonamide hydroxyethylamino retroviral protease inhibitors |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20090307 |