PL186059B1 - Związek sulfonyloalkanoiloaminohydroksyetyloaminosulfonamidowy i kompozycja farmaceutyczna - Google Patents

Związek sulfonyloalkanoiloaminohydroksyetyloaminosulfonamidowy i kompozycja farmaceutyczna

Info

Publication number
PL186059B1
PL186059B1 PL96322169A PL32216996A PL186059B1 PL 186059 B1 PL186059 B1 PL 186059B1 PL 96322169 A PL96322169 A PL 96322169A PL 32216996 A PL32216996 A PL 32216996A PL 186059 B1 PL186059 B1 PL 186059B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
solution
mmol
added
phenylmethyl
Prior art date
Application number
PL96322169A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322169A1 (en
Inventor
Daniel P. Getman
Gary A. Decrescenzo
John N. Freskos
Michael L. Vazquez
James A. Sikorski
Balekudru Devadas
Srinivasan Nagarajan
Joseph J. Mcdonald
Original Assignee
Searle & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Searle & Co filed Critical Searle & Co
Publication of PL322169A1 publication Critical patent/PL322169A1/xx
Publication of PL186059B1 publication Critical patent/PL186059B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/41—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D235/32—Benzimidazole-2-carbamic acids, unsubstituted or substituted; Esters thereof; Thio-analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C07D249/20—Benzotriazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/36—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

1. Zwiazek sulfonyloalkanoiloaminohydroksyetyloaminosulfonamidowy o wzorze: lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym n i t oznacza niezaleznie 0, 1 lub 2; R oznacza grupe alkilowa o 1 -5 atomach wegla; R oznacza grupe fenyloalkilowa o 1-3 alkilowych atomach wegla; R oznacza grupe alkilowa o 1 -5 atomach wegla; R oznacza grupe l,3-benzodioksol-5-ilowa, benzotiazolilowa, 2,3-dihydrobenzo- furan-5-ylowa i 1,4-benzodioksan-6-ylowa; R3 oznacza grupe alkilowa o 1 -5 atomach wegla. 6. Kompozycja farmaceutyczna, zwlaszcza do zapobiegania i leczenia infekcji retro- wirusowej, zawierajaca substancje czynna i farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, zna- mienna tym, ze jako substancje czynna zawiera zwiazek o wzorze (I) o podstawnikach okreslonych w zastrz. 1. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest związek sulfonyloalkanoiloaminohydroksyetyloaminosulfonamidowy o wzorze:
N
H (I)
186 059 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym n i t oznacza niezależnie 0, 1 lub 2;
R1 oznacza grupę alkilową o 1-5 atomach węgla;
R2 oznacza grupę fenyloalkilową o 1-3 alkilowych atomach węgla;
R3 oznacza grupę alkilową o 1-5 atomach węgla;
R4 oznacza grupę l,3-benzodioksol-5-ilową benzotiazolilową, 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylową, 1,4-benzodioksan-6-ylową 2-aminobenzotiazolilową i 2-(metoksykarbonylamino)benzimidazol-5-ilową,
R5 oznacza grupę alkilową o 1-5 atomach węgla.
Korzystnie n wynosi 1; t wynosi 1 lub 2, R1 oznacza grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, R2 oznacza grupę benzylową, a R4 oznacza grupę 2-aminobenzotiazol-5-ilową, 2-aminobenzotiazol-6-ilową, benzotiazol-5-ilową, benzotiazol-6-ilową, 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylową, l,3-benzodioksol-5-ilowąlub 1,4-benzodioksan-6-ylową.
Jeszcze korzystniej R1 oznacza grupę metylową lub etylową, R2 oznacza gruęę benzylową, a R3 oznacza grupę propylową, izoamylową, izobutylową, łub butylową, a R4 oznacza 2-aminobenzotiazol-5-ilową, 2-aminobenzotiazol-6-ilową, benzotiazol-5-ilową, benzotiazol-6-ilową, 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylową, l,3-benzodioksol-5-ilową lub 1,4-benzodioksan-6-ylową.
Do najkorzystniejszych związków należą te, w których R1 oznacza grupę metylową lub etylową, R2 oznacza urupę benzylową, r3 oznacza grupę propylową, izoamylową, izobutylową, lub butylową, R4 oznacza grupę benzotiazol-5-ilową, benzotiazol-6-ilową, 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylową, 1,4-benzodioksan-6-ylową; a R5 oznacza grupę metylową, etylową, propylową lub izopropylową.
Przykładami najbardziej korzystnych związków są:
N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylopropylo)[(l,4-benzodioksan-6-ylo)sulfonylo)amino)-2S-(fenylometylo)propylo]-2S-metylo-3-(metylosulfonylo)propanamid;
N-[2R-hydroksy-3-[(2-metykipr(y^)^dlo)[(lx^m^i.oiia^.ol(6illo))^Ld{fm\dly]iamino)-lS-(fenylometylo)propylo]-2S-metylo-3-(metylosulfonylo)propanamid;
N-[2R-hydn)ksy-3-|(2-metylopropylo)[(benzotiazol-5-ilo)sulfonyloJamino)-l S-(fenylometylo)propyło)-2S-metylo-3-(metylosulfonylo)propanamid; lub
N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylopropylo)[(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)sulfonylo|amino]-lS-(fenylometylo)propylo]-2S-metylo-3-(metylosulfonylo)propanamid.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do zapobiegania i leczenia infekcji retrowirusowej, zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, przy czym jako substancję czynną zawiera ona związek o wzorze (I) o podstawnikach określonych wyżej.
Sposoby wytwarzania związków o wzorze I przedstawiono poniżej. Należy podkreślić, że przedstawiona ogólna procedura dotyczy wytwarzania związków o określonej stereochemii, np. takich, w przypadku których absolutna stereochemia wokół grupy hydroksylowej jest określona jako (R). Jednakże procedury takie są ogólnie przydatne w odniesieniu do związków o przeciwnej konfiguracji, np. gdy stereochemia wokół grupy hydroksylowej jest (S). Ponadto związki o stereochemii (R) można wykorzystać do wytwarzania związków o stereochemii (S). Tak np. związek o stereochemii (R) można przekształcić w znany sposób w związek o stereochemii (S).
Wytwarzanie związków o wzorze I
Związki według wynalazku określone powyższym wzorem I wytwarzać można zgodnie z następującymi procedurami schematycznie przedstawionymi na schematach I i II.
186 059
Schemat I stu
a) odblokowanie; X = Cl łub Br
186 059
Schemat II
a) ochrona; b) selektywne odblokowanie; c) sprzęganie z AcS(CH2)nCH(R')CO2H; d) hydroliza, podstawianie R5L, utlenianie; e) odblokowania, sprzęganie R4SC^2X (X = Cl lub Br).
N-chronioną chloroketonową pochodną aminokwasu o wzorze
Cl
H
O
186 059 gdzie P oznacza grupę chroniącą aminę, a R2 ma znaczenie podane wyżej, redukuje się do odpowiedniego alkoholu stosując odpowiedni środek redukujący. Odpowiednie grupy chroniące aminę są dobrze znane i obejmują grupę karbobenzoksylową, tert-butoksykarbonyłową itp. Korzystną grupę chroniącą aminę stanowi grupa karbobenzoksylowa. Korzystny N-chroniony chloroketon stanowi N-benzyloksykarbonylo-L-fenyloalaninochlorometyloketon. Korzystnym środkiem redukującym jest borowodorek sodu. Reakcje redukcji przeprowadza się w temperaturze od -10°C do około 25°C, korzystnie w około 0°C, w odpowiednim układzie rozpuszczalników takim jak np. tetrahydrofuran itp. N-chronione chloroketony są dostępne w handlu, np. z Bachem, Inc., Torrance, California. Chloroketons wytworzyć można także sposobem podanym w pracy S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, 1037 (1973), po czym chroni się je przy azocie stosując procedury, które są dobrze znane.
Chlorowcoalkohol można stosować bezpośrednio, jak to opisano poniżej, albo, korzystnie poddaje się go reakcji, korzystnie w temperaturze pokojowej, z odpowiednią zasadą w odpowiednim układzie rozpuszczalników uzyskując N-chroniony aminoepoksyd o wzorze:
W którym P i R2 mają znaczenie podane wyżej. Do odpowiednich układów rozpuszczalników przy wytwarzaniu aminoepoksydu należy etanol, metanol, izopropanol, tetrahydrofuran, dioksan itp., w tym ich mieszaniny. Do odpowiednich zasad przy wytwarzaniu epoksydu ze zredukowanego chloroketonu wodorotlenek potasu, wodorotlenek sodu, tert-butanolan potasu, DBU itp. Korzystną zasadę stanowi wodorotlenek potasu.
Chroniony aminoepoksyd wytworzyć można również w sposób podany w zgłoszeniach patentowych PCT nr PCT/US93/04804 (WO 93/23388) i PCT/US94/12201, które wprowadza się w całości jako źródła literaturowe, gdzie ujawniono sposoby wytwarzania chiralnego epoksydu, chiralnej cyjanohydryny, chiralnej aminy oraz innych chiralnych półproduktów przydatnych przy wytwarzaniu inhibitorów proteazy retrowirusowej, wychodząc z DL-, D- lub L-aminokwasu, który poddaje się reakcji z odpowiednią grupą chroniącą aminę w odpowiednim rozpuszczalniku uzyskując ester aminokwasu z chronioną grupą aminową. W celach ilustracyjnych chroniony L-aminokwas o następującym wzorze zostanie zastosowany do wytwarzania inhibitorów według wynalazku:
gdzie P3 oznacza grupę chroniącą grupę karboksylową, np., metylową, etylową, benzylową, tert-butylową, 4-metoksyfenylometylową itp.; R2 ma znaczenie podane wyżej; a każdy z P1 i P2 i/lub P' jest niezależnie wybrany spośród grup chroniących aminę obejmujących, ale nie wyłącznie, grupę aryloalkilową, podstawioną aryloalkilową, cykloalkenyloalkilową oraz podstawioną cykloalkenyloalkilową, allilową, podstawioną allilową, acylową, alkoksykarbonylową, aryloalkoksykarbonylową i sililową. Do przykładowych grup aryloalkilowych należy, ale nie wyłącznie, grupa benzylowa, o-metylobenzylowa, tritylowa i benzhydrylowa, która może być ewentualnie podstawiona atomem chlorowca, grupą alkilową Ci-Cg, alkoksylową,
186 059 hydroksylową, nitrową, alkilenową, aminową, alkiloaminową, acyloaminową i acylową, albo ich sole, np. sole fosfoniowe i amoniowe. Do przykładowych grup arylowych należy grupa fenylowa, naftalenylowa, indanylowa, antracenylowa, durenylowa, 9-(9-fenylofluorenylowa) i fenantrenylowa, cykloalkenyloalkilowa i podstawiona cykloalkilenyloalkilowa zawierająca grupy cykloalkilowe Ce-Cio. Do odpowiednich grup acylowych należy grupa karbobenzoksylowa, tert-butoksykarbonylowa, izobutoksykarbonylowa, benzoilowa, podstawiona benzoilowa, butyrylowa, acetylowa, trifluoroacetylowa, trichloroacetylowa, ftaloil itp. Korzystnie każdy z P r i P2 jest niezależnie wybrany z grupy aryloalkilowej i podstawionej aryloalkilowej. Jeszcze korzystniej każdy z P1 i P2 oznacza benzyl.
Dodatkowo grupy chroniące P1 i/lub P2 i/lub P' mogą tworzyć pierścień heterocykliczny z azotem, do którego są przyłączone, np. l,2-bis(metyieno)benzen, ftalimidyl, sukcynimidyl, maleimidyl itp., które to grupy heterocykliczne mogą dodatkowo zawierać przyłączone pierścienie arylowe i cykloalkilowe. Ponadto grupy heterocykliczne mogą być mono-, di- lub tri-podstawione, np. jako nitroftalimidyl. Określenie silił odnosi się do atomu krzemu ewentualnie podstawionego jedną lub więcej grupami alkilowymi, arylowymi i aryloalkilowymi.
Do odpowiednich sililowych grup chroniących należy, ale nie wyłącznie, trimetylosilil, trietylosilil, triizopropylosilił, tert-butylodimetylosilil, trimetylofenylosilil, 1,2-bis(dimetylosililo)benzen, 1,2-bis(dimetylosililo)etan i difenyłometylosilil. W wyniku sililowania grup aminowych prowadzącego do powstania mono- lub bis-disililoaminy uzyskać można pochodne aminoalkoholu, aminokwasu, estrów aminokwasów i amidów aminokwasów. W przypadku aminokwasów, estrów aminokwasów i amidów aminokwasów w wyniku redukcji grupy karbonylowej uzyskuje się pożądany mono- lub bis-sililo-aminoalkohol. Sililowanie aminoalkoholu może doprowadzić do pochodnej N,N,O-trisililowej. Grupę siliłowąz sililoeteru można łatwo usunąć przez obróbkę np. wodorotlenkiem metalu lub fluorkiem amonu, w odrębnym etapie reakcji lub in situ przy wytwarzaniu reagentu aminoaldehydowego. Do odpowiednich środków sililujących należy np. chlorek trimetylosililu, chlorek tert-butylo-dimetylosililu, chlorek fenylodimetylosililu, chlorek difenylometylosililu lub ich kombinowane produkty z imidazol lub DMF. Sposoby sililowania amin i usuwania sililowych grup chroniących są dobrze znane specjalistom. Sposoby wytwarzania takich pochodnych aminowych z odpowiednich aminokwasów, amidów aminokwasów lub estrów aminokwasów są również dobrze znane specjalistom w dziedzinie chemii organicznej, w tym chemii aminokwasów/estrów aminokwasów lub aminoalkoholi.
Amino-chroniony ester L-aminokwasu redukuje się następnie do odpowiedniego alkoholu. Tak np. amino-chroniony ester L-aminokwasu można zredukować wodorkiem diizobutyloglinu w -78°C w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak toluen. Do korzystnych środków redukujących należy wodorek litowo-glinowy, borowodorek litu, borowodorek sodu, boran, wodorek litowo-tri-tert-butoksyglinowy, kompleks boran/THF. Najkorzystniejszym środkiem redukującym jest wodorek diizobutyloglinu (DiBAL-H) w toluenie. Uzyskany alkohol przekształca się następnie, np. w wyniku utleniania Swerna w odpowiedni aldehyd o wzorze:
w którym P\ p2 i r2 mają znaczenie podane wyżej. I tak roztwór alkoholu w dichlorometanie dodaje się do schłodzonego (-75 do -68°C) roztworu chlorku oksalilu w dichlorometanie i DMSO w dichlorometanie, po czym całość miesza się przez 35 minut.
186 059
Do dopuszczalnych środków utleniających należy np. kompleks trójtlenek siarki-pirydyna i DMSO, chlorek oksalilu i DMSO, chlorek acetylu lub bezwodnik octowy i DMSO, chlorek trifluoroacetylu lub bezwodnik trifluorooctowy i DMSO, chlorek metanosulfonylu i DMSO albo S-tlenek tetrahydrotiafenu, bromek toluenosulfonylu i DMSO, bezwodnik trifluorometansulfonowy (bezwodnik triflanowy) i DMSO, pięciotlenek fosforu i DMSO, chlorek dimetylofosforylu i· DMSO oraz chloromrówczan izobutylu i DMSO. Warunki utleniania opisali Reetz i inni [Angew Chem., 99, 1186, (1987)], Angew Chem. Int. Ed. Engl., 26, 1141, 1987) stosując chlorek oksalilu i DMSO w -78°C.
W korzystnym sposobie utleniania stosuje się kompleks trójtlenek siarki-pirydyna, trietyloamin i DMSO w temperaturze pokojowej. Układ taki zapewnia doskonałe wydajności pożądanego chiralnego chronionego aminoaldehydu, który można zastosować bez potrzeby oczyszczania; np. potrzebę oczyszczania kilogramów półproduktów metodą chromatograficzną eliminuje się, a operacje w dużej skali stają się mniej niebezpieczne. Prowadzenie reakcji w temperaturze pokojowej eliminuje również potrzebę stosowania temperaturowego reaktora, dzięki czemu proces staje się odpowiedniejszy do zastosowania w skali przemysłowej.
Reakcję można przeprowadzić w atmosferze obojętnej, np. pod azotem lub argonem albo w atmosferze zwykłego lub suchego powietrza, pod ciśnieniem atmosferycznym lub w zamkniętym reaktorze pod nadciśnieniem. Korzystna jest atmosfera azotu. Jako zasadę aminową zastosować można np. tributyloaminę, triizopropyloaminę, N-metylopiperydynę, N-metylomorfolinę, azabicyklononan, diizopropyloetyloaminę, 2,2,6,6-tetramet^\lopiperydvnę, N,N-dimetyloaminopirydynę lub mieszaniny takich zasad. Korzystną zasadę stanowi trietyloamina. Zamiast czystego DMSO jako rozpuszczalnik zastosować można mieszaniny DMSO z nieprotycznymi lub chlorowcowanymi rozpuszczalnikami takimi jak tetrahydrofuran, octan etylu, toluen, ksylen, dichlorometan, dichlorek etylenu itp. Do bipolarnych aprotycznych współrozpuszczalników należy acetonitryl, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, acetamid, tetrametylomocznik i jego cykliczny analog, N-metylopirolidon, sulfolan itp. Zamiast N,N-dibenzylofenyloalaninolu jako prekursora aldehydu zastosować można wymienione powyżej pochodne fenyloalaninol w celu uzyskania odpowiedniego N-monopodstawionego [P1 lub P2 = H] lub N,N-dipodstawionego aldehydu.
Dodatkowo przeprowadzić można redukcję wodorkiem amidowej lub estrowej pochodnej odpowiedniej fenyloalaniny z azotem chronionym grupą benzylową (lub inną odpowiednią grupą chroniącą), podstawionej fenyloalaniny lub cykloalkilowego analogu pochodnej fenyloalaniny w celu uzyskania aldehydów. Przeniesienie wodorku stanowi dodatkowy sposób syntezy aldehydu w warunkach, w których pragnie się uniknąć kondensacji aldehydu, np. w warunkach utleniania Oppenauera.
Aldehydy można także wytworzyć przez redukcję chronionej fenyloalaniny i analogów fenyloalaniny lub albo ich pochodnych amidowych lub estrowych, np. amalgamatem sodu z HC1 w etanolu albo litem, sodem, potasem lub wapniem w amoniaku. Temperatura reakcji może wynosić od około -2C°C do około 45°C, a korzystnie od około 5°C do około 25°C. Dwa dodatkowe sposoby wytwarzania aldehydu z chronionym azotem obejmują utlenianie odpowiedniego alkoholu bielidłem w obecności katalitycznej ilości wolnego rodnika 2,2,6,6-tetrametylo-l-piiydyloksylowego. Drugi sposób obejmuje utlenianie alkoholu do aldehydu katalityczną ilością nadrutenianu tetrapropyloamoniowego w obecności N-tlenku N-metylomorfoliny.
Pochodną chronionej fenyloalaniny lub pochodnej fenyloalaniny w postaci chlorku kwasowego można także zredukować wodorem i wobec katalizatora takiego jak Pd na węglanie baru lub siarczanie baru, z dodatkiem lub bez pomocniczego środka będącego moderatorem katalizatora, takiego jak siarka lub tiol (redukcja Rosenmunda).
Aldehyd uzyskany w wyniku utleniania Swema poddaje się następnie reakcji z reagentem chlorowcometylolitowym, który to reagent wytwarza się in situ w reakcji alkilolitu lub arylolitu z dichlorowcometanem o wzorze Χ!-ΟΤχ2, w którym każdy z X1 i X2 niezależnie oznacza I, Br lub Cl. Tak np. roztwór aldehydu i chlorojodometanu w THF chłodzi się do -78°C i dodaje się roztwór n-butylolitu w heksanie. Uzyskany produkt stanowi mieszaninę diastereomerów odpowiedniego amino-chronionych epoksydów o wzorach:
186 059
Diastereoizomery można rozdzielić np. metodą chromatograficzną, albo, w innym wariancie, po przereagowaniu w następnych etapach rozdzielić można produkty diastereoizomeryczne. D-aminokwas można zastosować zamiast L-aminokwasu w celu wytworzenia związków o stereochemii (S) przy węglu połączonym z R2.
Dodawanie chlorometylolitu lub bromometylolitu do chiralnego aminoaldehydu jest wysoce diastereoselektywne. Korzystnie chlorometylolit lub bromometylolit wytwarza się in situ w reakcji dichlorowcometanu z n-butylolitem. Do dopuszczalnych metylenujących chlorowcometanów należy chlorojodometan, bromochlorometan, dibromometan, dijodometan, bromofluorometan itp. Ester sulfonianowy produktu addycji, np. bromowodoru do formaldehydu jest również środkiem metylenującym. Tetrahydrofuran jest korzystnym rozpuszczalnikiem, choć inne rozpuszczalniki takie jak toluen, dimetoksyetan, dichlorek etylenu, chlorek metylenu zastosować można jako czyste rozpuszczalniki lub w postaci mieszanin. Bipolarne aprotyczne rozpuszczalniki takie jak acetonitryl, DMF, N-metylopirolidon, są przydatne jako rozpuszczalniki lub jako część mieszanin rozpuszczalników. Reakcję można prowadzić w atmosferze obojętnej, np. pod azotem lub argonem. Zamiast n-butylolitu można zastosować inne odczynniki metaloorganiczne takie jak metylolit, tert-butylolit, sec-butylolit, fenylolit, fenylosód itp. Reakcję można przeprowadzić w temperaturach od około -80°C do 0°C, ale korzystnie od około -80°C do -20°C. Najkorzystniejsza temperatura reakcji wynosi od -40°C do -15°C. Reagenty można dodawać jednorazowo, choć dodawanie wielokrotne jest korzystne w pewnych warunkach. Reakcję prowadzi się korzystnie pod ciśnieniem atmosferycznym, choć nadciśnienie może być stosowane w pewnych warunkach, np. w środowisku o wysokiej wilgotności.
Wariantowe sposoby wytwarzania epoksydów obejmują podstawianie innego naładowanego prekursora metylenowania, a następnie obróbkę zasadą z wytworzeniem analoga anionowego. Do takich związków przykładowo należy tosylan lub triflan trimetylosulfoksoniowy, halogenek tetrametyloamoniowy, halogenek metylodifenylosulfoksoniowy, przy czym halogenek stanowi chlorek, bromek lub jodek.
Przekształcanie aldehydów w odpowiadające im pochodne epoksydowe można także przeprowadzić wielostopniowo. Tak np. w wyniku dodania anionu tioanizolu otrzymanego np. z reagenta butylo- lub arylolitowego, do chronionego aminoaldehydu, utleniania uzyskanego chronionego aminosulfid alkoholu dobrze znanymi środkami utleniającymi takimi jak np. nadtlenek wodoru, podchloryn tert-butylu, bielidło lub nadjodan sodu uzyskuje się sulfotlenek. Alkilowanie sulfotlenku przeprowadza się np. jodkiem lub bromkiem metylu, tosylanem metylu, mesylanem metylu, triflanem metylu, bromkiem etylu, bromkiem izopropylu, chlorkiem benzylu itp., w obecności zasady organicznej lub nieorganicznej. Chroniony aminosulfid alkoholu można także alkilować np. powyższymi środkami alkilującymi uzyskując sole sulfoniowe, które następnie przekształca się w epoksydy w reakcji z aminą trzeciorzędową lub zasadą mineralną..
W najkorzystniejszych warunkach uzyskuje się pożądane epoksydy o diastereoselektywności wyrażającej się stosunkiem co najmniej około 85:15 (S:R). Produkt można oczyszczać metodą chromatograficzną w celu uzyskania diastereoizomeryczme i enancjomerycznie czystego produktu, z tym że wygodniej stosuje się go bezpośrednio, bez oczyszczania do wytwarzania inhibitorów proteazy retrowirusowej. W powyższym procesie zastosować można
186 059 mieszaniny izomerów optycznych lub rozdzielone związki. Gdy pożądany jest konkretny izomer optyczny, można to osiągnąć dobierając materiał wyjściowy, .np. L-fenyloalaninę, D-fenyloalaninę, L-fenyloalaninol, D-fenyloalaninol, D-heksahydrofenyloalaninol itp., albo rozdzielając na etapie pośrednim lub końcowym. Chiralne środki pomocnicze, np. 1 lub 2 równoważniki kwasu kamforosulfonowego, kwasu cytrynowego, kwasu kamforowego, kwasu 2-metoksyfenylooctowego itp. można zastosować do wytwarzania soli, estrów lub amidów związków według wynalazku. Związki te i ich pochodne można krystalizować lub rozdzielać chromatograficznie z wykorzystaniem chiralnej lub achiralnej kolumny, jak to jest dobrze znane specjalistom.
Aminoepoksyd poddaje się następnie reakcji w odpowiednim układzie rozpuszczalników z równomolową ilością lub, korzystnie, z nadmiarem pożądanej aminy o wzorze R3NH2, w którym R3 oznacza atom wodoru lub ma znaczenie podane wyżej. Reakcję można przeprowadzić w szerokim zakresie temperatur, np. od około 10°C do około 100°Ć, ale korzystnie, choć nie jest to niezbędne, przeprowadza się ją w temperaturze, w której rozpuszczalnik zaczyna wrzeć. Do odpowiednich układów rozpuszczalników należą protyczne, nieprotyczne i bipolarne aprotyczne rozpuszczalniki organiczne takie jak np. rozpuszczalniki alkoholowe, np. metanol, etanol, izopropanol itp., eterowe, np. tetrahydrofuran, dioksan itp. oraz toluen, N,N-dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, oraz ich mieszaniny. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest izopropanol. Uzyskany produkt stanowiący pochodną 3-(N-chronionego-amino)-3-(R2)-l-(NHR3)-propan-2-olu (poniżej określanego jako aminoalkohol) można przedstawić wzorami:
gdzie P, P1, P2, R2 i r3 mają znaczenie podane wyżej. Wariantowo chlorowcoalkohol można zastosować zamiast aminoepoksydu.
Aminoalkohol określony powyżej poddaje się następnie reakcji w odpowiednim rozpuszczalniku z chlorkiem sulfonylu R4SO2C1, bromkiem sulfonylu R4SC>2Br lub odpowiednim bezwodnikiem sulfonylowym, korzystnie w obecności środka wiążącego kwas. Do odpowiednich rozpuszczalników, w których można przeprowadzić reakcję, należy chlorek metylenu, tetrahydrofuran itp. Do odpowiednich środków wiążących kwas należy trietyloamina, pirydyna itp. Uzyskaną pochodną sulfonamidu można przedstawić, w zależności od zastosowanego epoksydu następującymi wzorami:
P
R i
186 059 gdzie P, P1, P2, R2, R3 i R4 mają znaczenie podane wyżej. Półprodukty te są przydatne do wytwarzania związków według wynalazku.
W innym wykonaniu chroniony aminoalkohol uzyskany w wyniku otwarcia epoksydu może być również chroniony przy nowo wprowadzonej grupie aminowej odpowiednią grupą chroniącą P', która nie zostaje usunięta przy usuwaniu chroniących aminę grup P lub P ri P2, czyli P' jest usuwana selektywnie. Specjalista może dobrać odpowiednie kombinacje P', P, P 1 i P2. Tak nj3. do odpowiednich kombinacji należy P = Cbz i P' = Boc; P1 = Cbz i P = Boc; P 1 = Cbz, P2 = benzyl i P' = Boc; P1 = P2 = benzyl i P' = Boc. Uzyskany związek o wzorze
lub
można zastosować w pozostałych etapach syntezy uzyskując związek o wzorze
w którym n, t, P', R1, R2, R3 i R5 mają znaczenie podane wyżej. Resztę powyższej syntezy można przeprowadzić zależnie od potrzeb wprowadzając po jednej pożądane reszty lub grupy albo wykorzystując wcześniej przygotowaną cząsteczkę zawierającą więcej niż jedną resztę lub grupę w jednym etapie. Pierwsze podejście obejmuje stopniową syntezę, a drugie syntezę zbieżną. Na tym etapie możliwe są syntetyczne przekształcenia. Następnie usuwa się selektywnie grupę chroniącą P' i uzyskaną aminę poddaje się reakcji z chlorkiem sulfonylu R4SO2C1, bromkiem sulfonylu R4SC>2Br lub odpowiednim bezwodnikiem sulfonylu, korzystnie w obecności środka wiążącego kwas, uzyskując związki według wynalazku
w którym n, t, Rl r2, R3, r4 i r5 mają znaczenie podane wyżej. Takie selektywne odblokowanie i przekształcenie w sulfonamid można wykonać na końcu syntezy lub w dowolnym innym odpowiednim etapie pośrednim, zależnie od potrzeb. Przykład przedstawiono na schemacie II.
186 059
Halogenki sulfonylu o wzorze R4SO2X wytworzyć można w reakcji odpowiednich arylowych, heteroarylowych i benzoskondensowanych heterocyklicznych odczynników Grignarda lub litowych z chlorkiem sulfurylu lub dwutlenkiem siarki, przeprowadzając następnie utlenianie chlorowcem, korzystnie chlorem. Arylowe, heteroarylowe i benzoskondensowane heterocykliczne odczynniki Grignarda lub litowe wytworzyć można z ich odpowiednich związków chlorowcowych (np. chlorowych lub bromowych), które są dostępne w handlu lub łatwe do otrzymania z dostępnych w handlu materiałów ogólnie znanymi sposobami. Ponadto tiole można utlenić do chlorków sulfonylu stosując chlor w obecności wody w dokładnie kontrolowanych warunkach. Dodatkowo kwasy sulfonowe, takie jak kwasy arylosulfonowe, można przekształcić w halogenki sulfonylu stosując reagenty takie jak PCI5, SOCI2, C1C(O)C(O)C1 itp. a także w bezwodniki stosując odpowiednie środki odwadniające. Z kolei kwasy sulfonowe wytworzyć można powszechnie znanymi sposobami. Pewne kwasy sulfonowe są dostępne w handlu. Zamiast halogenków sulfonylu zastosować można halogenki sulfinylu (R4SOX) lub halogenki sulfenylu (R4SX) w celu wytworzenia związków, w których grupa -SO2- zastąpiona jest odpowiednio grupą -SO- lub -S-. Kwasy benzoskondensowane heterocyklosulfonowe wytworzyć można przez sulfonowanie pierścienia aromatycznego dobrze znanymi sposobami, takimi jak reakcja z kwasem siarkowym, SO3, kompleksami SO3, takimi jak DMF(S0>3), pirydyna(SO3), N,N-dimetyloacetamid(SO3) itp.
Benzoskondensowane kwasy heterocyklosulfonowe są dostępne w handlu lub można je łatwo wytworzyć znanymi sposobami z dostępnych w handlu materiałów wyjściowych.
Po wytworzeniu pochodnej sulfonamidowej grupę chroniącą aminę P lub grupy chroniące aminę P1 i P2 usuwa się w warunkach, które nie wpływają na pozostałą część cząsteczki. Sposoby takie są dobrze znane i obejmują hydrolizę kwasową, hydrogenolizę itp. Korzystny sposób obejmuje usuwanie grupy chroniącej, np. usuwanie grupy karbobenzoksylowej, na drodze hydrogenolizy z zastosowaniem palladu na węglu w odpowiednim układzie rozpuszczalników, takim jak alkohol, kwas octowy itp. albo ich mieszaniny. Gdy grupę chroniącą stanowi grupa tert-butoksykarbonylowa, można ją usunąć stosując kwas nieorganiczny lub organiczny, np. HC1 lub kwas trifluorooctowy, w odpowiednim układzie rozpuszczalników, np. w dioksanie lub chlorku metylenu. Uzyskany produkt stanowi pochodna soli aminy.
Po zobojętnieniu soli aminę sprzęga się następnie ze związkiem sulfonowym/sulfotlenkoalkanoilowym lub z jego izomerem optycznym (w przypadku gdy grupa -C1I(R') jest R lub S) o wzorze
w którym n, t oraz R5 mają znaczenie podane wyżej, a L oznacza grupę ulegającą odszczepieniu taką jak halogenek, bezwodnik, ester aktywny itp. Można także związek sulfonowy/sulfotlenkoalkanoilowy lub jego izomer optyczny sprzęgać z chronioną aminą
186 059 przeprowadzając następnie odblokowanie i sprzęganie z R4SO2X, gdzie X oznacza Cl lub Br, a P', R2, R3 i R4 mają znaczenie podane wyżej.
Takie związki sulfonowe/sulfotlenkoalkanoilowe, w których n równe jest 1, wytwarzać można w reakcji merkaptanu o wzorze R5SH z podstawionym metakrylanem o wzorze
w reakcji addycji Michaela. Takie podstawione metakrylany są dostępne w handlu lub łatwe do otrzymania z dostępnych w handlu materiałów ogólnie znanymi sposobami. Addycję Michaela przeprowadza się w odpowiednim rozpuszczalniku i w obecności odpowiedniej zasady, uzyskując odpowiednią pochodną tiolu o wzorze
w którym P3, R1 i R5 mają znaczenie podane wyżej. Do odpowiednich rozpuszczalników, w których można przeprowadzić addycję Michaela, należą alkohole takie jak np. metanol, etanol, butanol itp., a także etery, np. THf, oraz acetonitryl, DMF, DMSO itp., w tym także ich mieszaniny. Do odpowiednich zasad należą alkoholany metali z grupy I, takie jak np. metanolan sodu, etanolan sodu, butanolan sodu itp., oraz wodorki metali z grupy I takie jak wodorek sodowy, w tym także ich mieszaniny. Pochodną tiolu przekształca się w odpowiedni sulfon lub sulfotlenek o wzorze
przez utlenianie pochodnej tiolu odpowiednim środkiem utleniającym w odpowiednim rozpuszczalniku. Do odpowiednich środków utleniających należy np. nadtlenek wodoru, m-nadboran sodu, oxone (peroksymonosiarczan sodu), kwas m-chloronadbenzoesowy, kwas nadjodowy itp., w tym także ich mieszaniny. Do odpowiednich rozpuszczalników należy kwas octowy (w przypadku m-nadboranu sodu) oraz, w przypadku innych nadkwasów, etery takie jak THF i dioksan, a także acetonitryl, DMF itp., w tym także ich mieszaniny.
Sulfon/sulfotlenek przekształca się następnie w odpowiedni wolny kwas o wzorze
ΌΗ
186 059 stosując odpowiednią zasadę, np. wodorotlenek litu, wodorotlenek sodu itp., w tym także ich mieszaniny, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak np. THF, acetonitryl, DMF, DMSO, cm, DMF, DMSO, chlorek metylenu itp., w tym także w ich mieszaninach. Wolny kwas można następnie przekształcić w związek sulfonowy/sulfotlenkoalkanoilowy
O
w którym n, t oraz R5 mają znaczenie podane wyżej, a L oznacza grupę ulegającą odszczepieniu taką jak halogenek, bezwodnik, ester aktywny itp. Można również wolny kwas rozdzielić na izomery optyczne (w przypadku gdy grupa -ĆH(R') jest R lub S) dobrze znanymi sposobami, takimi jak wytwarzanie soli lub estrów diastereoizomerycznych oraz krystalizacja lub chromatografia, po czym przekształcić go w związek sulfonowy/sulfotlenkoalkanoilowy.
W innym wykonaniu tioeter lub odpowiedni chroniony tiol odpowiednio o wzorach
lub
w których n, L, R1 i P4 mają znaczenie podane wyżej, można sprzęgać z jedną z amin
przeprowadzając następnie konwersję do inhibitorów proteazy według wynalazku. P4 oznacza grupę chroniącą siarkę takąjak grupa acetylowa, benzoilowa itp. Grupę acetylową i benzoilową można usunąć przez obróbkę zasadą nieorganiczną lub aminą, korzystnie amoniakiem, w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, izopropanol, toluen lub tetrahydrofuran. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest metanol.
Można np. sprzęgać dostępny w handlu kwas
z jedną z amin
186 059
odacetylować grupę siarkową, np. na drodze hydrolizy odpowiednią zasadą taką jak wodorotlenek, albo aminą taką jak amoniak, a następnie przeprowadzić reakcję uzyskanego tiolu ze środkiem R5L', w którym R5 i Li mają znaczenie podane wyżej, uzyskując związki o następujących wzorach:
lub ich określone diastereoizomery. Siarkę można następnie utlenić do odpowiedniego sulfonu lub sulfotlenku stosując odpowiednie środki utleniające, takie jak opisane powyżej, otrzymując pożądany półprodukt, a w następnych reakcjach wytworzyć inhibitor sulfonamidowy, albo też bezpośrednio otrzymać inhibitor sulfonamidowy. W innym wariancie kwas lub kwas chroniony grupą P3 można odacylować, poddać reakcji ze środkiem R5L', odblokować i utlenić do odpowiedniego sulfonu lub sulfotlenku, stosując odpowiednie środki utleniające, takie jak opisane powyżej, w celu otrzymania związku o wzorze
w którym t oraz R3 mają znaczenie podane wyżej. Taki sulfono/sulfotlenkowy kwas można następnie sprzęgać z opisaną powyżej pochodną aminy, po czym przeprowadzić kolejną reakcję w celu wytworzenia inhibitora sulfonamidowego lub związku sulfonamidoaminowego, w celu bezpośredniego otrzymania inhibitora sulfonamidowego. Grupę L' w środku R'Li stanowi grupa ulegająca odszczepieniu, taka jak halogenek (chlorek, bromek, jodek), mesylan, tosylan lub triflan. Reakcję merkaptanu z R?L' przeprowadza się w obecności odpowiedniej zasady takiej jak trietyloamina, diizopropyloetyloamina, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBu) itp., w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak toluen, tetrahydrofuran lub chlorek ,metylenu. Korzystną zasadą jest DBu, a korzystnym rozpuszczalnikiem jest toluen. Gdy R~ oznacza grupę metylową, R'L' może stanowić chlorek metylu, bromek metylu, jodek metylu lub siarczan dimetylu, a korzystnie jodek metylu.
Można również podstawiony metakrylan o wzorze
186 059
, β w którym L' oznacza grupę ulegającą odszczepieniu, określoną powyżej, P ma znaczenie podane wyżej, a Rw oznacza grupę, z której w wyniku redukcji wiązania podwójnego uzyskuje się grupę R1 poddaje się reakcji z R5SM, a następnie utlenianiu w sposób opisany powyżej, albo z odpowiednim środkiem sulfonującym takim jak np. kwas sulfinowy o wzorze R5O2M, w którym R5 ma znaczenie podane wyżej, aM oznacza metal tworzący sól kwasu, np. sód, otrzymując odpowiedni sulfon o wzorze
w którym P3, r5 i r1° mają znaczenie podane wyżej. Sulfon następnie odblokowuje się uzyskując odpowiedni kwas karboksylowy. Tak np. gdy P' oznacza grupę tert-butylową, można ją usunąć przez obróbkę kwasem takim jak kwas solny lub kwas trifluorooctowy. W korzystnym sposobie stosuje się 4N kwas solny w dioksanie.
Uzyskany kwas karboksylowy następnie uwodornia się asymetrycznie wykorzystując katalizator asymetrycznego uwodornienia taki jak np. kompleks ruten-BINAP, uzyskując zredukowany produkt zasadniczo wzbogacony w bardziej pożądany izomer, określony jednym z wzorów:
w których R1 i R5 mają znaczenie podane wyżej. Gdy bardziej aktywny izomer wykazuje stereochemię R, można zastosować katalizator asymetrycznego uwodornienia Ru(R-BINAP). I odwrotnie, gdy bardziej aktywny izomer wykazuje stereochemię S, można zastosować katalizator asymetrycznego uwodornienia Ru(S-BINAP). Gdy aktywne są obydwa izomery, lub gdy pożądana jest mieszanina dwóch diastereoizomerów, katalizator uwodornienia taki jak platyna lub pallad na węglu można zastosować do redukcji powyższego związku. Zredukowany związek sprzęga się z aminą w sposób opisany powyżej.
186 059
Opisane powyżej reakcje chemiczne są ogólnie ujawnione w najszerszym zastosowaniu w syntezie związków według wynalazku. Czasami w opisanej postaci reakcje mogą nie być odpowiednie w odniesieniu do każdego związku objętego ujawnionym zakresem. Związki, których to dotyczy, zostaną łatwo rozpoznane przez specjalistów. We wszystkich takich przypadkach reakcje można przeprowadzić dokonując zwykłych modyfikacji znanym specjalistom, np. odpowiednio chroniąc przeszkadzające grupy, stosując wariantowe konwencjonalne reagenty, rutynowo modyfikując warunki reakcji itp., albo też do wytwarzania odpowiednich związków według wynalazku wykorzystać można inne reakcje ujawnione lub znane z innych rozwiązań. We wszystkich metodach syntezy wszystkie materiały wyjściowe są znane lub możliwe do otrzymania ze znanych materiałów wyjściowych.
Uważa się, że bez dokładniejszych wyjaśnień specjalista w oparciu o powyższy opis będzie mógł wykorzystać wynalazek w najpełniejszym zakresie. W związku z tym należy uważać, poniższe konkretne rozwiązania jedynie ilustrują wynalazek nie ograniczając w żaden sposób reszty ujawnionego zakresu.
Wszystkie odczynniki stosowano w postaci uzyskanej, bez dodatkowego oczyszczania. Wszystkie protonowe i węglowe widma NMR wykonywano z wykorzystaniem spektrometru rezonansu magnetycznego jądrowego Varian VXR-300 lub VXR-400.
Poniższe przykłady ilustrują wytwarzanie inhibitorów według wynalazku oraz półproduktów przydatnych w syntezie inhibitorów według wynalazku.
Przykład 1
Wytwarzanie 2S-[bis(fenylometylo)amino]benzenopropanolu
Sposób 1: 2S-[Bis(fenylometylo)amino]benzenopropanol z redukcji estru fenylometylowego N,N-bis(fenyIometylo)-L-fenyloalaniny
Etap 1:
Roztwór L-fenyloalaniny (50,0 g, 0,302 mola), wodorotlenku sodu (24,2 g, 0,605 mola) i węglanu potasu (83,6 g, 0,605 mola) w wodzie (500 ml) ogrzano do 97°C. Następnie powoli dodano bromek benzylu (108,5 ml, 0,605 mola) (czas wkraplania - 25 min). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 97°C przez 30 minut w atmosferze azotu. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej i wyekstrahowano toluenem (2 x 250 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując olej. Identyczność produktu potwierdzono w sposób następujący. Analityczna TLC (10% octan etylu/heksan, żel krzemionkowy) wykazała główny składnik przy Rf = 0,32, co odpowiada pożądanemu związkowi tribenzylowanemu, estrowi fenylometylowemu N,N-bis(fenylometylo)-L-fenyloalaniny. Związek ten można oczyszczać metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, 15% octan etylu/heksan). Zazwyczaj produkt jest na tyle czysty, że można go zastosować bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Widmo ’Η NMR było zgodne z opublikowanymi danymi literaturowymi. ’H NMR (CDCI3) 5, 3,00 i 3,14 (ABX-system, 2H, Jab=14,1 Hz, Jax=7,3 Hz i Jbx=5,9 Hz), 3,54 i 3,92 (AB-System, 4H, Jab=13,9 Hz), 3,71 (t, 1H, J=7,6 Hz), 5,11 i 5,23 (AB-System, 2H, Jab=13,3 Hz) i 7,18 (m, 20H). EIMS: m/z 434 (M-l).
Etap 2:
Benzylowany ester fenylometylowy fenyloalaniny (0,302 mola) z powyższej reakcji rozpuszczono w toluenie (750 ml) i schłodzono do -55°C. 1,5 N roztwór DIBAL w toluenie
186 059 (443,9 ml, 0,666 mola) dodano z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę od -55 do -50°C (czas wkraplania - 1 godzina). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut w atmosferze azotu i reakcję przerwano w-55°C powoli dodając metanol (37 ml). Zimny roztwór wylano następnie do zimnego (5°C) 1,5 N roztworu HC1 (1,8 litra). Wytrącony osad (około 138 g) odsączono i przemyto toluenem. Stały materiał zawieszono w mieszaninie toluenu (400 ml) i wody (100 ml). Mieszaninę schłodzono do 5°C i zadano 2,5 N NaOH (186 ml), po czym mieszano w temperaturze pokojowej aż do rozpuszczenia osadu. Warstwę toluenu oddzielono od fazy wodnej i przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono do objętości 75 ml (89 g). Dodano octan etylu (25 ml) i heksan (25 ml) do pozostałości, na skutek czego pożądany alkohol zaczął krystalizować. Po 30 minutach dodano jeszcze 50 ml heksanu w celu przyspieszenia dalszej krystalizacji. Osad odsączono i przemyto 50 ml heksanu uzyskując 34,9 g pierwszego rzutu produktu. Drugi rzut produktu (5,6 g) wydzielono przez ponowne przesączenie ługu macierzystego. Dwa zbiory połączono i rekrystalizowano z octanu etylu (20 ml) i heksanu (30 ml) uzyskując 40 g (S-2-[bis(fenylometylo)amino)benzenopropanolu, 40% wydajności z L-fenyloalaniny. Dodatkowe 7 g (7%) produktu można otrzymać w wyniku rekrystalizacji zatężonego ługu macierzystego. TLC produktu Rf = 0,23 (10% octan etylu/heksan, żel krzemionkowy); Ή NMR (CDCI3) 5 2,44 (m, 1H,), 3,09 (m, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,48 i 3,92 (AB System, 4H, Jab=13,3 Hz), 3,52 (m, 1H) i 7,23 (m, 15H); [a]d 25 +42,4° (c 1,45, CH,C12>; DSC 77,67% C; Analiza: wyliczono dla C23H25ON: C, 83,34; H, 7,60; N, 4,23. Znaleziono: C, 83,43; H, 7,59; N, 4,22. HPLC na chiralnej fazie stacjonarnej: kolumna CycloBond I SP (250 x 4,6 mm I.D.), faza ruchoma: metanol/Bufor, octan trietyloamoniowy pH 4,2 (58:42, oBjęt.), szybkość przepływu 0,5 ml/minutę, detekcja za pomocą detektora przy 230 nm i w temperaturze 0°C. Czas retencji: 11,25 min., czas retencji pożądanego enancjomeru: 12,5 min.
Sposób 2:
Wytwarzanie pS-2-[bis(fenylometylo)amino]benzenopropanolu poprzez N,N-diBenzylowanie L-fenyloalaninolu
L-fenyloalaninol (176,6 g, 1,168 mola) dodano do mieszanego roztworu węglanu potasu (484,6 g, 3,506 mola) w 710 ml wody. Mieszaninę ogrzano do 65°C w atmosferze azotu. Roztwór Bromku Benzylu (400 g, 2,339 mola) etanolu suszonym sitami 3A (305 ml) dodano z taką szybkością, aBy utrzymać temperaturę 60-68°C. Dwufazowy roztwór mieszano w 65°C przez 55 minut, po czym pozostawiono do ostygnięcia do 10°C z intensywnym mieszaniem. Oleisty produkt zestalił się w postaci małych grudek. Produkt rozcieńczono 2,0 litra wody wodociągowej i mieszano przez 5 minut w celu rozpuszczenia nieorganicznych produktów ubocznych. Produkt odsączono pod zmniejszonym ciśnieniem i przemyto wodą aż do uzyskania pH 7. Uzyskany surowy produkt suszono na powietrzu przez noc uzyskując półsuchą substancję stałą (407 g), którą rekrystalizowano z 1,1 litra mieszaniny octan etylu/heptan (1:10 objętościowo). Produkt odsączono (w -8°C), przemyto 1,6 litr zimnej (-10°C) mieszaniny octan etylu/heptan (1:10 objętościowo) i suszono na powietrzu uzyskując 339 g (88% wydajności) (S-2-|Bis(fenylometylo)£amno]benzenopropanolu, temperatura topnienia = 71,5-73,0°C. W razie potrzeby więcej produktu można otrzymać z ługu macierzystego. Inne charakterystyki analityczne Były identyczne jak w przypadku związku otrzymanego w sposobie 1.
Przykład 2
186 059
Wytwarzanie 2S-[bis(fenylometylo)amino]benzenopropanoaldehydu
Sposób 1:
2S-[Bis(fenylometylo)amino]benzenopropanol (200 g, 0,604 mola) rozpuszczono w trietyloaminie (300 ml, 2,15 mola). Mieszaninę schłodzono do 12°C i roztwór kompleksu trójtlenek siarki/pirydyna (380 g, 2,39 mola) w DMSO (1,6 litra) dodano z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę 8-17°C (czas wkraplania - 1,0 godzina). Roztwór mieszano w temperaturze otoczenia w atmosferze azotu przez 1,5 godziny, gdy stwierdzono zajście reakcji do końca na podstawie analizy TLC (33% octan etylu/heksan, żel krzemionkowy). Mieszaninę reakcyjną schłodzono w wodzie z lodem i reakcję przerwano 1,6 litra zimnej wody (10-15°C) wciągu 45 minut. Uzyskany roztwór wyekstrahowano octanem etylu (2,0 litra), przemyto 5% kwasem cytrynowym (2,0 litra) i solanką (2,2 litra), wysuszono nad MgSO4 (280 g) i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto w wyparce rotacyjnej w 35-40°C, a następnie suszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 198,8 g 2S-[Bis-(fenylometylo)amino)benzenopropanoaldehyd w postaci blado żółtego oleju (99,9%). Uzyskany surowy produkt był wystarczająco czysty, aby zastosować go bezpośrednio w następnym etapie bez oczyszczania. Dane analityczne związku były zgodne z publikowanymi danymi literaturowymi. [«]d25 = -92,9° (c 1,87, CH2C12); 'h NMR (400 MHz, CDCI3) 5, 2,94 i3,15 (ABX-System, 2H, JaB=13,9 Hz, Jax=7,3 Hz i JBx=6,2 Hz), 3,56 (t, 1H, 7,1 Hz), 3,69 i 3,82 (AB-System, 4H, Jab=13,7 Hz), 7,25 (m, 15H) i 9,72 (s, 1H); HRMS Wyliczono dla (M+l) C23H24NO 330,450, znaleziono: 330,1836. Analiza: wyliczono dla C23H23ON: C, 83,86; H, 7,04; N, 4,25. Znaleziono: C, 83,64; H, 7,42; N, 4,19. HPLC na chiralnej fazie stacjonarnej: (S,S) kolumna Pirkle-Whelk-0 1 (250 x 4,6 mm I.D.), faza ruchoma: heksan/izopropanol (99,5:0,5, objęt.), szybkość przepływu: 1,5 ml/minutę, detekcja z wykorzystaniem detektora UV przy 210 nm. Czas retencji pożądanego izomeru S: 8,75 min., czas retencji enancjomeru (R) 10,62 min.
Sposób 2:
Roztwór chlorku oksalilu (8,4 ml, 0,096 mola) w dichlorometanie (240 ml) schłodzono do -74°C. Następnie powoli dodano roztwór DMSO (12,0 ml, 0,155 mola) w dichlorometanie (50 ml) z taką szybkością, aBy utrzymać temperaturę -74°C (czas wkraplania ~ 1,25 godzin). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 minut, po czym dodano roztwór pS-2[bis(fenyłometylo)amino)Benzenopropanolu (0,074 mola) w 100 ml dichlorometanu (czas wkraplania -20 min., temp. -75°C do -68°C). Roztwór mieszano w -78°C przez 35 minut w atmosferze azotu. Następnie dodano trietyloaminę (41,2 ml, 0,295 mola) w ciągu 10 minut (temp. -78° do -68°C), w wyniku czego wytrąciła się sól anionowa. Zimną mieszaninę mieszano przez 30 minut, po czym dodano wodę (225 ml). Warstwę dichlorometanu oddzielono od fazy wodnej i przemyto wodą, solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu i heksanem, po czym przesączono w celu dokładnego usunięcia soli anionowej. Przesącz zatężono uzyskując pS-[Bis(fenylometylo)amino]benzenopropanoaldehyd. Aldehyd zastosowano w następnym etapie Bez oczyszczania.
Sposób 3:
Do mieszaniny 1,0 g (3,0 mmola) βS-2-[bis1fenylometylo)amino]benzenopropanolu, 0,531 g (4,53 mmola) N-metylomorfoliny, 2,27 g sit molekularnych (4 A) i 9,1 ml acetonitrylu dodano 53 mg (0,15 mmola) nadrutenianu tetrapropyloamoniowego (TPAP). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 40 minut w temperaturze pokojowej i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zawieszono w 15 ml octanu etylu, przesączono przez wkład żelu krzemionkowego. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując produkt zawierając około 50% βS-2-[Bis1fenylometylo)amino]Benzenopropanoaldehyd w postaci Blado żółtego oleju.
Sposób 4:
Do roztworu 1,0 g (3,02 mmola) βS-2-|Bis1lenylomctyko)amiIl(ojBenzenopropano!u w 9,0 ml toluenu dodano 4,69 mg (0,03 mmola) 2,2,6,6-tetrametylo-l-piperydynyloksylu, wolnego rodnika (TEMPO), 0,32 g (3,11 mmola) bromku sodu, 9,0 ml octanu etylu i 1,5 ml wody. Mieszaninę schłodzono do 0°C i wodny roztwór 2,87 ml 5% bieUdła domowego zawierającego 0,735 g (8,75 mmola) wodorowęglanu sodu i 8,53 ml wody dodano powoli w ciągu 25 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 60 minut. Dodano dwie kolejne porcje
186 059 bielidła (po 1,44 ml) i mieszanie kontynuowano przez 10 minut. Dwufazową mieszaninę pozostawiono do rozdzielenia się. Warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie 20 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto 4,0 ml roztworu zawierającego 25 mg jodku potasu i wodą (4,0 ml), 20 ml 10% wodnego roztworu tiosiarczanu sodu i roztworem soli. Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,34 g surowego oleju zawierającego niewielką ilość pożądanego produktu aldehydowego, pS-bis(fenylometylo)amino]benzenopropanoaldehydu.
Sposób 5:
Postępując zgodnie z procedurami opisanymi w sposobie tego przykładu, ale stosując 3,0 równoważniki kompleksu trójtlenek siarki-pirydyna pS-bis/fenylometylokiminojbenzenopropanoaldehyd wydzielono z porównywalną wydajnością.
Przykład 3
Wytwarzanie N,N-dibenzylo-3(S)-amino-1,2-(S)-epoksy-4-fenylobutanu
Sposób 1:
Roztwór o^S-|t^is(denylometylo)amino|benzenopropanoaldehydu (191,7 g, 0,58 mola) i chlorojodometanu (56,4 ml, 0,77 mola) w tetrahydrofuranie (1,8 litra) schłodzono do temperatury od -30 do -35°C (reakcję można także prowadzić w niższej temperaturze, np. w -70°C, z tym że wyższe temperatury są łatwiejsze do osiągnięcia w procesach w dużej skali) w reaktorze ze stali nierdzewnej w atmosferze azotu, następnie dodano roztwór n-butylolitu w heksanie (1,6 M, 365 ml, 0,58 mola) z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej -25°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od -30 do -35°C przez 10 minut. Kolejne porcje reagentów dodano w następujący sposób: (1) dodano kolejną porcję chlorojodometanu (17 ml), a następnie n-butylolit (110 ml) w < -25°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w -30 do -35°C przez 10 minut. Powtórzono to razy. (2) Dodano kolejną porcję chlorojodometanu 8,5 ml, 0,11 mola), a następnie n-butylolit (55 ml, 0,088 mola) w < -25°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od -30 do -35°C przez 10 minut. Powtórzono to 5 razy. (3) Dodano kolejną porcję chlorojodometanu (8,5 ml, 0,11 mola), a następnie n-butylolit (37 ml, 0,059 mola) w <-25°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od -30 do -35°C przez 10 minut. Powtórzono to raz. Chłodzenie zewnętrzne przerwano i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 4-16 godzin, gdy TLC (żel krzemionkowy, 20% octan etylu/heksan) wykazała, że reakcja przebiegła do końca. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 10°C i reakcję przerwano dodając 1452 g 16% roztworu chlorku amonu (otrzymanego przez rozpuszczenie 232 g chlorku amonu w 1220 ml wody), utrzymując temperaturę poniżej 23°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut i warstwy organiczną i wodną rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2x 500 ml). Warstwę octanu etylu połączono z warstwą tetrahydrofuranu. Połączony roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu (220 g), przesączono i zatężono w wyparce rotacyjnej w 65°C. Pozostałość w postaci brunatnego oleju wysuszono w 70°C pod zmniejszonym ciśnieniem (0,8 bar) przez 1 godzinę uzyskując 222,8 g surowego materiału. (Waga surowego materiału wynosiła > 100%. Z uwagi na stosunkową niestabilność produktu na żelu krzemionkowym, surowy produkt zazwyczaj stosuje się bezpośrednio w następnym etapie bez oczyszczania). Stosunek diastereoizomeryczny surowej mieszaniny wyznaczono metodą protonowego NMR:(2S)/(2R):
186 059
86:14. Uboczny i główny diastereoizomer epoksydowy diastereomers scharakteryzowano w mieszaninie na podstawie analizy TLC (żel krzemionkowy, 1C% octan etylu/heksan), Rf = odpowiednio C,29 i C,32. Analityczną próbkę każdego z diastereoizomerów otrzymano przez oczyszczanie chromatograficzne na żelu krzemionkowym (3% octan etylu/heksan) i scharakteryzowano w sposób następujący:
N,N,a-S-trisffenylometylo)-2S-oksiranometanoamina 'H NMR (4CC MHz, CDC13) δ, 2,49 i 2,51 (AB-System, 1H, Jab=2,82), 2,76 i 2,77 (AB-System, 1H, Jab=4,C3), 2,83 (m, 2H), 2,99 & 3,C3 (AB-System, 1H, Jab=TC,1 Hz), 3,15 (m, 1H), 3,73 & 3,84 (AB-System, 4H, Jab=14,CC), 7,21 (m, 15H);
13C NMR (4CC MHz, CDCI3) a 139,55, 129,45, 128,42, 128,14, 128,C9, 126,84, 125,97, 6C,32, 54,23, 52,13, 45,99, 33,76;
HRMS Wyliczono dla C24H26NO (M+l) 344,477, znaleziono 344,2CC3.
N,N,a-S-tris(fenylometylo)-2R-oksiranometanoamin 'H NMR (3CC MHz, CDCI3) S 2,2C (m, 1H), 2,59 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 2,97 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 3,85 (AB-system, 4H), 7,25 (m, 15h). HPLC na chiralnej fazie stacjonarnej: kolumna Pirkle-Whelk-0 1 (25C x 4,6 mm I.D.), faza ruchoma: heksan/izopropanol (99,5:C,5, objęt.), szybkość przepływu: 1,5 ml/minutę, detekcja detektorem UV przy 21C nm. Czas retencji (8): 9,38 minuty, czas retencji enancjomeru (4): 13,75 minuty.
Sposób 2:
Roztwór surowego aldehydu C,C74 mol i chlorojodometanu (7,C ml, C,C96 mola) w tetrahydrofuranie (285 ml) schłodzono do -78°C, w atmosferze azotu. 1,6 M roztwór n-butylolitu w heksanie (25 ml, C,C4C mola) dodano następnie z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę -75°C (czas wkraplania -15 minut). Po pierwszym wkraplaniu dodano więcej chlorojodometanu (1,6 ml, C,C22 mola), a następnie n-Butylolit (23 ml, C,C37 mola), utrzymując temperaturę -75°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 min. Każdy z reagentów, chlorojodometan (C,7C ml, C,C1C mola) i n-Butylolit (5 ml, C,CC8 mola) dodano jeszcze 4 razy w ciągu 45 minut w -75°C. Łaźnię chłodzącą usunięto i roztwór ogrzano do 22°C wciągu 1,5 godziny. Mieszaninę wylano do 3CC ml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Warstwę tetrahydrofuranu oddzielono. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (1 x 3CC ml). Połączone warstwy organiczne przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując brunatny olej (27,4 g). Produkt można zastosować w następnym etapie Bez oczyszczania. Pożądany diastereomer można oczyszczać przez rekrystalizację w następnym etapie. Produkt można także oczyszczać metodą chromatograficzną.
Sposób 3:
Roztwór aS-[bisffenylometylo)amino]benzenopropanoaldehydu (178,84 g, C,54 mola) i bromochlorometanu (46 ml, C,71 mola) w tetrahydrofuranie (1,8 litr) schłodzono do temperatury od -3C do -35°C (reakcję można także prowadzić w niższej temperaturze, np. w -7C°C, z tym że wyższe temperatury są łatwiejsze do osiągnięcia w procesach w dużej skali) w reaktorze ze stali nierdzewnej w atmosferze azotu. Roztwór n-Butylolitu w heksanie (1,6 M, 34C ml, C,54 mola) dodano następnie z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej -25°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od -3C do -35°C przez 1C minut. Kolejne porcje reagentów dodano w następujący sposób: (1) dodano kolejną porcję bromochlorometanu (14 ml), a następnie n-Butylolit (1C2 ml) w< -25°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od -3C do -35°C przez 1C minut. Powtórzono to jeden raz. (2) Dodano kolejną porcję bromochlorometanu (7 ml, C,11 mola), a następnie n-Butylolit (51 ml, C,C82 mola) w temperaturze < -25°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od -3C do -35°C przez 1C minut. Powtórzono to 5 razy. (3) Dodano kolejną porcję Bromochlorometanu (7 ml, C,11 mola), a następnie n-Butylolit (51 ml, C,C82 mola) w temperaturze < -25°C. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od -3C do -35°C przez 1C minut. Powtórzono to raz. Chłodzenie zewnętrzne przerwano i mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej wciągu 4-16 godzin, gdy TLC (żel krzemionkowy, 2C% octan etylu/heksan) wykazała, że reakcja przebiegła do końca. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 1C°C i reakcję przerwano 1452 g 16% roztworu chlorku amonu (otrzymanego przez rozpusz24
186 059 czenie 232 g chlorku amonu w 1220 ml wody), utrzymując temperaturę poniżej 23°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut i warstwy organiczną i wodną rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 500 ml). Warstwę octanu etylu połączono z warstwą tetrahydrofuranu. Połączony roztwór wysuszono nad siarczanem magnezu (220 g), przesączono i zatężono w wyparce rotacyjnej w 65°C. Pozostałość w postaci brunatnego oleju wysuszono w 70°C pod zmniejszonym ciśnieniem (0,8 bar) przez 1 godzinę uzyskując 222,8 g surowego materiału.
Sposób 4:
Postępowano zgodnie z procedurami opisanymi w sposobie 3 tego przykładu ale reakcję prowadzono w -20°C. Uzyskano N,N,«-^S^-tiii^^(fienylometylo)-2S-oksiranometanoaminę w postaci mieszaniny diastereoizomerów o mniejszej czystości niż w sposobie 3.
Sposób 5:
Postępowano zgodnie z procedurami opisanymi w sposobie 3 tego przykładu ale reakcję prowadzono w -70 - -78°C. Uzyskano N,N,aS-tris(fenylometylo)-2S-oksiranometanoaminę w postaci mieszaniny diastereoizomerów, którą zastosowano bezpośrednio w następnych bez oczyszczania.
Sposób 6:
Postępowano zgodnie z procedurami opisanymi w sposobie 3 tego przykładu ale zastosowano ciągłe dodawanie bromochlorometanu i n-butylolitu w temperaturze od -30 do -35°C. Po obróbce i oczyszczaniu zgodnie z procedurami opisanymi w sposobie 3 tego przykładu pożądaną N,N,aS-trisffenylometylo)-2S-oksiranometanoaminę wydzielono z porównywalną wydajnością i czystością..
Sposób 7:
Postępowano zgodnie z procedurami opisanymi w sposobie 2 tego przykładu, z tym że dibromometan zastosowano zamiast chlorojodometanu. Po obróbce i oczyszczaniu zgodnie z procedurami opisanymi w sposobie 2 tego przykładu wydzielono pożądaną N,N,aS-tris(fenylometylo)-2S-oksiranometanoaminę.
Przykład 4
Wytwarzanie N-[3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-izobutyloaminy
Do roztworu surowego N,N-dibenzylo-3(S)-amino-l,2(S)-epoksy-4-fenylobutan (388,5 g, 2,13 mola) w izopropanolu (2,7 litra) (lub w octanie etylu) dodano izobutyloaminę (1,7 kg, 23,1 mola) w ciągu 2 minut. Temperatura wzrosła z 25°C do 30°C. Roztwór ogrzano do 82°C i mieszano w tej temperaturze przez 1,5 godziny. Ciepły roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w65°C. Pozostałość w postaci brunatnego oleju przeniesiono do 3-litrowej kolby i suszono pod zmniejszonym ciśnieniem (0,8 mm Hg) przez 16 godzin uzyskując 450 g 3S-[N,N-bis(fenylometylo)amino-4-fenylobutan-2R-olu w postaci surowego oleju.
Analityczną próbkę pożądanego głównego diastereoizomerycznego produktu otrzymano przez oczyszczanie małej próbki surowego produktu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (40% octan etylu/heksan). Analiza TLC: żel krzemionkowy, 40% octan etylu/heksan; Rf = 0,28; Analiza HPLC: kolumna ultrasphere ODS, 25% trietyloamina/fosforan bufor pH 3; acetonitryl, szybkość przepływu 1 ml/minutę, detektor; czas retencji 7,49 min.; HRMS: Wyliczono dla C28H27N2O (M + 1) 417,616, znaleziono 417,2887. Otrzymano także analityczną próbkę ubocznego produktu diastereomerycznego, 3S-[N,N-bis(fenylomety186 059 lo)amino]-l-(2-metylopropylo)£miino-4-fenylobutan-2S-olu przez oczyszczanie małej próbki surowego produktu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (40% octan etylu/heksan).
Przykład 5
H2C2O4 .H
N
Do roztworu kwasu szczawiowego (8,08 g, 89,72 mmola) w metanolu (76 ml) dodano roztwór surowego 3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)amino]-1 -(2-metylopropylo)amino-4-fenylobutan-2(R)-olu (39,68 g, który zawiera około 25,44 g (61,06 mmola) izomeru 3(S),2(R) i około 4,49 g (10,78 mmola) izomeru 3(S),2(S)) w octanie etylu (90 ml) w ciągu 15 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 2 godziny. Osad odsączono, przemyto octanem etylu (2 x 20 ml) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez około 1 godzinę uzyskując 21,86 g (70,7% odzysk izomeru) soli o czystości diastereoizomerycznej 97% (w oparciu o powierzchnię piku wHPLC). Analiza HPLC: kolumna Vydec-peptydowo/proteinowa Cis, detektor UV 254 nm, szybkość przepływu 2 ml/min., gradient {A = 0,05% kwas trifluorooctowy w wodzie, B = 0,05% kwas trifluorooctowy w acetonitrylu, 0 minuta 75%) A/25% B, 30 minuta 10% A/90% B, 35 minuta 10% AJ90% B, 37 minuta 75% A/25% B}; Czas retencji 10,68 minuty (3(S),2(R) izomer) i 9,73 minut (3(S),2(S) izomer). Temperatura topnienia = 174,99°C; Mikroanaliza: wyliczono: C 71,05%), H 7,50%, N 5,53%; Znaleziono: C 71,71%, H 7,75%, N 5,39%.
W innym wariancie dihydrat kwasu szczawiowego (119 g, 0,94 mola) dodano do 5000 ml kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne i wkraplacz. Metanol (1000 ml) dodano i mieszaninę reakcyjną mieszano aż do całkowitego rozpuszczenia. Roztwór surowego 3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)amino]-2-(2-metylopropylo)amino-4-fenylobutan-2(R)-olu w octanie etylu (1800 ml, 0,212 g izomerów aminoalkoholu/ml, 0,9160 mola) dodano wciągu 20 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 godzin i stały produkt wydzielono przez odwirowanie w 6 porcjach przy 400G. Każdą porcję przemyto 125 ml octanu etylu. Sól zebrano następnie i wysuszono przez noc pod ciśnieniem 1 tor uzyskując 336,3 g produktu (71% w stosunku do całości aminoalkoholu). HPLC/MS (elektrorozpylania) odpowiadały wynikom dla pożądanego produktu (m/z 417 [M+H]+).
W innym wykonaniu surowy 3(S)-[NN-bis(tenykυnetyk)))anHwj-l-(2-metyk.)propylo)amino-4-fenylobutan-2(R)-ol (5 g) rozpuszczono w eterze metylo-tert-butylowym (MtBE) (10 ml) i dodano kwas szczawiowy (1 g) w metanolu (4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez około 2 godziny. Uzyskany osad odsączono, przemyto zimnym MTBE i wysuszono uzyskując 2,1 g białej substancji stałej o czystości diastereoizomerycznej około 98,9% (w oparciu o powierzchnię piku w HPLC).
Przykład 6
Wytwarzanie soli N-[3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-izobutyloaminy z kwasem octowym
Do roztworu surowego 3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)amino)-l-(2-metylopropylo)ammo-4-fenylobutan-2(R)-olu w eterze metylo-tert-butylowym (MTBE) (45 ml, 1,1 g izomerów aminoalkoholu/ml) wkroplono kwas octowy (6,9 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez około 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując jako produkt brunatny olej o czystości diastereoizomerycznej około 85% (w oparciu o powierzchnię piku w HPLC). Brunatny olej krystalizowano w sposób następują26
186 059 cy: 0,2 g oleju rozpuszczono w pierwszym rozpuszczalniku na ciepło, uzyskując klarowny roztwór, dodano drugi rozpuszczalnik aż do uzyskania mętnego roztworu, mieszaninę ogrzano do wyklarowania, zaszczepiono produktem o czystości diastereoizomerycznej około 99%, schłodzono do temperatury pokojowej i trzymano w lodówce przez noc. Kryształy odsączono, przemyto drugim rozpuszczalnikiem i wysuszono. Czystość diastereoizomeryczną kryształów wyliczano z powierzchni pików HPLC. Wyniki podano w tabeli 1.
Tabela 1
Pierwszy rozpuszczalnik Drugi rozpuszczalnik Stosunek rozpuszczalników Odzyskana ilość (g) Czystość diastereoizoneryczna (%)
MTBE Heptan 1:10 0,13 98,3
MTBE Heksane 1:10 0,03 99,6
Metanol Woda 1:1,5 0,05 99,5
Toluen Heptan 1:10 0,14 98,7
Toluen Heksan 1:10 0,10 99,7
W innym wykonaniu surowy 3(S)-[N,N-Bis(fenylometylo)amino]-l-(2-metylopropylo)amino-4-fenyloButan-2(R)-ol (50,0 g, który zawiera około 30,06 g (76,95 mmola) izomeru 3(S),2(R) i około 5,66 g (13,58 mmola) izomeru 3(S),2(S)} rozpuszczono w eterze metylo-tert-butylowym (45,0 ml). Do roztworu tego dodano kwas octowy (6,90 ml, 120,6 mmola) wciągu około 10 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 1 godzinę i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość oczyszczano przez rekrystalizację z eteru metylo-tert-Butylowego (32 ml) i heptanu (320 ml). Osad odsączono, przemyto zimnym heptanem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem przez około 1 godzinę otrzymując 21,34 g (58,2% odzysk izomeru) monooctanu o czystości diastereoizomerycznej 96% (w oparciu o powierzchnię piku w HPLC). Temperatura topnienia = 105-106°C; Mikroanaliza: wyliczono: C 75,53%, H 8,39%, N 5,87%; Znaleziono: C 75,05%, H 8,75%, N 5,71%.
Przykład 7
Wytwarzanie soli N-[3(S)-|\,N-bis(fcnylometylo)a.mino]-2(R.)-hydroksy-4-fenyloButylo]-N-izoButyloaminy z kwasem winowym
Surowy 3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)amino]-l-(2-metylopropylo)amino-4-fenylobutan-2(R)-ol (10,48 g, który zawiera około 6,72 g (16,13 mmola) izomeru 3(S),2(R) i około 1,19 g (2,85 mmola) izomeru 3 (S),2(S)} rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10,0 ml). Do roztworu tego dodano roztwór kwasu L-winowego (2,85 g, 19 mmola) w metanolu (5,0 ml) wciągu około 5 min. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 10 minut i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano eter metylo-tert-butylowy (20,0 ml) do oleistej pozostałości i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 1 godzinę. Osad odsączono otrzymując 7,50 g surowej soli. Surową sól oczyszczano przez rekrystalizację z octanu etylu i heptanu w temperaturze pokojowej uzyskując 4,13 g (45,2% odzysk izomeru) soli kwasu L-winowego o czystości diastereoizomerycznej 95% (w oparciu o powierzchnię piku w HPLC). Mikroanaliza: wyliczono: C 67,76%, H 7,41%, N 4,94%; znaleziono: C 70,06%, H 7,47%, N 5,07%).
Przykład 8
Wytwarzanie dichlorowodorku N-[3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)amino]-2(R)-hydroksy-4-fenyloButylo]-N-izobutyloaminy
Surowy 3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)amino]-1 -(2-metylopropylo)amino-4-fenyloButan-2(R)-ol (10,0 g, który zawiera około 6,41 g (15,39 mmola) izomeru 3(S),2(R) i około 1,13 g (2,72 mmola) izomeru 3(S),2(S)} rozpuszczono w tetrahydrofuranie (20,0 ml). Do roztworu tego dodano kwas solny (20 ml, 6,0 N) w ciągu około 5 min. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 1 godzinę i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
186 059
Pozostałość rekrystalizowano z etanolu w 0°C uzyskując 3,20 g (42,7% odzysk izomeru) dichlorowodorku o czystości diastereoizomerycznej 98% (w oparciu o powierzchnię piku w HPLC). Mikroanaliza: wyliczono: C 68,64%, H 7,76%, N 5,72%; Znaleziono: C 68,79%, H 8,07%, N 5,55%.
Przykład 9
Wytwarzanie toluenosulfonianu N- [3 (S)- [N,N-bis(fenylometylo)amino] -2(R)-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-izobutyloaminy
Surowy 3(S)-[N,N-bi((fenylometylo);amino]-l-(2-metylopropylo)amSno-4-fenylobutan-2(R)-ol (5,0 g, który zawiera około 3,18 g (7,63 mmola) izomeru 3(S),2(R) i około 0,56 g (1,35 mmola) izomeru 3(S),2(S)} rozpuszczono w eterze metylo-tert-butylowym (10,0 ml). Do roztworu tego dodano roztwór kwasu toluenosulfonowego (2,28 g, 12 mmola) w eterze metylo-tert-Butylowym (2,0 ml) i metanolu (2,0 ml) w ciągu około 5 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 2 godziny i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z eteru metylo-tert-Butylowego i heptanu w 0°C, przesączono, przemyto zimnym heptanem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,85 g (40,0% odzysk izomeru) monotoluenosulfonianu o czystości diastereoizomerycznej 97% (w oparciu o powierzchnię piku w HPLC).
Przykład 10
Wytwarzanie metanosulfonianu N-[3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylobutylo]-N-izoButyloaminy
Surowy 3(S)-[N,N-Bis(fenylometylo)aminoj-l-(2-metylopropylo)amino-4-fenylobutan-2(R)-ol (10,68 g, który zawiera około 6,85 g (16,44 mmola) izomeru 3(S),2(R) i około 1,21 g (2,90 mmola) izomeru 3 (S),2(S)} rozpuszczono w tetrahydrofuranie (10,0 ml). Do roztworu tego dodano kwas metansulfonowy (1,25 ml, 19,26 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez około 2 godziny i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Oleistą pozostałość rekrystalizowano z metanolu i wody w 0°C, przesączono, przemyto zimnym metanolem/wodą (1:4) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,40 g (28,5% odzysk izomeru) monometansulfonianu o czystości diastereoizomerycznej 98% (w oparciu o powierzchnię piku w HPLC).
Przykład 11
Wytwarzanie N-benzylo-L-fenyloalaninolu
Sposób 1:
L-Fenyloalaninol (89,51 g, 0,592 mola) rozpuszczono w 375 ml metanolu w atmosferze obojętnej, dodano 35,52 g (0,592 mola) lodowatego kwasu octowego i 50 ml metanolu, a następnie roztwór 62,83 g (0,592 mola) Benzaldehydu w 100 ml metanolu. Mieszaninę schłodzono do około 15°C i roztwór 134,6 g (2,14 mola) cyjanoBorowodorku sodu w 700 ml metanolu dodano w ciągu około 40 minut utrzymując temperaturę od 15°C do 25°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wymieszano z 1 litrem 2M roztworu wodorotlenku amonu i 2 litrami eteru. Warstwę eterową przemyto 1 litrem IM roztworu wodorotlenku amonu, dwukrotnie 500 ml wody, 500 ml solanki i wysuszono nad siarczanem magnezu przez 1 godzinę. Warstwę eterową przesączono, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy stały produkt rekrystalizowano z 110 ml octanu etylu i 1,3 litra heksanu uzyskując 115 g (81% wydajności) N-Benzylo-L-fenyloalaninolu w postaci białej substancji stałej.
Sposób 2:
L-Fenyloalaninol (5 g, 33 mmola) i 3,59 g (33,83 mmola) Benzaldehydu rozpuszczono w 55 ml etanolu 3A w atmosferze obojętnej w wytrząsarce Parra i mieszaninę ogrzano do 60°C na 2,7 godziny. Mieszaninę schłodzono do około 25°C, dodano 0,99 g 5% platyny na węglu i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 60 funtów/cal2 w40°C przez 10 godzin. Katalizator odsączono, produkt zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy stały produkt rekrystalizowano z 150 ml heptanu uzyskując 3,83 g (48 % wydajności) N-benzylo-L-fenyloalaninolu w postaci Białej substancji stałej.
Przykład 12
Wytwarzanie N-(tert-butoksykarbonylo)-N-benzylo-L-fenyloalamnolu
186 059
N-benzylo-L-fenyloalaninol (2,9 g, 12 mmola) rozpuszczono w 3 ml trietyloaminy i dodano 27 ml metanolu oraz 5,25 g (24,1 mmola) diwęglanu di-tert-Butylu. Mieszaninę ogrzano do 6C°C na 35 minut i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 15C ml octanu etylu i przemyto dwukrotnie 1C ml zimnego (C-5°C), rozcieńczonego kwasu solnego (pH 2,5 do 3), 15 ml wody, 1C ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt w postaci oleju oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu:heksan, 12:3 jako rozpuszczalnik eluujący) uzyskując 3,98 g (97% wydajności) bezBarwnego oleju.
Przykład 13
Wytwarzanie N-(tert-Butoksykarbonylo)-N-benzylo-L-fenyloalaninalu
Sposób 1:
Do roztworu C,32 g (C,94 mmola) N-(tert-ButoksykarBonylo)-N-benzylo-L-fenyloalaninolu w 2,8 ml toluenu dodano 2,4 mg (C,C15 mmola) 2,2,6,6-tetrametylo-l-piperydynyloksylu, wolnego rodnika (TEMPO), C,1 g (C,97mmola) Bromku sodu, 2,8 ml octanu etylu i C,34 ml wody. Mieszaninę schłodzono do C°C i wodny roztwór 4,2 ml 5% domowego Bielidła zawierający C,23 g (3,C ml, 2,738 mmola) wodorowęglanu sodu dodano powoli wciągu 3C minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano wO°C przez 1C minut. Dodano jeszcze 3 porcje (po C,4 ml) Bielidła, mieszając przez 1C minut po dodaniu każdej porcji, aby zapewnić całkowite przereagowanie w atmosferze azotu wyjściowego. Dwufazową mieszaninę pozostawiono do rozdzielenia się. Warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie 8 ml toluenu. Połączone warstwy organiczne przemyto 1,25 ml roztworu zawierającego C,C75 g jodku potasu, wodorosiarczan sodu (C,125 g) i wodę (1,1 ml), 1,25 ml 1C% wodnego roztworu tiosiarczanu sodu, 1,25 ml Buforu fosforanowego o pH 7 i 1,5 ml roztworu soli. Roztwór organiczny wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując C,32 g (1CC% wydajności) N-(tert-ButoksykarBonylo)-N-benzylo-L-fenyloalaninalu.
Sposób 2:
Do roztworu 2,38 g (6,98 mmola) N-(tert-butoksykarBonylo)-N-Benzylo-L-fenyloalaninolu w 3,8 ml (27,2 mmola) trietyloaminy w 1C°C dodano roztwór 4,33 g (27,2 mmola) kompleksu trójtlenek siarki-pirydyna w 17 ml dimetylosulfotlenku. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę. Dodano wodę (16 ml) i mieszaninę wyekstrahowano 2C ml octanu etylu. Warstwę organiczną przemyto 2C ml 5% kwasu cytrynowego, 2C ml wody, 2C ml solanki, wysuszono nad siarczanem magnezu i przesączono. Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,37 g (1CC% wydajności) N-(tert-ButoksykarBonylo)-N-Benzylo-L-fenyloalaninalu.
Przykład 14
Wytwarzanie 3(S)-[N-(tert-butoksykarBonylo)-N-benzyloamino]-1,2-(S)-epoksy-4-fenyloButanu
Sposób 1:
Roztwór 2,5 g (7,37 mmola) N-(tert-butoksykarBonylo)-N-Benzylo-L-fenyloalaninalu i C,72 ml chlorojodometanu w 35 ml THF schłodzono do -78°C. Powoli dodano 4,64 ml
186 059 roztworu n-butylolitu (1,6 M w heksanie, 7,42 mmola) utrzymując temperaturę poniżej -70°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze od -70 do -75°C. Kolejno dodano dwie dodatkowe porcje 0,22 ml chlorojodometanu i 1,4 ml n-butylolitu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze od -70 do -75°C po dodaniu każdej porcji. Kolejno dodano 4 dodatkowe porcje 0,11 ml chlorojodometanu i 0,7 ml n-butylolitu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut w temperaturze od -70 do -75°C po dodaniu każdej porcji. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej na 3,5 godziny. Reakcję przerwano w temperaturze poniżej 5°C 24 ml wody z lodem. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną wyekstrahowano dwukrotnie 30 ml octanu etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto 3 razy 10 ml wody, następnie 10 ml solanki, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,8 g żółtego surowego oleju. Ten surowy olej (> 100% wydajności) stanowi mieszaninę diastereoizomerycznych epoksydów N,aS-bisfenylometyloj-N^tert-butoksykarbonylo^S-oksiranometanoaminy i N,aS-bis(fenylometylo)-N-(tert-butoksykarbonylo)-2R-oksiranometanoaminy. Surową mieszaninę stosuje się bezpośrednio w następnym etapie bez oczyszczania.
Sposób 2:
Do zawiesiny 2,92 g (13,28 mmola) jodku trimetylosulfoksoniowego w 45 ml acetonitrylu dodano 1,49 g (13,28 mmola) tert-butanolanu potasu. Roztwór 3,0 g (8,85 mmola) N-(tert-butoksykarbonylo)-N-benzylo-L-fenyloalaninalu w 18 ml acetonitrylu dodano i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono 150 ml wody i wyekstrahowano dwukrotnie 200 ml octanu etylu. Warstwy organiczne połączono i przemyto 100 ml wody, 50 ml solanki, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 3,0 g żółtego surowego oleju. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan: 1:8 jako rozpuszczalnik eluujący) uzyskując 1,02 g (32,7% wydajności) mieszaniny 2 diastereoizomerów, N,αS-b5sffenylometylo)-N-(tert-butok5ykarbonylo)-2S-ok5iranometanoammy i N,aS-bis(fenylometylo)-N-(tert-butoksykarbonylo)-2R-oksiranometanoaminy.
Sposób 3:
Do zawiesiny 0,90 g (4,42 mmola) jodku trimetylosulfoniowego w 18 ml acetonitrylu dodano 0,495 g (4,42 mmola) tert-butanolanu potasu. Roztwór 1,0 g (2,95 mmola) N-(tert-butoksykarbonylo)-N-benzylo-L-fenyloalaninal w 7 ml acetonitrylu dodano i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono 80 ml wody i wyekstrahowano dwukrotnie 80 ml octanu etylu. Warstwy organiczne połączono i przemyto 100 ml wody, 30 ml solanki, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,04 g żółtego surowego oleju. Surowy produkt stanowił mieszaninę 2 diastereoizomerów, N,aS-bisffenylometylo)-N-(tert-butoksykarbonylo)-2S-oksiranometanoaminy i N^S-bisfenylometyloEN-Oert-butoksykarbo· nylo)-2R-oksiranometanoaminy.
Przykład 15
Wytwarzanie 3S-[N-(tert-butok5ykarbonylo)-N--fenylometylo)amino]]l-(2-metylopropylo)amino-4-fenylobutan-2R-olu
Do roztworu 500 mg (1,42 mmola) surowego epoksydu (mieszaniny 2 diastereoizomerów, N,αS-bisffenylometylo)-N-(tert-butoksykarbonylo)-2S-ok5iranometanoaminu i N,aS30
186 059
-bis(fenylometylo)-N-(tert-butoksykarbonylo)-2R-oksiranometanoammy) w 0,98 ml izopropanolu dodano 0,71 ml (7,14 mmola) izobutyloaminy. Mieszaninę ogrzano do wrzenia w temperaturze od 85°C do 90°C na 1,5 godziny. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i produkt w postaci oleju oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (chloroform:metanol, 100:6 jako rozpuszczalniki eluujące) uzyskując 330 mg 3S-[N-1tert-ButoksykarBonylo)-N-(fenyl(nnetyko)aminoj-l-12-metylopropylo)amino)-4-ίenyloButan-2R-olu w postaci bezbarwnego oleju (54,5% wydajności). Wydzielono także 3S-[N-(tert-butoksykarbonylo)-N-(fenylometylo)ammo)-l-(2-me1ylopiOpylo)amino-4-fenylobutan-2S-ol. Gdy oczyszczoną N,αS-bis(fenylometylo)-N-(tert-Butoksykarbonylo)-2S-oksiranometanoaminę zastosowano jako materiał wyjściowy, 3S-[N-(tert-butoksykarbonylo)-N-(fenylometylo)ammo]-l-(2-metylopropylo)ammo-4-fenyloButan-2R-ol wydzielono po oczyszczaniu metodą chromatograficzną z 86% wydajnością.
Przykład 16
Wytwarzanie 3S-(N-tert-butoksykarbonylo)aminc-4-fenylobutan- 1,2R-diolu Do roztworu 1 g (3,39 mmola) kwasu 2S-(N-tert-butoksykarbonylo)amino-lS-hydroksy-3-fenylobutanowego (dostępnego w handlu z Nippon Kayaku, Japonia) w 50 ml THF w 0°C dodano 50 ml kompleksu boran-THF (ciekłego, 1,0 M w THF), utrzymując temperaturę poniżej 5°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę schłodzono do 0°C i 20 ml wody dodano powoli w celu rozłożenia nadmiaru BH3 i przerwania reakcji, utrzymując temperaturę poniżej 12°C. Po przerwaniu reakcji mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę produktu wyekstrahowano 3 razy 60 ml octanu etylu. Warstwy organiczne połączono i przemyto 20 ml wody, 25 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1,1 g surowego oleju. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (chloroform/metanol, 10:6 jako rozpuszczalniki eluujące) uzyskując 900 mg (94,4% wydajności) 3S-(N-tert-ButoksykarBonylo)ammo-4-fenylobutan-l,2R-diolu w postaci białej substancji stałej.
Przykład 17
Wytwarzanie toluenosulfonianu 3S-1^-tert-ButoksykarBonylo)amino-2R-hydroksy-4-fenylobut-l-ylu
Do roztworu 744,8 mg (2,65 mmola) 3S-(N-tert-butoksykarbonylo)amino-4-fenylobutan-l .2R-dioki w 13 ml pirydyny w 0°C dodano 914 mg chlorku toluenosulfonylu w jednej porcji. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze od 0°C do 5°C przez 5 godzin. Dodano mieszaninę 6,5 ml octanu etylu i 15 ml 5% wodnego roztworu wodorowę186 059 glanu sodu do mieszaniny reakcyjnej i mieszano przez 5 minut. Mieszaninę produktu wyekstrahowano 3 razy 50 ml octanu etylu. Warstwy organiczne połączono i przemyto 15 ml wody, 10 ml nasyconego roztworu chlorku sodowego i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując około 1,1 g żółtej grudkowatej substancji stałej. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (octan etylu/heksan 1:3 jako rozpuszczalniki eluujące) uzyskując 850 mg (74% wydajności) toluenosulfonianu 3S-(N-tert-butoksykarbonylo)amino-2R-hydroksy-4-fenylobut-l-ylu w postaci białej substancji stałej.
Przykład 18
Wytwarzanie 3 S-[N-(tert-butoksykarbonylo)amino]-1 -(2-metylopropylo)amino-4-fenylobutan-2R-olu
Do roztworu 90 mg (0,207 mmola) tolueno sulfonianu 3S-(\-tert-butoksykarbonylo)amino-2R-hydroksy-4-fenylobut-l-ylu w 0,143 ml izopropanolu i 0,5 ml toluenu dodano 0,103 ml (1,034 mmola) izobutyloaminy. Mieszaninę ogrzano do temperatury od 80 do 85°C i mieszano przez 1,5 godziny. Mieszaninę produktu zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze od 40 do 50°C i oczyszczano metodą chromatografii na żelu krzemionkowym (chloroform/metanol, 10:1 jako rozpuszczalniki eluujące) uzyskując 54,9 mg (76,8% wydajności) 3S-[N-(tert-butoksykarbonylo)ami^o)^l-(2-metylopropylo)amino-4-fenylobutan-2R-olu w postaci białej substancji stałej.
Przykład 19
Część A:
Do roztworu 75,0 g (0,226 mola) n-benzyloksykarbonylo-L-fenyloalanino-chlorometyloketonu w mieszaninie 807 ml metanolu i 807 ml tetrahydrofuran w -2°C dodano 13,17 g (0,348 mol, 1,54 równoważnika) stałego borowodorku sodu w ciągu 100 minut. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (około 1 litr). Roztwór przemyto kolejno 2M wodorosiarczanem potasu, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem chlorku sodu. Po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem magnezu i przesączeniu rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do uzyskanego oleju dodano heksan (około 1 litr) i mieszaninę ogrzano do 60°C z mieszaniem. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej osad oddzielono i przemyto
186 059 litrami heksanu. Uzyskany osad rekrystalizowano z gorącego octanu etylu i heksanu otrzymując 32,3 g (43% wydajności) N-BenzyloksykarBonylo-3(S)-amino-l-chloro-4-fenylo-2(S)Butanolu, temperatura topnienia 150-151°Ć i M+Li+ = 34C.
Część B:
Do roztworu 6,52 g (C,116 mol, 1,2 równoważnika) wodorotlenku potasu w 968 ml absolutnego etanolu w temperaturze pokojowej dodano 32,3 g (C,C97 mola) N-CBZ-3(S)amino-l-chloro-4-fenylo-2(S)-butanolu. Po mieszaniu przez 15 minut rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a osad rozpuszczono w chlorku metylenu. Po przemyciu wodą, wysuszeniu nad siarczanem magnezu, przesączeniu i odpędzeniu uzyskano 27,9 g Białej substancji stałej. W wyniku rekrystalizacji z gorącego octanu etylu i heksanu uzyskano 22,3 g (77% wydajności) N-Benzyloksykarbonylo-3(S)-amino-l,2(S)-epoksy-4-fenylobutanu, temperatura topnienia 102-1C3°C i mH+ 298.
Część C:
Roztwór N-bemzyYoksykarbonylo-3(S)-amino-l,2-(S)-epoksy-4-fenyloButanu (1,CC g, 3,36 mmola) i izoButyloaminy (4,9C g, 67,2 mmoł, 2C równoważników) w 1C ml alkoholu izopropylowego ogrzano do wrzenia na 1,5 godziny. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wylano do WO ml mieszanego heksanu, w wyniku czego produkt wykrystalizował z roztworu. Produkt odsączono i wysuszono na powietrzu uzyskując 1,18 g, 95% N-[[3(S)-fenylometylokarBamoilo)amino-2(R)-hydroksy-4-fenyloButyl]-N-[(2-etylopropylo)]aminy, CUHsciNpO,, temperatura topnienia 108,C-1C9,5°C, MH+ m/z = 371.
Przykład 2C
Wytwarzanie [2R-hydroksy-3-[(3-metylobu^^^)(^ei^j^ł(^:^i^i^^^i^j^lo);A^i:^o]-lS-(fenylometylo)propylo]karbaminianu fenylometylu
W reakcji N-[3(S)-benzyloksykarBonyloamino-2(R)-hydroksy-4-fenyloButylo)-N-izoamyloaminy (1,47 g, 3,8 mmola), trietyloaminy (1 , 3,8 mmola) i chlorku benzenosulfonylu (1,38 mmola) uzyskuje się [2R-hydroksy-3-[(3-metylobutylo)(fenylosulfonylo)amino]-lS-(fenylometylo)propylo]karbaminian fenylometylu. W wyniku chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z eluowaniem chloroformem zawierającym 1% etanolu uzyskano czysty produkt. Analiza: Wyliczono dla C29H36N2O5S: C, 66,39; H, 6,92; N, 5,34. Znaleziono: C, 66,37; H, 6,93; N, 5,26.
Przykład 21
186 059
Wytwarzanie 2R-hydroksy-3-[[(4-arnH^ofenyyo)sιIlfonylo(]2unetyll)propylo(aΓniiK(]-lS-(fenylometylo)propyloaminy
Część A:
Wytwarzanie estru fenylometylowego kwasu 2R-hydroksy-3-[[(4-nitrofenylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino)-lS'^(femylometylo)propylokarBaminowego
Do roztworu 4,0 g (10,8 mmola) N-(3S-benzyloksykarBonyloamino-2R-hydroksy-4-fenylo)-N-izoButyloaminy w 50 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano 4,5 ml (3,27 g, 32,4 mmola) Metyloaminy. Roztwór schłodzono do 0°C i dodano 2,63 g (11,9 mmola) 4-nitrobenzen sulfonyl chlorek, mieszano przez 30 minut w 0°C, a następnie przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano octan etylu, przemyto 5% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, wysuszono i zatężono uzyskując 5,9 g surowego materiału. Rekrystalizowano go z octanu etylu/heksan otrzymując 4,7 g czystego estru fenylometylowego kwasu (2R-hydroksy-3-[[(4-nitrofenylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-lS-ffenylometylo)propylokarBaminowego, m/e = 556 (M+H).
Część B:
Wytwarzanie 2R-hydroksyP-[/4-anhnofenyll()sιUibnyll(](2-metyk)pπ)p\yo))aniiU((-lS-(fenylometylo)propyloaminy
Roztwór 3,0 g (5,4 mmola) estru fenylometylowego kwasu 2R-hydroksy-3-[[(4-nitrofenylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino)-lS-(fenylometyło)propylokarbaminowego w 20 ml octanu etylu uwodorniano w ciągu 1,5 g wobec 10% palladu na węglu jako katalizatora pod nadciśnieniem wodoru 35 funtów/cal7 przez 3,5 godziny. Katalizator odsączono i roztwór zatę/ono otrzymując 2,05 g pożądanej 2R-hydroksy-3-[[(4-aminofenylo)sullorylo|(2-metylopropylo)amiro)-l5^^(ίcrΊylomctylo)propyloamiry, m/e = 392 (M+H).
Przykład 22
Wytwarzanie 2R-hydroksy-3-| |(3-amίIlofenyll0sLlllonylo((2-Inetylopropyll())αnino|-lS-(fenylometylo)propyloaminy
Część A:
Wytwarzanie estru fenylometylowego kwasu [2R-hydroksy-3-[(3-nitrofenylosulfonylo)(2-metylopropylo)amino]-lS-ffenylometylo)prOpylokarBaminowego
Do roztworu 1,1 g (3,0 mmola) N-[3S-benzyloksykarBonyloamino-2R-hydroksy-4-fenylo]-N-izoButyloaminy w 15 ml Bezwodnego chlorku metylenu, dodano 1,3 ml (0,94 g, 9,3 mmola) trietyloaminyi Roztwór schłodzono do 0°C i dodano 0,67 g (3,0 mmola) chlorku 3-mtrobenzenosulfonylu, mieszano przez 30 minut w 0°C, po czym przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano octan etylu, przemyto 5% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, wysuszono i zatężono uzyskując 1,74 g surowego materiału. Rekrystalizowano go z octanu etylu/heksan otrzymując 1,40 g czystego estru fenylometylowego kwasu [2R.-hydroksy-3-['(3--nitroίenyk(sullbnyk())2-metyk)propyyo)alnino)-l S-(fenylometylo)propylokarBaminowego, m/e = 562(M+Li).
Część B:
Wytwarzanie [2R-hydroksy-3-[ [(3-ami nofeny lojsulfonylco^-me tt^ll^o^i^r^jp^^loj^i^ii^o)^ 1S-(fenylometylo)propyloaminy
186 059
Roztwór 1,33 g (2,5 mmola) estru fenylometylowego kwasu [2R-hydroksy-3-[(3-nitrofenylosulfonylo)(2-metylopropylo)amino)-1 S-(fenylometylo)propylokarbaminowego w 40 ml mieszaniny 1:1 metanol/tetrahydrofuran uwodorniano wobec 0,70 g 10% palladu na węglu jako katalizator pod nadciśnieniem wodoru 40 funtów/caP przez 1,5 godzin. Katalizator odsączono, a roztwór zatężono otrzymując 0,87 g pożądane [2R-hydroksy-3-[[(3-aminoienylo)sulibnylo)(2-mctylopropylo)amino|-lS-^(ler^ylometylo)propyloaminy.
Przykład 23
Wytwarzanie 2R-hydroksy-3-[[2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1 S-(fenylometylo)propyloaminy
Część A:
Wytwarzanie chlorku 5-(2,3-dihydrobenzofuranyl)sulfonylu
Do roztworu 3,35 g bezwodnego N,N-dimetyloformamidu w 0°C w atmosferze azotu dodano 6,18 chlorku sulfurylu, w wyniku czego wytrącił się osad. Po mieszaniu przez 25 minut dodano 4,69 g 2,3-dihydrobenzofuranu i mieszaninę ogrzewano w 100°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, wylano do wody z lodem, wyekstrahowano chlorkiem metylenu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując surowy materiał. Rekrystalizowano go z octanu etylu otrzymując 2,45 g chlorku 5-(2,3-dihydrobenzofuranyl)sulfonylu.
Część B:
Wytwarzanie estru fenylometylowego kwasu 2R-hydroksy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)sulfbnylo)(2-metylopropylo);ttnino]-lS-(fenylometylo)propylokarba.mlnowego
Do roztworu 1,11 g (3,0 mmola) N-[3S-ben/.yloksykarbonyloamino-2R-hydroksy-4-fenylol-N-izobutyloaminy w 20 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano 1,3 ml (0,94 g, 9,3 mmola) trietyloaminy. Roztwór schłodzono do 0°C i dodano 0,66 g chlorku 5-(2,3-d^ydrobenzofurany^sulfonylu, mieszano przez 15 minut w 0°C, po czym przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Dodano octan etylu, przemyto 5% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono i zatężono uzyskując 1,62 g surowego materiału. Rekrystalizowano go z eteru dietylowego otrzymując 1,17 g czystego estru fenylometylowego kwasu [2R-hydroksy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)sulfonylo)(2-metylopropylojamino)-1 S-(fenylometylo)propylokarbaminowego.
Część C:
Wytwarzanie [2R-hydroksy-3- [ [(2,3 -dihydrobenzofuran-5 -ylo)sulfonylo] (2-metylopropylo)amino]-1S-(fenylometylo)propyloaminy
Roztwór 2,86 g‘estru fenylometylowego kwasu [2R-hydroksy-3-[[(2!3)-dkiydlr^obe,nzoluran-5-ylo)sulfonylo](2-metylopropylo)ίanino]-lS-(fenylometylo)propylokarbaminowego w 30 ml tetrahydrofuranu uwodorniano wobec 0,99 g 10% palladu na węglu pod nadciśnieniem wodoru 50 funtów/caP przez 16 godzin. Katalizator odsączono i przesącz zatężono otrzymując 1,99 g pożądanej [2R-hydroksy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)sulfonylo](2-metylopropylojamino]-1 S-(fenylometylo)propyloaminy.
186 059
Przykład 24
Wytwarzanie N-[(ll--dimetyloetoksy)karbonylo]-N-[2-metylopropylo]-3S-[N'-(fenylometoksykarbonylojaminoj^R-hydroksyA-fenylobutyloaminy
Do roztworu 7,51 g (20,3 mmola) N-[3S-[(fenylometoksykarbonylo)amino]-2R-hydroksy-4-fenylobutylo)-2-metylopropyloaminy w 67 ml bezwodnego tetrahydrofuran dodano 2,25 g (22,3 mmola) trietyloaminy. Po schłodzeniu do 0°C 4,4 g (20,3 mmola) diwęglanu di-tert-butylu dodano i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 21 godzin. Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano octan etylu, po czym roztwór przemyto 5% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono otrzymując 9,6 g surowego produktu. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym z zastosowaniem 30% octanu etylu/heksan uzyskano 8,2 g czystego N-^S-fenylometylokarBamoilojamino^R-hydroksy-4-fenyloj-l -[(2-metylopropylo)amino-2-(l, 1 -dimetyletoksylojkarbonylojbutanu, widmo masowe m/e = 477 (M+Li).
Przykład 25
Wytwarzanie estru hydroksyBenzotriazolowego kwasu 2(metylo-3-[(2-fenyloeeylo)sulfonylojpropśonowego
Część A:
Roztwór metakrylanu metylu (7,25 g, 72,5 mmola) i fenyloetylomerkaptanu (10,0 g, 72,5 mmola) w 100 ml metanolu schłodzono w łaźni z lodem i zadano metanolanem sodu (100 mg, 1,85 mmola). Roztwór mieszano w atmosferze azotu przez 3 godziny, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej, który rozpuszczono w eterze i przemyto IN wodnym roztworem wodorowęglanem potasu, nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad Bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując 16,83 g, 97,5% 2-(R,S)-metylO(4(tia-6-(erylohek(anianu metylu w postaci oleju. TLC na S1O2 z eluowaniem 20:1 heksamoctan etylu (oBjęt.) Rf = 0,41. Można także zastosować 3(Bromo-2-metylopropionian metylu zamiast metakrylanu metylu.
Część B:
Roztwór 2-(R,S)(metylo-4-tia-6(ferylohek(anianu metylu (4,00 g, 16,8 mmola) w 100 ml dichlorometanu mieszano w temperaturze pokojowej i dodano porcjami kwas metachloronadbenzoesowy (7,38 g, 39,2 mmola) w ciągu około 40 minut. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, po czym przesączono i przesącz przemyto nasy36
186 059 conym wodnym wodorowęglanem sodu, IN wodorotlenkiem sodu, nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując 4,50 g, 99% pożądanego sulfonu. Nie oczyszczony sulfon rozpuszczono w 100 ml tetrahydrofuranu i zadano roztworem wodorotlenku litu (1,04 g, 24,5 mmola) w 40 ml wody. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 minuty, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zakwaszono następnie IN wodnym roztworem wodorosiarczanu potasu do pH = 1, po czym wyekstrahowano 3 razy octanem etylu. Połączone roztwory w octanie etylu przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując białą substancję stałą. Osad rozpuszczono we wrzącej mieszaninie octan etylu/heksan i odstawiono w spokoju, na skutek czego wytrąciły się białe igły, które odsączono i wysuszono na powietrzu uzyskując 3,38 g, 79% kwasu 2-(R,S)-metylo-3-fenetylosulfonylo)propionowego, temperatura topnienia 91-93°C.
Część C:
Roztwór kwasu 2-(R,S)-metylo-3-fenetylosulfonylo)propionowego (166,1 mg, 0,65 mmola), N-hydroksybenzotriazol (HOBT) (146,9 mg, 0,97 mmola) i chlorowodorku l-(3-djmetyloamjnopropylo)-3-etylokarbodijmjdu (EDC) (145,8 mg, 0,75 mmola) w 4 ml bezwodnego dimetyloformamidu (DMF) schłodzono do 0°C i mieszano w atmosferze azotu for 0,5 godziny. Roztwór ten zadano pożądaną chronionym aminowym lub sulfonamidowym izosterem jako półproduktem i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Roztwór wylano do 30 ml nasyconego w 60% wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Wodny roztwór zdekantowano znad organicznej pozostałości. Organiczną pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono. W wyniku chromatografii rzutowej mieszaniny na żelu krzemionkowym z eluowaniem 1:1 heksan:octan etylu uzyskać można rozdzielenie diastereoizomerów.
Przykład 26
Wytwarzanie estru hydroksybenzotriazolowego kwasu 2-metylo-3-(metylosulfonylojpropionowego
Część A:
Roztwór 2-(bromometylo)akrylanu metylu (26,4 g, 0,148 mola) w 100 ml metanolu zadano metanosulfinianem sodu (15,1 g, 0,148 mola) porcjami wciągu 10 minut w temperaturze pokojowej. Roztwór mieszano następnie w temperaturze pokojowej przez 1,25 godziny i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono następnie w wodzie i wyekstrahowano 4 razy octanem etylu. Połączone roztwory w octanie etylu przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując białą substancję stałą, 20,7 g, którą rozpuszczono we wrzącym acetonie/eterze metylo-tert-butylowym i odstawiono, w wyniku czego powstały kryształy czystego 2-(metylosulfonylometylo)akrylanu metylu 18,0 g, 68%, temperatura topnienia 65-68°C.
Część B:
Roztwór 2-(metylosulfonylometylo)akrylanu metylu (970 mg, 5,44 mmola) w 15 ml tetrahydrofuranu zadano roztworem wodorotlenku litu (270 mg, 6,4 mmola) w 7 ml wody. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut, po czym zakwaszono do pH = 1
186 059
IN wodnym roztworem wodorosiarczanu potasu i roztwór wyekstrahowano 3 razy octanem etylu. Połączone roztwory w octanie etylu wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując 793 mg, 89% kwasu 2-(metylosulfonylometylo)akrylowego, temperatura topnienia 147-149°C.
Część C:
Roztwór kwasu 2-(metylosulfonylometylo)akrylowego (700 mg, 4,26 mmola) w 20 ml metanolu załadowano do butelki Fishera-Portera wraz z 10% palladem na węglu jako katalizatorem w atmosferze azotu. Reaktor zamknięto przedmuchano 5 razy azotem, po czym 5 razy wodorem. Nadciśnienie 50 funtów/cal2 utrzymywano przez 16 godzin, po czym wodór zastąpiono azotem i roztwór przesączono przez wkład z celitu w celu usunięcia katalizatora i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 682 mg 96% kwasu 2-(R,S)-metylo-3 -metylosulfonylopropionowego.
Część D:
Roztwór kwasu 2-(R,S)-metylo-3(metylosulfonylo)propionowego (263,5 mg, 1,585 mmola), N-hydroksybenzotriazolu (HobT) (322,2 mg, 2,13 mmola) i chlorowodorku l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarBodiimidu (EDC) (339,1 mg, 1,74 mmola) w 4 ml bezwodnego dimetyloformamidu (DMF) schłodzono do 0°C i mieszano w atmosferze azotu przez 0,5 godziny. Roztwór ten zadano pożądaną chronionym aminowym lub sulfonamidowym izosterem jako półproduktem i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Roztwór wylano do 60 ml w 60% nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Wodny roztwór zdekantowano znad pozostałości organicznej. Pozostałość organiczną rozpuszczono w dichlorometanie i przemyto 10% wodnym roztworem kwasu cytrynowego, solanka, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując pożądany produkt.
Przykład 26A
Wytwarzanie N- [2R-hydroksy-3 - [[(1,1 -dimetyloetoksy^arbonylo] (2-metylopropylo)amino]-lS-ffenylometylo)propylo]-2R,S-metylo-3-(metylosulfonylo)propanoamidu
Część A:
N-[(lll-dimety(oe(oksy(o)karbonylo]-N-[2-πletylopropylo)-3S-[Nl-(fenylometoksykarBonylo)amino]-2R-hydroksy-4-fenylobutyloamin^
186 059 z przykładu 24 rozpuszczoną w etanolu uwodorniano pod ciśnieniem wodoru 45 funtów/cal 2 w obecności 5% Pd(C) jako katalizatora uzyskując N-[(l,l-dimetyloetoksylo)karbonylo] -N-(2-metylopropylo)-3 S- [N1 -amino] -2R-hydrok5y-4-fenylobutyloaminę. Po zwykłej obróbce obejmującej odsączenie 5% Pd(C) jako katalizatora i odparowaniu z przesączu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce rotacyjnej otrzymano aminę
Część B:
Aminę z części A poddano reakcji w DMF z estrem N-hydroksybenzotriazolowym kwasu 2-metylo-3-(metylosulfonylo)propionowego z przykładu 26 w temperaturze pokojowej lub zbliżonej. Roztwór przemyto wodorowęglanem sodu i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt w octanie etylu przemyto kwasem cytrynowym, solanką i wysuszono nad siarczanem sodu. Środek suszący odsączono, a rozpuszczalnik organiczny usunięto uzyskując produkt
Przykład 26B
186 059
Wytwarzanie N-pR-hydroksy-S-f^-metylopropyloOfl,3-Benzodioksol-5-ilo)sulfonylo]amino-lS-(fenylometylo)propylo)-3S-[2-R,S-metylo-3-(metylosulfonylo)]propanamidu
N-[2R-hydroksy-3 -[[(1,1 -dimetyloetoksy)karbonylo](2-metylopropylo)amino] -1 S-(fenylometylo)propylo)-3S-[2-R,S-mct.ylo-3-(mctylosulionylo)]propanamid (przykład 26A) rozpuszczono w dioksanie/HCl i mieszano przez około 2 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując the amin
Pozostałość mieszano w octanie etylu, dodano chlorek l,3-Benzodioksol-5-ilosulfonylu, a następnie trietyloaminę i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze zbliżonej do pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (nasyconym) i solanką, wysuszono (MgSO.-t) i zatężono uzyskując produkt.
Pozostałość oczyszcza się chromatograficznie, gdy wymagane jest dokładniejsze oczyszczenie i/luB rozdzielenie izomerów (np. jak to opisano poniżej).
Przykład 27
Wytwarzanie inhibitorów sulfonowych z kwasu L-(+)-S-acetylo-p-merkaptoizomasłowego
Część A:
Do kolby okrągłodennej dodano pożądany chroniony aminowy luB sulfonamidowy półprodukt izosterowy (2,575 mmola) i przeprowadzono sprzęganie z kwasem L-(+)-S-acetyl-p-merkaptomasłowym w obecności chlorowodorku l-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDC) (339,1 mg, 1,74 mmola), w 1C ml CH2CI2 i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto IN KHSO4, nasyconym wodnym NaHCO3, solanką, wysuszono nad Bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono uzyskując olej, który można oczyszczać metodą chromatografii promieniowej na S1CO2 z eluowaniem octanem etylu, uzyskując czysty produkt.
Część B:
Roztwór produktu z części A (C,85 mmola) w 1C ml metanolu zadano bezwodnym amoniakiem na około 1 minutę w C°C. Roztwór mieszano w tej temperaturze przez 16 godzin,
186 059 po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pożądany produkt, który można zastosować bezpośrednio w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Część C:
Roztwór produktu z części B (0,841 mmola) w 10 ml suchego toluenu w atmosferze azotu szybko zadano kolejno l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enem (DBU) (123,1 mg, 0,841 mmola) ijodometanem (119,0 mg, 0,841 mmola). Po 0,5 godzinie w temperaturze pokojowej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu, przemyto IN KHSO4, nasyconym wodnym NaHCO3 i solanką. Następnie roztwór wysuszono nad bezwodnym \lgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pożądany produkt, który można zastosować bezpośrednio w następnym etapie.
Część D:
Roztwór produktu z części C (0,73 mmola) i nadboranu sodu (500 mg, 3,25 mmola) w 30 ml lodowatego kwasu octowego ogrzewano w 55°C przez 16 godzin. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, po czym pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto wodą, nasyconym wodnym roztworem NaHCO3, solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono uzyskując pożądany produkt.
Ogólna procedura sprzęgania związków sulfonylowych z sulfonamidami
Mieszaninę związku sulfonylo-alkanoilowego (około 1 mmola), N-hydroksyBenzoeriazolu (1,5 mmola) i chlorowodorku l-(3-dimeeyloammopropylo)(3-etylokarBodiimid (EDC) (1,2 mmola) rozpuszczono w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak DMF i prowadzono reakcję przez około 30 minut w 0°C. Pożądany chroniony aminowy luB sulfonamidowy półprodukt izosterowy (11,05 mmola) rozpuszczono w DMF, dodano do powyższej mieszaniny i mieszano w temperaturze pokojowej przez okres czasu niezbędny do zajścia reakcji. Roztwór wylano do nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 i wyekstrahowano np. octanem etylu. Ekstrakty przemyto, wysuszono, przesączono i zatężono. Uzyskany materiał krystalizowano następnie z odpowiedniego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalników, np. z heksanów i octanu etylu otrzymując produkt.
Przykład 28
O
Λ έ o O CH3
OH
Wytwarzanie kwasu 2(S)-metylo-3-(meeylo(ulfonylo)propionowego
Część A:
Przez roztwór 10 g estru tert-Butylowego kwasu D-(()(S(BenzoilO(β-merkapeoma(łowego w 20 ml metanolu Barbotowano gazowy amoniak w 0°C. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, mieszano przez noc i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskana mieszaninę reakcyjną substancji stałej (Benzamidu) i cieczy przesączono uzyskując 5,21 g Blado żółtego oleju, który następnie zestalił się. Produkt zidentyfikowano jako ester tert-Butylowy kwasu 2(S)-meeylO(3-merkapeopropiorowego.
Część B:
Do roztworu 5,21 g estru tert-Butylowego kwasu 2(S)-meeylO(3-merkapeopropiorowego w 75 ml toluenu w 0°C dodano 4,50 g l,8(diazaBicyklo[5,40]undec-7-enu i 1,94 ml jodku metylu. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny składniki lotne usunięto, octan etylu dodano, przemyto rozcieńczonym kwasem solnym, wodą, solanką, wysuszono i zatężono otrzymując 2,82 g Blado żółtego oleju, zidentyfikowanego jako ester tert-butylowy kwasu 2(S)-meeylo-3((eiomeeylo)propionowego.
186 059
Część C:
Do roztworu 2,82 g estru tert-butylowego kwasu 2(S)-metylo-3-(tiometylo)propionowego w 50 ml kwasu octowego dodano 5,58 g nadboranu sodu i mieszaninę ogrzewano w 55°C przez 17 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody, wyekstrahowano chlorkiem metylenu, przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, wysuszono i zatężono otrzymując 2,68 g estru tert-butylowego kwasu 2(S)-metylo-3-(metylo5ulfonylo)propionowego postaci białej substancji stałej.
Część D:
Do 2,68 g estru tert-butylowego kwasu 2(S)-metylo-3-(metylo5ulfonylo)propionowego dodano 20 ml 4N kwasu chlorowodorowego w dioksanie i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 19 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2,18 g surowego produktu, który rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu uzyskując 1,44 g kwasu 2(S)-metylo-3-(me^^^^^<^^^llfonylio)p:ropionowego w postaci białych kryształów.
Przykład 29
Wytwarzanie estru fenylometylowego kwasu 2R-hydroksy-3-[[(2-aminobenzotiazol-6-ilo)sulfonylo](Z-mftylopropylo)amino]-lS-(fenylomftylo)propylokarbaminowfgo
Ester fenylometylowy kwasu 2R-hydroksy-3-[[(4-aminofenylo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-lS-ffenyo:)metylo)propylokarbaminowego 0,30 g (0,571 mmola) dodano do intensywnie mieszanego proszku bezwodnego siarczanu miedzi (1,20 g) i tiocyjanianu potasu (1,50 g), po czym dodano suchy metanol (6 ml) i uzyskaną czarno-brunatną zawiesinę ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz rozcieńczono wodą (5 ml) i ogrzewano we wrzeniu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano etanol, schłodzono i przesączono. Po zatężeniu przesączu uzyskano pozostałość, którą oczyszczano chromatograficznie (octan etylu:heksan 80:20) otrzymując 0,26 g (78%) pożądanego związku w postaci substancji stałej.
P r z y kł a d 30
OH
186 059
Wytwarzanie estru fenylometylowego kwasu 2R-hydroksy-3-[[(benzotiazol-6-ilo)sulfonylo] (2-metylopropylo)amino] -1 S-(fenylometylo)propylokarbaminowego
Sposób 1:
Ester fenylometylowy kwasu 2R-hydroksy-3-[[(2-aminobenzotiazol-6-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-lS-(fenylometylo)propylokarbaminowego (0,25 g, 0,429 mmola) dodano do roztworu azotynu izoamylu (0,116 ml, 0,858 mmola) w dioksanie (5 ml) i mieszaninę ogrzewano w 85°C. Po zaniku wydzielania się azotu mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość oczyszczano metodą chromatograficzną (heksan:octan etylu 5:3) otrzymując 0,130 g (53%) pożądanego produktu w postaci substancji stałej.
Sposób 2:
Surowy chlorek benzotiazolo-6-sulfonylu w octanie etylu (100 ml) dodano do N-[3S-benzyloksykarbonyloamino-2R-hydroksy-4-fenylo]-N-izobutyloaminy (1,03 g, 2,78 mmola), a następnie dodano N-metylomorfolinę (4 ml). Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 godzin mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (100 ml), przemyto kwasem cytrynowym (5%, 100 ml), wodorowęglanem sodu (nasyconym, 100 ml) i solanką (100 ml), wysuszono (MgSCU) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie (żel krzemionkowy, octan etylu:heksan 1:1) otrzymując 0,340 g (23%) pożądanego produktu..
Przykład 31
i
NHi
Wytwarzanie estru fenylometylowego kwasu 2R-hydroksy-3-[[(2-aminobenzotiazol-5-ilo)sulfonylo] (2-metylopropylo)amino] -1 S-(fenylometylo)propylokarbaminowego i estru fenylometylowego kwasu 2R-hydrokty-3-[[(2-aminobsnzorlazol-7-ilo)tulfonylo](2-metylopropylo)amino]-1 S-fenylometylo^ropylokarbaminowego
Ester fenylometylowy kwasu 2R-hydroksy-3-[(3-aminofenylosułfonylo)(2-metylopropylo)amino]-lS-(fsnylometylo)propylokarbammowsgo (0,36 g, 0,685 mmola) dodano do intensywnie mieszanego proszku bezwodnego siarczanu miedzi (1,44 g) i tiocyjanianu potasu (1,80 g), po czym dodano suchy metanol (10 ml) i uzyskaną czarno-brunatną zawiesinę ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz rozcieńczono wodą (5 ml) i ogrzewano we wrzeniu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano etanol, po czym mieszaninę schłodzono i przesączono. Po zatężeniu przesączu uzyskano pozostałość, którą oczyszczano chromatograficznie (octan etylu:heksan 1:1) otrzymując 0,18 g (45%) izomeru 7 w postaci substancji stałej. W wyniku dalszego eluowania kolumny mieszaniną (octan stylu:hsksan 3:2) uzyskano 0,80 g (20%) uzyskano izomer 5 w postaci substancji stałej.
186 059
Przykład 32
Wytwarzanie N-[3(S)-benzyloksykarbonyioamino-2(R)-hydroksy-5-fenylo]-N-izobutylo aminy
Część A:
N-benzyioksykarbony]o-3(S)-amino-l-ch!oro-4-fenylo-2(S)-Butanoi
Do roztworu N,-benz^y!oksyka^'Bonylo-L-fenyloa!anino-chlorometyk(ketonu (75 g, 0,2 mola) w mieszaninie 800 ml metanolu i 800 ml tetrahydrofuranu dodano borowodorek sodu (13,17 g, 0,348 mol, 1,54 równoważnika) wciągu 100 min. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 1000 ml octanu etylu i przemyto IN kHS(04, nasyconym wodnym NaHCOs, nasyconym wodnym NaCl, wysuszono nad bezwodnym MgSCU, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej. Surowy produkt rozpuszczono w 1000 ml heksanów w 60°C i pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej, na skutek czego powstały kryształy, które odsączono i przemyto obficie heksanami. Osad ten rekrystalizowano następnie z gorącego octanu etylu i heksanów uzyskując 32,3 g 43% N-benzyloksykarbonylo-3(S)-amino-l-chlo>ro-4-ίeny!(o-2(S)ButaΩo!u, temperatura topnienia 150-151°C, FAB MS: MLi+ = 340.
Część B:
3(S)-jN-lBe“nz.y!oksykarBonyk()ćanlin(|^l.2lS)-cpoksy-4-feny!oButan
Roztwór wodorotlenku potasu (6,52 g, 0,116 mola, 1,2 równoważnika) w 970 ml absolutnego etanolu zadano N-Benzyloksykίαrbonylo-3(S)-£anino-l-chloro-4-fenylo-2(S)butanolem (32,3 g, 0,097 mola). Roztwór ten mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując białą substancję stałą. Rozpuszczono ją w dichlorometanie i przemyto wodą, wysuszono nad bezwodnym MgSO4, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując białą substancję stałą. Krystalizowano ją z heksanów i octanu etylu uzyskując 22,3 g, 77% 3(S)-[N-(Benzyloksykarbonylo)amino]-l,2(S)-epoksy-4-fenylobutanu, temperatura topnienia 102-103°C, FAB MS: MH+ -298.
Część C:
N-[3(S)-benzyloksykarBonyłoamino-2(R)-hydroksy-4-fenylo]-N-isobutyloamina Roztwór N-benzylokarbonylo-3(S)-amino-l,2-(S)-epoksy-4-fenyiobutanu (50,0 g, 0,168 mola) i izobutyloaminy (246 g, 3,24 mol, 20 równoważnik) w 650 ml alkoholu izopropylowego ogrzano do wrzenia na 1,25 godziny. Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i wylano do 1 litra mieszanego heksanu, na skutek czego produkt wykrystalizował z roztworu. Produkt odsączono i wysuszono na powietrzu uzyskując 57,56 g, 92% N-[3(S)-Benzyloksykarbonyloamino-2(R)hydroksy-4-fenylo]-N-isobutyloaminy, temperatura topnienia 108,0-109,5°C, MH+ m/z = 371.
Część D:
[2(R)-hydr0ksy-3-[N-(2-metylopropylo))N--4-metoksyfenylooullΌnylo(amino(-lS-(fenylometylo)propylo)karbaminian fenylometylu
Aminę z części C (936,5 mg, 2,53 mmola) i trietyloaminę (2,88,5 mg, 2,85 mmola) rozpuszczono w 20 ml dichlorometanu i zadano chlorkiem 4-metoksybenzenosulfonylu (461 mg,
186 059
2,61 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, po czym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór ten przemyto IN KHSO4, nasyconym wodnym NaHCCR, solanką, wysuszono nad bezwodnym MgSOą, przesączono i zatężono uzyskując klarowny olej, 1,234 g. Olej krystalizowano z mieszaniny eteru i heksanów, 729,3 mg, 56,5% temperatura topnienia 95-99°C, FAB MS: MH+ -511.
Część E:
3S-aminb-l-N'ί-(2-metylopropylo)-N-(4-metbksyfenylbsulfbnylo)aminb]-4-fenylo-2R-butanol
Roztwór [2(R)-hydroksy-3-jN-((2-.^netyΊopropylo)-\-(4-netoksyfenylbsulfonylb)a.mino|-lS-(fenylometylo)propylokarbaminianu fenylometylu (671,1 mg, 1,31 mmola) z części D w 10 ml metanolu uwodorniano wobec 50 mg 10% palladu na węglu pod nadciśnieniem 40 funtów/cal2 w temperaturze pokojowej przez 15 godzin. Katalizator odsączono przez ziemię okrzemkową, a przesącz zatężono uzyskując białą piankę, 474,5 mg, 96%, FAB MS: MH+ -377.
Przykład 33
Sposób 1:
Do roztworu 4,25 g bezwodnego N,N-dimetyloformamidu w 0°C w atmosferze azotu dodano 7,84 g chlorku sulfurylu, w wyniku czego wytrącił się osad. Po mieszaniu przez 15 minut dodano 6,45 g 1 J-benzodioksobi i mieszaninę ogrzewano w 100°C przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną schłodzono, wylano do wody z lodem, wyekstrahowano chlorkiem metylenu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując 7,32 g surowego materiału w postaci czarnego oleju. Oczyszczano go chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując 20% chlorek metylenu/heksan, otrzymując 1,9 g chlorku (1,3-benzo dioksol-5 -il^sulfonylu.
Sposób 2:
Do 22-litrowej kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne, chłodnicę, płaszcz grzejny i wkraplacz z wyrównywaniem ciśnienia dodano kompleks trójtlenek siarkiDMF (2778 g, 18,1 mola). Dodano dichloroetan (4 litry) i zainicjowano mieszanie. Z kolei dodano 1,3-benzodioksol (1905 g, 15,6 mola) zwkrraplacza wciągu 5 minut. Temperaturę podwyższono następnie do 75°C i utrzymywano przez 22 godziny (NMR wykazała, że reakcja przebiegła do końca po 9 godzinach.). Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 26°C i dodano chlorek oksalilu (2290 g, 18,1 mola) dodano z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej 40°C (1,5 godziny). Mieszaninę ogrzano do 67°C na 5 godzin a następnie schłodzono do 16°C w łaźni z lodem. Reakcję przerwano wodą (5 litrów) dodając ją z taką szybkością, aby utrzymać temperaturę poniżej 20°C. Po dodaniu całości wody mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut. Warstwy rozdzielono i warstwę organiczną ponownie przemyto dwukrotnie wodą (51). Warstwę organiczną wysuszono siarczanem magnezu (500 g) i przesączono w celu usunięcia środka suszącego. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C. Uzyskaną ciepłą ciecz pozostawiono do ostygnięcia; w tym czasie zaczął wytrącać się osad. Po 1 godzinie osad przemyto heksanem (400 ml), przesączono i wysuszono uzyskując pożądany chlorek sulfonylu (2823 g). Heksan z przemycia zatężono i uzyskany osad przemyto 400 ml heksanu uzyskując dodatkową ilość chlorku sulfonylu (464 g). Całkowita wydajność wyniosła 3287 g (95,5% w stosunku do 1,3-benzodibksbl).
186 059
Sposób 3:
Chlorek 1,4-benzodioksano-6-sulfonylu otrzymano zgodnie z procedurą ujawnioną EP 583960, który wprowadza się jako źródło literaturowe.
Przykład 34
Sposób 1:
Do 5000 ml trójszyjnej kolby wyposażonej w mieszadło mechaniczne dodano szczawian N-|3(S)-|N',N:-bis(Ίcnylometyio)amino] -2(R)-hydroksy-4-fenyloButyl] - N-isobutyloaminy (354,7 g, 0,7 mola) i 1,4-dioksan (2000 ml). Następnie dodano roztwór węglanu potasu (241,9 g, 1,75 mola) w wodzie (250 ml). Uzyskaną niejednorodną mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, po czy m dodano chlorek l .3-benzodioksol-5-sultonylu (162,2 g, 0,735 mola) rozpuszczony w 1,4-dioksanie (250 ml) w ciągu 15 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Octan etylu (1000 ml) i wodę (500 ml) załadowano do reaktora i mieszanie kontynuowano przez kolejną godzinę. Warstwę wodną oddzielono i wyekstrahowano dodatkowo octanem etylu (200 ml). Połączone warstwy octanu etylu przemyto 25% roztworem soli (500 ml) i wysuszono nad Bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu i przemyciu siarczanu magnezu octanem etylu (200 ml) rozpuszczalnik z przesączu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pożądany sulfonamid w postaci lepkiego, żółtego, spienionego oleju (440,2 g 105% wydajności). HPLC/MS (elektrorozpylania) (m/z 601 [M+HJ+).
Przykład 35
Sposób 1:
Surowy l-fN-KŁd-bemrndóoksol-S-ilojsulfonylo^N-P-metylopropylo^mino]^^)-[bis(fenyłometylo)amino)-4-fenylo-2(R)-Butanol (6,2 g, 0,010 mola) rozpuszczono w metanolu (40 ml). Następnie do roztworu dodano kwas metanosulfonowy (0,969 g, 0,010 mola) i wodę (5 ml). Mieszaninę umieszczono w 500 ml Butelce Parra do uwodorniania zawierającej 20% Pd(OH)2 na węglu (255 mg, 50% wody). Butelkę umieszczono w hydrogenatorze i przedmuchano 5 razy azotem i 5 razy wodorem. Reakcję prowadzono w35°C pod ciśnieniem wodoru 63 funtów/cal2 przez 18 godzin. Dodano więcej katalizatora (125 mg) dodano i pro przedmuchaniu uwodornianie kontynuowano dodatkowo przez 20 godzin. Mieszaninę przesączono przez celit, który przemyto metanolem (2x10 ml). Około 1/3 metanolu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Resztę metanolu usunięto przez destylację azeotropową z toluenem pod ciśnieniem 80 tor. Toluen dodano w porcjach 15, 10, 10 i 10 ml. Produkt kry46
186 059 stalizowano z mieszaniny, przesączono i przemyto dwukrotnie 1C ml porcjami toluenu. Osad wysuszono w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem 1 tor przez 6 godzin uzyskując sól aminy (4,5 g, 84%). HPLC/MS (elektrorozpylania) odpowiadało pożądanemu produktowi (m/z 421 [M+H]+).
Sposób 2:
Część A:
Szczawian N-[3(S)-[N,N-bis(fenylometylo)amino]-2(R)-hydroksy-4-fenylobutyl]-N-izoButyloaminy (28CC g, 5,53 mola) i THF (4L) dodano do 22-litrowej kolby okrągłodennej wyposażonej w mieszadło mechaniczne. Węglan potasu (1921 g, 23,9 mola) rozpuszczono w wodzie (2,8L) i dodano do zawiesiny THF. Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie przez 1 godzinę. Chlorek l,3-Benzodioksol-5-sulfonylu (1281 g, 5,8 mola) rozpuszczono w THF (1,4 litra) i dodano do mieszaniny reakcyjnej w ciągu 25 minut. Dodatkowo 2CC ml THF zastosowano do przepłukania wkraplacza. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 14 godzin, po czym dodano wodę (4 litry). Mieszaninę mieszano przez 3C minut i warstwy pozostawiono do rozdzielenia się. Warstwy rozdzielono i warstwę wodną przemyto dwukrotnie THF (5CC ml). Połączone warstwy THF wysuszono siarczanem magnezu (5CC g) przez 1 godzinę. Roztwór przesączono następnie w celu usunięcia środka suszącego i zastosowano w następnych reakcjach.
Część B:
Do roztworu w THF surowego l-|N-|(l^^B^^n^^<^dK^lcsol-^-ilo)^ill:fOnylo]-N-(2-metylopropylo)amino]-3(S)[bis(fenylometylo)ami^o]^-fenylo-2(R)-Butanolu dodano wodę (5CC ml), a następnie kwas metanosulfonowy (531 g, 5,5 mola). Roztwór mieszano, aby zapewnić całkowite wymieszanie, po czym dodano do 5-galonowego autoklawu. Katalizator Pearlmana (2CC g 2C% Pd(OH)2 na C/5C% wody) dodano do autoklawu wykorzystując do tego THF (5CC ml). Reaktor przedmuchano 4 razy azotem i 4 razy wodorem. Do reaktora wprowadzono pod nadciśnieniem 6C funtów/cal2 wodór i rozpoczęto mieszanie z szybkością 45C oBrotów/minutę. Po 16 godzinach analiza HPLC wykazała w dalszym ciągu obecność niewielkiej ilości monobenzylowego półproduktu. Dodano więcej katalizatora (5C g) i reakcję prowadzono przez noc. Roztwór przesączono następnie przez celit (5CC g) w celu usunięcia katalizatora i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w 5 porcjach. Do każdej porcji dodano toluen (5CC ml), który usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w celu azeotropowego usunięcia resztek wody. Uzyskany osad podzielono na 3 części i każdą przemyto eterem metylo-tert-butylowym (2 litry), a następnie przesączono. Resztki rozpuszczalnika usunięto w temperaturze pokojowej w suszarce próżniowej pod ciśnieniem poniżej 1 tor uzyskując 2714 g oczekiwanej soli.
W razie potrzeby produkt można dokładniej oczyszczać w następujący sposób. 5CC ml metanolu i 17C g powyższego materiału ogrzano do wrzenia aż do rozpuszczenia się całości. Roztwór schłodzono, dodano 2CC ml izopropanolu, a następnie 1CCC-13CC ml heksanu, w wyniku czego wytrąciła się biała substancja stała. Po schłodzeniu do C°C wytrącony osad zebrano i przemyto heksanem otrzymując 123 g pożądanego materiału. W taki sposób z oryginalnego materiału stanowiącego mieszaninę 95:5 diastereoizomerów alkoholowych uzyskano materiał o zawartości pożądanego diastereoizomeru ponad 99:1.
Przykład 36
OH
186 059
Wytwarzanie 2R-hydroksy-3-[[(l,3(benzodSok(o|(5(Slo)sulfonylo](2-metylopropylo)amS no] -1 S-(fenylometylo)propyloaminy
Część A:
Wytwarzanie estru fenylometylowego kwasu 2R(hydroksy-3-[[(l,3-benzodiok(ol-5( -ilo^ulfony^^-metylopropy^aminoj-lS-fenylometylo^ropylokarBaminowego
Do roztworu 3,19 g (8,6 mmola) N([3S-benzyloksykarbonyloamSno-2R-hydroksy-4( (fenylo]-N-SzobutyloamSny w 40 ml bezwodnego chlorku metylenu dodano 0,87 g trietyloaminy. Roztwór schłodzono do 0°C i dodano 1,90 g chlorku (l^-benzodioksoltó-ilo^ulfonylu, mieszano przez 15 minut wO°C, a następnie przez 17 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano octan etylu, przemyto 5% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, wysuszono i zatężono uzyskując surowy materiał. Rekrystalizowano go z mieszaniny eter di etylowy/heksan otrzymując 4,77 g czystego estru fenylometylowego kwasu 2R-hydroksy(3-[[(l,3-berzDdioksol-5-ilo)sulfonylo](2-meeylopropylo)ammo]-lS-(feny lometylo)propylokarbaminowego.
Część B:
Wytwarzanie 2R-hydroksy-3 - [[(1,3 -Benzodioksol-’ -ilo^ulfonylo] (2-metylopropylo)ami· no]-l S-(fenylomeey'lo) propyloaminy
Roztwór 4,11 g estru fenylometylowego kwasu 2R-hydroksy-3-[[(l,3-benzodioksol(5-ilo^ulfonylo^-metylopropylojaminoi-lS-Cfenylometylo^ropylokarbaminowego w 45 ml tetrahydrofuranu i 25 ml metanolu uwodorniano wobec 1,1 g 10% palladu na węglu pod nadciśnieniem wodoru 50 funtów/cal2 przez 16 godzin. Katalizator odsączono i przesącz zatężono otrzymując 1,82 g pożądanej 2R(hydroksy-3-[[(l,3(Benzodiok(ol-5-Slo)(ulfonylo](2( -metylopropylojamino]-1 S((fenylomeeylo)propyloαmiry.
Przykład 37 cr
Wytwarzanie chlorku Benzotiazolotó-sulfonylu
Część A:
Wytwarzanie N-U-sulfonamidofenylo^iomocznika
Mieszaninę sulfanilamidu (86 g, 0,5 mola), tiocyjanianu amonu (76,0 g, 0,5 mola) i rozcieńczonego kwasu solnego (1,5 N, 1 litr) mieszano mechanicznie i ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny. Około 200 ml wody oddestylowano i po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej uzyskano substancję stałą. Odsączono ją i przemyto zimną wodą, po czym wysuszono na powietrzu otrzymując 67,5 g (59%) pożądanego produktu w postaci Białego proszku.
Część B:
Wytwarzanie 2-aminO(6-(ulfonamidoBenzoeSazolu
Brom (43,20 g, 0,27 mola) w chloroformie (200 ml) dodano wciągu 1 godziny do zawiesiny N-U-sulfonamidofenylo^iomocznika (27,72 ,0,120 mola) w chloroformie (800 ml). Po zakończeniu wkraplania mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu przez 4,5 godziny. Chloroform usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość dwukrotnie destylowano dodatkowymi ilościami chloroformu. Uzyskany osad zadano wodą (600 ml) a następnie wodorotlenkiem amonu (w celu zalkalizowania), po czym ogrzewano we wrzeniu przez 1 godzinę. Schłodzoną mieszaninę reakcyjną przesączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu otrzymując 22,0 g (80%) pożądanego produktu w postaci Białego proszku.
Część C:
Wytwarzanie kwasu benzotiazolotó-sulfonowego
186 059
Zawiesinę 2-amino-6-sulfonamidobfnzotiazolu (10,0 g, 43,67 mmola) w dioksanie (300 ml) ogrzewano we wrzeniu. Azotyn izoamylu (24 ml) dodano w 2 porcjach do mieszaniny reakcyjnej. Zaobserwowano intensywne wydzielanie się gazu (reakcję prowadzono zza osłony ze względów bezpieczeństwa) i po 2 godzinach czerwony osad wytrącił się w reaktorze. Mieszaninę reakcyjną przesączono na gorąco i osad przemyto dioksanem, po czym wysuszono. Osad rekrystalizowano z mieszaniny metanol-woda. Niewielka ilość osadu wytrąciła się po 2 dniach. Osad odsączono, a ług macierzysty zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując blado czerwono-pomarańczową substancję stałą (8,0 g, 85%) jako czysty produkt.
Część D:
Wytwarzanie 6-chłoro5ulfonylbenzotiazolu
Chlorek tionylu (4 ml) dodano do zawiesiny kwasu bfnzotiazolo-6-sulfonowfgo (0,60 g, 2,79 mmola) w dichloroetanie (15 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano we wrzeniu; dimetyloformamid (5 ml) dodano do mieszaniny reakcyjnej uzyskując klarowny roztwór. Po 1,5 godzinie we wrzeniu rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a nadmiar HC1 i chlorku tionylu odpędzono przez odparowanie z dichloroetanem.
Przykład 38
Wytwarzanie N - [2R-hydroksy-3 -[ [(1,3 -benzodioksol-5 -ilo)-sulfonylo] (2-metylopropylo)amino]-1 S-(fenylometylo)propylo] -2S-[(chloroacftylo)amino] -1,3 -dimetylobutanoamidu
Część A:
Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[[(l,3-benzodioksol-5-iło)sulfonylo](2-mftylopropylo)amino] -1 S-fenylometylo^ropylo] -2 S- [(fenylometoksykarbonylojamino] 3,3 -dimetylobutanoamidu
Do roztworu 118,8 g (0,776 mola) N-hydroksybenzotriazol i 137,1 g (0,52 mola) N-karbobenzyloksykarbonylo-L-tert-leucyny w 750 ml bezwodnego DMF w 0°C w atmosferze azotu dodano 109,1 g (0,57 mola) EDC. Po mieszaniu w 0°C przez 2 godziny dodano roztwór 273 g (0,53 mola) metanosulfonianu 2R-hydroksy-3-[((l ,3-benzodiok5ol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino)-lS-({en\lomctylo)propyloaminy, uprzednio zobojętniony 228 ml (210 g, 2,08 mola) 4-metylmorfoliny, w 250 ml bezwodnego DMF. Po mieszaniu w 0°C przez
186 059 minut mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w 45°C, dodano 1,5 litra octanu etylu dodano, przemyto 5% kwasem cytrynowym, nasyconym wodorowęglanem sodu, solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono otrzymując 400 g surowego materiału. Oczyszczano go chromatograficznie w 3 porcjach w aparacie Prep 2000 Chromatog na żelu krzemionkowym stosując 20%-50% octan etylu/heksan jako eluent, uzyskując 320 g oczyszczonego materiału, m/e = 674 (M+Li), 98% na podstawie HPLC.
Część B:
Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[[(l ,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino)-1 S-(fenylome1tylo)propylo]-2 S-amino-3,3 -dimeryloburanoamidu
Roztwór 312 g związku Cbz z powyższej syntezy w 1 litrze rerrahydrofuranu uwodorniano w obecności 100 g 4% palladu na węglu jako katalizator pod nadciśnieniem wodoru 60 funtów/cal2 przez 6 godzin w temperaturze pokojowej. Katalizator odsączono i rozpusz czalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 240 g pożądanego związku.
Część C:
Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[[(l,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)ammo)-lS-ffenylometylo)propylo]-2S-[(chloroacstylo)amino]-3,3-dimsrylobutanoamidu
Do roztworu 234,3 g (0,439 mola) aminy z powyższej syntezy w 1 litrze chlorku metylenu dodano 80 ml (59,5 g, 0,46 mola) diizopropyloetyloaminy, a następnie powoli dodano w temperaturze pokojowej 78,8 g (0,46 mola) bezwodnika chlorooctowego utrzymując temperaturę poniżej 35°C. Po mieszaniu przez dodatkową godzinę analiza HPLC wykazała w dalszym ciągu obecność niewielkiej ilości materiału wyjściowego, tak że dodano 1,5 g bezwodnika chlorooctowego. Po 10 minutach rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano 1 litr octanu etylu, mieszaninę przemyto 5% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując 314 g surowego materiału. Oczyszczano go chromatograficznie w 3 porcjach w aparacie Prep 2000 Chromatog na zelu krzemionkowym
186 059 stosując 20-50% octan etylu/heksan, otrzymując 165 g pożądanego związku, m/e = 616 (M+Li), 98% na podstawie HPLC.
Przykład 39
Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[[(benzotiazol-6-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino]-lS-ffenylometylo)propylo]-2S-[(chloroacetylo)amino-3,3-dimetylobutanamidu
Część A:
Wytwarzanie estru tert-Butylowego kwasu [2R-hydroksy-3-[(4-aminofenylosulfonylo)(2-metylopropylo)amino)-1 S-(fenylometylo)propylokarbaminowego
Mieszaninę [2R.-hydroksy-3-[X-an^mofenyyl(sι]lfonyyo)(2-metyyoptΌpyk()-arnino)-lS-(fenylometylo)propyloaminy 3,7 g (9,45 mmola), bOc-On (2,33 g, 9,45 mmola) i trietyloaminy (0,954 g, 9,45 mmola) w tetrahydrofuranie (60 ml) mieszano przez 16 h i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (200 ml), przemyto wodorotlenkiem sodu (IN, 100 ml), kwasem cytrynowym (5%, 100 ml), wysuszono (MgSCE) i zatężono otrzymując 1,18 g (94%) pożądanego produktu w postaci Białej suBstancji stałej.
Część B:
Wytwarzanie estru tert-Butylowego kwasu [2R-hydroksy-3-[(2-aminobenzotiazolo-6-sulfonylo)-(2-metylopropylo)amino)-lS-(fenylometylo)propylokarbaminowego
186 059
Ester tert-butylowy kwasu [2R-hydroksy-3-[(4-aminofenylosulfonylo)(2lmetylopropylo)]amino]liS-ffenylometylo)propyiokarBaminowego 1,12 g (2,279 mmola) dodano do intern sywnie mieszanego proszku Bezwodnego siarczanu miedzi (4,48 g) i tiocyjanianu potasu (5,6C g), po czym dodano suchy metanol (35 ml) i uzyskaną czamo-Brunatną zawiesinę ogrzewano we wrzeniu przez 2h. Mieszanina reakcyjna zmieniła barwę na szarą. Mieszaninę reakcyjną przesączono, przesącz rozcieńczono wodą (5C ml) i ogrzewano we wrzeniu. Do mieszaniny reakcyjnej dodano etanol, schłodzono i przesączono. Z przesączu w wyniku zatężenia uzyskano pozostałość którą oczyszczano chromatograficznie (octan etylu:metanol 9C:1C) otrzymując C,8C g (78%) odblokowanego związku w postaci substancji stałej. Związek ponownie zablokowano Bezpośrednio, zgodnie z następującą procedurą: (2,25 g, 5,CC5 mmola) BOC-ON (1,24 g) i trietyloaminę (C,5C5 g, 5,CC5 mmola) w tetrahydrofuranie (2C ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 h. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (2CC ml) i przemyto wodorotlenkiem sodu (IN, 1CC ml), kwasem cytrynowym (5%, 1CC ml), wysuszono (MgSCk) i zatężono otrzymując pozostałość którą oczyszczano chromatograficznie (octan etylu:heksan 3:1) otrzymując 1,8 g (65%) pożądanego produktu w postaci substancji stałej.
Część C:
Wytwarzanie estru tert-Butylowego kwasu [2R-hydroksy-3-[(benzotiazoiOl6-sulfonyl lo)(2lmetylopropylo)amino] -1 Sl(fenylometylo)propyiokarbaminowego
Produkt z powyższej części B (1,8C g, 3,2755 mmola) dodano do roztworu azotynu izoamylu (C,88 ml) w dioksanie (2C ml) i mieszaninę ogrzewano w 85°C. Po zaniku wydzielania się azotu, mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość oczyszczano metodą chromatograficzną (heksan:octan etylu 1:1) otrzymując 1,25 g (78%) pożądanego produktu w postaci suBstancji stałej.
Część D:
Wytwarzanie chlorowodorku [2R-hydroksy-3-[(benzotiazolo-6-sulfonyio)(2lmetylopropylo)ammo]-iS-lfenylometylo)propyloaminy
Produkt z powyższej części C odblokowano w następujący sposób: Do produktu (1,25 g, 2,3385 mmola) dodano dioksan/HCl (4N, 1C ml), mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i zatężono. Nadmiar HC1 odpędzono z toluenem otrzymując 1,C g (wydajność ilościowa) pożądanego produktu w postaci chlorowodorku.
186 059
Przykład 40
OH ch3
Wytwarzanie kwasu 2(S)-metylo-3-1metylosuifonyio)-propionowego
Część A:
Do roztworu 200 g (1,23 mola) kwasu D-(-)-3-acetylo-P-merkaptoizomasłowego w 1,0 litrze metanolu dodano 161,0 g (2,47 mola) wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 500 ml metanolu, utrzymując temperaturę poniżej 10°C z chłodzeniem w łaźni z lodem. Po mieszaniu przez dodatkowe 20 minut dodano 117 ml (156 g, 1,23 mola) siarczanu dimetylu utrzymując temperaturę poniżej 20°C. Łaźnię z lodem usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano przez dodatkowe 60 minut. Sole odsączono, rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano octan etylu. Po rozdzieleniu warstwę wodną zakwaszono stężonym kwasem solnym, wyekstrahowano octanem etylu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono otrzymując 164 g (99%) pożądanego kwasu 2S-metylo-3-(metylotio)propionowego, m/e = 133 (M-H).
Część B:
Do roztworu 10,0 g (74,6 mmola) kwasu 2S-metylo-3-(metylotio)propionowego w 150 ml acetonu i 30 ml wody, schłodzonego do 18°C w łaźni z lodem, dodano 161,8 g (263 mmola) Oksone. Po dodaniu około połowy materiału temperatura wzrosła do 24°C, wkraplanie przerwano, temperaturę obniżono do 18°C, po czym dodawanie kontynuowano. Po mieszaniu w 15-20°C przez 15 minut łaźnię usunięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Osad odsączono i przemyto acetonem, przesącz zatężono do około 40 ml i pozostałość rozpuszczono w 200 ml octanu etylu. Warstwę octanu etylu wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono otrzymując 11,4 g oleju. Rozpuszczono go w minimalnej ilości octanu etylu i heksan dodano w celu spowodowania wytrącenia się osadu. Materiał zebrano otrzymując 6,95 g pożądanego produktu, m/e = 167 (M+H).
Przykład 41
Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylopropylo)[(l,3-Benzodioksol-5-ilo)sulfonylo] amino]-lS^-^(^^^y^^o^n^e^i^)^lo)pi^opylo]-2S-metylo-3-(metylosulfonylo)propanoamidu
Do roztworu 5,0 g (30 mmola) kwasu 2S-metylo-3-(metylosulfonylo)propionowego i 6,90 g (45 mmola) N-hydroksybenzotriazolu w 30 ml bezwodnego dMf w 0°C w atmosferze azotu, dodano 6,34 g (33 mmola) EDC. Po około 10 minutach cały EDC rozpuścił się. Po 60 minutach w 0° dodano roztwór 15,5 g (30 mmola) metanosulfonianu 2R-hydroksy-3-[[1i,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo]12-metylopropylo)amino)-iS-(fenylometylo)propyloami ny w 30 ml bezwodnego DMF, uprzednio zobojętnionego 3,4 ml (31,6 mmola)
186 059
4-metylomorfoliny. Po 3 godzinach w 0°C mieszaninę mieszano następnie przez noc przez 17 godzin. DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, octan etylu dodano, przemyto 5% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą, solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono otrzymując 16 g surowego materiału, o czystości 88% według HPLC. Produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym stosując 20%-80% octan etylu/heksan, otrzymując czysty produkt, który rekrystalizowano z octanu etylu/heksanu otrzymując 8,84 g czystego produktu, temperatura topnienia 131,8-133,8°C.
W innym wariancie do roztworu 35,0 g (211 mmola) kwasu 2S-metylo-3-(metylosulfonyl^propionowego i 48,3 g (315 mmola) N-hydroksybenzotriazolu w 210 ml bezwodnego DMF wO°C w atmosferze azotu, dodano 44,4 g (231 mmola) EDC. Po około 30 minutach cały EDC rozpuścił się. Po dodatkowych 60 minutach w 0°C dodano roztwór 108,8 g metanosulfonianu (211 mmola) 2R-hydroksy-3-[[(l,3-benzbdibksbl-5-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)aminb]-lS-(fenylbmetylo)propyloaminy w 350 ml bezwodnego DMF, uprzednio zobojętniony 24 ml (22,3 g) 4-metylbmorfoliny. Po 2 godzinach w 0°C, mieszaninę mieszano następnie przez noc, przez 18 godzin. DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, 1 litr octanu etylu dodano, przemyto 5% kwasem cytrynowym, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, wodą, solanką, wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu, przesączono i zatężono otrzymując 120,4 g surowego materiału, o czystości 90% według HPLC. Produkt krystalizowano dwukrotnie z 750-1000 ml absolutnego etanolu otrzymując 82,6 g pożądanego produktu, >99% czystości według HPLC.
Przykład 42
Wytwarzanie l-[(2-metylopropylo)[(l,4-benzodioksan-6-ylo)sulfonylo]amino]-3S-[(fenylometoksykarbonylo)amino]-4-feylobutan-2R-blu
Do roztworu N-[3S-[(fenylometoksykarbbnylb)amino)-2R-hydroksy-4-fenylbbutyl]-N-(2-metylopropylo)aminy (0,5 g, 1,35 mmola) WCH2CI2 (5,0 ml) zawierającego Et3N (0,35 ml, 2,5 mmola) dodano chlorek 1,4-benzodioksanb-6-sulfonylu (0,34 g, 1,45 mmola) i mieszano w0°C przez 30 min. Po mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2CI2 (20 ml), przemyto zimnym IN HC1 (3 x 20 ml), wodą (2 x 20 ml), nasyconym NaHCC>3 (2 x 20 ml) i wodę (3 x 20 ml), wysuszono (NajSOą) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej stosując 35% EtOAc w heksanie, uzyskując pożądany produkt w postaci białej bezpostaciowej substancji stałej, która krystalizuje zMeOH w postaci białego proszku (0,65 g, 84% wydajności): temperatura topnienia 82-84°C, HRMS-FAB. wyliczono dla C30H37N2O7S 569,2321 (Mh+), znaleziono 569,2323.
186 059
Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylopropylo)[(l,4-benzodioksan-6-ylo)sulfonylo]amino]-lS-(fenylometylo)propylo]-2S-metylo-3-(metylosulfonylo)propanoamidu
Część A:
Roztwór 1 - [(2-metylopropylo) [(1,4-benzodioksan-6-ylo)sulfonylo] amino] -3 S((fenylome toksykarBorylo)amino]-4-fenylobutan-2R-olu (0,6 g, 1,06 mmola) w THF (10 ml) uwodorniano pod ciśnieniem 50 furtów/cal2 w obecności 10% Pd/C (0,4 g,) przez 12 godzin, w temperaturze pokojowej. Katalizator odsączono, przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Część B:
Uzyskaną pozostałość z części A rozpuszczono w CH2CI2 (4,0 ml) i dodano do schłodzonej (0°C) mieszaniny kwasu 2S-metylo-3-(metylosulfonylo)propionowego (0,2 g, 1,2 mmola), HOBt (0,25 g, 1,6 mmola) i EDC (0,24 g, 1,25 mmola) w rozpuszczalniku w postaci mieszaniny DMF (2 ml) i CH2CI2 (2 ml), po czym roztwór mieszano w 0°C przez 2 godziny. Po mieszaniu przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono CH2CI2 (15 ml), przemyto zimnym 0,5N NaOH (2 x 10 ml), wodą (3 x 15 ml), wysuszono (Na2S(U) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując EtOAc jako eluent, uzyskując pożądany sulfonamid w postaci Bezpostaciowego Białego proszku (0,5 g, 82%). Rf = 19,9 min. FABMS m/z 589 (M+Li+)+; HRMS-FAB wyliczono dla C27H39N2O8S2 583,2148 (MH)+, znaleziono 583,2115.
Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylopropylo)[(Benzotiazol-5-ilo)sulforylojamino] -1 S-(fenylometylo)propylo] -2 S-metylo-3 -(metylosulfonylo)propanamidu
Mieszaninę kwasu 2-(S)-metylo-3-metylosulfonylpropionowego (0,220 g, 1,325 mmola), hydroksyBenzotriazolu (0,178 g, 1,32 mmola) i EDC (0,253 g, 1,325 mmola) w dMf (20 ml) mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dodano chlorowodorek [2R-hydroksy-3-[(benzotiazolo-6-sulforylo)-(2-metylopropylo)amino]-lS-(fenylometylo)propyloaminy (0,620 g, 1,325 mmola), a następnie trietyloaminę (0,260 g, 2,66 mmola) i całość mieszano przez 18 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z octanem etylu (200 ml) i kwasem cytrynowym (5%, 100 ml). Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml), solanką (100 ml) wysuszono (MgS0>4) i zatężono. W wyniku chromatografii z mieszaniną octan etylu:heksan 3:1 uzyskano 0,330 g (43%) pożądanego produktu w postaci proszku. Wyliczono: M=581; Znaleziono: M+Li=588.
Przykład 45
186 059
Wytwarzanie N- -2R-hydroksy-3 - ([2-π^ν1ορΓοργ1ο) [ (1,3- benzodioksol-5 --io) sulfonylo]amino]-lS-(fenylomeyl)o)propylo]-2S-metyło-3-(msrylosulfonylo)propanamidu
Część A:
Wytwarzanie N- [2R-hydroksy-3 - [(2-met^lopropylo) [(1,3 -benzodioksol-5 -ilo)sulfonylo) amino)-lS-(feny)omeyl)o)propy)o]-2S-meyllo-3-(acstylotio)propanoamldu
N-Hydroksybenzotriazol (1,79 g, 11,6 mmola) dodano do roztworu kwasu D-(-)-S-acstylo-β-merkaptoizomasłowego (1,26 g, 7,8 mmola) w 15 ml suchego dimetyloformamidu i schłodzono w łaźni z lodem. Do schłodzonego roztworu dodano EDC (1,64 g, 8,5 mmola) i mieszano przez 30 minut. Dodano (3,27 g, 7,8 mmola) 2R-hydroks^v-i3-i[(Ί ,3-benzodioksol-5-ilo)tulfonylo](2-mst:ylopropylo)ammo)-lS-(fsnylomstylo)propyloaminy i mieszano 16 godzin z ogrzaniem do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość wymieszano z octanem etylu i 5% wodnym roztworem wodorowęglanu potasu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu przesączono i zatężono uzyskując 4,4 g surowego oleju, widmo masowe, m/zr=571,8 (M+Li). '
Część B:
Wytwarzanie N-(2R-hydroksy-3-[(2-meSylopropylk))((,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo]· amino)-] S-(fsnylomstylo)propylo)-2S-merylo-3-merkaptopropanamldu
Roztwór 4,29 g, (7,8 mmola) związku S-acetyłowego z części A rozpuszczono w 100 ml suchego metanolu i schłodzono w łaźni z lodem. Bezwodny amoniak barbotowano przez roztwór przez 1 minutę. Kolbę z roztworem zamknięto korkiem i mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę zatężono w wyparce rotacyjnej, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór organiczny przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując 3,9 g wolnego merkaptanu, który zastosowano bez oczyszczania.
Część C:
Wytwarzanie N-pR-hydroksyG-^-metylopropylo^ 1 ^-benzodioksol^-ilo^ulfonylo)· ammo)-lS-(eenylometylo)propylo]-2S-metylo-3-(merylotio)propanamidu
186 059
Roztwór 1,65 g, (3,15 mmola) merkaptanu z części B w 25 ml tetrahydrofuranu schłodzono w łaźni z lodem. Do tego roztworu dodano C,52 g, (3,52 mmola) DBU, a następnie C,22 ml, (3,5 mmola) jodku metylu i łaźnię z lodem usunięto po 5 minutach. Po kilku godzinach w temperaturze pokojowej mieszaninę zatężono w wyparce rotacyjnej, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Fazę organiczną przemyto wodorowęglanem potasu, wodorowęglanem sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując 1,48 g surowej białej pianki.
Część D:
Wytwarzanie N-[2Rlhydroksy-3-[(2-metylopropylo)((l,3lBenzodioksol-δ-ilo)sulfonyio]ammo]llS-ffenylometylo)propylo]-2S-metylOl3-(metyiosulfonylo)propanamidu
Do roztworu 44C mg, (C,8 mmola) tioeteru metylowego z części E rozpuszczonego w 1C ml metanolu dodano 1,52 g, (24,C mmola) środka oksone, a następnie 1C ml wody. Zawiesinę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Mieszaninę zatężono w wyparce rotacyjnej, rozcieńczono 5C ml wody i wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodorowęglanem sodu, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując 39C mg surowego sulfonu. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej stosując 1:1 octan etylu:heksan jako eluent uzyskano 33C mg pożądanego związku; widmo masowe, m/z=575,4 (M+Li).
Przykład 46
Wytwarzanie Nl[2R-hydroksy-3l[(2-metylopropylo)[(l,3-Benzodioksoi-δliio)suifonylo]l amino]-iS-lfenylometylo)propylo]l2S-metyio-3l(metyiosuifinyio)propanamidu
186 059
Do roztworu N-[2R-hydrok3y-3-[(2-Inety lopropy lo) [ 1 J-benzodioksok5-iio)sulfónylo)amino]-lS-(fenylomeyllo)propylo]-2S-mftylo-3-(mftylotio)propanamidu 1,04 g (1,94 mmola) w 10 ml lodowatego kwasu octowego dodano 220 mg (1,94 mmola) 30% nadtlenku wodoru z mieszaniem. Po godzinie reakcję przerwano przez rozcieńczenie wodą i zobojętniono ostrożnie dodając nasycony roztwór wodorowęglanu sodu. Uzyskaną wodną zawiesinę wyekstrahowano octanem etylu i fazę organiczną przemyto 5% wodnym roztworem wodorowęglanu potasu. Warstwę octanu etylu wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując mieszaninę diastereoizomerycznych sulfotlenków. W wyniku rozdzielenia 2 diastereoizomerów na drodze dokładnej chromatografii rzutowej uzyskano 250 mg szybko przemieszczającego się izomeru 1 i 250 mg wolno przemieszczającego się izomeru 2 oraz 400 mg mieszaniny, widmo masowe, m/z=559,3 (M+Li) izomer 1 i m/z =559,3 izomer 2.
Przykład 47
Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylopropylo)[(2,3-benzofuran-5-ylo)sulfonylo]amino]-lS-(fenylometylo)propylo]-2S-mftylo-3-(metylo5ulfinylo)propanamidu
Do roztworu 0,170 g (1 mmola) kwasu 2-(S)-metylo-3-mftylosulfonylpropionowfgo rozpuszczonego w 5 ml suchego dimetyloformamidu dodano 1,5 równoważnika N-hydroksybenzotriazolu i roztwór schłodzono w łaźni z lodem. Do schłodzonego roztworu dodano 0,19 g (1,0 mmola) EDC i roztwór mieszano przez 30 minut. Dodano 2R-hydroksy-3-[[(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)sulfonylo)(2-metylopropylo)aminol-lS-(ffnylomftylo)propyloaminę 0,418 g (1,0 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę zatężono w wyparce rotacyjnej, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto 5% wodorowęglanem potasu, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując surowy olej. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii rzutowej (SiC)2) stosując jako eluent mieszaninę 1:1 octan etylu:heksan uzyskano oczyszczano produkt: widmo masowe, m/z= 573,5.
Przykład 48
Wytwarzanie 5-chlorosulfonylo-2-(karbometok5yamino)benzmidazolu
NHCCbCH-.
H
Roztwór 2-karbometoksyaminobenzimidazolu (5,0 g, 0,026 mola) w kwasie chlorosulfonowym (35,00 ml) mieszano w 0°C przez 30 minut i w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Uzyskaną ciemno zabarwioną mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny wody z lodem (200 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Wytrącony osad przesączono i przemyto zimną wodą (500 ml). Osad wysuszono przez noc pod wysoką próż58
186 059 nią w eksykatorze nad pastylkami NaOH uzyskując 5-chlorosuifonyio-2-(karbometoksyamino)benzimidazol (5,9 g, 78%) w postaci szarego proszku. 'H nMr (DMSO-d6) d: 3,89 (s, 3H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H). (Patent niemiecki DE 3826036)
Przykład 49
Wytwarzanie estru fenylometylowego kwasu N-[2R-hydroksy-3-[N'-[(2-(karbometoksyaminotoenzimidazol^-ilo^ulfonyloj-N -P-metylopropylojaminoj-lS-fenylometylojpropylo] karbaminowego
Do zimnego roztworu N-|3S-|'1(eny!omctoksγkarBony!o)amino)-2R-hydrc>ksy-4-fenyloButyio)-N-(2-metylopropylo)aminy (5,0 g, 13,5 mmola) w dichlorometanie (70 ml) dodano trietyloaminę (5,95 g, 54,0 mmola), a następnie małymi porcjami stały 5-chlorosulfonyi-2-karbometoksyaminobenzimidazol (4,29 g, 14,85 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w0°C przez 30 minut i w temperaturze pokojowej przez 2,5 godziny, gdy reakcja aminoalkoholu przebiegła do końca. Mieszaninę schłodzono, przesączono i przesącz zatężono. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w EtOAc (200 ml), przemyto kolejno zimnym 5% kwasem cytrynowym (3 x 50 ml), nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu (3 x 50 ml) i wodą (3 x 100 ml), po czym wysuszono (Na2SO4), zatężono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ucierano z metanolem, schłodzono, przesączono, przemyto MeOH-EtOAc (1:1, objęt.) i wysuszono w eksykatorze uzyskując czysty ester fenylometylowy kwasu N-[2R-hydroksy-3-[[(2-(karbometoksyamino)Benzimidazoi-5-ilo)sulfbnylo](2-metylopropyio)amino]-iS-ffenylometylo)propylo)karBaminowego (6,02 g, 72 %) w postaci jasno brązowego proszku: FABMS: m/z -630 (M+Li); HRMS: wyliczono dla C31H39N5O7S (M+H) 624,2492, znaleziono 624,2488.
Przykład 50
Wytwarzanie N- [2R-hydroksy-3 - [ [(2 -karBometoksyamino-Benzimidazol- 5 -ilo)sulfonykU-p-metykoprofwUUaminol-lS-fknyłometykUpropykłairiiny
Roztwór estru fenylometylowego kwasu N-[2R-hydroksy-3-[[(2-karBometoksyaminoBenzimidazol-5-yl)sulf^nylo)(2-metylopropylo)-amino)-lS-(fenylometylo)propylo]karbamino186 059 wego (2,5 g, 0,4 mmola) wMeOH (10 ml) i THF (50 ml) uwodorniano w obecności 10% Pd/C (1,2 g) w temperaturze pokojowej przy ciśnieniu 60 funtów/cal2 przez 16 godzin. Katalizator odsączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość ucierano z eterem i przesączono. Uzyskaną w ten sposób substancję stalą przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując czystą 2R-hydroksy-3-[((2(karbometoksyaminoBenzimidazol-5-ilo)sulfonylo)(2(metylopropylo)-amSno]-2S-(fenylomeeylo)propyloaminę (1,5 g, 77%) w postaci białawego proszku: Rt = 12,8 min; FAB-MS m/z = 490 (M+H); HRMS: wyliczono dla C23H32N5O5S 490,2124 (M+H), znaleziono 490,2142.
Przykład 51
Wytwarzanie N-pR-hydroksyC-^-metylopropylojfU-^karbometoksyamino^enzimidazol(5(ilo)sulforylojamiro)-lS-^(k^r^tlomeeylo)propylo)-2S-metylo-3-(metylosulfbnylo)propanoamidu
Mieszaninę kwasu 2((S)-meeylO(3(meeylo(ulfonylopropionowego (157,0 mg, 0,94 mmola), hydratu 1-hydroksyBenzotriazolu (144,0 mg, 0,94 mmola) i chlorowodorku l-(3-dimetyloaminopropyloj^-etylokarBodiimidu (EDC) (180,0 mg, 0,94 mmola) rozpuszczono w dimetyloformamidzie (5,0 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Następnie dodano 2R-hydroksy-3-[((2-(karbometoksyamino)benzimidazol(5(ilo)(ulforylo)(2-met.ylopropylo)amiro)-lS-((e:nylometylo)plΏpyloamirę (459 mg, 0,94 mmola) i N-metylomorfolinę (202,0 mg, 2,0 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Roztwór wylano do octanu etylu (75 ml) i warstwę octanu etylu przemyto 10% kwasem octowym w wodzie (3 x 25 ml), nasyconym wodnym wodorowęglanem sodu (3 x 25 ml) i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodowego (25 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w gorącym octanie etylu (25 ml). Roztwór schłodzono do temperatury pokojowej i zaczął wytrącać się osad. Dodano heksany (25 ml) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Uzyskany produkt odsączono na filtrze próżniowym uzyskując czysty N-pR-hydroksyC-^-metylopropylo)[(2-(karBometoksyamino)benzimidazol-5-(lo)sulfonylotamino)-lS-(fenylometylo)prO( pylo^S-metyloC^metylosulfonylo^ropanamid w postaci Białej substancji stałej (395 mg, 65%); FAB-MS wyliczono dla C28H39N5O8S2 m/z = 637 (M+H), znaleziono m/z = 644 (M+Li).
O O ^//
186 059
Wytwarzanie N-[2R-hydroksyl3-[(2-metylopropylo)[(2-aminoBenzotiazoll6liio)sulfonyio)amino)llS-(fenylometylo)propyio)-2Slmetyio-3l(metylosulfonyio)propanamldu
Do roztworu kwasu 2-(S)lmetylo-3-metylosulfonyipropionowego (C,249 g, 1,5 mmola) w 5 ml suchego dimetyloformamidu dodano 1,5 równoważnika N-hydroksybenzotriazolu i roztwór schłodzono w łaźni z lodem. Do schłodzonego roztworu dodano EDC (C,2CC g, 1,5 mmola) i roztwór mieszano przez 3C minut. Dodano 2R-hydroksy-3-[[(2-aminobenzotiazoll6-ilo)sulfonylo](2-metylopropylo)amino)-lS-(fenylometyio)propyloamlnę (C,673 g, 1,5 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin. Mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu, przemyto 5% wodorowęglanem potasu, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując surowy olej. W wyniku oczyszczania metodą kolumnowej chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym stosując jako eluent mieszaninę 1:1:C,1 octan etyki:heksan:metanol uzyskano czysty N-[2Rlhydroksyl3l[(2-metylopropyio)|(2-aminobenzotiaz.ol-6-iio)suifbIylo)amlno)-iS^-^(liI^yYometyio)propylo)l2S-metyio-3-(metylosulfonylo)propanamid; FAB-MS: m/z = 598,6 (M+H).
Przykład 53
Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylopropylo)[(i,3-Benzodioksol-δlilo)sulfonylo)amino|-iS^(ίcny]ometyio)propylo)-2S-metyio-3-merkaptopropanamidu
Część A:
Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[(2lmetylopropylo)[(i,3-Benzodioksol-δlilo)sulfonylo)amino)-1 S-(fenylometylo)propylo] -2 S-metylo-3 -(acetylotio^ropanamidu
NlHydroksyBenzotriazoi (1,64 g, 1C,7 mmola) dodano do roztworu kwasu D-ty^S-acetyło-P-merkaptoizomasłowego (1,16 g, 7,1 mmola) w 12 ml suchego dimetyloformamidu i schłodzono w łaźni z lodem. Do schłodzonego roztworu dodano EDC (1,5 g, 7,8 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano następnie przez 6C minut. Dodano (3 g, 7,1 mmola) 2R-hydroksy-3-[[(i,3lbenzodloksoi-δ-iio)suifonyloχ2lmetylopropylo)amino]-iSl(fenylometyl lo)propyloaminy mieszanie kontynuowano przez 16 godzin z ogrzaniem do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość wymieszano z octanem etylu i 5% wodnym roztworem wodorowęglanu potasu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując 3,7 g (91%) pożądanego produktu w postaci surowego oleju; widmo masowe, m/z = 571,8 (M+Li).
Część B:
Wytwarzanie N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylopropylo)[(l,3-benzodioksol-5-ilo)sulfonylo) amino] -1 S-(fenylometylo[propylo[-2S -metylo-3 -merkaptopropanamid
Roztwór 4,2C g, (7,8 mmola) związku S-acetylowego z części A rozpuszczono w 1CC ml suchego metanolu schłodzono w łaźni z lodem. Bezwodny amoniak barbotowano przez roztwór przez 1 minutę. Kolbę zamknięto korkiem i mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszaninę zatężono w wyparce rotacyjnej, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Roztwór organiczny przemyto wodą, solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i zatężono uzyskując 3,9 g (95/6%) wolnego merkaptanu, który zastosowano bez dalszego oczyszczania; widmo masowe, m/z = 529,8 (M+Li[.
186 059
Przykład 54
Postępując zgodnie z procedurami podanymi w poprzednich przykładach otrzymać można związki zestawione w tabelach 2-8.
Tabela 2
nr R3 R4
1 izobutyl 2-netylo-l,3-Benzodioksol-5-il
2 izoButyl 2-netylo-l,3-Berzodioksol-5-il
3 izobutyl 1,3-Benzodioksol-5-il
4 izobutyl Benzofuran-5-yl
5 izobutyl 2,3-dihydroBenzofiiran-5-yl
6 izobutyl 1 ^-Benzodioksan-ó-yl
7 izoamyl 1,3-Benzodioksol-5-il
8 izoamyl 2,3-dihydroBenzofuran-5-yl
9 izoamyl 1,4-Benzodioksan-6-yl
10 izobutyl Benzotiazolo-6-il
11 izobutyl 2-anino-Berzotiazolo-6-il
12 izobutyl Benzoksazolb-il
Tabela 3A
CH3ch3ch2ch3ch2ch2ch3ch2ch2ch2ch3ch2ch2ch2ch262
186 059
R5
CH3CH3CH2CH3CH2CH2CH3CH2CH2CH2CH3CH2CH2CK2CH2Tabela 3C
ch3CH3CH2CH3CH2CH2CH3CH2CH2CH2CH3CH2CH2CH2CK2186 059
R5 ch3CH3CH2CH3CH2CH2CH3CH2CH2CH2CH3CH2CH2CH2CH2-
R5
CH3CH3CH2CH3CH2CH2CH3CH2CH2CH2CH3CH2CH2CH2CH264
186 059
Tabela 4A
R2 C6H5CH2
Tabela 4B
R2 C6H5CH2
186 059
R2
CrH_CHo0 3 Z
Tabela 4D
C6H5CH2
186 059
Tabela 4E
C6H5CH2Tabela 4G
R2
C,HcCHn 6 5 2
186 059
-ch2ch2ch2ch3 -CH2CH(CH3) 2 -CH2CH2CH(CH3)2
Tabela 5B
-CH2CH2CH2CH3 -CH2CH(CH3)2 -CH2CH2CH(CH3) 2
186 059
-CH2CH2CH2CH3
-CH2CH(CH3)2
-CH2CH2CH(CH3)2
Tabela 5D
-CH2CH2CH2CH3 -CH2CH(CH3)2 -CH2CH2CH(CH3) 2
186 059
nhco2ch3 . . _R3
-ch2ch2ch3
-ch2ch2ch2ch3
-CH2CH(CH3)2
-CH2CH2CII(CH3)2
Tabela 6A
186 059
R1 ch3 ćh2ch3
Tabela 6C
R1
CH3 ch2ch3
186 059
R1 ćh3 ćh2ch3
Tabela 6G
R1 ćh3 ćh2ch3
186 059
Tabela 7
H
S //
N
186 059
Tabela 8A
N ^-NHCO2CH3
N i
H
186 059
Tabela 8B
'y-NHCCtyCIb
186 059
Przykład 55
Związki według wynalazku stanowią skuteczne inhibitory proteazy HIV. Wykorzystując test enzymatyczny opisany poniżej wykazano, że związki ujawnione w przykładach hamują enzym HIV. Korzystne związki według wynalazku oraz ich wyliczone wielkości IC5o (stężenie hamujące w 50%, czyli stężenie, przy którym badany inhibitor zmniejsza aktywność enzymu o 50%) podano w tabeli 16. Metodę enzymatyczną opisano poniżej. Jako substrat zastosowano 2-Iie-Nie-Phe1p-NO2)-Gln-ArgNH2. Dodatnią próbkę kontrolną stanowił MVT-101 (Miller M. i inni, Science, 246, 1149 (1989)]. Warunki testu są następujące:
Bufor:
mM fosforan sodu, pH 6,4
20% gliceryna mM EDTA mM DTT
0,1% CHAPS
Wyżej wymieniony substrat rozpuszczono wDMSO, po czym rozcieńczono 10-krotnie buforem. Ostateczne stężenie substratu w teście było 80 jM. Proteazę HIV rozcieńczono buforem do osiągnięcia ostatecznego stężenia enzymu 12,3 nM przeliczeniu na ciężar cząsteczkowy 10 780.
Ostateczne stężenie DMSO wynosiło 14%, a ostateczne stężenie gliceryny również 14%. Badany związek rozpuszczano wDMSO i rozcieńczano DMSO do uzyskania 10-krotnego stężenia w teście; dodawano 10 jul preparatu enzymu, materiały mieszano i mieszaninę inkubowano w temperaturze otoczenia przez 15 minut. Reakcję enzymatyczną inicjowano dodając 40 j_1 substratu. Wzrost fluorescencji monitorowano w 4 punktach czasowych (0, 8, 16 i 24 minuty) w temperaturze otoczenia. Każdy test wykonywano w dwóch studzienkach.
Powyższe przykłady można powtórzyć z podobnym powodzeniem wykorzystując ogólnie lub konkretnie opisane reagenty i/lub warunki prowadzenia procesu zamiast podanych w poprzednich przykładach.
Przykład 56
Skuteczność różnych związków oznaczono w wyżej opisanym teście enzymatycznym oraz w teście z komórkami CEM.
Test hamowania HIV w silnie zainfekowanych komórkach stanowi zautomatyzowany test kolorymetryczny oparty na związku tetrazoliowym, wykonywany zasadniczo w sposób opisany przez Pauwlesa i innych, J. Virol. Methods, 20, 309-321 (1988). Testy wykonywano na 96-studzienkowych płytkach do hodowli tkankowych. Komórki CEM, linia CD4+ hodowano pożywce RPMI-1640 (Gibco) uzupełnionej 10% płodowej surowicy cielęcej, po czym zadano polybrene (2 pg/ml). 80 μ1 pożywki zawierającej 1 x 104 komórek odmierzono do każdej studzienki w płytce do hodowli tkankowej. Do każdej studzienki dodawano 100 pi1 badanego związku rozpuszczonego w pożywce hodowli tkankowej (albo pożywkę bez badanego związku jako próbę kontrolną) do uzyskania pożądanego ostatecznego stężenia, po czym komórki inkubowano w37°C przez 1 godzinę. Zamrożoną hodowlę HIV-1 rozcieńczono pożywką hodowli do uzyskania stężenia 5 x 104 TCIDso/ml (TcID5o = dawka wirusa, która infekuje 50% komórek w hodowli tkankowej) i 20 fil próbki wirusa (zawierającej 1000 TCID50 wirusa) dodawano do studzienek zawierających badany związek oraz do studzienek zawierających tylko pożywkę (zainfekowanych komórek kontrolnych). W szeregu studzienkach znajdował się tylko ośrodek hodowli bez wirusa (nie zainfekowane komórki kontrolne). Oznaczano także toksyczność właściwą badanego związku dodając ośrodek bez wirusa do szeregu studzienek zawierających badany związek. W sumie na płytkach do hodowli tkankowych przeprowadzono następujące doświadczenia:
Komórki Lek Wirus
1. + - -
2. + + -
3. + - +
4. + + +
186 059
W doświadczeniach 2 i 4 ostateczne stężenia badanego związku wynosiły 1, 10, 100 i 500 jg/ml. Jako dodatni lek kontrolny włączono do badań azydotymidynę (AZT) lub didezoksyinozynę (ddl). Badane związki rozpuszczano w DMSO i rozcieńczono ośrodkiem hodowli tkankowej tak, że ostateczne stężenie DMSO w każdym przypadku nie przekraczało 1,5%. DMSO dodawano do wszystkich studzienek kontrolnych w odpowiednim stężeniu.
Po dodaniu wirusa komórki inkubowano w 37°C w wilgotnej atmosferze z 5% CO2 przez 7 dni. Badane związki można Było dodawać w dniach 0, 2 i 5, w razie potrzeby. W 7 dniu od zainfekowania komórki z każdej studzienki rozbełtywano i próbkę 100 j każdej zawiesiny komórek pobierano do badań. Do każdej porcji 100 μ1 zawiesiny komórek dodawano 20 pl roztworu bromku 3-(4,5(dimeeylotSazol-2-Slo)-2,5(dSfenylotetrazoliowego (MTT) o stężeniu 5 mg/ml i komórki inkubowano w 27°C w atmosferze z 5% CO2. Podczas inkubacji MTT zostaje metabolicznie zredukowany przez żywe komórki, co powoduje powstanie w komórkach barwnego produktu formazonowego. Do każdej próbki dodawano 100 μ1 10% dodecylosiarczanu sodu w 0,01N HC1 w celu dokonania lizy komórek i próbki inkubowano przez noc. Absorbancję przy 590 nm rejestrowano dla każdej próbki stosując czytnik mikropłytek Molecular Devices. Wielkości absorbancji dla każdego zestawu studzienek porównywano tak, aby ocenić kontrolną infekcję wirusową, reakcję nie zainfekowanych komórek kontrolnych oraz działanie Badanego związku w aspekcie cyeoeok(ycznoścS i działania przeciwwirusowego.
186 059 nr Związek
Tabela 9
IC50 EC50 (nKl (n«)
CHi.s^TAH
II - 1
Q CH-, H OH izomer 1, przykład 46 ch3xs^JIn «V\ — I ch3 h oh ch,.s^JI,n /Λ = '
O o CHi H OH
CH3 ο'θ CH3 h oh
U = ' q ch3 h oh
Izomer 2, przykład 46
20
28
26
12
52
80
186 059
Związki według wynalazku są skutecznymi związkami przeciwwirusowymi, a w szczególności są skutecznymi inhibitorami retrowirusów, jak to wykazano powyżej. Dlatego też związki według wynalazku są skutecznymi inhibitorami proteazy HIV. Uważa się, że związki według wynalazku będą także hamować inne retrowirusy takie jak inne lentiwirusy, zwłaszcza inne szczepy HIV, np. HIV-2, wirus ludzkiej białaczki komórek T, wirus oskrzelowy, małpi wirus niedoboru odporności, wirus kociej białaczki, koci wirus niedoboru odporności, wirus hepadny, wirus cytomegalii i pikornawirus. Z tego względu związki według wynalazku są skuteczne wleczeniu i zapobieganiu infekcjom retrowirusowym i/lub w zapobieganiu rozprzestrzenianiu się infekcji retrowirusowych. Związki według wynalazku skutecznie zapobiegają również wzrostowi retrowirusów w roztworach. Hodowle zarówno ludzkich jak i zwierzęcych komórek, np. hodowle limfocytów T, wykorzystuje się w wielu dobrze znanych celach, np. w procedurach badawczych i diagnostycznych obejmujących kalibrację i badania kontrolne. Przed założeniem lub w czasie hodowli i przechowywania komórek związki według wynalazku można dodawać do pożywki w skutecznym stężeniu zapobiegającym nieoczekiwanej lub niepożądanej replikacji retrowirusów, które mogą mimowolnie, nieświadomie lub świadomie obecne w hodowli komórek. Wirus może już na początku być obecny w hodowli komórek, jak to jest np. w przypadku HIV, który jak wiadomo może występować w ludzkich limfocytach T o wiele wcześniej, niż zostanie wykryty we krwi, albo też może się tam znaleźć w wyniku wystawienia na działanie wirusa. Zastosowanie związków według wynalazku zapobiega nieświadomej lub nieoczekiwanej ekspozycji retrowirusów stwarzających śmiertelne zagrożenie dla badacza lub klinicysty.
Związki według wynalazku mogą zawierać jeden lub więcej asymetrycznych atomów węgla i w związku z tym mogą występować w postaci izomerów optycznych, a także w postaci ich mieszanin racemicznych lub nieracemicznych. Izomery optyczne otrzymać można znanymi sposobami przez rozdzielanie mieszanin racemicznych, np. wytwarzając sole diastereoizomeryczne przez działanie optycznie czynnym kwasem lub zasadą. Do przykładowych odpowiednich kwasów należy kwas winowy, diacetylowinowy, dibenzoilowinowy, ditoluilowinowy i kamforosulfonowy. Następnie rozdziela się mieszaninę diastereoizomerów na drodze krystalizacji, po czym uwalnia się z tych soli optycznie czynne zasady. Odmienny sposób rozdzielania izomerów optycznych obejmuje zastosowanie chiralnej kolumny chromatograficznej optymalnie dobranej tak, aby osiągnąć maksymalny rozdział enancjomerów. Jeszcze inny dostępny sposób stanowi synteza kowalencyjnych cząsteczek diastereoizomerycznych w reakcji związków o wzorze 1 z optycznie czynnym kwasem w postaci aktywnej, albo z optycznie czynnym izocyjanianem. /.syntetyzowane diastereoizomery można rozdzielić konwencjonalnymi sposobami takimi jak chromatografia, destylacja, krystalizacja lub sublimacja, a następnie zhydrolizować w celu uwolnienia enancjomerycznie czystego związku. Optycznie czynne związki o wzorze I można także wytworzyć przy zastosowaniu optycznie czynnych materiałów wyjściowych. Izomery takie mogą być w postaci wolnego kwasu, wolnej zasady, estru lub soli.
Związki według wynalazku stosować można w postaci soli z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi. Do soli takich należą, ale nie wyłącznie, następujące: octan, adypinian, alginian, cytrynian, asparaginian, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, kamforan, kamforosulfonian, diglukonian, cyklopentanopropionian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, glukoheptanian, glicerofosforan, półsiarczan, heptanian, heksanian, fumaran, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, Z-hydroksyetansulfonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian, nikotynian, Z-naftalfno5ulfonian, szczawian, palmitynian, pectynian, nadsiarczan, 3-fenylopropionian, pikrynian, piwalonian, propionian, bursztynian, winian, tiocyjanian, tosylan, mesylan i undekanian. Ponadto zasadowe grupy azotowe można przekształcać w pochodne czwartorzędowe stosując takie środki jak niższe halogenki alkilu, np. chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu; siarczany dialkilu takie jak siarczan dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu; długołańcuchowe halogenki takie jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu; halogenki aryloalkilu takie jak bromek benzylu i fenyloetylu, itp. Można w ten sposób uzyskać produkty rozpuszczono w e lub dyspergowalne w wodzie lub oleju.
186 059
Do przykładowych kwasów, które można zastosować do wytwarzania farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami należą kwasy nieorganiczne takie jak kwas solny, kwas siarkowy i kwas fosforowy, oraz takie kwasy organiczne jak kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas bursztynowy i kwas cytrynowy. Inne przykłady obejmują sole z metalami alkalicznymi lub metalami ziem alkalicznych, takimi jak sód, potas, wapń lub magnez, albo z zasadami organicznymi.
Całkowita dzienna dawka podawana gospodarzowi w formie dawki pojedynczej lub podzielonej, może wynosić np. od 0,001 do 10 mg/kg wagi ciała, ajeszcze częściej od 0,01 do 1 mg. Kompozycje dawek jednostkowych mogą zawierać takie ilości lub ich części, co umożliwia dobór dziennej dawki. Ilość substancji czynnej, którą można połączyć z nośnikami w celu uzyskania postaci dawki jednostkowej, będzie wahać się w zależności od leczonego gospodarza i konkretnego sposobu podawania.
Tryb dawkowania przy leczeniu stanu chorobowego za pomocą związków i/lub kompozycji według wynalazku dobiera się z uwzględnieniem wielu czynników takich jak typ, wiek, waga, płeć, odżywianie i stan medyczny pacjenta, ostrość choroby, sposób podawania, uwarunkowania farmakologiczne takie jak aktywność, skuteczność, profile farmakokinetyczne i toksykologiczne konkretnego stosowanego związku, stosowanie układu dozowania leku, a także od tego, czy związek podaje się jako część kombinacji lękowej. W związku z tym konkretny tryb dawkowania może zmieniać się w szerokich granicach i z tego względu mogą wystąpić odchylenia od korzystnego typu dawkowania podanego powyżej.
Związki według wynalazku można podawać doustnie, pozajelitowo, przez wdychanie aerozolu, doodbytowo lub miejscowo, w kompozycjach dawek jednostkowych zawierających konwencjonalne, nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, środki pomocnicze i zarobki. Podawanie miejscowe może również obejmować podawanie przezskórne·, np. z wykorzystaniem przezskómych plasterków lub elementów do jontoforezy. Użyte w opisie określenie pozajelitowy obejmuje iniekcje podskórne, dożylne, domięśniowe i domostkowe oraz infuzje. Preparaty do iniekcji, np. sterylne wodne lub olejowe zawiesiny można wytwarzać w znany sposób stosując odpowiednie środki dyspergujące lub zwilżające oraz środki zawieszające. Sterylnym preparatem do iniekcji może być także sterylny roztwór lub zawiesina do iniekcji w nietoksycznym rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku do podawania pozajelitowego, np. roztwór w 1,3-butanodiolu. Do dopuszczalnych nośników i rozpuszczalników, które można zastosować, należy woda, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto jako konwencjonalne rozpuszczalniki lub ośrodki zawieszające stosuje się sterylne oleje roślinne. Można w tym celu zastosować bielony olej roślinny, w tym także mono- lub diglicerydy. Również kwasy tłuszczowe takie jak kwas oleinowy, znajdują zastosowanie do wytwarzania środków do iniekcji.
Czopki do podawania pozajelitowego leku wytwarzać można przez zmieszanie leku z odpowiednim nie drażniącym wypełniaczem takim jak masło kakaowe i glikole polietylenowe, stałe w normalnych temperaturach, ale ciekłe w temperaturze odbytu, tak że będą się topić w odbycie uwalniając lek.
Do stałych postaci dawkowania do podawania doustnego mogą należeć kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulki. W takich stałych postaciach dawkowania substancja czynna może być wymieszana z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem takim jak sacharoza, laktoza lub skrobia. Takie postaci dawkowania mogą również zawierać, zgodnie ze zwykłą praktyką, dodatkowe substancje inne niż obojętne rozcieńczalniki, np. środki smarujące takie jak stearynian magnezu. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek postaci dawkowania mogą również zawierać środki buforujące. Tabletki i pigułki można także wytworzyć z powłoką rozpuszczającą się w jelitach.
Do ciekłych postaci dawkowania do podawania doustnego mogą należeć farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry zawierające powszechnie stosowane obojętne rozcieńczalniki, np. wodę. Kompozycje takie mogą również zawierać środki pomocnicze takie jak środki zwilżające, emulgujące i zawieszające, a także środki słodzące, smakowe i zapachowe.
186 059
Jakkolwiek związki według wynalazku można podawać jako jedyne środki farmaceutycznie czynne, można je również stosować w kombinacji z jednym lub więcej immunomodulatorami, środkami przeciwwirusowymi lub innymi środkami przeciwinfekcyjnymi. Tak np. związki według wynalazku można podawać w kombinacji z AZT, DDI, DDC lub z inhibitorami glukozydazy takimi jak 'N-butylo-l-dezoksynoj rymycyna lub jej proleki, w zapobieganiu i/lub leczeniu AIDS. Przy podawaniu w kombinacji środki terapeutyczne można przyrządzać jako odrębne kompozycje, które podaje się w tym samym czasie lub w różnych momentach, albo też środki terapeutyczne można podawać w postaci jednej kompozycji.
Powyżej zilustrowano jedynie wynalazek, tak że nie ogranicza się on jedynie do ujawnionych związków. Warianty i zmiany oczywiste dla specjalisty należy uważać za objęte zakresem i istotą wynalazku, które określono w załączonych zastrzeżeniach. Na podstawie powyższego opisu specjalista będzie łatwo mógł ocenić zasadnicze cechy wynalazki i bez wychodzenia poza jego istotę i zakres będzie mógł dokonać licznych zmian i modyfikacji wynalazku, tak aby dopasować go do różnych zastosowań i warunków.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (10)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek sulfonyloalkanoiloaminohydroksyetyloaminosulfonamidowy o wzorze:
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym n i t oznacza niezależnie 0,1 lub 2;
    R1 oznacza grupę alkilową o 1-5 atomach węgla;
    R2 oznacza grupę fenyloalkilową o 1-3 alkilowych atomach węgla;
    R3 oznacza grupę alkilową o 1-5 atomach węgla;
    R4 oznacza grupę l,3-benzodioksol-5-ilową, benzotiazolilową, 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylową i 1,4-benzodioksan-6-ylową;
    R? oznacza grupę alkilową o 1-5 atomach węgla.
  2. 2. Związek według zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym n wynosi 1; t wynosi 1 lub 2;
    R1 oznacza grupę alkilową o 1-3 atomach węgla;
    R2 oznacza grupę benzylową;
    R3 oznacza grupę alkilową o 1 -5 atomach węgla;
    R4 oznacza benzotiazol-5-ilową, benzotiazol-6-ilową, 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylową, 1,3-benzodioksol-5-ilową lub 1,4-benzodioksan-6-ylową;
    R5 oznacza grupę alkilową o 1-5 atomach węgla.
  3. 3. Związek według zastrz. 2 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym R1 oznacza grupę metylową lub etylową;
    R oznacza grupę benzylową;
    R3 oznacza grupę propylową, izoamylową, izobutylową, lub butylową;
    R4 oznacza benzotiazol-5-ilową, benzotiazol-6-ilową, 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylową,
    1,3-benzodioksol-5-ilową lub 1,4-benzodioksan-6-ylową;
    R5 oznacza grupę alkilową o 1-5 atomach węgla.
  4. 4. Związek według zastrz. 3 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym R1 oznacza grupę metylową lub etylową;
    R2 oznacza grupę benzylową;
    R3 oznacza grupę propylową, izoamylową, izobutylową, lub butylową;
    R4 oznacza grupę benzotiazol-5-ilową, benzotiazol-6-ilową, 2,3-dihydrobenzofuran-5-ylową, _ 14-benzodioksan-6-ylową; a
    R' oznacza grupę metylową, etylową, propylową lub izopropylową.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, który stanowi
    N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylopropyło)[(l,4-benzodioksan-6-ylo)sulfonylo)amino)-2S-(fenylometylo)propylo]-2S-metylo-3-(metylosulfonylo)propanamid;
    N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylopropylo)[(benzotiazol-6-ilo)sulfonylo]amino)-lS-(fenylometylo)propylo]-2S-metylo-3-(metylosulfonylo)propanamid;
    N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylopropylo)[(benzotiazol-5-ilo)sulfonylo]amino)-lS-(fenylometylo)propylo)-2S-metylo-3-(metylosulfonyio)propanamid lub
    186 059
    N-[2R-hydroksy-3-[(2-metylopropylo)[(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylo)sulfonylo]amino]~lS-(ienylomertykfipropy]o]-2S-metylo-3-(mcTylosulfonylo)propariamid.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do zapobiegania i leczenia infekcji retrowirusowej, zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (I) o podstawnikach określonych w zastrz. 1.
  7. 7. Związek sulfonyloalkanoiloaminohydroksyetyloaminosulfonamidowy o wzorze:
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym n i t oznacza niezależnie 0,1 lub 2;
    R1 oznacza grupę alkilową o 1-5 atomach węgla;
    R2 oznacza grupę fenyloalkilową o 1 -3 alkilowych atomach węgla;
    R3 oznacza grupę alkilową o 1 -5 atomach węgla;
    R4 oznacza grupę 2-aminobenzotiazolilową i 2-(metoksykarbonyloamino)benzimidazol-5-ilową;
    R5 oznacza grupę alkilową o 1-5 atomach węgla.
  8. 8. Związek według zastrz. 7 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym n wynosi 1; t wynosi 1 lub 2;
    R1 oznacza grupę alkilową o 1-3 atomach węgla;
    R2 oznacza grupę benzylową;
    R3 oznacza grupę alkilową o 1-5 atomach węgla;
    R4 oznacza 2-aminobenzotiazol-5-ilową lub 2-aminobenzotiazol-ó-ilową;
    Rf’ oznacza grupę alkilową o 1 -5 atomach węgla.
  9. 9. Związek według zastrz. 8 lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym
    R1 oznacza grupę metylową lub etylową;
    R2 oznacza grupę benzylową;
    R3 oznacza grupę propylową, izoamylową, izobutylową, lub butylową;
    R4 oznacza 2-aminobenzotiazol-5-iłową lub 2-aminobenzotiazol-6-ilową;
    R5 oznacza grupę alkilową o 1-5 atomach węgla.
  10. 10. Kompozycja farmaceutyczna, zwłaszcza do zapobiegania i leczenia infekcji retrowirusowej, zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (I) o podstawnikach określonych w zastrz. 7.
    Wynalazek dotyczy związku sulforyloalkanoiloaminohydroksyetyloaminosulfonamidowego jako inhibitora proteazy retrowirusowej i kompozycji farmaceutycznej, zwłaszcza do zapobiegania infekcji retrowirusowej, takiej jak proteaza ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Wynalazek dotyczy zwłaszcza sulfonyloalkanoiloaminohydroksyetyloaminsulfonamidowych inhibitorów proteazy retrowirusowej, i kompozycji do sposobu inhibitowania proteaz retrowirusowych, zapobiegania infekcji retrowirusowej lub rozprzestrzenianiu się retrowirusa, oraz leczenia infekcji retrowirusowej, np. infekcji HIV.
    W cyklu replikacji retrowirusów produkty transkrypcji genu gag i gag-pol ulegają translacji jako białka. Białka te są następnie przetwarzane przez kodowaną przez wirus proteazę (lub proteinazę) tworząc enzymy wirusowe i białka strukturalne rdzenia wirusa. Najeżę4
    186 059 ściej białka prekursorowe gag przetwarzane są w białka rdzeniowe, a białka prekursorowe poi przetwarzane są w enzymy wirusowe, np. w odwrotną transkryptazę i proteazę retrowirusową. Wykazano, że prawidłowe przetworzenie białek prekursorowych przez proteazę retrowirusową jest niezbędne do złożenia infekcyjnych wironów. Tak np. wykazano, że mutacje z przesunięciem ramki w obszarze proteazy genu pol HIV zapobiega przetwarzaniu białka prekursorowego poi. Wykazano także na drodze miejscowej mutagenezy reszty kwasu asparaginowego w miejscu aktywnym proteazy HIV, że zapobiega tom przetwarzaniu białka prekursorowego gag. W związku z tym próbowano hamować replikację wirusową poprzez hamowanie działania proteaz retrowirusowych.
    Hamowanie działania proteazy retrowirusowej obejmuje zazwyczaj mimetyk przejściowego stanu, tak że proteaza retrowirusową wystawiona jest na działanie związku mimetycznego, który wiąże się (zazwyczaj w sposób odwracalny) z enzymem, konkurencyjnie z białkami gag i gag-pol, hamując w ten sposób swoiste przetwarzanie białek strukturalnych i uwalnianie samej proteazy retrowirusowej. W ten sposób można skutecznie zahamować replikację proteazy retrowirusowej.
    Zaproponowano zastosowanie szeregu klas związków, zwłaszcza do hamowania działania proteaz, np. do hamowania działania proteazy HIV. W Wo 92/08701, WO 93/23368, WO 93/23379, wO 94/04493, WO 94/10136 i WO 94/14793 (które wprowadza się w całości jako źródła literaturowe), opisano np. inhibitory proteazy retrowirusowej zawierające izostery sulfonyloalkanoiloaminohydroksyetyloaminowe, sulfonyloalkanoiloaminohydroksyetylomocznikowe, sulfonyloalkanoiloaminohydroksyetylosulfonamidowe
    1 sulfonyloałkanoiloaminohydroksyetyloaminosulfonamidowe. Do innych związków tego typu należą izostery. hydroksyetyloaminowe i zredukowane izostery amidowe. Patrz np. EP 0 346 847; EP 0 342 541; Roberts i inni, „Rational Design of Peptide-Based Proteinase Inhibitors”, Science, 248, 358 (1990); oraz Erickson i inni, „Design Activity i2,8A Crystal Structure of a C2 Symmetric Inhibitor Complexed to HIV-1 Protease”, Science, 249, 527 (1990). US 5 157 041, WO 94/04491, WO 94/04492, WO 94/04493, WO 94/05639 oraz WO 92/08701, gdzie opisano np. inhibitory proteazy retrowirusowej hydroksyetyloaminowy, hydroksyetylomocznikowy lub hydroksyetylosulfonamidowy izoster.
    Znanych jest szereg klas związków przydatnych jako inhibitory enzymu proteolitycznego reniny. Patrz np. patent USA 4 599 198; patent brytyjski 2 184 730; patent biytyjski 2 209 752; EP 0 264 795; patent brytyjski 2 200 115 oraz USA SIR H725. Spośród nich patent brytyjski 2.200 115, patent brytyjski 2 209 752, EP 0 264 795, USA SIR H725 patent USA 4 599 198 ujawniają hydroksyetyloaminowe inhibitory reniny zawierające mocznik. W EP 468 641 ujawniono inhibitory reniny oraz półprodukty do wytwarzania takich inhibitorów, do których należą sulfonamidowe związki hydroksyetyloaminowe, takie jak 3-(tert-butoksykarbonylo)aminocykloheksylo-l-(fenylosulfonylo)amino-2(5)-butanol. Patent brytyjski 2 200 115 ujawnia hydroksyetyloaminowe inhibitory reniny zawierające grupę sulfamoilową a w EP 0 264 795 ujawniono pewne sulfonamidowe związki hydroksyetyloaminowe jako inhibitory reniny. Jednakże wiadomo, że jakkolwiek renina i proteaza HIV klasyfikowane są jako proteazy aspartylowe, to zazwyczaj nie można przewidywać, aby związki będące skutecznymi inhibitorami reniny skutecznie działały jako inhibitory proteazy HIV.
PL96322169A 1995-03-10 1996-03-07 Związek sulfonyloalkanoiloaminohydroksyetyloaminosulfonamidowy i kompozycja farmaceutyczna PL186059B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40183895A 1995-03-10 1995-03-10
US08/478,625 US5705500A (en) 1995-03-10 1995-06-07 Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
PCT/US1996/002682 WO1996028418A1 (en) 1995-03-10 1996-03-07 Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322169A1 PL322169A1 (en) 1998-01-19
PL186059B1 true PL186059B1 (pl) 2003-09-30

Family

ID=27017619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322169A PL186059B1 (pl) 1995-03-10 1996-03-07 Związek sulfonyloalkanoiloaminohydroksyetyloaminosulfonamidowy i kompozycja farmaceutyczna

Country Status (26)

Country Link
US (1) US5705500A (pl)
EP (2) EP0813519B1 (pl)
JP (2) JPH11503414A (pl)
KR (1) KR100460892B1 (pl)
CN (1) CN1244575C (pl)
AT (2) ATE271034T1 (pl)
AU (1) AU711098B2 (pl)
BR (1) BR9607450A (pl)
CA (1) CA2215066C (pl)
CZ (1) CZ297933B6 (pl)
DE (2) DE69632926T2 (pl)
DK (2) DK0813519T3 (pl)
EA (1) EA000533B1 (pl)
EE (1) EE04340B1 (pl)
ES (2) ES2226665T3 (pl)
GR (1) GR3036254T3 (pl)
HU (1) HU225410B1 (pl)
MX (1) MX9706947A (pl)
NO (1) NO310353B1 (pl)
NZ (1) NZ306026A (pl)
PL (1) PL186059B1 (pl)
PT (2) PT1052250E (pl)
SI (1) SI0813519T1 (pl)
SK (1) SK282893B6 (pl)
UA (1) UA56129C2 (pl)
WO (1) WO1996028418A1 (pl)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6140505A (en) * 1995-03-10 2000-10-31 G. D. Searle & Co. Synthesis of benzo fused heterocyclic sulfonyl chlorides
US5985870A (en) * 1995-03-10 1999-11-16 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6667307B2 (en) * 1997-12-19 2003-12-23 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US6169085B1 (en) * 1995-03-10 2001-01-02 G. D. Searle & Company Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
US5753660A (en) * 1995-11-15 1998-05-19 G. D. Searle & Co. Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
CA2872424C (en) 1998-06-23 2017-03-07 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Bisfuran derivatives useful in preventing the emergence of multidrug resistant hiv strains and treatment of hiv
AU4828199A (en) * 1998-06-23 2000-01-10 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and associated methods
EP1095022A1 (en) 1998-07-08 2001-05-02 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
PL204924B1 (pl) * 1999-10-06 2010-02-26 Tibotec Pharm Ltd Heksahydrofuro [2,3-b] furanylo-3-N-{3(1,3-benzodioksolilo-5-sulfonylo) (izobutylo) amino] -1-benzylo-2-hydroksypropylo} karbaminian oraz jego zastosowanie
EP2314563A3 (en) * 1999-12-23 2012-04-04 Ampac Fine Chemicals LLC Improved preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
US7659404B2 (en) 2001-02-14 2010-02-09 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broad spectrum 2-(substituted-amino)-benzothiazole sulfonamide HIV protease inhibitors
OA12464A (en) * 2001-04-09 2006-05-24 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum 2-(substituted-amino)-benzoxazole sulfonamide HIV protease inhibitors.
WO2002092595A1 (en) * 2001-05-11 2002-11-21 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
MY138657A (en) 2001-12-21 2009-07-31 Tibotec Pharm Ltd broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors
MY142238A (en) 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
IL165043A0 (en) * 2002-05-17 2005-12-18 Tibotec Pharm Ltd broadspectrum substituted benzisoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors
NZ538714A (en) 2002-08-14 2007-03-30 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide HIV protease inhibitors
US20050064076A1 (en) * 2003-09-22 2005-03-24 Fmc Technologies, Inc. Method of measuring volatile components of foods
JP4818124B2 (ja) 2003-12-23 2011-11-16 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド （３Ｒ，３ａＳ，６ａＲ）−ヘキサヒドロフロ〔２，３−ｂ〕フラン−３−イル（１Ｓ，１Ｒ）−３−〔〔（４−アミノフェニル）スルホニル〕（イソブチル）アミノ〕−１−ベンジル−２−ヒドロキシプロピルカルバマートの製造方法
PT1725566E (pt) 2003-12-23 2009-09-16 Tibotec Pharm Ltd Processo para a preparação de (1s,2r)-3-[[(4-aminofenil) sulfonil](isobutil)amino]-1-benzil-2-hidroxipropilcarbamato de (3r,3as,6ar)-hexa-hidrofuro[2,3-b]furan-3-ilo
JP2007528423A (ja) 2004-03-11 2007-10-11 セコイア、ファーマシューティカルズ、インコーポレイテッド 耐性防止レトロウイルスプロテアーゼ阻害薬
AU2007285759B2 (en) * 2006-08-18 2013-11-21 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibiting cytochrome P450
US8569364B2 (en) 2007-11-28 2013-10-29 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. 5-substituted benzofurans as inhibitors of cytochrome P450 2D6
EP2254410A4 (en) * 2008-02-21 2012-05-02 Sequoia Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR INHIBITING THE REMOVAL OF MEDICINAL PRODUCTS
CN102199122A (zh) * 2010-03-23 2011-09-28 范扶民 高哌嗪衍生物及其制备方法
US8883792B2 (en) 2010-12-22 2014-11-11 D. Western Therapeutics Institute, Inc. Substituted isoquinoline derivative

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5142056A (en) * 1989-05-23 1992-08-25 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
DE3269604D1 (en) * 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4634465A (en) * 1982-07-16 1987-01-06 Ciba-Geigy Corporation Fused N-phenylsulfonyl-N'-pyrimidinylureas and N-phenylsulfonyl-N'triazinylureas
EP0104041B1 (en) * 1982-09-15 1988-07-27 Aktiebolaget Hässle Enzyme inhibitors
US4595407A (en) * 1982-11-01 1986-06-17 E. I. Du Pont De Nemours And Company Triazinyl-amino-carbonyl-1,3-benzohetero- or -1,4-benzohetero-sulfonamides
US4668770A (en) * 1982-12-27 1987-05-26 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory tripeptides
EP0114993B1 (en) * 1982-12-27 1990-05-16 Merck & Co. Inc. Renin inhibitory tripeptides
FI843837A7 (fi) * 1983-02-07 1984-09-28 Ab Haessle Entsyymi-inhibiittorit.
JPS59227851A (ja) * 1983-06-09 1984-12-21 Sankyo Co Ltd レニン阻害作用を有するペプチド類
US4514391A (en) * 1983-07-21 1985-04-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted peptide compounds
US4477441A (en) * 1983-09-14 1984-10-16 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing a C-terminal disulfide cycle
US4645759A (en) * 1984-06-22 1987-02-24 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4599198A (en) * 1985-08-02 1986-07-08 Pfizer Inc. Intermediates in polypeptide synthesis
US4668769A (en) * 1985-08-02 1987-05-26 Hoover Dennis J Oxa- and azahomocyclostatine polypeptides
CA1282549C (en) * 1985-11-12 1991-04-02 Eric M. Gordon Aminocarbonyl renin inhibitors
US4757050A (en) * 1985-12-23 1988-07-12 E. R. Squibb Sons, Inc. Ureido renin inhibitors
CA1297631C (en) * 1985-12-23 1992-03-17 Sesha I. Natarajan Ureido renin inhibitors
US4880938A (en) * 1986-06-16 1989-11-14 Merck & Co., Inc. Amino acid analogs
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
GB2200115B (en) * 1987-01-21 1990-11-14 Sandoz Ltd Novel peptide derivatives, their production and use
USH725H (en) * 1987-02-26 1990-01-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Ureido amino and imino acids, compositions and methods for use
DE3830825A1 (de) * 1987-09-15 1989-03-23 Sandoz Ag Hydrophile reninhemmer, ihre herstellung und verwendung
US4983530A (en) * 1988-01-29 1991-01-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Sandwich immunoassay for determination of total monoclonal IGG
IL89900A0 (en) * 1988-04-12 1989-12-15 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids and pharmaceutical compositions containing them
US4977277A (en) * 1988-05-09 1990-12-11 Abbott Laboratories Functionalized peptidyl aminodiols and -triols 4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-1,2-oxopentane and derivatives thereof
IL90218A0 (en) * 1988-05-13 1989-12-15 Abbott Lab Retroviral protease inhibitors
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91307A0 (en) * 1988-08-24 1990-03-19 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors and pharmaceutical compositions for the treatment of aids containing them
CA2012306A1 (en) * 1989-03-28 1990-09-28 Werner Neidhart Amino acid derivatives
JP2701932B2 (ja) * 1989-04-10 1998-01-21 サントリー株式会社 タンパク質分解酵素阻害剤
DE3912829A1 (de) * 1989-04-19 1990-10-25 Bayer Ag Verwendung von renininhibitorischen peptiden als mittel gegen retroviren
TW225540B (pl) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
US5289728A (en) * 1990-11-08 1994-03-01 Jr Johanson, Inc. Flow-no-flow tester
WO1992008699A1 (en) * 1990-11-19 1992-05-29 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
ZA929869B (en) * 1991-12-20 1994-06-20 Syntex Inc Hiv protease inhibitors
RU2146668C1 (ru) * 1992-08-25 2000-03-20 Джи Ди Сирл энд Компани Сульфонилалканоиламино-гидроксиэтиламино-сульфонамидное соединение, фармацевтические композиции и способы лечения и ингибирования ретровирусных протеаз
EP0885880A3 (en) * 1992-10-30 1999-10-06 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
EP0715618B1 (en) * 1993-08-24 1998-12-16 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій

Also Published As

Publication number Publication date
SK282893B6 (sk) 2003-01-09
HUP9800294A3 (en) 2000-07-28
PL322169A1 (en) 1998-01-19
DE69632926D1 (de) 2004-08-19
PT1052250E (pt) 2004-11-30
AU6695196A (en) 1996-10-02
CA2215066A1 (en) 1996-09-19
SI0813519T1 (en) 2001-08-31
ES2226665T3 (es) 2005-04-01
CN1183767A (zh) 1998-06-03
EP1052250B1 (en) 2004-07-14
JP2007326863A (ja) 2007-12-20
NO974146D0 (no) 1997-09-09
ATE271034T1 (de) 2004-07-15
KR19980702906A (ko) 1998-09-05
GR3036254T3 (en) 2001-10-31
EP0813519A1 (en) 1997-12-29
EP1052250A1 (en) 2000-11-15
HU225410B1 (en) 2006-11-28
ES2157437T3 (es) 2001-08-16
NO310353B1 (no) 2001-06-25
CZ282297A3 (cs) 1998-02-18
US5705500A (en) 1998-01-06
EA199700222A1 (ru) 1998-04-30
MX9706947A (es) 1997-11-29
NO974146L (no) 1997-11-07
BR9607450A (pt) 1998-06-30
DE69632926T2 (de) 2005-07-21
DK0813519T3 (da) 2001-05-28
NZ306026A (en) 1999-01-28
CA2215066C (en) 2006-06-06
CN1244575C (zh) 2006-03-08
DE69612739T2 (de) 2001-11-29
DK1052250T3 (da) 2004-11-01
CZ297933B6 (cs) 2007-05-02
EE9700199A (et) 1998-02-16
SK122397A3 (en) 1998-02-04
HUP9800294A2 (hu) 1998-07-28
DE69612739D1 (de) 2001-06-13
JPH11503414A (ja) 1999-03-26
PT813519E (pt) 2001-10-31
AU711098B2 (en) 1999-10-07
KR100460892B1 (ko) 2005-06-28
EP0813519B1 (en) 2001-05-09
UA56129C2 (uk) 2003-05-15
EA000533B1 (ru) 1999-10-28
EE04340B1 (et) 2004-08-16
ATE201014T1 (de) 2001-05-15
WO1996028418A1 (en) 1996-09-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL186059B1 (pl) Związek sulfonyloalkanoiloaminohydroksyetyloaminosulfonamidowy i kompozycja farmaceutyczna
CA2140929C (en) Hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
PL184771B1 (pl) Związek stanowiący hydroksyetyloaminosulfonamid pirolidynokarbonyloaminokwasu, kompozycja zawierająca ten związek, jego zastosowanie do wytwarzania kompozycji do leczenia infekcji retrowirusowej i sposób zapobiegania replikacji retrowirusa in vitro
PL185108B1 (pl) Związek┴stanowiący┴hydroksyetyloaminosulfonamid┴bis-aminokwasu,┴kompozycja┴zawierająca┴ten┴związek,┴jego┴zastosowanie┴do┴wytwarzania┴leku┴do┴leczenia┴infekcji┴retrowirusowej┴i┴sposób┴zapobiegania┴replikacji┴retrowirusa┴in┴vitro
US6569882B2 (en) Bis-sulfonamide hydroxyethyl-amino retroviral protease inhibitors
US6248775B1 (en) α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
PL184748B1 (pl) Związek stanowiący hydroksyetyloaminosulfonamid pirolidynoaminokwasu, kompozycja zawierająca ten związek, jego zastosowanie do wytwarzania kompozycji do leczenia infekcji retrowirusowej i sposób zapobiegania replikacji retrowirusa in vitro
WO1995006030A1 (en) Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
WO1997018205A1 (en) Substituted sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamide retroviral protease inhibitors
WO1995006061A1 (en) Retroviral protease inhibitors and combinations thereof
US5750648A (en) Retroviral protease inhibitors and combinations thereof

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090307