PL185133B1 - Związki biaromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne je zawierające oraz ich zastosowanie - Google Patents

Związki biaromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne je zawierające oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL185133B1
PL185133B1 PL96317276A PL31727696A PL185133B1 PL 185133 B1 PL185133 B1 PL 185133B1 PL 96317276 A PL96317276 A PL 96317276A PL 31727696 A PL31727696 A PL 31727696A PL 185133 B1 PL185133 B1 PL 185133B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
adamantyl
formula
benzoic acid
compounds
Prior art date
Application number
PL96317276A
Other languages
English (en)
Other versions
PL317276A1 (en
Inventor
Bernardon┴Jean-Michel
Charpentier┴Bruno
Original Assignee
Galderma Rech Dermatologique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Rech Dermatologique filed Critical Galderma Rech Dermatologique
Publication of PL317276A1 publication Critical patent/PL317276A1/xx
Publication of PL185133B1 publication Critical patent/PL185133B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

I Bicykliczne aromatyczne zw iazki o w zorze 1. w którym R 1 oznacza (i) g ru p e-C O -O -R 7 przy czy m podstawnik R 2 posiada znacze- nie podane ponizej, - R 2 oznacza atom wodoru, - R 3 oznacza (i) grupe -Y - (C H2)p-Y - (C H2)q-R 8 (ii) grupe -Y -(C H 2)p-R 8 przv czym wartosci p i q oraz podstawniki Y i R8 posiadaja znaczenie po- dane ponizej, - X oznacza ugrupowania o wzorach 2 3. 4. 5. 6, 11. 12, 13 i 14. które m oga by c odczytywane w obu kierunkach • A r oznacza grupe o w zorze 15, przy czy m w calym pow yzszy m tekscie - p o z n a c z a 1, - q oznacza liczbe calkow ita od 0 do 6 wlacznie - Y oznacza atom tlenu, - W oznacza atom tlenu, - R6 oznacza grupe o w zorze 21 w którym R 'i R "oznaczaja atom wodor u - R - oznacza atom wodoru, lin io w a lub rozgaleziona grupe alkilow a po- siadajaca od 1 do 20 atomow wegla, grupe alkeny lowa. grupe benzy low a - R 8 oznacza atom wodoru grupe m onohydroksya lkilo w a grupe - C O -R6 - R9 oznacza atom wodoru - R 10 oznacza atom wodoru lu b nizsza grupe alkilow a. przy czym gdy X oznacza w iazanie o wz orze 6 i R 3 oznacza g ru p e -Y - (C H 2)q · R 8 w której Y oz- nacza atom tlenu i R8 oznacza atom w odoru, to wtedy q musi byc w ieksze od 6. oraz ich sole oraz ich izomery optyczne i geometryczne p rzy czy m n i zs z e grupy alkilow e wybrane sa sposród grupy skladajacej z grup m etylowych, ety low y ch izopropy low ych buty low ych tert-buty low y ch heksy lowy c h no- ny low y ch i dodecylow ych a grupy m onohydroksyalkilow e w y brane sa spo- srod grupy skladajace sie z grup2-hy droksy ety lowej 2 -hydroksy propy low ej i 3-hydroksy propy low ej . WZOR 1 WZÓR 2 WZÓR 3 WZÓR 4 WZÓR 5 WZÓR 6 WZÓR 11 WZÓR 12 WZÓR 13 WZÓR 14 WZÓR 15 WZÓR 21 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są także kompozycje medyczne zawierające co najmniej jeden związek o wzorze 1 jak zdefiniowano powyżej, jeden z ich izomerów optycznych lub geometrycznych lub ich soli.
Przedmiotem obecnego wynalazku jest zatem kompozycja farmaceutyczna do stosowania układowego lub miejscowego zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, która charakteryzuje się tym, że zawiera jako substancję czynną, związek o wzorze 1, jeden z jego izomerów optycznych lub geometrycznych lub jedną z jego soli.
Związki według wynalazku mogą być podawane dojelitowo, pozajelitowe, miejscowo lub doocznie.
Dla podawania dojelitowego, kompozycje farmaceutyczne mogą być w postaci tabletek, żelatynowych kapsułek, drażetek, syropów, zawiesin, roztworów, proszków, granulek, emulsji, mikrokulek lub nanokulek lub pęcherzyków lipidowych albo polimerycznych, które umożliwiają kontrolowane uwalnianie. Dla podawania pozajelitowego, kompozycje mogą występować w postaci roztworów lub zawiesin do infuzji lub wstrzyknięć.
Związki według wynalazku podaje się zwyczajowo w dziennej dawce w przybliżeniu 0,01 mg/kg do 100 mg/kg wagi ciała, podawane w 1 do 3 dawek.
Dla podawania miejscowego, kompozycje farmaceutyczne oparte na związkach według wynalazku są bardziej szczegółowo przeznaczone do leczenia skóry i błon śluzowych i dlatego mogą występować w postaci papkowatych maści, kremów, mleczek, kremowych maści, proszków, impregnowanych podkładek, roztworów, żeli, sprayów, lotionów lub zawiesin. Mogą także występować w postaci mikrokulek lub nanokulek lub pęcherzyków lipidowych lub polimerycznych lub polimerowych przylepców i hydrożeli, które umożliwiają kontrolowane uwalnianie. Te kompozycje do podawania miejscowego mogą być ponadto albo w postaci bezwodnej lub uwodnionej, zależnie od wskazania klinicznego.
Dla podawania do oczu, kompozycje występują głównie w postaci kropli do oczu.
185 133
Kompozycje do podawania miejscowego łub doocznego zawierają co najmniej jeden związek o wzorze 1 jak zdefiniowano powyżej, lub jeden z jego izomerów optycznych lub geometrycznych lub alternatywnie jedną z jego soli, o stężeniu korzystnie pomiędzy 0,001% i 5% wag. w stosunku do całkowitej wagi kompozycji.
Związki o wzorze 1 według wynalazku znajdujątakże zastosowanie w dziedzinie kosmetyki, w szczególności w higienie ciała lub włosów, a zwłaszcza do leczenie zmian i tendencji skórnych towarzyszących trądzikowi, do wzmacniania porostu włosów, do zwalczania utraty włosów, do kontrolowania tłustego wyglądu skóry lub włosów, do ochrony przed szkodliwymi wpływami słońca lub do leczenia fizjologicznie suchych typów skóry, i do zapobiegania i/lub zwalczania wywołanego światłem lub chronologicznego starzenia skóry.
W dziedzinie kosmetyki, związki według wynalazku mogą być ponadto korzystnie wykorzystane w połączeniu z innymi związkami posiadającymi aktywności typu retinoidów, z witaminami D lub ich pochodnymi, z kortykosteroidami, ze środkami przeciw wolnym rodnikom, α-hydroksy lub a-keto kwasami lub ich pochodnymi, lub alternatywnie z blokerami kanałów jonowych, z wszystkimi różnymi produktami zdefiniowanymi powyżej.
Wynalazek obecny dotyczy zatem kompozycji kosmetycznej, do stosowania miejscowego dla higieny ciała lub włosów zawierającej substancję aktywną w kosmetycznie dopuszczalnym podłożu odpowiednim do stosowania miejscowego, która charakteryzuje się tym, że zawiera związek o wzorze 1 jak zdefiniowano powyżej lub jeden z jego izomerów optycznych lub geometrycznych lub jednąz jego soli, przy czym możliwe jest w szczególności aby ta kompozycja kosmetyczna występowała w postaci kremu, mleczka, lotionu, żelu, lipidowych lub polimerycznych mikrokulek lub nanokulek lub pęcherzyków, mydła lub szamponu.
Stężenie związku o wzorze 1 w kompozycji kosmetycznej według wynalazku wynosi korzystnie pomiędzy 0,001% a 3% wag. w stosunku do całkowitej kompozycji.
Kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne według wynalazku mogą dodatkowo zawierać obojętne dodatki lub nawet farmakodynamicznie lub kosmetycznie aktywne dodatki lub kombinacje tych dodatków, a zwłaszcza: środki zwilżające; środki depigmantacyjne takie jak hydrochinon, kwas azelainowy, kwas kofeinowy lub kwas kojowy; środki zmiękczające; środki nawilżające takie jak glicerol, PEG 400, tiomorfolina i ich pochodne lub alternatywnie mocznik; środki przeciwłupieżowe lub środki przeciwtrądzikowe takie jak S-karboksymetylocy Steina i S-benzylocysteinoamina i ich sole lub pochodne, lub nadtlenek benzoilu; antybiotyki takie jak erytromycyna i jej estry, neomycyna, klindamycyna i jej estry, tetracykliny; środki przeciwgrzybicze takie jak ketokonazole lub poli-4,5-metyleno-3-izotiazolidony; środki wzmacniające odrastanie włosów, takiejak minoksydyl (3-tlenek 2,4-diamino-6-piperydynopirymidyny) i jego pochodne, diazoksyd (1,1-ditlenek 7-chloro-3-metylo-1,2,4-benzotiadiazyny) i fenytoina (5,5-difenyloimidazolidyno-2,4-dion); niesteroidowe środki przeciwzapalne; karotenoidy a zwłaszcza β-karoten; środki przeciwłuszczycowe takie jak antralina i jej pochodne; i w końcu kwas eikozo-5,8-11,14-tetranowy i kwas eikoza-5,8,11-triynowy, ich estry i amidy.
Kompozycje według wynalazku mogą także zawierać środki wzmacniające posmak, konserwujące takie jak estry kwasu para-hydroksybenzoesowego, stabilizatory, regulatory wilgoci, regulatory pH, modyfikatory ciśnienia osmotycznego, środki emulgujące, środki filtrujące UV-A i UV-B, i antyutleniacze takie jak α-tokoferol, butylohydroksyanizole lub butylohydroksytolueny.
Niżej podano, nie ograniczające zakresu ochrony, przykłady wytwarzania aktywnych związków o wzorze 1 według wynalazku, jak również różne konkretne preparaty na bazie tych związków.
Przykład I
Kwas 4-[4-( 1-adamantylo)-3-metoksybenzoiloksy]benzoesowy (a) 2-( 1 -adamantylo)-5-bromofenol
W kolbie kulistej umieszczono 17g (0,1 mola)3-bromofenolu. 15,2g (0,1 mola) 1-adamantanolu i 50 ml dichlorometanu.
185 133
Dodawano kroplami 5 ml stężonego kwasu siarkowego i następnie mieszaninę poddano mieszaniu w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Medium reakcyjne wlano do wody z lodem, zneutralizowano wodorowęglanem sodu i estrahowano eterem etylowym, i po pozostawieniu dla sedymentacji oddzielano fazę organiczną, suszono siarczanem magnezu i odparowywano. Otrzymaną pozostałość oczyszczano chromotograficznie na kolumnie krzemionkowej wymywanej mieszaniną dichlorometanu i heksanu (50/50). Zebrano 15,2g (50%) pożądanego fenolu, 0 temperaturze topnienia 112-4°C.
(b) 4-( 1 -adamantylo)-1 -bromo-3 -metoksybenzen
Do kolby z trzema szyjkami wprowadzono 1,6 g (53 mmole) wodororku sodu (80% zawiesina olejowa) i 50 ml DMF. Dodawano kroplami roztwór 15 g (49 mmola) 2-(l-adamantylo)-5-bromofenolu w 100 ml DMF i mieszano mieszaninę aż wydzielanie gazu skończyło się. Następnie podczas chłodzenia w kąpieli z lodem, dodawano 3 ml (49 mole) jodku metylu i mieszano mieszaninę w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Medium reakcyjne wlano do wody 1 ekstrahowano eterem etylu, i po pozostawieniu dla sedymentacyji oddzielono fazę organiczną, suszono siarczanem magnezu i odparowywano. Otrzymaną pozostałość rozcierano z heksanem, filtrowano i suszono. Zebrano 12,6 g (80%) pożądanego produktu, o temperaturze topnienia 155-60°C.
(c) Kwas 4-(1-adamantylo)-3-metoksybenzoesowy
Powyższy związek (11,3 g, 35 mmola) rozpuszczano w 200ml THF. Otrzymany roztwór dodawano kroplami do magnezu (1,3 g, 52,5 mmola) i kryształu jodu. Po wprowadzeniu, mieszaninę ogrzewano w refluksie przez 2 godziny, chłodzono do -78°C i przepuszczano parę CO2 przez 1 godzinę. Medium reakcyjne pozostawiano do ogrzania w temperaturze pokojowej, wlano do roztworu wodnego nasyconego chlorku amonowego i ekstrahowano eterem etylu, a po pozostawieniu dla sedymentacji oddzielano fazę organiczną, suszono siarczanem magnezu i odparowywano. Otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej, wymywanej mieszaniną dichlorometanu i eteru etylu (90/10). Zebrano 5,1 g (51%) pożądanego kwasu, o temperaturze topnienia 259-60°C.
(d) chlorek 4-(1-adamantylo)-3-metoksybenzoilu
Do okrągłej kolby wprowadzano 2,1 g (7,34 mmola) kwasu 4-( 1-adamantylo)-3-metoksybenzoesowego i 20 ml chlorku tionylu i mieszaninę podgrzewano w refluksie aż wydzielanie gazu ustało. Medium reakcyjne odparowywano do sucha i otrzymano 2,2 g (100%) chlorku kwasowego, który używa się w pozostałych syntezach bez dalszego oczyszczania..
(e) benzoesan 4-[4-(1-adamantylo)-3-metoksybenzoiloksy]benzylu
Do okrągłej kolby wprowadzano 1,67 g (7,34 mmola) 4-hydroksybenzoesanu benzylu, 1 ml (7,34 mmola) trietyloaminy i 40 ml THF. Dodawano kroplami roztwór 2,2 g (7,34 mmola) chlorku 4-(1-adamantylo)-3-metoksybenzoilu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 godzin. Medium reakcyjne wlano do wody i ekstrahowano eterem etylu, a po pozostawaniu dla sedymentacji oddzielano fazę organiczną, suszono siarczanem magnezu i odparowywano. Otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej wymywanej mieszaniną dichlorometanu i heksanu (60-40). Po odparowaniu rozpuszczalników, otrzymano 3,1 g (85%) pożądanego estru benzylu, o temperaturze topnienia 128-9°C.
(f) kwas 4-[4-(1-adamantylo)-3-metoksybenzoiloksy]benzoesowy
Do reaktora wprowadzano l,8g (3,6 mmola) estru benzylowego 4-[4-(1-adamantylo)-3-metoksybenzoiloosyjbenzoesanu i 50 ml dioksanu. Po wymywaniu reaktora azotem, wprowadzano 1 g Pd-na-węglu-drzewnym (10%), po czym wprowadzano wodór o ciśnieniu 7,5 bara. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, odfiltrowywano katalizator, a filtrat odparowywano. Otrzymaną pozostałość rozcierano z 40 ml eteru etylu i filtrowano. Otrzymywano 1,1 g (71%) pożądanągo kwasu, o temperaturze topn ienia 273-4°C.
Przykład II
Kwas (E)-4-[[2-[4(1-edementylo)-3-hydzoUsyfeaylo]2t2nylo]]beazoesowy (a) 4-(1-egemeatylo)-1-bzomo-3-t2zt-butylagimetylosililoksybeaz2n
Do kolby okrągłej wprowadzano sukcesywnie 15,36 g (50 mmola) 2-( 1 -adamantylo)-5-bromof2aolu, 150 g DMF, 7.7 ml (55 mmola) tzi2tyloamiay i 305mg 4-dimetyloaminodizydyny i doda12
185 133 wano roztwór 8.3 g (55 mmola) chlorku tyrt-butylodimetylnsililu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Medium reakcyjny wlano do wody i ekstrahowano ytsrsm etylowym. po pozostawieniu dla sedymentacji oddzielano fazę organiczną, suszono siarczanem magn-zu i odparowywano. Otrzymane ciało stałe r-krystalizowano z acetonu i otrzymywano 19.9 g (94%) pożądanego produktu. o temperaturze topnienia 86-8°C.
(b) 4-( 1 -adamanSylo)-3-tert-butylodimetylosililoksybenzenokarboksyaldehyd
W podobny sposób do przykładu VI(a). wychodząc z 19.8 g (47 mmola) 4-( 1-adamanSylo)-1 -bromo-3-tsrt-butylodimetylosililoksybenzsnu. otrzymywano 14.8 g (85%) pożądanego aldehydu. o temperaturze topnienia 114-6°C.
(c) ester etylowy kwasu (E)-4-[-2-[4-( 1 -adamantylo)-3-hydrnksykynylo]ySenylo]]bynzoesowego
Do kolby z trzema szyjkami pod działaniem par azotu wprowadzano 724 mg (24 mmole) wodorku sodu (80% zawiesina olejowa) i 50 ml THF. Dodawano kroplami roztwór składający się z 7.4 g (20 mmola) 4-(1-adamanSylo)-3oSyrt-buSylodimetylnsililnksybenzynokarboksyaldehydu. 7.2 g (24 mmols) dietylo 4-etoksykarbonylobynzylokosfonianu i 885 mg eteru 12-koronowego-6 w 150 ml THF i mieszaninę mieszano przez 8 godzin w temperaturze pokojowej. Medium reakcyjny wlano do wody i ekstrahowano eSyrym etylowym. po pozostawieniu dla sedymentacji oddzielano fazę organiczną, suszono siarczanem magnezu i odparowywano. Otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej wymywanej mieszaniną octanu etylu i heptanu (5-95). Po odparowaniu rozpuszczalników. otrzymywano 4.8 g (46%) (E)-4-[2-[4-(1-adamantylo)-S-tert-butylodimetylosililoksykenylo]etenylo]]benzoesanu etylu. o temperaturze topnienia 140-1°C i 2.2 g (28%) (E)-4--[2-[4-(1-adamantylo)-3-hydroksyfynylo]eSenylo^benzoesanu etylu. o temperaturze topnienia 228-9°C.
(d) kwas (E)-4-[[2-[4-( 1 oadamanSylo)-S-hydroksyfenylo]etynylo]]benzoesowy
Do kolby okrągłej wprowadzano 258 g (0.5 mmola) (E)-4-[[2-[4-(1-adamantylo)-3-hydroksyfenylo]ytenylo]]benzoysanu etylu. 105mg (2.5 mmola) wodorotlenku litu i 10 ml THF. Medium reakcyjne mieszano przez 12 godzin w tymperaSurze pokojowej. wlano do wody. neutralizowano kwasem chlorowodorowym i ekstrahowano eterem etylowym. a po pozostawieniu dla sedymentacji oddzielano fazę organiczną. suszono siarczanem magnezu i odparowywano. Otrzymaną pozostałość rozcierano z mieszaniną dichlorometanu i heksanu, filtrowano i suszono. Otrzymywano 95 mg (51%) pożądanego kwasu. o tympyraSurzy topnienia 334-5°Τ'.
Przykład III
Kwas (E)-4-[[2-[4-(1-adamantylo)-S-propyloksykenylo]etynyln]]bynzoesowy (a) (E)-4-[[2--4-( 1 -adamantylo)-3-propyloksyfynylo]etenylo]]benzoysan etylu
Do okrągłej kolby wprowadzano 66 mg (2.2 mmola) wodorku sodu (80% zawiesina olejowa) i 10 ml DMF. Roztwór 805 g (2 mmole) (E)-4--[2-[4-(1-adamantylo)-S-hydroksyfynylo]etenylo^benzoesanu etylu w 20ml DMF dodawano kroplami i mieszaninę mieszano aż wydzielanie się gazu ustało. Następnie dodawano 200 (tl i (2.2 mmola) 1 -bromopropanu i medium reakcyjne mieszano przez 8 godzin w temperaturze pokojowej. wlano do wody i ekstrahowano eterem etylowym. a po pozostawieniu dla sedymentacji oddzielano fazę organiczną, suszono siarczanem magnezu i odparowywano. Otrzymaną pozostałość rozcierano z heptanem. filtrowano i suszono. Otrzymywano 826 mg (93%) pożądanego estru etylowego. o temperaturze topnienia 143-4°C.
(b) kwas (E)-4---2-[4-(1-adamantylo)-S-propyloksykynylo]ytynylo]] benzoesowy
W sposób podobny do przykładu II(d). wychodząc z 818mg (1.84mmola) powyższego estru etylowego. otrzymywano 390mg (51%) pożądanego kwasu. o temperaturze topnienia 291-3°C.
Przykład IV
Kwas (E)-4-[-2-[4-(1-adamantylo)-S-heptyloksyfynylo]ytenylo]]benzoesowy (a) (E)-4-[[2-[4-(1ladamantylo)-Slhyptyloksykenylo]etenylo] benzoesan etylu
W sposób podobny do przykładu III(a). na drodze reakcji 805 mg (2 mmole) (E)^-[2-[4-(1-adamantylo)-S-hydloksykenylo]etynylo]]bynzoesanu etylu z 346 μ l (2.2 mnola) 1-bromohypsanem. otrzymywano 872 mg (87%) pożądanego estru etylowego. o temperaturze topnienia 42Sl4°C.
185 133 (b) kwas (E)-4-[[2-[4-(1-adamantylo)-3-heptyloksyfenylo]etenylo]] benzoesowy
W sposób podobny do przykładu II(D), wychodząc z 865mg (1,73 mmola) powyższego estru etylowego, otrzymano 620 mg (76%) pożądanego kwasu, o temperaturze topnienia 262-3°C.
Przykład V
Kwas (E)-4-[[2-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyfenylo]etenylo]benzoesowy (a) (E)-4-[[2-[4-(l-adamantylo)-3-mietoksyfenylo]etenylo]benzoesan etylu
W sposób podobny do przykładu III(a), na drodze reakcji 805 mg (2 mmole) (E)-4-[[2-[4-( 1 -adamantylo)-3-hydroksyfenylo]etenylo]]benzoesanu etylu z 327 pl (2,2 mmola) jodku metylu, otrzymywano 768 mg (92%) pożądanego estru etylowego, o temperaturze topnienia 152-3°C (b) kwas (E)-4-[[2-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyfenylo]etenylo]]benzoesowy
W sposób podobny do przykładu II(d), wychodząc z 763 mg (1,83 mmola) powyższego estru etylowego, otrzymywano 615 mg; 87%) pożądanego kwasu, o temperaturze topnienia 284-6°C.
Przykład VI
Kwas 4-F F2-[4-( 1 -adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksyfenylol etynylo]]benzoesowy (a) 4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksyfenylokarboksyaldehyd
Do kolby z trzema szyjkami pod działaniem par azotu wprowadzano 18 g (45,5 mmola)
4-(1-adamantylo)-1-bromo-3-metoksyetoksymeotksybenzenu i 100 ml THF. W temperaturze -78°C dodawano kroplami 20ml roztworu n-butylolitu (2,5M w heksanie), i mieszaninę mieszano przez 30 minut, a następnie dodawano kroplami 3,5ml DMF i mieszaninę pozostawiano do ogrzania do temperatury pokojowej. Medium reakcyjne wlano do wodnego roztworu chlorku amonowego i ekstrahowano eterem etylowym, po pozostawieniu dla sedymentacji oddzielano fazę organiczną, suszono siarczanem magnezu i odparowywano. Otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej wymywanej mieszaniną dichlorometanu iheptanu(30/70). Po odparowaniu rozpuszczalników, otrzymano 12,7 g (81%) pożądanego aldehydu, o temperaturze topnienia 87-9°C.
(b) 2',2'-dibromo-4-( 1 -adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksystyren
Do kolby okrągłej wprowadzano 5 g (14,5 mmola) 4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksyfenylokarboksyaldehydu i 30 ml dichlorometanu. Dodawano sukcesywnie 9,6 g (29 mmola) tetrabromku węgla, 7,6 g (29 mmola) trifenylofosfmy i 1,9 g (29 mmola) sproszkowanego cynku i mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Medium reakcyjne odparowywano i otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej wymywanej mieszaniną dichlorometanu i heptanu (40/60). Otrzymano 3 g (40%) pożądanego produktu.
(c) 4-( 1 -adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksyfenyloacetylen
Do kolby z trzema szyjkami pod działaniem par azotu wprowadzano 3g (6 mmola) 2',2'-dibromo-4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksystyrenu i 50ml THF. W temperaturze -78°C dodawano kroplami 4,8 g (12 mmola) roztworu n-butylolitu (2,5M w heksanie), i mieszaninę pozostawiono do ogrzania przez ponad 1 godzinę do temperatury pokojowej. Medium reakcyjne wlano do wody i ekstrahowano octanem etylu, a po pozostawieniu dla sedymentacji oddzielano fazę organiczną, suszono siarczanem magnezu i odparowywano. Pozostałość rozcierano z heptanem, filtrowano i suszono. Otrzymano 1,5 g (73%) pożądanej pochodnej acetylenowej, o temperaturze topnienia 86-8°C.
(d) 4-[[2-[4-( 1 -adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksyfenylo]etynylo]]benzoesan metylu
Do kolby z trzema szyjkami wprowadzano 1,3 g (3,8 mmola) 4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksyfenyloacetylenu, 1 g (3,8 mmola) 4-jodobenzoesanu metylu i 15 ml trietyloaminy. Medium reakcyjne odgazowywano przy użyciu azotu przez 15 minut, dodawano 100 mg jodku miedzi i 260 mg (0,37 mmola) chlorku bis(trifenylofosfino)palladu(II) i mieszaninę mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Medium reakcyjne odparowywano do sucha, pozostałość rozpuszczono w wodzie i eterze etylowym. Po odstawieniu dla sedymentacji oddzielano fazę organiczną, suszono siarczanem magnezu i odparowywano. Otrzymanąpozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej wymywanej mieszaninądichlorometanu
185 133 i heptanu (20/80). Po odparowaniu rozpuszczalników, otrzymywano 1,3 g (72%) pożądanego estru metylowego.
(e) kwas 4-[[2-[4-(l -adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksyfenylo]etynylo]benzoesowy
W sposób podobny do przykładu II(d), wychodząc z 400 mg (0,8 mmola) powyższego estru metylowego, otrzymywano 250 mg (64%) pożądanego kwasu, o temperaturze topnienia 215-7°C.
Przykład VII
Kwas (E)-4-[[2-[4-( 1 -adamantylo)-3-(5-karbamoilopentyloksy)fenylo]etenylo]]benzoesowy (a) (E)-4-[[2-[4-( 1 -adaimintylo)-3-(5-karbamoik)pentyloksyfenylo]et.enylo]]benzoesan etylu
Do kolby okrągłej wprowadzano 805 mg (2 mmole) (Ε)-4-[[2-[·^·^( 1-adamantylo)-3-hydroksyfenylo]etenylo]]benzoesanu etylu, 388 mg (2 mmole) 6-bromoheksyloamidu, 331 mg węglanu potasu i 30 ml DMF. Medium reakcyjne ogrzewano przy temperaturze 70°C przez 3 dni, wlano do wody i ekstrahowano eterem etylowym. Po odstawieniu dla sedymentacji oddzielano fazę organiczną, suszono siarczanem magnezu i odparowywano. Otrzymanąpozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej wymywanej mieszaniną octanu etylu i heptama (80/20). Po odparowaniu rozpuszczalników. otrzymywano 586 mig ((57%) pożądanego estru etylowego, o temperaturze topnienia 160-1°C.
(b) kwas (E)-4-[[2-[4-(1-adamantylo)-3-(5-karbamoilopentyloksy)fenylo]etenylo]]benzoesowy
Do kolby okrągłej wprowadzono 575 mg (1,1 mola) powyższego estru etylowego i 20 ml etanolu. Dodawano 483 mg (12 mmole) wodorotlenku sodu i mieszaninę ogrzewano przez 2 godziny w temperaturze 40°C. Medium reakcyjne wlano do wody, zakwaszano kwasem chlorowodorowym do pH 1 i ekstrahowano octanem etylowym, i po odstawieniu dla sedymentacji oddzielano fazę organiczną, suszono siarczanem magnezu i odparowywano. Otrzymane ciało stałe rozcierano z minimalną ilością eteru etylowego, odfiltrowywano i suszono. Otrzymano 465 mg (88%) pożądanego kwasu, o temperaturze topnienia 261-2°C.
Przykład VIII
Kwas (E)-4-[[2-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyfenylo]-1-propenylo]]benzoesowy (a) 4-( 1 -adamantylo)-3-metoksyacetofenon
Do kolby z trzema szyjkami pod działaniem par azotu wprowadzano 7,3 g (25,5 mmola) kwasu 4-( 1 -adamantylo)-3-metoksybenzoesowego i 300 ml bezwodnego eteru etylowego. W temperaturze -20°C dodawano kroplami 32ml (51 mmola) metylolitu (1,6M w eterze), a następnie mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Medium reakcyjne wlano do nasyconego wodnego roztworu chlorku amonowego i po odstawieniu dla sedymentacji oddzielano fazę organiczną, suszono siarczanem magnezu i odparowywano. Otrzymane ciało stałe rozcierano z heksanem, odfiltrowywano i suszono. Otrzymano 5,05 g (70%) pożądanego acetofenonu, o temperaturze topnienia 101-2°C.
(b) kwas (E)-4-[[2-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyfenylo]-1-propenylo] benzoesowy
W sposób podobny do przykładu II(C), przez reakcję 1,9 g (6,6 mmola) 4-( 1-adamantylo)-3-metoksyacetofenonu z 2,2 g (7,33 mmola) dietylo 4-etoksykarbonilobenzylofosfonianu, otrzymywano 112 g kwasu (E)-4-[[2-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyfenylo]-1-propenylo]]benzoesowego, o temperaturze topnienia 243-5°C.
Przykład IX
Kwas (E)-4- [ [2- [4-(1-adamantvlo)-3-(3-hydroksypropyloksy)feiT^'lo|etenylo]]be'nzoesowy (a) (E)-4-[[2-[4-( 1-adamantvlo)-3-(3-hydroksvpropyloksv)fenvlo]etenylo]]benzoesan metylu
W sposób podobny do przykładu VII(a), przez reakcję 1 g (2,6 mmola) (E)-4-[[2-[4-(1-adamantylojB-hydroksyfenylo^tenylo^benzoesanu metylu z 537 mg (3,8 mmola) 3-bromopropanolu, otrzymano 472 mg (41%) pożądanego estru metylowego, o temperaturze topnienia 163-5°C.
(b) Kwas (E)-4-[[2-[4-( 1 -adamantylo^-B-hydroksypropyloksyjfenylo^tenyloJlbenzoesowy
W sposób podobny do przykładu VII(b), wychodząc z 464 mg (1,04 mmola) powyższego estru metylowego, otrzymano 364 mg (84%) pożądanego kwasu, o temperaturze topnienia 268-70°C.
185 133
Przykład X
Kwas (E)-4-[[2-[4-( 1 -adamantylo)-3-(6-hydroksyheksyloksy)fenylo]etenylo]]benzoesowy (a) (E)-4-[[2-[4-(1-adamantylo)-3-(6-hydroksyheksyloksy)fenylo]etenylo]]benzoesan etylu
W sposób podobny do przykładu VII(a), przez reakcję 1 g (2,5 mmola) (E)-4-[[2-[4-(1-adamantylo)-3-hydroksyfenylo]etenylo]] benzoesanu metylu z 710 mg (3,8 mmola) 6-bromoheksanolu, otrzymano 1,12 g (89%) pożądanego estru metylowego, o temperaturze topnienia 105-7°C.
(b) kwas (E)-4-[[2-[4-(1-adamantylo)-3-(6-hydroksyheksyloksy) fenylo]etenylo]]benzoesowy
W sposób podobny do przykładu VII(b), wychodząc z 1,09 g (2,23 mmola) powyższego estru metylowego, otrzymano 943 mg (89%) pożądanego kwasu, o temperaturze topnienia 238-40°C.
Przykład XI
Kwas 4-[[3-okso-3-[4-( 1 -adamanty lo)-3-metoksyfeyy lo] -1 -propeny lobbenzocoowy (a) 2-( 1 -adamantylu)]5-bromzfenol
Do kolby okrągłej wprowadzono 41 g (0,237 mola) 3-bromofenolu, 38 g (0,25 mola) 1-adamantanzlu i 500 ml dichlorometanu. Dodawano 12,5 ml stężonego kwasu siarkowego i mieszaninę mieszano przez 8 godzin w temperaturze pokojowej. Medium reakcyjne wlano do wody i po odstawieniu dla sedymentacji oddzielano fazę organiczną, przemywano wodą, suszono siarczanem magnezu i odparowywano. Otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej wymywanej dichlorometanem. Po odparowaniu rozoukzcnalai0ów, otrzymano 45 g (62%) pożądanego fenolu, o temperaturze topnienia 112-4^.
(b) 2-( 1 -adamantylo]-5-bromoanizol
Do kolby z trzema szyjkami pod dniałanifm par azotu wprowadzano 20 g (65 mmola) 2-( 1 -adamantyto--5-bromofenolu i 200 m 1DN1F. Porcjami c^od^^^i^o 1,9 g (65 mmola) wodooku sodu (80% zawiesina olejowa) i mieszaninę mieszano aż wydzielanie się gazu ustało. Następnie dodawano 5,3 ml (84,5 mmola) jodometanu i mieszaninę mieszano w temperaturne pokojowej przez 3 godnian. Medium reakcyjno wlano do wody i ekstrahowano eterem etylowym, po odstawioniu dla sedymentacji oddzielano fazę organiczną, przemywano wodą, suszono siarczanem magnezu i odparowywano. Otrzymano 20,8 g (100%) pożądanego produktu.
(c) kwas 4](1]adamantylo)-3-metokkybeazoeszwn
Powyższy związek (11,3 g, 35 mmola) rozpuszczano w 200ml THF. Otrzymany roztwór dodawano kroplami do magnezu (1,3 g, 52,5 mmola) i Ornsntałujodu. Po wprowadzeniu, mieszaainę podgrzewano w refluksie przez 2 godziny, chłodzono do -78°C i przepuszczano pary CO? przez 1 godzinę. Medium reakcyjne pozostawiano dla ogrzania do temperatury pokojowej, wlano do nasyconego roztworu wodnego chlorku amonowego i ekstrahowano eterem etylowym, i po odstawieniu dla sedymentacji oddzielano fazę organiczną, suszono siarczanem magnezu i odpa] rowywaao. Otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej wymywanej mieszaniną dichlorometanu i eteru etylowego (90/10). Otrzymano 5,1 g (51%) pożądanego kwasu, o temofraturne topnienia 259-60°C.
(d) 4-( 1 -adamantylz)-3-meto0snaco'tzfo'non
Do kolby z trzema szyjkami pod działaniem par azotu wprowadzano 2,8 g (10 mmola) kwasu 4](1-adamantnlo)-3-mftoksnbfnzoesowfgo i 100 ml bezwodnego eteru etylowego. W temoeratume -20°C dodawano kroplami 15,3 ml (25 mmola) motylolitu (1,6M w eterze), i nastęoaif mifsna] no mieszaninę przez 3 godziny w temofraturzf pokojowej. Medium reakcyjne wlano do nasnroaego wodnego roztworu chlorku amonowego i po odstawieniu dla sedymentacji oddzielano fazę organiczną, suszono nad siarczanem magnezu i odparowywano. Otrzymano 2,5 g (90%) pożądanego arftoyeaoau, o temperaturze topnienia 89-90°C.
(e) kwas 4-[[3 -o0so-3 44-( 1 ]adamantylo)]3 -ηρα^γ/ζην lo]-1 ]Orooenylo]]benzoesown
Do kolby okrągłej wprowadzono 1,4 g (4,9 mmola)
4](J-lldan^ants'lz)]3]lnftz0ss/aretofenznu, 810 mg (4,9 mmola) kwasu 4]yormnlobenzoe] sowego i 100 ml metanolu. Dodawano 20ml (20 mmola) roztworu wodorotlenku sodu (IN) i miesnaaiaę mifsnaao w tfmofraturne pokojowej przez 12 godzin. Medium re-Ocy-jap odoarO] wywaao do sucha i pozostałość po wchłonięciu wody nakwasnano do pH 1 i ekstrahowano oto16
185 133 rem etylowym, po odstawieniu dla sedymentacji oddzielano fazę organiczną, suszono nad siarczanem magnezu i odparowywano. Ciało stałe rozcierano z eterem etylowym, odfiltrowywano i suszono. Otrzymywano 480mg kwasu 4-[[3-okso-3-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyfenylo] -1-propenylo]]benzoesowego, o temperaturze pokojowej 277-9°C.
Przykład XII
Kwas 4-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzoilotio]benzoesowy (a) 4-( 1 -adamantylo)-1 -bromo-3-metoksyetoksymetoksybenzen
W sposób podobny do przykładu XI(b), przez reakcję 72,94 g (0,237 mola) 2-( 1 -adamantylo)-5-bromofenolu z 32,5 ml (0,284 ml) chlorku metoksyetoksymetylowego, otrzymano 86,9 g (93%) 4-(1-adamantylo)-1-bromo-3-metoksyetoksymetoksybenzenu o temperaturze topnienia 72-3°C.
(b) kwas 4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzoesowy
Do kolby z trzema szyjkami pod działaniem par azotu wprowadzano 43,5 g (0,11 mola) 4-(1-adamantylo)-1-bromo-3-metoksyetoksymetoksybenzenu i 450 ml THF. W temperaturze -78°C dodawano kroplami (012 mola) roztworu n-butylolitu (2,5M w heksanie) i mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Przy temperaturze -78°C wprowadzano przez 30 minut pary CO2 i mieszaninę pozostawiano do ogrzania do temperatury pokojowej. Medium reakcyjne wlano do nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahowano octanem etylowym, i po odstawieniu dla sedymentacji oddzielano fazę organiczną, suszono siarczanem magnezu i odparowywano. Otrzymane ciało stałe rozcierano z heksanem, odfiltrowywano i suszono. Otrzymano 27,8 g (82%) pożądanego kwasu, o temperaturze topnienia 145-7°C.
(c) chlorek 4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzoilu
Do kolby okrągłej wprowadzano roztwór 8 g (22 mmole) kwasu 4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzoesowego w 80ml bezwodnego dichlorometanu, a następnie dodawano 4,45 ml (22 mmole) dicykloheksyloaminy. Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę. Następnie dodawano 1,6 ml (22 mmole) chlorku tionylu i mieszaninę ponownie mieszano przez 1 godzinę. Odparowywano do sucha, pozostałość wchłaniała bezwodny eter etylowy, sól dicykloheksyloaminową odfiltrowywano i filtrat odparowywano. Otrzymywano 8,5g (100%) surowego chlorku kwasowego, który używano w pozostałych syntezach bez dalszego oczyszczania.
(d) kwas 4-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzoilotio]benzoesowy
Do kolby okrągłej wprowadzono 850 mg (5,5 mmola) kwasu 4-merkaptobenzoesowego i 20 ml pirydyny. Dodawano kroplami roztwór chlorku 4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksyme- toksybenzoilu przygotowany powyżej i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Następnie odparowywano ją do sucha a pozostałość po wchłonięciu wody i octanu etylowego zakwaszano do pH 5, po odstawieniu dla sedymentacji oddzielano fazę organiczną, przemywano wodą, suszono siarczanem magnezu i odparowywano. Otrzymane ciało stałe oczyszczano chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej wymywanej mieszaniną dichlorometanu i metanolu (98/2). Otrzymano 1,5g (57%) kwasu 4-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzoilotio]benzoesowego, o temperaturze topnienia 219-21°C.
Przykład XIII
Kwas 4-[4-( 1 -adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzoilooksy]benzoesowy (a) 4-[4-( 1 -adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzoilooksy]benzoesan allilu
Do kolby z trzema szyjkami pod działaniem par azotu wprowadzano 1,26 g (5,5 mmola) 4-hydroksybenzoesanu benzylu i 20ml THF. Porcjami dodawano 181 mg (6,1 mmola) wodorku sodu (80% zawiesina olejowa) i mieszaninę mieszano aż wydzielanie się ustało. Następnie dodawano kroplami roztwór 2,08 g (5,5 mmola) chlorku 4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzoilu przygotowanego w przykładzie XII(c) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez sześć godzin. Medium reakcyjne wlano do wody i ekstrahowano eterem etylowym, a po odstawieniu dla sedymentacji oddzielano fazę organiczną, suszono siarczanem magnezu i odparowywano. Otrzymane ciało stałe rozcierano z mieszaninąheksanu i eteru etylowego, odfiltrowywano i suszono. Otrzymano 2,47 g (79%) pożądanego estru benzylowego, o temperaturze topnienia 107-8°C.
185 133 (b) kwas 4-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzoiloksy]benzoesowy
Do reaktora wprowadzono 2,46 g (4,3 mmola) 4-[4-(1-adamantylo ) -3-metoksyetoksymetoksybenzoiloksy] benzoesanu allilu, 40ml dioksanu i 492 mg palladu-na-węglu drzewnym (10%). Mieszaninę odwodorniano przy temperaturze 40°C i ciśnieniu 7 barów przez 3 godziny. Katalizator odfiltrowywano i filtrat odparowywano do sucha. Otrzymane ciało stałe rekrystalizowano z metanolu, odfiltrowywano i suszono. Otrzymano 1,57 g (76%) pożądanego kwasu, o temperaturze topnienia 212-4°C.
Przykład XIV
Kwas 4-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzamido]benzoesowy (a) 4-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzamido]benzoesan allilu
Do kolby okrągłej wprowadzono 1,95g (11 mmola) 4-aminobenzoesanu allilu, 1,7 ml (12 mmola) trietyloaminy i 50 ml THF. Dodawano kroplami roztwór 4,16 g (11 mmola) chlorku 4-( 1 -adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzoilu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Medium reakcyjne wlano do wody i ekstrahowano eterem etylowym, a po odstawieniu dla sedymentacj i oddzielano fazę organiczną, suszono siarczanem magnezu i odparowywano. Otrzymana pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej wymywanej dichlorometanem. Otrzymano 4,45 g (78%) pożądanego estru allilowego w postaci oleju.
(b) kwas 4-[4-( 1 -adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzamido]benzoesowy
Do kolby okrągłej pod działaniem par azotu wprowadzano 107 mg (3,5 mmola) wodorku sodu (80% zawiesina olejowa) i 5 ml THF. Następnie dodawano kroplami 535 gl (3,5 mmola) malonianu dietylu i mieszaninę mieszano aż ustało wydzielanie się gazu. Roztwór ten wprowadzano kroplami do mieszaniny 1,67g (3,2 mmola) 4-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzamidojbenzoesanu allilu, 40 ml THF i 184 mg (0,18 mmola) tetrakis(trifenylofosfiny)palladu(0) i otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Medium reakcyjne wlano do wody i ekstrahowano eterem etylowym, a po odstawieniu dla sedymentacji oddzielano fazę organiczną, suszono siarczanem magnezu i odparowywano. Otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej wymywanej mieszaniną dichlorometanu i octanu etylowego (80/20). Po odparowaniu rozpuszczalników, otrzymano 630 mg (-41%) kwasu 4-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzamido]benzoesowego, o temperaturze topnienia 189-91°C.
Przykład XV
Kwas (E)-4-[2-(4-( 1 -adamantylo)-3 -metoksyetoksymetoksyfenylo)etenylo]benzoesowy (a) 4-( 1 -adamantylo)-3 -metoksyetoksymetoksybenzaldehyd
Do kolby z trzema szyjkami pod działaniem par azotu wprowadzano 43,1 g (0,109 mola) 4-(1-adamantylo)-1-bromo-3-metoksyetoksymetoksybenzenu i 450 ml THF. W temperaturze -78°C dodawano kroplami 48 ml (0,12 mola) roztworu n-butylolitu (2,5M w heksanie) i otrzymaną mieszaninę mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Następnie przy temperaturze -70°C wprowadzano 9,25 ml (0,12 mola) DMF, i mieszaninę pozostawiano do ogrzania do temperatury pokojowej. Medium reakcyjne wlano do nasyconego roztworu chlorku amonowego i ekstrahowano octanem etylowym, a po odstawieniu dla sedymentacji oddzielano fazę organiczną, suszono siarczanem magnezu i odparowywano. Otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej wymywanej dichlorometanem. Otrzymano 27,8 g (74%) pożądanego aldehydu, o temperaturze topnienia 87-9°C.
(b) (E)-4-[2-(4-( 1 -adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksyfenylo)etenylo]benzoesan metylu
Do kolby z trzema szyjkami pod działaniem par azotu wprowadzano 1,72 g (5 mmola)
4-(1-adamantyl())-^.3-^me'^i^)ksyetoksymeto-ksybenzaldehyd, 1,55 g (6 mmola) 4-metoksykarbonylobenzylofosfonianu dimetylu, 40 ml THF i 224 mg eteru o konformacji koronowej (15-koronowy-5). Następnie dodawano porcjami 181 mg (6 mmola) wodorku sodu (80% zawiesina olejowa) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin. Medium reakcyjne wlano do wody i ekstrahowano eterem etylowym, a po odstawieniu dla sedymentacji oddzielono fazę organiczną, suszono siarczanem magnezu i odparowywano.
185 133
Otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej wymywanej dichlorometanem. Otrzymano 1,82 g (76%) pożądanego estru metylowego, o temperaturze topnienia 113-4°C.
(c) kwas i E)-4-[2-(4-( i -a.daimintylo)-3-meroksyetoksymeroksy feny lojetenylo] benzoesowy
Do kolby okrągłej wprowadzono 1,8 g (3,8 mmola) powyższego estru metylowego, 1,5 g (38 mmola) wodorotlenku sodu i 50 ml metanolu. Medium reakcyjne ogrzewano w refluksie przez 3 godziny, a następnie odparowywano do sucha. Otrzymaną pozostałość po wchłonięciu wody zakwaszano do pH 1 i ekstrahowano octanem etylowym, a po odstawieniu dla sedymentacji oddzielono fazę organiczną, suszono siarczanem magnezu i odparowywano. Ciało stałe rozcierano z minimalną ilością eteru etylowego, odfiltrowywano i suszono. Otrzymano 1,63 g (93 %) kwas (E)-4- [2-(4-( 1 -αdamaatylo)-3 -m2toksyetaksym2toksyf2aylo)etenylo] benzoesowy, o temperaturze topnienia 219-21 °C.
Pr z y k ł a d XVI
Kwas (E)-4-[2-(4-( 1 -adomaatylo)-3-metoksyetoksyniceoksyfenylo)-1 -pzop2nylo]b2nzoesowy (a) 4-(1-adamaatylo)-3-m2toksyetoksymetoksyacetofenon
Do kolby z trzema szyjkami pod działaniem par azotu wprowadzano 19,8 g (55 mmola) kwasu 4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksym2toksybenpoesowego i 200 ml bezwodnego eteru etylowego. W temperaturze -20°C kroplami dodawano 70 ml (0,13 mola) metylolitu (1,6M w eterze), i mieszaninę tę następnie mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Medium reakcyjne wlano do wodnego nasyconego roztworu chlorku amonowego, a po odstawieniu dla sedymentacji oddzielano fazę organiczną, suszono siarczanem magnezu i odparowywano. Otrzymano 19,7 g (100%) pożądanego acetof2nanu w postaci blado-żółtego oleju.
(b) (E)-4-[2-(4-( 1 -adamantylo)-3-m2toksyetoksymetoksyfenylo)-1 -dzopenylo]benpoesan metylu
W sposób podobny do przykładu XV(b), przez reakcję 3,58 g (10 mmola) 4-(1-αdamoatylo)-3-m2toksy2toksym2toksyacetafenoau z 3,13 g (12 mmola) 4-m2toksykarbonylob2apylofosfonianu dimetylu, i po przeprowadzeniu chromatografii na kolumnie krzemionkowej wymywanej mieszaniną heptanu i octanu etylu (80/20), otrzymano 380 mg (15%) (E)-4-[2-(4-(1-adamantylo)-3-m2toksy2toksymetoksyfenylo)-1-propenylo]beapoesaau metylu, o temperaturze topnienia 84-6°C, i 550 mg (22%) (Z)-4-[2-(4-(1-adamαatylo)-3-metoksyetoksymetoksyfenylo)-1-prop2nylo] benzoesanu metylu, o temperaturze topnienia 77-8°C.
(c) kwas (E)-4-[2-(4-( 1 -adomontylo)-3-metoksy2toksymetoksyfenylo)-1 -propenylo]benzoesowy
W sposób podobny do przykładu XV(c), wychodząc z 330 mg (0,67 mmola) (E)-4[2-(4-( 1 -adαmantylo)-3-metoksy2taksymetoksyfeaylo)-1 -prapenyla]benpoesanu metylu, otrzymano 243 mg (76%) kwasu (E)-4-[2-(4-(1-agamantyla)-3-metoksyetoksymetoksyfenylo) -1-prop2nylo]b2nzoesow2go, o temperaturze topnienia 193-4°C.
Przykład XVII
Kwas (Z)-4-[2-(4-(1-agamantylo)-3-m2toksyetoksym2toksyfenylo)-1-prop2nylo]b2nzoesowy
W sposób podobny do przykładu XV(c), wychodząc z 540 mg (1,1 mmola) (Z)- 4[2-(4-( 1 -agamantylo)-3-m2toksy2toksymetaksyf2nylo)-1 -prodenylo]benpo2sαnu metylu, otrzy mano 437 mg (83%) kwasu (Z)-4-[2-(4-(1-αgamaatylo)-3-metoksyetoksymetok-syfenylo)- 1-propenylo]b2nzoesow2go. o temperaturze topnienia 191-2°C.
Przykład XVIII
Kwas 4-[4-( 1 -adαmαntylo)-3-metoksy2toksym2toksybeapoilometyloksy]beazoesowy (a) 2'-broma-4-( 1-adamaatylo)-3-hydroksyacetof2aoa
Do kolby okrągłej wprowadzono 4,47g (20 mmola) CuBr2 i 45 ml chloroformu. Mieszaninę podgrzewano w refluksie i dodawano kroplami roztwór 3,57g (10 mmola) 4-( 1-adamaatylo)-3-metoksy2toksymetoksyαc2tofenoau w 50 ml octanu etylu. Medium reakcyjne ogrzewano dalej w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez cztery godziny, a następnie poddano
185 133 filtracji i odparowano do sucha. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej wymywanej dichlorometanem. Otrzymano 2,51 g (72%) 2'-bromo-4-( 1-adamantylo)-3-hydroksyacetofenonu, o temperaturze topnienia 200-2°C.
(b) 4-[4-( 1 -adamantylo)-3 -hydroksybenzoilometyloksy]benzoesan metylu
Do kolby okrągłej wprowadzono 2,15 g (6,1 mmola) 2'-bromo-4-(1-adamantylo)-3-hydroksyacetofenonu, 934 mg 4-hydroksybenzoesanu metylu, 1 g (7,37 mmola) węglanu potasu i 60 ml ketonu metyloetylowego. Medium reakcyjne ogrzewano w refluksie przez cztery godziny, wlano do kwasu chlorowodorowego (1N) i ekstrahowano eterem etylu, a po odstawieniu dla sedymentacji oddzielono fazę organiczną, suszono siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej wymywanej mieszaninąheptanu i octanu etylowego (70/30). Otrzymano 1,55 g (69%) pożądanego produktu, o temperaturze topnienia 209-10°C.
(c) 4-[4-( 1 -adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzoilometyloksy]benzoesan metylu
W sposób podobny do przykładu XI(b), przez reakcję 472 mg (1,12 mmola) 4-[4-(1-adamantylo)-3-hydroksybenzoilometyloksy] benzoesanu metylu z 154 fil (1,35 mmola) chlorku metoksyetoksymetylowego, otrzymano 217 mg (38%) pożądanego estru metylowego w postaci żółtego oleju.
(d) kwas 4-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzoilometyloksy]benzoesowy
W sposób podobny do przykładu XV(c), wychodząc z 551 mg (1,08 mmola) powyższego estru metylowego, otrzymano 230 mg (46%) kwasu 4-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzoilometyloksy]benzoesowego, o temperaturze topnienia 235-6°C.
Przykład XIX
Kwas4-[[3-okso-3-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksyfenylo]-1-propenylo]]benzoesowy
Do kolby okrągłej wprowadzono 1,8 g (5 mmola) 4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksyacetofenonu przygotowanego według przykładu XVI(a), 820 mg (5 mmola) metylo 4-formylobenzoesanu i 20 ml metanolu. Dodano 10 mg eteru 18-koronowego-6 oraz 200 mg pastylek wodorotlenku sodu i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Następnie odparowano ją do sucha i pozostałość po wchłonięciu wody zakwaszono do pH 3 kwasem chlorowodorowym (1N) i ekstrahowano eterem etylowym, a po odstawieniu dla sedymentacji oddzielono fazę organiczną, suszono siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej wymywanej dichlorometanem.
Otrzymano 432 mg (17%) 4-[[3-okso-3-[4-(l-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksyfenylo]-1-propenylo]]benzoesanu metylu, o temperaturze topnienia 95-6°C, i 636 mg (26%) kwasu 4-[[3-okso-3-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksyfenylo]]-1-propenylo]]benzoesowego, o temperaturze topnienia 183-5°C.
Przykład XX
Kwas 4-[[3-hydroksy-3-[4-( 1 -adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksyfenylo]-1 -propenylo]]benzoesowy (a) 4- [[3 -hydroksy-3-[4-( 1 -adamantylo)-3 -metoksyetoksymetoksyfenylo] -1 -propenylo] ] benzoesan metylu
Do kolby okrągłej wprowadzono 425 mg (0,84 mmola) 4-[[3-okso-3-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksyfenylo]-1-propenylo]]benzoesanu metylu otrzymanego według przykładu XIX, 246 mg chlorku ceru i 10 ml metanolu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, a następnie dodawano 16 mg (0,42 mmola) borowodorku sodu i mieszaninę tę mieszano przez 4 godziny. Odparowywano ją do sucha i pozostałość po wchłonięciu wody estrahowano eterem etylu. Po odstawieniu dla sedymentacji oddzielano fazę organiczną, suszono siarczanem magnezu i odparowywano. Otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej wymywanej dichlorometanem. Otrzymano 344 mg (81%) pożądanego estru metylowego w postaci oleju.
(b) kwas 4-[[3-hydroksy-3-[4-( 1 -adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksyfenylo]-1 -propenylo]]benzoesowy
185 133
W sposób podobny do przykładu XV(c) wychodząc z 308 mg (0,61 mmola) powyższego estru metylowego, otrzymano 91 mg (30%) kwasu 4-[[3-hydroksy-3-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksyfenyio]-1-propenylo]]benzoesowego, o temperaturze topnienia 127-9°C.
Przykład XXI
4- [4-( 1 -adamantanylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzamido]benzoesan allilu
Do kolby okrągłej wprowadzono 2,9 g (5,6 mmola)
4-[4-( 1 -adamantanylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzamido]benzoesanu allilu i 30 ml toluenu, a następnie dodano 1,14 g (2,8 mmola) odczynnika Lawesson'a. Medium reakcyjne podgrzewano w refluksie przez 3 godziny, a następnie odparowywano do sucha. Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w wodzie i dichlorometanie, a po odstawieniu dla sedymentacji oddzielono fazę organiczną, suszono siarczanem magnezu i odparowano. Otrzymaną pozostałość oczyszczano chromatograficznie na kolumnie krzemionkowej wymywanej mieszaniną heptanu i octanu etylu (80/20). Po odparowaniu rozpuszczalników, otrzymano 1 g (33%) pożądanego estru allilowego w postaci pomarańczowo zabarwionego oleju.
Przykład XXII
W przykładzie tym podano różne konkretne preparaty oparte na związkach według wynalazku.
A. Preparaty do podawania drogą doustną.
(a) Tabletki 0,2 g
- Związek z przykładu I 0,001 g
- Skrobia 0,114 g
- Fosforan diwapniowy 0,020 g
- Krzemionka 0,020 g
- Laktoza 0,030 g
-Talk 0,010 g
- Stearynian magnezowy 0,005 g (b) Zawiesina nadająca się do picia w ampułkach 5 ml
Związek z przykładu II 0,001 g
Gliceryna 0,500 g
- Sorbitol 70 % 0,500 g
- Sól sodowa sacharyny - 0,010g
- para-Hydroksybenzoesan metylu 0,040 g
- Aromat q.s.
- Woda oczyszczona q.s. do 5 ml (c) Tabletki 0,8 g
- Związek z przykładu VI 0,500 g
- Skrobia wstępnie zżelatynowana 0,100 g
- Celuloza mikrokrystaliczna 0,115 g
- Laktoza 0,075 g
- Stearynian magnezowy 0,010 g (d) Zawiesina nadająca się do picia w ampułkach 10 ml.
- Związek z przykładu IV 0,05 g
- Gliceryna 1,000 g
- Sorbitol 70% 1,000 g
- Sól sodowa sacharyny 0,010 g
- p-Hydroksybenzoesan metylu 0,080 g
- Aromat q.s.
- Woda oczyszczona q.s. do 10 ml
B. Preparaty do podawania miejscowego (a) Maść
- Związek z przykładu i
- Mjrystynian izopropylu
- Parafina płynna
- Krzemionka („Aerosil 200”, sprzedawana przez firmę Degussa) (b) Maść
- Związek z przykładu VI
- Wazelina biała
0,020 g
81,700 g
9,100 g
9,180 g
0,300 g 100 g (c) Niejonowy krem typu woda-w-oleju
- Związek z przykładu I
- Mieszanina emulgujących alkoholi, wosków i olejów lanolinowych („euceryna bezwodna”, sprzedawana przez BDF)
- para-Hydroksybenzoesan metylu
- para-Hydroksybenzoesan propylu
- Jałowa woda demineralizowana (d) Płyn kosmetyczny
- Związek z przykładu I
- Poli(glikol etylenowy) (PEG 400)
- Etanol 95%
0,100 g 39,900 g
0,075 g 0,075 g q.s. do 100 g
0,100 g
69,900 g 30,000 g (e) Maść hydrofobowa
- Związek z przykładu II
- Mirystynian izopropylu
Olej silikonowy („Rhodorsil 47 V 300”, sprzedawany przez firmę Rhone-Poulenc)
- Wosk pszczeli
- Olej silikonowy („Abil 300000 cst”, sprzedawany przez firmę Goldschmidt) (f) Niejonowy krem typu olej-w-wodzie
- Związek z przykładu IV
- Alkohol cetylowy
- Monostearynian glicerolu
- PEG 50 Stearate
- Masło Karite
- Glikol propylenowy
- para-Hydroksybenzoesan metylu
- para-Hydroksybenzoesan propylu
- Jałowa woda demineralizowana
0,300 g 36,400 g 36,400 g
13,600 g 100 g
0,500 g 4,000 g 2,500 g 2,500 g 9,200 g 2,000 g 0,075 g 0,075 g
100 g
185 133
WZÓR 2 WZÓR 3 WZÓR 4 o OH
WZÓR 5 WZÓR 6 WZÓR 7
WZÓR 8 WZÓR 9
O
WZÓR 10 WZÓR 11
O
WZÓR 13 WZÓR 14
WZÓR 15 WZÓR 21
185 133
WZÓR 27
Schemat 1 (1)
185 133
R.
R,
185 133
WZÓR 28a
Schemat 3 (1)
Schemat 3 (2)
185 133
Schemat 4
WZÓR 37
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Bicykliczne aromatyczne związki o wzorze 1, w którym:
    - R, oznacza (i) grupę -CO-O-R7 przy czym podstawnik R7 posiada znaczenie podane poniżej,
    - R2oznacza atom wodoru,
    - R3 oznacza (i) grupę -Y- (CH2)p-Y-(CH2)q-R8 (ii) grupę -Y-(CH2)q-R8 przy czym wartości p i q oraz podstawniki Y i R8 posiadają znaczenie podane poniżej,
    -X oznacza ugrupowania o wzorach 2,3,4,5,6,11,12,13 i 14, które mogą być odczytywane w obu kierunkach,
    - Ar oznacza grupę o wzorze 15, przy czym w całym powyższym tekście:
    - p oznacza 1,
    - q oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6 włącznie,
    - Y oznacza atom tlenu,
    - W oznacza atom tlenu,
    - R6 oznacza grupę o wzorze 21, w którym R' i R oznaczają atom wodoru,
    - R7 oznacza atom wodoru, liniową lub rozgalęzionągrupę alkilowąposiadającąod 1 do 20 atomów węgla, grupę alkenylową, grupę benzylową,
    - R8 oznacza atom wodoru, grupę monohydroksyalkilową, grupę - CO-R6,
    - R9 oznacza atom wodoru,
    - R|Ooznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, przy czym gdy X oznacza wiązanie o wzorze 6 i R3 oznacza grupę -Y- (CH22q-R8, w której Y oznacza atom tlenu i R8 oznacza atom wodoru, to wtedy q musi być większe od 6, oraz ich sole oraz ich izomery optyczne i geometryczne, przy czym niższe grupy alkilowe wybrane są spośród grupy składającej z grup metylowych, etylowych, izopropylowych, butylowych, tert-butylowych, heksylowych, nonylowych i dodecylowych, a grupy monohydroksyalkilowe wybrane są spośród grupy składającej się z grup 2-hydroksyetylowej, 2-hydroksypropylowej i 3-hydroksypropylowej, a grupy alkenylowe wybrane są spośród grupy składającej się z grup zawierających od 1 do 5 atomów węgla i posiadających jedno lub więcej nienasyconych wiązań etylenowych, a w szczególności grupy allilowej.
    2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że liniowe lub rozgałęzione grupy alkilowe posiadające od 1 do 20 atomów węgla wybrane są spośród grupy składającej się z grup metylowych, etylowych, propylowych, 2-etyloheksylowych, oktylowych, dodecylowych, heksadecylowych i oktadecylowych.
    3. Związki według zastrz. 1-14, znamienne tym, że rozgałęzione grupy alkilowe posiadające od 1 do 20 atomów węgla wybrane są spośród grup 2-metylobutylowej, 2-metylopentylowej, 1-metyloheksylowej i 3-metyloheptylowej.
    4. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że wybrane są z grupy składającej się z: kwas 4-[4-( 1 -adamantylo)-3-metoksybenzoiloksy]benzoesowy, kwas (E)-4-[[2-[4-( 1 -adamantylo)-3-hydroksyfenylo]etenylo]benzoesowy, kwas (E)-4-[[2-[4-(1-adamantylo)-3-propyloksyfenylo]etenylo]benzoesowy, kwas (E)-4-[[2-[4-(1-adamantylo)-3-heptyloksyfenylo]etenylo]benzoesowy, kwas (E)-4-[[2-[4-( 1 -adamantylo)-3-metoksyfenylo]etenylo]benzoesowy, kwas 4-[4-( 1 -adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowy, kwas (E)-4[[2-[4-( 1 -adamantylo)-3-(5-karbamoilopentyloksy)fenylo]etenylo]]benizoesowy, kwas (E)-4[[2-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyfenylo]-1-propenylo]]benzoesowy, kwas (E)-4[[2-[4-( 1 -adamantylo)-3-(3-hydroksypropyloksy)fenylo]etenylo]]benzoesowy,
    185 133 kwas (E)-4[[2-[4-(1-adamantylo)-3-(6-hydroksyheksyloksy)fenylo]etenylo]]benzoesowy, kwas 4-[[3-okso-3-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyfenylo]-1-propenylo]]benzoesowy, kwas 4-[4-( 1 -adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzoilotio]benzoesowy, kwas 4-[4-( 1 -adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzoilooksy]benzoesowy, kwas 4-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzamido]benzoesowy, kwas (E)-4|'2-(z4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksyfenylo)ete'nylo|]benzocsow'y. kwas (E)-4[2-(4-( 1 -adanmintylo)-3-metoksyetoksYinetoksyfenyll.))-1 -propenylo]benzoesowy. kwas (Z)-4[2-(4-( 1 -adamantylo)-3 -metoksystoksymetoksyfenylo)- 1 -propenylo] benzoesowy, kwas 4-[4-( 1 -adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzoilometyloksy]benzoesowy. kwas [3- [o3-oks o -3 - [4-(l -nnaman)ylo -m-tneP^^soett^^syt^ettjksnfenylo- -1 opropyny lo] ] benzoesowy.
    kwas 4-^3-hydroksy-3-|4--1 -adamantylo))k-mntonsyr-okkymn-onsyrfyylo]-- -propynylo]]bsnzoesowy.
    kwas (E)-4-[[S-okso-3-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksyfenylo]-1-propenylo]]benzoesowy.
    kwas 4- [[3 -hydroksy-3 - [4-( 1 -adamantylo)-3 -metoksyetoksymytnksyfenyln] -1 -propsnylo^benzoesowy.
    benzoesan 4--4o( 1 -adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksytiobenzamido]allilu.
    N-(4-hydroksykenylo)-4-[4-(1-adamantylo)-3-mstoksystoksymeSoksykenyloetynyln] benzamid.
    5. Związki o wzorze 1 jak zdefiniowano w zastrz. 1. do zastosowania jako produkt farmaceutyczny.
    6. Związki według zastrz. 5. do zastosowania jako produkt farmaceutyczny przeznaczony do leczenia schorzeń dermatologicznych. reumatycznych. oddechowych. sercowo-naczyniowych i oftalmologicznych.
    7. Kompozycja farmaceutyczna do stosowania układowego lub miejscowego. zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku. znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1. w którym:
    - R,oznacza (i) grupę -CO-O-R7 przy czym podstawnik R7 posiada znaczenie podane poniżej.
    - R2 oznacza atom wodoru.
    - R oznacza (i) grupę -Y- ^Η^-Υ-^Η,)^ (ii) grupę -Y-( CH2)q-R8 przy czym wartości p i q oraz podstawniki Y i R8 posiadają znaczenie podane poniżej.
    - X oznacza ugrupowania o wzorach 2,3.4.5.6,11.12.13 i 14. które mogą być odczytywane w obu kierunkach.
    - Ar oznacza grupę o wzorze 15. przy czym w całym powyższym tekście:
    - p oznacza 1.
    - q oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6 włącznie.
    - Y oznacza atom tlenu.
    - W oznacza atom tlenu.
    - R6 oznacza grupę o wzorze 21.
    w którym R' i R oznaczają atom wodoru.
    - R7 oznacza atom wodoru. liniowąlub rozgałęzioną grupę alkilowąposiadającąod 1 do 20 atomów węgla. grupę alkenylową. grupę benzylową.
    - Rs oznacza atom wodoru. grupę monohydroksyalkilową. grupę - CO-R6.
    - R9 oznacza atom wodoru.
    - R10 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową oraz ich sole oraz ich izomery optyczne i gsomssryczns. przy czym niższe grupy alkilowe wybrane są spośród grupy składającej z grup metylowych. etylowych. izopropylowych. butylowych. t-rt-butylowych. heksylowych. nonylowych i dodscylowych. a grupy monohydroksyalkilowe wybrane są spośród grupy składającej sięzgrup2-hyllroksystylowsj. 2-hydroksypropylowej i S-hyrroksyplopylowsj. a grupy alksnylows wybrany są spośród grupy składającej się z grup zawierających od 1 do 5 atomów węgla i po4
    185 133 siadających jedno lub więcej nienasyconych wiązań etylenowych, a w szczególności grupy allilowe;
    8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że stężenie substancji czynnej wynosi od 0,001% do 5% wag. w stosunku do całej kompozycji.
    9. Kompozycja kosmetyczna do stosowania miejscowego dla higieny ciała lub włosów, zawierająca substancję aktywną w kosmetycznie dopuszczalnym nośniku, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek o wzorze 1, w którym:
    - R] oznacza (i) grupę -CO-O-R7, przy czym podstawnik R7 posiada znaczenie podane poniżej,
    - R2 oznacza atom wodoru,
    - R3 oznacza (i) grupę -Y- (CH2)p-Y-(CH2)q-R8 (ii) grupę -Y-( CH2>q-R8 przy czym wartości p i q oraz podstawniki Y i R8 posiadają znaczenie podane poniżej,
    -X oznacza ugrupowania o wzorach 2,3,4,5,6,11,12,13 i 14, które mogą być odczytywane w obu kierunkach,
    - Ar oznacza grupę o wzorze 15, przy czym w całym powyższym tekście:
    - p oznacza 1,
    - q oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6 włącznie,
    - Y oznacza atom tlenu,
    - W oznacza atom tlenu,
    - R6 oznacza grupę o wzorze 21, w którym R' i R oznaczają atom wodoru,
    - R7 oznacza atom wodoru, liniową lub rozgałęzionągrupę alkilowąposiadającąod 1 do 20 atomów węgla, grupę alkenylową, grupę benzylową,
    - R8 oznacza atom wodoru, grupę monohydroksyalkilową, grupę - CO-R6,
    - R9 oznacza atom wodoru,
    - R10 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, oraz ich sole oraz ich izomery optyczne i geometryczne, przy czym niższe grupy alkilowe wybrane są spośród grupy składającej z grup metylowych, etylowych, izopropylowych, butylowych, tert-butylowych, heksylowych, nonylowych i dodecylowych, a grupy monohydroksyalkilowe wybrane są spośród grupy składającej się z grup 2-hydroksyetylowej, 2-hydroksypropylowej i 3-hydroksypropylowej, a grupy alkenylowe wybrane są spośród grupy składającej się z grup zawierających od 1 do 5 atomów węgla i posiadających jedno lub więcej nienasyconych wiązań etylenowych, a w szczególności grupy allilowe;
    10. Kompozycja według zastrz. 9, znamienna tym, że stężenie związku aktywnego wynosi od 0,001% do 3% wag. w stosunku do całkowitej kompozycji.
    * * *
    Wynalazek obecny dotyczy nowych związków biaromatycznych i użytecznych przemysłowo produktów. Wynalazek dotyczy także zastosowania tych nowych związków w kompozycjach farmaceutycznych przeznaczonych do wykorzystania w medycynie lub weterynarii, lub alternatywnie w kompozycjach kosmetycznych.
    Związki według wynalazku odznaczająsię wyraźnąaktywnościąjeśli chodzi o różnicowanie się i proliferację komórek, oraz znajdują szczególniejsze zastosowanie w miejscowym i układowym leczeniu dolegliwości skórnych związanych z zaburzeniami keratynizacji, dolegliwościami dermatologicznymi (lub innymi), którym towarzyszy stan zapalny i/lub immunoalergiczny, oraz z przerostami skórnymi lub naskórkowymi zarówno o charakterze łagodnym, jak i złośliwym. Oprócz tego, związków tych można używać w leczeniu chorób połączonych ze zwyrodnieniem tkanki łącznej, do zwalczania starzenia się skóry, czy to wywołanego działaniem promieniowania. czy zachodzącego z upływem czasu, a także do leczenia zaburzeń bliznowacenia. Ponadto, znajdują one zastosowanie w oftalmologii, a zwłaszcza w leczeniu chorób rogówki.
    185 133
    Związki według wynalazku mogą być także wykorzystane w kompozycjach kosmetycznych do higieny ciała lub włosów.
    Według wynalazku związki mogą być przedstawione ogólnym wzorem 1, w którym:
    - R, oznacza (i) grupę -CO-O-R7, przy czym R7 posiada znaczenie podane poniżej,
    R2 oznacza atom wodoru,
    - R3 oznacza (i) grupę -Y- (CH2)p-Y-(CH2)q-R8 (ii) grupę -Y-( CH2)q-R8 przy czym wartości p, q oraz podstawniki Y i R8 posiadają znaczenie podane poniżej,
    - X oznacza wiązania ze wzorów 2,3,4,5, 6,11, 12, 13 i 14, które mogą być odczytywane w obu kierunkach,
    - Ar oznacza grupę wybraną spośród grup o wzorze 15, przy czym w całym powyższym tekście:
    - p oznacza 1,
    - q oznacza liczbę całkowitą od 0 do 6 włącznie,
    - Y oznacza atom tlenu,
    - W oznacza atom tlenu,
    - R6 oznacza grupę o wzorze 21, w którym R' i R oznaczają atom wodoru,
    - R7 oznacza atom wodoru, liniowąlub rozgałęzioną grupę alkilowąposiadającąod 1 do 20 atomów węgla, grupę alkenylową, grupę benzylową,
    - R8 oznacza atom wodoru, grupę monohydroksyalkilową, grupę - CO-R6,
    - R9 oznacza atom wodoru,
    - R10 oznacza atom wodoru lub niższą grupę alkilową, przy czym gdy X oznacza wiązanie o wzorze 6 i R3 oznacza grupę -Y- (CH22q-R87 w której Y oznacza atom tlenu i R8 oznacza atom wodoru, to wtedy q musi być większe od 6, oraz ich sole oraz ich izomery optyczne i geometryczne, przy czym niższe grupy alkilowe wybrane są spośród grupy składającej z grup metylowych, etylowych, izopropylowych, butylowych, tert-butylowych, heksylowych, nonylowych i dodecylowych, a grupy monohydroksyalkilowe wybrane są spośród grupy składającej się z grup 2-hydroksyetylowej, 2-hydroksypropylowej i 3-hydroksypropylowej, a grupy alkenylowe wybrane są spośród grupy składającej się z grup zawierających od 1 do 5 atomów węgla i posiadających jedno lub więcej nienasyconych wiązań etylenowych, a w szczególności grupy allilowej.
    Wynalazek jest także nakierowany na sole związków o wzorze 1, gdy R1 lub R8 oznaczają karboksylową grupę funkcyjną i gdy R8 oznacza funkcyjną grupę aminową, a także na chiralne analogi i izomery geometryczne powyższych związków o wzorze 1. Gdy związki według wynalazku są w postaci soli addycyjnych kwasów, to są solami aceptowalnymi farmaceutycznie lub kosmetycznie otrzymanymi przez dodanie kwasu nieorganicznego lub organicznego, w szczególności kwasu chlorowodorowego, siarkowego, octowego, cytrynowego, fumarynowego, hemibursztynowego, maleinowego i migdałowego. Gdy związki według wynalazku występują w postaci soli addycyjnych zasad, to są one solami metalu alkalicznego lub metalu ziem rzadkich lub alternatywnie cynku lub aminy organicznej.
    Według wynalazku wyrażenie niższa grupa alkilowa oznacza grupę posiadającąod 1do 12, korzystnie od 1 do 9, atomów węgla, korzystnie grupę metylową, etylową, izopropylową, butylową, tert-butylową, heksylową, nonylową i dodecylową.
    Wyrażenie liniowa grupa alkilowa posiadająca od 1 do 20 atomów węgla oznacza w szczególności grupę metylową, etylową, propylową, 2-etyloheksylową, oktylową, dodecylową, heksadecylową i oktadecylową.
    Wyrażenie rozgałęziona grupa alkilowa posiadająca od 1 do 20 atomów węgla oznacza w szczególności grupę 2-metylobutylową, 2-metylopentylową, 1-metyloheksylowąi 3-metyloheptylową.
    Spośród grup monohydroksyalkilowych, korzystna jest grupa posiadająca 2 lub 3 atomy węgla, w szczególności 2-hydroksyetylowa, 2-hydroksypropylowa lub 3-hydroksypropylowa.
    185 133
    Spośród grup alkenylowych, korzystne są grupy zawierające od 1do 5 atomów węgla i posiadające jedno lub więcej nienasyconych wiązań etylenowych, takich jak, bardziej szczególnie, grupa allilowa.
    Spośród związków o wzorze 1 podlegających zakresowi obecnego wynalazku, można w szczególności wymienić:
    kwas 4-[4-( 1 -adamantylo)-3-metoksybenzoiloksy]benzoesowy, kwas (E)-4-[[2-[4-(1-adamantylo)-3-hydroksyfenylo]etenylo]benzoesowy, kwas (E)-4-[[2-[4-(1-adamantylo)-3-propyloksyfenylo] etenylo]benzoesowy, kwas (E)-4- [[2 - [4-( 1 -adamantylo)-3 -heptyloksyfenylo]etenylo]benzoesowy, kwas (E)-4-[[2-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyfenylo]etenylo]benzoesowy, kwas 4-[4-( 1 -adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzoesowy, kwas (E)-4[[2-[4-( 1 -adamantylo)-3-(5-karbamoilopentyloksy)fenylo]etenylo]]benzoesowy, kwas (E) -4 [ [2- [4- (1-adamantylo) -3 -metoksyfenylo] -1-propenylo]]benzoesowy, kwas (E)-4[[2-[4-(1-adamantylo)-3-(3-hydroksypropyloksy)fenylo]etenylo]]benzoesowy, kwas (E)-4[[2-[4-(1-adamantylo)-3-(6-hydroksyheksyloksy)fenylo]etenylo]]benzoesowy, kwas 4-[[3-okso-3-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyfenylo]-1-propenylo]]benzoesowy, kwas 4-[4-( 1 -adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzoilotio]benzoesowy, kwas 4-[4-( 1 -adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzoilooksy]benzoesowy, kwas 4- [4-( 1 -adamantylo)-3 -metoksyetoksymetoksybenzamidojbenzoesowy, kwas (E)-4[2-(4-( 1 -adamantylo)-3 -metoksyetoksymetoksyfenylo)etenylo]]benzoesowy, kwas (E)-4[2-(4-( 1 -adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksyfenylo)-1 -propenylo]benzoesowy, kwas (Z)-4[2-(4-( 1 -adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksyfenylo)-1 -propenylo]benzoesowy, kwas 4-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksybenzoilometyloksy]benzoesowy, kwas 4- [ [3 -okso-3 - [4-( 1 -adamantylo)-3 -metoksyetoksymetoksyfenylo] -1 -propynylo] ] benzoesów, · kwas 4-[[3-hydroksy-3-[4-( 1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksyfenylo]-1-propynylo]]benzoesowy, kwas (E)-4-[[3-okso-3-[4-(l-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksyfenylo]-l-propenylo]]benzoesowy, kwas 4-[[3-hydroksy-3-[4-( 1 -adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksyfenylo]-1 -propenylo]]benzoesowy, benzoesan 4-[4-( 1 -adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksytiobenzamido]allilu,
    N-(4-hydroksyfenylo)-4-[4-(1-adamantylo)-3-metoksyetoksymetoksyfenyloetynylo]benzamid
    Związki według wynalazku i pochodne analogi w których X oznacza grupę o wzorze 7-10 według schematów reakcji 1, 2, 3 i 4.
    Tak więc związki o wzorze 1 a możną otrzymać (schemat 1) na drodze reakcji w środowisku bezwodnym, w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie THF, i w obecności trzeciorzędowej aminy (na przykład trietyloaminy lub pirydyny), aktywowanej postaci kwasu benzoesowego o wzorze 23, na przykład chlorku kwasowego o wzorze 24, ze związkiem fenolowym HO-Ar-R]
    Związki o wzorze 1b można otrzymać (schemat 1) na drodze reakcji w środowisku bezwodnym, w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie THF, i w obecności trzeciorzędowej aminy (na przykład trietyloaminy lub pirydyny), aktywowanej postaci kwasu benzoesowego o wzorze 23, na przykład chlorku kwasowego o wzorze 24, ze związkiem tiofenolowym HS-Ar-RP Związki o wzorze 1c można otrzymać (schemat 1), na drodze reakcji w środowisku bezwodnym, w rozpuszczalniku organicznym, korzystnie THF, i w obecności trzeciorzędowej aminy (na przykład trietyloaminy lub pirydyny), aktywowanej postaci kwasu karboksylowego o wzorze 23, na przykład chlorku kwasowego o wzorze 24, ze związkiem aminowym IkN-.Ar-IR.
    Związki o wzorze 1 d można otrzymać (schemat 1) ze związków o wzorze 1 c na drodze reakcji z odczynnikiem Lawesson'a.
    Związki o wzorze 1e można otrzymać (schemat 1) z alkoholi benzylowych o wzorze 26 przez konwersję w pochodną bromową o wzorze 27 przy użyciu tribromku fosforu, a następnie
    185 133 w reakcji w środowisku węglanu potasowego lub wodorku metalu alkalicznego (wodorek sodu) lub przeniesienia fazowego stosując, na przykład, bromek tetrabutyloamonu jako sól czwartorzędowąze związkiem HW-Ar-R, niosącym hydroksylowe lub tiolowe lub aminowe grupy funkcyjne.
    Związki o wzorze 1 f można otrzymać (schemat 2) z pochodnych acetofenonu o wzorze 28 przez konwersję do pochodnej bromowej o wzorze 29 stosując brom, a następnie reakcję w obecności węglanu potasu lub wodorku metalu alkalicznego (wodorek sodu) lub przeniesienia fazowego, stosując, na przykład bromek tetrabutyloamonu jako sól czwartorzędową, ze związkiem HW-Ar,-R, niosącym hydroksylowe lub tiolowe lub aminowe grupy funkcyjne. Związki o wzorze 1g można otrzymać z pochodnych 1f na drodze reakcji z borowodorkiem sodu w alkoholu jako rozpuszczalniku.
    Związki o wzorze 1h można otrzymać (schemat 2) z pochodnych acetofenonowych o wzorze 28 przez reakcję z pochodnymi aldehydów aromatycznych OHC-Ar-R,, w obecności metanolanu sodowego lub wodorotlenku sodowego w alkoholu jako rozpuszczalniku takim jak metanol. Wychodząc z tych związków przez reakcję z borowodorkiem sodu w obecności trichlorku ceru, otrzymuje się związki o wzorze li.
    Związki o wzorze 1j można otrzymać (schemat 2) z pochodnych aldehydów organicznych o wzorze 25 przez reakcję z trimetylosililoacetylenkiem litu, a następnie reakcję odbezpieczenia (deprotekcji) z fluorkiem tetrabutyloamonu otrzymując pochodne a-hydroksyacetylenowe o wzorze 30. Przeprowadza się to przez sprzężenie z halogeno-pochodnymi I-Ar-R,, korzystnie pochodnymi jodowymi, w obecności katalizatora palladowego (na przykład chlorku bis(trifenyłofosfmy)palladu (II), w rozpuszczalniku takim jak trietyloamina. Utlenianie tych związków z albo dichromianem pyrydyniowego lub tlenkiem manganu lub odczynnikiem Swerna prowadzi do pochodnych o wzorze 1k.
    Związki o wzorze 1m można otrzymać (schemat 3) z pochodnych aldehydów aromatycznych o wzorze 25 przez reakcję z tetrabromkiem węgla i trifenylofosfiny dając pochodne 2',2'-dibromostyrenu o wzorze 31, które następnie przekształca się do pochodnych acetylenowych o wzorze 32 działając n-butylolitem w rozpuszczalniku takim jak THF. Następnie następuje sprzęganie z halogeno-pochodnymi I-Ar-R,, korzystnie pochodnymi jodowymi, w obecności katalizatora palladowego, na przykład chlorku bis(trifenylofosfmo)palladu(II) w rozpuszczalniku takim jak trietyloamina.
    Związki o wzorze 1(p) i 1 (n) można otrzymać (schemat 3) odpowiednio z pochodnych aldehydów aromatycznych o wzorze 25 i pochodnych acetofenonu o wzorze 28a, według reakcji typu Horner-Emmons lub Wittig z organicznymi pochodnymi fosfonianowymi (CTTOF P(O)CH2-Ar-R, lub aromatycznymi pochodnymi fosfiny.
    Gdy R3 oznacza ugrupowanie - (CH2)p-(Y)n-(CH2)q-R8 lub -CH=CH-(CH2)r-R8, związki można otrzymać (schemat 4 gdy sjest równe p-2) z fenolowych pochodnych o wzorze 33, które przekształca się do pochodnych trifluorometanosulfonianu (triflate) o wzorze 34, po którym następuje reakcja nukleofilowego podstawienia w obecności palladu jako katalizatora, zgodnie z ogólnymi warunkami opisanymi przez:
    - S,. Cacchi i wsp. Tetrahedron Letters, 1986, 27, 3931-3934.
    - W.J. Scott i wsp. J.Org. Chem. 1985, 50, 2302-2308.
    - J.K. Stille i wsp. J.Am.Chem. Soc., 1987, 109, 5478-5486.
    Gdy R, oznacza grupę -COOH, związki wytwarza się zabezpieczając R| grupą ochronną alkilową, allilową, benzylową lub tert-butylową.
    Przejście do wolnej postaci można przeprowadzić:
    - w przypadku alkilowej grupy zabezpieczającej stosując wodorotlenek sodu lub wodorotlenek litu w alkoholu jako rozpuszczalniku takim jak metanol lub w THF.
    - w przypadku allilowej grupy zabezpieczającej, stosując katalizator taki jak kompleksy pewnych metali przejściowych w obecności drugorzędowej aminy takiej jak morfolina.
    - w przypadku benzylowej grupy zabezpieczającej, przez debenzylację w obecności wodoru stosując katalizator taki jak pallad na węglu drzewnym.
    - w przypadku tert-butylowej grupy zabezpieczającej, stosując jodek trimetylosililu.
    185 133
    Przedmiotem obecnego wynalazku są także jako produkt farmaceutyczny, związki o wzorze 1 jak zdefiniowano powyżej.
    Związki te wykazują aktywność w teście różnicowania się mysich zarodkowych komórek potwomiaka złośliwego (F9) [Cancer Research, 43, 5268 (1983)] i/lub w teście hamowania czynności dekarboksylazy omitynowej po zaindukowaniu przez TPA u myszy [Cancer Research, 38,793 - 801 (1978)]. Testy te wykazują aktywność omawianych związków w dziedzinach, odpowiednio, różnicowania się komórek i proliferacji komórek. W teście różnicowania się komórek (F9) możliwe jest dokonanie oceny aktywności agonistycznej jako aktywności antagonistycznej w stosunku do receptorów kwasu retinojowego. Antagonistajest nieaktywny wtedy, gdy występuje w tym teście sam, natomiast częściowo lub całkowicie hamuje wpływ wywierany przez agonistyczny retinoid na morfologię i wydzielanie aktywatora plazminogenu. Niektóre z tych związków wykazują także aktywność w teście, polegającym na identyfikacji cząsteczek antagonisty RAR, jak to opisano we francuskim zgłoszeniu patentowym nr 95/07302, zgłoszonym przez zgłaszającego w dniu 19 czerwca 1995 r. Test ten obejmuje następujące etapy:
    (i) na fragment skóry ssaka nanosi się miejscowo, w wystarczającej ilości, cząsteczki agonisty RAR; (ii) temu samemu ssakowi podaje się układowo lub miejscowo (na ten sam fragment skóry) cząsteczki zdolne do przejawiania aktywności antagonisty RAR, przy czym dokonuje się tego albo przed, albo w trakcie, albo po przeprowadzeniu etapu (i), oraz (iii) dokonuje się oceny odpowiedzi tak potraktowanego fragmentu skóry ssaka. Tak więc, za pomocą układowego lub miejscowego podawania cząsteczek antagonisty RAR można zahamować odpowiedź na miejscowe zastosowanie cząsteczek agonisty RAR do ucha ssaka, odpowiadającą zwiększeniu się grubości tego ucha.
    Związki według wynalazku nadają się w szczególny sposób do leczenia w następujących zastosowaniach:
    1) do leczenia dolegliwości skórnych związanych z zaburzeniem keratynizacji, mającym znaczenie dla różnicowania się i proliferacji komórek, a zwłaszcza do leczenia trądzika pospolitego, zaskórników, krwinek białych z segmentowanym jądrem, trądzika ze zmianami guzkowato-torbielowatymi, trądzika skupionego, trądzika starczego i trądzików wtórnych, takich jak trądzik wywołany promieniowaniem słonecznym, trądzik spowodowany stosowaniem leków lub trądzik związany z wykonywaniem zawodu;
  2. 2) do leczenia innych typów zaburzeń keratynizacji, a w szczególności rybiej łuski, stanów ichtiozopodobnych, choroby Dariera, rogowacenia dłoni i stóp, leukoplakii i stanów leukoplakio-podobnych, oraz liszaju skóry lub błon śluzowych (policzkowego);
  3. 3) do leczenia innych dolegliwości dermatologicznych związanych z zaburzeniem keratynizacji, którym towarzyszy stan zapalny i/lub immunoalergiczny, a zwłaszcza wszystkie postacie łuszczycy, zarówno łuszczycy skóry jak błon śluzowych i płytek paznokciowych, a nawet gośćca stawowego na tle łuszczycy albo, alternatywnie, zapalenia skóry atopowego, takiego jak wyprysk atopowy lub atopia oddechowa albo, alternatywnie, przerost dziąseł; związków tych użyć można także do leczenia niektórych dolegliwości, którym towarzyszy stan zapalny, nie związanych z jakimikolwiek zaburzeniami keratynizacji;
  4. 4) do leczenia wszelkich przerostów skórnych czy naskórkowych, czy to o charakterze dobrotliwym czy złośliwym, pochodzenia wirusowego lub innego, takich jak brodawki zwykłe, brodawki płaskie młodzieńcze oraz zespół Lewandowskiego i Lutza, przy czym istnieje także możliwość zastosowania omawianych związków do leczenia brodawczakowatości ust lub jamy ustnej oraz przerostów wywołanych oddziaływaniem promieniowania nadfioletowego, zwłaszcza w przypadku nabłoniaków podstawno-komórkowych i kolczysto-komórkowych;
  5. 5) do leczenia innych zaburzeń dermatologicznych, takich jak pęcherzyca i kolagenozy;
  6. 6) do leczenia pewnych zaburzeń oftalmologicznych, a zwłaszcza chorób rogówki;
  7. 7) do naprawiania skutków, lub zwalczania starzenia się skóry, tak wywołanego działaniem promieniowania jak i zachodzącego z upływem czasu, albo do ograniczania popromiennego rogowacenia i pigmentacji, lub innych stanów patologicznych związanych ze starzeniem się zachodzącym z upływem czasu lub popromiennym;
    185 133
  8. 8) do zapobiegania lub leczenia znamion na naskórku i/lub atropii skóry wywołanej miejscowym lub układowym podawaniem kortykoidów, albojakiejkolwiek innej postaci atropii skóry;
  9. 9) do zapobiegania lub leczenia zaburzeń bliznowacenia lub do zapobiegania lub usuwania krwawych pręg na skórze;
  10. 10) do zwalczania zaburzeń w wydzielaniu łoju, takich jak nadmierny łojotok związany z trądzikiem lub łojotok pospolity;
  11. 11) w leczeniu lub zapobieganiu stanom rakowym lub przedrakowym;
  12. 12) w leczeniu dolegliwości związanych ze stanem zapalnym takich jak zapalenia stawów;
  13. 13) w leczeniu jakichkolwiek dolegliwości skórnych, lub ogólnoustrojowych, pochodzenia wirusowego;
  14. 14) w zapobieganiu lub leczeniu łysienia;
  15. 15) w leczeniu dolegliwości dermatologicznych lub ogólno-ustrojowych, związanych z zaburzeniami immunologicznymi;
  16. 16) w leczeniu dolegliwości układu sercowo-naczyniowego, takich jak stwardnienie tętnic.
    W wyżej wymienionych wskazaniach medycznych, związki według wynalazku można korzystnie stosować w połączeniu z innymi związkami posiadającymi aktywność retinoidów, z witaminami D lub ich pochodnymi, z kortykosteroidami, ze środkami przeciw wolnym rodnikom, α-hydroksy lub α-keto kwasami lub ich pochodnymi, lub alternatywnie z blokerami kanałów jonowych. Termin witaminy D lub ich pochodne dotyczą na przykład pochodnych witamin D2 lub D3, a w szczególności 1,25-dihydroksywitaminą D3. Termin środki przeciw wolnym rodnikom dotyczy na przykład, a-tokoferolu, nadtlenku dyzmutazy, ubichinolu lub pewnych środków chelatujących metale. Termin α-hydroksy lub α-keto kwasy lub ich pochodne dotyczą na przykład, kwasu mlekowego, maleinowego, cytrynowego, glikolowego, migdałowego, winowego, glicerynowego lub askorbinowego lub ich soli, ich amidów lub estrów. W końcu termin blokery kanałów jonowych dotyczy, na przykład, minoksydu (3-tlenku 2,4-diamino-6-piperydynopirymidyny) i jego pochodnych.
PL96317276A 1995-12-01 1996-11-29 Związki biaromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne je zawierające oraz ich zastosowanie PL185133B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9514261A FR2741876B1 (fr) 1995-12-01 1995-12-01 Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en para, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL317276A1 PL317276A1 (en) 1997-06-09
PL185133B1 true PL185133B1 (pl) 2003-02-28

Family

ID=9485080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96317276A PL185133B1 (pl) 1995-12-01 1996-11-29 Związki biaromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne je zawierające oraz ich zastosowanie

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5877342A (pl)
EP (1) EP0776881B1 (pl)
JP (1) JP2733054B2 (pl)
KR (1) KR100236849B1 (pl)
AR (1) AR004809A1 (pl)
AT (1) ATE187433T1 (pl)
AU (1) AU693045B2 (pl)
BR (1) BR9604631A (pl)
CA (1) CA2191790C (pl)
DE (1) DE69605525T2 (pl)
DK (1) DK0776881T3 (pl)
ES (1) ES2143734T3 (pl)
FR (1) FR2741876B1 (pl)
GR (1) GR3032617T3 (pl)
HU (1) HUP9603302A3 (pl)
IL (1) IL119639A0 (pl)
NO (1) NO307510B1 (pl)
NZ (1) NZ299788A (pl)
PL (1) PL185133B1 (pl)
PT (1) PT776881E (pl)
RU (1) RU2134256C1 (pl)
ZA (1) ZA969717B (pl)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6462064B1 (en) 1996-07-08 2002-10-08 Galderma Research & Development S.N.C. Apoptosis inducing adamantyl derivatives and their usage as anti-cancer agents, especially for cervical cancers and dysplasias
TR199900684T2 (xx) * 1996-07-08 1999-07-21 Galderma Research & Development, S.N.C. Apoptoz uyar�c� adamantil t�revleri ve bunlar�n kansere kar�� maddeler olarak kullan�m�.
FR2757852B1 (fr) 1996-12-31 1999-02-19 Cird Galderma Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations
FR2763588B1 (fr) * 1997-05-23 1999-07-09 Cird Galderma Composes triaromatiques, compositions les contenant et utilisations
ZA994918B (en) 1998-09-04 2000-02-07 Givaudan Roure Int New ketones.
FR2785284B1 (fr) * 1998-11-02 2000-12-01 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
US6436993B1 (en) 1999-07-13 2002-08-20 The Salk Institute For Biological Studies Use of RAR antagonists as modulators of hormone mediated processes
FR2801307B1 (fr) * 1999-11-24 2002-12-06 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
FR2825087B1 (fr) * 2001-05-22 2005-01-14 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
US7019017B2 (en) * 2002-05-14 2006-03-28 Baylor College Of Medicine Small molecule inhibitors of HER2 expression
US7449480B2 (en) * 2002-05-14 2008-11-11 Baylor College Of Medicine Small molecule inhibitors of HER2 expression
MXPA05002168A (es) 2002-08-27 2005-05-23 Galderma Res & Dev Analogos de vitamina d.
RU2309932C1 (ru) * 2006-07-11 2007-11-10 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) Способ получения адамантилсодержащих ароматических соединений
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
AU2009304596A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Akaal Pharma Pty Ltd S1P receptors modulators
WO2010043000A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Akaal Pharma Pty Ltd S1p receptors modulators and their use thereof
KR102866499B1 (ko) * 2019-03-15 2025-10-02 더 제너럴 하스피탈 코포레이션 Tead 전사인자의 신규한 소분자 저해제
US12589189B2 (en) 2019-10-02 2026-03-31 Inserm (Institute National De La Santa Et De La Recherche Medicale) Use of retinoic acid receptor (RAR) agonists for reversing, preventing, or delaying calcification of aortic valve

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5160731A (en) * 1986-06-27 1992-11-03 The Procter & Gamble Company Sunscreen agents, sunscreen compositions and methods for preventing sunburn
LU87821A1 (fr) * 1990-10-12 1992-05-25 Cird Galderma Composes bi-aromatiques,et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
FR2676439B1 (fr) * 1991-05-13 1994-10-28 Cird Galderma Nouveaux composes bi-aromatiques derives d'un motif salicylique, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire ainsi qu'en cosmetique.

Also Published As

Publication number Publication date
NZ299788A (en) 1998-10-28
ATE187433T1 (de) 1999-12-15
EP0776881A1 (fr) 1997-06-04
PT776881E (pt) 2000-05-31
ZA969717B (en) 1997-06-02
HUP9603302A3 (en) 1999-05-28
JPH09202744A (ja) 1997-08-05
AU7187196A (en) 1997-06-12
IL119639A0 (en) 1997-02-18
HUP9603302A2 (en) 1997-05-28
PL317276A1 (en) 1997-06-09
ES2143734T3 (es) 2000-05-16
KR100236849B1 (ko) 2000-03-02
NO307510B1 (no) 2000-04-17
US5877342A (en) 1999-03-02
DE69605525T2 (de) 2000-05-04
AR004809A1 (es) 1999-03-10
BR9604631A (pt) 1998-06-23
CA2191790C (fr) 2001-01-23
JP2733054B2 (ja) 1998-03-30
GR3032617T3 (en) 2000-05-31
EP0776881B1 (fr) 1999-12-08
RU2134256C1 (ru) 1999-08-10
FR2741876A1 (fr) 1997-06-06
AU693045B2 (en) 1998-06-18
KR970042508A (ko) 1997-07-24
DK0776881T3 (da) 2000-04-25
NO965102L (no) 1997-06-02
MX9605916A (es) 1998-05-31
CA2191790A1 (fr) 1997-06-02
FR2741876B1 (fr) 1998-01-09
DE69605525D1 (de) 2000-01-13
HU9603302D0 (en) 1997-01-28
NO965102D0 (no) 1996-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL185133B1 (pl) Związki biaromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne je zawierające oraz ich zastosowanie
US5716624A (en) Polyaromatic propynyl compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
PL185512B1 (pl) Bicykliczne związki aromatyczne, kompozycje farmaceutyczne i kosmetyczne zawierające te związki oraz ich zastosowania
DK171347B1 (da) Derivater af naphthalen, som ud over et naphthalenringsystem indeholder et indan- eller 5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-ringsystem, deres fremstilling, farmaceutiske og kosmetiske præparater deraf og anvendelse deraf til fremstilling af farmaceutiske præparater
JP2962699B2 (ja) アダマンチル基を含むスチルベン化合物、それを含む組成物、およびそれらの使用方法
USRE34805E (en) Benzonaphthalene derivatives and their use in therapeutic and cosmetic compositions
MXPA96005940A (en) Bio-aromatic compounds carrying an adamantyl group in ortho, pharmaceutical and cosmetic compositions containing them and utilization
RU2157361C2 (ru) Агент в косметической или фармацевтической композиции, предназначенной для лечения расстройств или заболеваний, связанных со сверхрегуляцией рецепторов ррк и/или с гипервитаминозом а, соединения, обладающие этой активностью
KR100263581B1 (ko) 이고리형 방향족 화합물 함유 약학 및 미용 조성물
JPH029841A (ja) 芳香族エステル及びチオエステル
RU2125554C1 (ru) Би-ароматические ацетиленовые соединения с группой адамантила, фармацевтическая и косметическая композиции на их основе
JP2562142B2 (ja) 芳香族化合物、その製法、ひとおよび動物薬および化粧品における用途
US6051243A (en) Polyaromatic amide compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
PL179902B1 (pl) Bicykliczne zwiazki aromatyczne oraz kompozycje farmaceutyczne i kosmetycznezawierajace takie zwiazki PL PL PL PL PL PL PL
JP3665079B2 (ja) ビ芳香族化合物およびそれらを含む医薬および化粧品組成物
JP3112469B2 (ja) 二芳香族エステル類、その製法並びにヒトまたは動物医薬および化粧組成物
KR19990014803A (ko) 이방향족 프로피닐 또는 디에닐 화합물
US5935585A (en) Biaromatic amido compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
JP2000344736A (ja) （ポリ）チアアルキン（酸）型化合物、及びその誘導体、それらを含む組成物、及びその使用
US5212203A (en) Aromatic benzamido compounds; their preparation and their use in human or veterinary medicine or in cosmetic preparations
US5753239A (en) Bi-aromatic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions
US5869067A (en) Bi-aromatic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions
MXPA96005916A (en) Bioaromatic compounds that carry a grupoadamantilo in for, pharmaceutical and cosmetic compositions that contain and used them
MXPA97010466A (en) Esthylene compounds containing an adamantile group, compositions that contain them and their u

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20051129