PL185354B1 - Nowe analogi kamptotecyny, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowanie jako leków oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne - Google Patents

Nowe analogi kamptotecyny, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowanie jako leków oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Info

Publication number
PL185354B1
PL185354B1 PL96324339A PL32433996A PL185354B1 PL 185354 B1 PL185354 B1 PL 185354B1 PL 96324339 A PL96324339 A PL 96324339A PL 32433996 A PL32433996 A PL 32433996A PL 185354 B1 PL185354 B1 PL 185354B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ethyl
hydroxy
alkyl
compound
quinoline
Prior art date
Application number
PL96324339A
Other languages
English (en)
Other versions
PL324339A1 (en
Inventor
Dennis Bigg
Olivier Lavergne
Rodas Francesc Pla
Jacques Pommier
Gérard Ulibarri
Original Assignee
Sod Conseils Rech Applic
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9512670.2A external-priority patent/GB9512670D0/en
Application filed by Sod Conseils Rech Applic filed Critical Sod Conseils Rech Applic
Publication of PL324339A1 publication Critical patent/PL324339A1/xx
Publication of PL185354B1 publication Critical patent/PL185354B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. N ow e analogi kam p to tecy n y o w zo rze I w p ostaci race m ic z n e j, enancjom eru lub kom b in acji tak ich form , w którym R1 o zn acza nizszy alkil, nizszy alkenyI, n izszy fluorow coalkil lub nizszy alkoksy nizszy-alkil: k azd y z R 2, R 3 i R4 o z n a cz a niezaleznie H , ato m fluorow ca, nizszy flu o ro w co alk il n izsz y alk il, g ru p e n itro w a, am id o w a, nizszy a m id o alk il, g ru p e hydrazynow a. nizszy hyd razy n o alk il. grupe a z y d o w a , n izszy a z y d o a lk il (C H 2)mN R 6R 7, (C H 2)mO R 6, (C H 2 ) m S R 6 , ( C H 2 ) m C ( O ) R r , p o d sta w io n y lub niepo d staw io n y (C H 2)m N = X ] lub (C H 2)mOC (O )[N = X ] lub O C (O )[N =X ]: lub R 2 i R 3 tw o rza razem lancuch o 3 tub 4 o g n iw ach , p rzy czy m o gniw a lancucha w y b ran e s a z g ru p y o b ejm u jacej C H . C H 2. O . S. N i N R 9: Ra o znacza H. ato m flu o ro w ca, nizszy flu o ro w co alk il nizszy alkil, nizszy alkoksyl, n izsz y -alk o k sy -n iz szy alkil. n izsz y -a lk iltio -n iz s z y alkil, c y k lo al- kil. cykloatkilo-nizszy-alkil. g rupe cy jan o w a. c y jan o alk il nizszy h y d ro k sy a lk il grupe n itro w a, (C H 2)mC (O )R8. (C H 2)mN R 6C (O )R8. (C H 2)mN R 6R 7. (C H 2)mN(C H 3)(C H 2)nN R 6R 7. (C H 2)mOC (O )R8 (C H 2mO C (O )N R6R7 lub p odstaw iony tub n iep o d staw io n y (C H 2)n[N = X ]. O C (O )[N = X ], (C H 2)mOC [N = X ]. aryl lub nizszy aty lo alk il:.................................................................................................................................................................................................................................................................................. 3. N ow e analogi k am p to tecy n y o w z o rz e II w p ostaci racem iczn ej. en an cjo m eru lub k om binacji takich form . w którym R 1 o zn acza nizszy alkil, nizszy alkenyI, n izszy fluorow coalkil lub nizszy alkoksy-nizszy-alkil: k azd y z R 2. R 3 i R4 o z n a cz a niezaleznie H. ato m fluorow ca, nizszy fluorow coalkil. n izszy alk il, g ru p e nitrow a, am id o w a, nizszy am id o alk il. g ru p e hydrazynow a. nizszy hyd razy n o alk il. grupe azy d o w a. n izszy azydoalkil. (C H 2)mNR6R7. (C H 2)mOR6. (C H 2)mSR6 (C H 2)mC (O ) Rx O C (O )N R 6R- p o d sta w io n y lub n iepodstaw iony (C H 2)n[N = X ] lub (C H 2)mOC (O )[N = X ] lub OC (O )[N = X ]: lub R2 i R 1 tw o rza razem lancuch o 3 lub 4 o gniw ach, przy czym ogniw a lancucha w y b ran e s a z g ru p y o b ejm u jacej C H . C H 2. O. S. N i N R 9: R3 o znacza H. ato m fluorow ca, nizszy fluorow coalkil. nizszy alkil, nizszy alkoksyl. n izszy -alk o k sy -n iz szy alkil, nizszy -alk iltio -n izszy alkil, c y k lo a l- kil. cykloalkilo-nizszy-alkil. g ru p e cyjanow a, c y ja n o a lk il nizszy hydroksyalkil. grupe n itro w a. ( C h 2 ) m C ( O ) R n (C H 2)mN R 6C (O ) Rn. (C H 2)m ,N R 6R-. (C H 2)mN (C H 3)(C H 2)nN R 6R7. (C H 2)mO C (O )Rx. (C H 2)mO C (O )NR6R 7. lub p odstaw iony lub n iep o d staw io n y ( C H 2)m [N = X ]. O C ( O )[N = X ). (C H 2)m O C [N = X ]. aryl lub nizszy aryloalkil: ............................................................................................................................................................ PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe analogi kamptotecyny, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowanie jako leków oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne.
Kamptotecyna jest związkiem naturalnym wydzielonym po raz pierwszy z liści i kory chińskiej rośliny o nazwie camptotheca acuminata (patrz Wall i inni, J. Amer. Chem. Soc. 88: 3888(1966)). Kamptotecyna jest związkiem pięciocykliupgym zawierającym fragment indolizyno[1,2-b]uhigoligy skondensowany z 6-upSogowym a-hydroksylaktonem. Węgiel w pozycji 20 z przyłączoną grupą α-hydroksylową jest asymetryczny i nadaje skręcalność cząsteczce. Naturalna postać kamptotecyny wykazuje absolutną konfigurację „S” przy węglu 20 i określona jest następującym wzorem
Kamptotecyna wykazuje działanie przeciwproliferacyjne w stosunku do szeregu linii komórek nowotworowych, takich jak linie komórek ludzkich nowotworów okrężnicy, płuc i piersi (Suffness M. i inni: the Alkaloids Chemistry i Pharmauology, Bross, A., red., Vol. 25, str. 73 (Academic Press, 1985)). Zasugerowano, że działanie przeuiwproliferacyjnz kamptotecyny jest związane z jej aktywnością hamującą topoizomerazę I DNA.
Stwierdzono, że α-hydroksylakton jest absolutnie niezbędny, aby kamptotecyna wykazywała aktywność zarówno in vivo jak i in vitro (Cn^^tothecins: New Antiuanuer Agents, Putmesil M. i inni, red., str. 27 (CRC Press 1995): Wall M. i inni, Cancer Res. 55: 753 (1995); Hertzberg i inni, J. Med. Chem. 32: 715 (1982) oraz Crow i inni, J. Med. Chem. 35: 160 (1992)). Wynalazek dotyczy nowych klas związków kamptotecynowych, w których βhydroksylakton zastępuje naturalny a-hydroksylakton kamptotecyny. Związki według wynalazku wykazują silne działanie biologiczne, nieoczekiwane w oparciu o istniejący stan wiedzy.
Celem wynalazku są nowe związki kamptotecyny różniące się od znanych związków kamptotecynowych tym, że zawierają β-hydroksylakton (lub formę hydroksykarboksylową powstałą w wyniku otwarcia pierścienia) zamiast α-hydroksylaktonu (lub formy hydroksykarboksylowej powstałej w wyniku otwarcia pierścienia); lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. Pojęcie związek kamptotecynowy oznacza związek wykazujący taki sam szkielet struktury jak kamptotecyna (to znaczy fragment igdolizyno[1,2-b]chigoligy skondensowany z 6-członowym a-hydroksylaktonem), z dodatkiem lub bez innych podstawników chemicznych przy strukturze szkieletowej (takich jak np. w związkach kamptotecynowych). Różne związki kamptotecy nowe opisane poniżej są znane specjalistom. e-hydroksylakton oznacza lakton zawierający dodatkowy atom węgla pomiędzy węglem grupy karboksylowej i węglem
185 354 a podstawionym grupą hydroksylową α-hydroksylaktonu. β-hydroksylakton o 7 „zamkniętych” lub „otwartych” łańcuchach, w których wiązanie estrowe pomiędzy grupą karbonylową i sąsiadującym atomem tlenu zostało zhydyolionwane z wytworzeniem grupy kwasu karboksylowego i grupy hydroksylowej, które mogą, choć nie muszą być podstawione.
Związek kamptotecynowy według wynalazku może zawierać podstawniki przy fragmencie indolizyno[9,2-b]chinoliny (np. w celu poprawy rozpuszczalności związku) albo w otwartym lub zamkniętym β-hydroksylaktonie (np. w celu poprawy stabilności związku). Do przykładowych podstawników przy zamkniętym β-hydroksylaktonie należy podstawnik alkilowy (np. etylowy) przy węglu β. Do przykładowych podstawników przy otwartym βhydroksylaktonie należy podstawnik alkilowy (np. etylowy) przy węglu β, podstawienia (np. amidowanie) powstałej grupy karboksylowej oraz podstawienie (np. zestryfikowanie) lub zablokowanie powstałej grupy hydroksylowej.
Przedmiotem wynalazku są nowe analogi kamptotecyny o wzorze (0)
w postaci racemicznej, enancjomeru lub kombinacji takich form, w którym:
R, oznacza niższy alkil, niższy alkenyl, niższy fluorowcoalkil lub niższy alkoksyniższy-alkil;
każdy z R2, R- i R, oznacza niezależnie H, atom fluorowca, niższy fluorowcoal[kil, niższy alkil, grupę nitrową, amidową, niższy amidoalkil, grupę hydrazynową, niższy hydrazynoalkil, grupę azydową, niższy azydoalkil, (CH2)mNR«R7, (CH2)1T,OR6, (CH^bR,, (CH2)mC(O)R8, OC(O)NR«R7 podstawiony lub niepodstawiony (CH2)n[N=X] lub (CH2)mOC(O)[N=X] lub OC(O)[N=X]; lub R2 i R- tworzą razem łańcuch o 3 lub 4 ogniwach, przy czym ogniwa łańcucha wybrane są z grupy obejmującej CH, CH2, O, b, N i NR,;
R5 oznacza H, atom fluorowca, niższy fluorowcoalkil, niższy alkil, niższy alkoksyl, niższy-alkoksy-niższy alkil, niżyoy-alkiltio-niżyoy alkil, cyk-oa-kil, cykloa-kilo-niżyzy-a-kil, grupę cyjanową. cyjanoalkil, niższy hydyokyyalkil, grupę nitrowy (CH2)mC(O)R8, (CH2)mNRóC(O)R8, (CH2)mNReR7, (CH2),rN(CH3)(CH2)„NR6R7, (CH2mOC(O)R8 (CH2)mOC(O)NR6R7 lub podstawiony lub niepodstawiony (CH2)n[N=X], Oc(O)[N=X], (CH2)mOC[N=X], aryl lub niższy aryloalkil;
każdy z R, i R7 oznacza niezależnie H, niższy alkil, niższy hydyoksya-kil, niższy a-kiloaminr-niżyzy alkil, niższy aminoalkil, cykloalkil, niżyoy-cykloalkiloa-kil, niższy-alkoksyniższy alkil, aryl, niższy aryloalkil lub niższy fluorowcoalkil;
R8 oznacza H, niższy alkil, niższy hydroksyalkil, grupę niższo-alkiloaminową, niższyalkiloaminr-niżyzy-α-kil, niższy aminoalkil, cykloalkil, niżyzy-cyk-oalkilo-alkil, niższy alkenyl, niższy alkoksyl, niższy-alkoksy-niższy-alkil, niższy fluorowcoalkil, aryl lub niższy aryloalkil;
R, oznacza H, niższy alkil lub niższy fluorowcoalkil;
R,z oznacza H, niższy alkil, niższy fluorowcoalkil lub niższy alkoksyl; każdy z R,, Rl9i R20 oznacza niezależnie H; m oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do 6; n wynosi 9 lub 2; a [N=X] oznacza grupę heterocykliczną o 4-7 ogniwach, X oznacza niezbędny łańcuch uzupełniający tę grupę heterocykliczną, wybrany z grupy obejmującej O, b, CH2, CH, N, NR, i cOR,,; albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
185 354
W szczególności przedmiotem wynalazku są związki o wzorze I określonym powyżej, w którym R, oznacza grupę etylową.
Korzystnie każdy z R2 i R3 oznacza niezależnie H, niższy alkil, atom fluorowca, niższy fluorowcoalkil, lub (CH2)mOR albo R2 i R3 tworzą razem grupę metylenodioksy lub etylenodioksy, a każdy z R4 i R5 oznacza niezależnie H, niższy alkil, (CR^NRRy lub (CH2)n[N=X] niepodstawiony lub podstawiony niższym alkilem.
Korzystnie R oznacza H lub (CH2)mNRR7, gdzie każdy z R i R7 oznacza niezależnie H lub niższy alkil, aRs oznacza H, niższy alkil lub (CH2)n[N=X] podstawiony lub niepodstawiony; [N=X] oznacza grupę piperazynylową lub morfolinylową, a podstawnik stanowi niższy alkil.
Korzystnie R2 oznacza H lub atom fluorowca; a R3 oznacza H, niższy alkil, atom fluorowca lub OR, gdzie R oznacza H, niższy alkil lub niższy aryloalkil.
Korzystnie R2 oznacza H, atom chloru lub fluoru; a R3 oznacza H, atom fluoru, chloru, metyl lub metoksyl.
Korzystnie R2 i R3 tworzą razem grupę metylenodioksy lub etylenodioksy.
Przedmiotem wynalazku są w szczególności związki opisane poniżej w przykładach, a zwłaszcza produkty o następujących wzorach:
5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-0H-oksepino-[3',4':6,7]-indolizyno[0,2-b]chinolino-3,05^H^R-dion
5., 2-dietylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-, H-oksepino[3',4' :6,7]-indolizyno[, ,2-b]chmoimoG^^H^R-dion
S-etylo-2,3 ^P-tetnahydro-S-hydroksy-, 0HJ 2H-[, ,4]dioksyno[2,3,-g]oksepino[3 ',4 - :6,7] -indolizyno^ ,2-b]chinolino- ,0,,3 (, 5H)-dion
00-benzyloksy-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-0 H-oksepino[3',4':6,7]-indolizyno[0,2-b]chinolino-3,, 5(4HO 3H)-dion
5-etylo-4,5-dihydro-5,00-dihydroksy-0H-oksepino[3',4':ó,7]-indolizyno[0,2-b]chinolino^^-^H^R-dion ,, -(dimetyloamino)metylo-5-etylo-4,5-dihydro-5,00]dihydroksy-, H-oksepino[3 - ,4' :6,7]-indolizyno [, ,2-b]chinolino-3,, 5(4H,, 3H)-dion
5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-, 0-metoksy-, H-oksepino[3',4' :6,7]-indoli2yno[0,2-b]chinolino-3,0 5(4H,, 3H)-dion
9-chlorO]5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-00-metylo-0H-oksepmo[3',4':6,7]-indolizyno[0,2-b]chinolino-3 J 5 (4H,, 3H)-dion
5-etylo-9,00-difluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-0H-oksepino[3',4':ó,7]-indolizyno[0,2b]-chinolino-3,, 5(4H, ,3R-dion
7-etylo-7,8-dihydro-7-hydroksy-9H,0, HR ,3]diok5olo[4,5-g]o]iksepino[3',4':ó,7]-indolizyno[0,2-b]chinolino-9,, 204^9-chloro-5]etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-00-metoksy-0H-oksepmo[3',4':ó,7]-indolizyno[ , ,2-b]chinolino-3,, 5(4H, , 3H)-dion
5-etylo-4,5-dihydΓO-5-hydroksy]00-metoksy-0H-oksepino[3',4':ó,7]-indolizyno[0,2b^chinolino^,, 5(4H,, 3Hi)^^^c^n
9.. , -dichloro^-etylo^^-dihydro^-hydroksy-, H-oksepino[3',4 ' chinolino-3,, 5(4HO 3R-dion
5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-0 0-metylo4 H-oksepmo[3',4' ^R-indolizyno^ ,2-b-chinolino-3,, 5(4H, , 3H)-dion
5-etylo-, 0-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-, H-oksepino[3',4' :ó,7]-indolizyno[ , ,2-b]chinolino-SJ 5(4H, , 3H)-dion
00-chloIΌ-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-0H]Oksepino[3''4':ó'7]-indolizyno[0'2-b]chinolino-3,, 5(4H, , 3 H)-dion
00-chloro-5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-0H-oksepino[3',4':ó,7]-indolizyno[0'2-b]chinolino-3,0 5(4H, , 3H)-dion
5j 2-dietylo-4,5-dihydro-5,, 0-dihydroksy-,, -morfolinometylo-, H-t^l^:^<^iin^o^^'4ł' :6,7] -indolizyno^ ^-bjchinolino^O 5(4H,, 3R-dóon
185 354
5,12-dletzin-9-flunyn-4,5odihydyo-5-Czdynksy-10-metoksy-1H-oksepino[3',4':6,7]-iydoliozno[1,2-b]chlnollnn-3,15(4H,13H--dion
5-etylo-4,5-dihzdro-5ohydynnsz-12-metyln-1H-oksepiyo[3',4':6,7]-lndnllzzno[1,2-b]chinolmn-3,15(4H, 1 -H^dim
9o]Cloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-12-(4-metzlopiperaoznnmetzlo)-1 H-nnscpinn[3',4l :6,7]-indolizywo[l ,2-b]chinoliyo-3,15(41^ 13H--iiwn
9-chloyn-5-etylθ045 AiUcydro-5-hydroksy-10-metoksy-12-morfolinometzln-1 H-DksepWo[3',4': 6,7]-indolizzno [1,2ob]chiynlinoo3,15 (4H, 13 H)-diow
5-etyln-4,5-dihy<drn-5-hy(d·oksy-12o(4-metylopiperazynometyin)-1 H-o^epino^ ',4' :6,7]-indolizznn[1,2-b]cCinnlinoo3,15(4H, 13H)-dion
5oItzln-4,5n-ihydro-5-Cydynksyo12oplperzdznnmetzlo-1H-okscpiyo[3',4':6,7]-iwdnllozno[ 1,2-b]chinnlinn-3,15(4H, 13 Hj-dion
5-^1 o-4,5 dro-5-hydroksy-12-mnrfoiinometzln-1 H-onsepino[3',4' :6,7]indnlizzno-[1,2-b]chinolinn-3,15(4H, 13H)-dion
5oetzlo-10-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-(4-metylopiperazynnmetylo)-1 Honkscpino[3' ,4' :6,7]-lndnllzzno [ 1,2ob]cCinnlino-3,15(4H, 13H)-dioy
5-^10-10-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-mnrfolinometyln-1 H-nnsepinn[3',4' :6,7]-indnllozyn[1,2-b]chinnliwoo-l15(4H, 13H)-dinn
5octylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hy droksy-10-metylo-12-(4metzlnplpeyazznnmetyln)“lH-nksepmo[3',4':6,7]-iydnlizyno[1,2-b]chinnlmo3,15(4H,1-H)-d1nn
5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-12omnrfnlmnmctzlo-1 H-oksepino[-',4':6,7]-mdolioyno[1,2-b]chiwnlmo--,15(4H,1-H)odiny
5oetzln-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hy droksy-10-metylo-12opiperzdznometyln-1Hoksepinn-[3',4':6,7]-indolizyno[1,2-b]cCinnl1no-3,15(4H,13H)-d1on
8- ι1—1ο-2,3,8,9-teIr^cy-dri-8-hydroksy-16o(4-metylopiperazynometylo)-10H, 12H-( 1,4)dlnksynn(2,--g)oksepino[3',4' :6,7]-indollzznn[ 1,2-b]cCinnlinn-10,13 [15H]-dion
9- cCioro-5-etylo-10-fluoro-4,5odihydyn-5-hzdrnksy-12omorfolinnmetylo-1 H-oksepi no[3',4':6,7]-indolioyno[1,2-b]chlnnliyo-3,15(4H,1-H)-dlon;
i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Pyoedmiotem wznalaonu są także nowe analogi namptoteczny o wzorze ll
w którym
Rl nzyacoa niższy alml, niższy yiżsoz fluorowcnalnil lub niższy aikokszniżsoz-alnil;
każdy z R2, R i R oznacza niezależnie H, atom fiunyowcal niższy flunrnwcnainil, niższy alkil, grupę nitrową amidową niższy amidoalnil, grupę hzdyaoznow¾ niższy Cydyazzyoainil, grupę azydową niższy aoydnainil, (CH^NR^, (CH2)mOR«, (CH2)mSR, (CH2)mC(O)Rg, OC(O)NR6R podstawiony lub niepodstawiony (CH2)n[N=X] lub (CH2)mOC(O)[N=X] lub OC(O)[N=X]; lub R21 R3 tworzą razem łańcuch o 3 lub 4 ogniwach, przy czym ogniwa łańcucha wybrane są z grupy obejmującej CH, CH2, O, S, N i NR9
Rj oznacza H, atom fluorowca, niższy fluorowcoalkil, niższy alkil, niższy a^oks-l, niższz-alknksz-niżsoz alkil, niżsoz-aikiltin-n1ższz alkil, czklnainil, cynlnainilo-niżsoy-ainil, grupę cyjanową czjanoaik1l, niższy hydrokszalkil, grupę nitrową (CH2)mC(O)R8, (CH2)mNR6C(O)R8,
185 354 (CHtNRJL, (CH2)mN(CH3XCH2)nNR6R7, (CH?)mOC(O)Rs, (CH2)mOC(O)NR6R7 lub podstawiony lub niepoastawiogy (CH2)n[N=X], Oc(O)[N=X], (CH2)mOC[N-X], aryl lub niższy aryloalkil;
każdy z R6 i R7 oznacza niezależnie H, niższy alkil, niższy hydroksyalkil, niższyalkiloamino-niższy alkil, niższy aminonlkil, cykloalkil, niższy-cyklorlkiloalkil, niższy-alkoksyniższy alkil, aryl, niższy aryloaikil lub niższy fluorowcoalkil;
Rg oznacza H, niższy alkil, niższy hydroksyalkil, grupę niższo-αlkiloamigową, niższyalkiloamino-niższy-alkil, niższy aminoalkil, cykloalkil, niższy-cykloalkilo-alkil, niższy alkenyl, niższy alkoksyl, niższy-al^ksy-niższy-alkil, niższy fluorowcoalkil, aryl lub niższy aryloalkil;
R oznacza H, niższy alkil lub niższy fluorowcoalkil;
R,o oznacza H, niższy alkil, niższy fluorowuoalkil lub niższy alkoksyl;
R16 oznacza OR21
RI7 oznacza OR6 lub NR^R7;
każdy z Ru, R^ i R20 oznacza niezależnie H;
R21 oznacza H, niższy alkil, CHO lub C(O)(CH2)mCH3; m oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do 6; n wynosi 1 lub 2; a [N=X] oznacza grupę heterocykliczną o 4-7 ogniwach, X oznacza niezbędny łańcuch uzupełniający tę grupę heterocykliczną, wybrany z grupy obejmującej O, S, CH2, CH, N, NR i COR,0
W szczególności przedmiotem wynalazku są związki o wzorze II określonym powyżej, w którym R, oznacza grupę etylową.
Korzystnie każdy z R2 i R3 oznacza niezależnie H, niższy alkil, atom fluorowca, niższy fluorowcoalkil lub (CH^OR albo R2 i R3 tworzą razem grupę metylenodioksy lub etylenodioksy; każdy zRi R5 oznacza niezależnie H, niższy alkil, (C^^NR^, (CH2)n[N=X] niepodstawiony lub podstawiony niższym alkilem; RM oznacza H; a R17 oznacza OR6, gdzie R6 oznacza H lub niższy alkil albo NR6R7, gdzie każdy z R6 i R7 niezależnie oznacza H, niższy alkil, aryl lub niższy aryloaikil.
Korzystnie R4 oznacza H lub (CH2)mNR6R7, gdzie każdy z R i R7 oznacza niezależnie H lub niższy alkil; R5 oznacza H, niższy alkil lub (Ch2)„[N=X] niepodstawiony lub podstawiony niższym alkilem i [N=X] oznacza grupę piperazyny!ową lub morfolinylową, a Rn oznacza OR^, gdzie R oznacza H lub niższy alkil.
Korzystnie R2 oznacza H lub atom fluorowca; R3 oznacza H, niższy alkil, atom fluorowca lub OR6, gdzie R6 oznacza H, niższy alkil lub niższy aryloaikil.
Korzystnie R2 oznacza H, atom chloru lub fluoru; R3 oznacza H, atom fluoru, chloru, metyl lub metoksyl.
Korzystnie R2 i R3 tworzą razem dioksymetylen lub dioksyztylen.
W szczególności przedmiotem wynalazku są związki o wzorze II określonym powyżej, opisane w przykładach, a zwłaszcza produkty o następujących wzorach:
β-etylo-β-hyaroksy-γ-(8-hyaroksymetylo-9-okso( 11 Hpndolizyno-p ,2-b]chnnoinn77-ylo)-propionian tert-butylu βletylo-βlhyaroksylγ-(8-hyaroksymetylo-9-okso(61H)indolizygo-[6,2-b]chinolig-7-ylo)lpropionian etylus kwas β-etylOlβ-hydroksy-γ-(8-hydroksymetylo-9-okso(11H)mdolizyno-[1,2-b]chinolig-7-yloj-propionowy e-etyloG βlhydroksy-γ-(8-hydroksymetylo-9-okso( 11 H)indoiizyno-11,2-b]chinolin-7 ylo)“propionim metylu βletylo-α,α-difluoΓo-β-hyaroksy-γ-(8-hydroksymetylo-9-okso(71H)linaolizyno-[1,2-b]uhinolig-7lylo)-propionian etylu βletylo-β-hydroksy-γ-(8-hyaroksymetylo-9lOkso(16H)indolizyno-[1,2-b]uhinolin-7-ylo)lpropiogiαg etylu βletylOlβlhydroksy-γ-(8lhydroksymetylo-9-okso(16H)indolizyno-[1,2-b]uhmoligl7l ylo)--propionirg tert-butylu
185 354 kwas e-etylo-y-( 12-etylo-8-hydroksysetyIo-9-okso(11 H-imdoiizjnoo-t ,,--]]ο^ηοϋη--^ο)-β-hydroksy-propionowy kwas y-( 12-benzyloksy-8-hydroks^metyl<^'^^^M^(11H1-indolizyno[1.2-b]chinoIin-7-yIo1-e-etylo-e-hydroksy-propionowy (E); albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
W użytym znaczeniu określenie niższy w odniesieniu do grup alkilowych, alkilotio i alkoksylowych oznacza nasyconą alifatyczną grupę węglowodorową, liniową lub rozgałęzioną, zawierającą 1-6 atomów węgla, taka jak np. metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, t-butyl, metylotio, etylotio, metoksyl i etoksyl. W odniesieniu do grup alkenylówych lub alkinylowych określenie niższy odnosi się do grup zawierających 2-6 atomów węgla i jedno lub więcej nienasyconych wiązań podwójnych lub potrójnych, takich jak np. winyl, allil, izoprenyl, pentenyl, heksenyl, propenyl, etynyl, propynyl i butynyl. Określenie cykloalkil odnosi się do pierścieni zawierających 3-7 atomów węgla, takich jak np. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl lub cykloheksyl. Określenie aryl oznacza związek węglowodorowy, mono-, dwu- lub trój cykliczny, z co najmniej jednym pierścieniem aromatycznym, przy czym każdy pierścień zawiera co najwyżej 7 ogniw, taki jak np. fenyl, naftyl, antracyl, bifenyl lub indenyl. Określenie atom fluorowca oznacza atom chloru, bromu, jodu lub fluoru. Rodniki odpowiadające grupom niższo-chlorowcoalkilowym, niższo-cyjanoalkilowym, niższo-nitroalkilowym, niższo-amidoalkilowym, niższo-hydrazynoalkilowys, niższo-azydoalkilowym, niższo-aryloalkilowym, niższo-hydroksyalkilowym, niższo-alkoksy-niższo alkilowym, niższo-alkiltio-niższo alkilowym i niższo-alkilosulfonylo-niższo alkilowym są podstawione odpowiednio 1-3 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej 1-3 atomy fluorowca, grupy cyjanowe, nitrowe, amidowe, hydrazynowe, azydowe, arylowe, hydroksylowe, niższo-alkoksylowe, niższo-alkiltio lub niższosulfonylowe. W grupie niższo-alkiloaminowej rodnik może zawierać jedną lub 2 grupy niższoalkilowe i oznaczać np. NHCHi, NHCH2, CHi, N(CH3)2 lub N(CHi)(CH2CHi). Do przykładowych grup -N=X] należy piperydynyl, morfolinyl, piperyzynyl i imidazolil.
Jak to zaobserwowano w przypadku kamptotecyny, atom węgla podstawiony grupą hydroksylową przy β-hydroksylaktonie lub przy grupie β-hydroksykarboksylanowej związku według wynalazku jest asymetryczny. W związku z tym związki według wynalazku zawierają dwie możliwe konfiguracje enancjoserów, to znaczy konfiguracje „R” i „S”. Wynalazek obejmuje swym zakresem 2 konfiguracje enancjomerÓw oraz wszystkie kombinacje, obejmujące rÓwnież mieszaniny racemiczne „RS”. W celu uproszczenia, gdy we wzorach strukturalnych nie jest podana konkretna konfiguracja, należy zdawać sobie sprawę, że wzór oznacza dwie konfiguracje enancjomerÓw i ich mieszaniny.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o wzorze I i II określonych powyżej, polegający na tym, że
-α-hydroksylakton kamptotecyny o wzorze ogólnym
w którym R„ R2, Ri, R4, R5 i R20 mają znaczenie podane w zastrz. 1, redukuje się uzyskując α-hydroksylaktol o wzorze ogólnym A
185 354
w którym R, R2, R-, R4, R5 i R2o mają znaczenie podane wyżej, w wytworzonym w ten sposób związku A wiązanie węgiel-węgiel łączące sąsiadujące grupy karbinolowe przecina się działając odpowiednim środkiem utleniającym, dla wytworzenia odpowiednich grup karbonylonych, otrzymując związek o wzorze B
w którym R,, R2, R-, R,, R5 i R20 mają znaczenie podane wyżej, na związek ten działa się następnie funkcyjnym związkiem alkilującym i grupę formylową w związku B odcina się uzyskując β-hydroksyester o wzorze C
w którym R,, R2, R-, R4, R5, Ru, R, i R20 mają znaczenie podane wyżej, a R, oznacza OR,, gdzie R, oznacza niższy alkil, cykloalkil, niżyoy-cyk-oalkilo-alkil, niższy alkenyl, niżsoy-alkoksy-niżsoy-alkil lub aryl albo niższy aryloalkil;
związek o wzorze ogólnym C cyklizuje się uzyskując związek β-hydyoksylαktonony o wzorze ogólnym D
185 354
w którym R„ R2, R3, R,, R5, R,8, R1? i R20 mają znaczenie podane wyżej, lakton o wzorze ogólnym D otwiera się uzyskując związek o wzorze E
OR2I, gdzie R2] oznacza H lub niższy alkil; a R17 oznacza ORĆ lub NHR(), gdzie R6 oznacza H, niższy alkil, cykloalkil, niższy-cykloalkilo-alkil, niższy alkenyl, niższy-alkoksy-niższy-alkil lub aryl albo niższy aryloalkil.
Pewne związki o wzorze E można także wytworzyć przez hydrolizę grupy estrowej w odpowiednich związkach o wzorze C.
Związki o wzorze ogólnym E, w którym RI6 i/lub R,7 oznacza niezależnie grupę hydroksylową można estryfikować lub amidować w klasycznych warunkach znanych specjalistom uzyskując estry lub amidy o wzorze E.
W powyższym procesie grupy R„ R2, R3 i R4 można w razie potrzeby chronić z wykorzystaniem klasycznych sposobów chronienia (Greene T., Protective Groups in Organie Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). W podanej procedurze redukcje przeprowadza się stosując środek redukujący w odpowiednim rozpuszczalniku, np. borowodorek sodowy w metanolu. Stadium odpowiadające wytwarzaniu związku B ze związku A przeprowadza się w warunkach utleniających stosując np. tetraoctan ołowiu, kwas nadjodowy lub m-nadjodan sodowy w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak np. kwas octowy. Obróbkę funkcyjnym środkiem alkilującym przeprowadzić można stosując pochodną metalu, np. litu lub cynku, albo półester kwasu karboksylowego w bezwodnym aprotycznym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran. Stadium laktonizacji, w którym związek D otrzymuje się ze związku C zazwyczaj przeprowadza się w kwaśnych warunkach, np. działając kwasem trifluorooctowym lub gazowym chlorowodorem rozpuszczonym w bezwodnym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan lub dioksan. Otwieranie pierścienia laktonowego w związku D w celu uzyskania związku E można przeprowadzić np. na drodze hydrolizy w warunkach alkalicznych, po czym mieszaninę zobojętnia się.
Przykłady podstawionych kamptotecyn stosowanych jako materiały wyjściowe, znaleźć można w patentach USA nr 4 473 692, 4 604 463, 4 894 956, 5 162 532, 5 395 939, 5 315 007, 5 264 579, 5 258 516, 5 254 690, 5 212 317 i 5 341 745, w zgłoszeniach patentowych USA nr US91/08028, US94/06451, US90/05172, US92/04611, US93/10987, US91/09598,
185 354
EP94/03058 i EP9S/00393, oraz w europejskich zgłoszeniach patentowych nr 325 247,495 432, 321 122 i 540 099. ... .
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związków o wzorach I i II określonych powyżej, charakteryzujący się tym, że związek o wzorze M
w którym R,, Rn i Rl9 mają znaczenie podane w zastrz. 1, a R20 oznacza atom wodoru lub atom fluorowca, poddaje się reakcji sprzęgania z 2-fluorowco-3-cCinolino-metanolem o wzorze ogólnym N
w którym R2, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane wyżej, a X oznacza atom fluorowca, uzyskując związek o wzorze O
w którym R„ R2, R3, R4, R5, Rlg, R,.,, R20 i X mają znaczenie podane wyżej; następnie związek o wzorze ogólnym O cyklizuje się otrzymując związek D określony powyżej.
W powyższej metodzie grupy R„ R2, R3 i R4 można w razie potrzeby chronić z wykorzystaniem klasycznych sposobów chronienia (Greene T., Protective Groups in Organie Synthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). Związek o wzorze O wytwarza się ze związków o wzorach ogólnych M i N przeprowadzając obróbkę znaną specjalistom jako reakcja Mitsunobu (patrz Mitsunobu O. I inni, Syntheses. 1 (1981)). Obejmuje ona podstawienie grupy hydroksylowej w związku N nukleofilem takim jak związek M albo jego odprotonowana pochodna, działając fosfina, np. trifenylofosfma, oraz pochodną azodikarboksylanową np. azodikarboksylanem dietylu, w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak np. tetrahydrofuran lub N,N-dimetyloformamid. Cyklizację związku O korzystnie przeprowadza się w obecności katalizatora palladowego (np. dioctanu palladu) w warunkach zasadowych (zapewnianych np. przez octan metalu alkalicznego, ewentualnie w połączeniu z katalizatorem przenoszenia międzyfazowego takim jak np. bromek tetrabutyloamoniowy) w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak acetonitryl lub N,N-dimetyloformamid, w temperaturze od 50 do 120°C (R. Grigg i inni, Tetrahedron 46, 4003 (1990)).
185 354
Związki o wzorze M są nowe. Można je wytworzyć sposobem, zgodnie z którym Związek karbonylowy pirydyny o wzorze ogólnym
w którym R, i R20 mają znaczenie podane wyżej, a R22 oznacza atom fluorowca lub niższy alkoksyl, chroni się grupą acetalową otrzymując związek o wzorze ogólnym F
w którym R, R20 i R22 mają znaczenie podane wyżej, a każda z grup Z i Z' oznacza niezależnie niższy alkil, albo grupy te tworzą razem nasycony łańcuch węglowodorowy o 2-4 atomach węgla;
do związku o wzorze ogólnym F wprowadza się grupę hydroksymetylową otrzymując związek o wzorze ogólnym G
w którym R, R20, R22, Z i Z' mają znaczenie podane wyżej;
z kolei grupę alkoholową w związku o wzorze ogólnym G chroni się uzyskując związek o wzorze ogólnym H
w którym R, R20, R22, Z i Z' mają znaczenie podane wyżej, a R2- oznacza grupę chroniącą grupę alkoholową;
185 354 acetalowy związek o wzorze ogólnym H odblokowuje się otrzymując związek o wzorze ogólnym 0'
w którym R, R20, R22 i R2- mają znaczenie podane wyżej, na związek o wzorze I działa się funkcyjnym związkiem alkilującym uzyskując β-hydroksyester o wzorze ogólnym J
w którym R, R20, R22 i R- maj^znaczenie podane wyżej, R, i R, mają znaczenie podane przy wzorze ogólnym 00, a R, oznacza OR,, gdzie R, oznacza niższy alkil, cykloalkil, niższy cykloa-kiloa-kil, niższy alkenyl, niższo-alkoksy niższy alkil lub aryl albo niższy aryloalkil
- grupę chroniącą R23 ο^ζ-κρ^ zię od związku i) w^oom Ggólnom J otrzy mując związek o wzorze ogólnym K
w którym R, R,8, R20 i R22 mają znaczenie podane wyżej, a R, oznacza OR,, gdzie R, oznacza niższy alkil, cykloalkil, niższy cykloalkiloalkil, niższy alkenyl, niżyoo-alkokso niższy alkil lub aryl lub niższy aryloalkil związek o wzorze ogólnym K cyklizuje się otrzymując związek o wzorze ogólnym L
w którym R,, R,8, R19, R20 i R22 maj^znaczenie podane wyżej, a na koniec - rodnik R22 w związku L przekształca się w grupę karbonylową otrzymując związek o wzorze ogólnym M
185 354
w którym R1, R,1, R,9: R20 mają znaczenie podane wyżej.
Grupę karbon-lową 4-acyln-2-piyydzny (otrzymanej wp., w sposób opisany przez Lamattiwa J.L., J Heterocyclic Chem. 20, 553 (1983)) korzystnie chroni się grupą acetalową w klasycznych warunkach zwanych specjalistom (Greene T., Protective Groups in Organie SyntCesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). Gdy Rn stanowi atom chloru lub fluoru, na pośredni związek działa się alkoholanem sodu lub alkoholanem potasu w aprotycznym rozpuszczalniku (np. w acetonitrZlu) lub w alkoholu, z którego pochodzi alkoholan, w temperaturze od 0 do 1000C on'yzznując związoC o llzonyo ©ogóiym F. Zv^^C: ten moonw 1 itowzć w ponoz]i 3 działając ar-lo- lub aik1lnlitem (np. w eterowym rozpuszczalniku takim jak tetyaCydynfuran w temperaturze od -100 do 0°C. Do otrzymanego litowanego półproduktu dodaje się form-lując- związek elektyofilnw- taki jak N,N-d1mct-lofnrmam1d i na uzyskany ai0ehy0 po hydrolizie działa się środkiem redukującym takim jak borowoOnrek snOnwy, uzyskując związek o wooyoe ogólnym G. W wyniku chronienia w znanym sposób grupy alkoholowej w związku G otrzymuje się związek o ogólnym H. Do przykładowych grup chroniących alkohol należą grup- tworzące eter- [wp. metoksymetyl, tetrah-dropiranzl, 2metokszctnks-metzl, beno-loks-metzl, t-butyl i benzyl (podstawiony lub nie)] i estry (np. mrówczan, octan i izomaślaw). Inne przykłady grup chroniących znaleźć można w publikacji Greene T., Protcctives Groups in Organie Synthesis. 10-86 (JoCw Wiley & Sons, 9989). Odblokowanie związku o wonroe ogólnym H z wztworoeniem związku o wznroe ogólnym 0 przeprowadza się w selekt-wwycC warunkach zapewniających zachowanie w stanie nieyaruszonym grupy R23, np. przez obróbkę w warunkach kwaśnych (np. stosując kwas triflunrooctowy). Selekt-wne warunki chronienia i odblokowania grup funkcyjnych są znane specjalistom (Grcnne T., Protective Groups in Organie Szwthesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)). Obróbkę związku 0' funkcyjnym związkiem alkilującym, w wyniku której otrzymuje się związek o wonrze ogólnym J, β-hydroks-cster, przeprowadzić można stosując enolan litu lub cynkową pochodną kwasu karboksylowego w aprot-conzm bezwodnym rozpuszczalniku, np. w tetraCydrofurawie. Grupę chroniącą R23 w związku o wonrze ogólnym J odsocoep1a się otrzymując związek K, w warunkach odblokowania znan-ch specjalistom. Tak np. gdy R23 oznacza grupę benzylową alkoholowy roztwór związku o wonroe ogólnym J z dodatkiem katalizatora palladowego można uwodorniać w atmosferze wodoru pod ciśnieniem od 0,5 do 10 bar. C-klizacjc ntyozmawegn w ten sposób związku o wonrze ogólnym K można przeprowadzić w warunkach kwaśnych (wp. pyoez obróbkę kwasem trifluoronctnwzm lub gazowym chlnrowo0nrem rozpuszczonym w bezwodnym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan lub dioksan) otrzymując 7-człnnowz pierścień β-Czdoksylaktonowz, taki jak w związku o wonroc ogólnym L. Związek o wonrze ogólnym L można przekształcić w piyzdon- o wznyoe ogólnym L, np. pyoco obróbkę gorącym kwasem solnym, albo jodkiem trimet-lnsililu.
185 354
2-fluorowco-3- chinolinometanol o wzorze ogólnym N otrzymać można z acetanilidów o wzorze ogólnym P w którym R2, R3 i R4 mają znaczenie podane przy wzorach ogólnych związków I i II. W powyższej metodzie grupy R„ R2, R3 i R4 można w razie potrzeby chronić z wykorzystaniem klasycznych sposobów chronienia (Greene T., Protective Groups in Organie Syntbesis 10-86 (John Wiley & Sons 1981)).
Związki o wzorze N można następnie otrzymać zgodnie z następującą procedurą: aniliny o wzorze P N-acetyluje się działając środkiem acetylującym takim jak np. bezwodnik octowy. Na uzyskane w ten sposób anilidy działa się w temperaturze 50-100°, korzystnie w 75°C odczynnikiem znanym specjalistom jako odczynnik Vilsmeyera (otrzymany przez działanie tlenochlorku fosforylu na N,N-dimetyloformamid w temperaturze od 0 do 10°C) uzyskując odpowiedni 2-chloro-3-chinolinkarboaldehyd (patrz np. Meth-Cohn. i inni, J. Chem. Soc., Perkin Trans. I, 1520 (1981); Meth-Cohn i inni, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 2509 (1981); oraz Nakasimhm i inni, J. Am. Chem. Soc., 112. P,4431 (1990)). Chlor w pozycji 2 2-chloro-3-chinolinokarboaldehydu można podstawić jodem lub bromem ogrzewając produkt w obojętnym rozpuszczalniku takim jak acetonitryl w obecności soli jodu lub bromu (np. jodku sodowego lub bromku tetrabutyloamoniowego). Śladowa ilość kwasu takiego jak stężony kwas solny, może być niezbędna do katalizowania tego przekształcenia. 2chlorowco-3-chinolino-karboaldehydy łatwo redukuje się do 2-chlorowco-3-chinolinometanoli o ogólnym wzorze N, w klasycznych warunkach znanych specjalistom, obejmującym np. obróbkę w rozpuszczalniku alkoholowym (np. w metanolu) borowodorkiem sodowym w temperaturze od 0 do 40°C.
Związki o wzorze N można także otrzymać zgodnie z następującą procedurą. Aniliny o wzorze P, takie jak opisane powyżej, acyluje się w reakcji z nitrylem (takim jak chloroacetonitryl lub propionitryl) w obecności trójchlorku boru i innych kwasów Lewisa takich jak trój chlorek glinu, czterochlorek tytanu lub chlorek dietyloglinu w aprotycznym rozpuszczalniku albo w mieszaninie aprotycznych rozpuszczalników, po czym przeprowadza się hydrolizę (patrz Sugasawa T. I inni, J. Am. Chem. Soc. 100, 4842 (1978)). Na uzyskany półprodukt działa się następnie chlorkiem etylomalonylu w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak acetonitryl, w obecności zasady takiej jak trietyloamina, po czym działa się alkoholanem metalu alkalicznego takim jak metanolan sodowy w metanolu, otrzymując 2-hydroksy-3-chinolinokarboksylan etylu podstawiony w pozycji 4. Związek ten przekształca się w 2-chloro-3-chinolinokarboktylαn etylu w wyniku działania tlenochlorkiem fosforu. Gdy w pozycji 4 chinoliny znajduje się grupa chlorometylowa, przeprowadzić można podstawienie nukleofilowe działając drugorzędową aminą taką jak np. dimetyloamina, N-metylopiperasyną, morfolina lub piperydyna. 2-chloro-3chinolinokarboksylan etylu redukuje się następnie wodorkiem diizobutyloglinu w aprotycznym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan, otrzymując 2-chloro-3-chinolinometanol o wzorze ogólnym N. Analogiczne związki stanowiące półprodukty (N) opisano w literaturze, a zwłaszcza w zgłoszeniu PCT 95/05427.
185 354
Przedmiotem wynalazku są również nowe związki pośrednie o wzorze M
w którym
R, oznacza niższy alkil, niższy alkenyl, niższy alkinyl, niższy fluorowcoalkil, niższy alkoksy-niższy-alkil lub niższy-alkiltio-niższy-alkil;
każdy z Rl9 i R20 oznacza niezależnie H, atom fluorowca, niższy alkil, niższy alkoksyl lub hydroksyl; a R20 oznacza H lub atom fluorowca.
Korzystnie R1 oznacza etyl, a Rn, Rn i R20 oznaczają H.
Pewne związki według wynalazku wytwarzać można w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w zwykły sposób. Do dopuszczalnych soli należą np. ale nie wyłącznie, sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi takie jak chlorowodorek, siarczan, fosforan, difosforan, bromowodorek i azotan, albo z kwasami organicznymi takie jak octan, maleinian, fumaran, winian, bursztynian, cytrynian, mleczan, metanosulfonian, paratoluenosulfonian, pamoesan, salicylan, szczawian i stearynian. Sole wytworzone z zasadami takimi jak wodorotlenek sodu lub potasu, objęte są również zakresem wynalazku, można je stosować. Inne przykłady farmaceutycznie dopuszczalnych soli znaleźć można w publikacji „Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977).
Związki według wynalazku wykazują interesujące właściwości farmakologiczne. Jest to związane ze sposobem, w jaki związki według wynalazku wywierają działanie hamujące na topoizomerazę I i/lub II oraz działanie przeciwnowotworowe. Sugeruje się, że związki według wynalazku wykazują działanie przeciwpasożytnicze i przeciwwirusowe. Dlatego też związki według wynalazku mogą być wykorzystywane w różnych zastosowaniach.
Związki mogą hamować topoizomerazę typu I i/lub II u pacjenta, np. ssaka takiego jak człowiek w wyniku podania temu pacjentowi skutecznej terapeutycznie ilości związku o wzorze (I) lub o wzorze (II).
Związki według wynalazku wykazują również działanie przeciwnowotworowe. Można je zastosować w leczeniu nowotworów, np. nowotworów eksprymujących topoizomerazę u pacjenta, w wyniku podania temu pacjentowi skutecznej terapeutycznie ilości związku o wzorze (I) lub o wzorze (II). Do pewnych przykładowych nowotworów lub raków należą nowotwory przełyku, żołądka, jelit, odbytu, jamy ustnej, gardła, krtani, płuc, okrężnicy, piersi, szyjki macicy, trzonu śluzówki macicy, jajników, gruczołu krokowego, jąder, pęcherza, nerek, wątroby, trzustki, kości, tkanki łącznej, skóry, oczu, mózgu i ośrodkowego układu nerwowego, a także rak tarczycy, białaczka, choroba Hodgkina, chłoniaki inne niż choroba Hodgkina, czerniak rozsiany itp.
Można je także wykorzystywać w leczeniu infekcji pasożytami dzięki hamowaniu rozwoju wiciowców pasożytujących we krwi (np. infekcji świdrowców i leiszmanii) lub w hamowaniu rozwoju zarodźców (np. w malarii) a także w leczeniu infekcji i chorób wirusówych.
Właściwości te powodują, że produkty o wzorach I i II są przydatne w zastosowaniach terapeutycznych.
Przedmiotem wynalazku są więc także kompozycje farmaceutyczne zawierające jako substancję czynną co najmniej jeden ze związków według wynalazku albo jego sól z farmaceutycznie dopuszczalnym kwasem, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem odpowiednim do wybranego sposobu podawania (np. doustnie, dożylnie, dootrzewnowo, domięśniowo,
185 354 przezskórnie lub podskórnie. Kompozycja farmaceutyczna (np. lek) może być w postaci stałej, ciekłej, liposomów lub micelek lipidowych.
Kompozycja farmaceutyczna może być w postaci substancji stałych, np. proszków, pigułek, granulek, tabletek, liposomów, kapsułek lub czopków. Pigułka, tabletka lub kapsułka może być pokryta substancją, która jest zdolna do ochrony kompozycji przed działaniem kwasu żołądkowego lub enzymów w żołądku osobnika przez okres czasu wystarczający do przejścia, kompozycji w postaci nie strawionej do jelita cienkiego lub dalej. Związek można podawać miejscowo np. umieszczając go w sąsiedztwie nowotworu. Związki można także podawać w sposób zapewniający uwalnianie w czasie (np. stosując kompozycje o przedłużonym czasie uwalniania lub pompę iniuzyjną). Jako odpowiednie stałe nośniki zastosować można np. fosforan wapnia, stearynian magnezu, węglan magnezu, talk, cukry, laktozę, dekstrynę, amidon, żelatynę, celulozę, metylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy, poliwinylopirolidon i wosk. Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku mogą być również w postaci ciekłej, np. roztworów, emulsji, zawiesin lub kompozycji z uwalnianiem w czasie. Do odpowiednich ciekłych nośników należy np. woda, rozpuszczalniki organiczne takie jak gliceryna lub glikole takie jak glikol polietylenowy, a także ich mieszaniny w różnych proporcjach w wodzie.
Przedmiotem wynalazku jest ponadto zastosowanie związków według wynalazku, do wytwarzania leków przeznaczonych do hamowania topoizomerazy, zwłaszcza topoizomerazy typu I i typu II.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związków według wynalazku, do wytwarzania leków przeciwnowotworowych.
Przewiduje się, że dawka związku według wynalazku przy zwalczaniu chorób lub zaburzeń wspomnianych powyżej, będzie się zmieniać w zależności od sposobu podawania, wieku i wagi ciała leczonego osobnika, a także stanu jego zdrowia. Dawka ta określana jako „terapeutycznie skuteczna ilość”, będzie ostatecznie ustalana przez leczącego lekarza lub weterynarza.
W poniższej części doświadczalnej znaleźć można ilustrację właściwości farmakologicznych związków.
We wszystkich przypadkach określenia techniczne i naukowe nie określone w inny sposób, mają znaczenie zrozumiałe dla specjalisty w dziedzinie, której wynalazek dotyczy. W taki sam sposób wszystkie publikacje, zgłoszenia patentowe, wszystkie patenty i inne źródła wspomniane w opisie wprowadza się jako odnośniki literaturowe.
Poniższe przykłady ilustrują powyższe procedury i nie można w żadnym przypadku uważać, że ograniczają one zakres wynalazku.
Część doświadczalna
Przykład 1: e-etylo-e-hydroksy-y-(8-hydroksysetylo-9-okso(11H)indolizyno-[1,2-b]chmolin-7-ylo)-propionian tertbutylu
1.a. 4-elylo-3.4-dihydroksy-1H-pirano[3',4':6.7]-indolizyno-1, 2b]chinolin-14(4H,12H)-on
Borowodorek sodu (14 g, 37ο smoli) dodano porcjami do zawiesiny (S) - (+) kasptotecyny (14 g, 40 smoli), którą można otrzymać z różnych źródeł takich jak Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI), w metanolu (750 ml) i uzyskaną mieszaninę powoli ogrzano do 55°C, tak aby uzyskać klarowny roztwór, który następnie mieszano przez 16 godzin w temperaturze otoczenia. Rozpuszczalnik odparowano następnie pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w wodzie (250 ml), zobojętniono dodając kwas octowy (21 sl) i pozostawiono na 2 godziny w 4°C. Uzyskaną zawiesinę przesączono i przemyto kolejno zisną wodą, acetonem i eterem dietylowym, co, po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, pozwoliło uzyskać pożądany związek w postaci białej substancji stałej, temperatura topnienia 280°C.
.b . 8-:forslyloksymetylo-7-propionyioindolizyno[ 1,2-b]chinolin-9( 11 H)-on
Roztwór setanadjodanu sodu (14 g, 65 smoli) w wodzie (140 sl) wkroplono do zawiesiny 4-etylo-3.4-dihydroksy-1 H-pirano-i ',4' :6,7]-indolizyno-1,2-b]chinolin-14(4 H, 12H)onu w lodowatym kwasie octowym (720 sl) i uzyskany roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Mieszaninę reakcyjną wylano następnie do mieszaniny lodu z wodą (650 ml) i uzyskaną zawiesinę mieszano przez 0,5 godziny, po czym przesączono i przemyto kolejno wodą, alkoholem izopropylowym i eterem dietylowys, uzyskując po wy24
185 354 suszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, oczekiwany związek (,,^ g) w postaci żółtej substancji stałej, temperatura topnienia > 200°C (rozkład).
,.ο. p-etylo-P-hydroksy-y-(8-hydroksymetylo-9-okso 00H)-indolizyno-[0,2-b]chinolin7-ylo)]propionian tert-butylu
Zawiesinę cynku (6,5 g, ,00 mmoli) mieszaną mieszadłem magnetycznym w bez- wodnym eterze dietylowym (50 ml) w atmosferze argonu, uaktywniono wkraplając chlorotrimetylosilan (0,75 ml, 5,7 mola). Mieszanie kontynuowano ,5 minut w temperaturze otoczenia z ogrzewaniem do wrzenia. Łaźnię grzejną usunięto następnie i bromooctan tert-butylu 05 ml, ,00 mmoli) wkroplono z szybkością zapewniającą utrzymanie wrzenia. Wstawiono łaźnię wodną i mieszanie kontynuowano przez , godzinę. Roztwór eterowy uzyskany z odczynnika Reformatsky'ego pozostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia, po czym przeniesiono, za pomocą cewnika, do zawiesiny g-formyloksymetylo^-propionyloindoliizynoP^-bjchinolin9(0 0H)-onu (,,6 g, 4,7 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (40 ml) w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano we wrzeniu przez , godzinę, po czym pozostawiono do ostygnięcia do temperatury otoczenia i reakcję przerwano dodając nasycony roztwór chlorku amonu (,00 ml) i wyekstrahowano chloroformem (3 x ,00 ml). Połączone ekstrakty w chloroformie wysuszono nad siarczanem sodu, odparowano i pozostałość oczyszczano metodą chromatografii żelowej na żelu krzemionkowym (,-2% MEOH/CH2Cl2), co umożliwiło otrzymanie 0,64 g oczekiwanego związku (3,%) w postaci żółtej substancji stałej, temperatura topnienia 04ó-049oC.
NMR-H (CDCl3); 0,93 (t, 3H); ,,37 (s, 9H); ,,99 (m, 2H); 2,97 (dd, 2H); 3,5 (se, ,H); 5,,0 (s- 2H); 5,24 (s- 2H)- 7,40 (s, ,H)- 7,59 (t- ,H); 7,^3 (t- ,H)- 7,90 ,H)- 8,20 (d- ,H)8,34 (s, ,H).
NMR-C’, (CDCl3) ; 8Ό8; 27,90; 34,59; 45,34; 49,9,; 58,55; 77,39; S2,42; ,00,52; 027,ó7; ,27,97; 028,00; 028,ó4; ,29,44; ,29,79; ,30,42; ,30,99; ^^2,86; ,48,69; ,52,75; 055,0ó; ^62,38; ,72,24.
IR(KBr); 764; ^0,6; ,,57; ,580; 0ó50; 072ó,
Przykład 2: P-etylo-P-hydroksy-γ-(8-hydroksymetylo-9-okso(0 0H)-indolizyno[,,2-b]chinolin-7-ylo)-propionian etylu
Zawiesinę cynku (500 mg, 7,64 mmola) i 8]formyloksymetylo-7-propionyloindolizynO] [0,2-b]chinolin-9(0 0H)-onu (400 mg, ,,,5 mmola) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) zawierającym ,0 mg hydrochinon ogrzano do wrzenia w atmosferze argonu. Łaźnię grzejną usunięto i egzo- termiczną zainicjowano dodając , kroplę bromooctanu i mały kryształ jodu. Wrzenie utrzymywano wkraplając bromooctan etylu (500 pl, 4,48 mmola) po czym mieszaninę reakcyjną ponownie ogrzewano we wrzeniu przez , godzinę. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia reakcję przerwano dodając nasycony roztwór chlorku amonu (,0 ml) i metanol (30 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 5 minut, po czym przesączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (30 ml), przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem sodu. Po usunięciu rozpuszczalnika i oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, CRCR/MeOH 98/2) uzyskano 230 mg (49%) oczekiwanego związku w postaci żółtej substancji stałej, temperatura topnienia 057-0Ó0oC
NMR-‘H (CDCl3): 0,93 (t, 3H); ,,20 (t, 3H); 2,02 (m, 2H); 3,07 (dd, 2H); 4,,, (q, 2H); 4,9 (se, 1H) 5,08 (s, 2H)) 5,23 (s, 2^); 7,45 (s, 7,62 ((, 1H)) 7,^0 ((, 1H); 7,5^0 (d, 1H);
8,22 (d, ,H)- 8,36 (s, ,H).
NMR-C, (CDCl3): 8,09; 04,0; 34,67; 44,85; 49,94; 58,3,; ó0,09; 77,2,; ,00,78; ,27,78; ^^7,96; 028,0 0; 028,72; 029,0ó; 029'ó5; 030,ó0; ,Β,^; ^^2,76; ^48,28; 052,55; ,55,09; ,62,22; ,72,59.
IR(KBr); 766; ,009; 0 084; ,582; ,647; ,750.
Przykła d 3. 5-ety-o-4,5-diyydro-5-yddroksyolH-okeepino33',4':7,7iiindollzyno0 ,2-b]chinolino-3,, 5(4H,, 3H)-dion p-etylo-p-hydroksy-y-(8-hydroksymetylo-9-okso(,, H)indolizyno-[ 1,2-b]cłunolm-7ylo)--propionian tert-butylu (,,45 g, 3,32 mmola) rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (25 ml) i dodano nasycony roztwór chlorowodoru w dichlorometanie 000 ml). Uzyskaną
185 354 mieszaninę utrzymywano w-20°C przez 16 godzin. Osad odsączono, przemyto metanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 662 mg (55%) oczekiwanego związku w postaci żółtej substancji stałej, temperatura topnienia > 300°C.
NMR-'H (DMSO): 0,90 (t, 3H); 1,20 (q, 2H); 3,27 (dd, 2H); 5,29 (s, 2H); 5,49 (dd, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,73 (t, 1H); 7,90 (t, 1H); 8,16 (t, 2H); 8,71 (s, 1H).
NMR-C'1 (DMSO): 8,45; 36,48; 42,54; 50,68; 61,44; 73,34; 99,78; 122,71; 127,83; 128,15; 128,75; 129,08; 130,07; 130,61; 631,81; 144,66; 148,04; 152,80; 155,91; 159,26;
172,08.
IR(KBr); 761; 1127; 1204; 1285; 1580; 1653; 1757.
Przykład 4: Kwas β-etylo-β-hyaroksy-γl(8lhydroksymetylo-9-okso(11H)ligdolipyno[1,2-b]chigolin-7-ylo)-propionówy
Wodny roztwór wodorotlenku potasu (0,1N, 30 ml) dodano do 5-etylOl4,5laihydro-5hydroksy-1 H-oksepino[3',4':6,7]-maolizyno[1,2lb]chinolino-3,15(4H, 13H)-dionu (50)0 mg, 1,38 mmola) i uzyskaną zawiesinę mieszano przez 16 godzin, uzyskując prawie klarowną ciecz, którą przesączono. Przesącz zakwaszono do pH 3,5 1N kwasem solnym i żółty osad odsączono, przemyto wodą i acetonem, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskano 415 mg (79%) oczekiwanego związku w postaci monohydratu, temperatura topnienia 165-167°C.
NMR-H (DMSO): 0,82 (t, 3H); 2,10 (m, 2H); 2,83 (d, 2H); 3,12 (d, 2H); 3,25 (se, 1H); 4,81 (s, 2H); 5,26 (s, 2H); 5,76 (se, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,77 ((, 1H); 7,84 ft, 1H); 8,,0 fd, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,34 (s, 1H); 12,15 (se, 1H).
NMR-C! (DMSO): 8,16; 34,80; 46,71; 50,36; 55,73; 76,,35 100,17; 1^^,^5^;
128,26; 128,69; 129,06; 130,01; 130,45; 131,63; 142,57; 148,09; 116,07; 1^11^^^5
172,27.
IR(KBr): 1020; 1188; 1413; 1586; ^651; 1694.
Przykład 5: β-etylo-βlhyaroksy-γ-(4-hydroksymetylo-9-okso(7 7H)-indolizynOl [1,2-b]chinolin-7-ylo)-propionian etylu
5-etylo-4,5-dihyarOl5-hydroksyl1H-oksepino[3',4':6,7]lindolizyno[1,2lb]chinolinOl3,75l (4H,13H)laion (180 mg, 0,5 mmola), w zawiesinie w metanolu (50 ml) zadano 6N suchym chlorowodorem w metanolu (0,5 ml) i utrzymywano we wrzeniu do całkowitego rozpuszczenia (4 godziny). Lotne związki odparowano, a pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (50 ml), przemyto rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodowego (0,05N, 15 ml) i roztworem soli (15 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Stalą pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (MeOH w 3%/CH2Cl2) i produkt oczyszczano i odzyskano w eterze etylowym, przesączono i wysuszono, uzyskując 120 mg (58%) pożądanego związku w postaci żółtej substancji stałej, temperatura topnienia ^^3-166°C.
NMR-Ή (CDCl3): 0,93 (t, 3H); 2,2 (m, 2H); 3,05 (dd, 2H); 3,49 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 4,93 (s, 2H); 5,22 (d, 2H); 5,52 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,62 (t, 1H); 7,81 (t, 1H); 7,91 (d, 1H);
8,22 (d, 1H); 8,36 (s, 1H).
NMR-C'1 (CDCl3): 7,74; 35,54; 46,82; 50,15; 51,67; 58,10; 65,33; 78,03; 100,17; 125,57; 127,70; 128,04; 128^ 128,35; 129,53; 130,39; 130,94; 143,87; 148,75; 152,94; 157,83; 161,74; 171,35.
IR(KBr): 1207; 1595; 2655; 1709.
Przykład 6: β-etylo-βlhydroksy-γl(8-hydroksymetylo-9-okso(11H)-indolizynol[1,2-b]uhinoIig-7-ylo)-propioniαn etylu
Około połowy całkowitej ilości bromodifluorooutanu etylu t7,8 ml, 14 mmoli), 8formyloksymetylo-7-propionyloindolizyno[1,2lb]chinoΠg-9(11H)-og (2,0 g, 5,75 mmola) otrzymanego jak w przykładzie 1.b.) w zawiesinie w bezwodnym THF (10 ml) wkroplono w atmosferze argonu do zawiesiny cynku (1,25 g, 17,2 mmola) w bezwodnym THF we wrzeniu (40 ml), po czym dodano resztę bromodifluorooctrnu etylu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano we wrzeniu przez kolejne 0,5 godziny. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia reakcje przerwano dodając nasycony wodny roztwór chlorku amonu (20 ml) i mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano dichlorometanem (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono
185 354 i zatężono. Pozostałość rozpuszczono w eterze etylonom (,0 ml), βioeyącoono i oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (biO2, CHjC^/MeOH 98/2), uzyskując ,,4 mg (2,%) oczekiwanego związku w postaci żółtej substancji stałej, temperatura topnienia 208-209°C.
NMR-Έ (CDCl-): 0,9, (t, -H); ,,-8 (t, -)); 2,-2 (m, 2H); 4,8 (se, ,)); 4,-8 (q, 2H); 5,09 (d, 2H); 5,,- (dd, 2H); 7,42 (s, ,)); 7,55 (t, ,H); 7,72 (t, ,H); 7,79 (d, ,)); 8,08 (d, ,H);
8.22 (s, ,H).
NMR-C*, (CDCl-): ,,97; ,-,9-; 28,,-; 50,,8; 5^27; ,-^; 77,20; 8,,9, (t); ,0,,27; 9ł6,30 (t); ,27^ ,27,77; ,27,97; ,28,-,; ,29,2,; ,-0,--; ,-0,94; ,-,,2-; ,^,,,; ,48,-4; ,50,20; 929,99; ,ό,^,; ,,-,Ζ, (t).
0R (KBr): ,,24; ,-08; ,59,; ,,47; ,748.
Przykład 7: β-etylo-β-hodyoksy-γ-(8-hydroksymetylo-9-okso(99Ε)-indolioyno-[9,2-b]chinolin-7-ylo)-pyopionian etylu
Zawiesinę cynku (,,25 g, ,9,, mmola), 8-metylo-7-propionyloindolioyno[9,2-b]-chinolm-9-(9 9H)-onu (500 mg, ,,4- mmola), otrzymanego w sposób opisany przez W.D. Kingsbury'ego, Tetrahedron Lett. 29: ,847 (,988) i octanu srebra (250 mg, ,,50 mmola) w bezwodnym tetyaCydrofuranie (,0 ml) mieszano w temperaturze otoczenia w atmosferze argonu. Po ,0 minutach mieszaninę reakcyjną uaktywniono wkraplając molowy roztwór cClorodietyloglinu (,0 ml, ,0 mii), a rasstępniewkrΌpionobromoocOm etylu (,,25 mł, ,1- zm^ok)) r uzy/skanią ζ^δ^υ-ώ^: pozostawiono na 5 godzin. Reakcję przerwano dodając alkohol etylowy (,0 ml) i nasycony roztwór winianu potasowo-sodowego (,0 ml). Uzyskaną mieszaninę mieszano ponownie przez , godzinę, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (-0 ml), przemyto wodą, wysuszono, zatężono i oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (biO2, CH2Cl2/MeOΕ 98/2), uzyskując 9- mg (,5%) oczekiwanego produktu w postaci żółtej substancji stałej, temperatura topnienia ,85-,88°Ο
NMR-Έ (CDCl3): 0,9, (t, -H); ,,,7 (t, -)); ,,99 (m, 2H); 2,49 (s, -)); -,,0 (dd, 2H); 4,,, (q, 2H); 4, (se, 9Ε); 52 5(s,2H); 7^5 (t, 1H)) 7,67 (s, 1H)) 7,80 ((, 1H)) 7,90 (d, 1^))
8.22 (d, ,H); 8,-4 (s, ,)).
NMR-C*, (CDCl-): 8,02; ,3,99; ,4,72, 3-,M; 43,97; 55,00; 61,0; 77,55; 1,0,90; ,27,,5; ,27,84; ,28,08; ,28,8,; 288,88; -30,44: -H^; -,^,^5; 400,-3; 447,44; 1^^,^^; 95-,69; ^^iZ,,,; 972,79,
0R (KBr): 7,2; ,,92; ^,; ,,5-; ,740.
Przykład 8: β-etolo-β-hydroksy-γ-(8-hydyoksymetylo-9-rkyo(99Hi-indolizyno-[9,2-b]cCinolin-4-ylo)-pyopionian tert-butylu
Bezwodnik octmy (70 pl, 0,7 mmola) nkyrβlonr do roztworu β-etylr-β-Cydrrkso-γ(0-Cydroksymetylr-9-okso(99H)-indolizyno-[9)2-b]chinolin-7-ylo)-pyopionianu tert-butylu (200 mg, 0,4, mmola) i trietyloaminy (,40 μΐi , mmol) w dichlorometanie (5 ml) i uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 2, godzin. Lotne składniki odparowano, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (,-2% MeOΕ/CΕ2Cl2), uzyskując ,52 mg oczekiwanego związku w postaci żółtej substancji stałej, temperatura topnienia 995-996°C,
NMR-Έ (CDCl-): 0,88 (t, -H); ,,-2 (s, 9H); ,,9- (m, 2H); 2,07 (s, -H); 2,97 (dd, 2H); 4,8 (sse 1H)) r,28 ,(s 2H)) r,55 (dd, 22H) 73- r(s rHH 7,6, rt, rH)) 7^88 (t, 1H)) 7,99 (d, rH)) 8.2- (d, ,H); 8,-4 (s, ,)).
NMR-C*, (CDCl-): 8,02; 2,^ -5^ 32,58; 50,96; 59,2-; 77,52; 82,2,;
,00,59; ,24,2,; 324,99; ,28,,0; ,28,,4; ,28,97; ,29,,8; 9-0,68;. LUJ,; ,42,85; ,48,29; ,52,4-; 928,39; ,6,,8^ 979,9-; 979,90,
Prz jkkia d 9: 3,12-dietyl3-4,5-didrOr2-CcdyOryys3-lH-ykozpino)3',6':6,Zn-indolizyno-[ , ,2-b]cCinolino--,2(3H, , -))^^
Związek ten otrzymano w sposób analogiczny jak w przykładzie ,, ale w etapie ,.ο. 7-etylokamptotecynę (bawada i inni, Chem. Pharm. Bull. -9: 2574 (,99,)) zastosowano zamiast kamptotecony, Pożądany związek otrzymano w postaci jasnożółtej substancji stałej, temperatura topnienia > 270°C.
185 354
NMR-Ή (DMSO): 0,92 (t, 3H); 1,39 (t, 3H); 1,93 (q, 2H); 3,08 (d, 2H); 3,25 (q, 2H); 3,51 (d, 2H); 5,32 (s, 2H); 5,52 (dd, 2H); 7,42 (s, 1H); 7,76 (t, 1H); 7,89 (t, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,32 (d, 1H).
NMR-C‘1 (DMSO): 8,46; 14,15; 22,42; 36,50'; 42,54; 49,95; 61,45; 73,35; 99,68; 122,61; 124,27; 126,76; 127,70; 128,27; 129,92; 130,18; 145,17; 145,82; 148,57; 152,15; 155,89; 159,26; 172,08.
Prz ykldd 00: Kwas βtelyl7-γ-927telyl7-7chydooksymetylo-9-okoo911 H7-inóol2znó7 -[9,2-b]chieólin-7-yló)7β-hydróksy-própiónówy
Związek ten otrzymano w sposób analogiczny jak w przykładzie 4, z tym, że zastosowano 5,12-dietylo-4,5-dihydró757Cydróksy-1 H-ókaeρinó[3',4':6,7]-iedólizynó-1,2-b]chieóllnó-3,5(4H,13H)-dióe zamiast 5-etyló-4,5-dihydró-57hydrókay-1H-ókaepinó[3',4':6,7]-indólizynó[1,2-b]chieolieo-3,95(4H, 13H)-dionu. Otrzymano go w postaci białawej substancji stałej, temperatura topnienia 238-239°C.
NMR-H (DMSO): 0,82 (t, 3H); 1,35 (t, 3H); 2,01 (m, 2H); 2,85 (d, 2H); 3,18 (d, 2H); 3,22 (q, 2H); 4,81 (s, 2H); 5,00 (se, 1H); 5,24 (s, 2H); 5,78 (se, 1H); 7,38 (s, 1H)); 7,77 (t, 1H); 7,86 (t, 1H); 8,18 (d, 1H); 8,28 (d, 1H); 12,10 (se, 1H).
NMR-C'1 (DMSO): 8,12; 14,15; 22,41; 34,78; 46,74; 49,65; 55,71; 76,51; 100,04; 124,22; 126,63; 127,48; 128,12; 128,21; 129,94; 130,02; 143,10; 11; 148,69; 152,62; 156,03;
161,22; 172,22.
Przykład 11: 87etyló72,3,8,9-tetraCydró-8-hydróksy-10H-[9,4]dióksynó[2,3-g]óksepino[3',4':6,7]-indólizyno-1,2-b]cCieólinó-90,13(15H)-dión
11.a. 2-etylo-2-(2-metoksy-4-pirydylo)-1 ^-dioksolan (F)
Wodę oddestylowywano przez całą noc w aparacie Deana-Starka z mieszaniny 2-cClóró4-propionylopirydyny (10 g, 59 mmoli) (otrzymanej w sposób opisany przez Lamattina J.L. J. Heterocyclic Chem. 20, 553 (1983)), glikolu etylenowego, kwasu p-toluenosulfonowego (250 mg w toluenie 150 ml). Rozpuszczalnik usunięto następnie pod zmniejszonym ciśnieniem, kwas zobojętniono nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml) i produkt wyekstrahowano eterem. Połączone ekstrakty eterowe przemyto roztworem soli, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując 13,3 g (96%) surowego produktu chronionego grupą karbonylową, który ogrzano do wrzenia z 3 równoważnikami metanolami sodu w acetonitrylu aż do zakończenia reakcji (monitorowanej metodą chromatografii cienkowarstwowej; SiO2, tlenek tert-butylometylu/heksan (TBMO/HX) 50/60). Roztwór w acetonitrylu przesączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w eterze, przemyto wodą i roztworem soli, wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując brązowy olej, który przedestylowano (70-75°C, 0,04 mbar); 10,7 g (ogólny odzysk 81%) produktu (F) w postaci klarownej cieczy.
11.b. 2-etyló-2-(3-hydróksymetyló-2-metóksy-4-piirydylo)-1,3-diokaólae (G)
Tert-butylolit (1,7 M w pentanie, 100 ml, 170 mmoli) wkroplono przez cewnik do roztworu bromomesytylenu (13 ml, 85 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (300 ml) w-78°C w atmosferze argonu. Wytrącony biały osad mieszano w -78°C przez 1 godzinę, po czym dodano 2-etyló-2-(2-metóksy-4-pirydyló)-1,3-diókaólan (10 g, 44,8 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano 15 minut w -78°C, 1 godzinę w 0°C i 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Po ponownym schłodzeniu do -78°C dodano bezwodny N,N-dimetylófórmamid (100 mmoli) i mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ponownego ogrzania się do temperatury otoczenia, po czym mieszano przez 16 godzin, gdy analiza metodą chromatografii cienkowarstwowej na (SiO2 TBMO/HX 50/50) wykazała całkowite przereagowanie wyjściowego związku. Reakcje przerwano nasyconym roztworem chlorku amonu i mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano eterem dietylowym (200 ml, 50 ml, 50 ml). Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując żółty olej, który oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, TBMO/HX: 0/100 do 5/95 w celu wyeluowania pochodnych mesylanu, potem 20/80 do 50/50 do wyeluowania produktu), uzyskując pośredni związek aldehydowy (7 g). Aldehyd rozpuszczono w metanolu (100 ml), dodano bOrowodorek sodu (5 g, 132 mmoli) i uzyskaną mieszaninę mieszano aż do całkowitego przereagowania pośredniego aldehydu (około 1 godzinę) na podstawie oznaczania metodą chromatografii cienkowarstwowej. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w eterze, przemyto wodą i solanką, wysuszono i rozpuszczalnik
185 354 odparowano. Metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, TMBO/HX 10/90 do 50/50) pozostałości otrzymano 7 g (całkowity odzysk 62%) produktu (G) w postaci żółtego oleju.
11.c. 2-(3-benzyloksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo)-2-etylo-1,3-dioksolan (H). Roztwór 2-etylo-2-(3-hydoksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo)-1,3-dioksolanu (7 g; 30 mmoli) i chlorku benzylu (5 ml, 45 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (150 ml) wkroplono do zawiesiny wodorku sodu (80% woleju mineralnym, 1,85 g, 61 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (100 ml) i mieszaninę reakcyjną utrzymywano we wrzeniu przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono następnie do ostygnięcia do temperatury otoczenia, reakcje przerwano wodą (50 ml) i mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym (150 ml) i przemyto wodą i solanką wysuszono i odparowano. W wyniku oczyszczania metodą chromatografii kolumnowej (S1O2, TMBO/HX; 5/95 do 20/80) uzyskano produkt chroniony grupą benzylową (H), 9 g, (87%) w postaci klarownego oleju.
11.d. 1-(3-bensyloksymetylo-2-metokty-4-pirydylo)-propan-1-on (I')
2-(3-bensyloksymetylo-2-metokty-4-pirydylo)-2-etylo-1,3-dioktolαn (9 g, 27 mmoli) zadano kwasem trifluorooctowym (10 ml) i wodą (5 ml) w temperaturze łaźni 120°C na 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a resztkowe ślady kwasów zobojętniono dodając nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Po ekstrakcji eterem, a następnie oczyszczaniu metodą chromatografii kolumnowej (S1O2, TMBO/HX; 10/90) uzyskano 5,5 g (70%) produktu (I).
.e. e-etylo-3-hydroksy-y-(3-benzyloksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo)propionian tertbutylu
Bromooctan tert-butylu (13 ml, 80 mmoli) wkroplono do zawiesiny cynku (5,3 g, 80 mmoli, uaktywnionego przez obróbkę 6N HCl przez 10 s, a następnie przemycie kolejno wodą do obojętnego pH, acetonem i eterem dietylowym) w bezwodnym tetrahydrofuranie (60 ml), we wrzeniu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano we wrzeniu przez kolejne 10 minut, po czym wkraplanie zakończono. Dodano roztwór 1-(3-benzyloksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo)propan-1-onu (5,8 g, 20 mmoli) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano we wrzeniu przez kolejną godzinę. Reakcje przerwano w 0°C nasyconym wodnym roztworem chlorku amonu (100 ml) i mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano eterem dietylowym. Połączone ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano, uzyskując żółty olej, który oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, TBMO/HX; 5/95 do 10/90) otrzymując ester tert-butylowy (J) (7 g, 95%) w postaci klarownego oleju.
.f. β-etylo-β-hy-bolsy-γ-(3-hydroksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo)propionian tert-butylu e-etylo-e-hydroksy-y-(3-hydroksymetylo-2-metoksy-4-pirydylo)propionian tert-butylu (1 g,
2,5 mmola) poddano hydrogenolizie pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze otoczenia stosując 5% pallad na węglu jako katalizator (50 mg) i absolutny etanol jako rozpuszczalnik (10 ml). Po zakończeniu reakcji (6 godzin) katalizator odsączono i rozpuszczalnik odparowano, uzyskując 0,7 g (90%) produktu (K) o wystarczającej czystości do zastosowania w następnej syntezie.
11.g. 5-etylo-1,5-dihydro-5-hydroksy-9-metoksy-oksepino[3,4-c]pirydyn-3(4H)-on (L) β-etylo-β-hydroksy-γ-(3-hydroksymetylo-2-metokty-4-pirydylo)propioniln tert-butylu (8,8 g, 28 mmol) zadano kwasem trifluorooctowym (30 ml) na 3 godziny w temperaturze otoczenia. Składniki lotne odparowano, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (S1O2, CH2Cl2/MeOH; 1θ0/0 do 98/2), uzyskując klarowny olej; po obróbce toluenem otrzymano 5,9 g produktu (L) (89%) w postaci białych kryształów, temperatura topnienia 97-98°C.
l.h. 5-etylo-1,5-dihydro-5-hydroksy-oksepino[3,4-c]pirydyno-3,9(4H,8H)-dion (M)
1N kwas solny (20 ml) i 5-etylo-l,5-dihydro-5-hydrOksy-9-metoksy-oksepino[3,4-c]-pirydyn-3(4H)-on (0,5 g, 2,1 mmola) ogrzano do wrzenia na 9 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod ciśnieniem, a pozostałość dalej suszono dodając i odparowując toluen 2 razy, po czym pozostawiono na noc pod zmniejszonym ciśnieniem w obecności pięciotlenku fosforu. Uzyskany olej rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu (5 ml) i mieszano w atmosferze argonu przez 24 godziny. Wytrącony osad odsączono i wysuszono uzyskując 0,23 g (49%) białej substancji stałej (M), temperatura topnienia 118-119°C.
185 354
11.i. 6,7-et-lenoOioksz-2-jodo-3-chiwnl1ynmetayol (N)
Wykorzystano procedur-, które opisali MetC-CoCn i inni, J. Chem. Soc. Perkin Trans. l, 1520 (1981); Meth-Cohw, J. Chem. Soc. Perkin Trans. l, p. 2509 (1981) oraz NakasimCan i inni, J. Am. Chem. Soc. 112, 4431 (1990). 3,4-etzleyoo0iokszacetanil1d (22 g, 113 mmoli) dodano do odczynnika Vilsmeyera uzyskanego pyoeo wkraplawie tlenochlorku fosforu (71 ml, 0,77 mmola) do bcowndwego dimetyloformamidu (23 ml, 0,28 mmola), chłodząc mieszaninę w łaźni z lodem proeo 0,5 go0oinz w atmosferze argonu. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano w75°C przez 16 godziny. Po schłodzeniu do temperatur- otoczenia, mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny lodu i wody (300 ml) i wzekStrahnwann dichlorometanem (5 x 200 ml). Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i zatęnoyn. Stałą pozostałość zawieszono w dichlorometanie (20 ml), przesączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniio, uzyskując 10 g (35%) 2-chloro-6,7-nt-lennd1oks-chmolmo-3karbnaldeh-du w postaci żółtej substancji stałej, temperatura topnienia 222-224°C. Półprodukt ten zadano jodkiem sodu (30 g, 0,2 omola) i stężonym kwasem solnym (1,5 ml) w acetonitrzlu we wrzeniu (150 ml) na 24 gndoiy-. Po schłodzeniu do temperatury otncoeyia rozpuszczalnik usunięto pod ooniejszonzm ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 50% tetrahydrofurawin w wodzie (200 ol), przesączono, pranm-to tetrah-drofuranem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 12 g, 6,7-Oioksznt-lenoo2-jndochinnl1no-3okarbnaldnhzdu w postaci żółtej substancji stałej, temperatura topnienia 155-157°C. Powyższy półprodukt traktowano borowodorkiem sodu (2 g, 52 omoln) w metanolu (200 ml) w temperaturze otoczenia przez 0,5 godziwy. Rozpuszczalnik usunięto pod ooniejsonnzo ciśnieniem, a pozostałość rozpusoconyn w wodzii i przesączono. Uzyskany osad wzsusonnn pod zmniejszonym ciśnieniem w obecności pięciodenku fosforu uozskując 11 g (6,7nIt-lenod1oksz-2-0odochinolin-3-ylo)-mntanolu w postaci żółtej substancji stałej, temperatura topnienia 178-180°C.
11.j. S-etzln-8-(6,7-d1nks-etziInn-2-jn0o-3-chinolino-metylo)-1,5-dih-dro-5-hydrokszoksnpino [3,4-c]p1rzdzno-3,9-(4H,8H)-dinn (O)
W ciągu 5 minut aoodlkaybnkszlan dioetylu (570 μΐ, 3,6 moola) wkroplono do roztworu 5-etylo-9,5-OihzOr·o-5-h-droksz-nksnpinn[3,4oc] pir-d-y--,9-{4H,8H)-d1nnu (400 og, 1,79 omola), związku otrzymanego w poprzednim ntapie H.i. (770 mg, 2,23 omola) i trifenylofosfinz (934 mg, 3,58 mmola) w mieszaninie THF/beowo0y- DMSO (8/1 objętościowo, 45 ml) i uzyskaną oiesoaniyę mieszano w atmosferze argonu w temperaturze otoczenia przez 16 go0o1n. Mieszaninę reakcyjną stężono następnie pod omn1ejsznyzm ciśnieniem i pozostałość roopusoconno w chloroformie (100 ol). Uzyskany roztwór przemyto roztworem soli (4 x 50 ml), wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, CH2Cl2/MeOH; 99/1 do 98/2), uzyskując 650 mg (66%) produktu (O) w postaci białej substancji stałej, temperatura topnienia 165-167°C.
11.k. 8-nt-ln-2,3,8,9-tetrah-dro-8-h-0roksz-10H,92H-[1,4]dioks-no[2,3-g]oksepinn[3',4':6,7]-1ndnl1o-no[ 1,2-b]chinolino- 90,13(9 5H)-dion
5-ntylo-8-(6,7-ntzlnnodioksz-2-jodochinolino-3-zl)oetzlo-4,5-dihzdro-5-h-Oroks-(lH,3H)oksnpino[3l4-c]pirzdznn-3odinn (600 mg, 1,1 ooola), bromek tetrabut-loaonn1nw(352 mg, 1,1 moda), octan sodu (359 mg, 4,4 mmola) i octan palladu (00) (98 mg, 0,43 mmola) rozpuszczono w bezwodnym acetonitrzlu (40 ml) i ngyoewann w 90°C w atmosferze argonu przez 16 godziw. Po schłodzeniu do temperatury otoczenia biały osad od0oinlono od czerwonawego roztworu. Osad odsączono i wysuszono pod omwiejsoon-o ciśnieniem. Surowy produkt zawieszono w wodzie, przesączono i wzsusonnn pod zmninjsoonzm ciśninnino nad pięciotlenkiem fosforu uzyskując 250 mg oczekiwanego związku w postaci klarownej żółtej substancji stałej, temperatura topnienia > 250°C.
NMR-H (DMSO): 0,91 (t, 3H); 1,87 (m, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,51 (d, 1H); 4,45 (s, 2H); 5,19 (s, 2H); 5,47 (dd, 2H); 6,02 (sn, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,54 (s, 1H); 7,55 (s, 1H); 8,43 (s, 1H).
NMR-C’1 (DMSO): 8,43; 36,47; 42,54; 50,52; 61,43; 64,43 (2C); 73,31; 99,07; 112,27;
93,94; 122,00; 124,24; 128,18; 129,74; 144,59; 145,01; 145,33; 147,63; 150,88; 155,88; 159,23; 172,07.
185 354
Przykład 12: 10-belmzyloksy-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino[3',4':6.7]indolizyno-1 ^-^chinolino-ij 5-(4H, 1 3Η)-ώοη
12.a. (6-benzyloksy-2-jodo-3-chtnolino)-selanol
Związek ten otrzymano w sposób analogiczny do podanego w etapie 11 .i. przykładu 11. ale stosując 4-benzyloksyacetanilid zamiast 3,4-etylenodtoksyacelantlidu. Oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym i zastosowanie dichlorometanu jako eluantu było niezbędne do wydzielenia (8% odzysku) wystarczająco czystego półproduktu, 6-benzyloksy-2-chlorochinolino-3-karboaldehydu, temperatura topnienia 180-182°C. Następnie w wyniku wymiany na drodze redukcji chlorowca borowodorkiem sodu otrzymano (6-benzyloksy-2--odochmolin-3-ylo)-setanol. temperatura topnienia 147-149°C.
12.b. 8-(6-benzyloksy-2-jodo-3-chtnolinometylo01,5-i^ydroksy-5-etyl(o^-^-^l^;^(b^r^lk^;^--^^sepino[3,4-c]-pirydyno-3 ,9(41,81)^^
Związek ten otrzymano w sposób analogiczny do podanego w etapie 11.j. przykładu 11, ale stosując (6-benzyloksy-2-jodochinolin-3-ylo)-metanol zamiast 6,7-etylenodioksy-2-jodochinolin3-ylo0-melanolu. Związek ten uzyskano w postaci białej substancji stałej, temperatura topnienia
197-199°C.
12.c. 1 O-benzyloksy^-etylo-ł^-dihydro^-hydroksy-1 H-oksepino-i'^' :6,7]-indolizyno-1 ,2-b]chinolino-3, 15(4H, 1 3H)-dion
Związek ten otrzymano w sposób analogiczny do podanego w etapie 11 .k. przykładu 11, ale stosując 8-(6-benzyloksy-2-jodo-3-chinolinometylo)-1,5-dihydroksy-5-etylo-5-hydroksyoksepino-3,4-0^^^^3,9(41,81)^^ zamiast 5-etylo-8-(6,7,2-jodochinolin-3-ylo)melylo4,5-dihydro-5-hydroksy-(1H.3H)oksepino[3.4-e]pirydyno-3-dionu. Pożądany związek uzyskano w postaci klarownej żółtej substancji stałej, temperatura topnienia > 250°C.
NMR-H (DMSO): 0,90 (t, 3η); 1,85 (s, 2H); 3,O8 (d, 1H); 3,5ο (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,30 (s, 2H); 5,50 (dd, 2H); 6,05 (s, 1H); 7,30-7,70 (m, 8H); 8,10 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).
NMR-C'1 (DMSO): 8,43; 36,48; 38,28; 50,65; 61,42; 70,00; 73,32; 99,05; 107,71; 122,05; 123,42; 128,18; 128,26; 128,70; 129,40; 130,19; 130,48; 130,63; 136,65; 144,18; 144,90; 150,53; 155,91; 157,31; 159,24; 172,06.
Przykład 13: Kwas y-(12-beirnzyloksy-8-hydroksysetylo-9-okso(11H)-indolizy no--1,2-b]chinolin-7-ylo)-e-etylo-e-hydroksy-propionówy (E)
Związek ten otrzymano w sposób analogiczny do podanego w przykładzie 4, ale stosując 10-bemz'loksy-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino[3',4':6,7]-indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion zamiast 5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-1 H-oksepino-3',4' :6,7]-indolizyno[1,2-b]chtnolino-3,15(4H.13H)-dion. Uzyskano produkt w postaci żółtej substancji stałej, temperatura topnienia 171-173°C.
NMR-H (DMSO): 0,80 (t, 3H); 2,00 (m, 2H); 2,85 (d, 1H); 3,15 (d, 1H); 4,80 (s, 2H); 5,25 (s, 2H); 5,30 (s, 2H); 5,75 (se, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,35-7,70 (s, 7H); 8,10 (d, 1H); 8,55 (s, 1H).
NMR-C’1 (DMSO): 8,11; 34,75; 46,68; 50,35; 55,70; 69,97; 76,51; 99,45; 107,78; 123,28; 127,64; 128,18; (2C); 128,26; 128,70 (2C); 129,33; 130,17; 130,47; 130,57; 136,69; 142,79; 144,17; 150,93; 156,03; 157,19; 161,20.
Przykład 14: 5-elylo-4,5-dihydro-5,10-dihydroksy-1H-oksepino[3'.4':6.7]-indolizyno-1 ^-bjchinoomo-HJ 5(4H,13H)-dion
10-benzyloksy-5-etylo-4.5-dihydro-5-hydroksy-1H-okseptno-3'.4':6.7]-indolizyno[1,2-b]-chtnolin-3,15(4H,13H-dion (370 mg, 0,79 mmola) poddano obróbce wodorem pod ciśnieniem atmosferycznym i w temperaturze otoczenia stosując 10% pallad na węglu drzewnym jako katalizator (60 mg) i kwas trifluorooctowy jako rozpuszczalnik (15 sl). Po zakończeniu reakcji (16 godzin), dichlorometan (50 sl) i metanol (50 ml) dodano do mieszaniny reakcyjnej, katalizator odsączono i lotne składniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując surową postać pożądanego związku zawierającego ślady kwasu trifluorooctowego. Ślady te usunięto w wyniku wspołdestylacji z 1,4-dioksanem. Uzyskano produkt w postaci pomarańczowej substancji stałej, temperatura topnienia 150°C (rozkład), o czystości wystarczającej do zastosowania w jakiejkolwiek dalszej syntezie.
185 354
NMR-Ή (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,02 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,19 (s, 2H); 5,37 (d, 1H); 5,50 (d, 1H); 5,98 (se, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 8,00 (d, 1H); 8,42 (s, 1H);
10,32 (s, , H).
NMR-C’1 (DMSO): 8,47; 36,50; 42,61; 50,57; 61,46; 73,35; 98,84; 109,02; 721l83; 123,18; 129,50; 129,85; 130,^ 130,80; 143,39; 145,10; 149,69; 155,97; 156,82; 159,30; 772,17.
Przykład l(dimetylormmo)metylo-5-e1t-lo-4,5-dihydro-5,l 0laihydroksy-1Hoksepino[3',4':6,7]-inaolizyno[1,2lb]chinolino-3,15t4H,13H)ldion
15.a. 11 -(dimetyloamino)metylo-5letylo-4,5-dihydro-5,10-dihydroksy-1 H-ok^epino-f?', 4' :6,7]-indolizyno[ 1,2-b]uhmolmo-3,15(4H, 13H)-dion
Do zawiesiny 10lbenpyloksy-5letylo-4,5ldihyaro-5lhydroksy-1 H-oksepino[3',4':6,7]indolizyno[1,2-b]chigolino-3,15-t4H,13H)-dionu (260 mg. 0,69 mmolf w kwasie octowym (15 ml) dodano 37% wodny roztwór formaldehydu (500 pl) I 40% wodny roztwór dimetyloaminy (500 ml), po czym uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zatężono do sucha, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (SiCty, CH2Cl2/MeOH; 100/0 do 90/70), a następnie krystalizacji z acetonitrylu, uzyskując 102 mg oczekiwanego związku.
15.b. Chlorowodorek 11-(dimetyloamino)metylo-5-etylo-4,5ldihydro-5,10-dihydroksylH-oksepino[3',4':6,7]-mdoHzyno[1,2lb]chmolmo-3,75(4H,13H)-dionu
Rozcieńczony kwas solny (1N) wkroplono do zawiesiny 11-dimetylormino)mztylol5etylo-4,5ldihydrOl5,10-aihydroksyllHlOkszpigo[3',4':6,7]linaolizyno[1,2-b]uhigolmo3,75(4H,13H)ldionu (102 mg) w wodzie, aż do całkowitego rozpuszczenia. Wodę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zawieszono w acetonitrylu (5 ml) i przesączono, uzyskując 103 mg pożądanej soli, temperatura topnienia 248°C (rozkład).
NMR-’H (DMSO): 0,88 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 2,84 (s, 6H); 3,08 (d, 1H); 3,5 (d, 1H); 4,73 (s, 2H); 5,47 (dd, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,72 (d, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,99 (s, 1H); 9,92 (se, ’H); 11,45 (s, 1H).
NMR-C’1 (DMSO): 8,46; 34,36; 42,44; (3C); 50,61 (2C); 61,42; 73,35; 99,19; 108,63; 122,27; 122,36; 126,86; ^29,13; 130,61; 133,09; 143,53; 144,70; 149,76; 155^ 157,77; 159,27; 172,06.
Przykład 16: 5-etylOl9-fluoro-4,5ldihydro-5-hydΓoksy-10lmetoksyl7HlOksepino[3',4' :6,7]-indolizyno[ 1,2lb]chmolino-3,15(4H, 1 S^-dion
Związek ten otrzymano z 3-fluoro-4-metoksyagiligy sposobem opisanym w etapach 11 .i,. 11 .j. i 11 .k. przykładu 11. Żółta substancja temperatura topnienia > 250°C.
NMR-’H (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,08 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 4,00 (s, 3H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,00 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 7,72 (d, 1H); 7,91 (d, 1H); 8,58 (s, 1H).
NMR-C” (DMSO): 8,43; 36,48; 42,51; 50,68; 56,60; 61,42; 73,29; 99,25; 108,68;
73,52; 122,23; 126,33; 129,99; 130,30; 143,79; 144,70; 148,42; 157,74; 153,19; 155,81; 159,20; 172,06.
IR (KBr): 1259; 1503; 1602; 1737.
Przykład 17: 9lChlorOl5-etylo-4,5-dihydrOl5-hydroksy-10lmztylo-1H-oksepigOl [3',4':6,7]lmdolizyno[1,2-b]chinoligOl3,75(4H,13H)-diog
Związek ten otrzymano z 3luhlorol4-mztoksyaniligy sposobem przedstawionym w etapach 1 ’.i.. ’ ’ .j. i 1 ’ .k. przykładu ’ ’. Żółta subst^icja stała, temperatura topnienia > 250°C.
NMR- Ή (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,55 (s, 3H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,25 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,20 (s, 1H); 8,60 (s, 1H).
NMR- C’3 (DMSO): 8,43; 20,20; 36,47; 42,49; 50,67; 61,41; 73,28; 99,87; ^22,82; 126,98; 127,99; ^29,60; 130,53; 131^ ’35,64; 136,56; 144,39; 147,^ 153,10; 155,85;
672,03.
IR (KBr): 1208; 1479; 1606; 1656; 1724.
185 354
Przykład ,8: 5]etylo-9,’0-difluorΌ-4,5-dihydr<O]5-hydroksy-’H-okseplno[3''4':ó,7]-indolizynoO ^-bJchinolinoÓ^OH^R-dion
Związek ten otrzymano z 3,4-difluoroaniliny sposobem przedstawionym w etapach ’ Li, ,, j i ’ ’ .k puzykładu ,’. Żółta substancja temperatura tc^fłni^nia > 250°C.
NMR-H (DMSO): 0,85 (t, 3H); ”,85 (q, 2H); 3,07 (d, ”H); 3,47 (d, ”H); 5,25 (s, 2H);
5,39 (d, ^H); 5,5, (d, ’H); 6,05 (s, ’H); 7,39 (s, ’H); 8,’5 (q, ’H); 8,25 (q, ’H); 8,68 (q, ”H).
NMR-C” (DMSO): 8,4,; 36,45; 42,48; 50,68; ó0,40; 73,25; 99,92; ’’4,’4; ’’5,42; ’’5,58; ^^2,96; ,25,52; 030,5ó; Β’^; ’44,2’; ^^5,25; ^^2,36; ’53,4’; ,55,85; 059,’5; ,72,00.
IR(KBr): ^266; ’502; 0580; 0ó08; ,75,.
Przykład ,9: 7-etylo-7,8-dihydro-7-hydroksy-9H,’0H[’,3]-dioksolo[4,5-g]oksepino[3',4' :ó,7]-indolizyno[’,2^b]chinolino-9,” 20 4H--dóon
Związek ten otrzymano z 3(4-metylenodioksyanlliny sposobem przedstawionym w etapach ’’.i, ,,Ο i ,,.k przykładu ,,. Beżowa substancja stała, temperatura topnienia > 250°C.
NMR-’H (DMSO): 0,85 (t, 3H); ”,85 (q, 2H); 3,07 (d, ’H); 3,45 (d, ”H); 5,20 (s, 2H);
5,39 (d, ’H); 5,5, (d, ”H); 6,00 (s, ’H); 6,30 (s, ’H); 7,30 (s, ,H); 7,49 (d, 2H); 8,45 (s, ’H).
NMR-C’, (DMSO): 8,43; 36,49; 42,56; 50,58; ó0,42; 73,3,; 98,87; ,02,75; ”03,33; ,04,92; 020,7ó; ,25,74; ”28,59; 030,33; ,45,08; 04ó,ó9; ^48,78; ^50Ό9; ’5’,49; ’55,90; ”59,24; 072,08.
IR(KBr): ,248; ,459; 0ó0ó; 0730.
Przykład 20: 9-chloro-5-etylO]4,5-dihydro-5-hydroksy-00-metoksy-’H-oksepino[3',4' :ó,7]-indolizyno[0,2-b]chinolino-3,05(4H, ’3H)-dion
Związek ten otrzymano z 3-chloro-4-metoksyaniliny sposobem przedstawionym w etapach ’’ .i, ’’ ,j i ,,^ przykładu ””. Biała substancja stała, temperatura topnienia > 250°C.
NMR-Ή (DMSO): 0,85 (t, 3H); ’,85 (q, 2H); 3,07 (d, ,H); 3,45 (d, ”H); 4,0’ (s, 3H); 5,22 (s, 2H); 5,39 (d, ’H); 5,5, (d, ’H); 6,02 (s, ’H); 7,3” (s, ’H); 7,68 (s, ’H); 8,20 (s, ’H);
8,55 (s, ’H).
NMR-C’, (DMSO): 8,82; 36,27; 42,30; 50,48; 56,69; ó’,23; 73,08; ę^; ,07,44; 022,0ó; ”27,”2; ’28,’2; ^28,25; ,30,02; ,30,53; ^^3,29; ,44,37; ’5’,’2; ,53,29; ’55,7’; ,58,98; ,7, ,84.
IR (KBr): ,056; ,256; ^483; ”592; ,657; ,747.
Przykład 2,: 5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-00]metoksy-0H-okseplno[3',4':ó,7]indolizyno[0,2-b]chinolmo-3,5(4H,03H)-dlon
Związek ten otrzymano z 4-metoksyaniliny sposobem przedstawionym w etapach ’, .i, ,,.j i ’’.k przykładu ’Ó. Żółta substancja stała, temperatura topnienia > 250°C.
NMR-’H (DMSO): 0,85 (t, 3H); ,,85 (q, 2H); 3,07 (d, ’H); 3,45 (d, ’H); 3,95 (s, 3H); 5,28 (s, 2H); 5,40 (d, ’H); 5,5’ (d, ’H); 6,00 (s, ’H); 7,38 (s, ”H); 7,5, (d, 2H); 8,07 (d, ’H);
8,55 (s, ’H).
NMR-C” (DMSO): 8,45; 36,48; 42,5’; 50,64; 55,92; ó0,42; 73,33; 99,0’; ’0ó,49; ,22,02; ’23,’9; ”29,59; ,30,20; ,30,43; ^44,’7; ,44,94; ,50,40; ,55,92; 058,3’; 059,2ó; ,72,07.
IR (KBr): ’25’; ’604; ,655; ,735.
Przykład 22: 9,00-dichloro-5-etylO]4,5-dihydro-5-hydroksy-0H-oksepino-[3',4':ó'7]indolizyno[’ ,2-b]chinolino-3, ’ 5 (4H, ’ 3H)-dion
Związek ten otrzymano z 3,5-dichloroaniliny sposobem przedstawionym w etapach O.i, ’’ .j i ’l.k przykładu 11 . Żótt- subtarncja ttała, temperahrra topnienia > 250°C.
NMR-’H (DMSO): 0,85 (t, 3H); ’,85 (q, 2H); 3,07 (d, ’H); 3,45 (d, ’H); 5,30 (s, 2H); 5,4’ (d, ’H); 5,55 (d, ’H); 6,08 (s, ’H); 7,4’ (s, ’H); 8,05 (s, ’H); 8,2’ (s, ’H); 8,9’ (s, ’H).
NMR-C” (DMSO): 8,39; 36,45; 42,5’; 5’,53; 6’,39; 73,25; 000,ó2; ,23,55; ’24,63; ’27,ó5; ’28,08; ^S^; 032,0ó; ’32,’9; ”34,53; ’43,77; ,48,80; ’54,88; ,55,82; ’59',3; ’7’,98.
IR (KBr): ’064; ,275; ,586; ’65’; ,743.
185 354
Przykład 23: 5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hy<dOksy-10-metylo-1H-oksepino[3',4':6,7]-indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-d.ion
Związek ten otrzymano z 3-fluoro-4-metylaniliny sposobem przedstawionym w etapach 11 .i. 11 .j i 11 .kpzyddadu 1. . ŻółU jubslnlcla saaaa, e^n^jeraabrra o^j^ne^nm > 250°C.
NMR-’H (DMSO): 0,89 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,49 (s, 3H); 3,08 (d, 1H); 3,49 (d, 1H); 5,21 (s, 2H); 5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,87 (d, 1H); 8,05 (d, 1H); 8,61 (s, 1H).
NMR-C‘1 (DMSO): 8,40; 15,14; 36,45; 42,52; 50,60; 61,41; 73,28; 99,71; 112,00; 122,66; 125,38; 127,66; 129,59; 130,28; 144,49; 147,88; 152,88; 1551,85; 159,18; 162,25; 172,02.
IR (KBr): 1054; 1580; 1651; 1760.
Przykład 24: 5-etylo-10-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino[3',4':6,7]indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Związek ten otrzymano z 4-fluoroaniliny sposobem przedstawionym w etapach 11.i, 11 .j i 11.k przykładu 11. Biała substancja stała, temperatura > 250°C.
NMR-H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,29 (s, 2H);
5,39 (d, 1H); 5,55 (d, 1H); 6,30 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,80 (q, 1H); 7,99 (q, 1H); 8,23 (q, 1H); 8,68 (s, 1H).
NMR-C’1 (DMSO): 8,40; 36,46; 42,48; 50,66; 61,41; 73,31; 99,68; 111,83; 122,75; 128,93; 130,93; 131,22; 131,93; 144,46; 145,27; 152,60; 155,89; 159,21; 172,04.
IR (KBr): 1209; 1589; 1659; 1739.
Przykład 25' 10-chloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino[3',4':6,7]indolisyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Związek ten otrzymano z 4-chloroaniliny sposobem przedstawionym w etapach 11.i, 11 .j i 11 .k jpzy^ldai^u 11 . Żóha jubslm^cja slala , iemprlajula > 250°C.
NMR-'H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 5,25 (s, 2H);
5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,89 (d, 1H); 8,19 (d, 1H); 8,29 (s, 1H); 8,67 (s, 1H).
NMR-C'1 (DMSO): 8,40; 36,46; 42,48; 50,70; 61,42; 73,31; 100,00; 122,96; 127,31; 127,42; 128,87; 131,11; 132,12; 144,34; 146,53; 153,38; 155,88; 159,20; 172,04.
IR (KBr): 1069; 1483; 1606; 1741.
Przykład 26: 10-chloro-5-eiylo-9-fluolΌ-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino [3',4' :6,7]-indolizyno[ 1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Związek ten otrzymano s4-chlorΌ-3-fluoroαniliny sposobem przedstawionym w etapach 11 .i. 11 .j i 1 l.k jrzy^kł^id^u 11 . Żótlajubslancla slala,inmprlajrla h^j^i^enia > 250°Ć.
NMR-'H (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 3,07 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 5,25 (s, 2H);
5,39 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 8,20 (d, 1H); 8,40 (d, 1H); 8,68 (s, 1H).
NMR-C'1 (DMSO): 8,38; 36,47; 42,58; 50,71; 61,40; 73,26; 99,99; 133,59; 123,09; 124,28; 127,74; 130,64; 131,31; 144,13; 145,08; 153,57; 154,13; 155,84; 156,61; 159,14; 172,00.
IR (KBr): 1488; 1583; 1655; 1743.
Przykład 27: 5,12-dietylo-4,5-dihydro-5,10-dihy(doksy-11-morfolmometyIo-1Hoksepieo[3',4' :6,7]-indolizyno[1 ^-bRhinolinoG, 15(4H, 13H)-dion
Związek ten otrzymano zmorfoliny sposobem przedstawionym w przykładzie 15a. Biała substancja stała, temperatura topnienia > 250°C.
NMR-Ή (DMSO): 0,85 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 2,53 (s, 4H); 3,03 (d, 1H); 3,45 (d, 1H); 3,57 (s, 4H); 4,02 (s, 2H); 5,01 (s, 2H); 5,38 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,0 (se, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 8,82 (s, 1H).
NMR-C'1 (DMSO): 8,45; 3,49; 42,58; 53,04; 61,44; 66,33; 73,33; 98,81; 113,78; 121,81; 122,74; 126,80; 129,05; 129,91; 143,72; 145,07; 149,24; 155,06; 156,92; 159,28; 172,08.
IR (KBr): 1515; 1595; 1654; 1736.
185 354
Przykład 28: 5,12-dietylo-9-fluóróA5-diCydro-5-hydroksy-10-metókay-1H7ókatplnó-3',4':6,7]-indólizyeó[1,2-b]cCieólinó-3,15 ('H^Hj-dion
28.a. 5-fluóró-4-metóksy-20-própiónylóaeilina (Produkt ten otrzymano sposobem opisanym w publikacji Sugasawa T., Toyoda T., Adachi M., Saskura K.J., Am. Chem. Soc. 100 (1978), 4842-4852). Roztwór 3-fluoro-4metókay-aeiliny (20 g, 142 mmole) w bezwodnym dichlorometanie (200 ml), w atmosferze argonu w 0°C wkroplono do trichlorku boru (1M w heptanie, 156 ml, 156 mmoli). Uzyskaną różową zawiesinę mieszano przez 5 minut. Następnie wkroplono małymi porcjami propionitryl (33 ml, 420 mmoli), a potem trichlorek glinu (20,9 g, 156 mmoli). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do wrzenia na 3 godziny, schłodzono do 0°C, zCydrólizówanó dodając ostrożnie 2N kwas solny (100 ml), po czym ogrzano do wrzenia na 45 minut. Po schłodzeniu do 0°C uzyskano wytrącony osad, który odsączono, przemyto dichlorometanem i rozpuszczono w wodzie (300 ml). Warstwę wodną zalkalizowano do zasadowego pH, wyekstrahowano dichlorometanem, a następnie octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono (MgSOJ, po czym odparowano uzyskując surowy produkt, który oczyszczano metodą chromatografii kol^noe wej (SiO2, AcOEt/Hpt: U99 do 20/80). Otrzymano 15,3 g żółtej substancji stałej.
NMR-’H (CDCl3): 1,20 (t, 3H); 2,92 (q, 2H); 3,83 (s, 3H); 6,2 (s, 2H); 6,40 (d, 2H);
7,32 (d, 2H).
IR (KBr): 857; Π48; 1240; 1561; 1583; 1662.
28.b. 4-etyló-7-fluóró-2-hydróksy-67metókay-3-chieólinó-karbóksylan etylu
Roztwór 5-fluóró-4-metóksy72-própióeylóaeiliny (15,3 g, 77,5 mmola) i trietyloaminy (13,9 ml, 100 mmoli) w bezwodnym acetonitrylu (110 ml), w atmosferze argonu iw0°C, wkroplono do roztworu chlorku etylomalonylu (12,9 ml, 100 mmoli) w bezwodnym acetonitrylu (30 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia i dodano roztwór etanolami (uzyskany z 1,8 g, 78 mmola, sodu w 8(0 ml etanolu) i mieszano przez 112 godzin w temperaturze otoczenia. ri^^t^^^jj^^ wylano do wody z lodem (100 ml) i mieszano na 2 godziny, po czym wytrącony osad odsączono i przemyto wodą, etanolem i eterem. Otrzymano 19,4 g białej substancji stałej.
NMR-H (CDCl3): 1,25 (m, 6H); 2,78 (q, 2H); 3,92 (s, 3H); 4,30 (q, 2H); 7,15 (d, 2H);
7,40 (d, 2H); 11,93 (s, 1H).
IR (KBr): 786; 1083; 1410; 1521; 1644; 1725.
28.c. 2-chlóró-4-etyló-7-fluóró-6-metóksy-3-chieólieókarbóksylan etylu
Zawiesinę 4^tyló-7-fluóró-2-hydróksy-6-metókay-3-cCieólinókarbókaylanu etylu (19,4 g, 0,066 mmola) w chlorku fosforylu (243 ml) ogrzewano we wrzeniu 6 godzin. Chlorek fosforylu oddestylowano. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem. Dodano dichlorometan w celu rozpuszczenia całości. Fazę organiczną przemyto wodą, a następnie nasyconym roztworem, roztwór chlorku sodowego. Fazę organiczną wysuszono nadsiarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość zawieszono w eterze i nieprzereagowany materiał wyjściowy (4 g) odsączono. Przesącz odparowano, a pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, AcOE/Hpt: 5/95 do 20/80). Otrzymano 10,9 g białej substancji stałej.
NMR-Ή (CDCl3): 1,30 (t, 3H); 1,39 (t, 3H); 3,08 (q, 2H); 4,09 (s, 3H); 4,49 (q, 2H); 7,64 (d, 2H); 7,86 (d, 2H).
IR (KBr): 865; 1016; 1082; 1190; 1224; 1253; 1272; 1508; 1571; 1732.
28.d. 2-cClóró-4-etyló-7-fluóró-6-metóksy-3-cCleólieómetanól
Do roztworu 2-cClórói47etyló-7-fluóró-6-metóksy-3-chinolmókarbókaylaeu etylu (10,8 g, 35 mmol) w bezwodnym dichlorometanie (200 ml) wkroplono w temperaturze otoczenia w atmosferze obojętnej wodorek diizobutyloglinu (1M w dichlorometanie, 65 ml, 65 mmoli), po czym ogrzano do 40°C na 4 godziny. Po schłodzeniu do 0°C, ostrożnie dodano 20% wodny roztwór soli Rochelle'a oraz dichlorometan (200 ml) i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę Po zdekantowaniu fazę organiczną przemyto 3 razy wodą wysuszono nadsiarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (SiO2, AcOEt/Hpt: 5/95 do 50/50). Otrzymano 6 g białej substancji stałej.
185 354
NMR-'H (CDC^): 1,28 (t, 3H); 3,25 (q, 2H); 4,04 (s, 3H); 4,77 (d, 2H); 5,27 (t, 1H);
7,55 (d, 2H); 7,73 (d, 2H).
0R(KBr) : 840; 864; 1023; 1232; 1267; 9397; 1444; 1511; 1569.
28.e. 5,12-diIt-in-9-fluorno4,5-dih-dro-5oh-dynksy-10-metoks--1H-nksnp1no[3',4':6,7]inOolizznn[ 1,2-b]chinolino-3,15(4H, 1 3H)·Przeprowadzono sprzęganie 2-chioro-4-etylo-7-fluoΓO-6-metoks--3-chinnlmnmItanolu zi związkiem (M) w sposób opisany w ntapii 11 j. przykładu 11. Uzyskany produkt sprzęgania czkl1znwano sposobem opisanym w etapie 11 .k : Uzyskano żółtą substancję stałą: temperatura topnienia > 275°.
NMR-’H (CF3COOD): 1,07 (m, 3H); 1,62 (m, 3H); 2,27 (m, 2H); 3,44 (d, 1H); 3,54 (m, 2H); 3,91 (d, 1H); 4,25 (s, 3H); 5,60 (d, 1H); 5,74 (s, 2H); 5,98 (d, 1H); 7,85 (m, 1H); 8,16 (m, 1H); 8,31 (s, 1H).
NMR-CO (CF3COOD): 9,03; 14,20; 26,68; 38,77; 43,98; 53,79; 58,27; 64,73; 77,93; 106,85; 109,24; 1 90,95; 128,99; 129,20; ^31,61; 937,32; ^41,23; 144,13; 154,79; 158,32; 160,25; 160,81; 179,30.
lR(KBr): 909-; 1068; 1265; 1466; 1514; 1601; 1655; 1748.
Przykład 29: 5-etzlo-4,5-dihyOro-5-hydroksy-92-mItylno9H-oksepinn[3',4':6,7bin0nlioyno[1,2-b]chinolinn-3,95(4H, 13H)-dinn
2-acetzlawilinę poO-iwo reakcjom w sposób opisany w przykładach 28.b., 28.c. i 28.d. uzyskując 2-chloro-4-oetyln-3-chinolinometannl. Ostatni produkt sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11 .j: przykładu 11: Uzyskany p^^o-^Ł^kct sprzęgania cykłizowawo sposobem opisanym w etapie 11.k. Uzyskano żółtą substancję stałą, temperatura topnienia > 260°C.
NMR-’H (DMSO): 0,87 (t, 3H)[ 1,87 (ą ^H)H 2,78 (S[ 3H)[ 2,80 (d[ 1H); 3,55 (d, 1H); 5,27 (s, 2H); 5,42 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,04 0s, 1H1; 7,3 9 3s, 1H); 7,75 7, 1H); 7,88 8, 1H1; 8,13 (d, 1H); 8,25 (d, 1H).
NMR-C’1 (DMSO): 8,23; 36,26[ 42,36; 62,00; 73,11; 78,65; 79J3; 79,25; 99,52; 122,36; 124,30; 127^ 129,54; 129,55; 129,56; 940,9 9; 145,06; 148,07; 152,00; 155,79; 159,09; 171,89.
lR(KBr): 1649; 175^ 3404.
Przykład 30: 9-chlnro-5-Itylnn4,5-dihydro-5-hydroksz-10omItnksz-92-(4mItzlop1perazzwomIt-ln)-9H-nksep1wo[3',4' :6,7]-indnlizzyn[1,2-b]chiwol1wno3,15(4H, 13H)-dlon
30.a. 5-chlnrn-4-chloroacetZlno4-mItokszaw1l1ya
Produkt ten otrz-mayo sposobem opisanym w publikacji Sugasawa, T. Toyoda, T. Adachi, M. Saskura K.J. Am. Chem. Soc. 100 (1978), 4842-4852). Molowy roztwór trichlorku boru w heksanie (164 ol, 164 moole), chlnrnacItny1trzl (11,4 ml, 180 omoH) i molowy roztwór chlorku dietyloglinu w heksanie (164 ml, 164 moole) wkroplono kolejno do roztworu 3-chloro-4-metoks-aniliyy (23,6 g, 150 ramol) w atmosferze obojętnej w 0°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do wrzenia na 1 godzinę, po czym schłodzono do 0°C, zhzdrolioowann dodając ostrożnie 2N kwas solny (90 ml) i utrzymywano we wrzeniu pyoIo 1 godzinę. Mieszaninę ponownie schłodzono i dodano stężony roztwór wodorowęglanu sodu do pH 14. Roztwór wyekstrahowano, po czym fazę organiczną przeo-to wodą, a następnie solanką, wysuszono nadsiarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zoniIjsoonzm ciśnieniem. Pozostałość zadano izopentanem i zdekaytnwann, części niIrozpusocoalnI rozpuszczono w minimalnej ilości eteru izopropylowego i dodano izopentan w celu wytrącenia produktu, który odsączono i wysuszono pod zmniejszow-m ciśnieniem. Otrzymano 17,26 g brązowej substancji stałej.
NMR-'H 3,82 (s, 3H); 4,60 (s, 2H); 6,9 9 (s, 2H); 6,78 (s, 1H); 7,Π (s, 1H).
30.b. 7ochloro-4-chlnromItzlo-2-hzdroksz-6-mItnksy-3-chinoiinokaybokszlan etylu
Chlorek etzinoaiowzlu (17 ml, 131 mmoli) wkroplono do roztworu 5-chlnro-4chinroacetylo-4-mItokszaw1l1nz (17 g, 73 mmoli) i trietyloaoinz (18,5 ml, 131 mmoli) w bI0wndy-m acetowitrylu (310 ml) w atmosferze argonu, w 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano 2 godziny w temperaturze otoczenia, po czym wkrnpiono w 0°C roztwór etanolmu sodu w etanolu (otrzymany z 1,88 g, 80 mmoli sodu w 90 ml etanolu). Mieszanie kont-wuowa36
185 354 no przez ,2 godzin w temperaturze otoczenia. Dodano -00 ml wody i mieszano przez kolejne 20 minut. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą, etanolem i eterem etylowym. Po wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 96,7 g żółtawej substancji stałej.
NMR-Έ (DMbO): ,,-, (t, -)); -,95 (s, -H); 3,-6 (q, 2H); 4,95 (s, 2H), 7,36 (s, ,H); 7,49 (s, ,)).
-0.c. 2,7-cCloro-3-cC-orometylo-6-metoksy---chinolinokarboksolan etylu
Zawiesinę 7-cCloyo-3-cCloyometylo-2-hodrokyy-6-metokyy---cCinolinokarbokyylanu etylu (9ł6,7 g, 50 mmoli) w chlorku fosforylu (,00 ml) ogrzewano we wrzeniu przez , godzin. Chlorek fosforylu oddestylowano. Do pozostałości dodano wodę i mieszano przez -0 minut. Wytrącony osad odsączono i przemyto wodą do zobojętnienia. Wytrącony osad wymieszano z dichlorometanem i nasyconym roztworem chlorku sodu, przesączono przez złoże celitu i przesącz zzdekimnowimo. Fiazę orguuczzną pranzyto ponownie ro:zworcm cI^Il^i^^ ku sodu, wysuszono nadsiarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano ,5,88 g brązowego oleju.
NMR-Έ (CDCl-): ,,47 (t, -)); 4,08 (t, -)), 4,55 (q, 2H); 4,87 (s, 2H); 7,-5 (s, ,)); 8,09 (s, ,)).
-0.d. 2,7-chloro-6-metokyy-3-(3-metylopipeyaoynometylo)---cCinolinokarboksylanu etylu
Mieszaninę 2,7-cCloro-3-cClorometylo-6-metoksy-9-chmolmokarbokyylanu etylu (,,9 g, 20 mmoli) i N-metyloβipei·αoyny (9 ml, 80 mmoli) ogrzewano w ,0°C przez -0 minut. Masę reakcyjną rozcieńczono wodą i wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną zdekantowano i przemyto wodą, wysuszono nadsiarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wymieszano z wodą przez ,5 minut, przesączono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (biO2, MeOΕ/CΕ2Cl;; 5/95 do 8/92). Otrzymano ,,7 g beżowej substancji stałej.
NMR-'H (CDCl-): ,,45 (t, -H); 2,28 (s, -H); 2,-5-2,70 (m, 8H); -,8, (s, 2H); 4,04 (s, -)); 4,48 (q, 2H); 7,77 (s, ,)); 8,05 (s, ,H).
-0.e. 2,7-cCłoro-6-metoksy-3-(3-metylopiperaoynometylo)---cCinolinometanol
2.7- chloyo-6-metokyy-3-(3-metylopipeyaoynometylo)---chinolmokarboksylan etylu (, g, ,4,5 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (,20 ml). Powoli dodano molowy roztwór wodorku diizobutyloglinu w chlorku metylenu (,0 ml, ,0 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano , godzinę w temperaturze otoczenia. Masę reakcyjną wylano powoli do -00 ml 20% roztworu soli Rochelle'a, mieszano przez godzinę, przesączono przez celit, zdekantowano, fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem chlorku sodowego, wysuszono nadsiarczanem magnezu, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad rozpuszczono w eterze izopropylowym, przesączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 4,- g pożądanego związku w postaci żółtej substancji stałej.
NMR-Έ (CDCl-): 2,27 (s, -H); 2,-0-2,80 (m, 8H); 4,0- (s, -)); 4,08 (s, 2H); 4,9, (s, 2H); 5,95 (s, ,)); 7,-7 (s, ,H); 8,05 (s, ,)).
-07. 9-chloro-2-etylo-3,5-dihydro-5-hydΓoksy-ł 0-metoksy-, 2-(3-metylopipeiaoynometyloi-, H-okseβino [-' ,4': 6,7]-indolioono[ , ,2-b]chinolino--,, 5(4H, , -H)-dion
2.7- chloro-6-metoksy-3-(3-metylopipeyaoynometylo)---chmolmometαnol sprzęgano ze związkiem (M) w sposób opisany w etapach , ,.j. przykładu ,,. Uzyskany produkt sprzęgania cyklizowano zgodnie z procedurą podaną w ,, .k , Uótyskimo ^ółl^ą substancję stałąr temperatura topnienia > 250°^
NMR-Έ (DMbO): 0,87 (t, -H); ,,84 (q, 2H); 2,5- (s, 4H); -,08 (d, ,H); -,47 (d, ,H); -,58 (s, 4)); 4,0, (s, 5H); 5,-0 (s, 2H); 5,42 (q, 2H); ,,0- (s, ,N); 7,-, (s, ,)); 7,9, (s, ,H); 8,,, (s, ,)).
NMR-C’, (DMbO): 8,42; -,,5-; 50,,5; 5-,^ 5^ ,2,00; H^; 7-,^ 99,-,; ,04^ ,22,-2; ,2,^ ,2,,70; ,29,8-; ,-0^ ,-8,89; ,44,22; ,44,85; 92-,97;
922,92, ,59, ,9; ,42,06.
0R(Kbr): 8,2; W,-; ,,,,; ,248; ,592; ,655; ,733; -337.
Przykład -,: 9-cCloyo-5-etylo-3,2-dihydyo-2-Cydyokyy-ł0-metokyy-,2-moyfolinometylo-, H-okyeβino[- ',4' ^^-indolizyno [, ,2-b]chinoiino-3,, 5(4H, ,3Η)^ΐοη
185 354
Zastosowano 3-chloro-4-setoksyanilinę zgodnie z procedurą opisaną w przykładach 3O.a., 3O.b. i 30.C. uzyskując 2,7-chloro-6-setoksy-4-chlorometylo-3-chmolinokarboksylan etylu, który poddano reakcji zgodnie z procedurą z przykładu 3O.d., stosując morfolinę zamiast N-setylopiperazyny, po czym zredukowano roztwór w sposób opisany w przykładzie 3O.e. odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11.j. przykładu 11. Uzyskany produkt sprzęgania cyklizowano zgodnie z procedurą podaną w 11 .k.. Otrzymerno beżową ^Lib^^^ón^cjję stałą. temperatura topnienia > 250°C.
NMR-Ή (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,84 (q, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,32 (s, 4H); 2,50 (s, 4H); 3,08 (d, 1H); 3,47 (d, 1H); 4,06 (s, 2H); 5,29 (s, 2H); 5,46 (q, 2H); 6,06 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 8,17 (s, 1H).
NMR-C'3 (DMSO): 8,42; 36,51; 42,57; 45,93; 50,66; 52,83; 55,05; 56,09; 56,72; 61,44; 73,29; 99,30; 104,89; 122,32; 126,89; 127,63; 129,85; 130,16; 138,78; 144,18; 144,81; 151,03; 153,01; 155,10; 159,17; 172,07.
IR(KBr): 1055; 1252; 1596; 1655; 1747; 3449.
Przykład 32: 5-elylo-4.5-dihydro-5-hydroksy-32-(4-metylopiperazynosetylo)-1Hoksepino[3',4':6.7]-indolizyno-1,2-b]chinolino-3,15(4H.13H)-dton
Zastosowano anilinę zgodnie z procedurami opisanymi w przykładach 30.a., 30.b. i 30.c. uzyskując 2-chloro-4-chlorosetylo-3-chinolinokarboksylan etylu, który poddano reakcji zgodnie z procedurą z przykładu 30.d. z N-setylopiperazyną, po czym zredukowano w sposób opisany w przykładzie 30.e. do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11.j. z przykładu 11. Uzyskany produkt sprzęgania cyklizowano zgodnie z procedurą podaną w 11.k.. Uzyskano żółtą substancję stałą, temperatura topnienia > 260°C.
NMR-Ή (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,87 (q, 2H); 2,14 (s, 3H); 2,32-2,60 (s, 8H); 3,05 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,09 (q, 2H); 5,42 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 6,03 (se, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,72 (t, 1H); 8,16 (d, 1H); 8,45 (d, 1H).
IR(KBr): 1652; 1735; 3424.
Przykład 33: 5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-pipeiydynometylo-1H-oksepino-3' .4' :6,7]-indolizyno -1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13 H)-dion
Zastosowano anilinę zgodnie z procedurami opisanymi w przykładach 30.a., 30.b. i 30.c. uzyskując 2-chloro-4-chlorosetylo-3-chinolinokarboksylan etylu, który poddano reakcji zgodnie z procedurą z przykładu 3O.d. stosując piperydynę zamiast N-setylopiperazyny, po czys zredukowano w sposób opisany w przykładzie 3O.e. do odpowiedniego chinolinosetanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11.j. przykładu 11. Uzyskany produkt sprzęgania cyklizowano zgodnie z procedurą podaną w 11 .k Uzyskano żółtą substancję stałą, temperatura topnienia > 260°C.
NMR-Ή (DMSO): 0,86 (t, 3H); 1,40 (se, 2H); 1,48 (se, 4H); 1,87 (q, 2H); 2,50 (s, 4H) 3,05 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,04 (q, 2H); 5,33 (s, 2H); 5,42 (d, 1H); 5,51 (d, 1H); 6,07 (se, 1H) 7,75 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); 8,15 (d, 1H); 8,45 (d, 1H).
NMR-C13 (DMSO): 8,47; 23,50; 25,82; 36,50; 42,50; 50,68; 54,47; 58,00; 61,42; 73,35 99,55; 122,61; 125,31; 127,58; 129,54; 129,55; 129,56; 129,57; 140,49; 144,95; 148,63 152,41; 155,90; 159,23; 172,07.
IR(KBr): 1659; 1727; 3408.
Przykład 34: 5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-morfolinosetylo-3H-oksepinOl -3',4' :6,7]-indolizyno-1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13Η-<Ηοη
Zastosowano anilinę zgodnie z procedurami opisanymi w przykładach 3O.a., 30.b. i 30.c. uzyskując 2-chloro-4-chlorometylo-3-chinolinokarboksylan etylu, który poddano reakcji zgodnie z procedurą z przykładu 30.d. stosując sorfolinę zamiast N-metylopiperazyny, po czys zredukowano w sposób opisany w przykładzie 30.e. do odpowiedniego chinolinosetanolu. Związek ten sprzęgano ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11 .j . pizy kładu 11 . Uzyskany produkt sprzęgania cyklizowano zgodnie z procedurą podaną w 11.k.. Uzyskano żółtą substancję stałą, temperatura topnienia > 260°C.
185 354
NMR-’H (DMSO): 0,86 (t, 3H); W (q, 2H); 3,05 (d, 1H); 3,30 (s, 4H); 3,49 (d, 1H);
3.55 (se, 4H); 440 (q, 2H); 5,35 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,54 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,72 (t, 1H); 7,85 (t, 1H); Mó (d, 1H); 8,47 (d, 1H).
NMR-C'3 (DMSO): 8,42; 36,51; 42,57; 50,68; 53,5’; 56,06; 61,42; 66,41; 73,34; 99,56; 122,64; 125,25; 127,56; 129,81; 139,55; 144,92; 148,62; 152,39; 155^ 159,21; 772l05.
IR(KBr): 1657; 1729; 3347.
Przykład 35: 5-etylOl70-fluoro4,5-dihycaΌ-5-hydrokay-12-14-meiylopiperćrpynometylo)-1H-okszpino[3 ',4' :6,7]lindolipyno[1,2lb] chinoimo-3,65 (4H,13H)-dion
Zastosowano 4lfluoroagilinę zgodnie z procedurami opisanymi w przykładach 30.a.,
30.b. i 30.C. uzyskując 2-chloro-4-chlorometylo-6-fluoro-3-chinolmokarboksylan etylu, który poddano reakcji zgodnie z procedurą z przykładu 30.d. z N-metylopiperazyną, po czym zredukowano w sposób opisany w przykładzie 30.e. do odpowiedniego chinolinometagolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 1’). przykładu 11. Uzyskany produkt sprzęgania uyklipowano zgodnie z procedurą podaną w 11.k.. Uzyskano żółtą substancję stałą, temperatura topnienia > 275°C.
NMR-^^ (DMSO): 0,87 (t, 3H); 1,85 (q, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,31 (m, 4H); 2,50 (m, 4H); 3,07 (d, 1H); 3,48 (d, 1H); 4,04 (m, 2H); 5,31 (s, 2H); 5,40 (d, 1H); 5,53 (d, 1H); 6,05 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,77 (m, 1H); 8,69 (m, 2H).
NMR-C'3 (DMSO): 8,43; 36,51; 42,54; 45,89; 50,67; 52,92; 54,93; 55,92; 73,32; 99,56; 122,69; 130,43; 132,40; 139,69; 144,70; 145,84; 152,19; 155,90; 159,17; 772,05.
IR (KBr): 836; ’051; 1267; 129’; 16’2; 1662; 1726.
Przykład 36: 5letylo-10-fluorOl4,5ldihyaro-5-hydroksy-12-morfoligometylOl1Hl oksepino [3' ,4': 6,7]lindolizygo[ 1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Zastosowano 4lfluororgilinę zgodnie z procedurami opisanymi w przykładach 30.a., 30.b. i 30.C. uzyskując 2-chloro-4-chlorometylo-6-fluoro-3-chinolinokarboksylan etylu, który poddano reakcji zgodnie z procedurą z przykładu 30.d. stosując morfolinę zamiast N-metyloplpzrrzyny, po czym zredukowano w sposób opisany w przykładzie 30.e. do oopng wiedniego uhinolinometrgolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 11j. przykładu 11. Uzyskany produkt sprzęgania uyklizowago zgodnie z procedurą podaną w ’ ’ .k.. Uzyskano beżową. temperatura topnienia > 250°C.
NMR-H (DMSO): 0,87 (m, 3H); 1,85 (m, 2H); 2,51 (m, 4H); 3,06 (d, 1H); 3,48 (d, 1H);
3.56 (m, 4H); 4,05 (m, 2H); 5,34 (s, 2H); 5,40 (d, 1H), 5,53 (d, 1H); 6,04 (s, 1H); 7,38 (s, ’H); 7,77 (m, 1H); 4,21 (m, 2H).
NMR-C’ (DMSO): 8,40; 36,47; 42,52; 50,59; 53,40; 56,’4; 61,44; 66,41; 73,29; 99,59; ’09,05; 109,28; 120,11; ’20,37; ’22,68; 128^ 130,53; 132,43; 139,13; 144,62; 145,79; ’52,07; 155,94; 159,14; 161,59; ’72,04.
IR (KBr): 834; 860; 1061; 1118; 1215; 1286; 7576; 1609; 1658; 1734.
Przykład 37: 5-etylo-9lfluoro-4,5-aihydrOl5-hyaroksyl10-metylo-12-(4lmztylol piperazynomztylo)-1H-oksepino[3',4' :6,7]-indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
Zastosowano 3lfluoro-4-mztylrnilinę zgodnie z procedurami opisanymi w przykładach 30.a., 30.b. i 30.c. uzyskując 2-uhlorOl4luhiorometylOl7-fluorOl6lmetylOl3lUhigoligokrrboksylag etylu, który poddano reakcji zgodnie z procedurą z przykładu 30.d. z Nlmztyloplperrzygą, po czym zredukowano w sposób opisany w przykładzie 30.e. do odpowiedniego chigoligomztal nolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie 1’.j. przykładu 11. Uzzysaan proodkk spp^jgga^^ cuykzzwgng zzgodie z proceddrąpo0dngw 11.k.. Uzyykano żółtą substancję stałą, temperatura topnienia > 260°C.
NMR-’H (CDCI3): 1,00 (t, 3H); 2,00 (q, 2H); 2,35 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 2,6’ (m, 8H);
3,33 (d, 1H); 3,39 (d, 1H); 3,97 (d, 1H); 4,07 (d, 1H); 5.77 (d, 1H); 5,38 (d, 1H); 5,52 (d, 1H); 5,63 (d, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,28 (s, 1H); 7,99 (d, 1H).
IR (KBr): 1652; ’747; 3430.
Przykład 38: 5-ztylo-9-fluoro-4,5-dihydrOl5-hydroksy-10-metylo-12-morfoligomztylOl -1 H-oasepigo[3' ,4' :6,7]-inaolizyno[1,2-b]chinoligOl3 ,’5(4H, 1^H))-dk^n
Zastosowano 3lfluorol4-metylanilinę zgodnie z procedurami opisanymi w przykładach 30.a., 30.b. i 30.c. uzyskując 2-uhloro-4^uhlorometylo-7-fluoro-6-meiy;o-3-chinoligoaarboasylag
185 354 etylu, który poddano reakcji zgodnie z procedurą z przykładu 30.d. stosując morfolinę zamiast N-metylopiperazyny, po czym zredukowano w sposób opisany w przykładzie 30.e, do odpowiedniego chinolinometanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie ’’.j. przykładu ’” Uzyskany produkt sprzęgania cyklizowano zgodnie z procedurą podaną w ’ Lk.. Uzyskano żółtą substancję stałą, temperatura topnienia > 260°C.
NMR-Ή (DMSO + CDCl3): ’,00 (t, 3H); 2,02 (q, 2H); 2,57 (s, 3H); 2,60 (s, 4H); 3,23 (d, ”H); 3,45 (d, ”H); 3,75 (s, 4H); 4,’ ’ (s, 2H); 5,44 (s, 2H); 5,47 (d, ”H); 5,65 (d, ”H); 7,62 (s, ”H); 7,73 (d, ”H); 8,24 (d, ”H).
NMR-C” (CF3CO2D): 8,35; ”3,93; ^O’; 22,24; 25,29; 38,’8; 43,42; 54,”9; 56,04; 56,74; ó4,’ó; 65,09; 77,48; ,08,29; ”08,57; ,28,07; ’28,70; ”29,90; ’35,64; ”38,03;
”4’,’0; ^^”,56; ”47,78; ’6’,87; ”78,72.
IR (KBr): ””7; ”609; ”654; ”750; 3437.
Przykład 39: 5-etyld]9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-00-metylo-’2-piperydynometyld-”H-dksepino[3',4':ó,7]-lndolizyoo[0,2-b]chindlloo-3,”5(4,03H)-dlon
Zastosowano 3-fluoro-4]metylanilioę zgodnie z procedurami opisanymi w -przykładach 35.a., 30,b, i 30χ. uzyskując 2]Chldro-4-chlorometylo-7-fluo-o-6-mmtylo-33chino-lnokarboksylao etylu, który poddano reakcji zgodnie z procedurą z przykładu 30^. stosując piperydynę zamiast N-metylopiperazyny, po czym zredukowano w sposób opisany w przykładzie 30.e. do odpowiedniego chindlindmetanolu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie Oj. przykładu U. Uzyskany produkt sprzęgania cykllzowjoo zgodnie z procedurą podaną w ’” .k.. Uzyskano żółtą substancję stałą, temperatura topnienia > 260°C.
NMR-H (CF3CO2D): ’,09 (s, 3H); ”,70 (t, ”H); 2,03 (m, 5H); 2,25 (s, 2H); 2,70 (s, 3H); 3,54; (d, 3H); 3,88 (d, ’H); 4,0’ (se, 2H); 5,30 (q, 2H); 5,65 (d, ”H); 5,96 (d, ’H); ó,”0 (s, 2H); 8,,6 (d, ”H); 8,35 (s, ’H); 8,6’ (s, ”H).
NMR-C” (CF3CO2D): 8,47; ’ó,07; 20,93; 22,”8; 24,76; 38,28; 43,53; 54,30; 5ó,’2; 58,33; 64,24; 77,56; ”08,37; O’^; ^28,20; ”29,02; ’29,98; ^35,60; ”38,29; ”39,90; UW ”42,26; ’47,57; ’58,28; R’^; ^W; ’70,3’; ”78,82.
IR (KBr): ’ó05; ”657; ”728; 3399.
Przykład 40: 8-etylo-2,3,8'9-tetrrhydrd-8-hydroksy-0ó-(4-metylopiperazynometyld)- ’ 0H, ’ 2H-( ’ ,4)-didksynd(2,3-g)dkseplnd[3 ',4' :ó,7]-indolizyno[ ’ ,2-b]chinołirio-00,03 [’5H]-dion
Zastosowano 3,4-etylenddidksyanilloę zgodnie z procedurami opisanymi w przykładach 30.a., 35.b. i 30.°. uzyskując 2-chldro-4-chlι:oΌmetylo-6,a-etylenodiodsy-3-chino-lnokarboksylao etylu, który poddano reakcji zgodnie z procedurą z przykładu 30.d. z N-metylopiperazyną, po czym zredukowano w sposób opisany w przykładzie 30.e. do odpowiedniego chinolinometandls. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie ’’.j. przykładu ’’. Uzyskany produkt sprzęgania cykllrdwrod zgodnie z procedurą podaną w ’ ’ .k.. Uzyskano żółtą substancję stałą, temperatura topnienia > 260°C.
NMR-H (DMSO): 0,92 (t, 3H); ”,89 (q, 2H); 2,’6 (s, 3H); 2,50 (m, 8H); 3,”2 (d, ”H); 3,95 (s, 2H); 4,47 (s, 4H); 5,’9 (q, 2H); 5,43 (d, ”H); 5,56 (d, ’H); 7,35 (s, ”H); 7,54 (s, ’H); 7,76 (s, ”H).
NMR-C” (DMSO): 8,45; 24,80; 3ó,5’; 42,48; 45,90; 50,45; 52,98; 54,9”; 5ó,’5; ó’,44; 64,43; 73,30; 99,03; ”09,46; ””3,5”; ’2’,95; ”23,5”; ’27,76; ’37,99; ’45,00; ^45,”4; ”45,27; ’47,24; ”50,53; 055,90; ”59,”8; ”72,27;
IR(KBr): ’ó5ó; ”743; 3422.
Przykład 4”: 9-chloro-5-etylo-10-fuo-o-4,a-dihydrc)-5-hyyardsy-]2-mo-fdlnometyld-’H-dksepino[3',4':ó,7]]inaolizyod[’,2-b]chlooliod-3,’5S4H,’3H)-dlon
Zastdsdwand 3-chldro-4-fludrdaoilmę rgddoie z procedurami opisanymi w przykładach 30.^, 35.b. i 30.c. uzyskując 2,7-aichIoro-4-chlorometylo-6-fuoro-6-3-chinoliodkrrboksylan etylu, który poddano reakcji zgodnie z procedurą z przykładu 30. d. stosując morfolinę zamiast N-metyldpiperazyny' po czym zredukowano w sposób podany w przykładzie 30.e. do odpowiedniego chloolioometandlu. Związek ten sprzęgnięto ze związkiem (M) w sposób opisany w etapie ”’.j. przykładu ’’. Uzyskany produkt sprzęgania cykllzdwano zgodnie z procedurą podaną w ’ ”.k.. Uzyskano beżową substancję stałą, temperatura topnienia > 250°C.
185 354
NMR-'H (CF3COOD): 1,09 (t, 3H); 2,30 (m, 2H); 3,50 (d, 1H); 3,90 (d, 1H); 3,98 (d, 4H); 4,36 (s, 4H); 5,38 (q, 2H); 5,64 (d, 1H); 5,96 (d, 1H); 6,23 (q, 2H); 8,57 (d, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,85 (d, 1H).
NMR-C'1 (CFjCOOD): 8,10; 37,80; 43,11; 54,31; 55,78; 63,75; 65,11; 77,06; 128,28; 129,55; 130,33; 136,26; 137,11; 138,40; 139,67; 139,85; 148,58; 157,54; 159,74; 161,31;
178,00.
IR(KBr): 848; 1042; 1230; 1609; 1658; 1750; 3310; 3387.
Przykład 42: Rozdzielanie 5-etyló-4,5-dlhydró-5-hydróksy-9H-óksepinó[3',4':6,7]iedólizynó[9,2-b]cCinólieó-3,15(4H,13H)-diónu
Mieszaninę kwasu β-etyló-β-Cydróksy-γ-(8-Cydrókaymetyloindolizyno[1,2-b]cCieólin9-(11H)-oe-7-yló)-própiónówegó (19,5 g, 52 mmole) i L-(-)7α-metylóbeezylaminy (12,12 g, 100 mmoli) w absolutnym etanolu (1 litr) doprowadzono do wrzenia, przesączono na gorąco i odssawiono na 68 godzżn. Wytrącony o^^td od^^c^^<oo^o - przemjyo ettmolem i ceBrem uzyykując 9,8 g białej substancji stałej. Analiza metodą wysokociśnieniowej chromatografii powinowactwa na fazie chiralnej („chiralna HPLC” w kolumnie Chiral-AGP (CCrómthecC, Sztokholm, Szwecja) 100 x 4 mm, eluent - 2% acetonitryl w 10 mM buforze fosforanowym o pH 6,9, piku eluentu w 4,5 i 7,5 minucie)) potwierdziła występowanie dwóch pików, których scałkowane powierzchnie stanowią odpowiednio 24 i 76% całkowitej powierzchni pików. Osad dodano do 93% etanolu (350 ml) we wrzeniu, po czym odstawiono na 48 godzin. Wytrącony osad odsączono, po czym przemyto etanolem i eterem otrzymując 4,8 g białej substancji stałej wykazującej dwa dające się scałkować piki, których powierzchnie stanowią own powiednio 9% i 91% całkowitej powierzchni 2 pików w chiralnej HPLC. Osad umieszczono w 50% etanolu (48 ml) we wrzeniu, po czym odstawiono na 48 godzin. Wytrącony osad odsączono, po czym przemyto etanolem i eterem otrzymując 2,7 g białej substancji stałej wykazującej dwa dające się scałkować piki, których powierzchnie stanowią odpowiednio 1% i 99% całkowitej powierzchni 2 pików w chiralnej HPLC. Uzyskaną sól wzbogaconą diastereoizomerycznie dodano do wody destylowanej (20 ml) zawierającej kwas octowy (0,35 ml, 6,4 mmola) na 15 minut. Osad odsączono, przemyto wodą, acetonem i eterem, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w80°C otrzymując 1,1 g białej substancji stałej. Wprowadzono ją do absolutnego etanolu (55 ml) z dodanym stężonym kwasem solnym (11,5N, 11 ml) uzyskując żółty roztwór, który mieszano w temperaturze otoczenia przez 68 godzin. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą, etanolem i eterem, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 80°C otrzymując 770 mg eeancjómerycznie wzbogaconego 5-etyló-4,5i dihydró-5-hydróksy-1H-óksepino[3',4':6,7]-indólizynó-1,2-b]cCinólinó-3,15(4H,13H)-dlóeu. Analiza metodą chiralnej HPLc (kolumna Chiral-AGP, elucja gradientem od 2 do 5% acetonitrylu w 10 mM buforze fosforanowym o pH 6,9, piki w eluencie przy 15 i 20 minucie) potwierdziła czystość enancjomeryczną ponad 98%. Powyższą procedurę powtórzono zastępując L-(-)-a-metylobenzyloaminę D-(+)-α-metylóbeezylóaminą. Uzyskano w ten sposób drugi enancjomer 5-etyló-4,5-dihydró-5-Cydrókay-1H-óksepino[3',4':6,7]-indóli2yeó-1,2b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dionu.
Wykorzystując podane wyżej procedury wytworzyć można również następujące produkty, które także stanowią część wynalazku obejmującego swym zakresem korzystne produkty.
10-benzylóksy-5,12-dietyló-4,5-diCydró-5-hydrókay-1H-óksepinó[3',4':6,7]7indólizyeó[1,2-b] -chinolino-3,15-(4H, 93H)-dión;
5,12^etylo^,5-^^yd^5,10^^yd^ok^^ 1 H^^ksKp^i^o[3',4' :6,7]-indólizyeó- 1,2-b)](^lmoli^o^-3,15(4H,13H)-dion;
5,12^etylo^,5-^ydro-5,10^i^yd^(^^;^^ 11 -dimetyló-amieómetyló-1 H-oksepinop^tóJ]-iedóli2ynó [ 1,2-b]chinólieó-3,15(4H, 13 H)-dion;
5-etyló-4,5-diCydró-5-Cydroksy-9,10-dimetókay-1H-ókaepino[3',4':6,7]-indólizyeó-1,2^0^01^0-3,15(4H, 13H)-dióe;
10-bromo-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydrokay-1H-ókaepino[3',4':6,7]-indólizynó[1,2-b]cCleólieó-3,15(4H,13H)-dióe;
185 354
-bromo-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-1 H-oksepino[3 ',4' :6,7]-indolisyno[ 1,2-b]chinolieo-3,15(4H, 13H)-dion;
5-etylo-12-dimeSylolmieometylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-1 H-oksepino[3',4' :6,7]-indolizyno[1,2-b]chinolieo-3,15-(4H, 13H)-dion;
5-etylo-4,5-dibydr<t-5-hydroksy-1H,3H-cyklopenta[g]-oksepino[3',4':6,7]-indolisyeo[1 ,2-b]chinolino-3, 16(4H, 13H) dtion;
7- etylo-7,8-dihy<dO-7-hydroksy-16-(4-metylopiperasynomeSylo)-9H, 11 H-[ 1,3]dioksolo[4,5-g]oksepino[3',4' :6,7]-indolizyno[ 1 ^-^chinolino-R 12( 14H)-dion;
5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-( 1 -imidasylmetylo)-1 H-oksepino[3 ',4': 6,7]-indolisyno[1 ,2-b]chinolmo-3, 15(4H, 13H)-dion;
8- etylo-8,9-dihydro-8-hydroksy-10H, 12H-oksepino[3',4' :6,7]-indolizyno[ 1,2-b]pirydo[2,3-g]chinolino-10,13(15H)-dion;
5-etylo-4,5,9,10,11,12-heksahydro-5-hydroksy-1 H,3H-tenzo[g]oksepino[3',4':6,7]-iedolisyno[1,2-b]chinolino-3,17(15H)-dion;
8-etylo-8,9-dihydro-8-hydroksy-14H,10H,12H-[1,3]-dioksyno[4,5-g]oksepieo[3',4':6,7]-indolisyno[1,2-b] chinolino-10,13(15H)-dion;
7-etylo-7,8-dihydro-7-hydroksy-1H,9H,11H-oksepino[3',4':6,7]-indolizyno[1,2-b]pirolo[2,3-g]chinolieo-9,12( 14H)-dion;
7-etylo-7,8-dihydro-7-hydroksy-1H,9H,11H-imidaso[4,5-g]-oksepino[3',4':6,7]-iedolizyno[ 1,2-b]chinolino-9,12(14H)-dion;
7-etylo-7,8-dihydro-7-hydroksy-1H,9H,11H-oksepino[3',4':6,7]-indolizyno[1,2-b] 1,2,3Sriasolo[4,5-g]chinolino-9,12( 14H)-dion;
7-etylo-7,8-dihydro-7-hydroksy-9H, 11 H-oksepino[3',4' :6,7]-indolizyno[1 ^-^tiazolo^-g]chinolino^, 12( 14H)-dion;
7-etylo-7,8-dihydro-7-hydroksy-9H,11H-oksazolo[4,5-g]-oksepino[3',4':6,7]-indolizyno[ 1,2-b]chinolino-9,12(14H)-dion.
Badania farmakologiczne produktów według wynalazku
Badanie wpływu na aktywność relaksacyjną DNA wywołaną przez Sopoisomerlsę 1
Wszystkie reakcje prowadzono w buforze reakcyjnym w objętości 20 gl, zawierającym 50 mM tris-HCl (pH 7,5), 50 mM KCl, 0,5 mM disiotreitol, 10 mM MgCty 0,1 mM kwas etylenodiaminotetraoctowy (EDTA), 30 gl/ml albuminy z surowicy wołowej i 300 ng superskręconego pUC19 (Pharmacia Biotech, Orsay, Francja), z dodatkiem lub bez badanych związków w określonych stężeniach. Wszystkie badane związki rozpuszczano wstępnie w 50 mM dimetylosulfotlenku (DMSO), inne stężenia uzyskiwano przez rozcieńczanie wodą destylowaną. Ostateczne stężenie DMSO nie przekraczało 1% objęt. Reakcję inicjowano dodając 1 jednostkę topoisomerαsy 1 oczyszczonego DNA z grasicy cielęcej (Gibco-BRL, Paisley, Wielka Brytania), prowadząc ją przez 15 minut w37°C. Reakcje przerywano dodając 3 gl mieszaniny zawierającej 1% dodecylosiarczanu sodu, 20 mM EDTA i 500 gl/ml proteiny K (Boehringer Mannheim, Melan, Francja). Po uzupełniającej inkubacji przez 30 minut w '7°C do próbek dodawano 2 gl buforu do nakładania na żel zawierającego Na^iHPO-i, 0,3% błękitu bromofenolowego i 16% środka Ficoll; próbki poddawano 1,2% elektroforezie w 1,2% żelu agarowym przy 1 V/cm przez 20 godzin w buforze zawierającym 36 mM Tris-HCl opH 7,8, 30 mM Na2P04, 1 mM EDTA i 2 gl/ml chlorochiny. Żele barwiono 2 gl/ml bromku etydyny, fotografowano w świetle UV przy 312 nm za pomocą aparatury fotograficznej i mierzono intensywność fluorescencji za pomocą kamery bioProfil (Vilber Lourmat, Lion, Francja) w celu określenia procentowej relaksacji DNA. Każde doświadczenie wykonywano co najmniej 3 razy w dwóch powtórzeniach.
W każdym doświadczeniu superskręcony plazmidowy DNA inkubowano sam lub z topoisomerasą 1. Reakcja kończyła się w okresie 15 minut; w przypadku każdego badanego związku lub w próbach kontrolnych superskręcony plazmidowy DnA inkubowano w obecności 500 gM badanego związku, z dodatkiem lub bez enzymu, przy stężeniach związku 10 gM, 100 gM, 200 gM i 500 gM. Jak to wynika z tabeli 1, związki z przykładów 2, 3, 4, 9, 10 i 11 hamują aktywność relaksacyjną topoisomerazy w sposób zależny od dawki.
185 354
Tabela 1
Procent relaksacji DNA
Przykład Stężenie, gM
10 100 200 500
Przykład 2 97,9 78,3 73,2 51,1
Przykład 3 79,9 59,9 55,0 45,7
Przykład 4 99,1 82,2 67,3 32,9
Przykład 9 77J 33,9 29,7 20,4
Przykład 10 96,9 45,4 26,2 8,7
Przykład 11 65,0 50,3 39,8 31,0
2. Tist proliferacji komórek
W badaniach wykorzystano 8 linii komórek nowotworowych: L9490 (mysia białaczka limfocytowa), HCT15 i LOVO linie komórek gruczolakoraka ludzkiej okrężnicy), A549 (rak luOokich płuc), A954, U373, U87 (ludzkie glnjaki). Wszystkie linii uzyskano z American Typn Colliction Cultures (ATCC), Roc^Hle, Md. Hodowle komórek L1210 w zawiesinie prnwadooyn na pożywce Eagle, zmodyfikowanej Dulbncco (DMEM) 1BinWhitakIr, Verviers, Belgia) uzupełnionej 10% płodowej surowicy cielęcej zdIzaktzwnwannj przez ogrzewanie, 2 mM glutaminy, 50 U/ml penicyliny i 50 gl/ml streptomycyny. Komórki HT29 hodowano jako hodowle jednowarstwowe na poń-wce 5aMcCoz (Gibco, Paislny, Wiilka Brytania) uzupełnionej 10% płodowej surowicy cielęcej odIzaktzwnwanIj proIO ogrzewanie, 2 mM glutamini gl/ml giytaoryczwy. lnne komórki hodowano na podstawowej pożywci zmnOzfikowanIgo Earle (EMEM, Gibco, Paislny, Wielka Brytania) uzupełnionej 5% płodowej surowicy cielęcej odIoaktywnwawIj przez ogrzewanie, 2 oM glutaminy, 50 U/ml pinicyliwy i 50 gl/ml streptomycyn-. Wszystkie linie komórek hodowano w 37°C w wilgotnej atmosferze zawierającej 95% powietrza i 5% CO2.
Hamowanie rozwoju linii komórek nowotworowych badano wykonując tist MTT: 1500 komórek Μ210 w pożywce (w oalIżynści o- wymagań pożywki) w-siano w studziiwkacC płytki z mikrostudoiIykaoi (pnoinm hodowli tkankowej: 96 studzienek, płaskie dno) 24 godzin- prziO dodaniem badanego związku. W tych badaniach odpowiedzi na dawkę komórki inkubnwayn z każdym zbadanych związków lub ich rozpuszcoaly1kieo (próba kontrolna) przez 48 gnOo1y przy ostatecznym zakresie stężeń od 1-10'™ do 1 · 90-, M. Wszystkie związki rozpuszczano tuż przed użyciem w Oimetzlosulfntleyku (DMSO) w stężeniu 50 mM. lnwi rooc1eńcoewia lików w-kon-wano w pożywce. Ostateczne stężenie DMSO nigdy nii przekraczało 0,2% objęt. W próbach kontrolnych roztwory leków zastępowano rozpuszczalnikiem, który kolejno roociIńcoawn w taki sam sposób jak badane ow1ąok1.
Po okresie inkubacji OnOawawn oOcoznw1k znakując- MTT (3-[4,5-Oimetylnt1aool-4iln]-4,5-OifInzltItraonliuo; błękit tiazolow-, Sigma M 565, Sigma, St. Louis MO) w takiej ilości, ab- uzyskać ostateczne stężenie 0,3 mg/ml w kanOIj studzienci. Komórki 1nkubnwann proIo 4 gnOo1nz w37°C w wilgotnej atmosferze. Stadium to umożliwia przekształcenie przez mitnchnnOr1al·yą 0ICyOrogIwazę żywycC komórek żółtej soli tItraoniinwIj MTT w purpurowi kryształ- foroazawu. Supirwatant nOyouca się, a powstałe kryształ- formazawu rozpuszcza się w DMSO. Absorpcji uzyskanego barwnego roztworu przy 570 nm oznacza się ilościowo stosując skanujący wielnkuwItnwy spektrofotometr. Dane Ontycoącn proliferacji wyraża się jako procent żywych komórek w traktowanych studzienkach poOoinlnnzch przez liczbę żywych komórek w próbach kontrolnych. Każdy punkt reprezentuje średnią z trzech różnych doświadczeń, a w każdym doświadczeniu wykonywano 6 pomiarów.
W przypadku innych linii komórek (HCT15, LOVO, A549, A974, U—, U87) po 10002000 komórek wysiano w stuOoiewkach płytki z mikrostudziewkami na 24 godzin- przid OnOaylIm liku. lwkubowawo je z każdym z badanych związków lub z ich nOpowieOw1m roz185 354 puszczalnikies (próba kontrolna) przez 72 godziny przy ostatecznym stężeniu w zakresie od 1 · 10-0 do 1 · 10-M.
Wyniki wyrażano jako procent proliferacji wyliczany na podstawie gęstości optycznych komórek, do których dodano lek podzielonych przez gęstości optyczne komórek kontrolnych (komórek, do których dodawano DMSO). Jak to przedstawiono w tabeli II, badane związki hamują proliferacje komórek w sposób zależny od dawki.
Ta b ela 2
Procent proliferacji komórek
Przykład 6 Linia Komórek Stężenie, nM
0,1 1 10 100 1000 10000 100000
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Przykład 3 L1210 87,22 68,92 42,64 26,85 10,83 2,11 2,20
HCT15 86,00 84,00 58,00 44,00 18,00 9,00 13,00
LOVO 108,00 86,00 54,00 31,00 23,00 10,00 12,00
A549 132,00 111,00 75,00 39,00 35,00 10,00 11,00
A172 89,00 101,00 68,00 37,00 27,00 10,00 7,00
U373 99,00 98,00 40,00 24,00 17,00 13,00 9,00
U87 108,00 85,00 42,00 23,00 15,00 5,00 6,00
Przykład 4 L1210 92,14 97,14 91,08 86,28 46,79 27,80 8,09
HCT15 91,00 92,00 86,00 78,00 54,00 20,00 7,00
LOVO 80,00 75,00 79,00 69,00 38,00 21,00 5,00
A549 71,00 76,00 71,00 56,00 26,00 22,00 12,00
A172 93,00 92,00 98,00 97,00 44,00 31,00 10,00
U373 86,00 85,00 89,00 63,00 30,00 16,00 2,00
U87 98,00 101,00 98,00 74,00 11,00 6,00 2,00
Przykład 9 L1210 74,00 62,05 44,72 34,01 20,20 4,34 1,58
HCT15 94,00 89,00 59,00 35,00 15,00 8,00 3,00
LOVO 74,00 85,00 44,00 31,00 21,00 4,00 2,00
A549 91,00 88,00 50,00 31,00 23,00 5,00 3,00
A172 97,00 89,00 44,00 36,00 19,00 3,00 1,00
U373 89,00 69,00 24,00 18,00 8,00 3,00 1,00
U87 105,00 72,00 14,00 7,00 4,00 2,00 6,00
Przykład 10 L1210 91,51 97,94 89,28 67,32 31,51 19,78 3,65
HCT15 111,00 87,00 103,00 63,00 42,00 17,00 9,00
LOVO 71,00 76,00 77,00 52,00 29,00 18,00 4,00
A549 71,00 76,00 71,00 56,00 36,00 22,00 7,00
A172 93,00 92,00 91,00 60,00 39,00 15,00 3,00
U373 96,00 104,00 87,00 35,00 20,00 10,00 2,00
185 354
Dalszy ciąg tabeli 2
2 - 4 5 7 8 9
U87 9,,00 77)00 07,00 ,7,00 ,,00 5,00 2,00
Przykład ,, L,2,0 9ł,77 0ł,97 Z-,,, ,6,-8 2,27 ,,04
HCTU 7ł)00 ,-^ 45,00 2-,00 ,2,00 9,00 9,00
LOVO 42,00 29,00 2,,00 8,00 -,00 -,00
A237 82,00 33)00 29,00 2,,00 4,00 -,00 2,00
A,72 92)00 29,00 47,00 -9,00 ,2,00 -,00 2,00
^7- 50,00 90)00 25,00 8,00 2,00 ,,00 2,00
U87 40,00 2,,00 ,2,00 ,,00 ,.00 ,,00 ,,00
,. Test rozwoju choroby in vivo
Związki według wynalazku badano in vivo stosując linie mysich komórek białaczki limfoblaytyconej L,2,0, Komórki guza utrzymywano przez serie iniekcji dootrzewnowych u myszy DBA/2 Lafacedu, Lion, Francja). W próbie doświadczalnej samicom myszy B,D2F, podawano 90l krmórek/0,2 ml przez iniekcję dootrzewnową. Leczenie rozpoczynano w dzień po zaszczepieniu białaczki i trwało ono do dnia 4 lub do dnia 8. Badane związki wstrzykiwano dootrzewnowo lub dożylnie w różnych stężeniach, przy czym wstrzykiwana objętość wynosiła 0,, ml/,0 g wagi ciała. Myszy nie leczone padały pomiędzy 9 i ,4 dniem po wstrzyknięciu komórek L32ł0 białaczki libfoblaytoconej; w przypadku leczonych myszy obserwowano przeżycie w okresie przedłużonym do ,0 dni.
W doświadczeniach zastosowano 5-etylo-4,2-dihydro-5-Cydyokso-łΕ-okyepino[-',3':6,7]-inaolioono[9,2-b]cCinolino--,95(3H,9-H)-dion. Związek ten wydłuża o 50% czas życia myszy w stężeniach w zakresie od 0,-2 do 2,5 mg/kg przy podawaniu dootrzewnowym przez 4 dni i w stężeniu od 0,-2 do 5,0 mg/kg przy podawaniu dożylnym przez 8 dni.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena ,,00 zł.

Claims (23)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe analogi kamptotecyny o wzorze I w postaci racemicznej, enancjomeru lub kombinacji takich form, w którym
    R, oznacza niższy alkil, niższy alkenyl, niższy fluorowcoalkil lub niższy alkoksy-niższy-alkil;
    każdy z R2, R3 i R4 oznacza niezależnie H, atom fluorowca, niższy fluorowcoalkil, niższy alkil, grupę nitrową, amidową, niższy amidoalkil, grupę hydrazynową, niższy hydrazynoalkil, grupę azydową, niższy azydoalkil, (CH2)mNR6R7, (CH/jjDR^, (CH2)mSR«, (CH2)mC(O)R8, OC/OjNR^R, podstawiony lub niepodstawiony (CH2)n[N=X] lub (CH2)mOC(O)[N=X] lub OC(O)[N=X];
    lub R2 i R3 tworzą razem łańcuch o 3 lub 4 ogniwach, przy czym ogniwa łańcucha wybrane są z grupy obejmującej CH, CH2, O, S, N i NR,;
    Rs oznacza H, atom fluorowca, niższy fluorowcoalkil, niższy alkil, niższy alkoksyl, niższy-alkoksy-niższy alkil, niższy-alkiltio-niższy alkil, cykloalkil, cykloalkilo-niższy-alkil, grupę cyjanową, cyjanoalkil, niższy hydroksyalkil, grupę nitrową, (CH2)mC(O)Rg, (CH2)mNR6C(O)R8, (CH2)mNR«R7, (CH2)mN(CH3)(CH2)nNR6R7, (CH2),nOC(O)R8, (CH^OQO)NR^7 lub podstawiony lub niepodstawiony (CH2)n[N=X], OC(O)[N=X], (CH2)mOC[N=X], aryl lub niższy aryloalkil;
    każdy zR6 iR7 oznacza niezależnie H, niższy alkil, niższy hydroksyalkil, niższyalkiloamino-niższy alkil, niższy aminoalkil, cykloalkil, niższy-cykloalkiloalkil, niższy-alkoksyniższy alkil, aryl, niższy aryloalkil lub niższy fluorowcoalkil;
    Rg oznacza H, niższy alkil, niższy hydroksyalkil, grupę niższo-alkiloaminową, niższyalkiloamino-niższy-alkil, niższy aminoalkil, cykloalkil, niższy-cykloalkilo-alkil, niższy alkenyl, niższy alkoksyl, niższy-alkoksy-niższy-alkil, niższy fluorowcoalkil, aryl lub niższy aryloalkil;
    R, oznacza H, niższy alkil lub niższy fluorowcoalkil;
    R, oznacza H, niższy alkil, niższy fluorowcoalkil lub niższy alkoksyl; każdy z R,, R, i R20 oznacza niezależnie H; m oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do 6; n wynosi 1 lub 2; a [N=X] oznacza grupę heterocykliczną o 4-7 ogniwach, X oznacza niezbędny łańcuch uzupełniający tę grupę heterocykliczną, wybrany z grupy obejmującej O, S, CH2, CH, N, NR, i COR,o albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. ZwiązZi według zasil?.. 1, w któ rym ó, oznacra grupę etylową; alty) j egb farmaceutycznie dopuszczalna sól.
    185 354
  3. 3. Nowe analogi kamptotecyny o wzorze II w postaci racemicznej, enancjomeru lub kombinacji takich form, w którym
    R, oznacza niższy alkil, niższy alkenyl, niższy fluorowcoalkil lub niższy alkoksy-niższyalkil;
    każdy z R2, R3 i R oznacza niezależnie H, atom fluorowca, niższy fluorowcoalkil, niższy alkil, grupę nitrową, amidową, niższy amidoalkil, grupę hydrazynową, niższy hydrazynoalkil, grupę azydową niższy azydoalkil, (CH2)mNR6R7, (CH2)mOR, (CH2)mSR6, (CH2)mC(O)Rg, OC(O)NR«R7 podstawiony lub niepodstawiony (CH2)n[N=X] lub (CH2)mOC(O)[N=X] lub OC(O)[N=X];
    lub R2 i R3 tworzą razem łańcuch o 3 lub 4 ogniwach, przy czym ogniwa łańcucha wybrane są z grupy obejmującej CH, CH2, O, S, N i NR,;
    R5 oznacza H, atom fluorowca, niższy fluorowcoalkil, niższy alkil, niższy alkoksyl, niższy-alkoksy-niższy alkil, niższy-alkiltio-niższy alkil, cykloalkil, cykloalkilo-niższy-alkil, grupę cyjanową, cyjanoalkil, niższy hydroksyalkil, grupę nitrową, (CH2)mC(O)Rg, (CH2)mNRiC^3)Rg, (CH2)mNR6R7, (CH2)mN(CH3)(CH2)nNRR7, (CH2)mOC(O)Rg, (CH2)mOC(O)NRR7 lub podstawiony lub niepodstawiony (CH2)n[N=X], Oc(O)[N=X], (CH2)mOC[N=X], aryl lub niższy aryloalkil;
    każdy z R6 i R7 oznacza niezależnie H, niższy alkil, niższy hydroksyalkil, niższyalkiloamino-niższy alkil, niższy aminoalkil, cykloalkil, niższy-cykloalkiloalkil, niższy-alkoksyniższy alkil, aryl, niższy aryloalkil lub niższy fluorowcoalkil;
    Rg oznacza H, niższy alkil, niższy hydroksyalkil, grupę niższo-alkiloaminową, niższyalkiloamino-niższy-alkil, niższy aminoalkil, cykloalkil, niższy-cykloalkilo-alkil, niższy alkenyl, niższy alkoksyl, niższy-alkoksy-niższy-alkil, niższy fluorowcoalkil, aryl lub niższy aryloalkil;
    R, oznacza H, niższy alkil lub niższy fluorowcoalkil;
    Rl0 oznacza H, niższy alkil, niższy fluorowcoalkil lub niższy alkoksyl;
    Rl6 oznacza OR2O
    R, oznacza OR lub NRR7;
    każdy z R,, R, i R20 oznacza niezależnie H;
    R21 oznacza H, niższy alkil, CHO lub C(O)(CH2)mCH3; m oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 0 do 6; n wynosi 0 lub 2; a [N=X] oznacza grupę heterocykliczną o 4-7 ogniwach,
    X oznacza niezbędny łańcuch uzupełniający tę grupę heterocykliczną, wybrany z grupy obejmującej O, S, CH2, CH, N, NR, i cOr,; albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  4. 4. Związki według zastrz. 3, w którym R, oznacza grupę etylową; albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  5. 5. Związek według zastrz. 2, w którym każdy z R2 i R3 oznacza niezależnie H, niższy alkil, atom fluorowca, niższy fluorowcoalkil, lub (CH2)mOR albo R2 i R3 tworzą razem grupę metylenodioksy lub etylenodioksy, a każdy z R4 i R5 oznacza niezależnie H, niższy alkil, (CR^NRR, lub (CH2)n[N=X] niepodstawiony lub podstawiony niższym alkilem; albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
    185 354
  6. 6. Związek według zastrz. 5, w którym R4 oznacza H lub (C^jJNR^, gdzie każdy z Ri i R7 oznacza niezależnie H lub niższy alkil, a R5 oznacza H, niższy alkil lub (CH2)n[N=X] podstawiony lub niepodstawiony; [N=X] oznacza grupę piperazynylową lub morfolinylową, a podstawnik stanowi niższy alkil; albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  7. 7. Związek według zastrz. 6, w którym R2 oznacza H lub atom fluorowca; a R3 oznacza
    H, niżs:y alkll , atom fluorowca lub OR^ gdzie F6 fi, niższy alkil lub niżsiy aiyloalkil; albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  8. 8. Związek według zastrz. 7, w którym R2 oznacza H, atom chloru lub fluoru; i R3 oznacza H, atom fluoru, chloru, metyl lub metoksyl; albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  9. 9. Związek według zastrz. 6, w którym R2 i R3 tworzą razem grupę metylenodioksy lub etylenodioksy; albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  10. 10. Związek według zasto, 2, który stanowi związek wybrany spośród prodtktów o nnatępujących wzorach:
    5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino-[3',4':6,7]-mdolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H,13H)-dion
    5,12-dietylo-4,5-dihydro-5-hydrokty-1H-oksepino[3',4''6,7]-indolizyno[1,2-b]chinolno-3,15(4H, 13H)-dion
    8- etylo-2,3,8,9-tetr·lhydro-8-hydroksy-10H,12H-[1,4]dioktyno[2,3,-g]oksepino[3',4':6,7]-indolizynof 1,2-b]chinolino-10,13 (15H)-dion
    10-benzylokty-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oksepino[3',4':6,7]-indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
    5-etylo-4,5-dihydro-5,10-dihydroksy-1 H-oksepino[3',4' i6,7]-indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H,13H)-dion
  11. 11 -(dimetyloamino)metylo-5-etylo-4,5-dihydro-5,10-dihydrokty-1 H-oksepinoP ',4' 16,7]-indolizyno[ 1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dk>n
    5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-1 H-oksepino[3',4' :6,7]-indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
    9- chloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-1H-oktepino[3',4':6,7]-mdolisyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H,13H)-dion
    5-etylo-9,10-difluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oktepino[3',4':6,7]-indolizyno[1,2b]-chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
    7-etylo-7,8-dihydro-7-h;^(^i^(^lk^^-^^^H,11H-[1,3]dioks^lo[4,5-g]oks^pino[3',4':6,7]-indolizyno[1,2-b]chinolino-9,12( 14H)-dion
    9- chloro-5-etylo-4,5-dihydo-5-hydroksy-10-metoksy-1H-oktepmo[3',4':6,7]-indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H,13H)-dion
    5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-1H-oksepino [31 ,4': ^,7]^^n^o^^^y^n^o [1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13 H)-dion
    9.11- dichloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-1H-oktepino[3',4''6,7]-indolizyno[1,2b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
    5-etylo-9-fIuoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-1 H-o^epino^'^ :6,7]indolizyno-[ 1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)dHon
    5-etylo-10-fluoro-4,5-dihydro-5-hydrokty-1H-oktepino[3',4''6,7]-indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
    10- chloto-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydrokty-1H-oktepino[3',4':6,7]-indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13 H)-dion
    10-chloro-5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydrokty-1H-oktepino[3',4':6,7]-indolizyno[1,2-b]chinol ino-3,15(4H, 13H)-dion
    5.12- dietylo-4,5-dihydro-5,10-dihydroksy-11 -morfolinometylo-1H-oktepino [3',4' :6,7]indolizyno[ 1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H--dion
    5.12- dietylo-9-fluoro4,5<dhydro-5-hydroksy-10-metoksy-1 H-oksepino[3 '/hó^-mdolżyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
    5-etylo-4,5-dihydro-5-hydrokty-12-metylo-1H-oktepino[3',4':6,7]-indolizyno[1,2-b]chinolino-3,1 5(4h, 13H)-dion
    185 354
    9-chloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-12-(4-metylopiperazynometylo)1 H-oksepino [3' ,4' :6,7]-indoll;zyio[ 1,2-b]chinolino-3,15(4H,13H)-dion
    9-chloro-5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metoksy-12-morfolinometylo-1 H-oksepino[3',4':6,7]-indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H,13H)-dion
    5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-(4-metylopiperazynometylo)-1H-oksepino[3',4':6,7]-mdolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
    5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-piperydynometylo-1 H-oksepino[3',4' :6,7]-indolizyno[ 1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
    5-etylo-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-morfolinometylo-1H-oksepino[3',4':6,7]indolizyno-[ 1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13Η)<Ηοη
    5-etylo-10-fiuoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-(4-metylopipena:ynometylo)-1 H-oksepino[3',4' :6,7]-indolizyno [1,2-b]chinolino-3,15(4H,13H)-dion
    5-etylo-10-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-morfolinometylo-1 H-oksepino[3',4: :6,7]-indolizyno[ 1,2-b]chinolino-3,15(4H, 13H)-dion
    5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-12-(4-metylopiperazynometylo)-1 H-oksepino[3',4' :6,7]-indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H- 13H)-dion
    5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-12-morfolinometylo-1 H-oksepino[3',4':6,7]-indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H,13H)-dion
    5-etylo-9-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-10-metylo-12-piperydynometylo-111-oksepino -[3',4':6,7]-indolizyno[1,2-b]chinolino-3,15(4H,13H)-dion
    8- etylo-2,3,8,9-tetrahydro-8-hydroksy-16-(4-metylopiipjrazynometylo)-10H, 12H-( 1,4-dioksyno(2,3-g)oksepino[3',4':6,7]-indolizyno[1,2-b]chinolino-10,13[15H]-dion
    9- chloro-5-etylo-10-fluoro-4,5-dihydro-5-hydroksy-12-morfolinometylo-1 H-oksepino[3',4':6,7]-indolizyno[1,2-b]chinolmo-3,15(4H,13H)-dion; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
    11. Związek według zastrz. 4, w którym każdy z R2 i R3 oznacza niezależnie H, niższy alkil, atom fluorowca, niższy fluorowcoalkil lub (CH2)mOR6 albo R2 i R3 tworzą razem grupę metylenodioksy lub etylenodioksy; każdy zR iR5 oznacza niezależnie H, niższy alkil, (CH2)nNRR7, (CH2)n[N=X] niepodstawiony lub podstawiony niższym alkilem; R20 oznacza H; a Rn oznacza OR6, gdzie R oznacza H lub niższy alkil albo NRR7, gdzie każdy z R i R7 niezależnie oznacza H, niższy alkil, aryl lub niższy aryloalkil; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  12. 12. Związek według zastrz. 11, w którym R oznacza H lub (CH2)mNRR7, gdzie każdy z R i R7 oznacza niezależnie H lub niższy alkil; R5 oznacza H, niższy alkil lub (CH2)n[N=X] niepodstawiony lub podstawiony niższym alkilem i [N=X] oznacza grupę piperazynylową lub morfolinylową, a Rn oznacza OR, gdzie R oznacza H lub niższy alkil; albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  13. 13. Związek według zastrz. 11, w którym R2 oznacza H lub atom fluorowca; R3 oznacza H, niższy alkil, atom fluorowca lub OR, gdzie R oznacza H, niższy alkil lub niższy aryloalkil; albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  14. 14. Związek według zastrz. 13, w którym R2 oznacza H, atom chloru lub fluoru; R3 oznacza H, atom fluoru, chloru, metyl lub metoksyl; albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  15. 15. Związek według zastrz. 12, w którym R2 i R3 tworzą razem dioksymetylen lub dioksyetylen; albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  16. 16. Związek według zastrz. 4, który stanowi związek wybrany spośród produktów o następujących wzorach:
    β-etylo-β-hydroksy-γ-(8-hydroksymetylo-9iOkso( 11 H)indoli2y/no-[ 12^4]c^!in^olh-77^^k)--propionian tert-butylu e-etylo-e-hydroksy-y-(8-hydroksymetylo-9-okso( 11 H)indol izyno-[12ł^t»]<^lih^oihi77^^k))
    - propionian etylu kwas e-etylo-e-hydroksy-y-(8-hydroksymetylo-9-okso( 11 H)indoiżzyno-11^-bjchmohm-ylo)-propionowy
    185 354 e-etylo-(3 p-hydroksy-y-(8-hydroksymetyio-9-okso( 11 H)indolizyno-[1,2-b]chinolin-7-ylo)-propionian metylu
    P-etylo-a,a-dlfiuoro-P-hydroksy-y-(8-hydroksymetylo-9-okso( 11 H)indolizyno-[1,2-t)]chinolIn-7-ylo)-propioman etylu β-etylo-β-hyd^oksy-γ-(8-hydroksymetyio-9-okso( 11 H)indoli2yno-[ 1,2-b]chinolin-7-ylo)-propionian etylu
    P-etylo-j3-hydroksy-y-(8-hydroksymetylo-9-okso( 11 H[)-mdoihynlO[11,2-b]chinoiin-7-ylo-l -propionian tert-butylu kwas P-etylo-y-(12-ety lo-8-hy droksy metyl o-9-okso (1 mj-^ndoobzyno [ 11,2-bJchioolin7--ylo)-P-hydroksy-propionowy kwas z-(12-beyzyloksy-8-hydIΌksymetylD-9-nksn(11Η)ίηόοϋζγηο[1,2-Β]οΗηοϋη-7-zlo)-β-etylo-β-hydrnksyopropionowy (E);
    albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
  17. 17. Sposób wytw^sinia zwiiyików owzome I iii określonych wzastw. 1 i3[ znamienny tym, że -αoCzdronszlanton kamptntccynz o wzorze ogólnym w którym R,, R21 R-, R41 R5 i R2q mają znaczenie podane w zastrz. 1, redukuje się uzyskując -α-hzdynksylantnl o wooioe ogólnym A w którym R(, R2, R-, R,, R5 i R20 mają zyacoeyie podane wyżej, w wztwoyonnym w ten sposób związku A wiązanie węgiel-węgiel łączące sąsiadujące grupy karbinolnwe przecina się działając odpowiednim środkiem utleniającym, dla wztwoyoenia odpowiednich grup karbowzIow-cC, otrzymując związek o wzorze B
    185 354 na związek ten działa się następnie funkcyjnym związkiem alkilującym i grupę formylową w związku B odcina się uzyskując β-hydroksyester o wzorze C w którym R,, R2, R-, R,, R5, Rlg, R,9 i R20 mają znaczenie podane wyżej, a R17 oznacza OR«, gdzie oznacza niższy alkil, cykloalkil, niższy-cyk-oalkilo-alkil, niższy alkenyl, niższy-alkoksy-niższy-alkil lub aryl albo niższy aryloalkil;
    związek o wzorze ogólnym C cyklizuje się uzyskując związek β-hydroksylaktonowy o wzorze ogólnym D w którym R, R2, R-, R,, R5, R,, R, i R20 mają znaczenie podane wyżej, lakton o wzorze ogólnym D otwiera się uzyskując związek o wzorze E w którym R, R2, R3, R4, R5, R,s, R, i R20 mają znaczenie podane wyżej, R, oznacza OR21, gdzie R21 oznacza H lub niższy alkil; a R, oznacza ORĆ lub NHR gdzie R6 oznacza H, niższy alkil, cykloalkil, niższy-cykloalkilo-alkil, niższy alkenyl, niższy-alkoksy-niższy-alkil lub aryl albo niższy aryloalkil.
    98. Sposób wytwarzania zanązków o wwrach I i II określokych wzastw. 1 i 3 , zn amienny tym, że związek o wzorze M
    185 354 w którym R,, R,g i R, mają znaczenie podane w zastrz. 0, a R20 oznacza atom wodoru lub atom fluorowca, poddaje się reakcji sprzęgania z 2-fluorowco-3-chinolino-metanolem o wzorze ogólnym N w którym R2, R3, R4 i R5 mają znaczenie podane wyżej, a X oznacza atom fluorowca, uzyskując związek o wzorze O w którym R,, R2, R3, R4, R5, R,, R, i R2oi X mają znaczenie podane wyżej; następnie związek o wzorze ogólnym O cyklizuje się otrzymując związek D określony powyżej.
    ,9. Nowe związki pośrednie o w^rae M w którym
    R, oznacza niższy alkil, niższy alkenyl, niższy alkinyl, niższy fluorowcoalkil, niższyalkoksy-niższy-alkil lub niższy-alkiltio-niższy-alkil;
    każdy Rig i Ri, oznacza niezależnie H, atom fluorowca, niższy alkil, niższy alkoksyl lub hydroksyl; a R20 oznacza H lub atom fluorowca.
  18. 20. Związek według zastrz. ,9, w którym R, oznacza etyl, a R,, R, i R2o oznaczają H.
    2,. Kompozycje farmaceutyczne, znamienne tym, że zawierają jako substancję czynną co najmniej jeden ze związków o wzorze I określonym w zastrz. ,.
    185 354
  19. 22. Kompozycje fęrmaczutycpge, znamienne tym, że zawierąiąjako substancję czynną co najmniej jeden ze związków o wzorze II określonym w zastrz. 3.
  20. 23. Zastosowanie związków o wzorze I określonym w zastrz. 1, do wytwarzania leków przeznaczonych do hamowania topoizomerazy.
  21. 24. Zastosowanie związków o wzorze II określonym w zastrz. 3, do wytwarzania leków przeznaczonych do hamowania topoizomerazy.
  22. 25. Zastosowanie związków o wzorze I określonym w zastrz. 1, do wytwarzania leków prpzciwgowotworowych.
  23. 26. Zastosowanie związków o wzorze II określonym w zastrz. 3, do wytwarzania leków prpzciwgowotworowych.
PL96324339A 1995-06-21 1996-06-21 Nowe analogi kamptotecyny, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowanie jako leków oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne PL185354B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9512670.2A GB9512670D0 (en) 1995-06-21 1995-06-21 Camptothecin analogues
US61047696A 1996-03-04 1996-03-04
PCT/FR1996/000980 WO1997000876A1 (fr) 1995-06-21 1996-06-21 Nouveaux analogues de la camptothecine, des procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL324339A1 PL324339A1 (en) 1998-05-25
PL185354B1 true PL185354B1 (pl) 2003-04-30

Family

ID=26307258

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96324339A PL185354B1 (pl) 1995-06-21 1996-06-21 Nowe analogi kamptotecyny, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowanie jako leków oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne

Country Status (23)

Country Link
EP (2) EP0835258B1 (pl)
JP (2) JP3576171B2 (pl)
KR (1) KR100440838B1 (pl)
CN (1) CN1114608C (pl)
AT (2) ATE312105T1 (pl)
AU (1) AU716377B2 (pl)
BR (1) BR9608639A (pl)
CA (1) CA2225528C (pl)
CL (1) CL2004001168A1 (pl)
CZ (1) CZ296156B6 (pl)
DE (2) DE69635560T2 (pl)
DK (2) DK0835258T3 (pl)
ES (2) ES2184882T3 (pl)
IL (2) IL122635A (pl)
MX (1) MX9710228A (pl)
NO (1) NO316749B1 (pl)
NZ (1) NZ312715A (pl)
PL (1) PL185354B1 (pl)
PT (1) PT835258E (pl)
RO (1) RO117918B1 (pl)
RU (1) RU2164515C2 (pl)
TW (1) TW457234B (pl)
WO (1) WO1997000876A1 (pl)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2768431B1 (fr) * 1997-08-29 2000-03-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine, nouvel intermediaire de synthese optiquement pur et son procede de preparation
FR2757514B1 (fr) * 1996-12-20 1999-02-12 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues de la camptothecine, des procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2757515B1 (fr) * 1996-12-20 2000-05-05 Sod Conseils Rech Applic Formes prodrogues et nouveaux analogues de la camptothecine, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
FR2790261B1 (fr) * 1999-02-26 2004-09-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues optiquement purs de la camptothecine et leurs procedes de preparation
US6559309B2 (en) * 1996-11-01 2003-05-06 Osi Pharmaceuticals, Inc. Preparation of a camptothecin derivative by intramolecular cyclisation
UA57757C2 (uk) * 1996-12-20 2003-07-15 Сос'Єте Де Консей Де Решерш Е Даплікасьон С'Єнтіфік (С.К.Р.А.С.) Аналоги камптотецину, спосіб їх отримання (варіанти) і фармацевтична композиція
FR2772763B1 (fr) * 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
DE19826499A1 (de) * 1998-06-13 1999-12-16 Beiersdorf Ag Gegen Bakterien, Mycota, Viren, Parasiten und Protozoen wirksame Substanzen
US6207832B1 (en) 1999-04-09 2001-03-27 University Of Pittsburgh Camptothecin analogs and methods of preparation thereof
US6566372B1 (en) 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
TR200200507T2 (tr) * 1999-08-27 2002-10-21 Ligand Pharmaceuticals Inc Androjen reseptörü modülatör bileşikleri ve metotları
EP1212322A2 (en) 1999-08-27 2002-06-12 Ligand Pharmaceuticals Incorporated 8-substituted-6-trifluoromethyl-9-pyrido[3,2-g]quinoline compounds as androgen receptor modulators
AU7586600A (en) 1999-09-14 2001-04-17 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Rxr modulators with improved pharmacologic profile
FR2801309B1 (fr) * 1999-11-18 2002-01-04 Adir Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
BR0108728A (pt) 2000-02-28 2003-12-30 Aventis Pharma Sa Combinação farmacêutica terapêutica, e, método para tratar um c ncer.
US6486320B2 (en) 2000-09-15 2002-11-26 Aventis Pharma S.A. Preparation of camptothecin and of its derivatives
HUP0302629A3 (en) 2000-10-27 2005-05-30 Aventis Pharma Sa Pharmaceutical compositions comprising a combination camptothecin and a stilbene derivative for the treatment of cancer
US6372906B1 (en) 2001-04-12 2002-04-16 University Of Pittsburgh Synthesis of silyl camptothecins and silyl homocamptothecins
FR2825278A1 (fr) * 2001-05-30 2002-12-06 Sod Conseils Rech Applic Produit comprenant du mikanolide, du dihydromikanolide ou un analogue de ceux-ci en association avec un autre agent anti-cancereux pour une utilisation therapeutique dans le traitement du cancer
US6723853B2 (en) 2001-08-27 2004-04-20 University Of Pittsburgh Intermediates and methods of preparation of intermediates in the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins and the enantiomeric synthesis of (20R)homocamptothecins
AU2003225642A1 (en) * 2002-03-01 2003-09-16 Fluorous Techonologies Inc Mappicine analogs, intermediates in the synthesis of mappicine analogs and methods of synthesis of mappicine analogs
ITRM20020305A1 (it) 2002-05-31 2003-12-01 Sigma Tau Ind Farmaceuti Camptotecine con anello lattonico modificato.
ITRM20030344A1 (it) * 2003-07-14 2005-01-15 Ist Naz Stud Cura Dei Tumori 7-n-poliamminoalchil(ossi)imminometilcamptotecine recanti gruppi protettivi.
CN100408582C (zh) * 2004-02-12 2008-08-06 中国人民解放军第二军医大学 高喜树碱类化合物及其制备方法和用途
ITRM20040288A1 (it) * 2004-06-11 2004-09-11 Sigma Tau Ind Farmaceuti Uso della 7-t-butossiimminometilcamptotecina per la preparazione di un medicamento per il trattamento delle neoplasie dell'utero.
WO2012050591A1 (en) 2010-10-15 2012-04-19 Rutgers, The State University Of New Jersey Hydrogel formulation for dermal and ocular delivery
US20090104254A1 (en) 2004-12-22 2009-04-23 Rutgers, The State University Of New Jersey Controlled Release Hydrogels
CN100339377C (zh) * 2005-09-05 2007-09-26 合肥中科大生物技术有限公司 喜树碱衍生物及其制备
CN1319971C (zh) * 2005-09-09 2007-06-06 合肥中科大生物技术有限公司 喜树碱衍生物及其用途
CN100465175C (zh) * 2005-11-29 2009-03-04 中国人民解放军第二军医大学 7-位取代高喜树碱类化合物及作为药物的用途
CN1319970C (zh) * 2005-12-30 2007-06-06 合肥中科大生物技术有限公司 一种用作抗肿瘤剂的喜树碱衍生物及其制备方法
KR101394768B1 (ko) 2006-03-30 2014-05-21 드라이스 파마슈티컬스 아이엔씨 캄토테신-세포 투과 펩티드 결합체 및 이를 포함하는 약학 조성물
PL2007386T3 (pl) * 2006-04-19 2013-01-31 Crown Bioscience Inc Analog kamptotecyny z nowym obróconym pierścieniem E z trwałym ugrupowaniem laktonu i sposoby jego wytwarzania i stosowania
CN101220037B (zh) * 2008-01-31 2011-02-16 中国人民解放军第二军医大学 10-位取代高喜树碱类化合物及其用途
CN100592871C (zh) * 2008-03-14 2010-03-03 浙江林学院 一种杀虫剂组合物及其加工方法
CN101979392A (zh) * 2010-09-26 2011-02-23 中国人民解放军第二军医大学 7-芳乙烯基取代高喜树碱类化合物及其作为药物的用途
CN102746314B (zh) * 2011-04-18 2016-07-06 华东师范大学 含有稳定7元内酯环的喜树碱类化合物、制备方法和用途
CN105601641B (zh) * 2015-12-22 2018-01-16 兰州大学 7‑位哌嗪磺酰胺喜树碱类化合物、制备方法及用途
CN106478648B (zh) * 2016-09-21 2018-11-06 桑迪亚医药技术（上海）有限责任公司 一种高喜树碱化合物及其合成方法
CN111777608B (zh) * 2020-07-08 2021-08-03 湖北精瑜材料有限公司 一种新型植物改性喹啉季铵盐化合物和制备方法及应用
KR20250120438A (ko) * 2021-02-05 2025-08-08 쓰촨 케룬-바이오테크 바이오파마수티컬 컴퍼니 리미티드 캄프토테신 화합물, 그의 제조방법 및 그의 응용
CN117164601A (zh) * 2022-06-02 2023-12-05 华东师范大学 一种高喜树碱类小分子及其应用
WO2025077773A1 (zh) * 2023-10-10 2025-04-17 上海翊维康医药有限责任公司 新的i型拓扑异构酶抑制剂及其制备方法和用途
CN120058721A (zh) * 2024-01-08 2025-05-30 杭州爱科瑞思生物医药有限公司 7-氟烷基取代的喜树碱衍生物的制备及其应用

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5162532A (en) * 1990-12-20 1992-11-10 North Carolina State University Intermediates and method of making camptothecin and camptothecin analogs
US5391745A (en) * 1992-07-23 1995-02-21 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Methods of preparation of camptothecin analogs

Also Published As

Publication number Publication date
HK1056726A1 (en) 2004-02-27
EP1251125A3 (fr) 2002-12-11
ES2184882T3 (es) 2003-04-16
MX9710228A (es) 1998-03-31
WO1997000876A1 (fr) 1997-01-09
PL324339A1 (en) 1998-05-25
NO975988D0 (no) 1997-12-19
BR9608639A (pt) 1999-06-29
KR19990028263A (ko) 1999-04-15
ATE224900T1 (de) 2002-10-15
IL128044A0 (en) 1999-11-30
JP3576171B2 (ja) 2004-10-13
HK1050686A1 (en) 2003-07-04
HK1015783A1 (en) 1999-10-22
AU716377B2 (en) 2000-02-24
CA2225528C (fr) 2007-06-05
CZ415397A3 (cs) 1998-08-12
DK1251125T3 (da) 2006-04-18
EP0835258B1 (fr) 2002-09-25
ATE312105T1 (de) 2005-12-15
RO117918B1 (ro) 2002-09-30
JP2004123756A (ja) 2004-04-22
DE69635560D1 (de) 2006-01-12
PT835258E (pt) 2003-02-28
DK0835258T3 (da) 2003-02-03
TW457234B (en) 2001-10-01
CL2004001168A1 (es) 2005-05-20
RU2164515C2 (ru) 2001-03-27
KR100440838B1 (ko) 2004-12-17
ES2254600T3 (es) 2006-06-16
EP1251125B1 (fr) 2005-12-07
NO975988L (no) 1998-02-19
CN1114608C (zh) 2003-07-16
EP0835258A1 (fr) 1998-04-15
NZ312715A (en) 2000-01-28
DE69623961T2 (de) 2003-05-08
DE69635560T2 (de) 2006-08-17
AU6460896A (en) 1997-01-22
CA2225528A1 (fr) 1997-01-09
IL122635A0 (en) 1998-08-16
JPH11508249A (ja) 1999-07-21
CN1192740A (zh) 1998-09-09
DE69623961D1 (de) 2002-10-31
IL122635A (en) 2001-10-31
NO316749B1 (no) 2004-04-26
CZ296156B6 (cs) 2006-01-11
EP1251125A2 (fr) 2002-10-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL185354B1 (pl) Nowe analogi kamptotecyny, sposoby ich wytwarzania, ich zastosowanie jako leków oraz zawierające je kompozycje farmaceutyczne
JP2004123756A6 (ja) カンプトテシンの新規な同族体、その製造方法、その医薬としての用途及びこれを含有する医薬組成物
KR100516873B1 (ko) 캄프토테신의 전구약 및 유사체, 그의 의약으로서의 용도
RU2194051C2 (ru) Новые аналоги камптотецина, их применение в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции
US6313135B1 (en) Analogues of camptothecin, preparation procedures, their application as medicines and the pharmaceutical compositions comprising them
US6339091B1 (en) Comptothecin analogues, preparation methods therefor, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said analogues
IL144987A (en) History of homocamptocin and medicinal products containing them
RU2190613C2 (ru) Аналоги камптотецина, способы их получения и фармацевтическая композиция на их основе
US6762301B2 (en) Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
US6815546B2 (en) Analogues of camptothecin, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
IL128044A (en) 1, 4, 5, 9-TETRAHYDRO-5-HYDROXY - 5- SUBSTITUTED-OXEPINO [3, 4 - c] - PYRIDINE-3, 9-DIONES AND THEIR PREPARATION
HK1015783B (en) Camptothecin analogues, preparation methods therefor, use thereof as drugs, and pharmaceutical compositions containing said analogues
MXPA99005768A (en) Pro-drugs and counterparts of camptothecin, their application as medicines

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110621