PL185768B1 - Nowe pochodne kwasu fenylo-, -dimetylooctowego, sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenylo-, -dimetylooctowego, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego, zastosowanie pochodnych kwasu fenylo-, -dimetylooctowego i sposób wytwarzania kwasu 4-{4-[4-(hydroksydifenylometylo)piperydyno]-1-hydroksybutylo]}fenylo-, -dimetylooctowego - Google Patents

Nowe pochodne kwasu fenylo-, -dimetylooctowego, sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenylo-, -dimetylooctowego, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego, zastosowanie pochodnych kwasu fenylo-, -dimetylooctowego i sposób wytwarzania kwasu 4-{4-[4-(hydroksydifenylometylo)piperydyno]-1-hydroksybutylo]}fenylo-, -dimetylooctowego

Info

Publication number
PL185768B1
PL185768B1 PL98325264A PL32526498A PL185768B1 PL 185768 B1 PL185768 B1 PL 185768B1 PL 98325264 A PL98325264 A PL 98325264A PL 32526498 A PL32526498 A PL 32526498A PL 185768 B1 PL185768 B1 PL 185768B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
cunninghamella
alpha
hydroxydiphenylmethyl
butylphenyl
Prior art date
Application number
PL98325264A
Other languages
English (en)
Other versions
PL325264A1 (en
Inventor
Johannes Meiwes
Manfred Worm
Original Assignee
Aventis Pharma Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE19709898A external-priority patent/DE19709898A1/de
Priority claimed from DE19751498A external-priority patent/DE19751498A1/de
Application filed by Aventis Pharma Gmbh filed Critical Aventis Pharma Gmbh
Publication of PL325264A1 publication Critical patent/PL325264A1/xx
Publication of PL185768B1 publication Critical patent/PL185768B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1. Nowe pochodne kwasu fenylo-a,a - -dimetylooctowego o ogólnym wzorze 2 , w którym R 1 oznacza -CH2 -O-P(O)(OH)2 , a R2 oznacza -OH albo R 1 oznacza -CH3 , a R2 oznacza -O-P(O) (OH)2 , albo R 1 ozna- cza -COOH, a R2 oznacza -O-P(O)(OH)2 - 2. Nowe pochodne kwasu fenylo-a ,a - -dimetylooctowego o ogólnym wzorze 2 , w którym R 1 oznacza -COOH, a R2 ozna- cza -O-P(O)(OH)2. Wzór 2 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne kwasu fenylo-a,a-dimetyłooctowego, sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenylo-a,a-dimetylooctowego, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego, zastosowanie pochodnych kwasu fenylo-α,α-dimetylooctowego i sposób wytwarzania kwasu 4-{4-[4-(hydroksydifenylometylo)pipeiydyno]-1 -hydroksybutylo]} fenylo-a,a-dimetylooctowego.
Wiadomo jest, że w ludzkim organizmie l-(p-tert-butylofenylo)-4-[4-(hydroksydifenylometylo)piperydyno]butanol (związek 2) ulega przemianie w kwas 4-{4-[4-(hydroksydifenylometylo)piperydyno]-l-hydroksybutylo] }fenylo-a,a-dimetylooctowy (związek 1) (DE 2303306, US 4254129, US 4285957, DE 3007498). Wiadomo jest również, że ebastyna utleniana jest do carebastyny przez mikroorganizmy, np. z gatunku Cunninghamella (DE 40 34 218; Schwarz i inni, Appl. Microbiol Biotechnol. (1996): strony 731-735).
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że grzyby z gatunku Cunninghamella lub Absidia przekształcają selektywnie związek 2 w związek o wzorze 1 lub związki o wzorze 2. Selektywne utlenianie wyłącznie grupy p-tert-butylofenylowej związku 2 do odpowiedniej grupy karboksylowej jest zupełnie zaskakujące, ponieważ obie grupy hydroksylowe związku 2, które również powinny ulec utlenieniu, nie wchodzą w taką reakcję.
Przedmiotem wynalazku jest zatem sposób wytwarzania związku o wzorze 1, polegający na tym, że l-(p-tert-butylofenylo)-4-[4-(hydroksydifenylometylo)piperydyno]butanol inkubuje się z grzybami z gatunku Cunninghamella lub Absidia.
Korzystnie stosuje się grzyby z grupy Cunninghamella blakesleeana, Cunninghamella elegans i Cunninghamella echinulata, zwłaszcza ATCC 8688a, DSM 1905, DSM 1908 i ATCC 9244. Poza tym do zastosowania w sposobie według wynalazku nadają się mutanty i selektanty grzybów z gatunku Cunninghamella, o ile przekształcają związek 2 w związek o wzorze 1 i/lub związki o wzorze 2. Grzyby z gatunku Cunninghamella stosowane są także do fosforylowania związku 1.
Roztwór pożywki zawiera źródła węgla, takie jak sacharoza, skrobia kukurydziana, dekstroza lub melasa, oraz źródła azotu, takie jak mączka sojowa, mączka z orzechów ziemnych, ekstrakt słodowy lub octan amonu.
Pożywka zawiera również sole nieorganiczne, takie jak wodorofosforan sodu, chlorek sodu, chlorek wapnia, siarczan wapnia, węglan wapnia, siarczan magnezu lub wodorofosforan potasu. Poza tym do pożywki mogą być dodane tłuszcze, takie jak ester metylowy kwasu oleinowego lub olej sojowy. Obok tego dodawane są pierwiastki śladowe, w postaci soli żelaza, manganu, miedzi, cynku, kobaltu i soli innych metali.
185 768
Hodowlę grzybów prowadzi się w temperaturze 20 - 35°C, korzystnie w28°C i przy wartości pH 5 - 9, korzystnie przy pH 8. Hodowlę prowadzi się w warunkach aerobowych, początkowo w wytrząsanej kolbie, a następnie w fermentorze, z mieszaniem i napowietrzaniem powietrzem lub czystym tlenem. Hodowlę mikroorganizmów w fermentorze prowadzi się w ciągu 48 - 240 godzin, korzystnie w ciągu 70 - 110 godzin.
Dodawanie związku 2 następuje bezpośrednio na początku hodowli, może jednak następować później, korzystnie po około 48 godzinach, a szczególnie po około 24 godzinach. Związek 2 dodaje się w postaci stałej, jako zawiesinę lub roztwór.
Właściwymi rozpuszczalnikami jest etanol, dimetyloformamid (DMF), a także dimetylosulfotlenek (DMSO), dimetyloacetamid (DMA), dimetoksyetan (DME), tetrahydrofuran (THF) oraz dibutylo-, diizopropylo-, dietyloformamid, 1-metylo-, 1-etylo- lub 1-cykloheksylopirolidon, 4-formylomorfolina, 1-formylopiperydyna, 1-formylopirolidyna, tetrametylo-, tetraetylo- lub tetrabutylomocznik, tlenek tripiperydyno- lub tripirolidynofosfmy, sulfolan lub N-metylokaprolaktam, albo mieszaniny tych rozpuszczalników.
Można również dodawać środek ułatwiający rozpuszczanie, taki jak ®Tween 80 lub dodecylosiarczan sodowy.
Wyodrębnienie związku 1 następuje bezpośrednio z roztworu pożywki lub po oddzieleniu komórek, np. przez odwirowanie lub filtrację. Wyodrębnienia związku 1 dokonać można przez ekstrakcję rozpuszczalnikiem albo adsorpcję na hydrofobowej żywicy, takiej jak XAD 16, HP 20, względnie na żywicy jonowymiennej.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza -OH lub -CH2-O-P(O)(OH)2, a R2 oznacza -OH, albo R1 oznacza -CH3, a R2 oznacza -O-P(O)(OH)2, albo R1 oznacza -COOH, a R2 oznacza -O-P(O)(OH)2, zgodnie z którym l-(p-tert-butylofenylo)-4-[4-(hydroksydifenylometylo)piperydyno]butanol lub kwas 4- {4-[4-(hydroksydifenylometyIo)piperydyno]-1 -hydroksybutylo]}fenylo-a,a-dimetylooctowy inkubuje się z grzybami z gatunku Cunninghamella lub Absidia.
Przemiana następuje zasadniczo w taki sam sposób jak w przypadku wytwarzanie związku o wzorze 1. Przy wytwarzaniu związku o wzorze 2, w którym R1 oznacza -COOH, a R2 oznacza -O-P(O)(OH)2, jako substrat korzystnie stosuje się związek 1.
Poza tym przedmiotem wynalazku są nowe związki o wzorze 2, w którym R1 oznacza -CH2-O-P(O)(OH)2, aR2 oznacza -OH (związek 3), albo R1 oznacza -CH3, aR2 oznacza -O-P(O)(OH)2 (związek 4), albo R1 oznacza -COOH, a R2 oznacza -O-P(O)(OH)2.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związków o wzorze 2, w którym R1 oznacza -OH i R2 oznacza -OH (triol), polegający na tym, że l-(p-tert-butylofenylo)-4-[4-(hydroksydifenylometylo)piperydyno]butanol inkubuje się z grzybami z gatunku Cunninghamella lub Absidia.
Przedmiotem wynalazku jest także środek farmaceutyczny, zawierający substancje czynne i farmaceutycznie dopuszczalny, fizjologicznie zgodny nośnik, który to środek jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze 2 według zastrz. 1 lub jego fizjologicznie zgodną sól.
Zakres wynalazku obejmuje również farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze 2. Farmaceutycznie dopuszczalnymi addycyjnymi solami związków według wynalazku z kwasami są sole z odpowiednimi kwasami nieorganicznymi i organicznymi. Odpowiednimi kwasami nieorganicznymi są np. kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy i kwas fosforowy. Do odpowiednich kwasów organicznych należą kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas cyklamenowy, kwas askorbinowy, kwas hydroksymaleinowy, kwas dihydroksymaleinowy, kwas benzoesowy, kwas fenylooctowy, kwas 4-aminobenzoesowy, kwas 4-hydroksybenzoesowy, kwas antranilowy, kwas cynamonowy, kwas salicylowy, kwas 4-aminosalicylowy, kwas 2-fenyloksybenzoesowy, kwas 2-acetoksybenzoesowy i kwas migdałowy, kwasy sulfonowe, takie jak kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy i kwas β-hydroksyetanosulfonowy. Zakresem wynalazku są objęte również nietoksyczne sole związków o powyższych wzorach z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi. Do takich soli
185 768 należą sole metali alkalicznych, takich jak sód, potas i lit, metali ziem alkalicznych, takich jak wapń i magnez, lekkich metali grupy III A, takich jak glin, oraz sole utworzone z organicznymi aminami, takimi jak aminy pierwszorzędowe, drugorzędowe i trzeciorzędowe, np. cykloheksyloamina, etyloamina, pirydyna, metyloaminoetanol i piperazyna. Sole wytwarza się z użyciem znanych sposobów, np. poddając reakcji związek o wzorze 2 z odpowiednim kwasem lub zasadą.
Ze względu na swoje farmakologiczne właściwości, związki o wzorze 2 według wynalazku nadają się do wykorzystania jako środki przeciwhistaminowe, przeciwalergiczne i jako środki rozszerzające oskrzela.
Związki o wzorze 2 według wynalazku mogą być podawane doustnie, pozajelitowo, np. podskórnie, dożylnie, domięśniowo, śródotrzewnowo, wprowadzane przez nos lub na błony śluzowe, np. nosa, gardła lub oskrzeli, przykładowo w postaci aerozoli i drobnych cząstek związków według wynalazku rozpylonych w formie mgły lub proszku.
Ilości podawanych związków zmieniają się w zależności od pacjentów i od sposobu podawania. Ilości te wgrają się w szerokich granicach, toteż dawki jednostkowe umożliwiające uzyskanie pożądanych rezultatów wynoszą około 0,01 - 20 mg/kg wagi ciała/dzień. Np. uzyskanie pożądanego działania przeciwhistaminowego, przeciwalergicznego lub rozszerzającego oskrzela osiąga się przy podawaniu 1 do 4 razy dziennie po jednej tabletce, zawierającej 5 do 300 mg związku według wynalazku, korzystnie 10 do 200 mg.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania środka leczniczego, zawierającego co najmniej jeden związek o wzorze 2 i farmaceutycznie dopuszczalny, fizjologicznie zgodny nośnik oraz ewentualnie inne właściwe substancje czynne, dodatkowe i pomocnicze, polegający na formułowaniu tych składników w postać odpowiednią do podawania pacjentom.
Właściwymi stałymi lub galenowymi formami preparatów są np. granulaty, proszki, drażetki, tabletki, (mikro)kapsułki, czopki, syropy, soki, zawiesiny, emulsje, krople lub roztwory do wstrzykiwać, jak również preparaty o przedłużonym czasie uwalniania substancji czynnej, przy których wytwarzaniu znajdują zastosowanie zwykłe środki pomocnicze, takie jak nośniki, substancje rozsadzające tabletki, środki wiążące, powłokowe, pęczniejące, antyadhezyjne lub smarujące, substancje polepszające smak, substancje słodzące i substancje ułatwiające rozpuszczanie. Wśród często stosowanych substancji pomocniczych wymienić należy węglan magnezu, ditlenek tytanu, laktozę, mannit i inne cukry, talk, albuminę mleka, żelatynę, skrobię, celulozę i jej pochodne, oleje zwierzęce i roślinne, takie jak tran z wątroby ryb, olej słonecznikowy, arachidowy lub sezamowy, poliglikol etylenowy i rozpuszczalniki, takie jak jałowa wodą oraz alkohole mono- lub poliwodorotlenowe, takie jak gliceryna.
Związki według wynalazku o wzorze 2 można podawać jako roztwory lub zawiesiny do wstrzyknięć w fizjologicznie dopuszczalnych rozcieńczalnikach z farmaceutycznym nośnikiem, którymi są jałowe ciecze, takie jak woda i olej, przy czym można dodać substancji powierzchniowo czynnych i innych farmaceutycznie dopuszczalnych substancji pomocniczych. Przykładami właściwych olejów są oleje naftopochodne, oleje zwierzęce i roślinne lub oleje syntetyczne, takie jak olej arachidowy, sojowy lub olej mineralny. Jako ciekłe nośniki, zwłaszcza do roztworów do wstrzyknięć, korzystnie stosuje się wodę, roztwór soli kuchennej, wodne roztwory dekstrozy lub podobne roztwory cukrów i glikoli, takich jak glikol propylenowy lub poliglikol etylenowy.
Jako aerozole związki według wynalazku stosowane są w roztworach lub zawiesinach, w pojemniku aerozolowym razem z odpowiednim środkiem rozpylającym pod zwiększonym ciśnieniem, np. węglowodorem, takim jak propan, butan lub izobutan, albo ditlenkiem węgla lub azotem lub innym ekologicznie dopuszczalnym środkiem rozpylającym, oraz razem ze zwykłymi substancjami pomocniczymi. Związki mogą być również podawane w postaci bezciśnieniowej, np. w urządzeniu rozpylającym.
Związki można podawać zwierzętom ciepłokrwistym. W rachubę wchodzą ptaki, ssaki, np. ludzie, koty, psy, konie, owce, bydło, krowy, świnie, jagnięta, szczury, myszy i świnki morskie.
185 768
Przykład 1. Hodowla szczepów
100 μΐ zawiesiny zarodników Cunninghamella szczepu Cunninghamella blakesleeana FH 001, Cunninghamella blakesleeana FH 002, Cunninghamella blakesleeana FH 003, Cunninghamella echinulata DSM 1905, Cunninghamella echinulata odmiany elegans ATCC 8688a, Cunninghamella elegans DSM 1908 i Cunninghamella echinulata odmiany echinulata ATCC 9244 nanoszono na płytkę agarową (20 g/l ekstraktu słodowego, 2 g/l peptonu i 20 g/l agaru pH 6,5) i inkubowano 72 godziny w 28°C. Następnie można było przechowywać płytkę przez co najmniej osiem miesięcy w 4°C.
Alternatywnie szczepy można hodować metodą fermentacji wgłębnej, w takiej samej pożywce bez dodatku agaru. Po 72 godzinach w 28°C, do hodowli dodano 20% gliceryny i zawiesinę przechowywano w około -120°C nad ciekłym azotem.
Przykład 2. Analiza metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC)
Przygotowanie próbki: hodowlę rozcieńczono metanolem 1:1
Faza ruchoma A: i zawiesinę mieszano 30 minut. Oddzielano klarowną fazę przez odwirowanie. 900 ml H2O
Faza ruchoma B: 100 ml acetonitryl 1 ml kwas trifluorooctowy 900 ml acetonitryl
Detekcja: 100 ml H2O 1 ml TFA 215 nm
Przepływ: 1 ml/min
Gradient: 0 min 50% B
Temperatura kolumny: 10 min 80% B 15 min 80% B 16 min 50% B 21 min 50% B 55°C
Kolumna: Merck RP 185 pm Licrospher 100
Czas retencji: długość 25 cm, średnica 4 mm. związek 1 5,4 minut (min)
związek 2 9 min triol 5,7 min związek 3 3,5 min związek 4 6,9 min
Przykład 3. Badanie przesiewowe z użyciem szczepu Cunninghamella
100 ml pożywki do badań przesiewowych (5 g/l peptonu sojowego, 5 g/l ekstraktu drożdży, 5g/l NaCl, 5 g/l K2HPO4, 3 g/l agaru i 20 g/l glukozy (oddzielnie poddane obróbce w autoklawie), pH 5,0, w kolbie stożkowej o objętości 1000 ml) zaszczepiono kawałkiem agaru ze szczepem wymienionym w przykładzie 1. Hodowlę prowadzono przez 48 godzin w 28°C i przy 180 obrotach na minutę (obr/min) na obrotowej wytrząsarce. Po tym czasie dodano 20 mg związku 2, rozpuszczonego w 100 μΐ DMF lub etanolu. Po 72 godzinach lub ewentualnie wcześniej pobrano próbkę hodowli i dodano do niej 50% metanolu. Uzyskaną zawiesinę mieszano 30 sekund mieszadłem szybkoobrotowym Ultra-Turrax i zawiesinę taką odwirowano przy 10 000 g. Otrzymany klarowny roztwór analizowano za pomocą HPLC (patrz przykład 2).
W hodowli wszystkich szczepów po 72 godzinach inkubacji można było wykryć związek 1 w stężeniu do 5 mg/1.
Przykład 4. Laboratoryjne wytwarzanie związku 1 z użyciem różnych szczepów Cunninghamella
100 ml pożywki hodowli wstępnej (5 g/l peptonu sojowego, 5 g/l ekstraktu drożdży, 5g/l NaCl, 5 g/l K2HPO4, 3 g/l agaru i 20 g/l glukozy (oddzielnie poddane obróbce w autoklawie), pH 5,0, w kolbie stożkowej o objętości 1000 ml) zaszczepiono kawałkiem agaru, na
185 768 którym wyhodowano jeden ze szczepów wymienionych w przykładzie 1. Hodowlę prowadzono przez 48 godzin w28°C i przy 180 obr/min na obrotowej wytrząsarce. 100 nil pożywki produkcyjnej (5 g/1 peptonu sojowego, 10 g/1 wyciągu namokowego kukurydzy, 20 g/1 glukozy, 5g/l NaCl, 1 g/1 K2HPO4, 3 g/1 agaru, 25,1 g/1 kwasu 2-([hydroksy-l,l-bis(hydroksymetylo)etylo]-amino)etanosulfonowego (TES) (sól sodowa), 100 μΐ desmofenu, pH 8,0 w stożkowej kolbie o objętości 500 ml) zaszczepiono 10 ml wyżej opisanej hodowli wstępnej. Hodowlę prowadzono przez 48 godzin w 28°C i przy 180 obr/min na obrotowej wytrząsarce. Po tym czasie dodano 20 mg związku 2, rozpuszczonego w 100 μΐ DMF. Po 72 godzinach pobrano próbkę hodowli i dodano do niej 50% metanolu. Uzyskaną zawiesinę mieszano 30 sekund mieszadłem szybkoobrotowym Ultra-Turrax i zawiesinę taką odwirowano przy 10 000 g. Otrzymany klarowny roztwór analizowano za pomocą HPLC (przykład 2).
Wyniki analiz wydajności zebrano w tabeli 1. Stwierdzono obecność następujących związków: związku 1 (związek o wzorze 1); związku 2 (związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza -CH3, a R2 oznacza -OH); związku 3 (związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza -CH2-O-P(O)(OH)2, a R2 oznacza -OH); związku 4 (związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza -CH3, a R2 oznacza -O-P(O)(OH)2) oraz triolu (związek o wzorze 2, w którym R1 oznacza -OH, a R2 oznacza -OH).
Tabela 1
Szczep Triol [mg/1] Związek 1 [mg/1] Związek 2 [mg/1] Związek 3 [mg/1]
C.WatFHOOl 4,9 <1,0 11,9 60,4
C WaLFH002 26,0 50,7 42,5 3,0
C.blak.FH003 2,1 <1,0 1,6 18,4
C echinu.ATCC 8688a 4,7 43,2 27,3 2,2
C echinu. DSM 1905 13,8 3,3 40,4 23,1
Cel DSM 1908 17,3 1,1 15,2 37,0
Cech. ATCC 9244 18,5 5,1 20,7 7,4
Przykład 5. Ulepszone laboratoryjne wytwarzanie związku 1 z użyciem Cunninghamella echinulata odmiany elegans ATCC 868 8a
100 ml pożywki hodowli wstępnej (5 g/1 peptonu sojowego, 5 g/1 ekstraktu drożdży, 5 g/1 NaCl, 5 g/1 K2HPO4, 3 g/1 agaru i 20 g/1 glukozy (oddzielnie poddane obróbce w autoklawie), pH 5,0, w kolbie stożkowej o objętości 1000 ml) zaszczepiono kawałkiem agaru, na którym wyhodowano jeden ze szczepów wymienionych w przykładzie 1. Hodowlę prowadzono przez 48 godzin w28°C i przy 180 obr/min na obrotowej wytrząsarce. 100 ml pożywki produkcyjnej (5 g/1 peptonu sojowego, 5 g/1 peptonu kazeinowego, 20 g/1 rozpuszczalnej skrobi, 5 g/1 NaCl, 1 g/1 K2HPO4, 1 g/1 NH4(SO4)2, 3 g/1 agaru, 25,1 g/1 (TES) (sól sodowa), 100 μΐ desmofenu, pH 8,0 w stożkowej kolbie o objętości 500 ml) zaszczepiono 10 ml wyżej opisanej hodowli wstępnej. Hodowlę prowadzono przez 24 godziny w28°C i przy 180 obr/min na obrotowej wytrząsarce. Po tym czasie dodano 20 mg związku 2, rozpuszczonego w 800 μΐ etanolu. Po 72 godzinach pobrano próbkę hodowli i dodano do niej 50% metanolu. Uzyskaną zawiesinę mieszano 30 sekund mieszadłem szybkoobrotowym Ultra-Turrax i zawiesinę taką odwirowano przy 10 000 g. Otrzymany klarowny roztwór analizowano za pomocą HPLC (przykład 2).
Analitycznie stwierdzono, że wydajność wynosiła 145 mg/1 związku 1, 6,5 mg/1 triolu (2), 22 mg/1 związku 3 i 5 mg/1 związku 4.
Przykład 6. Wytwarzanie związku o wzorze 2 w fermentorze o objętości 10 litrów
100 ml pożywki hodowli wstępnej (5 g/1 peptonu sojowego, 5 g/1 ekstraktu drożdży, 5 g/1 NaCl, 5 g/1 K2HPO4, 3 g/1 agaru i 20 g/1 glukozy (oddzielnie poddane obróbce w autoklawie), pH 5,0, w kolbie stożkowej o objętości 1000 ml) zaszczepiono kawałkiem agaru ze szczepem Cunninghamella echinulata odmiany elegans ATCC 8688a. Hodowlę prowadzono
185 768 przez 48 godzin w 28°C i przy 180 obr/min na obrotowej wytrząsarce. 10 1 pożywki produkcyjnej (5 g/1 peptonu sojowego, 5 g/1 ekstraktu drożdży, 20 g/1 glukozy (oddzielnie poddane obróbce w autoklawie), 5 g/1 NaCl, 1 g/1 K2HPO4, 100 μΐ desmofenu, pH 5,0) zaszczepiono 100 ml wyżej opisanej hodowli wstępnej. Następnie dodano związek 2, tak że końcowe stężenie wfermentorze osiągnęło 200 mg/1 pożywki produkcyjnej. Fermentację prowadzono w 28°C, przy 700 obr/min i 0,5 wm, przez 96 godzin.
Stosując analizę HPLC stwierdzono, ze hodowla zawiera około 10 mg/1 związku 1, 10 mg/1 triolu (2), 100 mg/1 związku 3 i 100 mg/1 związku 4.
Przykład 7. Wyodrębnianie związków o wzorze 2
Hodowlę otrzymaną w przykładzie 6 (8800 ml) rozdzielono na wirówce (5000 g/10 minut) na fazę ciekłą (8000 ml) i biomasę (800 g), które następnie oddzielnie poddano obróbce.
Do cieczy dodano 160 g mikroporowatej adsorbującej żywicy akrylomid-polistyren, takiej jak XAD 7. Adsorpcja następowała w czasie 2 godzin, przy lekkim mieszaniu, w pH 2,5 i temperaturze pokojowej. Żywicę odsączono i wymyto 4-krotnie 160 ml metanolu. Eluat oczyszczono i zatężono do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem (około 50 g substancji stałej po liofilizacji). Dokładne oczyszczanie przeprowadzano metodą preparatywnej HPLC, zgodnie z następującym sposobem postępowania:
Faza ruchoma A: 800 ml H2O
Faza ruchoma B: 200 ml acetonitryl 1 ml kwas TFA 1000 ml acetonitryl
Detekcja: 0,9 ml TFA 215 nm
Przepływ: 50 ml/min
Gradient: 0 min 0% B
Temperatura kolumny: 60 min 0% B 133 min 43% B 134 min 100% B 157 min 100% B temperatura pokojowa
Kolumna: Kromasil, Cl8, 7 pm
Próbka długość 350 mm, średnica 50 mm. 5 g surowego produktu, rozpuszczonego w
350ml mieszaniny metanol/woda (1:1).
Z połączonych odpowiednich frakcji dwu faz ruchomych, po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem i po liofilizacji wodnej pozostałości, otrzymano 20 mg związku 1 i 160 mg związku 3.
Biomasę (800 g) ekstrahowano 30% i 100% n-propanolem (razem 1500 ml) i substancję stałą oddzielono metodą filtracji przez warstwy filtracyjne (K300). Przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 26,2 g oleistego ciała stałego.
Dokładne oczyszczanie przeprowadzano metodą preparatywnej HPLC, zgodnie z następującym sposobem postępowania:
Faza ruchoma A: 800 ml H2O
200 ml acetonitryl
1 ml kwas TFA
Faza ruchoma B: 1000 ml acetonitryl
0,9 ml TFA
Detekcja: 215 nm
Przepływ: 50 ml/min
Gradient: 0 min 0% B
34 min 0% B
121 min 51% B
122 min 100% B
148 min 100% B
185 768
Temperatura kolumny: temperatura pokojowa
Kolumna: Kromasil, C18, 7 pm długość 350 mm, średnica 50 mm.
Próbka 5 g surowego produktu, rozpuszczonego w 400 ml mieszaniny metanol/woda (1:1).
Z połączonych odpowiednich frakcji dwu faz ruchomych, po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem i po liofilizacji wodnej pozostałości, otrzymano 4 mg triolu (2), 20 mg związku 4 i 80 mg związku 1.
Przykład 8. Charakterystyka związków o wzorze 2
Obok określania charakteiystyki drogą spektroskopii UV/VIS składniki badano metodą ‘Η-NMR i ESI-MS lub FAB-MS.
Dane MS:
Triol (2) ESI-MS: m/e = 488,4[M+H]+
Związek 1 ESI-MS: m/e = 502,3[M+H]+
Związek 3 ESI-MS: m/e = 568,3 [M+H]+
HR-FAB-MS: m/e = 568.2827[M+H]+
Związek 4 ESI-MS: m/e - 552,3[M+H]+
Dane 'Η-NMR przedstawiono w tabeli 2 (przesunięcie chemiczne ’H w DMSO w 300 K).
Tabela 2
Związek 1 Związek 3 Triol (2) Związek 4
1-CH3 1,45 1,25 1,20 1,25
1-CH2 - 3,83 3,39 -
3 7,30 7,34 7,30 7,32
4 7,28 7,26 7,23 7,27
6 4,52 4,52 4,51 5,11
7 1,66/1,59 1,68/1,59 1,68/1,58 1,71
8 1,59 1,58 1,58 1,73
9 2,98 2,98 2, 97 2,97
10 3,43/2,89 3,43/2,89 3,41/2,88 3,31/2,83
11 1,66/1,46 1,66/1,45 1,66/1,46 1,74/1,37
12 2,83 2,83 2,82 2,81
15 7,49 7,49 7,49 7,50
16 7,28 7,29 7,30 7,28
17 7,16 7,16 7,16 7,15
Przykład 9. Działanie na oskrzela uśpionych świnek morskich
Badania przeprowadzano metodą Konzett-Rósslera (Arch. exp. Path. U. Pharmak. 195 (71-74) 1940) na samcach świnek morskich (albinosów) o wadze ciała 312-415 g. Testowane preparaty aplikowano w dawkach 10 mg/kg, w postaci zawiesiny podawanej w objętości 2 ml/kg wagi ciała. Po dwóch wartościach wstępnych otrzymanych po dożylnym podaniu histaminy w ilości 20 pg/kg, za pomocą sondy podano jednorazowo substancję do dwunastnicy i powtarzano testowanie astmy 15, 30,60,90,120,150,180,210 i 240 min po podaniu preparatu.
Zmianę stopnia rozszerzenia oskrzeli, w porównaniu do pomiarów kontrolnych, podano w procentach. Dla każdej dawki testowano 6 zwierząt. Do statystyki wykorzystywano test-t.
Wyniki przedstawiono w tabeli 3.
185 768
Hamowanie ataków astmy wywoływanych histaminą 240 min 1 75,4±11,2 92,6±4,9 92,0±3,6
210 min CO i f-M 00 94,0±2,7 ł—H Ή c*? OK
i O 00 \cT Ή 00 91,3±3,8 +1 r—1 OK
150 min 88,0±4,8 00^ Ok Ή 00^ C<r OK
120 min ci r-H Ή en 00 88,7±6,3 -H CK
nnn 06 ł-H +1 00^ KO 84,3±15,7 +1 VT OK
60 min σγ cn f^ +1 CM O© cn ocT Ή 00 OK
i___30 min cn^ +1 00^ KO CM 66,2±17,2 ργ OK
15 min rt· i ł—< 30,7±21,7 -H cn 00 KO
Preparat Terfenadyna (TELEDANE®)* Związek 3 Związek 4
185 768 11
Dawka = 10 mg/kg dodwunastniczo
N = 6 dla danej dawki * = zawiesina; w przeliczeniu na ilość substancji czynnej
Związek 3 osiągał maksymalną skuteczność najszybciej (60 minut po podaniu) i działanie prawie nie zmniejszone trwało do 240 minut po podaniu, a związek 4 wykazywał wolniejsze działanie (około 150 minut po podaniu).
Terfenadyna wykazywała maksymalną skuteczność w 150 minut po podaniu, a pierwsze oznaki działania w 60 minut po podaniu. W 60 minut po podaniu związki 3 i 4 działały szybciej i skuteczniej niż terfenadyna.
185 768
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz Cena 4,00 zł.

Claims (16)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne kwasu fenylo-a,a-dimetylooctowego o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza -CH2-O-P(O)(OH)2, a R2 oznacza -OH albo R1 oznacza -CH3, a R2 oznacza -O-P(O) (OH)2, albo R1 oznacza -COOH, a R2 oznacza -O-P(O)(OH)2.
  2. 2. Nowe pochodne kwasu fenylo-a,a-dimetylooctowego o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza -COOH, a R2 oznacza -O-P(O)(OH)2.
  3. 3. Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza -OH lub -CH2-O-P(O)(OH)2, a R2 oznacza -OH, albo R1 oznacza -CH3, a R2 oznacza -O-P(O)(OH)2, znamienny tym, ze l-(p-tert-butylofenylo)-4-[4-(hydroksydifenylometylo)piperydyno]butanol inkubuje się z grzybami z gatunku Cunninghamella.
  4. 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że l-(p-tert-butylofenylo)-4-[4-(hydroksydifenylometylo)piperydyno]butanol dodaje się w chwili rozpoczęcia hodowli grzybów z gatunku Cunninghamella albo w 24 godziny po rozpoczęciu tej hodowli.
  5. 5. Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 2, w którym R1 oznacza -OH lub -CH2-O-P(O)(OH)2, a R2 oznacza -OH, albo R1 oznacza -CH3, a R2 oznacza -O-P(O)(OH)2, albo R1 oznacza -COOH, aR2 oznacza -O-P(O)(OH)2, znamienny tym, że l-(p-tert-butylofenylo)-4-[4-(hydroksydifenylometylo)piperydyno]butanol lub kwas 4-{4-[4-(hydroksydifenylometylo)piperydyno]-1-hydroksybutylo] }fenylo-a,a-dimetylooctowy inkubuje się z grzybami z gatunku Cunninghamella lub Absidia, z wyjątkiem przypadku gdy l-(p-tert-butylofenylo)-4-[4-(hydroksydifenylometylo)piperydyno]butanol inkubuje się z grzybami z gatunku Cunninghamella, z wytworzeniem związków o wzorze 2, w którym R1 oznacza -OH lub -CH2-O-P(O)(OH)2, aR2 oznacza -OH, albo R1 oznacza -CH3, aR2 oznacza -O-P(O)(OH)2.
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że l-(p-tert-butylofenylo)-4-[4-(hydroksydifenylometylo)piperydyno]butanol dodaje się w chwili rozpoczęcia hodowli grzybów z gatunku Cunninghamella albo w 24 godziny po rozpoczęciu tej hodowli.
  7. 7. Środek farmaceutyczny, zawierający substancje czynne i farmaceutycznie dopuszczalny, fizjologicznie zgodny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze 2 określony w zastrz. 1 lub jego fizjologicznie zgodną sól .
  8. 8. Środek farmaceutyczny, zawierający substancje czynne i farmaceutycznie dopuszczalny, fizjologicznie zgodny nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze 2 określony w zastrz. 2 lub jego fizjologicznie zgodną sól.
  9. 9. Zastosowanie co najmniej jednego związku o wzorze 2 określonym w zastrz. 1 do wytwarzania środka farmaceutycznego przeznaczonego do leczenia chorób alergicznych, alergicznego nieżytu nosa lub astmy.
  10. 10. Zastosowanie co najmniej jednego związku o wzorze 2 określonym w zastrz. 2 do wytwarzania środka farmaceutycznego przeznaczonego do leczenia chorób alergicznych, alergicznego nieżytu nosa lub astmy.
  11. 11. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego według zastrz. 7, znamienny tym, że co najmniej jeden związek określony w zastrz. 1 i farmaceutycznie dopuszczalny, fizjologicznie zgodny nośnik formułuje się w postać odpowiednią do podawania.
    185 768
  12. 12. Sposób wytwarzania środka farmaceutycznego według zastrz. 8, znamienny tym, że co najmniej jeden związek określony w zastrz. 2 i farmaceutycznie dopuszczalny, fizjologicznie zgodny nośnik formułuje się w postać odpowiednią do podawania.
  13. 13. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze 1, znamienny tym, ze l-(p-tert-butylofenylo)-4-[4-(hydroksydifenylometylo)piperydyno]butanol inkubuje się z grzybami gatunku Cunninghamella.
  14. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się grzyby wybrane z grupy obejmującej Cunninghamella blakesleeana, Cunninghamella elegans i Cunninghamella echinulata, zwłaszcza Cunninghamella echinulata odmiany elegans ATCC 8688a, Cunninghamella echinulata DSM 1905, Cunninghamella elegans DSM 1908 i Cunninghamella echinulata ATCC 9244.
  15. 15. Sposób według zastrz. 13 albo 14, znamienny tym, że l-(p-tert-butylofenylo)-4-[4-(hydroksydifenylometylo)piperydyno]butanol dodaje się w chwili rozpoczęcia hodowli grzybów z gatunku Cunninghamella albo w 24 godziny po rozpoczęciu tej hodowli.
  16. 16. Sposób wytwarzania związku o ogólnym wzorze 1, znamienny tym, że l-(p-tert-butylofenylo)-4-[4-(hydroksydifenylometylo)piperydyno]butanol inkubuje się z grzybami gatunku Absidia.
    * * *
PL98325264A 1997-03-11 1998-03-11 Nowe pochodne kwasu fenylo-, -dimetylooctowego, sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenylo-, -dimetylooctowego, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego, zastosowanie pochodnych kwasu fenylo-, -dimetylooctowego i sposób wytwarzania kwasu 4-{4-[4-(hydroksydifenylometylo)piperydyno]-1-hydroksybutylo]}fenylo-, -dimetylooctowego PL185768B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19709898A DE19709898A1 (de) 1997-03-11 1997-03-11 Verfahren zur Herstellung von 4-(4-(4-(Hydroxydiphenyl)-1-piperidinyl)-1-hydroxybutyl)-alpha,alpha-dimethylphenylessigsäure
DE19751498A DE19751498A1 (de) 1997-11-21 1997-11-21 Verfahren zur Herstellung von 4-(4-(4-(Hydroxydiphenyl)-1-piperidinyl)-1-hydroxybutyl)-alpha,alpha-dimethylphenylessigsäure und phosphorylierter Derivate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL325264A1 PL325264A1 (en) 1998-09-14
PL185768B1 true PL185768B1 (pl) 2003-07-31

Family

ID=26034703

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL98325264A PL185768B1 (pl) 1997-03-11 1998-03-11 Nowe pochodne kwasu fenylo-, -dimetylooctowego, sposób wytwarzania pochodnych kwasu fenylo-, -dimetylooctowego, środek farmaceutyczny, sposób wytwarzania środka farmaceutycznego, zastosowanie pochodnych kwasu fenylo-, -dimetylooctowego i sposób wytwarzania kwasu 4-{4-[4-(hydroksydifenylometylo)piperydyno]-1-hydroksybutylo]}fenylo-, -dimetylooctowego

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5990127A (pl)
EP (1) EP0864653B1 (pl)
JP (1) JP4077551B2 (pl)
AR (1) AR011185A1 (pl)
AT (1) ATE260983T1 (pl)
BR (1) BR9803289A (pl)
CA (1) CA2231588C (pl)
CZ (1) CZ296318B6 (pl)
DE (1) DE59810863D1 (pl)
DK (1) DK0864653T3 (pl)
ES (1) ES2216191T3 (pl)
HU (1) HU224690B1 (pl)
PL (1) PL185768B1 (pl)
PT (1) PT864653E (pl)
RU (1) RU2202556C2 (pl)
TR (1) TR199800422A2 (pl)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2776302B1 (fr) 1998-03-19 2002-04-12 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveau procede de preparation de la fexofenadine
US6613907B2 (en) * 2000-11-08 2003-09-02 Amr Technology, Inc. Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms
US20030021849A1 (en) * 2001-04-09 2003-01-30 Ben-Zion Dolitzky Polymorphs of fexofenadine hydrochloride
MXPA03009259A (es) * 2001-04-09 2004-06-03 Teva Pharma Polimorfos de clorhidrato de fexofenadina.
WO2003104197A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic form xvi of fexofenadine hydrochloride
WO2005102999A2 (en) * 2004-04-26 2005-11-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of fexofenadine hydrochloride and processes for their preparation
EP1685106A2 (en) * 2004-09-28 2006-08-02 Teva Pharmaceutical Industries, Inc. Fexofendadine crystal form and processes for its preparation thereof
US8551560B2 (en) * 2008-05-23 2013-10-08 Intermolecular, Inc. Methods for improving selectivity of electroless deposition processes

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA728544B (en) * 1972-01-28 1974-02-27 Richardson Merrell Inc Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives
US4254129A (en) * 1979-04-10 1981-03-03 Richardson-Merrell Inc. Piperidine derivatives
US4285957A (en) * 1979-04-10 1981-08-25 Richardson-Merrell Inc. 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof
JP2954959B2 (ja) * 1989-02-02 1999-09-27 三共株式会社 新規ミルベマイシン類およびその製造法
JPH06502536A (ja) * 1990-10-09 1994-03-24 メルク　エンド　カンパニー　インコーポレーテッド 有機化合物の新規生物学的リン酸化方法
DE4034218A1 (de) * 1990-10-27 1992-04-30 Merck Patent Gmbh Verfahren zur herstellung von carebastin

Also Published As

Publication number Publication date
HUP9800511A2 (hu) 1999-03-29
AR011185A1 (es) 2000-08-02
JP4077551B2 (ja) 2008-04-16
PT864653E (pt) 2004-08-31
PL325264A1 (en) 1998-09-14
JPH10259191A (ja) 1998-09-29
DE59810863D1 (de) 2004-04-08
TR199800422A3 (pl) 1998-09-21
RU2202556C2 (ru) 2003-04-20
EP0864653B1 (de) 2004-03-03
HUP9800511A3 (en) 2001-06-28
HU224690B1 (hu) 2005-12-28
DK0864653T3 (da) 2004-07-12
CA2231588C (en) 2007-10-30
HU9800511D0 (en) 1998-04-28
CZ296318B6 (cs) 2006-02-15
CA2231588A1 (en) 1998-09-11
EP0864653A1 (de) 1998-09-16
BR9803289A (pt) 2000-05-02
CZ71398A3 (cs) 1998-09-16
TR199800422A2 (pl) 1998-09-21
ATE260983T1 (de) 2004-03-15
ES2216191T3 (es) 2004-10-16
US5990127A (en) 1999-11-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1158048A3 (ru) Способ получени монаколина @ ,обладающего антигиперхолестеримическим действием
DE68914495T2 (de) Antihypercholesterolemisches Mittel.
JP4966276B2 (ja) 微生物を用いたピペリジン誘導体の製造方法
US5858738A (en) Ermophilane sesquiterpenoids as HIV intergrase inhibitors
JPH06339390A (ja) Ｂｕ−４１６４ｅ−ａ及びｂ、プロリルエンドペプチダーゼインヒビター
AU617391B2 (en) Manumycin derivatives, a process for the preparation thereof, and the use thereof
SK10932001A3 (sk) Mikrobiálny spôsob výroby pravastatínu
US5990127A (en) Process for the preparation of 4-(4-(4-(hydroxybiphenyl)-1-piperidinyl)-1-hydroxybutyl)-α,α -dimethylphenylacetic acid and phosphorylated derivatives
US7241601B2 (en) Process for the preparation of Fexofenadine
US6103767A (en) Physiologically active substances TKR1785&#39;s, process for the preparation thereof, and microbe
DE19751498A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 4-(4-(4-(Hydroxydiphenyl)-1-piperidinyl)-1-hydroxybutyl)-alpha,alpha-dimethylphenylessigsäure und phosphorylierter Derivate
MXPA98001877A (en) Procedure for the preparation of acid 4- (4- (4- (hydroxidiphenyl) -1-piperidinyl) -1-hydroxy-butil) -alfa, alpha-dimethylphenyl-acetic and its derivatives fosforila
DE2931792A1 (de) Antifibrotische substanz p-1894b, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
AU642776B2 (en) Oasomycins, a process for the preparation thereof and the use thereof
HU212766B (en) Process for producing ergolin derivatives
AU2001297767B2 (en) Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms
Scott et al. Antisecretory activity of human, dog, and rat metabolites of fenoctimine
JP2000103798A (ja) 細胞接着阻害剤
AU2001297767A1 (en) Process for the production of piperidine derivatives with microorganisms
JPH04368378A (ja) フサリウム種からの新規代謝産物アジスタチン類、その製造方法およびその使用
GB2319026A (en) HIV integrase inhibitors
DE4303512A1 (de) Aspinonen, ein Metabolit aus Aspergillus sp., und chemische Derivate mit pharmakologischer Wirkung, ein Verfahren zur Herstellung und Verwendung derselben
JPWO1995031460A1 (ja) キサンチン誘導体の製造法
DD218389A5 (de) Verfahren zur herstellung von faktoren von a-58365