PL186153B1

PL186153B1 - Mieszanina farmaceutyczna, sposób jej wytwarzaniai zastosowanie mieszaniny farmaceutycznej

Info

Publication number: PL186153B1
Application number: PL95318649A
Authority: PL
Inventors: Werner Sarlikiotis; Boer Anne H.De
Original assignee: Sofotec Gmbh & Co Kg
Priority date: 1994-07-16
Filing date: 1995-06-21
Publication date: 2003-11-28
Also published as: JP3011770B2; NO970068L; HRP950403A2; DK0771189T3; IL114596A0; SK5697A3; CZ290921B6; IS4396A; PL318649A1; HUT76807A; YU49279B; SK282764B6; KR970704422A; BR9508287A; UA29507C2; FI970164A0; ATE204160T1; FI118790B; CA2195065A1; HU9700131D0

Abstract

1. Mieszanina farmaceutyczna, zawierajaca substancje czynna i nosnik, znamienna tym, ze zawiera substancje czynna albo mieszanine substancji czynnych o sredniej wielko- sci czastek wynoszacej 0,01-10 µm zmieszana z komercyjnie stosowana laktoza jako no- snik o sredniej wielkosci czastek pomiedzy 600 µm-1000 µm. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie mieszaniny farmaceutycznej określonej powyżej do wytwarzania środka leczniczego zawierającego od 5%-80% wagowych substancji czynnej albo mieszaniny substancji czynnych i 20-90% wagowych komercyjnie stosowanej laktozy jako nośnik o średniej wielkości cząstek pomiędzy 600 pm-1000 pm, korzystnie z 30%-70% wagowych substancji czynnej i 30%-70% wagowych komercyjnie stosowanej laktozy jako nośnik o średniej wielkości cząstek pomiędzy 600 pm do 1000 pm.

Korzystnie w zastosowaniu mieszanina farmaceutyczna obok substancji czynnej albo mieszaniny substancji czynnych zawiera komercyjnie stosowaną laktozę jako nośnik o średniej wielkości cząstek pomiędzy 600 pm do 1000 pm i również dalsze fizjologicznie dopuszczalne substancje pomocnicze, w tym mieszaninę nośników.

Korzystnie jako substancję czynną stosuje się mieszaninę substancji czynnych składającą się z reproterolu i soli disodowej kwasu kromoglikowego.

Korzystnie jako substancję czynną stosuje się budezonid.

Korzystnie jako substancję czynną stosuje się salbutamol.

Korzystnie jako substancję czynną stosuje się cetroreliks.

Korzystnie jako substancję czynną stosuje się beklometazon.

Korzystnie jako substancję czynną stosuje się bromek ipratropium.

Mieszaninę farmaceutyczną można wytwarzać w postaci preparatu proszkowego otrzymywanego w sposób prosty i ekonomiczny, który zarówno w porównaniu z nieobrobionym proszkiem substancji czynnej, jak też z miękkimi peletkami ma znacznie lepsze właściwości płynięcia. Pokazują to wyniki zawarte w tabeli 1. Mniejsza wysokość warstwy nasypanej oznacza lepsze właściwości płynięcia preparatu. Im bardziej podobne są objętości nasypowe i objętości właściwe proszku ubitego, tym lepsze są właściwości płynięcia. Ale w porównaniu z dotychczas znanymi preparatami (mieszaniny, miękkie peletki według opisów patentowych GB 1 569 612 albo GB 1 520 247, albo nieobrobiony proszek substancji czynnej również lepsze jest opróżnianie i następne redyspergowanie, to znaczy, że pozostałości w inhalatorze są mniejsze, a wydajności cząstek udających się do płuc są większe.

Mieszanina farmaceutyczna, czyli formulacja może zawierać różne substancje czynne, na przykład środki przeciwbólowe, środki przeciwuczuleniowe, antybiotyki, środki przeciwcholinergiczne, leki przeciwhistaminowe, substancje działające przeciwzapalnie, środki przeciwgorączkowe, kortykoidy, steroidy, środki przeciwkaszlowe, środki rozszerzające oskrzela, środki moczopędne, enzymy, substancje działające na krążenie wieńcowe, hormony, proteiny i peptydy. Przykładami środków przeciwbólowych są kodeina, diamorfina, dihydromorfma, ergotamina, fentanyl i morfina; przykładami środków przeciwuczuleniowych są kwas kromoglikowy i nedokromil; przykładami antybiotyków są cefalosporyna, fusafungina, neomycyna, penicylina, pentamidyna, streptomycyna, sulfonamidy i tetracyklina; przykładami środków przeciwcholinergicznych są atropina, metyloazotan atropiny, bromek ipratropium, bromek oksytropium i chlorek trospium; przykładami środków przeciwhistaminowych są azelasytyna, flezelastyna i metapirylen; przykładami substancji działających przeciwzapalnie są beklometazon, budezonid, deksametazon, flunizolid, flutikazon, tipredany i triamcynolon; przykładami środków przeciwkaszlowych są narkotyna i noskapina; przykładami środków rozszerzających oskrzela są bambuterol, bitolterol, karbuterol, klenbuterol, efedryna, epinefryna, formoterol, fenoterol, heksoprenalina, ibuterol, izoprenalina, izoproterenol, metaproterenol, orcyprenalina, fenylefryna, fenylpropanolamina, pirbuterol, prokaterol reproterol, rymiterol, salbutamol, sal6

186 153 metero, sulfonterol, terbutalina i tolobuterol; przykładami środków moczopędnych są amilorid i furosemid; przykład enzymów stanowi trypsyna; przykładami substancji działających na krążenie wieńcowe są diltiazem i nitrogliceryna; przykładami hormonów są kortyzon, hydrokortyzon i prednizolon; przykładami protein oraz peptydów są cyklosporyny, cetroreliks, glukagon oraz insulina. Dalszymi substancjami czynnymi, które można stosować, są adrenochrom, kolchicyna, heparyna, skopolamina.

Przytoczone przykładowo substancje czynne można stosować jako wolne zasady lub kwasy albo jako farmaceutycznie tolerowane sole. Jako przeciwjony można stosować na przykład fizjologicznie tolerowane metale ziem alkalicznych albo metale alkaliczne albo aminy oraz na przykład octan, benzenosulfonian, benzoesan, wodorowęglan, wodorowinian, bromek, chlorek, jodek, węglan, cytrynian, fumaran, jabłczan, maleinian, glukonian, mleczan, embonian i siarczan. Można stosować też estry, np. octan, acetonid, propionian, dipropionian, walerianian.

Mieszanina farmaceutyczna według wynalazku jako formulacja może również zawierać mieszaninę więcej drobno zmielonych substancji czynnych, na przykład kromoglikan sodu i chlorowodorek reproterolu. Jak już podano, 100% cząstek substancji czynnej powinno być mniejsze niż 10 pm, a korzystnie powinno znajdować się w zakresie 1-5 pm.

Stosunek substancji czynnej do nośnika zależy od użytych substancji. Jak wykazują wyniki w przykładach szczególnie zadowalające wyniki osiąga się w przypadku zastosowania 5-80% wagowych substancji czynnej na 20-90% wagowych nośnika, korzystnie 30-70% wagowych substancji czynnej na 30-70% wagowych nośnika.

Dodatkowo do substancji czynnej i nośnika mieszaniny mogą zawierać również inne składniki, jak substancje polepszające smak, np. sacharynę albo aromat miętowy. Składniki te mogą stanowić na przykład 10-20% wagowych, w odniesieniu do substancji czynnej albo do mieszaniny substancji czynnych.

Mieszaninę farmaceutyczną wytwarza się przez zmieszanie składników w odpowiednim mieszalniku, na przykład w mieszalniku o skośnej osi obrotu, mieszalniku rotacyjnym, mieszalniku fluidalnym albo w mieszalniku fluidyzującym. Jako mieszalnik o skośnej osi obrotu wchodzi w rachubę na przykład mieszalnik Turbula, W.A. Bachofen AG, Basel, Szwajcaria; jako mieszalnik fluidalny wchodzi w rachubę mieszalnik Diosna, Dierks i Synowie, Osnabrii ck, RFN. Przy tym składniki kieruje się do mieszalnika i miesza tak długo, aż kryształy nośnika zostaną pokryte drobną substancją czynną albo mieszaniną substancji czynnych, przy czym udział drobnych cząstek stopniowo znika, a powstają okrągłe, pokryte cząstki.

Do wytwarzania mieszaniny farmaceutycznej według wynalazku, zwłaszcza w postaci preparatów proszkowych, można stosować również inne sposoby jak sposób w złożu fluidalnym albo sposób wibracyjny. W przypadku tych sposobów cząstki nośnika wprawia się w pojemniku w ruch wirowy. Przez to cząstki substancji czynnej mogą osadzać się na nich i tak tworzy się preparat według wynalazku.

W celu przedstawienia korzyści mieszaniny według wynalazku, czyli formulacji w porównaniu z mieszaniną obydwu substancji czynnych i miękkimi peletkami według opisów patentowych GB 1,569,612 i GB 1,520,247 wytworzono te formulacje i oznaczono niektóre ich fizyczne wielkości pomiarowe.

Mieszaninę obydwu substancji czynnych wytworzono za pomocą mieszalnika o skośnej osi obrotu (mieszalnik Turbula; W.A. Bachofen AG, Basel). Miękkie peletki wytworzono w ten sposób, że drobne substancje czynne umieszczono na dnie naczynia wieży sitowej służącej do analizy wielkości cząstek (Retsch, RFN) i naczynie poddawano wibracji tak długo, aż powstały okrągłe aglomeraty substancji czynnej.

Niektóre porównawcze wyniki pomiarowe przedstawiono w poniższych tabelach.

Próba 1

Mieszanina substancji czynnych: dwie części wagowe kromoglikanu disodowego i jedna część wagowa chlorowodorku reproterolu.

Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli 1.

186 153

Tabela 1

	Aglomeraty ziarniste	Mieszanina	Miękkie peletki
objętość nasypowa (ml/g)	2.2	7.2	3.8
objętość właściwa proszku ubitego (20x) (ml/g)	2	5	3
współczynnik Hausner’a	1,10	1,44	1.27
wysokość warstwy nasypanej (mm)	24	35	29
redyspergowanie (%) przy przepływie objętościowym 60 l/min	50	40	35
redyspergowanie (%) przy przepływie objętościowym 30 l/min	30	10	15

Miękkie peletki otrzymano według przepisów opisów patentowych GB 1,569.612 i GB 1,520 247.

Próba 2

Mieszanina substancji czynnych: trzy części wagowe kromoglikanu disodowego i dwie części wagowe chlorowodorku reproterolu.

Uzyskane wyniki przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

	Aglomeraty ziarniste	Mieszanina	Miękkie peletki
objętość nasypowa (ml/g)	2	7.2	3.8
objętość właściwa proszku ubitego (20x) (ml/g)	1.9	5	3
współczynnik Hausner’a	1.05	1,44	1,27
wysokość warstwy nasypanej (mm)	23	35	29
kąt płynięcia (°)	48	59	54

Objętość nasypową i objętość właściwą proszku ubitego oznaczano znanym sposobem.

100 g preparatu wsypuje się ostrożnie do cylindra miarowego. Odczytana objętość stanowi objętość nasypową. Napełniony cylinder miarowy umieszcza się na objętościomierzu ubitej objętości i przeprowadza 20 ubijań. Odczytana objętość stanowi objętość właściwą ubitego proszku (patrz także Voigt R.. Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie. Verlag Chemie. 5. wydanie. strona 148).

Współczynnik Hausner'a jest stosunkiem objętości nasypowej i objętości właściwej ubitego proszku.

Wysokość warstwy nasypanej oznaczono za pomocą cylindra o średnicy 42 mm. przy czym nasypano powoli tak dużo proszku aż powstała maksymalnie wysoka hałda i zmierzono jej wysokość. Redyspergowanie oznaczano za pomocą inhalatora i konimetru kaskadowego w ten sposób. że oznaczono w procentach w stosunku do odważki udziały. które osadziły się w drugiej do czwartej kaskadzie. To doświadczenie przeprowadzano z dwoma różnymi przepływami objętościowymi.

Przykład I

266.8 g mikronizowanego kromoglikanu disodowego oraz 133.2 g mikronizowanego chlorowodorku reproterolu przesiewa się przez sito o wymiarze otworu 0.125 mm i następnie umieszcza w mieszalniku Diosna PWC Dierks i Synowie. Osnabruck RFN. Do tego dodaje

186 153 się 600,0 g handlowej laktozy o rozkładzie uziarnienia 100% < 800 pm, 12-35% < 400 pm i najwyżej 7% < 200 pm. Potem miesza się przez 30 minut. Tak otrzymane aglomeraty ziarniste są dobrze płynne i można nimi napełniać inhalator. Właściwości tych aglomeratów ziarnistych przedstawiono w tabeli 1.

Przykład II

3000 g mikronizowanego kromoglikanu disodowego oraz 200,0 g mikronizowanego chlorowodorku reproterolu przesiewa się przez sito o wymiarze otworu 0,125 mm i następnie umieszcza w mieszalniku o skośnej osi obrotu (mieszalnik Turbula; W.A. Bachofen AG Basel). Do tego dodaje się 500,0 g handlowej laktozy o rozkładzie uziarnienia 100% < 800 pm, 12-35% < 400 pm i najwyżej 7% < 200 pm. Potem miesza się przez 30 minut. Tak otrzymane aglomeraty ziarniste są dobrze płynne i można nimi napełniać inhalator. Właściwości tych aglomeratów ziarnistych przedstawiono w tabeli 2.

Przykład III g mikronizowanego budezonidu przesiewa się przez sito o wymiarze otworu 0,125 mm i następnie umieszcza w mieszalniku o skośnej osi obrotu (mieszalnik Turbula; W.A. Bachofen AG, Basel). Do tego dodaje się 270 g handlowej laktozy o rozkładzie uziarnienia 100% K 800 pm, 12-35% L 400 pm i najwyżej 7% L 200 pm. Potem miesza się w ciągu 45 minut. Tak powstałe aglomeraty ziarniste są dobrze płynne i można nimi napełniać inhalator, naboje albo opakowania typu blister.

Przykład IV

100 g mikronizowanego salbutamolu przesiewa się przez sito o wymiarze otworu 0,125 mm i następnie umieszcza w mieszalniku o skośnej osi obt^co^i^i (mieszalnik Turbula; W.A., Bachofen AG, Basel). Do tego dodaje się 300 g handlowej laktozy o rozkładzie uziarnienia 100% K 800 pm, 12-35% L 400 pm i najwyżej 7% L 200 pm, po czym miesza przez 45 minut. Tak powstałe aglomeraty ziarniste są dobrze płynne i można nimi napełniać inhalator, naboje albo opakowania typu blister.

Przykład V g mikronizowanego 17,21-dipropionianu beklometazonu przesiewa się za pomocą sita o wymiarze otworu 0,125 mm i następnie umieszcza w mieszalniku o skośnej osi obrotu (mieszalnik Turbula; W.A. Bachofen AG, Basel). Potem dodaje się 380 g handlowej laktozy o rozkładzie uziamienia wynoszącym jak następuje 100% < 800 pm, 12-35% < 400 pm i najwyżej 7% < 200 pm. Następnie miesza się w ciągu 45 minut. Tak powstałe aglomeraty ziarniste są dobrze płynne i można nimi napełniać inhalator, naboje albo opakowania typu blister.

Przykład VI g mikronizowanego bromku ipratropium przesiewa się za pomocą sita o wymiarze otworu 0,125 mm i następnie umieszcza w mieszalniku o skośnej osi obrotu (mieszalnik Turbula; W.A. Bachofen AG, Basel). Potem dodaje się 380 g handlowej laktozy o rozkładzie uziarnienia wynoszącym jak następuje 100% < 800 pm, 12-35% < 400 pm oraz najwyżej 7% < 200 pm, po czym miesza się w ciągu 45 minut. Powstałe w ten sposób aglomeraty ziarniste są dobrze płynne i można nimi napełniać inhalator, naboje albo opakowania typu blister.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Mieszanina farmaceutyczna, zawierająca substancję czynną i nośnik, znamienna tym, że zawiera substancję czynną albo mieszaninę substancji czynnych o średniej wielkości cząstek wynoszącej 0,01-10 pm zmieszaną z komercyjnie stosowaną laktozą jako nośnik o średniej wielkości cząstek pomiędzy 600 pm-1000 pm.
2. Mieszanina farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera substancję czynną albo mieszaninę substancji czynnych o średniej wielkości cząstek 1 pm-5 pm.
3. Mieszanina farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera mieszaninę substancji czynnych składającą się z reproterolu i soli disodowej kwasu kromoglikowego o średniej wielkości cząstek wynoszącej 0,01 pm-10 pm i komercyjnie stosowaną laktozę jako nośnik o średniej wielkości cząstek pomiędzy 600 pm do 1000 pm.
4. Mieszanina farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera budezonid.
5. Mieszanina farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera salbutamol.
6. Mieszanina farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera cetroreliks.
7. Mieszanina farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera beklometazon.
8. Mieszanina farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera bromek ipratropium.
9. Sposób wytwarzania mieszaniny farmaceutycznej, zwłaszcza do inhalacji, przez zmieszanie substancji czynnej z nośnikiem, znamienny tym, że substancję czynną albo mieszaninę substancji czynnych o średniej wielkości cząstek wynoszącej 0,01 pm-10 pm miesza się z komercyjnie stosowaną laktoząjako nośnik o średniej wielkości cząstek pomiędzy 600 pm-1000 pm.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że cząstki laktozy pokrywa się cząstkami substancji czynnej.
11. Zastosowanie mieszaniny farmaceutycznej określonej w zastrz. 1 do wytwarzania środka leczniczego zawierającego od 5%-80% wagowych substancji czynnej albo mieszaniny substancji czynnych i 20%-90% wagowych komercyjnie stosowanej laktozy jako nośnik o średniej wielkości cząstek pomiędzy 600 pm-1000 pm, korzystnie z 30%-70% wagowych substancji czynnej i 30%-70% wagowych komercyjnie stosowanej laktozy jako nośnik o średniej wielkości cząstek pomiędzy 600 pm do 1000 pm.
12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że mieszanina obok substancji czynnej albo mieszaniny substancji czynnych zawiera komercyjnie stosowaną laktozę jako nośnik o średniej wielkości cząstek pomiędzy 600 pm do 1000 pm i również dalsze fizjologicznie dopuszczalne substancje pomocnicze, w tym mieszaninę nośników.
13. Zastosowanie według zastrz. 11 albo 12, znamienne tym, że jako substancję czynną stosuje się mieszaninę substancji czynnych składającą się z reproterolu i soli disodowej kwasu kromoglikowego.
14. Zastosowanie według zastrz. 11 albo 12, znamienne tym, że jako substancję czynną stosuje się budezonid.
15. Zastosowanie według zastrz. 11 albo 12, znamienne tym, że jako substancję czynną stosuje się salbutamol.
16. Zastosowanie według zastrz. 11 albo 12, znamienne tym, że jako substancję czynną stosuje się cetroreliks.
17. Zastosowanie według zastrz. 11 albo 12, znamienne tym, że jako substancję czynną stosuje się beklometazon.

186 153
18. Zastosowanie według zastrz.l 1 ^lbo 12, znamienne tym, żejeko substancję czyirną stosuje się bremzk iprctropium.

Przedmiotem obecnego wyzcłczku jest mieszczizc fcrmcyzutyyzzc do stesewczic inhclcyyjzege, w której mikrenizewaną substazyję czynną clbo mikrozizowzzą mieszczinę substcncji czyzzych ncnesi się nc nośnik bez używczic spoiwc. Przedmiotem wyzclczku jest rówzież sposób wytwarzania tej mieszamy i jej z2stesewazie de wytwcrzczie średkc leczziyzege.

Stosownie przez izliclcyję subst^cje yzyzze muszą pezetrowcć głęboko w płucc, cby wykczywcć dziaSanie miejscowe clbe rówzież ukScdowe. W celu osiągnięcic tego cząstki substanyji czymzej muszą wykazywać średnicę nie przekraczającą około 5-10 ąm. Pezcdte substazyję czynną. clbo mieszanizę substancji czynnych pedcje się pccjentowi zc pomocą specjdnie wykozczege urządzezic, miczowhcie inhdcterc. Przy tym substancję czynną ncleży przede wszystkim clbo wstępnie dezewcć, m przykScd w kcpsułki clbo w opakowania typu blister, dbe w większą jej ilość zaopatrzyć izhdctor, cby ncstępnie w wyziku procesu wdychczic przez pccjeztc pobrać z urządzezic pomicrowego i zc pomocą urządzezic dyspergującego, nc przykłcd komery wirowej, reayspergować nc drobze cząstki pierwotze, perywcć z wdechem i tck udostępnić płucom.

Stosownie w tym celu arobnoziarniste substazcje czyzze ze względu nc wielkość cząstek wykczują dużą pewierzchzię włcściwą i wynikcjącego z rezkScdu sił wyrcźze włcściweści aahezyjne i kohezyjze. W związku z tym techniczny spesób przerobu tckich proszków zctrafic zc trudzości. Typewe etcpy technicznego sposobu te mieszcnie substanyji czyzzych w przypcdku stelowania ich mieszczin, skSaaewanie i trazspert proszku, zapeSnianie kcpsułek, opckowcń typu blister dbe izhdcterów oraz dozowczie terapeutycznych ilości.

Nie możnc stosować przyjętych w farmacji sposobów cglomerccji, zp. granulacji, ponieważ w tckim przypcdku cząstki łączą się ze sobą tck moczo, że cząstki substanyji czyzzych nie są zdolne do oddzielczic się, clbo wręcz me stwierdzc się ich obeczości. Pezc tym w przypcdku postcci leków najczęściej do izhdccji me stosuje się farmaceutycznie dostępnych substancji pomocniczych, gdyż jeszcze ddece zie jest znane w wystarczającym stopniu toksykologiczne zcchowczie się tych substancji w przypcdku stolowanic płucnego.

W celu rozwiązmic wspemnicnych problemów preponewano zc przykłcd w opisie pcteztowym EP 0 398 631 postępowanie polegcjące m tym, że lubstancję czyzzą miele się cż de uzyskczic przeciętnej średnicy cząstek wynoszącej 5-10 ąm i potem mieszc się ją ze stcłym, fcnncceutycznie przyjętym nośnikiem, który wykczuje przeciętną średzicę cząstek wynoszącą 30-80 ąm, dbo wytwcrzc się okrągłe cglomercty cząstek substcncji czynnej, tck zwcze miękkie peletki, przy czym podczc izhdacμ się one zc cząstki pierwotne. Sposób w^wcrzcnic tckich miękkich peletek przedstcwiono również w opiscch pcteztowych GB 1,569,612 i GB 1,520,247. Przy tym przed wytwcrzcniem miękkich peletek ndeży ustawić zcwcrtość wilgoci w substanyji czynnej. Miękkimi peletkcmi możnc mpełnicć kcpsułki, jck te podcją np. opisy pctentowe DE 25 35 258 i GB 1,520,247. Próby in vitro wykczcły, że przy opróżzicniu tych kcpsułek zc pomocą inhdctora co zcjmniej 50% wypełnicjącege mctericłu zostcje opróżnione.

Te miękkie peletki, wytworzone według wyżej przytoczonych przepisów, wykazuiąjedmkże jeszcze niezcdowdcjący stopień dyspergewania, to zmczy udzicł udcjących się de płuc cząstek substcncji czynnej po opróżnieniu. W przypcdku przepływu objętościowego wynoszącego 60 l/min dlc zncjdujących się w hczdlu u^cdów zndeziono w kozimetrze kaskadowym (feur-Stage-Liquia Impizger) stopnie dyspergowanic wynoszące 13,8-29,5% dcwki nomizdzej.

W przypcdku innego spesebu (opis pctentewy DE 22 29 981) substczcję czynną mieszc się z odpowiednim do farmaąeutycznege stosowania, rozpuszczclzym w wodzie nośnikiem, przy czym neśzik tez wykczuje wielkość cząstek wynoszącą 80-150 ąm.

186 153

Niedogodnością są tu złe właściwości płynięcia preparatu.

Opis patentowy dE 41 40 689 przedstawia proszek do inhalacji składający się z fizjologicznie dopuszczalnej substancji pomocniczej o średniej wielkości cząstek wynoszącej około 20 pm i drugiego składnika substancji pomocniczej o mniejszych cząstkach, a mianowicie o wielkości cząstek około 10 pm. Tą mieszaniną można napełniać kapsułki i wziewać ją za pomocą przyrządów przedstawionych w opisie patentowym De 33 45 722. Również tu niedogodność stanowią złe właściwości płynięcia.

Opis patentowy EP 258 356 przedstawia mikrocząstki do celów inhalacyjnych, które stanowią konglomerat składający się z substancji pomocniczych, na przykład laktozy, ksylitu i mannitu o wielkości 30-150 pm. W sposobie tym problematyczny jest stosunkowo kompleksowy proces wytwarzania w celu otrzymania konglomeratów substancji pomocniczych o określonej wielkości cząstek.

Opis patentowy DE 28 51 489 Al przedstawia preparat składający się z dipropionianu beklometazonu, którego cząstki w do 90% wagowych są mniejsze niż 10 pm, i z proszkowego nośnika, który składa się z cząstek o skutecznej wielkości wynoszącej 90% wagowych mniejszej niż 400 pm i co najmniej 50% wagowych większych niż 30 pm. Preparat ten obok substancji czynnej, dipropionianu beklometazonu, może zawierać jeszcze środek rozszerzający oskrzela o korzystnie takiej samej wielkości cząstki jak dipropionian beklometazonu. Jako środki rozszerzające oskrzela wymienia się orcyprenalinę, terbutalinę albo salbutamol. Preparat farmaceutyczny wytwarza się przez zwyczajne zmieszanie.

Opis patentowy WO 91/11179 Al podaje zastosowanie nośników wykazujących według opisu wielkość cząstki 5,0-1000 pm i chropowatość powierzchni mniejszą niż 1,75. Zwykłe wymieszanie nośnika z farmaceutyczną substancją czynną prowadzi do preparatu proszkowego.

Powstało więc zadanie opracowania proszku do celów inhalacyjnych, który wytwarza się w sposób prosty, nie wymagający prowadzenia podczas procesu nakładochłonnych kontroli zawartości wilgoci w substancjach czynnych i/albo substancjach pomocniczych i wykazuje wysoki stopień redyspergowania. Poza tym preparat powinien wykazywać zadowalające właściwości płynięcia i w inhalatorze powinien łatwo ulegać rozkładowi na cząstki dostępne do płuc. W jednakowych warunkach powinno co najmniej 40% ulegać redyspergowaniu.

Obecnie stwierdzono nieoczekiwanie, że przez odpowiednie mieszanie substancji czynnej albo mieszaniny substancji czynnych z odpowiednim do farmaceutycznego zastosowania nośnikiem, który stanowi komercyjnie stosowana laktoza wykazująca średnią wielkość cząstek 600 do 1000 pm, cząstki substancji czynnej o wielkości 0,01-10 pm przywierają do cząstek nośnika i w wyniku tego powstają prawie okrągłe cząstki nośnika pokryte substancją czynną.

W przypadku mieszaniny według wynalazku można zrezygnować z kondycjonowania, na przykład z procesu dodatkowego oczyszczania, użytego nośnika. Cząstki nośnika dostępne są w handlu albo można je otrzymywać o określonym uziarnieniu albo zakresie uziarnienia przez frakcjonowanie (sito).

Wielkość cząstek nośnika oznaczano przez pomiar zdjęć wykonanych elektronową mikroskopią skaningową albo za pomocą analizy sitowej. Wielkości cząstek substancji czynnej oznaczano przez pomiar zdjęć wykonanych elektronową mikroskopią skaningową i/albo za pomocą laserowej spektroskopii dyfrakcyjnej.

Mieszanina farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera substancję czynną albo mieszaninę substancji czynnych o średniej wielkości cząstek wynoszącej 0,01-10 pm zmieszaną z komercyjnie stosowaną laktozą jako nośnik o średniej wielkości cząstek pomiędzy 600 pm-1000 pm.

Korzystnie mieszanina farmaceutyczna zawiera substancję czynną albo mieszaninę substancji czynnych o średniej wielkości cząstek 1 pm-5 pm.

Korzystnie mieszanina farmaceutyczna według wynalazku zawiera mieszaninę substancji czynnych składającą się z reproterolu i soli disodowej kwasu kromoglikowego o średniej wielkości cząstek wynoszącej 0,01-10 pm i komercyjnie stosowaną laktozę jako nośnik o średniej wielkości cząstek pomiędzy 600 pm do 1000 pm.

Korzystnie mieszanina farmaceutyczna jako substancję czynną zawiera budezonid.

186 153

Korzystnie mieszanina farmaceutyczna jako substancję czynną zawiera salbutamol.

Korzystnie mieszanina farmaceutyczna jako substancję czynną zawiera cetroreliks.

Korzystnie mieszanina farmaceutyczna jako substancję czynną zawiera beklometazon.

Korzystnie mieszanina farmaceutyczna zawiera jako substancję czynną bromek ipratropium.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania mieszaniny farmaceutycznej, zwłaszcza do inhalacji, charakteryzujący się tym, że substancję czynną albo mieszaninę substancji czynnych o średniej wielkości cząstek wynoszącej 0,01 pm-10 pm miesza się z komercyjnie stosowaną laktoząjako nośnik o średniej wielkości cząstek pomiędzy 600 pm-1000 pm.

W sposobie tym korzystnie cząstki laktozy pokrywa się cząstkami substancji czynnej.