PL209910B1 - 9-alfa-podstawione pochodne estra -1,3,5 (10) -trienu, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie - Google Patents
9-alfa-podstawione pochodne estra -1,3,5 (10) -trienu, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL209910B1 PL209910B1 PL373090A PL37309003A PL209910B1 PL 209910 B1 PL209910 B1 PL 209910B1 PL 373090 A PL373090 A PL 373090A PL 37309003 A PL37309003 A PL 37309003A PL 209910 B1 PL209910 B1 PL 209910B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pharmaceutical
- trien
- agent
- estra
- treatment
- Prior art date
Links
- 150000002164 estratrienes Chemical class 0.000 title abstract description 5
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title description 33
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 title description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims abstract description 22
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 51
- -1 prop-1-ynyl Chemical group 0.000 claims description 40
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 23
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 18
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 18
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 17
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 17
- DVMAUGGKVWJBDV-FXXCCUJSSA-N (8s,9s,13r,14s,16r)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,16-diol Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](O)C[C@@]1(C)CC2 DVMAUGGKVWJBDV-FXXCCUJSSA-N 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 claims description 15
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 claims description 8
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 208000015124 ovarian disease Diseases 0.000 claims description 7
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 claims description 6
- 230000035558 fertility Effects 0.000 claims description 6
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims description 6
- 201000004535 ovarian dysfunction Diseases 0.000 claims description 6
- 231100000543 ovarian dysfunction Toxicity 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 5
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 claims description 4
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 claims description 4
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 4
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 101150026303 HEX1 gene Proteins 0.000 claims description 3
- 206010051482 Prostatomegaly Diseases 0.000 claims description 3
- 150000002154 estra-1,3,5(10)-trienes Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 abstract description 26
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 abstract description 22
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 abstract description 22
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 41
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 102000000509 Estrogen Receptor beta Human genes 0.000 description 21
- 108010041356 Estrogen Receptor beta Proteins 0.000 description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 12
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical group NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 8
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 8
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 8
- VYCVBDXUIDXMRY-VJANTYMQSA-N (8S,9R,13S,14S)-13-methyl-7,8,11,12,14,15,16,17-octahydro-6H-cyclopenta[a]phenanthrene-9-carbonitrile Chemical compound C[C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CCC=3C=CC=CC=3[C@]1(CC2)C#N VYCVBDXUIDXMRY-VJANTYMQSA-N 0.000 description 7
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical compound [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 7
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 5
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- BCHZBCUSLXDECL-WRNCNIFXSA-N (8s,9r,13r,14s,16r)-3,16-dihydroxy-13-methyl-7,8,11,12,14,15,16,17-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-9-carbaldehyde Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@]2(C=O)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](O)C[C@@]1(C)CC2 BCHZBCUSLXDECL-WRNCNIFXSA-N 0.000 description 4
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 4
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N estra-1,3,5(10)-triene group Chemical class C[C@@]12CCC[C@H]1[C@@H]1CCC=3C=CC=CC3[C@H]1CC2 HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 3
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 3
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 3
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N cetrorelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 SBNPWPIBESPSIF-MHWMIDJBSA-N 0.000 description 3
- 229960003230 cetrorelix Drugs 0.000 description 3
- 108700008462 cetrorelix Proteins 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 description 3
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M lithium perchlorate Chemical compound [Li+].[O-]Cl(=O)(=O)=O MHCFAGZWMAWTNR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910001486 lithium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000002394 ovarian follicle Anatomy 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 3
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NRVZSMLSHNVZBD-JCECYMMASA-N (8s,9r,13s,14s,16r)-17,17-difluoro-3,16-dihydroxy-13-methyl-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclopenta[a]phenanthrene-9-carbaldehyde Chemical compound OC1=CC=C2[C@@]3(C=O)CC[C@](C)(C([C@H](O)C4)(F)F)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 NRVZSMLSHNVZBD-JCECYMMASA-N 0.000 description 2
- CMCKTLCIULVNIB-XEZGLNCPSA-N (8s,9r,13s,14s,16r,17r)-17-fluoro-3,16-dihydroxy-13-methyl-7,8,11,12,14,15,16,17-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-9-carbaldehyde Chemical compound OC1=CC=C2[C@@]3(C=O)CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)F)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 CMCKTLCIULVNIB-XEZGLNCPSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- ABXBUKJVOBKVAH-RQSWOZRGSA-N CC(=O)O[C@@H]1C[C@H]2[C@@H]3CCc4cc(O)ccc4[C@]3(CC[C@]2(C)C1)C#N Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@H]2[C@@H]3CCc4cc(O)ccc4[C@]3(CC[C@]2(C)C1)C#N ABXBUKJVOBKVAH-RQSWOZRGSA-N 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010033266 Ovarian Hyperstimulation Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000011707 Ovulation disease Diseases 0.000 description 2
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 2
- 208000002500 Primary Ovarian Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 101000882573 Rattus norvegicus Estrogen receptor Proteins 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical class B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 238000009164 estrogen replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 231100000502 fertility decrease Toxicity 0.000 description 2
- 230000003325 follicular Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 208000021267 infertility disease Diseases 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- VAUKWMSXUKODHR-UHFFFAOYSA-M pentyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC)C1=CC=CC=C1 VAUKWMSXUKODHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010036601 premature menopause Diseases 0.000 description 2
- 208000017942 premature ovarian failure 1 Diseases 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical class NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XMQSELBBYSAURN-UHFFFAOYSA-M triphenyl(propyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCC)C1=CC=CC=C1 XMQSELBBYSAURN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IZYFBZDLXRHRLF-UHFFFAOYSA-N tritylphosphane;hydroiodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)([PH3+])C1=CC=CC=C1 IZYFBZDLXRHRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXKIXHWLVYWNHQ-WRNCNIFXSA-N (8s,9r,13r,14s,16r)-3,16-dihydroxy-13-methyl-7,8,11,12,14,15,16,17-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-9-carbonitrile Chemical compound C1CC2=CC(O)=CC=C2[C@]2(C#N)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](O)C[C@@]1(C)CC2 MXKIXHWLVYWNHQ-WRNCNIFXSA-N 0.000 description 1
- WCWQHIZRTBARJJ-PHSQCEMDSA-N (9R,10S,13R)-13-methyl-1,2,3,4,5,6,9,10,11,12-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O.C([C@@H]12)CCCC1CC=C1[C@@H]2CC[C@@]2(C)C1=CC=C2 WCWQHIZRTBARJJ-PHSQCEMDSA-N 0.000 description 1
- VVFGLBKYBBUTRO-UHFFFAOYSA-N 1-[difluoromethyl(ethoxy)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(C(F)F)OCC VVFGLBKYBBUTRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 229930182834 17alpha-Estradiol Natural products 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 17α-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-SFFUCWETSA-N 0.000 description 1
- PSOZMUMWCXLRKX-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitro-6-pentan-2-ylphenol Chemical compound CCCC(C)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O PSOZMUMWCXLRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 3-Deoxyestrone Chemical class C1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 9$l^{2}-borabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1[B]2 AMKGKYQBASDDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 206010063408 Bladder hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920013685 Estron Polymers 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004425 Makrolon Substances 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 206010027951 Mood swings Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- JHBPDTGTBYHGFE-LELZANKISA-N [(8S,9S,13R,14S,16R)-3-methoxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-16-yl] acetate Chemical compound COc1ccc2[C@H]3CC[C@]4(C)C[C@@H](C[C@H]4[C@@H]3CCc2c1)OC(C)=O JHBPDTGTBYHGFE-LELZANKISA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N alpha-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO HFHDHCJBZVLPGP-RWMJIURBSA-N 0.000 description 1
- 229940043377 alpha-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N androst-5-ene-3beta,17beta-diol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 QADHLRWLCPCEKT-LOVVWNRFSA-N 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- VJRITMATACIYAF-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonohydrazide Chemical compound NNS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 VJRITMATACIYAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 229940035811 conjugated estrogen Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000005695 dehalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000009699 differential effect Effects 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N erbium Chemical compound [Er] UYAHIZSMUZPPFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004766 estradiol valerate Drugs 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 description 1
- 150000002167 estrones Chemical class 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- MDQRDWAGHRLBPA-UHFFFAOYSA-N fluoroamine Chemical compound FN MDQRDWAGHRLBPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- IIXGBDGCPUYARL-UHFFFAOYSA-N hydroxysulfamic acid Chemical class ONS(O)(=O)=O IIXGBDGCPUYARL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000546 inhibition of ovulation Toxicity 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000005644 metestrus Effects 0.000 description 1
- 229940110234 mirena Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 108091008916 nuclear estrogen receptors subtypes Proteins 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 description 1
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000004681 ovum Anatomy 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003076 paracrine Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005849 sulfamoylation reaction Methods 0.000 description 1
- QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N sulfur tetrafluoride Chemical compound FS(F)(F)F QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0055—Estrane derivatives not substituted in position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/30—Oestrogens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0066—Estrane derivatives substituted in position 17 beta not substituted in position 17 alfa
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są 9-alfa-podstawione pochodne estra-1,3,5(10)-trienu, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków.
Wymienione pochodne estratrienu są związkami farmaceutycznie aktywnymi, wykazującymi in vitro większe powinowactwo względem preparatów zawierających receptory estrogenowe ze szczurzych gruczołów krokowych niż względem preparatów zawierających receptory estrogenowe ze szczurzych macic i wykazujące in vivo preferencyjne działanie na jajnik w porównaniu z macicą. Jako związki chemiczne są nowymi, steroidowymi estrogenami, selektywnymi względem tkanki.
Skuteczność estrogenów w leczeniu zespołów wywołanych niedoborem hormonów, takich jak napady gorąca, atrofia narządów docelowych dla estrogenu i nietrzymanie moczu, jak również pomyślne stosowanie terapii estrogenowych w zapobieganiu utracie masy kostnej u kobiet w wieku około i pomenopauzalnym, jest dobrze udokumentowane i na ogół akceptowane (Grady i in. 1992, Ann Intern Med 117: 1016-1037). Dobrze udokumentowano również, że estrogenowa terapia zastępcza u kobiet po menopauzie lub u kobiet z zaburzeniem czynności jajnika spowodowanym w pewien inny sposób zmniejsza ryzyko chorób sercowonaczyniowych w porównaniu z kobietami, którym nie podawano estrogenu (Grady i in., loc. cit.).
W typowej estrogenowej lub hormonalnej terapii zastępczej (= HRT), stosuje się naturalne estrogeny takie jak estradiol oraz sprzężone estrogeny pochodzące z moczu klaczy, same lub w połączeniu z gestagenem. Zamiast naturalnych estrogenów można także stosować pochodne otrzymywane na drodze estryfikacji, takie jak np. walerianian 17e-estradiolu.
Ze względu na stymulujące działanie stosowanych estrogenów na śluzówkę macicy, powodujące zwiększenie ryzyka raka śluzówki macicy (Harlap, S. 1992, Am J Obstet Gynecol 166: 1986-1992), w hormonalnej terapii zastępczej korzystnie stosuje się preparaty złożone estrogen/gestagen. Składnik gestagenowy w kombinacji estrogen/gestagen zapobiega przerostowi śluzówki macicy, lecz z kombinacją zawierającą gestagen związane jest także występowanie niepożądanego krwawienia w trakcie cyklu miesięcznego.
Selektywne estrogeny są najnowszą alternatywą dla preparatów złożonych estrogen/gestagen. Aż do chwili obecnej, selektywne estrogeny definiowano jako takie związki, które wykazują estrogenopodobne działanie na mózg, kości i układ naczyniowy, z powodu swojego częściowego działania antyuterotropowego (tj., przeciwestrogenowego), lecz bez proliferacyjnego działania na śluzówkę macicy.
Klasą substancji częściowo spełniających pożądany profil selektywnego estrogenu są tak zwane „selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERM) (R. F. Kauffman, H. U. Bryant 1995, DNAP 8 (9): 531-539). W tym przypadku, są to częściowi agoniści podtypu receptora estrogenowego „ERa. Ten typ substancji jest jednakże nieskuteczny, w przypadku leczenia ostrych zespołów pomenopauzalnych takich jak np. napady gorąca. Jako przykład SERM można wymienić, ostatnio wprowadzony na rynek, raloksyfen ze wskazaniem dla osteoporozy.
W niemieckim opisie patentowym nr A19906159 ujawniono nowe związki jako farmaceutycznie czynne składniki wykazujące in vitro większe powinowactwo do preparatów zawierających receptory estrogenowe ze szczurzych gruczołów krokowych niż do preparatów zawierających receptory estrogenowe ze szczurzych macic oraz preferencyjne działanie in vivo na kości w porównaniu z macicą, ich wytwarzanie, ich zastosowanie terapeutyczne oraz zawierające nowe związki postacie farmaceutyczne. Związkami tymi są 16a- i 16e-hydroksyestra-1,3,5(10)estratrieny zawierające dodatkowe podstawniki w szkielecie steroidowym oraz mogą one zawierać jedno lub więcej dodatkowych wiązań podwójnych w pierścieniu B, C i/lub D.
Do leczenia zaburzeń płodności u kobiet, często spowodowanych zaburzeniem czynności jajnika w wyniku zabiegu operacyjnego, przyjmowania lekarstw itp. opracowano nowe możliwe terapie zastosowania nowych selektywnych estrogenów. Leczenie bezpłodności in vitro jest procedurą stosowaną od ponad 20 lat. Znane są liczne metody leczenia niepłodności pochodzenia jajnikowego z zastosowaniem egzogennych gonadotropin. Podając gonadotropiny takie jak FSH (FSH = hormon folikulotropowy), uzyskuje się stymulację jajników, co umożliwia prawidłowe dojrzewanie pęcherzyków.
Pęcherzyk jest funkcjonalną jednostką jajnika i ma dwa zadania: zawiera komórki jajowe i umożliwia ich wzrost i dojrzewanie. Folikulogeneza obejmuje rozwój pęcherzyka jajnikowego ze stadium rdzennego do stale zwiększającego swą objętość pęcherzyka jamistego, który jest ostatnim stadium przed jajeczkowaniem. Jedynie najlepiej rozwinięty pęcherzyk jamisty może uwalniać dojrzałą komórkę jajową przez jajeczkowanie.
PL 209 910 B1
U pacjentek z niepłodnoś cią pochodzenia jajnikowego (PCOS = zespół jajników policystycznych) dochodzi do przerwania dojrzewania pęcherzyków, co związane jest zarówno z zaburzeniami hormonalnymi jak i owulacji oraz z niedostatecznie dojrzałymi komórkami jajowymi. W tym przypadku liczba pierwotnych i drugorzędowych pęcherzyków jajnikowych jest w przybliżeniu dwukrotnie wyższa niż w prawidłowym jajniku (Hughesden i in., Obstet. Gynecol. Survey 37, 1982, str. 59-77).
Istnieją wskazania, że wczesne etapy folikulogenezy (dotyczące rozwoju od rdzennych pęcherzyków jajnikowych do jamistych pęcherzyków jajnikowych) są gonadotropinoniezależne. Nie wyjaśniono jasno jak duży jest wpływ znanych czynników parakrynnych i autokrynnych na wczesny etap folikulogenezy (Elvin i in., Mol. Cell Endocrinol. 13, 1999, str. 1035-1048; McNatty i in., J. Reprod. Fertil. Suppl. 54, 1999, str. 3-16).
Gonadotropiny takie jak FSH, zaangażowane są głównie w ostatnie stadia folikulogenezy w dojrzewaniu pęcherzyków, tj. w rozwoju od wczesnego pęcherzyka jamistego do dojrzałego pęcherzyka, który może zostać uwolniony w procesie owulacji.
Niepłodność in vivo i in vitro korzystnie leczy się stosując gonadotropiny (FSH i antyestrogeny) (White i in., J. Clin. Endocrinol. Metab. 81, 1996, str. 3821-3824). Przy zapładnianiu in vitro, komórki jajowe usuwa się z jamistych pęcherzyków jajnikowych w stadium przedowulacyjnym umożliwiając im dojrzewanie in vitro do stadium komórki jajowej, którą da się zapłodnić. Po etapie zapłodnienia i rozwoju przedembrionalnego, do macicy kobiety wszczepia się od jednego do trzech embrionów.
Pod wieloma względami, leczeniu z zastosowaniem egzogennych gonadotropin towarzyszy wiele niebezpieczeństw oraz efektów ubocznych. Największe ryzyko polega na nadmiernej stymulacji jajników, co w ciężkich przypadkach może stanowić poważne zagrożenie życia (OHSS = zespół nadmiernej stymulacji jajników). Innymi efektami ubocznymi są wysokie koszty leczenia bezpłodności in vitro, które muszą ponosić pary. Leczeniu z zastosowaniem gonadotropin przypisuje się negatywne efekty uboczne, takie jak zwiększenie masy ciała, wzdęcia, nudności, wymioty i jeszcze nieznane długotrwałe ryzyko wywoływania raka.
Jedną metodą uniknięcia wymienionych powyżej wad i zagrożeń jest umożliwienie w przypadku niepłodności pochodzenia jajnikowego dojrzewania i stymulacji wzrostu pęcherzyków in vivo przy zastosowaniu odpowiedniej substancji czynnej przed rozpoczęciem terapii z zastosowaniem egzogennych gonadotropin.
Estrogenowy receptor beta (ERe)
Kilka lat temu odkryto receptor estrogenowy β (ERe) będący drugim podtypem receptora estrogenowego (Kuiper i in. (1996), Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 5925-5930; Mosselman, Dijkema (1996) Febs Letters 392: 49-53; Tremblay i in. (1997), Molecular Endocrinology 11: 353-365). Wzór ekspresji ERe różni się od wzoru ekspresji ERa (Kuiper i in. (1996), Endocrinology 138: 863-870). Zatem ERe występuje w prostacie szczura liczniej od ERa, podczas gdy ERa występuje liczniej w macicy szczura od ERe. Najwyższe stężenia ERe i mRNA znaleziono w jajnikach (Couse i in. Endocrinology 138, 1997, str. 4612-4613).
Inne układy narządowe o porównywalnie większej ekspresji ERe obejmują kości (Onoe, Y. i in., 1997, Endocrinology 138: 4509-4512), układ naczyniowy (Register, T. C., Adams, M. R. 1998, J. Steroid Molec Biol 64: 187-191), drogi moczopłciowe (Kuiper, G. J. M. i in. 1997, Endocrinology 138: 863-870), przewód żołądkowojelitowy (Campbell-Thopson 1997, BBRC 240: 478-483), jak również jądro (Mosselmann, S. i in. 1996 FEBS Lett. 392, 49-53) w tym spermatydy (Shugrue i in. 1998, Steroids 63: 498-504). Rozmieszczenie w tkankach sugeruje, że estrogeny regulują funkcje narządów poprzez ERe. Fakt, że ERe działa właśnie w ten sposób uwidocznia się w badaniach na myszach z knockout'em genów ERa (ERKO) lub ERe (eERKO): owariektomia u myszy ERKO powoduje utratę masy kostnej, czemu można przeciwdziałać podając estrogen (Kimbro i in. 1998, Abstract OR7-4, Endocrine Society Meeting, New Orleans). Estradiol w naczyniach krwionośnych samic myszy ERKO hamuje również proliferację komórek naczyniowych błony środkowej i mięśni gładkich (lafrati, M. D. i in. 1997, Nature Medicine 3: 545-548). U myszy ERKO w tych ochronnych działaniach estradiolu pośredniczy przypuszczalnie ERe.
Fakt, że ERa i ERe wykazują funkcjonalnie odmienne działanie potwierdzono otrzymując z sukcesem myszy aERKO i eERKO. ERa konsekwentnie odgrywa istotną rolę w macicy dorosłych osobników, w tkance gruczołu mlecznego, w negatywnej regulacji aktywności gonadotropin, podczas gdy ERe związany jest głównie z fizjologią jajnika, szczególnie z folikulogenezą i jajeczkowaniem (Couse i in., Endocrine Reviews 20, 1999, str. 358-417).
PL 209 910 B1
Obserwując myszy eERKO uzyskano potwierdzenie funkcji ERe w prostacie i pęcherzu: w przypadku starszych samców myszy, wystąpiły objawy przerostu prostaty i pęcherza (Krege, J. H. i in. 1998, Proc Natl Acad Sci 95: 15677-15682). Ponadto, samice myszy ERKO (Lubahn, D. B. i in. 1993, Proc Natl Acad Sci 90: 11162-11166) i samce myszy ERKO (Hess, R. A. i in. 1997, Nature 390: 509-512) jak również samice myszy eERKO (Krege, J. H., 1998, Proc Natl Acad Sci 95: 15677-15682) wykazują zaburzenia płodności. W konsekwencji, potwierdzono ważną funkcję estrogenów w zachowaniu funkcji jądra i jajnika jak również płodności.
W oparciu o różne rozmieszczenie w tkankach lub narządach dwóch podtypów ER stosując ligandy specyficzne względem podtypu receptora możliwe było uzyskanie selektywnego działania estrogenowego na specyficzne narządy docelowe. Substancje o preferencji w kierunku ERe w porównaniu z ERa w teście wiązania z receptorem in vitro opisali Kuiper i in. (Kuiper i in. (1996), Endocrinology 138: 863-870). Uprzednio nie wykazywano selektywnego działania ligandów specyficznych względem podtypu receptora estrogenowego na parametry wrażliwe na estrogen in vivo.
Celem wynalazku jest zatem dostarczenie związków w różnym stopniu wiążących się in vitro z preparatami zawierającymi receptor estrogenowy ze szczurzych gruczołów krokowych i preparatami zawierającymi receptor estrogenowy ze szczurzych macic. Związki wykazują in vitro większe powinowactwo do preparatów zawierających receptor estrogenowy ze szczurzych gruczołów krokowych niż do preparatów zawierających receptor estrogenowy ze szczurzych rat macic.
Działanie na jajnik związków specyficznych względem ERe in vivo ma sprzyjać zapłodnieniu. Jednocześnie, związki powinny wykazywać inne działanie na jajnik niż na macicę. Związki według wynalazku powinny wykazywać działanie ochronne przeciwko wywołanej niedoborem hormonów utracie masy kostnej jednocześnie stymulując działanie macicy.
W szerszym znaczeniu, przy zastosowaniu tego wynalazku, dzięki powiązaniu struktura-funkcja, można uzyskać dostęp do związków o wymienionym powyżej profilu farmakologicznym. Związki według wynalazku mają też na celu uzyskanie, w przypadkach niepłodności o podłożu jajnikowym, zwiększonej płodności na poziomie jajnika przy jednoczesnym bardzo małym wpływie na macicę.
Zgodnie z wynalazkiem, powyższy cel osiąga się przez nowe związki według wynalazku, kompozycje farmaceutyczne zawierające te związki oraz zastosowanie tych związków.
Związkiem według wynalazku są 9a-podstawionych pochodnych estra-1,3,5(10)-trienów o wzorze ogólnym I
7 7' 9 13 16 17 17' w którym rodniki R3, R7, R7', R9, R13, R16 jak również R17 i R17', niezależnie od siebie, mają następujące znaczenie:
R3, R7 i R7' oznaczają atom wodoru,
R9 oznacza alkenyl lub alkinyl o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o 2 do 6 atomach węgla, który może być częściowo lub całkowicie fluorowany, lub etynyl, lub prop-1-ynyl,
R13 oznacza metyl lub etyl,
R16 oznacza grupę hydroksylową,
R17 i R17', w każdym przypadku niezależnie od siebie, oznaczają atom wodoru lub atom fluorowca. Dla wynalazku korzystnie jest, gdy R9 oznacza winyl, etynyl lub prop-1-ynyl, R17 oznacza atom wodoru lub atom fluoru w pozycji α, R17' oznacza atom wodoru lub atom fluoru w pozycji α. Najkorzystniej, gdy pochodnymi według wynalazku są następujące związki: 9a-winyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol
18a-homo-9a-winyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol 9a-(2',2'-difluorowinylo)estra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol 9a-(2',2'-difluorowinylo)-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-ol 17e-fluoro-9a-winyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol 17,17-difluoro-9a-winyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol
PL 209 910 B1
9a-(heks-1'-enylo)estra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol
9a-(but-1'-enylo)estra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku, zawierające farmaceutycznie kompatybilny nośnik, charakteryzują się tym, że zawierają co najmniej jeden związek określony w niniejszym wynalazku.
Zastosowanie według wynalazku charakteryzuje się tym, że związki według wynalazku stosuje się do wytwarzania środków farmaceutycznych.
Dla zastosowania związków według wynalazku korzystnie jest, gdy wymieniony środek farmaceutyczny jest środkiem do leczenia chorób i schorzeń wywołanych niedoborem estrogenu u kobiet i u mężczyzn, a szczególnie korzystnie, gdy środek farmaceutyczny jest środkiem do leczenia zespołów około- i pomenopauzalnych, a jeszcze korzystniej gdy jest on środkiem do leczenia niepłodności kobiet in vitro, również in vivo, a szczególnie do leczenia zespołów wywołanych niedoborem hormonów w przypadku zaburzenia czynności jajników, spowodowanego przez zabieg operacyjny, lekarstwo i inne przyczyny.
W zastosowaniu według wynalazku, środek farmaceutyczny korzystnie jest środkiem do stosowania w hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), jak też środkiem do leczenia w połączeniu z selektywnymi modulatorami receptorów estrogenowych (SERM), przykładowo raloksyfenem, a szczególnie korzystne, gdy środek farmaceutyczny jest środkiem do profilaktyki i leczenia utraty masy kostnej wywołanej niedoborem hormonów, a zwłaszcza środkiem do profilaktyki i leczenia osteoporozy, również środkiem do profilaktyki i leczenia chorób sercowonaczyniowych, a także środkiem do profilaktyki i leczenia przerostu prostaty.
W zastosowaniu według wynalazku korzystne jest, gdy środek farmaceutyczny jest stosowany w połączeniu z antyestrogenami i selektywnymi modulatorami receptorów estrogenowych (SERM) do profilaktyki i leczenia przerostu prostaty.
W zastosowaniu według wynalazku korzystne jest też, gdy środek farmaceutyczny jest środkiem do leczenia chorób układu immunologicznego, a szczególnie gdy chorobami układu immunologicznego są choroby autoimmunologiczne. Najkorzystniej, gdy środek farmaceutyczny jest środkiem do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, a zwłaszcza do leczenia stwardnienia rozsianego.
W niniejszym zgłoszeniu patentowym, steroidy na podstawie których zbudowany jest szkielet 9a-podstawionego estra-1,3,5(10)-trienu opisano jako selektywne estrogeny do leczenia zaburzeń i schorzeń, w których pośredniczy receptor estrogenowy β, które in vitro w różny sposób wiążą się z preparatami zawierającymi receptor estrogenowy ze szczurzych gruczołów krokowych i szczurzych macic i które in vivo korzystnie mają silniejszy wpływ na jajnik niż na macicę. Ponadto, związki wykazują pewne działanie ochronne przeciwko wywołanej niedoborem hormonów utracie masy kostnej.
Stwierdzono, że 9a-podstawione estra-1,3,5(10)-trieny o wzorze ogólnym I odpowiednie są jako selektywne estrogeny w leczeniu różnych schorzeń i zaburzeń charakteryzujących się większą zawartością receptora estrogenowego β niż receptora estrogenowego α w odpowiedniej tkance docelowej lub narządzie docelowym.
Nowe opisane tu selektywne estrogeny można stosować w preparatach farmaceutycznych jako osobne składniki lub w kombinacji, szczególnie z gestagenami. Szczególnie korzystna jest kombinacja selektywnych estrogenów z ERa-selektywnymi antyestrogenami, o aktywności selektywnej obwodowo, tj. nie przekraczających bariery krew-mózg, jak również z selektywnymi modulatorami receptorów estrogenowych (SERM). Związki ERe-selektywne według wynalazku można stosować w szczególności do wytwarzania środków farmaceutycznych do leczenia zaburzeń płodności, zapobiegania i leczenia przerostu prostaty, w zapobieganiu i leczeniu wywołanych niedoborem hormonów zmian nastroju u kobiet i mężczyzn oraz do zastosowania w hormonalnej terapii zastępczej (HRT) u mężczyzn i kobiet.
Produkt leczniczy zawierający estrogen i czysty antyestrogen do jednoczesnego, kolejnego lub oddzielnego zastosowania w selektywnej terapii estrogenowej schorzeń około- lub pomenopauzalnych ujawniono już w europejskim opisie patentowym nr A0346014.
Ze względu na swoje różne działania na jajnik i na macicę, substancje oraz zawierające je środki farmaceutyczne są szczególnie odpowiednie do zastosowania w przypadku zaburzenia czynności jajnika spowodowanego zabiegiem operacyjnym, działaniem lekarstw itp., takiego jak niepłodność kobieca, do stymulacji folikulogenezy w leczeniu w sensie zwiększania płodności, w celu wspomagania leczenia bezpłodności in vitro (IVF) w połączeniu z terapią in vivo oraz w leczeniu zaburzeń pochodzenia jajnikowego w późniejszym wieku („późna płodność) jak również w leczeniu zespołów wywołanych niedoborem hormonów.
PL 209 910 B1
Związki są także odpowiednie w leczeniu chorób jajnika, takich jak zespół jajnika policystycznego, zespół POF (przedwczesne wygaśnięcie czynności jajników) oraz zaburzenia jajeczkowania.
Na koniec, związki o wzorze ogólnym I można stosować w połączeniu z selektywnymi modulatorami receptorów estrogenowych (SERM) lub raloksyfenem, specyficznie w szczególności do zastosowania w hormonalnej terapii zastępczej (HRT) i w leczeniu zaburzeń ginekologicznych.
Substancje są także odpowiednie do zastosowania jako osobne składniki w leczeniu zespołów około- i pomenopauzalnych, w szczególności napadów gorąca, zaburzeń snu, drażliwości, zmian nastroju, nietrzymania moczu, atrofii pochwy i wywołanych niedoborem hormonów zaburzeń umysłowych. Substancje odpowiednie są także do zastosowania w hormonalnej terapii zastępczej oraz w leczeniu zespołów wywołanych niedoborem hormonów w zaburzeniu czynności jajników spowodowanym zabiegiem operacyjnym, działaniem lekarstw itp.
Ponadto, substancje można także stosować do zapobiegania wywołanej niedoborem hormonów utracie masy kostnej oraz osteoporozie, do zapobiegania chorobom układu sercowonaczyniowego, w szczególności chorobom naczyniowym, takim jak stwardnienie tętnic, wysokie ciśnienie krwi i do zapobiegania wywołanym niedoborem hormonów chorobom neurodegeneracyjnym takim jak choroba Alzheimera, jak również wywołanemu niedoborem hormonów upośledzeniu pamięci oraz zdolności do uczenia się.
Ponadto, substancje można stosować jako substancje czynne w preparatach do leczenia chorób zapalnych oraz chorób układu immunologicznego, w szczególności chorób autoimmunologicznych, takich jak np. reumatoidalne zapalenie stawów, stwardnienie rozsiane, toczeń, choroba Crohna i innych zapalnych chorób jelit, chorób zapalnych skóry takich jak ł uszczyca, jak również w leczeniu endometriozy.
Ponadto, substancje są skuteczne w przypadku chorób zapalnych układu oddechowego, płuc i oskrzeli duż ych i ś rednich, takich jak np. astma.
Lekarstwo to nadaje się do leczenia i profilaktyki chorób wywołanych niedoborem estrogenu zarówno u kobiet jak i u mężczyzn.
U mężczyzn, zwią zki nadają się szczególnie do zastosowania w leczeniu wywoł anej niedoborem hormonów utraty masy kostnej i osteoporozy, w zapobieganiu chorobom sercowonaczyniowym, w szczególnoś ci chorobom naczyniowym, takim jak stwardnienie tętnic, wysokie ciśnienie krwi oraz w zapobieganiu wywoł anym niedoborem hormonów chorobom neurodegeneracyjnym, takim jak choroba Alzheimera, jak również wywołanemu niedoborem hormonów upośledzeniu pamięci i zdolność do uczenia się oraz odpowiednie są do zapobiegania i leczenia przerostu prostaty.
Substancje można stosować w profilaktyce i leczeniu związanych z wiekiem zaburzeń czynności lub chorób u mężczyzn. W szczególności, można je stosować w celu zapobiegania i leczenia związanego z wiekiem spadku poziomu androgenów, takich jak testosteron i DHEA, jak również hormonu wzrostu.
Ponadto, lekarstwo można stosować w leczeniu chorób zapalnych i chorób układu immunologicznego, w szczególności chorób autoimmunologicznych u mężczyzn, takich jak np. reumatoidalne zapalenie stawów, MS (stwardnienie rozsiane) i choroba Crohna oraz innych chorób zapalnych jelit, jak również chorób zapalnych układu oddechowego, płuc i oskrzeli dużych i średnich. Ilość związku o wzorze ogólnym I do podawania zmienia się w szerokim zakresie i mo ż e obejmować każ d ą skuteczną ilość. W zależności od leczonego schorzenia oraz sposobu podawania podawana ilość związku może wynosić 0,01 μg/kg - 100 mg/kg masy ciała, korzystnie 0,04 μg/kg - 1 mg/kg masy ciała, dziennie.
U ludzi, odpowiada dawce 0,8 μg do 8 g, korzystnie 3,2 μg do 80 mg, dziennie.
Zgodnie z wynalazkiem, jednostkowa postać dawkowania zawiera 1,6 μg do 2000 mg jednego lub więcej związków o wzorze ogólnym I.
Związki według wynalazku oraz sole addycyjne z kwasami odpowiednie są do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych i preparatów. Kompozycje farmaceutyczne lub środki farmaceutyczne zawierają jako substancje czynne jeden lub więcej związków według wynalazku lub ich sole addycyjne z kwasami, ewentualnie w mieszaninie z innymi farmakologicznie lub farmaceutycznie czynnymi substancjami. Wytwarzanie środków farmaceutycznych prowadzi się w znany sposób, dzięki czemu można stosować znane i powszechnie stosowane farmaceutyczne środki pomocnicze jak również inne powszechnie stosowane rozczynniki i rozcieńczalniki.
Jako takie rozczynniki i środki pomocnicze, odpowiednie są np. takie, które są zalecane lub wskazane w następujących odsyłaczach literaturowych jako środki pomocnicze dla środków farmaceutycznych, kosmetyków i w pokrewnych dziedzinach: Ullmans Encyklopadie der technischen Chemie [Ullman's Encyclopedia of Technical Chemistry], tom 4 (1953), str. 1 do 39; Journal of PharmaPL 209 910 B1 ceutical Sciences, tom 52 (1963), str. 918 ff., wydanym przez Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe far Pharmazie und angrenzende Gebiete [Adjuvants for Pharmaceutics and Related Fields]; Pharm. Ind., wydanie 2, 1961, str. 72 i ff.: Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe far Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete [Dictionary of Adjuvants for Pharmaceutics, Cosmetics and Related Fields], Cantor KG, Aulendorf in Wϋrttemberg 1971.
Związki można podawać doustnie lub pozajelitowo np. dootrzewnowo, domięśniowo, podskórnie lub przezskórnie. Związki można także implantować do tkanki.
W przypadku podawania doustnego odpowiednie są kapsułki, pigułki, tabletki, tabletki powlekane itp. Oprócz substancji czynnej, jednostki dawkowania mogą zawierać farmaceutycznie kompatybilny rozczynnik, taki jak np. skrobia, cukier, sorbitol, lubrikant żelatynowy, kwas krzemowy, talk itp.
W przypadku podawania pozajelitowego, substancje czynne można rozpuszczać lub zawieszać w fizjologicznie kompatybilnym rozcieńczalniku. Jako rozcieńczalniki, bardzo często stosuje się oleje z solubilizatorem lub bez, surfaktant, środek zawieszający lub środek emulgujący. Przykłady olejów, które się stosuje, obejmują oliwę z oliwek, olej arachidowy, olej z nasion bawełny, olej sojowy, olej rycynowy i olej sezamowy.
Związki można także stosować w postaci zastrzyku w depocie lub preparatu w postaci implantu, które można komponować tak, aby możliwe było uzyskanie opóźnionego uwalniania aktywnego składnika.
Jako materiały obojętne, implanty mogą zawierać np. biodegradowalne polimery lub syntetyczne silikony takie jak np. guma silikonowa. Ponadto, w przypadku podawania przezskórnego, substancje czynne można dodać np. do opatrunku.
Do wytwarzania systemów uwalniania dopochwowego (np. pierścienie dopochwowe) lub systemów uwalniania wewnątrzmacicznego (np. globulki dopochwowe, spirale domaciczne, lUD, Mirena®) zawierających substancje czynne o wzorze ogólnym I do podawania miejscowego, odpowiednie są różne polimery, takie jak np. polimery silikonowe, etylen-octan winylu, polietylen lub polipropylen.
Aby osiągnąć lepszą dostępność biologiczną aktywnego składnika, związki można także komponować jako klatraty cyklodekstryny. Do tego celu, związki poddaje się reakcji z α-, β- lub γ-cyklodekstryną lub jej pochodnymi (PCT/EP95/02656).
Zgodnie z wynalazkiem, związki o wzorze ogólnym I można także wprowadzić do liposomów.
Sposoby
Badania wiązania z receptorem estrogenowym:
Powinowactwo wiązania nowych selektywnych estrogenów względem preparatów zawierających receptory estrogenowe ze szczurzych gruczołów krokowych i szczurzych macic badano w konkurencyjnych doświadczeniach z zastosowaniem 3H-estradiolu jako liganda. Sposób uzyskania cytozolu z komórek prostaty oraz wykonania testu z zastosowaniem receptorów estrogenowych z cytozolem z komórek prostaty przeprowadzono tak jak to opisali Testas i in. (1981) (Testas, J. i in., 1981, Endocrinology 109: 1287-1289).
Sposób uzyskania cytozolu z komórek szczurzej macicy jak również wykonania testu z zastosowaniem cytozolu zawierającego receptory ER przeprowadzono zasadniczo tak jak opisali Stack i Gorski, (1985) (Stack, Gorski 1985, Endocrinology 117, 2024-2032) z pewnymi modyfikacjami opisanymi przez Fuhrmann'a i in. (1995) (Fuhrmann, U. i in. 1995, Contraception 51: 45-52).
Opisane tu substancje wykazują większe powinowactwo wiązania względem receptora estrogenowego z gruczołów krokowych szczura niż względem receptorów estrogenowych ze szczurzych macic. W tym przypadku, przyjmuje się, że ERe występuje liczniej w gruczołach krokowych szczura niż ERa i ERa występuje liczniej w macicy szczura niż ERe. Dane w tablicy 1 świadczą o tym, że stosunek wiązania do receptorów w prostacie i macicy zgadza się jakościowo z definicją względnego powinowactwa wiązania (RBA) do ludzkiego ERe i szczurzego ERa (według Kuiper'a i in. (1996), Endocrinology 138: 863-870) (tablica 1).
PL 209 910 B1
Tablica 1
| Estrogen | Budowa | hERa RBA* | hERp RBA* | ERB/ ERa | ER (RBA) z macicy szczura | ER (RBA) z prostaty szczura | ER z prostaty/ ER z macicy |
| Estradiol | 100 | 100 | 1 | 100 | 100 | 1 | |
| Estron | n adrii .o?5 | 60 | 37 | 0.6 | 3 | 2 | 0.8 |
| 17a-estradiol | OHOtal | 58 | 11 | 0.2 | 2.4 | 1.3 | 0.5 |
| Estriol | 14 | 21 | 1.5 | 4 | 20 | 5 | |
| 5-androstenodiol | 6 | 17 | 3 | 0.1 | 5 | 50 | |
| Genisteina | s''· | 5 | 36 | 7 | 0.1 | 10 | 100 |
| Kumaestrol | 94 | 185 | 2 | 1.3 | 24 | 18 |
*Zaczerpnięte z: Kuiper i in. (1996), Endocrinology 138: 863-870
Tablica 2 przedstawia wyniki dla 4 spośród pochodnych 9a-winyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diolu (związki 1; 2; 4; 5) według wynalazku.
T a b l i c a 2
| Związek | RBA Macica szczura | RBA Prostata szczura |
| 9a-winyloestra-1,3,5(10)-3,16a-diol (1) | 1,2 | 100 |
| 9a-winyloestra-1,3,5(10)-17F-3,16a-diol (2) | 2 | 200 |
| 9a-di-F-winyloestra-1,3,5(10)-3,16a-diol (4) | 0,2 | 4 |
| 9a-di-F-winyloestra-1,3,5(10)-13-metylo-3,16a-diol (5) | 0,2 | 6 |
Związki 1; 2; 4; 5 według wynalazku wykazują większe powinowactwo wiązania względem receptora estrogenowego z gruczołów krokowych szczura niż względem receptora estrogenowego z macic szczura.
Ponadto, wykorzystując selektywne względem tkanki działanie w badaniach in vivo potwierdzono przewidywalność układu testowego ER z prostaty w porównaniu z ER z macicy. Substancje o preferencji w kierunku ER z prostaty w różny sposób wpływają in vivo korzystnie na jajnik i macicę jak również na przysadkę mózgową szczególnie korzystnie na jajnik.
Badania zróżnicowanego działania na jajnik/macicę i przysadkę mózgową
Badania pod kątem działania na rozrost macicy i jajeczkowanie (efekt pośredni oddziaływania na sekrecję hormonów przysadki mózgowej) przeprowadzono na dorosłych samicach szczurów (masa
PL 209 910 B1 ciała 220-250 g). Substancje podawano podskórnie cztery razy w trakcie czterech kolejnych dni. Pierwszą dawkę podano w stadium metestrus. Autopsję przeprowadzono jeden dzień po podaniu ostatniej dawki. Określono liczbę komórek jajowych w jajowodzie (wpływ na jajeczkowanie) jak również masę macicy.
Podczas gdy estradiol wywołuje zależne od dawki hamowanie jajeczkowania oraz zwiększenie masy macicy przy ED50 0,004 mg/kg masy ciała, substancja 1 według wynalazku do dawki 0,4 mg/kg masy ciała nie miała żadnego wpływu na jajeczkowanie i masę macicy.
Badania jajnika:
Substancje badano in vivo posługując się młodymi szczurami z wyciętą przysadką. Modyfikując tę metodę operacyjną zwierzętom podano antagonistę GnRH. Zbadano czy substancja stymuluje proliferację pęcherzyków (dojrzewanie) w jajniku. Parametrem oceny była masa jajnika.
W każdym przypadku, do każdej grupy doświadczalnej przydzielono losowo pięć zwierząt (masa ciała 40-50 g). Zwierzęta umieszczono z klatkach Makrolon w klimatyzowanych pomieszczeniach ze sterowanym oświetleniem (10 godzin ciemności, 14 godzin światła) gdzie miały swobodny dostęp do typowej karmy (altromin) i zakwaszonej wody kranowej. W przypadku podawania podskórnego, substancję testową jak również substancję kontrolną (estradiol E2) rozpuszczono w mieszaninie benzoesan benzylu/olej rycynowy (1+4 objętościowo).
U młodych samic szczurów przeprowadzono zabieg wycięcia przysadki w dniu 0 i podawano podskórnie (podawanie 1 x dziennie) od dnia 1 do dnia 4 estradiol, związek 1 lub 2 według wynalazku lub podawano im podskórnie (podawanie 1 x dziennie) rozczynnik (olej rycynowy/benzoesan benzylu). W zmodyfikowanej wersji tej metody, zwierzęta otrzymują 0,5 mg/zwierzę/dobę Cetrorelix'u jednocześnie ze związkiem 2 lub rozczynnik i substancję kontrolną estradiol przez cztery dni doświadczenia. W obu przypadkach, zwierzęta uśmiercono 24 godziny po podaniu ostatniej dawki i określono masę jajnika.
Podając podskórnie 0,5 mg/zwierzę/dobę związku 1 przez 4 dni uzyskano porównywalne zwiększenie masy jajnika u zwierząt z wyciętą przysadką jak przy dawce estradiolu 0,1 mg/zwierzę/dobę. Rozczynnik nie powodował żadnego efektu.
Zatem substancja 1 według wynalazku wykazuje zdecydowanie różne działanie w jajniku w porównaniu z macicą i przysadką mózgową i wspaniale nadaje się do zastosowania w zalecanym wskazaniu, leczeniu niepłodności kobiecej, ze względu na stymulujące działanie na pęcherzyk jajnikowy.
U zwierzą t otrzymują cych antagonistę GnRH, stężenia 0,1 i 0,3 mg/zwierz ę /dobę zwią zku 2 wykazują takie samo działanie już na jajnik jak dawka 1 mg/zwierzę/dobę estradiolu (Fig. 1). Nawet niższe dawki (0,01, 0,03 mg/zwierzę/dobę) mają wpływ na jajnik i mogą znosić antagonistyczne działanie Cetrorelix'u (Fig. 2).
(Sub3) lub związku 2 w różnych dawkach
PL 209 910 B1
Fig. 2: Dodatni wpływ podawanego w małych dawkach związku 2 na masę jajnika przy jednoczesnym podawaniu Cetrorelix'u - antagonisty GnRH
Zatem substancja 2 według wynalazku również wskazuje wyraźnie dodatni wpływ na jajnik stymulując dojrzewanie pęcherzyków a zatem jest również odpowiednia do leczenia niepłodności lub obniżonej płodności u samic.
Wytwarzanie związków według wynalazku
Do wytwarzania związków o wzorze ogólnym I według wynalazku, można zasadniczo zastosować dwie strategie syntezy.
Z jednej strony, w celu modyfikacji konkretnych pozycji szkieletu steroidowego można stosować w szczególności 3,16-zabezpieczone pochodne estra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-dioli, lecz także ewentualnie wolne diole.
Z drugiej strony, odpowiednio zmodyfikowane analogi estronu, które można otrzymać w dużej liczbie znanymi metodami [typowy proces syntezy, patrz J. Chem. Soc. Perk. 1, 1973, 2095 dla C(9); Steroids 54, 1989, 71 dla C(7)], umożliwiają swobodny dostęp do związków według wynalazku dzięki przeniesieniu grupy funkcyjnej tlenu (Z. Chem. 1970, 221) z C(17) na C(16).
W przypadku eteru 3-metylowego, po przekształceniu ketonu do sulfonylohydrazonu, najprościej na drodze reakcji z fenylosulfonylohydrazydem, w reakcji degradacji wytwarza się C(16)-C(17) olefinę (Z. Chem. 1970, 10, 221 ff; Liebigs Ann. Chem. 1981, 1973 ff), w której w regio-/stereo-kontrolowany sposób przechowuje się podbromin. W wyniku redukcyjnej dehalogenacji oraz usunięcia grupy zabezpieczającej C(3) uzyskuje się 16p-alkohol, który można przekształcić znanymi metodami do 16a-epimeru.
Innym wariantem przyłączenia grupy hydroksylowej do atomu C 16 jest hydroborowanie wiązania podwójnego 16(17) z zastosowaniem dopasowanych sterycznie boranów. Wiadomo, że w wyniku tej reakcji otrzymuje się produkty utlenione na atomie węgla 16 (Indian J. Chem. 1971, 9, 287-8). W konsekwencji, w wyniku reakcji estra-1,3,5(10),16-tetraenów z np. 9-borabicyklo[3,3,1]nonanem po utlenieniu z zastosowaniem alkalicznego nadtlenku wodoru uzyskuje się 16a-hydroksyestratrieny. W mniejszym zakresie, w wyniku tej reakcji powstają epimeryczne 16p-hydroksysteroidy. Po rozerwaniu grupy 3-metoksy, otrzymuje się estra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diole. W wyniku inwersji konfiguracji na atomie C 16, np. dzięki reakcji Mitsunobu (synteza 1980, 1), otrzymuje się z kolei 16p-hydroksyestratrieny.
Kolejne możliwe sposoby wytwarzania C(16)-C(17) olefinowego związku pośredniego ujawniono także w niemieckim opisie patentowym nr 19906159A1.
Podstawniki fluorowe wprowadza się poprzez reakcje podstawienia nukleofilowego grup hydroksylowych przy zastosowaniu reagentów fluoroaminowych (Org. React. 1974, 21, 158-173). Jeśli grupy hydroksylowe zawczasu przekształca się do odpowiednich tosylanów, wówczas fluorowane
PL 209 910 B1 związki otrzymuje się na drodze reakcji z fluorkiem tetra-n-butyloamoniowym (J. Chem. Res. (M) 1979, str. 4728-4755). Związki fluoru można uzyskać także na drodze reakcji odpowiednich alkoholi z trifluorku dietyloaminosiarki (DAST) (US 3976691). Bliźniacze związki difluorowe wytwarza się np. na drodze reakcji związków karbonylowych z tetrafluorkiem siarki (US 3413321) lub trifluorkiem dietyloaminosiarki (DAST) (US 3979691).
W celu syntezy 9a-podstawionych 17e-fluoroestra-1,3,5(10)-trieno-3,16-dioli według wynalazku,
17-okso-estra-1,3,5(10)-trieny przekształca się do 17,17-difluoroestra-1,3,5(10)-trienów (US 3976691).
Dostępne w ten sposób 17,17-difluoroestra-1,3,5(10)-trieny przekształca się do 17-fluoroestra-1,3,5(10),16-tetraenu traktując je tlenkiem glinu (US 3413321). Inną możliwością wytwarzania fluoro-olefin jest reakcja odpowiednich ketonów z trifluorku dietyloaminosiarki (DAST) w obecności polarnych katalizatorów, takich jak dymiący kwas siarkowy (US 4212815). Przeprowadzając reakcję 17-fluoroestra-1,3,5(10),16-tetraenów z boranami i późniejszego utleniania z zastosowaniem alkalicznego nadtlenku wodoru uzyskuje się 17e-fluoroestra-1,3,5(10)-trien-16a-ole (Org. React. 1963, 13, 1-54). 9a-alkenylo- lub 9a-alkinylopodstawione estra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diole według wynalazku otrzymuje się najpierw z 3,16-dihydroksy-estra-1,3,5(10)-trienów zabezpieczonych w pozycji 3 i 16. Na drodze reakcji z cyjankiem trimetylosililu w obecności nadchloranu litu przeprowadzono regio- i stereoselektywne wprowadzenie ugrupowania 9a-cyjano (Synlett, 1992, 821-2). Po odcięciu grup zabezpieczających, związek 9a-cyjano przekształca się w wyniku redukcji najpierw do 9a-formylu a następnie w wyniku reakcji Wittig'a (Org. React. tom 14, 270) do związku 9a-alkenylo- lub 9a-alkinylopodstawionego.
Sulfaminiany estratrienów według wynalazku uzyskuje się w sposób znany w dziedzinie z odpowiednich hydroksysteroidów przeprowadzając reakcję estryfikacji z zastosowaniem chlorków sulfamoilu w obecności zasady [Z. Chem. 15, 270-272 (1975); Steroids 61, 710-717 (1996)].
Późniejsze acylowanie grupy sulfaminianowej prowadzi do (N-acylo)sulfaminianów według wynalazku. W przypadku (N-acylo)sulfaminianów, zalety farmakokinetyczne są już znane (porównaj DE 19540233A1).
Regioselektywną estryfikację polihydroksylowanych steroidów z zastosowaniem N-podstawionych i N-niepodstawionych chlorków sulfamoilu przeprowadzono po częściowym zabezpieczeniu tych grup hydroksylowych, które mają pozostać niezestryfikowane. Etery sililowe okazały się być grupami zabezpieczającymi o odpowiedniej do tego celu selektywnej reaktywności ponieważ te etery sililowe są trwałe w warunkach tworzenia sulfaminianu, a grupa sulfaminianowa pozostaje nienaruszona gdy eter (etery) sililowe jest (są) ponownie rozrywane w celu odzyskania (pozostałej) grupy hydroksylowej (grup hydroksylowych) wciąż występującej w cząsteczce (Steroids 61, 710-717 (1996)).
Możliwe jest także wytwarzanie sulfaminianów według wynalazku z dodatkową grupą hydroksylową w cząsteczce w ten sposób, że jako substancję wyjściową stosuje się odpowiednie ketony hydroksysteroidowe. Po pierwsze, zależnie od celu, występującą jedną lub więcej grup hydroksylowych poddaje się reakcji sulfamoilowania. Następnie, grupy sulfaminianowe można ewentualnie przekształcić z zastosowaniem pożądanego chlorku acylu w obecności zasady do pożądanych (N-acylo)sulfaminianów. Otrzymane w ten sposób oksosulfaminiany lub okso-(N-acylo)sulfaminiany przekształca się poprzez redukcję do odpowiednich hydroksysulfaminianów lub hydroksy-(N-acylo)sulfaminianów (Steroids 61, 710-717 (1996)). Za odpowiednie środki redukujące uznaje się borowodorek sodu i kompleks borowodór-siarczek dimetylu.
Poniższe przykłady przedstawiono w celu dokładniejszego wyjaśnienia wynalazku.
Analogicznie do degradacji ugrupowania 9a-winylowego, z zastosowaniem reagentów homologów reagentów opisanych w przykładach, można otrzymać inne związki o wzorze ogólnym I.
Eteryfikację i/lub estryfikację wolnych grup hydroksylowych prowadzono zgodnie z procedurami znanymi w dziedzinie.
P r z y k ł a d 1
9a-winyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol
Etap 1
Octan 9a-cyjano-3-metoksy-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ylu
Roztwór 2,21 g (9,73 mmola) 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinon w 80 ml chlorku metylenu, mieszając dodano kroplami do zawiesiny składającej się z 2,13 g (6,49 mmola) octanu 3-metoksy-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ylu, 2,07 ml (16,54 mmola) cyjanku trimetylosililu oraz 0,14 g nadchloranu litu w 100 ml chlorku metylenu. Mieszanina reakcyjna miała zieloną barwę. Po 1 godzinie trwania reakcji w temperaturze pokojowej, mieszaninę zmieszano z roztworem diwęglanu sodu. Od12
PL 209 910 B1 dzieloną fazę organiczną przemyto wodą i zatężono odparowując pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną mieszaninę poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina cykloheksan/octan etylu, 6/1). Uzyskano 0,44 g (21%) 9a-cyjano-3-metoksy-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ylo-octan.
Etap 2
Octan 9a-cyjano-3-hydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ylu
7,51 g (50,1 mmola) jodku sodu i 8,87 ml (70,14 mmola) trimetylochlorosilanu dodano mieszając do roztworu składającego się z 0,59 g (1,67 mmola) octanu 9a-cyjano-3-metoksy-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ylu w 30 ml acetonitrylu w atmosferze argonu. Po około 3 godzinach w temperaturze 60-70°C, reakcja zakończyła się. Roztwór reakcyjny dodano do roztworu wodorosiarczynu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto kilka razy wodą, osuszono nad MgSO4 i zatężono odparowując do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem.
Surowy produkt poddano chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina cykloheksan/octan etylu, 4/1). Otrzymano 0,43 g (76%) produktu.
Etap 3
3,16a-dihydroksyestra-1,3,5(10)-trieno-9-karbonitryl
W temperaturze pokojowej, 0,43 g (1,27 mmola) przez 2 godziny mieszano z octanem 9a-cyjano-3-hydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-16a-ylu 1,0 g (7,24 mmola) węglanu potasu w 40 ml metanolu (1% wody). Następnie, metanol oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem a organiczną pozostałość rozpuszczono stosując chlorek metylenu. Fazę organiczną przemyto wodą i zatężono odparowując. Otrzymano 3,5 g (93%) 9a-cyjanoestra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diolu.
Etap 4
3,16a-dihydroksyestra-1,3,5(10)-trieno-9-karboaldehyd
Zawiesinę składającą się z 100 mg (0,34 mmola) 3,16a-dihydroksyestra-1,3,5(10)-trieno-9 karbonitrylem w 40 ml toluenu mieszając ochłodzono do około -20°C. Po dodaniu 0,9 ml (1,35 mmola) wodorku diizobutyloglinu, mieszaninę reakcyjną zmieszano po około 10 minutach z roztworem diwęglanu sodu, przesączono przez celit a przesączony środek wspomagający ekstrahowano ponownie octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto wodą. Po zatężeniu przez odparowanie roztworu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 84,6 mg jasnożółtej pianki. Produkt występujący w mieszaninie odpowiada około 52% wydajności teoretycznej i zastosowano go w następnym etapie bez dalszej obróbki chromatograficznej.
Etap 5
9a-winyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol
W atmosferze obojętnego gazu, w temperaturze około 55°C zmieszano 3,1 g (7,9 mmola) jodku trifenylometylofosfoniowego i 0,24 g (8 mmoli) wodorku sodu (80% w oleju parafinowym) w 20 ml DMSO w łaźni ultradźwiękowej. Po 10 minutach, do roztworu dodano 80 mg (0,16 mmola, około 60%) 3,16a-dihydroksyestra-1,3,5(10)-trieno-9-karboaldehydu i mieszaninę pozostawiono do przereagowania na kolejne 60 minut w temperaturze około 55°C w łaźni ultradźwiękowej. Po dodaniu wody, mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Zebrane fazy organiczne przemyto wodą a fazę organiczną zatężono odparowując pod zmniejszonym ciśnieniem.
Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina cykloheksan/octan etylu, 2/1) a dalej rekrystalizowano z chloroformu. Wydajność: 24 mg (50%), temperatura topnienia 88-95°C.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9,00 (s, 3-OH); 6,98 (d, J=8,6 Hz, H-1); 6,49 (dd, J=8,6/2,7 Hz, H-2); 6,41 (d, J=2,7 Hz, H-4); 6,25 (dd, J=17,2/10,5 Hz, -CH=CH2); 5,00 (dd, 10,5/1,9 Hz, -CH=CH2); 4,47 (d, 4,69 Hz, 16a-OH); 4,45 (dd, 17,2/1,9 Hz, -CH=CH2); 4,24 (m, 16β-Η); 2,68 (m, H-6); 0,69 (s, H-18)
P r z y k ł a d 2
9a-winylo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol
Etap 1
3,16a-bis[(perhydropiran-2-ylo)oksy]-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-9-karbonitryl
1,03 g (2,26 mmola) 3,16a-bis[(perhydropiran-2-ylo)oksy]-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trien, 48,2 mg (0,45 mmola) nadchloranu litu i 0,71 ml (5,66 mmola) cyjanku trimetylosililu wprowadzono do 10 ml chlorku metylenu (sito cząsteczkowe) i ochłodzono mieszając w gazie obojętnym do temperatury około -70°C. Potem, w ciągu 1 godziny dodawano kroplami 0,77 g (3,39 mmola) 2,3-dichloro-5,6-dicyjano-1,4-benzochinon rozpuszczony w 65 ml chlorku metylenu. Po około 1 godzinie (ogrzewanie do temperatury pokojowej), roztwór reakcyjny zmieszano z roztworem diwęglanu sodu i produkty reakcji eksPL 209 910 B1 trahowano chlorkiem metylenu. Surowy produkt otrzymany w wyniku zatężenia przez odparowanie faz organicznych oczyszczono metodą chromatografii. W wyniku chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina cykloheksan/octan etylu, 4/1), otrzymano 0,74 g (68% teoretycznej) produktu.
Etap 2
3,16a-dihydroksy-18a-homo-estra-13,5(10)-trieno-9-karboaldehyd
1,3 g (2,7 mmola) 3,16a-bis[(perhydropiran-2-ylo)oksy]-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-9-karbonitrylu rozpuszczono w 40 ml toluenu i zmieszano w temperaturze pokojowej w gazie obojętnym z 7,2 ml (10,8 mmola) roztworem wodorku diizobutyloglinu (1,5 M w toluenie). Po 30 minutach trwania reakcji, do roztworu reakcyjnego dodano mieszaninę 30 ml metanolu i 5 ml rozcieńczonego kwasu chlorowodorowego (1/1). Roztwór reakcyjny zatężono odparowując pod zmniejszonym ciśnieniem a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Tak otrzymaną fazę organiczną ekstrahowano wodą i przemyto roztworem diwęglanu sodu. Po osuszeniu roztworu i po zatężeniu przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano 0,73 g (86% teoretycznej) żółtych kryształów.
Etap 3
9a-winylo-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol
W atmosferze gazu obojętnego, w łaźni ultradźwiękowej w temperaturze około 50°C zmieszano 13,7 g (34,8 mmola) jodku trifenylometylofosfoniowego i 1,0 g (34,8 mmola) wodorku sodu (około 80% w oleju parafinowym) w 80 ml DMSO. Po upływie 30 minut, do roztworu reakcyjnego dodano 0,73 g (2,3 mmola) 3,16a-dihydroksy-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-9-karboaldehydu rozpuszczonego w 10 ml DMSO i mieszaninę pozostawiono do przereagowania w łaźni ultradźwiękowej przez dalsze 60 minut. Po dodaniu wody, mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, fazę organiczną przemyto wodą, osuszono i zatężono odparowując.
Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina cykloheksan/octan etylu, 2/1) i krystalizacji z chloroformu.
Wydajność: 0,59 g (81% teoretycznej) po chromatografii
Temperatura topnienia: 214 - 220°C 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9,00 (s, 3-OH); 6,96 (d, J=8,6 Hz, H-1); 6,49 (dd, J=8,6/2,7 Hz, H-2); 6,41 (d, J=2, 7 Hz, H-4); 6,29 (dd, J=17,2/10,5 Hz, -CH=CH2); 5,00 (dd, J=10,5/1,9 Hz, -CH=CH2); 4,48 (d, J=4,7 Hz, 16a-OH); 4,43 (dd, J=17,2/1,9 Hz, -CH=CH2); 4,18 (m, 16e-H); 2,68 (m, H-6); 0,72 (t, J=6,8 Hz, H-18a)
P r z y k ł a d 3
9a-(2',2'-difluorowinylo)estra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol
Etap 1
3,16a-bis[(perhydropiran-2-ylo)oksy]estra-1,3,5(10)-trieno-9-karbonitryl
Reakcja 3,16a-bis[(perhydropiran-2-ylo)oksy]estra-1,3,5(10)-trien analogicznie do przykładu 1, etap 1 daje 3,16a-bis[(perhydropiran-2-ylo)oksy]estra-1,3,5(10)-trieno-9-karbonitryl.
Wydajność: 58% teoretycznej
Etap 2
3,16a-dihydroksy-estra-1,3,5(10)-trieno-9-karboaldehyd
Reakcja 3,16a-bis[(perhydropiran-2-ylo)oksy]estra-1,3,5(10)-trieno-9-karbonitrylu analogicznie do przykładu 1, etap 2 dała 3,16a-dihydroksy-estra-1,3,5(10)-trieno-9-karboaldehyd.
Wydajność: 83% teoretycznej
Etap 3
9a-(2,2-difluorowinylo)estra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol
1,5 ml dimetoksyetanu (sito cząsteczkowe), 0,3 ml pentanu i 0,13 ml (0,77 mmola) difluorometylofosfonianu dietylu umieszczono w kolbie reakcyjnej w atmosferze obojętnej i ochłodzono do temperatury około -75°C. Po dodaniu 0,72 ml (1,07 mmola) tert-butylolitu (1,5 M w pentanie) i po upływie 30 minut, do roztworu reakcyjnego dodano 0,14 g (0,31 mmola) 3,16a-dihydroksy-estra-1,3,5(10)-trieno-9-karboaldehydu rozpuszczonego w mieszaninie 1,5 ml dimetoksyetanu/0,3 ml pentanu. Roztwór reakcyjny ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż do zakończenia reakcji. Po dodaniu do ochłodzonego roztworu chlorku amonu, mieszaniny ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną zatężono odparowując pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w 5 ml metanolu i zmieszano z 0,5 ml rozcieńczonego kwasu chlorowodorowego (1/1). Do roztworu reakcyjnego dodano octan etylu, fazę organiczną przemyto roztworem diwęglanu sodu i zatężono odparowując pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina cykloheksan/octan etylu, 2/1).
PL 209 910 B1
Wydajność: 22 mg (21% teoretycznej) 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9,08 (s, 3-OH); 7,10 (d, J=8,6 Hz, H-1); 6,51 (dd,
J=8,6/2,3 Hz, H-2); 6,41 (d, J=2,3 Hz, H-4); 4,76 (dd, J=25,4/10,9 Hz, -CH=CF2); 4,51 (d, J=4,69 Hz,
16a-OH); 4,25 (m, 16p-H); 2,68 (m, H-6); 0,68 (s, H-18)
P r z y k ł a d 4
9a-(2',2'-difluorowinylo)-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol Etap 1
3,16a-bis[(perhydropiran-2-ylo)oksy]-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-9-karbonitryl
Reakcja 3,16a-bis[(perhydropiran-2-ylo)oksy]-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trienu analogicznie do przykładu 1, etap 1 dała 3,16a-bis[(perhydropiran-2-ylo)oksy]-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-9-karbonitryl. Wydajność: 58% teoretycznej.
Etap 2
3,16a-dihydroksy-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-9-karboaldehyd
Reakcja 3,16a-bis[(perhydropiran-2-ylo)oksy]-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-9-karbonitrylu analogicznie do przykładu 1, etap 2 dała 3,16a-dihydroksy-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-9-karboaldehyd.
Wydajność: 87% teoretycznej Etap 3
9a-(2,2-difluorowinylo)-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol Reakcja 3,16a-dihydroksy-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-9-karboaldehydu;
Warunki i sposób przeprowadzenia reakcji jak również stosunki molowe takie jak w 3 etapie dla
9a-(2,2-difluorowinylo)estra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diolu.
Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina cykloheksan/octan etylu, 2/1) i krystalizowano z octanu etylu.
Wydajność: 12% teoretycznej Temperatura topnienia: 225 - 232°C 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9,06 (s, 3-OH); 7,08 (d, J=8,6 Hz, H-1); 6,50 (dd,
J=8,6/2,7 Hz, H-2); 6,41 (d, J=2,7 Hz, H-4); 4,78 (dd, J=21,5/14,8 Hz, -CH=CF2); 4,47 (d, J=4,50 Hz, 16a-OH); 4,18 (m, 16p-H); 2,68 (m, H-6); 0,72 (t, J=6,8 Hz, H-18a)
P r z y k ł a d 5
17p-fluoro-9a-winyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol Etap 1
3,16a-bis[(perhydropiran-2-ylo)oksy]-17p-fluoroestra-1,3,5(10)-trieno-9-karbonitryl
Reakcja 3,16a-bis[(perhydropiran-2-ylo)oksy]-17p-fluoroestra-1,3,5(10)-trienu analogiczna do przykładu 2, etap 1 dała 3,16a-bis[(perhydropiran-2-ylo)oksy]-17p-fluoroestra-1,3,5(10)-trieno-9-karbonitryl. Wydajność: 45% teoretycznej Etap 2
3,16a-dihydroksy-17p-fluoroestra-1,3,5(10)-trieno-9-karboaldehyd
Reakcja 3,16a-bis[(perhydropiran-2-ylo)oksy]-17p-fluoroestra-1,3,5(10)-trieno-9-karbonitrylu analogiczna do przykładu 2, etap 2 dała 3,16a-dihydroksy-17p-fluoroestra-1,3,5(10)-trieno-9-karboaldehyd.
Wydajność: 83% teoretycznej Etap 3
17p-fluoro-9a-winyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol
Reakcja 3,16a-dihydroksy-17p-fluoroestra-1,3,5(10)-trieno-9-karboaldehydu analogiczna do przykładu 2, etap 3 dała 17p-fluoro-9a-winyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol.
Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina cykloheksan/octan etylu, 2/1) i krystalizowano z chloroformu.
Wydajność: 51% teoretycznej Temperatura topnienia: 94-98°C 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 9,02 (s, 3-OH); 6,97 (d, J=8,2 Hz, H-1); 6,51 (dd,
J=8,2/2,7 Hz, H-2); 6,42 (d, J=2,7 Hz, H-4); 6,22 (dd, J=17,2/10,5 Hz, -CH=CH2); 5,09 (d, J=5,5 Hz, 16a-OH); 5,01 (dd, J=10,5/1,9 Hz, -CH=CH2); 4,45 (dd, J=17,2/1,9 Hz, -CH=CH2); 4,35 (dd, J=55,1/4,7 Hz, H-17a); 4,11 (m, 16p-H); 2,68 (m, H-6); 0,79 (d, J=1,9 Hz, H-18)
P r z y k ł a d 6
17,17-difluoro-9a-winyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol Etap 1
3,16a-bis[(perhydropiran-2-ylo)oksy]-17,17-difluoroestra-1,3,5(10)-trieno-9-karbonitryl
PL 209 910 B1
Reakcja 3,16a-bis[(perhydropiran-2-ylo)oksy]-17,17-difluoroestra-1,3,5(10)-trienu, analogiczna do opisanej, dała 3,16a-bis[(perhydropiran-2-ylo)oksy]-17,17-difluoroestra-1,3,5(10)-trieno-9-karbonitryl.
Wydajność: 46% teoretycznej
Etap 2
3,16a-dihydroksy-17,17-difluoroestra-1,3,5(10)-trieno-9-karboaldehyd
Reakcja 3,16a-bis[(perhydropiran-2-ylo)oksy]-17,17-difluoroestra-1,3,5(10)-trieno-9-karbonitrylu, analogiczna do opisanej w przykładzie 2, etap 2, dała 3,16a-dihydroksy-17,17-difluoroestra-1,3,5(10)-trieno-9-karboaldehyd.
Wydajność: 88% teoretycznej
Etap 3
17,17-difluoro-9a-winyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol
Reakcja 3,16a-dihydroksy-17,17-difluoroestra-1,3,5(10)-trieno-9-karboaldehydu, analogiczna do opisanej w przykładzie 2, etap 3, dała 17,17-difluoro-9a-winyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol.
Surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina cykloheksan/octan etylu, 2/1) i krystalizowano z chloroformu.
Wydajność: 75% teoretycznej 1H-NMR (400 MHz, CDCI3, TMS): 7,08 (d, J=8,6 Hz, H-1); 6,63 (dd, J=8,6/2,7 Hz, H-2); 6,54 (d, J=2,7 Hz, H-4); 6,23 (dd, J=17,2/10,5 Hz, -CH=CH2); 5,08 (dd, J=10,5/1,9 Hz, -CH=CH2); 4,48 (dd, J=17,2/1,9 Hz, -CH=CH2); 4,44 (m, 16e-H); 2,79 (m, H-6); 0,95 (d, J=1,9 Hz, H-18)
P r z y k ł a d 7
9a-(heks-1'-enylo)estra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol
Etap 1
3,16a-bis[(perhydropiran-2-ylo)oksy]estra-1,3,5(10)-trieno-9-karbonitryl
Reakcja 3,16a-bis[(perhydropiran-2-ylo)oksy]estra-1,3,5(10)-trienu, analogiczna do opisanej, dała 3,16a-bis[(perhydropiran-2-ylo)oksy]estra-1,3,5(10)-trieno-9-karbonitryl.
Wydajność: 61% teoretycznej
Etap 2
3,16a-dihydroksyestra-1,3,5(10)-trieno-9-karboaldehyd
Reakcja 3,16a-bis[(perhydropiran-2-ylo)oksy]estra-1,3,5(10)-trieno-9-karbonitrylu, analogiczna do opisanej w przykładzie 2, etap 2, dała 3,16a-dihydroksyestra-1,3,5(10)-trieno-9-karboaldehyd.
Wydajność: 87% teoretycznej
Etap 3
9a-(heks-1-enylo)estra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol
8,68 g (20 mmoli) bromku pentylotrifenylofosfoniowego + amidku sodowego (1 g zawiera 2,3 mmola bromku pentylotrifenylofosfoniowego), 0,2 g (0,67 mmola) 3,16a-dihydroksyestra-1,3,5(10)-trieno-9-karboaldehydu i 30 ml DMSO umieszczono w kolbie reakcyjnej w atmosferze obojętnej. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez około 2 godziny w łaźni ultradźwiękowej w temperaturze 60°C. Po zakończeniu reakcji, do roztworu reakcyjnego dodano wodę. Surowy produkt wydzielono poprzez ekstrakcję octanem etylu, przemycie wodą fazy organicznej i zatężenie poprzez odparowanie do sucha.
Tak otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina cykloheksan/octan etylu, 1/1) i krystalizacji z octanu etylu.
Wydajność: 0,18 g (75% teoretycznej) zgodnie z chromatografią
Temperatura topnienia: 166-168°C 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 8,97 (s, 3-OH); 7,08 (d, J=8,6 Hz, H-1); 6,49 (dd, J=8,6/2,7 Hz, H-2); 6,41 (d, J=2,7 Hz, H-4); 5,73 (d, J=12,5 Hz, -CH=CH-CH2-); 5,20 (dt, J=12,5/7,4 Hz, -CH=CH-CH2-); 4,48 (d, J=4,7 Hz, 16a-OH); 4,24 (m, 16e-H); 2,66 (m, H-6); 0,68 (t, J=7,0 Hz, CH3-CH2-); 0,66 (s, H-18)
P r z y k ł a d 8
9a-(but-1'-enylo)estra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol
Etap 1
3,16a-bis[(perhydropiran-2-ylo)oksy]estra-1,3,5(10)-trieno-9-karbonitryl
Reakcja 3,16a-bis[(perhydropiran-2-ylo)oksy]estra-1,3,5(10)-trienu, analogiczna do opisanej, dała 3,16a-bis[(perhydropiran-2-ylo)oksy]estra-1,3,5(10)-trieno-9-karbonitryl.
Wydajność: 52% teoretycznej
Etap 2
3,16a-dihydroksyestra-1,3,5(10)-trieno-9-karboaldehyd
PL 209 910 B1
Reakcja 3,16a-bis[(perhydropiran-2-ylo)oksy]estra-1,3,5(10)-trieno-9-karbonitrylu, analogiczna do opisanej w przykładzie 2, etap 2, dała 3,16a-dihydroksyestra-1,3,5(10)-trieno-9-karboaldehyd.
Wydajność: 87% teoretycznej
Etap 3
9a-(but-1-enylo)estra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol
8,68 g (20 mmoli) bromku propylotrifenylofosfoniowego + amidku sodowego (1 g zawiera 2,3 mmola bromku propylotrifenylofosfoniowego), 0,2 g (0,67 mmola) 3,16a-dihydroksyestra-1,3,5(10)-trieno-9-karboaldehydu i 30 ml DMSO umieszczono w kolbie reakcyjnej w atmosferze obojętnej. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano przez około 2 godziny w łaźni ultradźwiękowej w temperaturze 60°C. Po zakończeniu reakcji, do roztworu reakcyjnego dodano wodę. Surowy produkt wydzielono poprzez ekstrakcję octanem etylu, przemycie wodą fazy organicznej i zatężenie poprzez odparowanie do sucha.
Tak otrzymany surowy produkt oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym (mieszanina cykloheksan/octan etylu, 1/1).
Wydajność: 0,16 g (73% teoretycznej) po chromatografii
Temperatura topnienia: 140-148°C 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, TMS): 8,98 (s, 3-OH); 7,09 (d, J=8,6 Hz, H-1); 6,49 (dd, J=8,6/2,7 Hz, H-2); 6,41 (d, J=2,7 Hz, H-4); 5,70 (d, J=12,5 Hz, -CH=CH-CH2-); 5,19 (dt, J=12,5/7,4 Hz, -CH=CH-CH2-); 4,47 (d, J=4,7 Hz, 16a-OH); 4,24 (m, 16βΉ); 2,66 (m, H-6); 0,66 (s, H-18); 0,57 (t, J=7,2 Hz, CH3-CH2-).
Claims (21)
1. 9a-podstawione pochodne estra-1,3,5(10)-trienu o wzorze ogólnym I w którym rodniki R3, R7, R7', R9, R13, R16 jak również R17 i R17', niezależnie od siebie, mają następujące znaczenie:
R3 oznacza atom wodoru,
R7 i R7' oznaczają atom wodoru,
R9 oznacza alkenyl lub alkinyl o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym o 2 do 6 atomach węgla, który może być częściowo lub całkowicie fluorowany, lub etynyl, lub prop-1-ynyl,
R13 oznacza metyl lub etyl,
R16 oznacza grupę hydroksylową, R 17 i R 17' , w każdym przypadku niezależnie od siebie, oznaczają atom wodoru lub atom fluorowca.
2. Pochodne według zastrz. 1, znamienne tym, że R9 oznacza winyl, etynyl lub prop-1-ynyl, R17 oznacza atom wodoru lub atom fluoru w pozycji a, R17' oznacza atom wodoru lub atom fluoru w pozycji a.
3. Pochodne według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że są nimi następujące związki:
9a-winyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol
18a-homo-9a-winyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol
9a-(2',2'-difluorowinylo)estra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol
9a-(2',2'-difluorowinylo)-18a-homo-estra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-ol
17e-fluoro-9a-winyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol
17,17-difluoro-9a-winyloestra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol
9a-(heks-1'-enylo)estra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol
9a-(but-1'-enylo)estra-1,3,5(10)-trieno-3,16a-diol.
4. Kompozycje farmaceutyczne, zawierające farmaceutycznie kompatybilny nośnik, znamienne tym, że zawierają co najmniej jeden związek określony w jednym z zastrz. 1-3.
PL 209 910 B1
5. Zastosowanie związków określonych w jednym z zastrz. 1-3, do wytwarzania środków farmaceutycznych.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że środek farmaceutyczny jest środkiem do leczenia chorób i schorzeń wywołanych niedoborem estrogenu u kobiet i u mężczyzn.
7. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że środek farmaceutyczny jest środkiem do leczenia zespołów około- i pomenopauzalnych.
8. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że środek farmaceutyczny jest środkiem do leczenia niepłodności kobiet in vitro.
9. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że środek farmaceutyczny jest środkiem do leczenia niepłodności kobiet in vivo.
10. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że środek farmaceutyczny jest środkiem do leczenia zespołów wywołanych niedoborem hormonów w przypadku zaburzenia czynności jajników spowodowanego przez zabieg operacyjny, lekarstwo i inne.
11. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że środek farmaceutyczny jest środkiem do stosowania w hormonalnej terapii zastępczej (HTZ).
12. Zastosowanie według zastrz. 11, znamienne tym, że środek farmaceutyczny jest środkiem do leczenia w połączeniu z selektywnymi modulatorami receptorów estrogenowych (SERM), przykładowo raloksyfenem.
13. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że środek farmaceutyczny jest środkiem do profilaktyki i leczenia utraty masy kostnej wywołanej niedoborem hormonów.
14. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że środek farmaceutyczny jest środkiem do profilaktyki i leczenia osteoporozy.
15. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że środek farmaceutyczny jest środkiem do profilaktyki i leczenia chorób sercowonaczyniowych.
16. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że środek farmaceutyczny jest środkiem do profilaktyki i leczenia przerostu prostaty.
17. Zastosowanie według zastrz. 16, znamienne tym, że środek farmaceutyczny jest stosowany w połączeniu z antyestrogenami i selektywnymi modulatorami receptorów estrogenowych (SERM) do profilaktyki i leczenia przerostu prostaty.
18. Zastosowanie według zastrz. 5, znamienne tym, że środek farmaceutyczny jest środkiem do leczenia chorób układu immunologicznego.
19. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że chorobami układu immunologicznego są choroby autoimmunologiczne.
20. Zastosowanie według zastrz. 19, znamienne tym, że środek farmaceutyczny jest środkiem do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów.
21. Zastosowanie według zastrz. 20, znamienne tym, że środek farmaceutyczny jest środkiem do leczenia stwardnienia rozsianego.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10226326A DE10226326A1 (de) | 2002-06-11 | 2002-06-11 | 9-alpha-substiuierte Estratriene als selektiv wirksame Estrogene |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL373090A1 PL373090A1 (pl) | 2005-08-08 |
| PL209910B1 true PL209910B1 (pl) | 2011-11-30 |
Family
ID=29723144
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL373090A PL209910B1 (pl) | 2002-06-11 | 2003-06-11 | 9-alfa-podstawione pochodne estra -1,3,5 (10) -trienu, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1517914B1 (pl) |
| JP (1) | JP4615998B2 (pl) |
| KR (1) | KR101006612B1 (pl) |
| CN (1) | CN1293090C (pl) |
| AR (1) | AR040188A1 (pl) |
| AT (1) | ATE303397T1 (pl) |
| AU (1) | AU2003242683B9 (pl) |
| BR (1) | BR0312140A (pl) |
| CA (1) | CA2486495C (pl) |
| CR (1) | CR10289A (pl) |
| CU (1) | CU23414B7 (pl) |
| DE (2) | DE10226326A1 (pl) |
| DK (1) | DK1517914T3 (pl) |
| EA (1) | EA008442B1 (pl) |
| EC (1) | ECSP055530A (pl) |
| ES (1) | ES2248770T3 (pl) |
| HR (1) | HRP20050009B1 (pl) |
| IL (1) | IL165321A (pl) |
| MX (1) | MXPA04012491A (pl) |
| NO (1) | NO329563B1 (pl) |
| PE (1) | PE20040613A1 (pl) |
| PL (1) | PL209910B1 (pl) |
| RS (1) | RS50878B (pl) |
| TW (1) | TWI286140B (pl) |
| UA (1) | UA78062C2 (pl) |
| UY (1) | UY27844A1 (pl) |
| WO (1) | WO2003104253A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200500217B (pl) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10027887A1 (de) | 2000-05-31 | 2001-12-13 | Jenapharm Gmbh | Verbindungen mit einer Sulfonamidgruppe und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE602004014020D1 (de) * | 2003-11-26 | 2008-07-03 | Bayer Schering Pharma Ag | Prävention und behandlung von hypertonen herzerkrankungen mit den selektiven östrogenen 8beta-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol und 17beta-fluor-9alpha-vinyl-estra-1,3,5(10)-trien-3,16alpha-diol |
| US7534780B2 (en) | 2004-05-21 | 2009-05-19 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Estradiol prodrugs |
| DE102005057224A1 (de) | 2005-11-29 | 2007-05-31 | Bayer Schering Pharma Ag | Prodrugs ERß-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| EP2252261A2 (en) * | 2008-02-13 | 2010-11-24 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Drug delivery system with stabilising effect |
| EP2143432A1 (en) | 2008-07-11 | 2010-01-13 | Bayer Schering Pharma AG | 9-alpha estratriene derivatives as ER-beta selective ligands for the prevention and treatment of intestinal cancer |
| WO2010057594A1 (en) * | 2008-11-21 | 2010-05-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Drug delivery system |
| US10821152B2 (en) | 2014-08-26 | 2020-11-03 | Betanien Hospital | Methods, agents and compositions for treatment of inflammatory conditions |
| US11787835B2 (en) * | 2018-09-07 | 2023-10-17 | Trustees Of Dartmouth College | C19 scaffolds and steroids and methods of use and manufacture thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2336432A1 (de) * | 1973-07-13 | 1975-01-30 | Schering Ag | 3.17.18-trihydroxy-1.3.5(10)-oestratriene |
| US6154158A (en) * | 1998-06-30 | 2000-11-28 | Qualcomm Incorporated | Digital-to-analog converter D.C. offset correction comparing converter input and output signals |
| DE19906159A1 (de) * | 1999-02-09 | 2000-08-10 | Schering Ag | 16-Hydroxyestratriene als selektiv wirksame Estrogene |
| PT1226155E (pt) * | 1999-11-02 | 2007-07-26 | Bayer Schering Pharma Ag | 18-nor-esteróides como estrogénios selectivamente activos |
| ATE302790T1 (de) * | 2000-04-12 | 2005-09-15 | Schering Ag | 8beta-substituierte-11beta-pentyl-und 11beta- hexyl-estra-1,3,5(10)-trienderivate |
-
2002
- 2002-06-11 DE DE10226326A patent/DE10226326A1/de not_active Ceased
-
2003
- 2003-06-10 PE PE2003000575A patent/PE20040613A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-11 UY UY27844A patent/UY27844A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-06-11 CN CNB038135027A patent/CN1293090C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-11 CA CA2486495A patent/CA2486495C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-11 MX MXPA04012491A patent/MXPA04012491A/es active IP Right Grant
- 2003-06-11 ES ES03757065T patent/ES2248770T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-11 PL PL373090A patent/PL209910B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2003-06-11 EP EP03757065A patent/EP1517914B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-11 DK DK03757065T patent/DK1517914T3/da active
- 2003-06-11 AU AU2003242683A patent/AU2003242683B9/en not_active Ceased
- 2003-06-11 JP JP2004511321A patent/JP4615998B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-11 RS YUP-1070/04A patent/RS50878B/sr unknown
- 2003-06-11 AR ARP030102079A patent/AR040188A1/es active IP Right Grant
- 2003-06-11 DE DE50301116T patent/DE50301116D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-06-11 EA EA200401544A patent/EA008442B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-06-11 AT AT03757065T patent/ATE303397T1/de active
- 2003-06-11 TW TW092115863A patent/TWI286140B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-06-11 BR BR0312140-2A patent/BR0312140A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-06-11 WO PCT/EP2003/006172 patent/WO2003104253A2/de not_active Ceased
- 2003-06-11 KR KR1020047020133A patent/KR101006612B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-11 HR HRP20050009AA patent/HRP20050009B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2003-11-06 UA UAA200500212A patent/UA78062C2/uk unknown
-
2004
- 2004-11-22 IL IL165321A patent/IL165321A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-12-10 CU CU20040282A patent/CU23414B7/es not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-01-10 EC EC2005005530A patent/ECSP055530A/es unknown
- 2005-01-10 NO NO20050127A patent/NO329563B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-10 ZA ZA200500217A patent/ZA200500217B/en unknown
-
2008
- 2008-09-16 CR CR10289A patent/CR10289A/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7414043B2 (en) | 9-α-substituted estratrienes as selectively active estrogens | |
| EP1169336B1 (en) | Ent-steroids as selectively active estrogens | |
| EP1272504B1 (de) | 8.beta.-hydrocarbyl-substituierte estratriene als selektiv wirksame estrogene | |
| PL209910B1 (pl) | 9-alfa-podstawione pochodne estra -1,3,5 (10) -trienu, kompozycje farmaceutyczne je zawierające oraz ich zastosowanie | |
| JP2003513102A (ja) | 選択的な作用を有するエストロゲンとしての１８−ノル−ステロイド | |
| ES2393942T3 (es) | 16,ALFA-FLUORO-ESTRATIENOS 8-BETA- sustituidos en calidad de estrógenos selectivamente activos | |
| US20060270845A1 (en) | 16-Hydroxyestratrienes as selectively active estrogens | |
| SK286757B6 (sk) | 17-Metylénsteroidy, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú, a ich použitie | |
| NZ536882A (en) | 9-Alpha-substituted estratrienes as selectively active estrogens | |
| JP2007532688A (ja) | １７α−フルオロ−１７β−ヒドロキシイミノメチルステロイド、それらを製造する方法および前記化合物を含んでなる医薬組成物 | |
| US20030171345A1 (en) | 8Beta-substituted 11beta-aryl-estra-1,3,5,(10)-triene derivatives | |
| Ayerman | A Synthetic Approach to Antiprogestational Steroids | |
| HK1142612A (en) | 8-beta-substituted estratrienes as selectively active estrogens | |
| AU2004201405A1 (en) | Ent-Steroids as selectively active estrogens |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140611 |