PL186307B1 - Sposób wytwarzania narkotyków przeciwbólowych - Google Patents
Sposób wytwarzania narkotyków przeciwbólowychInfo
- Publication number
- PL186307B1 PL186307B1 PL97331525A PL33152597A PL186307B1 PL 186307 B1 PL186307 B1 PL 186307B1 PL 97331525 A PL97331525 A PL 97331525A PL 33152597 A PL33152597 A PL 33152597A PL 186307 B1 PL186307 B1 PL 186307B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydrogen
- formula
- methanol
- solution
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 239000004081 narcotic agent Substances 0.000 title 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical group [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 4
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical group [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical group [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052742 iron Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N hydromorphone Chemical compound O([C@H]1C(CC[C@H]23)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O WVLOADHCBXTIJK-YNHQPCIGSA-N 0.000 abstract description 9
- 229960001410 hydromorphone Drugs 0.000 abstract description 9
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 abstract description 8
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 abstract description 8
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 abstract 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 6
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 6
- -1 cyclobutylmethyl benzyl Chemical group 0.000 description 6
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical class CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical group NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N Dihydromorphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](CC[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O IJVCSMSMFSCRME-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100208721 Mus musculus Usp5 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-CMKMFDCUSA-N codeinone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC XYYVYLMBEZUESM-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 description 1
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N trichloro(deuterio)methane;trideuterio(deuteriooxy)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl.[2H]OC([2H])([2H])[2H] WORJEOGGNQDSOE-ASTXPPQBSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
1 - Nowy sposób wytwarzania zwiazku o wzorze ( I) w którym R 1 oznacza atom wodoru, grupe metylowa lub grupe zabezpieczajaca typowo stosowana do zabezpieczania alkoholi lub fenoli; R2 oznacza atom wodoru, grupe metylo- wa, allilowa, cyklobutylometylowa, benzylowa, trialkilosililowa lub grupe zabezpieczajaca funkcje aminowa; R3 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa lub grupe aminowa, znamienny ty m ,.... PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania narkotyków przeciwbólowych, takich jak hydrokodon i hydromorfon, przy użyciu katalitycznych ilości homogennych kompleksów metaloorganicznych.
Hydrokodon i hydromorfon są półsyntetycznymi opioidami przeciwbólowymi o złożonym działaniu, jakościowo podobnym do działania kodeiny i morfiny, na ośrodkowy układ nerwowy i mięśnie gładkie. Dokładny mechanizm działania tych opiatów nie jest znany, jakkolwiek uważa się że jest związany z istnieniem receptorów opiatów w ośrodkowym układzie nerwowym.
W przeszłości hydrokodon i hydromorfon wytwarzano wieloma sposobami, w tym przez uwodornianie kodeinonu (Arch. Pharm. (1920), 258, 295), utlenianie dihydrokodeiny (DE 415097; US 2715626), utlenianie dihydromorfiny (J. Org. Chem. (1950) 15, 1103, US 2628962; US 2654756; US 2649454), elektrolityczną redukcję morfiny (J. Pharm. Soc. Japan (1936), 56, 44 i (1942), 62, 347) lub przez katalityczne przegrupowanie kodeiny albo morfiny (dE 623821, Appl. Radiat. Isot. (1987) 38, 651). Jednakże wszystkie te sposoby obejmują dwa etapy, co jest nieekonomiczne.
Opisano katalityczne przegrupowanie morfiny przy użyciu czerni palladowej. Jednakże nie jest możliwe prowadzenie tego sposobu na dużą skalę, odpowiednią dla wytwarzania, ponieważ w sposobie tym oprócz produktu żądanego uzyskuje się 30-35% niepożądanego o-demetylotebainonu. Wyodrębnienie czystego produktu jest bardzo żmudne i wymaga intensywnego oczyszczania.
Wynalazcy znaleźli obecnie jednoetapową drogę prowadzącą do hydrokodonu i hydromorfonu, dającą wydajność powyżej 80% i wymagającą jedynie minimalnego oczyszczania prostymi metodami.
186 307
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania związku o wzorze (I):
I w którym R1 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub grupę zabezpieczającą typowo stosowaną do zabezpieczania alkoholi lub fenoli; r2 oznacza atom wodoru, grupę metylową, allilową, cyklobutylometylową benzylową, trialkiiosililową lub grupę zabezpieczającą funkcję aminową; R3 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową. lub grupę aminową; polegający na tym, że związek o wzorze (II):
II w którym R1 r2 i R3 mają znaczenia podane powyżej, poddaje się reakcji z kompleksem metaloorganicznym o wzorze (III):
Xw którym M oznacza metal, Ar oznaczają grupę ary Iową lub grupę cykloheksylową, n jest równe od 2 do 5, X oznacza BF4’ lub ClO.fi, a solv oznacza metanol, chlorek metylenu/metanol, tetrahydrofuran lub etanol.
Przykładowymi grupami zabezpieczającymi grupę, alkoholową lub fenolową w definicji R1 są grupy eterowe (takie jak metoksymetyl, benzyloksymetyl, 2-(trimetylosililo)etoksymetyl, tetrahydropiranyl, fenacyl, allil, trietylosilil, t-butylodimetylo.silil), grupy estrowe
186 307 (takie jak octan, piwalan, benzoesan), grupy węglanowe (takie jak benzyl, metyl) i sulfonianowe (takie jak metanosulfonian, toluenosulfonian).
Przykładowymi grupami zabezpieczającymi funkcję aminową w ramach definicji R2 są grupy karbaminianowe (takie jak metylowa, 2.2,2-trichloroetylowa, 2-metylosililowa, trietylosililowa, t-butylowa, benzylowa), amidy (takie jak formyl, acetyl, benzoil, cyklobutyl), sulfoniany i pochodne aminoacetalowe.
Korzystnie R1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową..
Korzystnie r2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, zwłaszcza atom wodoru.
Korzystnie R3 oznacza atom wodoru.
Korzystnie M oznacza rod, pallad, platynę, iryd lub żelazo, zwłaszcza rod.
Korzystnie Ar oznacza grupę fenylową lub cykloheksylową, zwłaszcza grupę fenylową.
Korzystnie n jest równe 4.
Korzystnie reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku polarnym lub w mieszaninie rozpuszczalników, na przykład w metanolu, mieszaninie metanol/chlorek metylenu, tetrahydrofuranie, acetonie lub etanolu. Korzystnie reakcję prowadzi się w mieszaninie metanol/chlorek metylenu.
Odpowiednie jest prowadzenie reakcji w temperaturach nieekstremalnych od 5°C do 50°C. Korzystnie- reakcję prowadzi się w temperaturze otoczenia, na przykład 25 do 27°C.
Związki o wzorze (II) są dostępne handlowo, a związki o wzorze (III) można otrzymać przez reakcję związku metaloorganicznego ze związkiem o wzorze (IV):
Ar^ At
P—(CH2)n—PZ
IV stosując procedurę analogiczną do procedury opisanej przez Bosnich i współpr. W J. Am. Chem. Soc. (1991), 113, 958 i w Organometallics (1988), 7, 936.
Poniżej wynalazek opisano za pomocą przykładów, które nie stanowiąjego ograniczenia.
Przykład 1
Wytwarzanie hydrokodonu na dużą skalę.
2-Litrową czteroszyjną kolbę okrągłodenną wyposażoną w mieszadło mechaniczne, bełkotkę, wylot gazu i termometr przepłukano azotem i załadowano bezwodny metanol (500 ml). Rozpuszczalnik odtleniono barbotując przez niego azot przez 10 do 15 minut. Dodano pod azotem tetrafluoroboran bis(bicyklo[2.2.1]hepta-2,5-dieno)rodu(I) (1,88 g, 0,005 M) i 1,4-bis(difenylofosfino)butan (2,17 g, 0,0051 M) i mieszano roztwór przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Roztwór uwodorniono przez przepuszczanie gazowego wodoru przez 30 minut; po tym czasie kolor roztworu zmienił się z pomarańczowego na brązowo-żółty.
Nadmiar wodoru usunięto przez barbotowanie przez roztwór azotu przez 10 minut. Następnie do mieszanego roztworu dodano pod strumieniem azotu kodeinę (150 g, 0,5 M). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 do 15 minut, kiedy rozpoczęło się wypadanie hydrokodonu w postaci drobnych kryształów. Dodano metanol (300 ml) w celu rozpuszczenia wszystkich substancji stałych i ciemno-czerwony homogenny roztwór mieszano przez 1 godzinę. Po zakończeniu reakcji roztwór zatężono pod próżnią w temperaturze pokojowej do około połowy objętości początkowej. Wytrącony produkt odsączono, zawieszono na filtrze w zimnym metanolu (100 ml), przemyto metanolem (1 x 100 ml) i wysuszono pod próżnią przez 16 godzin w temperaturze 60°C do 70°C, otrzymując 124,5 g (83%) hydrokodonu w postaci wolnej zasady.
186 307 'H NMR (CDCla) δ: 1,26 (qd, J=4,3Hz i 13,0Hz, 1H); 1,75-1,90 (m, 2H), 2,06 (td, J=4,6Hz i 12,0Hz, 1H), 2,20 (td, J=3,4Hz i 12,0Hz, 1H); 2,30 (dd, J=6,0Hz i 18,5Hz, 1H); 2,36 (td, J=4,7Hz i 13,7Hz, 1H); 2,38-2,48 (m, 1H); 2,43 (s, 3H); 2,51-2,61 (m, 2H); 3,03 (d, J=18,5Hz, 1H); 3,17 (dd, J=2,8Hz i 5,4Hz, 1H); 3,91 (s, 3H); 4,65 (s, 1H); 6,63 (d, J=8.2Hz, 1H); 6,70 (d, J=8,2Hz, 1H).
liC NMR (CDCI3) δ: 19,8; 25,3; 35,3; 40,0; 42,4; 42,7; 46,58; 46,65; 56,6; 58,9; 91,2; 114,5; 119,5; 126,2; 127,2; 142,5; 145,2; 207,5.
Przykład 2
Wytwarzanie hydromorfonu
Trójszyjną kolbę okrąglodenną wyposażoną w mieszadło mechaniczne, bełkotkę, wylot gazu i termometr przepłukano azotem i załadowano bezwodny metanol (10 ml) i chlorek metylenu (5 ml). Rozpuszczalnik odtleniono barbotując przez niego azot przez 10 minut. Dodano pod azotem tetrafluoroboran bis(bicyklo[2.2.1]hepta-2,5-dieno)rodu(I) (112 mg, 0,0003 M) i 1,4-bis(difenylofbsfmo)butan (130 mg, 0,00031 M) i mieszano pomarańczowy roztwór przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Roztwór uwodorniono przez przepuszczanie gazowego wodoru przez 10 minut. Nadmiar wodoru usunięto przez barbotowanie przez roztwór azotu przez 5 minut. Roztwór katalizatora ogrzano do 40°C i dodano pod umiarkowanym strumieniem azotu morfinę (2,14 g, 0,0075 M). Ciemno-czerwony roztwór mieszano przez 4 godziny w 40°C. *H NMR surowego produktu wykazał 88% hydromorfonu, 8% nieprzereagowanej morfiny i 3 do 4% niezidentyfikowanego produktu ubocznego. Po usunięciu rozpuszczalników pod próżnią surowy hydromorfon wyodrębniono przez chromatografię flash (octan etylu/metanol 3:1) w postaci brązowego osadu (1,21 g, 56%), który oczyszczono przez krystalizację z etanolu (25 ml), otrzymując hydromorfon o czystości > 98% (0,75 g, 35%).
!H NMR (CDCl3-CD3OD -10:1) δ: 1,25 (qd, J=4,5Hz i 13,0Hz, 1H); 1,79 (ddd, J=1,8, 3,4 i 12,3Hz, 1H); 1,88 (dq, J=4,1 i 13,0Hz, 1H); 2,09 (td, J=4,7Hz i 12,3Hz, 1H), 2,25 (td, J=3,5Hz i 12,1Hz, 1H); 2,35 (dd, J=5, 6Hz i 18,6Hz, 1H); 2,38-2,53 (m, 2H); 2,44 (s, 3H); 2,55-2,64 (m, 2H); 3,03 (d, J=18,6Hz, 1H); 3,19 (dd, J=2,7Hz i 5,6Hz, 1H); 4,67 (s, 1H)- 6,61 (d, J=8,1Hz, 1H); 6,70 (d, J=8,1Hz, 1H).
ijC NMR (CDCl3) δ: 19,5; 25,0; 34,8; 39,6; 41,4; 42,5; 46,2; 46,3; 58,3; 90,3; 116,9; 119,1; 124,4; 127,3; 139,2; 143,9; 208,6.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (11)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowy sposób wytwarzania związku o wzorze (I) w którym R1 oznacza atom wodoru, grupę metylową lub grupę zabezpieczającą typowo stosowaną do zabezpieczania alkoholi lub fenoli; R2 oznacza atom wodoru, grupę metylową,19 2 w którym R , R i R mają znaczenia podane powyżej, poddaje się reakcji z kompleksem metaloorganicznym o wzorze (III):XIII186 307 w którym M oznacza metal, Ar oznaczają grupę aiylową lub grupę cykloheksylową, n jest równe od 2 do 5, X oznacza BF4’ lub ClOT, a solv oznacza metanol, chlorek metylenu/metanol, tetrahydrofuran lub etanol.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że R1 oznacza atom wodoru lub grupę metylową.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową.
- 4. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że r2 oznacza atom wodoru.
- 5. Sposób według zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że R3 oznacza atom wodoru.
- 6. Sposób według zastrz. 1 do 5, znamienny tym, że M oznacza rod, pallad, platynę, iryd lub żelazo.
- 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że M oznacza rod.
- 8. Sposób według zastrz. 1 do 7, znamienny tym, że Ar oznacza grupę fenylową lub cykloheksylową.
- 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że Ar oznacza grupę' fenylową.
- 10. Sposób według zastrz. 1 do 9, znamienny tym, że n jest równe 4.
- 11. Zastosowanie kompleksu metaloorganicznego o wzorze (III) do wytwarzania związku o wzorze (I).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9616253.2A GB9616253D0 (en) | 1996-08-01 | 1996-08-01 | Preparation of narcotic analgesics |
| PCT/GB1997/001977 WO1998005667A1 (en) | 1996-08-01 | 1997-07-18 | Preparation of narcotic analgesics |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL331525A1 PL331525A1 (en) | 1999-07-19 |
| PL186307B1 true PL186307B1 (pl) | 2003-12-31 |
Family
ID=10797912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97331525A PL186307B1 (pl) | 1996-08-01 | 1997-07-18 | Sposób wytwarzania narkotyków przeciwbólowych |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5847142A (pl) |
| EP (1) | EP0915884B1 (pl) |
| JP (2) | JP4316674B2 (pl) |
| CN (1) | CN1105721C (pl) |
| AT (1) | ATE215955T1 (pl) |
| AU (1) | AU3629197A (pl) |
| DE (1) | DE69711883T2 (pl) |
| DK (1) | DK0915884T3 (pl) |
| ES (1) | ES2175438T3 (pl) |
| GB (1) | GB9616253D0 (pl) |
| MY (1) | MY117858A (pl) |
| PL (1) | PL186307B1 (pl) |
| TW (1) | TW396157B (pl) |
| WO (1) | WO1998005667A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA976853B (pl) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9616253D0 (en) * | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Johnson Matthey Plc | Preparation of narcotic analgesics |
| MXPA02004678A (es) * | 1999-11-09 | 2005-10-05 | Abbott Laboratoires | Composiciones de hidrocodeinona e hdromorfinona y metodos para su sintesis. |
| US7501433B2 (en) | 2002-05-17 | 2009-03-10 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
| CA2486157C (en) * | 2002-05-17 | 2013-04-16 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
| US7923454B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-04-12 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
| RU2215741C1 (ru) * | 2002-11-05 | 2003-11-10 | Открытое Акционерное Общество "Международная Научно-Технологическая Корпорация" | Сложные эфиры n-замещенных 14-гидроксиморфинанов и способ их получения |
| RU2215742C1 (ru) * | 2002-11-05 | 2003-11-10 | Открытое Акционерное Общество "Международная Научно-Технологическая Корпорация" | Способ получения сложных эфиров n-замещенных 14-гидроксиморфинанов |
| CA2545052C (en) * | 2002-11-11 | 2011-01-11 | Mallinckrodt, Inc. | Method for the catalytic production of hydrocodone and hydromorphone |
| US7321038B2 (en) * | 2002-11-11 | 2008-01-22 | Mallinckrodt Inc. | Method for the catalytic production of hydrocodone and hydromorphone |
| US7323565B2 (en) * | 2002-11-11 | 2008-01-29 | Mallinckrodt Inc. | Method for the catalytic production of hydrocodone and hydromorphone |
| US7399858B2 (en) * | 2002-11-11 | 2008-07-15 | Mallinckrodt Inc. | Method for the catalytic production of hydrocodone, hydromorphone, and derivatives thereof |
| US8017622B2 (en) | 2003-05-16 | 2011-09-13 | Jenken Biosciences, Inc. | Opioid and opioid-like compounds and uses thereof |
| SK286047B6 (sk) * | 2004-04-13 | 2008-01-07 | Zentiva, A. S. | Spôsob prípravy derivátov 4,5alfa-epoxy-6-oxomorfínanu |
| CN1914210A (zh) * | 2004-05-13 | 2007-02-14 | 马林克罗特公司 | 用于催化生产氢可酮和氢吗啡酮的方法 |
| US6946556B1 (en) | 2004-05-21 | 2005-09-20 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Preparation of opioid analgesics by a one-pot process |
| US7348430B2 (en) * | 2005-01-21 | 2008-03-25 | Acura Pharmaceuticals, Inc. | Production of opioid analgesics |
| EP1871774A1 (en) | 2005-03-28 | 2008-01-02 | Mallinckrodt, Inc. | Method for the catalytic production of hydrocodone, hydromorphone, and derivatives thereof |
| ES2357216T3 (es) * | 2005-06-16 | 2011-04-20 | Mallinckrodt, Inc. | Una ruta de síntesis de 14-hidroxil-opiáceos a través de 1-halo-tebaína o análogos. |
| US7399859B1 (en) | 2007-02-06 | 2008-07-15 | Cody Laboratories Inc. | Method for catalytic preparation of hydromorphone and hydrocodone |
| ES2407033T3 (es) | 2007-05-04 | 2013-06-11 | Mallinckrodt Llc | Procedimientos mejorados para la preparación de opiáceos 6-alfa-hidroxi-n-alquilados |
| US7999104B2 (en) | 2007-06-29 | 2011-08-16 | Brock University | Methods for one-pot N-demethylation/N-acylation of morphine and tropane alkaloids |
| US8962841B2 (en) | 2007-06-29 | 2015-02-24 | Brock University | Methods for one-pot N-demethylation/N-functionalization of morphine and tropane alkaloids |
| JP2010533719A (ja) * | 2007-07-17 | 2010-10-28 | マリンクロッド・インコーポレイテッド | 還元的アミノ化によるｎ−アルキル化オピエートの調製 |
| NZ607842A (en) | 2008-09-30 | 2013-12-20 | Mallinckrodt Llc | Processes for the selective amination of ketomorphinans |
| US8946419B2 (en) | 2009-02-23 | 2015-02-03 | Mallinckrodt Llc | (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives |
| US20100261906A1 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Mallinckrodt Inc. | Preparation of 6-Keto, 3-Alkoxy Morphinans |
| US8293907B2 (en) * | 2009-04-09 | 2012-10-23 | Mallinckrodt Inc. | Preparation of saturated ketone morphinan compounds by catalytic isomerization |
| WO2010118275A1 (en) * | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Mallinckrodt Inc. | Preparation of saturated ketone morphinan compounds |
| US8519133B2 (en) * | 2009-06-11 | 2013-08-27 | Mallinckrodt Llc | Preparation of 6-alpha-amino N-substituted morphinans by catalytic hydrogen transfer |
| US8471023B2 (en) * | 2009-06-11 | 2013-06-25 | Mallinckrodt Llc | Reductive amination of 6-keto normorphinans by catalytic hydrogen transfer |
| US9119848B2 (en) | 2009-12-04 | 2015-09-01 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Morphinan derivatives for the treatment of drug overdose |
| EP2580201B1 (en) | 2010-06-11 | 2017-08-02 | Rhodes Technologies | Transition metal-catalyzed processes for the preparation of n-allyl compounds and use thereof |
| CA2802294C (en) | 2010-06-11 | 2016-05-10 | Rhodes Technologies | Process for n-dealkylation of tertiary amines |
| PL2588481T3 (pl) | 2010-07-02 | 2018-05-30 | Johnson Matthey Public Limited Company | Sposób syntezy i oczyszczania oksykodonu |
| JP5728084B2 (ja) * | 2010-07-08 | 2015-06-03 | アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド | 置換モルフィナンの合成のための方法 |
| HUE065427T2 (hu) | 2010-08-23 | 2024-05-28 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Eljárások antipszichotikum által indukált súlygyarapodás kezelésére |
| CN103619847A (zh) | 2011-05-06 | 2014-03-05 | 布鲁克大学 | 通过金属催化n-脱甲基化/官能化以及分子内基团转移制备吗啡类似物的方法 |
| KR20140036215A (ko) | 2011-06-09 | 2014-03-25 | 말린크로트 엘엘씨 | 촉매 수소 전달에 의한 6-케토 모르피난의 환원 아미노화 |
| MX2014002630A (es) | 2011-09-08 | 2014-04-14 | Mallinckrodt Llc | Produccion de alcaloides sin el aislamiento de compuestos intermediarios. |
| US9211293B2 (en) | 2011-12-15 | 2015-12-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Opioid agonist antagonist combinations |
| EP3003311A2 (en) | 2013-05-24 | 2016-04-13 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Methods for treating depressive symptoms |
| CA2911231C (en) | 2013-05-24 | 2021-12-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Morphan and morphinan analogues, and methods of use |
| GB201313211D0 (en) * | 2013-07-24 | 2013-09-04 | Cambrex Karlskoga Ab | New process |
| EP3255051A1 (en) | 2016-06-09 | 2017-12-13 | Siegfried AG | Supported metal catalyst for the production of hydrocodon and hydromorphon |
| US10081636B2 (en) | 2016-07-08 | 2018-09-25 | Cody Laboratories, Inc. | Method for catalytic preparation of hydromorphone, hydrocodone, and other opiates |
| WO2022101444A1 (en) | 2020-11-12 | 2022-05-19 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Immediate release multilayer tablet |
| WO2022101408A1 (en) | 2020-11-13 | 2022-05-19 | Ferrer Internacional, S.A. | Synthesis of hydromorphone base |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2628962A (en) * | 1949-10-20 | 1953-02-17 | Mallinckrodt Chemical Works | Method for preparing dihydrocodeinone, dihydromorphinone, and codeinone |
| US2654756A (en) * | 1949-10-20 | 1953-10-06 | Mallinckrodt Chemical Works | Process of preparing codeinone, dihydrocodeinone, and dihydromorphinone |
| US2715626A (en) * | 1950-07-05 | 1955-08-16 | Merck & Co Inc | Process of preparing dihydrocodeinone |
| FR1290174A (fr) * | 1961-01-25 | 1962-04-13 | S E M P A Chemie | Préparation de la codéïnone à partir de la thébaïne |
| GB9616253D0 (en) * | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Johnson Matthey Plc | Preparation of narcotic analgesics |
-
1996
- 1996-08-01 GB GBGB9616253.2A patent/GB9616253D0/en active Pending
-
1997
- 1997-04-03 US US08/825,744 patent/US5847142A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-18 CN CN97198338A patent/CN1105721C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-18 JP JP50769898A patent/JP4316674B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-18 AT AT97932926T patent/ATE215955T1/de active
- 1997-07-18 DK DK97932926T patent/DK0915884T3/da active
- 1997-07-18 ES ES97932926T patent/ES2175438T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-18 PL PL97331525A patent/PL186307B1/pl unknown
- 1997-07-18 DE DE69711883T patent/DE69711883T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-18 AU AU36291/97A patent/AU3629197A/en not_active Abandoned
- 1997-07-18 EP EP97932926A patent/EP0915884B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-18 WO PCT/GB1997/001977 patent/WO1998005667A1/en not_active Ceased
- 1997-07-24 TW TW086110548A patent/TW396157B/zh active
- 1997-07-28 MY MYPI97003431A patent/MY117858A/en unknown
- 1997-07-31 ZA ZA9706853A patent/ZA976853B/xx unknown
-
2009
- 2009-03-12 JP JP2009059906A patent/JP2009161557A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69711883T2 (de) | 2002-10-31 |
| JP4316674B2 (ja) | 2009-08-19 |
| AU3629197A (en) | 1998-02-25 |
| CN1105721C (zh) | 2003-04-16 |
| JP2001500846A (ja) | 2001-01-23 |
| ES2175438T3 (es) | 2002-11-16 |
| DE69711883D1 (de) | 2002-05-16 |
| PL331525A1 (en) | 1999-07-19 |
| MY117858A (en) | 2004-08-30 |
| DK0915884T3 (da) | 2002-07-01 |
| GB9616253D0 (en) | 1996-09-11 |
| CN1231667A (zh) | 1999-10-13 |
| EP0915884B1 (en) | 2002-04-10 |
| EP0915884A1 (en) | 1999-05-19 |
| ATE215955T1 (de) | 2002-04-15 |
| WO1998005667A1 (en) | 1998-02-12 |
| JP2009161557A (ja) | 2009-07-23 |
| ZA976853B (en) | 1998-02-11 |
| US5847142A (en) | 1998-12-08 |
| TW396157B (en) | 2000-07-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL186307B1 (pl) | Sposób wytwarzania narkotyków przeciwbólowych | |
| ES2467920T3 (es) | Procedimiento para reducir el grupo 6-ceto de un alcaloide de morfinano al grupo 6-hidroxi por hidrogenación | |
| CN116685567B (zh) | 羟基噻吩并咪唑衍生物、乙烯基硫醚衍生物、正丁亚基硫醚衍生物、及饱和直链烃取代噻吩并咪唑衍生物的制造方法 | |
| CN114423764A (zh) | 一种中间体及其制备方法和应用 | |
| HU198940B (en) | Process for producing neopodophyllotoxin derivatives | |
| WO2022127320A1 (zh) | 一种中间体及其制备方法和应用 | |
| EP1791539B1 (en) | Process to prepare camptothecin derivatives | |
| CN113201006A (zh) | 一种铑催化的碳氢活化反应合成酰基硅取代的异吲哚-1-酮类似物的方法 | |
| KR20140047609A (ko) | 금속 촉매된 n-탈메틸화/기능화 및 분자내 기 전이를 통한 모르핀 아날로그의 제조 방법 | |
| CA2261675C (en) | Preparation of narcotic analgesics | |
| AU2021107258A4 (en) | 2-methylene-1-indanone derivative and synthesis method thereof | |
| WO2008030840A2 (en) | Synthesis of sphingosines and their derivatives | |
| Lindner et al. | Preparation, properties, and reactions of metal-containing heterocycles. 73. The bis (triflate) route to rhenacycloalkanes | |
| HUP0100841A2 (hu) | 4,5-Epoximorfinán-6-olok glikozidálása | |
| CN104974052B (zh) | 四氢异喹啉类化合物中间体的制备方法 | |
| CN116354930B (zh) | 一种以氨基酸及衍生物为底物合成四氢喹啉的方法 | |
| Ziering et al. | 3'-Methyl, 8-methyl, and 8-phenyl derivatives of 5, 9-dimethyl-6, 7-benzomorphans | |
| CN119219602B (zh) | 一种4-月桂基-β-内酰胺衍生物及其制备方法 | |
| US20060281949A1 (en) | Method for production $g(a),$g(b)-unsaturated amide compounds | |
| CN113845478B (zh) | 一种中间体及其制备方法和应用 | |
| EP0331320B1 (en) | New alkaloid compounds, pharmaceutical compositions and their methods of use | |
| CN118496254A (zh) | 一种含硅六元杂环化合物的制备方法 | |
| JP3249965B2 (ja) | 環状ビスフロロシリル化合物 | |
| CN118834168A (zh) | 一种环戊[de]喹啉-2,5(1H,3H)-二酮衍生物的制备方法 | |
| CN118546149A (zh) | 一种5-螺环喜树碱的制备方法 |