PL186309B1 - Podstawione 7alfa (ksi-aminoalkilo)-estratrieny, zawierające te preparaty farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych - Google Patents
Podstawione 7alfa (ksi-aminoalkilo)-estratrieny, zawierające te preparaty farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczychInfo
- Publication number
- PL186309B1 PL186309B1 PL97331863A PL33186397A PL186309B1 PL 186309 B1 PL186309 B1 PL 186309B1 PL 97331863 A PL97331863 A PL 97331863A PL 33186397 A PL33186397 A PL 33186397A PL 186309 B1 PL186309 B1 PL 186309B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- estra
- methyl
- pentyl
- diol
- fluoro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 81
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 22
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 fluoro-substituted ethyl Chemical group 0.000 claims description 244
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 230
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 37
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 28
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 9
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 claims description 4
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002164 estratrienes Chemical class 0.000 claims 37
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 9
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 claims 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 428
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 281
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 219
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 143
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 121
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 113
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 107
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 107
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 95
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 90
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 90
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 73
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 61
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 61
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 52
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 50
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 49
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 42
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 41
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 31
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 31
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 30
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 24
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 23
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 23
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 18
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 18
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 18
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 16
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 14
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 14
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 14
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 13
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 13
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 13
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 11
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 11
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 10
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 10
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 10
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 9
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 9
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 7
- ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 7,12-dimethyltetraphene Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(C=CC=C1)C1=C2C ARSRBNBHOADGJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N Benzhormovarine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CC[C@@H]4O)C)CC2=CC=3OC(=O)C1=CC=CC=C1 UYIFTLBWAOGQBI-BZDYCCQFSA-N 0.000 description 6
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229950002007 estradiol benzoate Drugs 0.000 description 6
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 6
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 5
- VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N DMBA Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=O)=C1 VFZRZRDOXPRTSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 5
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;bromide Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Br-] NXPHGHWWQRMDIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 5
- LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 3-Deoxyestrone Chemical compound C1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LGHBWDKMGOIZKH-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJJPQJZQCKZMDG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfanyl)propan-1-amine Chemical compound CNCCCSCCCC(F)(F)C(F)(F)F WJJPQJZQCKZMDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 4
- UIYCHXAGWOYNNA-UHFFFAOYSA-N vinyl sulfide Chemical compound C=CSC=C UIYCHXAGWOYNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XPJGXPWPJFRUIQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,2-pentafluoro-8-iodo-5-(7,7,8,8,8-pentafluoro-1-iodooctan-4-yl)sulfanyloctane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)CCC(CCCI)SC(CCCI)CCC(F)(F)C(F)(F)F XPJGXPWPJFRUIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 3
- MWPKSMITXAKVOC-XROWWTQZSA-N 5-[(7r,8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-3-phenylmethoxy-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-7-yl]pentyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OCCCCC[C@H]1[C@H]2[C@H](CCC3=O)[C@]3(C)CC[C@@H]2C2=CC=C(OCC=3C=CC=CC=3)C=C2C1 MWPKSMITXAKVOC-XROWWTQZSA-N 0.000 description 3
- YWSSUEOSUZCGCP-NAJRQKECSA-N 5-[(7r,8r,9s,13s,14s)-3-acetyloxy-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-7-yl]pentyl acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](CCCCCOC(=O)C)CC3=CC(OC(C)=O)=CC=C3[C@H]21 YWSSUEOSUZCGCP-NAJRQKECSA-N 0.000 description 3
- WJVQJXVMLRGNGA-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentan-1-ol Chemical compound OCCCCCBr WJVQJXVMLRGNGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 3
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 3
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012418 sodium perborate tetrahydrate Substances 0.000 description 3
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 3
- IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N sodium;3-oxidodioxaborirane;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[Na+].[O-]B1OO1 IBDSNZLUHYKHQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- SDFSOVJPEVLDIN-YLCSIZAYSA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s)-7-(5-chloropentyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@@H]12)CC(=O)C=C1C[C@@H](CCCCCCl)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]2(C)[C@H]1CCC2=O SDFSOVJPEVLDIN-YLCSIZAYSA-N 0.000 description 2
- APSJEYUUSNVPLW-NQAUZVDISA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s)-7-[5-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxypentyl]-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](CCCCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)CC3=CC(=O)CC[C@@H]3[C@H]21 APSJEYUUSNVPLW-NQAUZVDISA-N 0.000 description 2
- YOVLMZRSKMAWLY-RYPWWZEFSA-N (7r,8r,9s,13s,14s)-3-hydroxy-13-methyl-7-[5-[(2s)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfanylmethyl)pyrrolidin-1-yl]pentyl]-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(O)C=C3C1)CC[C@]1([C@H]2CCC1=O)C)CCCCN1CCC[C@H]1CSCCCC(F)(F)C(F)(F)F YOVLMZRSKMAWLY-RYPWWZEFSA-N 0.000 description 2
- GKSFRYHLOMZMFQ-QXUSFIETSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-13-methyl-1,2,8,9,10,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 GKSFRYHLOMZMFQ-QXUSFIETSA-N 0.000 description 2
- ZAAQJXWJIXWNHV-KPKLZHCVSA-N (8s,9s,10r,11s,13s,14s)-11-fluoro-13-methyl-1,2,8,9,10,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3[C@@H](F)C[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 ZAAQJXWJIXWNHV-KPKLZHCVSA-N 0.000 description 2
- HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N (8s,9s,13s,14s)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CCC[C@@]1(C)CC2 HLCRYAZDZCJZFG-BDXSIMOUSA-N 0.000 description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYJRHUUAHUEMQQ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropylsulfanylmethyl)furan Chemical compound ClCCCSCC1=CC=CO1 TYJRHUUAHUEMQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XLKXZPGARPUDIT-GSQIWVKLSA-N 5-[(7'r,8'r,9's,13's,14's)-3'-acetyloxy-13'-methylspiro[1,3-dioxolane-2,17'-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene]-7'-yl]pentyl acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3C4=CC=C(OC(C)=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)CCCCCOC(=O)C)CC21OCCO1 XLKXZPGARPUDIT-GSQIWVKLSA-N 0.000 description 2
- NFURPUYSALKCIK-JMNOYPNBSA-N 5-[(7'r,8'r,9's,13's,14's,16'r)-3'-acetyloxy-16'-bromo-13'-methylspiro[1,3-dioxolane-2,17'-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene]-7'-yl]pentyl acetate Chemical compound C12([C@H](Br)C[C@@H]3[C@]2(C)CC[C@@H]2C4=CC=C(OC(C)=O)C=C4C[C@H]([C@@H]32)CCCCCOC(=O)C)OCCO1 NFURPUYSALKCIK-JMNOYPNBSA-N 0.000 description 2
- KHSKLVRUILIZKE-HUIDPEOESA-N 5-[(7r,8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-3-phenylmethoxy-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-7-yl]pentyl acetate Chemical compound C([C@H]([C@H]1[C@H]2[C@](C(CC2)=O)(C)CC[C@@H]1C1=CC=2)CCCCCOC(=O)C)C1=CC=2OCC1=CC=CC=C1 KHSKLVRUILIZKE-HUIDPEOESA-N 0.000 description 2
- UUHZQOGLTPATGV-PQSSVSIVSA-N 5-[(7r,8r,9s,13s,14s)-3-hydroxy-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-7-yl]pentyl acetate Chemical compound C1C[C@]2(C)C(=O)CC[C@H]2[C@@H]2[C@H](CCCCCOC(=O)C)CC3=CC(O)=CC=C3[C@H]21 UUHZQOGLTPATGV-PQSSVSIVSA-N 0.000 description 2
- KOZQNKNVCXHJPO-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentoxy-tert-butyl-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCCCCBr KOZQNKNVCXHJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JWSOSMRJSMMEDB-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-5-(1-chloro-7,7,8,8,8-pentafluorooctan-4-yl)sulfanyl-1,1,1,2,2-pentafluorooctane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)CCC(CCCCl)SC(CCCCl)CCC(F)(F)C(F)(F)F JWSOSMRJSMMEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 2
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067572 Oestrogenic effect Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003418 antiprogestin Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N carbon-11 Chemical compound [11C] OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008259 solid foam Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical compound CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- VPAHTUQECJIGCK-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)sulfonyl 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1C VPAHTUQECJIGCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCCWBPBISLLZHG-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfanylmethyl)pyrrolidine Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)CCCSC[C@@H]1CCCN1 PCCWBPBISLLZHG-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VTJVCAFIHMVCJD-YLCSIZAYSA-N (7r,8r,9s,10r,13s,14s)-7-(5-hydroxypentyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound C([C@@H]12)CC(=O)C=C1C[C@@H](CCCCCO)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@@]2(C)[C@H]1CCC2=O VTJVCAFIHMVCJD-YLCSIZAYSA-N 0.000 description 1
- QTARZCREIDTFIQ-JKLNNNDYSA-N (7r,8r,9s,13s,14s)-13-methyl-7-[5-[(2s)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfanylmethyl)pyrrolidin-1-yl]pentyl]-3-phenylmethoxy-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(OCC=4C=CC=CC=4)C=C3C1)CC[C@]1([C@H]2CCC1=O)C)CCCCN1CCC[C@H]1CSCCCC(F)(F)C(F)(F)F QTARZCREIDTFIQ-JKLNNNDYSA-N 0.000 description 1
- ZIDJYSGIGNZXLA-MUMMSWRDSA-N (7r,8r,9s,13s,14s)-7-(5-hydroxypentyl)-13-methyl-3-phenylmethoxy-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C([C@@H](CCCCCO)[C@@H]1[C@@H](C2=CC=3)CC[C@]4([C@H]1CCC4=O)C)C2=CC=3OCC1=CC=CC=C1 ZIDJYSGIGNZXLA-MUMMSWRDSA-N 0.000 description 1
- FFANLZJDWQEKAT-SCVNYCPESA-N (8s,9s,10r,11s,13s,14s)-11-fluoro-3-methoxy-13-methyl-2,7,8,9,10,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-one Chemical compound C1[C@H](F)[C@@H]2[C@@H](CCC(OC)=C3)C3=CC[C@H]2[C@@H]2CCC(=O)[C@]21C FFANLZJDWQEKAT-SCVNYCPESA-N 0.000 description 1
- SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N (E)-4-oxonon-2-enal Chemical compound CCCCCC(=O)\C=C\C=O SEPPVOUBHWNCAW-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHHNNDKXQVKJEP-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-5-chloropentane Chemical compound ClCCCCCBr PHHNNDKXQVKJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 229930182834 17alpha-Estradiol Natural products 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMOCOZVFMQOVAC-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropylsulfanylmethyl)thiophene Chemical compound ClCCCSCC1=CC=CS1 ZMOCOZVFMQOVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFTZDQKIXPDAF-UHFFFAOYSA-N 2-Furanmethanethiol Chemical compound SCC1=CC=CO1 ZFFTZDQKIXPDAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1H-indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C=C1C1=CC=CC=C1 KLLLJCACIRKBDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 4-one Natural products O1C(C(=O)CC)CC(C)C11C2(C)CCC(C3(C)C(C(C)(CO)C(OC4C(C(O)C(O)C(COC5C(C(O)C(O)CO5)OC5C(C(OC6C(C(O)C(O)C(CO)O6)O)C(O)C(CO)O5)OC5C(C(O)C(O)C(C)O5)O)O4)O)CC3)CC3)=C3C2(C)CC1 LLBZPESJRQGYMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOUZCKKDCRCJBR-UHFFFAOYSA-N 5-(3-chloropropylsulfanyl)-1,1,1,2,2-pentafluoropentane Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)CCCSCCCCl OOUZCKKDCRCJBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIHJLQWUVZUKCH-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCCCBr JIHJLQWUVZUKCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 240000008067 Cucumis sativus Species 0.000 description 1
- 235000010799 Cucumis sativus var sativus Nutrition 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000003024 Diffuse alopecia Diseases 0.000 description 1
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020112 Hirsutism Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100011750 Mus musculus Hsp90b1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010046782 Uterine enlargement Diseases 0.000 description 1
- KNEDKVNOOUXJMU-OYNJSTQKSA-N [(13s)-1-acetyloxy-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-4-yl] acetate Chemical compound C12CC[C@]3(C)C(=O)CCC3C2CCC2=C1C(OC(C)=O)=CC=C2OC(=O)C KNEDKVNOOUXJMU-OYNJSTQKSA-N 0.000 description 1
- AUYLVPGDOVEOML-UHFFFAOYSA-N [6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-1-benzothiophen-3-yl]-[4-(piperidin-1-ylmethoxy)phenyl]methanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 AUYLVPGDOVEOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHMJCAPHKASJTM-UHFFFAOYSA-N [Ce+].[O-][N+]([O-])=O Chemical compound [Ce+].[O-][N+]([O-])=O ZHMJCAPHKASJTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002513 anti-ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Substances FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 208000022605 chemotherapy-induced alopecia Diseases 0.000 description 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N dbdmh Chemical compound CC1(C)N(Br)C(=O)N(Br)C1=O VRLDVERQJMEPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N dibromomethane Chemical compound BrCBr FJBFPHVGVWTDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000003163 gonadal steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N lithium methoxide Chemical compound [Li+].[O-]C JILPJDVXYVTZDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N n-(4-aminophenyl)sulfonyloctadecanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 APVPOHHVBBYQAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N n-(benzenesulfonyl)-n-fluorobenzenesulfonamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N(F)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 RLKHFSNWQCZBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDAVHLQPHLLQGU-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfonyl)propan-1-amine Chemical compound CNCCCS(=O)(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F IDAVHLQPHLLQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N perfluorobutanesulfonyl fluoride Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)S(F)(=O)=O LUYQYZLEHLTPBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000044 progesterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;bromide Chemical compound Br.C1=CC=NC=C1 BBFCIBZLAVOLCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009094 second-line therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910021487 silica fume Inorganic materials 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229960001922 sodium perborate Drugs 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M sodium;oxidooxy(oxo)borane Chemical compound [Na+].[O-]OB=O YKLJGMBLPUQQOI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004187 tetrahydropyran-2-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101150117196 tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 150000005671 trienes Chemical class 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/32—Antioestrogens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/006—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton spiro-condensed
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Podstawione 7a-(?-aminoalkilo)-estratrieny o ogólnym wzorze I w którym lancuch boczny SK oznacza grupe o czastkowym wzorze przy czym m oznacza 4, 5 albo 6, n oznacza 0,1 albo 2, x oznacza 0,1 albo 2, A oznacza atom wodoru albo grupe C1 - 5 -alkilowa, B i D oznaczaja kazdorazowo atom wodoru albo...................................................................................................... 41. Preparaty farmaceutyczne, znamienne tym, ze zawieraja co najmniej jeden zwiazek o ogólnym wzorze I okreslonym w zastrz. 1 oraz farmaceutycznie dopuszczalny nosnik. 42. Zastosowanie zwiazków o ogólnym wzorze I w okreslonym w zastrz. 1 do wytwarzania srodków leczniczych. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy podstawionych 7a-^-am.inoalkilo)-estratrienów o ogólnym wzorze I
(X)
186 309 w którym łańcuch boczny SK oznacza grupę o cząstkowym wzorze
-(CH2)m-N-CH-CH-(CH2)„-SOx-(CH2)3-E
I I I
A B D przy czym m oznacza 4,5 albo 6, n oznacza 0,1 albo 2, x oznacza 0,1 albo 2,
A oznacza atom wodoru albo grupę Ci-5-alkilową,
B i D oznaczają każdorazowo atom wodoru albo
A i B razem oznaczają grupę alkilenową -(CH2)p-, w której p oznacza 2, 3, 4 albo 5, a D oznacza atom wodoru, albo
A i D razem ozn^i^^iy^ grupę alkilenową -(CH2)q-, w której q oznacza 2, 3 albo 4, a B oznacza atom wodoru, a
E oznacza niepodstawioną albo jedno- do pięciokrotnie fluoropodstawioną grupę etylową, albo końcowy podstawnik -(CH2)3-E w łańcuchu bocznym jest zastąpiony przez ewentualnie podstawioną grupę arylowąlub heteroarylową, która jest związana z atomem siarki bezpośrednio albo poprzez grupę mono-, di- albo trimetylenową,
R3 oznacza atom wodoru, ,grupę węglowodorową zawieraaącą do 8 atomów węgla albo grupę o cząstkowym wzorze r3-C(O)-, w którym R3 oznacza atom wodoru albo grupę węglowodorową zawie:^:^^^^ do 8 atomów węgla albo grupę fenylową,
R11 oznacza atom wodoru, atom chlorowca albo grupę nitrooksy -O-NO2,
R14, Ri5a, Rlsp, R1ć“ i Rlće każdorazowo oznaczają atom wodoru, albo
R14 i R*5a oznaczaaą dodatkowe wiązanie albo mostek metylenowy, albo
R15f3 oznacza grupę metylową, a R1a oznacza atom wodoru, albo
Ri5ai r15P każdorazowo oznacząaą grupę metylową, albo R15a i r15P razem oznaczaaą mostek metylenowy, albo
R‘°alub R16e oznacza atom chlorowca, albo ,16*i r16P Rl6a i R16p razem oznaczaj grupę metyMenową, a pozostałe podstawniki R, R^®, R^P, R^a i r’6 każdorazowo ozn^<^:z^j^ atom wodoru, R17 w pozycji a lub β oznacza atom wodoru, grupę Cu5-alkilową, C2-5-alkenyiową lub C2-5-alkinylowąalbo grupę trifluorometylową, a
R1' oznacaa atom wodoru albo grupę o cząstkowm woorze
R17 -C (O) -, w którym Rn oznacza atom wodoru albo grupę węglowodorową zawierającą do 8 atomów węgla, albo gdy Rn występuje w pozycji a, R” wraz z Ru oznacza mostek etanowy, z tym, że gdy A i B razem nie oznaczają grupy -(CH2)p-, albo
A i D razem nie oznaczają grupy -(CH2)q-, to przynajmniej jeden z podstawników RH, R14, R15a, R15P, R16a i r’6P nie oznacza atomu wodoru, oraz ich fizjologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z organicznymi i nieorganicznymi kwasami.
Wynalazek obejmuje ponadto preparaty farmaceutyczne zawierające te związki o wzorze ogólnym I oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z organicznymi i nieorganicznymi kwasami oraz ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych.
Korzystnie w związkach o ogólnym wzorze I atom azotu w łańcuchu bocznym jest oddzielony od atomu węgla 7 szkieletu steroidowego przez 5 grup metylenowych.
Jeżeli A oznacza grupę alkilową oawierającą do 5 atomów węgla, to jest to grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, ^butylowa, t-butylowa, pentylowa, izopentylowa albo nedpzntylowa; A korzystnie oznacza grupę metylową.
Wskaźnik n może przybierać wartość 0, 1 albo 2, przy czym gdy A oznacza atom wodoru albo grupę alkilową zawie^ącą do 5 atomów węgla, to korzystnie n oznacza 1, tak że atom azotu i atom siarki są rozdzielone przez 3 grupy metylenowe.
186 309
Atom azotu może stanowić składnik 4-7-członowej względnie 5-7-członowej grupy heterocyklicznej, która jest podstawiona w pozycji 2 względnie 3 resztą łańcucha bocznego (CH2)n-SOx-(CH2)3-E.
Korzystnie A i B razem oznaczają grupę trimetylenową, to jest tworzą one razem z atomem azotu i sąsiadującymi z nim atomami węgla pierścień pirolidyny podstawiony w pozycji 2.
W tym ostatnim przypadku n korzystnie oznacza 0 i x korzystnie oznacza 0.
Atom siarki w łańcuchu bocznym może występować jako prosty mostek siarkowy (siarczek), jako sulfon albo jako sulfotlenek. Korzystne są siarczki.
Jako grupa E korzystnie występuje niepodstawiona albo jedno- do pięciokrotnie fluoropodstawiona grupa etylowa, przy czym grupa perfluorowa jest dla E korzystna.
Jeżeli końcowy podstawnik -(CH2)3-E w łańcuchu bocznym jest zastąpiony przez ewentualnie podstawioną grupę arylową lub heteroarylową, która jest związana z atomem siarki bezpośrednio albo poprzez grupę mono-, di- lub trimetylenową, to grupa arylowa korzystnie stanowi grupę fenylową; w przypadku grupy heteroarylowej jest to korzystnie grupa
2-furylowa albo 2-tienylowa. Jako podstawnik tej grupy arylowej lub heteroarylowej może występować na przykład grupa pentafluoroetylowa lub trifluorometylową, korzystnie grupa trifluorometylową, a ta znów korzystnie w pozycji 4 grupy fenylowej. Grupa 2-fbrylowa albo
2-tienylowa jest korzystnie oddzielona od atomu siarki grupą metylenową.
W przypadku podstawnika r3 przy atomie tlenu 3 przede wszystkim chodzi o atom wodoru. Grupa hydroksylowa może jednak też być zeteryfikowana za pomocą prostej lub rozgałęzionej, nasyconej lub nienasyconej grupy węglowodorowej zawierającej do 8 atomów węgla, jak np. grupa metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, t-butylowa, pentylowa, izopentylowa, neopentylowa, heptylowa, heksylowa lub oktylowa, albo zestryfikowana za pomocą grupy acylowej Rr-C(O)-, w której R3 oznacza atom wodoru albo grupę węglowodorową zawierającą do 8 atomów węgla albo grupę fenylową.
Podstawnik R11 może oznaczać atom wodoru, atom chlorowca (F, Cl, Br, I) albo grupę nitrooksy, przy czym korzystny jest atom fluoru.
Gdy Ru oznacza atom wodoru, albo A i B nie oznaczają razem grupy -(CH2)p-, albo A i D nie oznaczają razem grupy -(CH2)q-, to pierścień D zawiera podstawniki takie jak 14,15-podwójne wiązanie, grupa 14α, 15a-metylenowa, 15P-metylowa, 15, 15-dimetylowa, 15β, 16p-metylenowa, 16a- lub 16P-chlorowiec, a zwłaszcza 16a-fluor, grupa 16-metylidenowa albo grupa 14a, 17a-etanowa. W szczególności wymienia się grupę 15e-metylową albo atom 16a-fluoru.
R17, może występować w pozycji a i β.
Jako grupę Ct-5-alkilową wymienia się grupę metylową, etylową, propylową, izopropylową, butylową, izobutylową, t-butylową, pentylową, izopentylową lub neopentylową. Jako grupę C2-5-alkenylową wymienia się na przykład grupę winylową lub allilową. Jako przykłady grupy C2-5-alkinylowej wymienia się grupę etynylowąi 1-propynylową.
Gdy R17 występuje w pozycji a, to oznacza zwłaszcza atom wodoru, grupę metylową lub trifluorometylową, albo razem z Rrt tworzy mostek etanowy.
Gdy R17 występuje w pozycji β, to oznacza w szczególności atom wodoru i grupę metylową.
Korzystne są związki o ogólnym wzorze I, w którym łańcuch boczny SK oznacza grupę o wzorze cząstkowym -(CH2)s-N(CH3) - (CH2)3-SOx- (CH2)3-C2F5, przy czym x oznacza 0, 1 lub 2, albo - (CH2)3-N(A) - (CHB)-CH2-S-(CH2)3-C2F5, przy czym A+B = -(CH2)3-. W tym ostatnim przypadku związki korzystnie zawieralą atom wodoru 17a.
Do tworzenia soli addycyjnych z kwasami nadają się kwasy nieorganiczne i organiczne znane fachowcom do otrzymywania soli fizjologicznie dopuszczalnych. Jako sole addycyjne z kwasami wymienia się zwłaszcza chlorowodorki i metanosulfoniany.
Zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystne są następujące związki:
14.17- etano-7a- {5-N_metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotto)-propyloamino]-pentylo} -estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17e-diol,
14.17- etano-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropenttaiosulfinylo)-propyloaminoj-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diol,
186 309
3,17p-diacetoksy-14a,17a-etano-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino] -pentylo} -estra-1,3,5(10)-trien,
14,17-etano-7a- {5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylo)-propyloamino]-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3, V7p-diol,
17a-tri Auorometylo-7a- {5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino] -pentylo} -estra- 1,3,5(10)-trieno-3,17P-diol,
15β, 16β-metano-17α-metylo-7cα {5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)propyloamino]-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol,
15β, 16β-metano-17α-metylo-7α- {5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5pent.afluoropentanosulfinylo)-propyloamino]-pentylo} -estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17β-diol,
15β,16β-metano-7α-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentaAuoropentylotio)propyloamino] -pentylo}-estra-1,3,5( 10)-trieno-3 ,^β^^^ β, 16(3-metano-7a- {5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfinylo)-propyloamino] -pentylo} -estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17β -diol,
15e-metylo-7e-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino]pentylo} -estra-1,3,5 (10)-trieno-3,17β-diol,
15β,17α-dimetylo-7α-{5[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentaAuoropentylotio)-propyloamino] -pentylo} -estra- 1,3,5(10)-trieno-3,17 β-diol, β-Α^πι^α- {5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentaAuoropentylotio)-propyloamino]pentylo}-estra-1,3,5(10)- trieno-3,17β-diol, β-Α^η^α- {5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentaAuoropentanosulfnylo)-propyloamino] -pentylo} -estra- 1,3,5(10)-trieno-3,17β -diol, β-Auoro-7a- {5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentaAuoropentanosulfonylo)-propyloamino] -pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diol,
16a-Auoro-17a-metylo-7a- {5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino] -pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3 ,Πβ-diol,
16a-fiuoro-17a-metylo-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloaminoj-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17a-diol,
16a-Auoro-17a-metylo-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentaAuoropentanosulAnylo)propyloamino]-pentylo}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,Ηβ-όώ!,
16a-fluoro-17a-metylo-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylo)propyloaminoj-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3, Πβ-diol,
16a-Auoro-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentaAuoropentylotio)-propyloamino]pentylo} -estra- 1,3,5(10)-trieno-3,17β-Αώζ
16a-Auoro-7a-{ 5 -[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropent^to^^^)-^propyloamino]pentylo}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17a-diol,
16a-Auoro-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfmylo)-propyloamino] -pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β^ώζ
16a-Auoro-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentaAuoropentanosulfonylo)-propyloammo]-pentylo}-estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17β-diol,
7a- {5- [N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5 -pentaAuoropentylotio)-propyloamino] -pentylo} -estra1,3,5(10), 14-tetraeno-3,17β^ωζ
7α- {5-[N-metylo-N-3 -(4,4,5,5,5 -pentafluoropentanosulfmylo)-propyloamino] -pentylo} estra-1,3,5 (10), 14-tetraeno-3, 17β-diol,
7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylo)-propyloamino]pentylo} -estra-1,3,5(10), 14-tetraeno-3,17β-diol,
7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pent^fluoropentylotiometylo)-pirolidyn-1-ylo]-pent^^4o}-estra1, 3,5(10)-trieno-3, πβ-diol,
7a-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-pentaAuoropentylotiometylo)-pirolidyn-1-ylo]-pentylo}-estra1,3,5(10)-trieno-3, πβ-diol,
17a-metylo-7a- {5-[2-(4,4,5,5,5-pentaAuoropentylotiometylo)-pirolidyn-1-ylo]-pentylo} -estra-1,3,5 (10)-trieno-3,Πβ-diol, β-fluoro-7α {5-[2-(4,4,5,5,5-pentaAuoropentylotiometylo)-pirolidyn-1 -ylo]-pentylo} estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17β-diol,
186 309
I 1 β-fluoro-l 7a-metylo-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotiometylo)-pirolidyn-1 -ylo]-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol,
II β-fluoro-l 7P-metylo-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfmylometylo)pirolidyn-l-ylo]-pentylo}-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17p-diol, β-fluoro-17a-metylo-7a- {5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylometylo)pirolidyn-1 -ylo]-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-ύΐο1,
7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfmylometylo)-pirolidyn-l-ylo]-pentylo}estra-1,3,5(10)-trieno-3,17 β-diol,
7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylometylo)-pirolidyn-l-ylo]-pentylo}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17 β-diol, β-fluoro-17a-metylo-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino] -pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17 β -dio 1, β-fluoro-17a-metylo-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfinylo)propyloaminoj-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17 β-diol, β-fluoro-17a-metylo-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylo)propyloamino]-pentylo} -estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17 β -dio 1,
I ip-fluoro-7a-{5-[N-metylo-N-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylo)-etyloamino]pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17 β -diol,
II P-fluoro-7a- {5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino]pentylo} -3-hydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on, p-fluoro-7a- {6-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino]heksylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol, p-fluoro-7a- {6-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfinylo)-propyloaminoj-heksylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diol, ip-fluoro-7a-(5-{[N-3-(furan-2-ylometylotio)-propylo]-N-metylo-amino}-pentylo)estra-l,3,5(10)-trieno-3,17P-diol,
I lp-fluoro-7a-(5-{N-metylo-[N-3-(tiofen-2-ylometylotio)-propylo]-amino}-pentylo)estra-1,3,5(10)-trieno-3,17 β-diol,
II p-fluoro-7a-(5-[(2S)-2-(4-trifluorometylofenylotiometylo)-pirolidyn-l -ylo]-pentylo} estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17P-diol, β-fluoro-17a-metylo-7a- {5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfinylometylo)pirolidyn-l-ylo]-pentylo}-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17P-diol, β-fluoro-l 7a-metylo-7a-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotiometylo)-pirolidyn-1 -ylo]-pentylo} -estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17β-diol, lip-fluoro-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotiometylo)-pirolidyn-l-ylo]pentylo}-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17f)-diol, p-fluoro-7a- {5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfinylometylo)-pirolidyn-1 -ylo] pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diol, p-fluoro-7a- {5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylometylo)-pirolidyn-1 -ylo]pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17 β-dio 1.
Związki o ogólnym wzorze I są związkami o bardzo silnym działaniu przeciwestrogenowym. W przypadku związków według wynalazku chodzi po części o czyste związki przeciwestrogenowe albo też po części o tak zwanych częściowych antagonistów, to znaczy o związki przeciwestrogenowe o częściowym działaniu estrogenowym, jak tamoxifen albo raloxifen. Agonistyczne działanie estrogenowe jest jednak u związków według wynalazku w każdym przypadku wyraźnie słabiej zaznaczone niż w przypadku tamoxifenu. W przeciwieństwie do tamoxifenu u częściowych antagonistów o ogólnym wzorze 1 występuje ich agonistyczne działanie estrogenowe selektywnie w zależności od tkanki. W szczególności ich działanie agonistyczne występuje w przypadku kości, w układzie sercowo-krążeniowym i w ZNS (ośrodkowy układ nerwowy). Działanie agonistyczne nie występuje zwłaszcza w macicy.
Związki o właściwościach przeciwestrogenowych, to jest substancje o działaniu hamującym wobec estrogenów, sąjuż opisane.
Jako związki najbliższe pod względem strukturalnym wobec związków o ogólnym wzorze I wymienia się znane z EP-A 0138504 pochodne steroidowe, a spośród nich zwłaszcza
186 309
7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylosulfinylo)-n-nonylo]-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol (EP-A 0138504, str. 58, przedostatni związek). Związek ten znajduje się obecnie w stosowaniu klinicznym w przypadku nowotworów uzależnionych od hormonów (rak piersi) i stanowi obecnie najlepszy znany związek, to znaczy związek o najsilniejszym działaniu przeciwestrogenowym, spośród tych pochodnych steroidowych.
Preparaty farmaceutyczne zawierające inhibitory steroidów płciowych, które wykazują steroidowy szkielet podstawowy z 7a-lańcuchem bocznym z równoczesną obecnością co najmniej jednego dalszego podstawnika w pozycji 14,15 albo 16, są przedmiotem opisu patentowego EP-A 0376576 i są także brane pod uwagę jako najbliższy stan techniki.
Duża liczba najróżniejszych związków - między innymi o pochodzeniu steroidowym ale także o szkielecie podstawowym 2-fenyloindolu - które działają jako przeciwestrogeny i/lub ha^^j^ biosyntezę estrogenów, opisane są w WO 93/10741.
Dalsze steroidowe przeciwestrogeny zawierające grupę 11p-fenylową opisane są w EPA 0384842 i EP-A 0629635.
Związki według wynalazku są przeciwestrogenami o silniejszym działaniu przeciwestrogenowym niż wymieniony już 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylosulfinylo)-n-nonylolestra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol.
Związki o ogólnym wzorze I według wynalazku w porównaniu ze znanymi pochodnymi steroidowymi według EP-A 0138504 i EP-A 0367576 odzn^^^^j^. się nowymi łańcuchami bocznymi przy atomie węgla 7 szkieletu steroidowego. Ta modyfikacja budowy prowadzi do szczególnie wysoko przeciwestrogenowo czynnych związków, co potwierdzono w testach transaktywacji.
W porównaniu ze związkami z EP-A 0138504 związki o ogólnym wzorze I odróżniają się poza tym podstawieniem przy atomie węgla 11 i/lub pierścienia D (z wyjątkiem przypadku, gdy A i B razem oznac^ą^C^^-, albo A i D razem oznac2Kyą-(CH2)q-. W porównaniu ze związkami z EP-A 0367576 związki o ogólnym wzorze I mogą przy atomie węgla 11 i/lub w pierścieniu D zawierać te same lub też inne podstawniki.
Za pomocą wyłączenia (disclaimer) z definicji związków o ogólnym wzorze I wyłączone są związki opisane w nieopublikowanym opisie DE P 19622457.
Działanie przeciwestrogenowe związków według wynalazku zostało potwierdzone w testach transaktywacji [E. Demirpence, M.-J. Duchesne, E. Badia, D. Gagne i M. Pons: MVLN Cells: A Bioluminescent MCF-7-Derived Cell Linę to study the Modulation of Estrogenie Activity; A. Steroid. Molec. Biol, tom 46, Nr 3, 355-364 (1993) oraz M. Berry, D. Metzger, P. Chambon: Role of the two activating domains of the estrogen receptor in the cell-type and promoter-context dependent agonistic activity of the anti-estrogen 4-hydroxytamoxifen; The EMBO Journal tom 9,2811-2818 (1990)]
Komórki Hela są przejściowo transfekowane za pomocą wektora ekspresji receptora estrogenowego (HEGO) i reportergenu Vit-TK-CAT, a komórki MVLN trwale za pomocą reportergenu Vit-TK-LUC. Estrogenową siłę działania oznaczano w obecności 0,1 nM estradiolu.
Wartości IC5o dla nowych związków leżą w zakresie nanomolarnym. Dla linii komórkowej Hela oraz MVLN w przypadku związków z przykładów 12, 15,18, 25, 29, 31 i 36 oraz w przypadku 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylosulfmylo)-n-nonylo]-estra-1,3,5(10)-trieno3,17p-diolu uzyskuje się następujące wartości IC50 (prowadzenie testu według wyżej podanych pozycji literaturowych):
186 309
| Związek | IC50 | [nM] |
| komórki Hela | komórki MVLN | |
| Przykład 12 | 0,06 | 2,4 |
| Przykład 15 | 0,06 | 1,4 |
| Przykład 18 | 0,05 | 0,13 |
| Przykład 25 | 0,06 | 0,15 |
| Przykład 29 | 0,13 | 0,2 |
| Przykład 31 | 0,1 | 0,2 |
| Przykład 36 | 0,05 | 0,4 |
| Przykład porównawczy: 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylosulfinylo)- -n-^^^^^lo]-iet^^-1,3,5(1^)-trieno-3,17e-diol | 0,5 | 6,0 |
Testy in vivo również wykazują wyższość związków według wynalazku w porównaniu z 7a-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylosulfinylo)-n-nonylo]-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17e-diolem. Przeprowadzono niżej opisane testy.
1. Testowanie wzrostu macicy u niedojrzałego szczura, per os (test na działanie przeciwestrogenowe)
2. Testowanie nowotworów: działanie przeciwnowotworowe wobec uzależnionego od hormonów raka sutka
D.MBA*-indukowany rak sutka u szczura * = dimetylobenzantracen
1. Testowanie wzrostu macicy u niedojrzałego szczura przeciwestrogenowe)
Zasada postępowania
U gryzoni macica reaguje na aplikowanie estrogenów przyborem wagi (zarówno proliferacja jak i wbudowanie wody). Wzrost ten można zahamować przez równoczesne podawanie związków o działaniu przeciwestrogenowym zależnie od dawki.
Przeprowadzanie testu
Zwierzęta:
Niedojrzałe samiczki szczura o wadze 35-45 g na początku testu, po 5-6 zwierząt na dawkę.
Formułowanie i aplikowanie substancji:
Do aplikowania per os substancje rozpuszcza się w 1 części etanolu (E) i dopełnia 9 częściami oleju arachidowego (EO).
Postępowanie
Odłączone od matek młode szczury w celu przyzwyczajenia się dostarcza się na dzień przed rozpoczęciem traktowania i zaraz zaopatruje w karmę, również w klatce. Następnie raz dziennie przez 3 dni prowadzi się traktowanie w kombinacji z 0,5 pg benzoesanu estradiolu (EB). EB aplikuje się zawsze podskórnie, podczas gdy testowaną substancję podaje się per os. W 24 godziny po ostatnim aplikowaniu zwierzęta waży się, uśmierca i pobiera macicę. Z preparowanych macic określa się wagę wilgoci (bez zawartości).
Kontrola
Kontrola negatywna: podłoże (E/EO), 0,2 ml/zwierzę/dzień)
Kontrola pozytywna: 0,5 (pg EB/0,1 ml/zwierzę/dzień)
Ocena
Ze względnej wagi organów (mg/100 g wagi ciała) dla każdej grupy określa się wartości średnie z odchyleniem standardowym (X+SD) oraz oznacza różnicę w porównaniu z grupą kontrolną (EB) w teście Dunnetta (p<0,05). Obliczenie hamowania (w %) w porównaniu
186 309 z kontrolą EB prowadzi się za pomocą programu. Względną aktywność badanych substancji określa się drogą analizy kowariancyjnej i regresyjnej.
Proeaiwuterotrouowe działanie u szczura
| Związek z przykładu | 0,1 mg/kg per os | IC50 |
| Hamowanie w % | ||
| 12 | 91 | 0,01 |
| 15 | 33 | 0,24 |
| 18 | 16 | >0,30 |
| 29 | 80 | 0,01 |
| 31 | 71 | 0,04 |
| 36 | 62 | 0,03 |
| Porównawczy ZM 182 780 | 8 | 0,39 |
Wyniki te wykazują znacznie wyższą aktywność przeciwestrogenową związków o ogólnym wzorze I w porównanńu z 7c^--ί9--(4,,^,ί^,,^,,^^-^<2l^n^jfl^(tt^<^t^e^1^tt/ll^^ujlf^}^llt)-:^--^<t^^^^ll^testra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolem każdorazowo po podaniu per os.
ZwiąZki według wynalazku oOznaczają się lepszą biodosappnością po podaniu doustnym.
2. Testowanie nowotworów
Wpływ na wzrost nowotworu w modelu DMBA* u szczura (model nowotworowy DMBA) * 9,10-dimetylo-1,2-bzncantracen
Podstawa biologiczna
Wzrost wywołanego przez DMBA nowotworu sutka u szczura jest w dużym stopniu zależny od estrogenów i prolaktyny. Aktywne antyestrogeny, antygestageny i inhibitory aromatazy prowadzą do hamowania wzrostu nowotworu. Substancje wykazujące właściwości antygonαOoaΌpowz i androgenowe wykazują również działanie hamujące nowotwory.
Materiał zwierzęcy
45-47-dniowe samiczki szczura (Sprague-Dawley, Hodowla ZIH albo MoHega^) po 810 zwierząt w grupi6Postępowanie
Zwierzętom podaje się jednorazowo 10 mg DMBA per os. Następnie zwierzęta raz na tydzień bada się palpacyjnie pod kątem rozwoju nowotworu. Po upływie 6-10 tygodni po traktowaniu DMBA rozwija się około 1-10 nowotworów na zwierzę. Wielkość nowotworu określa się raz na tydzień za pomocą suwaka. Gdy przynajmniej jeden nowotwór osiągnie określoną wielkość (150 mm2 powierzchni nowotworu), następuje usunięcie jajnika u zwierząt względnie rozpoczyna się traktowanie zwierząt testowaną substancją. Traktowanie prowadzi się zazwyczaj codziennie przez około 28 dni (szczegółowy rozwój podano w planie testu). Wielkość nowotworu określa się dalej raz na tydzień.
Ocena
Łączną wielkość nowotworów na zwierzę określa się przed rozpoczęciem traktowania (wartości wstępne). Dla każdej grupy oblicza się następnie wartość średnią procentowych zmian wielkości nowotworu w przeliczeniu na wartości początkowe. Ponadto określa się procentowy udział zwierząt w grupie, którym nowotwory każdorazowo (1) całkowicie cofnęły się (regresja całkowita), (2) częściowo cofnęły się (regresja częściowa), (3) pozostały niezmienione (brak zmian) względnie (4) dalej powiększały się (powiększenie).
Uzyskane wartości testowano w teście Dunnetta na znamienność i przedstawiono graficznie.
186 309
Wyniki testu
Przy dawce per os 3 mg/kg/dziennie 11p-fluoro-7a-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotiometylo)-pirolidyn-1-ylo]-pen^o}-estra-1,3,5(10)-trieno-^,17p-diol (związek z przykładu 29) hamuje wzrost nowotworu silniej niż dawka per os 10 mg/kg/dziennie 7a[9-(4,4,5,5,5pentafluoropentylosulfinylo)-nonylo]-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu, który przy tej dawce wykazuje tylko nieznaczne działanie w porównaniu z próbą kontrolną Usunięcie jajnika prowadzi do całkowitej remisji nowotworów (fig. 1).
Związki działają hamująco na wzrost zależnych od hormonów komórek nowotworowych, zwłaszcza hamują wzrost zależnych od estrogenów ludzkich komórek nowotworu sutka (MCF-7).
Przeciwproliferacyjna aktywność nowych związków wobec linii komórkowej raka sutka jest wyższa niż aktywność 7α-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylosulfmylo)-n-nonylo]-estra-1,3,5 (10)-trieno-3,17p-diolu.
Jako czyste przeciwestrogeny w myśl niniejszego wynalazku wymienia się takie związki o ogólnym wzorze I, które w następującym teście in vz/ro na działanie estrogenowe nie wykazują albo wykazują tylko nieznaczne działanie agonistyczne (do około 10% działania estradiolu).
Estrogenowe działanie częściowe określa się przy tym również za pomocą testu transaktywacji. Komórki HeLa transfekuje się stosując wektor ekspresji ludzkiego receptora estrogenowego (HEGO) i reportergen rPR-TK-CAT. Ten reportergen zawiera „element odpowiedzi estrogenowej” genu receptora progesteronowego królika (+698/+729-region) przed genem TK-CAT (J.F. Savouret, A. Bailly, M. Misrahi, C.
Rauch, G. Redeuilh, A. Chauchereau, E. Milgrom, Characterization of the hormone responsive element involved in the regulation of the progesterone receptor gene, EMBO J. 10, 1875-1883 (1991).
Siłę działania estrogenowego określa się przy stężeniu 1 pm.
| Związek z przykładu | Aktywowanie promotora rPR-TK [% estradiolu]* |
| 12 | -11 |
| 15 | -25 |
| 18 | -24 |
| 25 | -21 |
| 29 | 10 |
| 31 | -5 |
| 36 | -6 |
| Porównawczy ZM 182780 | -15 |
* Wartość ujemna oznacza hamowanie aktywności reportergenu poniżej wartości kontrolnych
Związki według wynalazku, zwłaszcza gdy stanowią czyste przeciwestrogeny, nadają się do leczenia schorzeń zależnych od estrogenów, takich jak na przykład rak sutka (terapia second-line odpornego na tamoxifen raka sutka; do pomocniczego leczenia raka sutka zamiast tamoxifenu), rak śluzówki macicy, rozrost gruczołu krokowego, niepłodność anowulacyjna i czerniak. Czyste przeciwestrogeny o ogólnym wzorze I można ponadto stosować jako komponenty w produktach opisanych w EP 346014 B1, które zawierają estrogen i czysty przeciwestrogen, a mianowicie do równoczesnego, kolejnego lub oddzielnego stosowania do selektywnej terapii estrogenowej u kobiet w czasie lub po menopauzie. Związki o wzorze I, zwłaszcza w przypadku czystych przeciwestrogenów, można stosować razem z antygestagenami (konkurencyjne progesteronowe substancje antagonistyczne) do leczenia nowotworów zależnych od hormonów (EP 310542 A).
186 309
Inne wskazania, w których można stosować związki o ogólnym wzorze I, to wypadanie włosów u mężczyzn, łysienie rozproszone, łysienie wywołane chemioterapią oraz nadmierne owłosienie (Hye-Sun Oh i Robert C. Smart, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93 (1996) 1252512530). Ponadto związki o ogólnym wzorze I można stosować do wytwarzania środków leczniczych do leczenia gruczolistości i raka błony śluzowej macicy.
Ponadto związki o ogólnym wzorze I można stosować do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do męskiej i żeńskiej kontroli płodności (męska kontrola płodności DE-A 19510862.0).
Związki o wzorze ogólnym I o selektywnym wobec tkanek częściowym działaniu estrogenowym można stosować przede wszystkim do zapobiegania i leczenia osteoporozy i do wytwarzania preparatów do terapii substytucyjnej przed, w czasie i po menopauzie (HRT) (L.J. Black, M. Sato, E.R. Rowley, D.E. Magee, A. Bekele, D.C. Williams, G.J. Cullinan, R. Bendele, R.F. Kauffinann, W.R. Bensch, C.A. Frolik, J. D. Termine i H.U. Bryant: Raloxifene [LY 139481 HCI] prevents bonę loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovariectomized rats; J. Glin. Invest. 93, 63-69, 1994). Estrogenowe działanie częściowe występuje wyłącznie w żądanym organie docelowym.
Wynalazek obejmuje także preparaty farmaceutyczne, które zawieraaą przynajmniej jeden związek o ogólnym wzorze I (albo jego fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami organicznymi i nieorganicznymi) oraz zastosowanie tych związków do wytwarzania środków leczniczych, zwłaszcza do leczenia chorób i nowotworów uzależnionych od estrogenów oraz środków leczniczych do terapii hormonosubstytucyjnej (HRT).
Związki według wynalazku i ich sole addycyjne z kwasami nadają się do wytwarzania farmaceutycznych kompozycji i preparatów. Kompozycje farmaceutyczne względnie środki lecznicze zawieraaą jako substancję czynną jeden lub więcej związków według wynalazku albo ich soli addycyjnych z kwasami, ewentualnie w mieszaninie z innymi substancjami o działaniu farmakologicznym lub farmaceutycznym. Środki lecznicze wytwarza się w znany sposób, przy czym można stosować znane i zwykle używane farmaceutyczne substancje pomocnicze oraz znane nośniki i rozcieńczalniki.
Jako takie nośniki i substancje pomocnicze bierze się pod uwagę na przykład takie substancje, które są zalecane lub wymienione w następujących pozycjach literaturowych jako substancje pomocnicze w farmacji, kosmetyce i w zbliżonych dziedzinach: Ullmans Encyklopadie der technischen Chemie, tom 4 (1953), str. 1-39; Journal of Pharmaceutical Sciences, tom 52 (1963), str. 918 i następne; H. v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind. Heft 2, 1961, str. 72 i następne; Dr.H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Wurttemberg 1971.
Związki można podawać doustnie lub pozajelitowe, na przykład dootrzewnowe, domięśniowo, podskórnie lub poprzezskórnie. Związki te można też implantować do tkanek. Podawana ilość związków może się zmieniać w szerokim zakresie i może oznaczać każdą ilość skuteczną. W zależności od leczonego stanu i od sposobu podawania ilość stosowanego związku może wynosić 0,1-25 mg/kg wagi ciała, korzystnie 0,5-5 mg/kg wagi ciała dziennie. Dla człowieka odpowiada to dawce dziennej 5-1250 mg. Korzystna dawka dzienna dla człowieka wynosi 50-200 mg. Dotyczy to zwłaszcza terapii nowotworowej.
Do podawania doustnego stosuje się kapsułki, pigułki, tabletki, drażetki itp. Dawki jednostkowe obok substancji czynnej mogą zawierać farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, taki jak na przykład skrobia, cukier, sorbit, żelatyna, środki zwiększające poślizg, kwas krzemowy, talk itp. Poszczególne dawki jednostkowe do podawania doustnego mogą zawierać na przykład 5-500 mg substancji czynnej.
Dla uzyskania lepszej biodostępności związki te można też stosować jako klatraty cyklodekstryrny. W tym celu związki te poddaje się reakcji z a-, β- lub γ-yklodekstryną lub jej pochodnymi (PCT/EP95/02656).
Do podawania pozajelitowego substancje czynne mogą być rozpuszczone lub zawieszone w fizjologicznie dopuszczalnym rozcieńczalniku. Jako rozcieńczalniki bierze się często pod uwagę oleje z dodatkiem lub bez dodatku substancji ułatwiającej rozpuszczanie, środka
186 309 powierzchniowo czynnego, środka wytwarzającego zawiesinę lub środka emulgującego. Jako przykłady stosowanych olejów wymienia się oliwę z oliwek, olej arachidowy, olej z nasion bawełny, olej sojowy, olej rycynowy i olej sezamowy.
Związki te można też stosować w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu albo w postaci implantu, które mogą być tak sporządzone, aby umożliwiać opóźnione uwalnianie substancji czynnej.
Implanty mogą zawierać jako obojętne materiały na przykład ulegające biologicznej odbudowie polimery albo syntetyczne silikony, takie jak na przykład kauczuk silikonowy. Substancje czynne można również stosować poprzezskórnie na przykład w postaci plastra.
Związki według wynalazku można wytwarzać w sposób niżej opisany. Następujące przykłady służą do bliższego wyjaśnienia wynalazku. Drogą analogicznego postępowania z zastosowaniem analogicznych reagentów w stosunku do danych zawartych w przykładach można wytwarzać wszystkie związki o ogólnym wzorze I. Zmydlanie grup estrowych oraz estryfikację i etery fi kację wolnych grup hydroksylowych prowadzi się każdorazowo według konwencjonalnych sposobów chemii organicznej. Biorąc pod uwagę zróżnicowaną reaktywność zestryfikowanych i wolnych grup hydroksylowych 3 i 17 można 3,17-diestry rozszczepiać selektywnie w pozycji 3, a związek 3-hydroksy-17-acyloksylowy następnie dalej funkcjonalizować w pozycji 3; podobnie można związek 3,17-dihydroksylowy selektywnie estryfikować lub eteryfikować tylko w pozycji 3 i następnie wprowadzać w pozycję 17 inną grupę niż występuj ąca już w pozycji 3.
Sole addycyjne z kwasami związków o ogólnym wzorze I można również wytwarzać w sposób konwencjonalny ze związków o ogólnym wzorze I.
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek.
Przykład 1. 14,17-Etano-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)propyloamino] -pentylo} -estra-1,3,5 (10)-trieno-3,17e~diol
a) 7a-(5-t-butylodimetylosililoksypentylo)-estr-4-eno-3,17-dion
W 70 ml absolutnego tetrahydrofuranu poddaje się reakcji 15,1 g opiłków magnezu i 175,6 g 1-bromo-5-t-butylo-dimetylosililoksypentanu [Tetrahedron Letters 23, 1982, 40, 4147-4150] rozpuszczonego w 600 ml absolutnego tetrahydrofuranu, otrzymując odczynnik Grignarda. Do tego roztworu ochłodzonego do -20°C wprowadza się w strumieniu azotu 59 g jodku miedzi (I) i następnie w ciągu jednej godziny 50 g estra-4,6-dieno-3,17-dionu [Steroids tom 1, 1963, 233-249] rozpuszczonego w 300 ml absolutnego THF. Dla obróbki wkrapla się
37,5 ml kwasu octowego, mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu, przemywa nasyconym roztworem chlorku amonu, wodą i roztworem wodorowęglanu sodu i suszy. Po odparowaniu otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się
35,4 g 7a-(5-t-butylodimetylosililoksypentylo)-estr-4-eno-3,17-dionu, [a]22D = -5528°° (c = 0,535% w chloroformie)
b) 7a-(5-hydroksypentylo)-estr-4-eno-3,17-dion
Roztwór 125,4 g 7a-(5-t-butylodimetylosiUloksypentylo)-estr-4-eno-3,17-dionu w 625 ml metanolu i 347 ml wody miesza się z 694 ml lodowatego kwasu octowego w ciągu 2,5 godzin w temperaturze 50°C. Po odparowaniu w temperaturze 60°C w próżni otrzymuje się 94,1 g surowego 7a-(5-hydroksypentylo)-estr-4-eno-3,17-dionu w postaci oleju.
c) 7a-(5-acetoksypentylo)-estr-4-eno-3,17-dion
Do roztworu 94 g surowego 7α-(5-hydroksypentylo)-estr-4-eno-3,17-dionu w 620 ml pirydyny dodaje się powoli 310 ml bezwodnika kwasu octowego i miesza w ciągu 2 godzin w temperaturze 25°C. Następnie chłodząc lodem powoli dodaje się 116 ml wody, rozcieńcza 3 litrami eteru dietylowego i fazę organicz.ną przemywa się roztworem wodorowęglanu sodu, suszy i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymuje się 84,4 g 7a-(5-acetoksypentylo)-estr-4-eno-3,17-dionu w postaci oleju.
d) 7a-(5-acetoksypentylo)-3-hydroksy-estra-1,3,5(10)- trien-17-on
Do roztworu 82,3 g 7a-(5-acetoksypentylo)-estr-4-eno-3,17-dionu w 936 ml acetonitrylu wprowadza się w temperaturze łaźni 80°C 17, 8 g bromku litu i 92,83 g bromku miedzi(II). Po upływie 10 minut w temperaturze łaźni 80°C roztwór reakcyjny chłodzi się, trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu, przemywa wodą i roztworem wodorowęglanu sodu i suszy. Po odpa16
186 309 rowaniu uzyskaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymuje się 60,4 g 7a-(5 -acetoksypentylo)-3-hydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu w postaci oleju.
e) 3-acetoksy-7a-(5-acetoksypentylo)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Roztwór 60,4 g 7a-(5-acetoksypentylo)-3-hydroksy-estra-1,3,5(10)-tirien-17-onu w 300 ml pirydyny miesza się z 150 ml bezwodnika octowego w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie wytrąca się za pomocą mieszaniny lodu/wody/soli kuchennej/kwasu solnego, roztwarza się w octanie etylu, przemywa się do odczynu obojętnego za pomocą roztworu wodorowęglanu sodu oraz soli kuchennej i suszy nad siarczanem sodu, po czym zatęża w próżni. Otrzymuje się 63,9 g 3-acetoksy-7a-(5-acetoksypentylo)-estra-1,3,5(10)-trien-17onu w postaci oleju.
f) S-acetoksy^aTS-acetoksypentylo)-17,17- etylenodioksy-estra-1,3,5(10)-trien
Roztwór 63,9 g 3-acetoksy-7a-(5-acetoksypentylo)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu w 460 ml dichlorometanu miesza się z 460 ml glikolu etylenowego, 155 ml ortomrówczanu trimetylowego i 1,2 g kwasu para-toluenosulfonowego w ciągu 3 godzin w temperaturze łaźni 50°C. Następnie rozcieńcza się dichlorometanera, przemywa roztworem wodorowęglanu sodu i soli kuchennej i suszy nad siarczanem sodu, po czym zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 63,2 g 3-acetoksy-7a(5-acetoksypentylo)-17,17-etylenodioksy-estra-1,3,5(10)-trienu w postaci oleju.
g) 3 -acetoksy-7a(5 -acetoksypentylo)-16a-bromo-17,17-etylenodioksy-estra- 1,3,5(10)-trien
Roztwór 63,2 g 3-acetoksy-7a-(5-acetoksypentylo)-17,17-etylenodioksy-estra-1,3,5(10)trienu w 630 ml tetrahydrofuranu zadaje się porcjami w temperaturze 0°C 61,7 g perbromku bromowodorku pirydyny i miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze 0°C. Następnie dodaje się roztwór 15 g siarczku sodu w 70 ml wody, rozcieńcza się octanem etylu, przemywa roztworem wodorowęglanu sodu oraz soli kuchennej i suszy nad siarczanem sodu, po czym zatęża w próżni. Otrzymuje się 74,1 g 3-acetoksy-7a-(5-acetoksypentylo)-16a-bromo-17,17jtyljnodioksy-jstra-1,3,5(10)-trienu w postaci oleju.
h) 17,17-etylenodioksy-7a-(5-hydroksypentylo)-estra-1,3,5(10), 15-tetraen-3-ol
Roztwór 74,1 g 3-acetoksy-7a- (5-acetoksypentylo) -16a-bromo-17,17-etylenodioksyestra-1,3,5(10)-trienu w 740 ml sulfotlenku dimetyiowego i 74 ml metanolu miesza się z 74 g wodorotlenku potasu w ciągu 7,5 godzin w temperaturze łaźni 85°C. Następnie wytrąca się za pomocą lodu/wody/soli kuchennej, roztwarza w octanie etylu, przemywa do odczynu obojętnego, suszy nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 36,12g czystego 17,17-etylenodioksy-7a-(5-hydroksypentylo)-estra-1,3,5(10),15-tetraen-3-olu w postaci piany.
i) 3-hydroksy-7α-(5-hydroksypentylo)-estrα-1,3,5(10), 15-tetraen-17-on
Roztwór 36,12 g 17,17-etylenodioksy-7a-(5-hydroksypentylo)-estra-1,3,5(10),15-tjtraen-3-olu w 958 ml acetonu i 111 ml wody miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej z 2,76 g kwasu para-toluenosulfonowego. Następnie zatęża się w próżni do 1/3 objętości, roztwarza w octanie etylu, przemywa do odczynu obojętnego, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 31,7 g 3-hydroksy-7a-(5-hydroksypentylo)-estra-1,3,5(10),15tetraen-17-onu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 194-196°C.
j) 3,17-diacetoksy-7a-(5-acetoksypentylo)-estra-1,3,5(10),14,16-pentaen
Roztwór 15,7g 3-hydroksy-7a-(5-hydroksypentylo)-estra-1,3,5( 10), 15-tetraen- 17-onu w 330 ml bezwodnika kwasu octowego miesza się z 4,6 g kwasu para-toluenosulfonowego w ciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie wytrąca się za pomocą pirydyny/wody/soli kuchennej, roztwarza w octanie etylu, przemywa roztworem wodorowęglanu sodu oraz soli kuchennej, suszy nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 11,1 g czystego
3,17-diacetoksy-7a-(5-acetoksypentylo)-estra-1,3,5(10),14,16-pentaenu w postaci oleju.
k) 3,17P-diacetoksy-7a-(5-acetoksypentylo)-14a, 17a-eteno-estra-1,3,5( 10)-trien
11,0 g 3,/I7-cl^^c^^lc^^xS^/-7a^-(ΐ>^^<^^tc^lss3pj<cnty^lo)^^^'^I^^^ 13,5>110),lz^,16-pntjeer^jl w 1220 ml benzenu traktuje się pod ciśnieniem 300 bar i w temperaturze 175°C etenem w ciągu 6,5 dni. Następnie roztwarza się w octanie etylu, przemywa roztworem wodorowęglanu sodu oraz soli
186 309 kuchennej, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 8,4 g 3, 17β-diacetoksy-7α(5-acetoksypentylo)-14a,17a-eteno-estra-1,3,5(10)-trienu w postaci piany.
l) 3,17β-diacetoksy-7α-(5-acetoksypentylo)- 14a, 17a-etano-estra-1,3,5( 10)-trien
Roztwór 8,4g 3,17β-diacetoksy-7α-(5-acetoksypentylo)-14α, 17a-eteno-estra-1,3,5 (10)-trienu w 200 ml octanu etylu wytrząsa się z 1,5 g palladu (10%) na węglu w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej w atmosferze wodoru. Następnie odsysa się przez celit, przemywa octanem etylu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 6,0g 3,17β-diacetoksy-7a-(5-acetoksypentylo)-14a, 17a-etano-estra-1,3,5(10)-trienu w postaci piany.
m) 14a, 17a-etano-7a-(5-hydroksypentylo)-estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17β-diol
Roztwór 6,0 g 3,17β-diacetoksy-7a-(5-acetoksypentylo)-l4a,17a-etano-estra-1,3,5(10)trienu w 100 ml 1-molarnego roztworu wodorotlenku potasu pozostawia się w ciągu 7,5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę przenosi się do 1-molamego kwasu solnego, trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu, przemywa roztworem wodorowęglanu sodu i soli kuchennej, suszy nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i przekiystalizowuje z acetonu/heksanu. Otrzymuje się 4,57g 14a,17a-etano-7a-(5-hyd^^^sypent;^]^o)-^^i^i^]^^-1,3,5 (10)trieno-3,17β-diolu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 63-65°C.
n) 3 -benzyloksy-14a, 17a-etano-7a-(5-hydroks;y^entylo)-estra-1,3,5(10)-trien- Πβ-ol
Roztwór 4,5 g 14a,17a-etano-7a-(5-hydroksyentylo)-estra-1,3,5(l0 )-trieno-3, 17βdiolu w 90 ml acetonitrylu miesza się z 1,91 g węglanu potasu i 1,53 ml bromku benzylu w ciągu 6,5 godzin w temperaturze łaźni 80°C. Następnie zatęża się w próżni do 1/3 objętości, przenosi do wody, trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/acetonu. Otrzymuje się 4,8 g 3-benzyloksy-14a,17aetano-7a-(5-hydroksypentylo)-estra-1,3,5(10)-trien-l7β-olu w postaci piany.
o) 3-benzyloksy-1 oa, 1 7a-etano-7a-(5-tozyloksypentylo)-eslra) 1,3,5 (10)-trien- Πβ-ο1
Roztwór 4,8 g 3-benzyloksy-14a,17a-etaso-7a-(5-hydroksypenty1o)-estra-1,3,5(10)-trieSl
171-oIu w 50 ml pirydyny miesza się w temperaturze 0°C z 3,63 g bezwodnika kwasu toluenosulfonowego w ciągu 4 godzin. Następnie rozcieńcza się octanem etylu, ekstrahuje się za pomocą 2-molamego kwasu solnego, przemywa do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 4,75 g 3-beszyloksy-14α,e7αletanOl7α-(5-toyy1oksyl pentylo)-estra-1,3,5(10)-trien-17βlOlu w postaci piany.
p) 3-0eszy1oksyl14α,17α-etαnOl7α-{5-[N-mety1OlN-3l(4,4,5,5,5lpentaf1uoropenty1otio)propy1oamino]-pentylo}lestra-1,3,5(10-ltrien-17βlOl
Roztwór 4,7 g 3-besyy1oksy-14a,17a-etanOl7a-(5-tozy1oksypenty1o)-estr·a-1,3,5(10)-trien171-oIu w 100 ml dimetyloformamidu miesza się z 2,7 g metylo-[)-(4,4,5,5,5-pentafluorOl pentylotio)-propylo]-aminy w ciągu 4 godzin w temperaturze łaźni 80°C. Następnie mieszaninę przenosi się na lód, trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu, przemywa roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 3,8 g ^benzyloksy-Ma, 17a-etano-7a- {5-[N-mety1o-Nl3-(4,4,5,5,5-pestaf1uoropentylotio)-propyloamino]-pentylo} estra-1,3,5(10)ltrienle7βlOlu w postaci oleju.
q) 14α,17α-etano-7α-{5l[N-mety1OlN-3-(4,4,5,5,5-pentaf1uoropenty1otio)-propy1oamίno]pentylo} -estra-1,3,5(10-ltrienOl3,17β-dio1
Roztwór 3,7 g 3-beszy1oksy-14α,17αletαno-7αl{5-[N-mety1o-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorOl pentylotio)-propy-loamno]-pentylo}-estra-1,3,5(10)-tries-l7β-o1u w 65 ml dichlorometanu miesza się w temperaturze 0°C z 2,1 ml N,N-dimetyloaniliny w ciągu 5 minut, zadaje 2,75 g bezwodnego chlorku amonu i miesza się w ciągu 3,5 godzin w temperaturze 0°C. Następnie zadaje się nasyconym, wodnym roztworem winianu potasowosodowego, przenosi do wody, trzykrotnie ekstrahuje dichlorometanem, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 6,3 g surowego produktu, który poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 2,85 g
186 309 czystego 14α,,17α-etano-7α3{5-[N-metylo-N-33(4,4,5,5,5-pentafluoropectylotio)-propylo-ammo]3 pectylo}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diolu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 6367°C, [a]22D = +19,4° (c = 0,505% w chloroformie).
Przykład 2. 14,17-Etano37α-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfi3 nylo)-propyloamino]-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17 βdiol
Roztwór 1,0 g 14α,17α-etano-7α-{5-[N3metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pectafluoropentylotio)propyloamino]-pentylo} -estra-1,3,5(10)3trieno-3,17β-diolu w 37,5 ml metanolu i 1,78 ml wody miesza się z 381 mg nadjodanu sodu w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę przenosi się do wody, trzykrotnie ekstrahuje dichlorometanem, przemywa do odczynu obojętnego, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 985 mg surowego produktu, który poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 514,3 mg czystego 14,17-etano-7α3{5-[N-metylo3'N333 (4,4,5,5,5-pentajΊuoropentano-ullfnylo--propyloamino]-penttlo}-es'tra-1 ,3,5(10)-^ϊοιο-3,17βdiolu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 84-86°C, [a]22o = +13,0° (c = 0,5% w chloroformie).
Przykład 3. 3,17β3Diacetoksy-14α,17α-etano37α-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,53 pentafluoropentylotio)-propyloamino] -pentylo} -estra-1,3,5(10)-trien
Roztwór 600 mg 14α,17α-etano-7α3{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pectafluoropectylotio)3 propyloamino]-pentylo}-estra3l,3,5(10)-trieno-3,17β-diolu w 2 ml pirydyny i 1 ml bezwodnika octowego miesza się z 5 mg dimetyloaminopirydyny w ciągu 4,5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńcza się octanem etylu, przemywa wodą i roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 680 mg 3,17βdiacetoksy-14α,17α3etano37α-{5-[N-metylo3N33-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)3 propyloamino]-pentylo}-estra-1,3,5(10)-trienu w postaci oleju.
Przykład 4. 14,17-Etano37α-{5-[N3metylo-N333(4,4,5,5,5-pectafluoropectanosul3 fonylo) -propyloamino--pentyk>} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β3diol
Roztwór 650 mg 3,17β3diacetoksy3l4α,17α-etano-7α-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5pentafluoropentylo-to)-propyloίunino--pentylo}-estra3l,3,5(10)-trienu w 15 ml lodowatego kwasu octowego miesza się z 1,5 g tetrahydratu nadboranu sodu w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę przenosi się na lód, trzykrotnie ekstrahuje się dichlorometanem, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża w próżni, roztwarza się w 10 ml 0,1-molarnego metanolowego roztworu wodorotlenku potasu, miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze pokojowej, przenosi się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się dichlorometanem, przemywa do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża w próżni, zawiesza w 20 ml octanu etylu, zadaje 10 ml roztworu chlorku cyny(II), miesza przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, rozcieńcza octanem etylu, przemywa roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 300 mg czystego 14.17^etano-7α-{5-[^ί-metylo3N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylo)·propyloamico]3 pentylo}3estra-1,3,5(10)3trieno-3,17β-diolu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 5558°C, [a]22o - +19,4° (c = 0,51% w chloroformie).
Przykład 5. Γ7α3Trifluorometylo-7α-{53[N-metylo-N333(4,4,5,5,5-pentafluoropenty3 lotio)-propyloammo--pentylo}-estra-1,3,5(10) -trieno-3, Ηβ^^
a) 17β-acetokay-7α-(53t-butylo-dimetylosililoksypentylo)-estr-4-en-3-3n
W 200 ml absolutnego tetrahydrofuranu poddaje się reakcji 22,9 g opiłków magnezu i 261 g 1-b^<^l^<--5-t^l^^^t^t/ll^^(^ii^^tt^ll^^ililoksypentanu [Tetrahedron Letters 23, 1982, 40, 4147-4150] rozpuszczonego w 250 ml absolutnego tetrahydrofuranu, otrzymując odczynnik Grignarda. Do tego roztworu ochłodzonego do -20°C wprowadza się w strumieniu azotu 92,9 g jodku miedzi(I) i następnie w ciągu jednej godziny wkrapla się 73,5 g Γ7β3acetoksyestra34, 6dien^-onu [J. Ann. Chem. Soc. 80, 1958, 2596-2597] rozpuszczonego w 300 ml absolutnego THF. Dla obróbki wkrapla się 61,2 ml kwasu octowego, mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu, przemywa nasyconym roztworem chlorku amonu, wodą i roztworem wodorowęglanu sodu i suszy. Po odparowaniu otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 48 g 17β3acetoksy37α-(53t-butylo-dimetyłosililoksypetltylo)3 estr-4-ec333onu.
186 309
b) 17β-acetoksy-7α-(5-hydrokąypentylo)-estr-4-en-3-on
Roztwór 48 g 17β-aaetoksy-7α-(5-t-butylo-dimetylosililoksypentylo)-zstr-4-en-3-onu w 350 ml metanolu i 35 ml 8% objętościowych kwasu siarkowego pozostawia się w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Roztwór rozcieńcza się eterem dietylowym, przemywa wodą do odczynu obojętnego i suszy. Po odparowaniu otrzymuje się 37,7 g l7β-acetokąy-7a-(5hydrokąyuzntylo)-zsto-4-zn-3-onu w postaci oleju.
c) 17β-acetokąy-7α-(5-acetokąypentylo)-eątr-4-en~3-on
Roztwór 37,7 g 17β-acztoksy-7α-(5-hydrokąypzntylo)-estr-4-zn-3-onu w 160 ml pirydyny traktuje się powoli 80 ml bezwodnika octowego i miesza przez 16 godzin w temperaturze 25°C. Następnie rozcieńcza się octanem etylu, fazę organiczną przemywa roztworem wodorowęglanu sodu, suszy i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym, otrzymując 26,6 g 17β-aaetdksy-7α-(5-αaztoksypentyld)-eątr-4-en-3-onu w postaci oleju, [a]D = +20,0° (c = 0,51% w chloroformie).
d) 17p-acetoksy-7a-(5-acetoksypentylo)-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol
Do ogrzanego do temperatury 80°C roztworu 26,6 g 17β-aaetoksy-7α-(5-acztoksypentylo)-estr-4-en-3-onu w 260 ml acetonitrylu wkrapla się, mieszając, roztwór 5,18 g bromku litu i 26,73 g bromku miedzi(II) w 260 ml acetonitrylu w ciągu 30 minut. Po zakończeniu dodawania roztwór reakcyjny chłodzi się, rozcieńcza eterem dietylowym, przemywa wodą i roztworem wodorowęglanu sodu i suszy. Otrzymaną po odparowaniu pozostałość pddddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymuje się 21,3 g 17β-acztoksy-7α-(5aaetokąyuzntylo)-eątra-1,3,5(10)-trizn-3-olu w postaci oleju, [a]p2 = +28,9° (c = 0,535% w chloroformie).
e) 17β-acetoksy-7a-(5-acetoksypzntylo)-3-(tetrahydropirran-2-yloksy)-estra-1,3,5(10)-trien
Roztwór 21,3 g Γ7β-αcztokąy-7α-(5-acztoksypzntylo)-estra-1,3,5(10)-trizn-3-^lu w 213 ml tetoαhydrofuoanu oraz 21,3 ml 3,4-dihy0od-2H-piranu i 1,065 g kwasu p-tdluenosulfonowego pozostawia się w ciągu 8 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny traktuje się 3 ml pirydyny, po czym rozcieńcza eterem dietylowym, przemywa wodą i suszy. Uzyskaną po odparowaniu pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymuje się
24,3 g 17β-aaztoksy-7α-(5-acztokąyuentylo)-3--(ettohycOodiran-2-yloksyl-estra-1,3,5(10)-trienu w postaci oleju, [a]o22 = +31,5° (c = 0,535% w chloroformie).
f) 17β-acztokąy-7a-(5-hy0rokypzntylo)-3-(tetrahyc0opiJrίun·2-ylolk5y)-estra-1,3,5(10)-toien
Roztwór 10,2 g 17β-acetdksy-7α-(5-aaetoksypzntylo)-3-(tztrahydropiran-2-yloksy)-estrα1,3,5(10)-trienu w 205 ml metanolu miesza się z 33,7 ml ługu sodowego w ciągu 45 minut w temperaturze 15°C. Następnie rozcieńcza się eterem dietylowym, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 5,6 g np-acetoksy^a-^-hydroksyUzntylo)-3-(tetrahy<0Όpiirjn-2-yloksy)-estra-1,3,5(10)-trienu, [a]o = +32,2° (c = 0,505% w chloroformie).
g) 17β-aaetokąy-3-(tetoahydrouiran-2-ylokąy)-7a-(5-u-toluenosulfonyloksyuei'ltylo)-eątra-1,3,5(10)-trien
Roztwór 5,5 g 17β-aaztoksy-7α-(5-hy0roksyuzntylo)-3-(tetrahydropiran-2-ylokąy)-estra-1,3,5(10)-trienu w 47 ml pirydyny i 5,5 g bezwodnika kwasu p-tdluznosulfonowego pozostawia się w ciągu 45 minut w temperaturze pokojowej. Następnie roztwór reakcyjny chłodzi się w kąpieli lodowej, traktuje 4 ml wody i miesza w ciągu 45 minut. Następnie rozcieńcza się octanem etylu, przemywa wodą, suszy i odparowuje. Otrzymuje się 8,2 g np-acetoksy^(tetrahydropiran-2-yloksy)-7α-(5-p-toluznosulfonylokąypentylo)-estra-1,3,5(10)-triznu w postaci oleju.
h) 17β-αaztokąy-7α-(5-metyloaminouentylo)-3-(tzt]rαhycdΌphrun-2-ylotką/)-estra-1,3, 5(10)trien
Do roztworu 8,2 g 17β-acetoksy-3-(tztrahydrouirαn-2-yloksy)-7α-(5-p-toluenoąulfonylokąypentylo)-estra-1,3,5(10)-trienu w 80 ml tetrahydrofuranu wprowadza się w rurze ciśnieniowej, chłodząc lodem, 6,3 g metyloaminy. Zamkniętą rurę ciśnieniową ogrzewa się następnie przez 6 godzin w temperaturze 60°C. Po ochłodzeniu odparowuje się w próżni do sucha, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym.
186 309
Otrzymuje się 5,1 g ne-acetoksy^a-^-metyloaminopentylo^-Oetrahydropiran^-yloksy)estra-1,3,5 (10)-trienu w postaci oleju, [a^ = +29,7° (c = 0,535% w chloroformie).
i) 177βacceoksy-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pennlfuojopennylo--ioj)propyloamiinO-pentylo} -3-(tetrahydro -^-^Iid o^^yj-est^ra- 1,3,5(10)-trien
Roztwór 1,64 g 17e-acetoksy-7a-(5-metyloaminopentylo)-3-(tetrahydropiran-5-yloksy)estra-1,3,5(10)-trienu w 25 ml absolutnego DMF miesza się z 159 mg 80% wodorku sodu w atmosferze azotu w ciągu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie wkrapla się 1,43 g siarczku 3-chloropropylo-4,4,5,5,5-pentafluoropentylu w 7 ml absolutnego dMF, po czym miesza się dalej przez 52 godziny w temperaturze 80°C. Następnie roztwór reakcyjny rozcieńcza się octanem etylu, przemywa wodą, suszy, odparowuje, a pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 820 mg 17e-acetoksy-7a-{5-[N-metyloN-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propylojmmo]-pentylo}-3-(tetrjhydropiran-2-yloksy)estra-1,3,5(10)-trienu w postaci oleju, [a^ = +51,5° (c = 0,51% w chloroformie).
j) 7a- {5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino]-pentylo} -3-(tetrahydropiran-^-yyoksyj-estra-1,3,5(10)-trien- Πβ-ol
Roztwór 790 mg 17β-acetoksy-7α-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)propyloamino]-pentylo}-3-(tetrahydropiran-2-yloksy)-estra-1,3,5(10)-trienu w 8 ml metanolu i 3 ml THF miesza się z 430 mg węglanu potasu przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny rozcieńcza się eterem dietylowym, przemywa się wodą, suszy i odparowuje. Otrzymuje się 750 mg surowego 7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino]-pentylo}-3-(tetraHydropiran-2-yloksy)-estra-1,3,5(10)-trien-17β-olu.
k) 7a- {5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino]-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diol
Roztwór 750 mg 7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino]-pentylo}-3-(iefrahycbopiran-2-ylojαsy)-estra-1,3,5(10)-trien-17β-olu w 58 ml metanolu i 5,8 ml wody miesza się z 350 mg kwasu szczawiowego przez 17 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńcza się octanem etylu, przemywa roztworem wodorowęglanu sodu i wodą suszy się i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym i otrzymuje się 640 mg 7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)propyloamino]-pennyloj-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diolu w postaci oleju, [a]--D = +24,0° (c = 0,515% w chloroformie).
l) 7a-{5-[N-meiylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino]-pentylo}-3(tetrahydro pu-run^-yto 1,3,5( 10)-trien-17-on
Roztwór 900 mg 7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotto)-propyloamino]-pentylo}-3-(tetrahydropiran-2-ylojcsy)-estra-1,3,5(10)-trien-17β-olu w 30 ml toluenu i 9,6 ml cykloheksanonu traktuje się roztworem 900 mg izopropanolanu glinu w 16 ml toluenu i ogrzewa się przez 30 minut z powolnym oddestylowywaniem. Następnie roztwór reakcyjny rozcieńcza się octanem etylu, przemywa się 20% roztworem winianu potasowosodowego, suszy i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 715 mg 7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5pentaf'lforopennylojio)-propyloamino]-pentylo}-3-(ieirahydropiran-2-yloksy)-esira-1,3,5(10)trien-17-onu w postaci oleju.
m) 17α-trifluorometylo-3-(tetrahydropiran-2-yloksy)-7α-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5, 5pentaf luoropentylotio) -propyloamino]-pentylo}-estra-1,3,5(10) -trien·^^
Roztwór 500 mg 7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino]pentylo}-3-(tetrahydropiran-2-yloksy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu (patrz Ausw.-Pat. przykład 5a) w 5 ml absolutnego tetrahydrofuranu traktuje się w temperaturze kąpieli 0°C 0,57 ml (trifluoromeiylo)-trimetylosilanu. Następnie powoli wkrapla się 0,2 ml 11-i^(^ol^i^nego roztworu fluorku ietrabufyloiu'noniowego i miesza w ciągu 45 minut, ponownie dodaje 1 ml 1,1molarnego roztworu fluorku ieirabutyloamomowego i miesza dalej przez 30 minut. Następnie rozcieńcza się octanem etylu, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 585 mg 17α-trifuoromeiylo-3-(tetrahydropiran-2-yloksy)-7α-{5-[N-meiylo-N3-(4,4,5,5,5-penttotto)-propyloamino]-pentiyo} -estra-1,3,5(10)-irien-17β-olu w postaci oleju.
186 309
n) 17a-trifluorometylo-7a- {5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino]-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol
Roztwór 280 mg na-triiluorometylo^Ttetrahydropiran-ż-yloksyj^a-^TN-metylo-N3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propylojmino]-pjntylo}-estra-1,3,5(10)-trien-17β-olu w 5,6 ml metanolu i 0,56 ml wody miesza się z 140 mg kwasu szczawiowego przez 18 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńcza się octanem etylu, przemywa wodorowęglanem sodu i wodą, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 215 mg 17atriΩuorometylo-7α-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino]-pentylo}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu w postaci oleju.
Przykład 6.15β, ^P-Metano-na-metylo^a-^^N-metylo-N^-^A^^^-pentafluoropentylotioj-propyloaminoj-pentylo} -estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17P-diol
a) 3-benzyloksy-17,l7-etylenodioksy-7a-(5-hydroksypentylo)-estra-1,3,5(10), 15-tetraen
Do roztworu 32,7 g 17,17-jtylenodioksy-7a-(5-hydroksypjntylo)-estra-1,3,5(10).15tetraen-3-olu (patrz przykład 1h) w 327 ml dimetyloformamidu wprowadza się w temperaturze pokojowej 5,73 g wodorotlenku litu i miesza z 15,1 ml bromku benzylu w ciągu 2 godzin w temperaturze 60°C. Następnie rozcieńcza się octanem etylu, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 32,8 g 3-benyloksy-17,17-etylenodioksy-7a-(5hydrok.sypentylo)-estra-1,3,5(10), 15-tetraenu.
b) 3-bjnzyloksy-7a-(5-hydroksypentylo)-estra-1,3,5(10), 15-tetraen-17-on
Roztwór 32,8 g 3-benzyloksy-l7,l7-etylenodioksy-7a-(5-hydrolk3ypentylo)-estra-1.3.5 (10), 15-tetraenu w 328 ml acetonu i 32,8 ml wody miesza się w temperaturze pokojowej z 1,033 g kwasu para-toluenosulfonowego w ciągu 2 godzin. Następnie rozcieńcza się eterem dietylowym, przemywa wodorowęglanem sodu i wodą suszy nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/acetonu. Otrzymuje się 25,4 g 3-benzyloksy-7a-(5-hydroksypjntylo)-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-onu.
c) 3-benzyloksy-7a-(5-hydroksypentylo)-15β, 16p-metano-estra-1,3,5( 10), 15-tetraen-17-on
W 65 ml sulfotlenku dimetylowego 2,861 g jodku trimet^^ll^^i^^lfoksoniowego poddaje się reakcji z 345 mg 80% wodorku sodu w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Do roztworu tego -wprowadza się 4,44 g 3-ben;zyloksy-7a-(5-h;y<^]^(^l^^ype:nt^;ylo)^t^ίst:^:j-1,3,5(l0).15tetraen-17-onu i miesza się przez 45 minut w temperaturze pokojowej. Wytrącony osad odsącza się i przemywa wodą. Osad ten roztwarza się w octanie etylu, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/acetonu. Otrzymuje się 2,8 g 3-benzyloksy-7a-(5-hydroksypentylo)-15p,16Pmetano-estra-1,3,5(10), 15-tetraen-17-onu, [a]22o = +13,1° (c = 0,525% w chloroformie).
d) 3-benzyloksy- 15β, 16p-metano-7a-(5-tozyloksypentylo)-estra-1,3,5( 10), 15-tetraen-17-on
Do roztworu 2,5 g 3-benzyloksy-7a-(5-hydroksypjntylo)-l5β,16β-mjtano-estra-1,3,5(10), 15-tetraen-17-onu w 25 ml pirydyny dodaje się w temperaturze pokojowej 2,5 g bezwodnika kwasu para-toluenosulfonowego i pozostawia na 30 minut, po czym chłodząc lodem dodaje się 1 ml wody i znów pozostawia na dalsze 45 minut. Następnie rozcieńcza się eterem dietylowym, przemywa wodą suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 3,4 g surowego 3-benzyloksy-15β,16β-mjtjno7α-(5-tozyloksypentylo)-estrα-1,3,5(10),15-tetrαjn17-onu.
e) 3-bejnylokky-15 β,16β-mejtJno-7a--5-|Γ^N-mejylo-N-3-(4,4,5,5,5-penta jflιoropej^tylolio)-propyloamino] -pentylo } -estra-1,3,5(10),15 -tetraen-17-on
Do roztworu 3,4 g surowego 3-benzyloksy-15p,16P-metano7a-(5-tozyloksyp^ntylo)estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-onu w 34 ml dimetyloformamidu wprowadza się roztwór 2,1 g metylo-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propylo]-aminy w 1 ml dimetyloformamidu i miesza się przez 3,5 godziny w temperaturze 100°C. Następnie rozcieńcza się octanem etylu, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu.
186 309
Otrzymuje się 2,6 g 3-benzyloksy-15β,16β-metano7α-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5pentafluoropentj^!(^^]^^)-^i^(^{^j<loamino]-pent^:^o}-estra-1,3,5(10), 1.5-tetraen-17-onu w postaci oleju.
f) 15β,16β-metano-7α-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino]-pentylo} -3-hydroksy-estra-1,3,5(10),15 -tetraen-17-on
Roztwór 2,3 g 3-benzyloksy-15β,16β-metano-7α-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropenty(otio)-propyloamino]-pentylo}-estra-1,3,5(10),15-tetraen-l7-onu w 53 ml dichlorometanu miesza się w temperaturze kąpieli 0°C z 1,12 ml N,N-dimetyloaniliny i 1,64 g chlorku glinu (bezwodny) w ciągu 4,5 godzin. Następnie rozcieńcza się octanem etylu, przemywa 30% roztworem winianu potasowosodowego i wodą, suszy nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 1,52 g 15β,16β-metano-7α-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafUoropentylotlo)-propyloami^o]-j3ei^^lo}-3-hydrolcsy-^stra-1,3,5(10),15-tetraen-17-onu w postaci oleju, [a]22n = -2,5° (c = 0,505% w chloroformie).
g) 15β, 16β-metano-17a-metylo-7a- {5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloaminoj-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diol
Do roztworu 515 mg 15β,16β-metano-7α-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino]-pentylo}-3-hydroksy-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-onu w 10 ml tetrahydrofbranu wkrapla się w temperaturze kąpieli 0°C 1,8 ml 3-molarnego roztworu bromku metytomagnezowego i miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńcza się octanem etylu, przemywa nasyconym roztworem chlorku amonu i wodą, suszy nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 395 mg 15β,16β-metano 17a-metylo-7a{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino]-pentylo}-estra-1,3,5(10)trieno-3,17β-diolu w postaci oleju, [a^D = -5,1° (c = 0,52% w chloroformie).
Przykład 7. 15β,16β-Met^o17α-metylo-7α-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulflnylo)-propyloamino]-pentylo}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diol
Roztwór 115 mg 15β,16β-metanol17α-metyło-7α-{5-[N-metylo-N-3-{4,4,5,5,5-pentafuoropentylotio)-propyloamino]-pentylo}-estra-1,3,5(10 )-^^-3,^^^^ (patrz przykład 6) w 5 ml metanolu miesza się z 80 mg nadjodanu sodu przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńcza się octanem etylu, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 65 mg 15β,16β-metano17α-mety(o-7α-{5-[N-metylo-N-3(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfinylo)-propyloamino]-pentylo} -estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17βdiolu w postaci oleju, [a^D = -13,3° (c = 0,27% w chloroformie).
Przykład 8. 15β,l6β-Metano-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino] -pentylo} -estra- 1,3,5(10)-trieno-3, 17 β-diol
Roztwór 500 mg 15β,l6β-metano-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotlo)-propyloamino]-pentylo}-3-hydroksy-estra-1,3,5(10)-tetraen-17-onu (patrz przykład 6f) w 10 ml i 1 ml wody miesza się z 100 mg borowodorku sodu przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńcza się octanem etylu, przemywa wodćą suszy nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 340 mg 15β,16β-metano-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5pentafluoropentylotto)-propyloamino]-pentylo}-estra-1,3,5(10)-trleno-3,l7β-dio(u w postaci oleju, [a]22D = +11,9° (c = 0,52% w chloroformie).
Przykład 9. 15β,16β-Metano-7α-{5-[N-mety(o-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfinylo)-propyloamino] -pentylo} -estra- 1,3,5(10)-trieno-3 ^β-ά^
Roztwór 100 mg 15β,16β-metano-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentaίluoropentylotio)-propyloamino]-pentylo}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diolu (patrz przykład 8) w 5 ml metanolu miesza się z 80 mg nadjodanu sodu przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńcza się octanem etylu, przemywa woc^ćą suszy nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 70 mg 15β,16β-metano-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentaΠuoro186 309 pentan<ssulf^nylo)-pr<^^^l<sami:n<t]-^e^l^t^llt}-estra-1,3,5(10)-tr^^^<^^^, 173-diolu w postaci oleju, [α]22β = +12,2° (c = 0,515% w chloroformie).
Przykład 10. 15β-Metylo-7α-{5-[N-metyls-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylstio)prspylsamins] -pentylo } -estra-1,3,5(10)-^^-3,17 β-dio l
a) 3-benzyloksy-7a-(5-hydroksypentylo)- 153-metylo-estra-1,3,5( 10)-trien-17-on
Do chłodzonego lodem roztworu 11,9 ml 3-molarnego roztworu bromku metylomagnezowego w 68 ml tetrahydrofuranu dodaje się w strumieniu azotu 5,35 g jodku miedzi(I). Następnie wkrapla się roztwór 4,26 g 3-benzyloksy-7α-(5-hydroksypentylo)-estra-1,3,5(10),15tetraen-17-onu (patrz przykład 6b) w 50 ml tetrahydrofuranu i miesza się przez 30 minut w temperaturze kąpieli 0°C. Następnie nadmiar reagentu rozkłada się za pomocą nasyconego roztworu chlorku amonu, rozcieńcza się octanem etylu, przemywa się roztworem chlorku amonu i wodą, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/acetonu. Otrzymuje się 3,6 g 3-benzvloksy-7a-(5hydroksypenty]o)-15e-metylo-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu w postaci oleju, [a] d = +66,4° (c = 0,515% w chloroformie).
b) 3-benzylsksy-15β-metyls-7a-(5-tozyloksypentylo)-estta-1,3,5(10)-trien-17-on
Roztwór 3,6 g 3-benzylsksy-7a-(5-hydroksypentylo)-15β-metylo-estra-1,3,5(10)-trien17-onu poddaje się tozylowaniu w sposób opisany w przykładzie 6d. Otrzymuje się 4,9 g surowego 3-benzyloksy-15β-metylo-7α-(5-tszylsksypentylo)-estra-1,3,5(10)-'trien-17-onu.
c) 3-benzyloksy- 15β-metylo-7α-(5-N-metylsammopentylo)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Do roztworu 4,9 g 3-benzyloksy-15β-metyls-7α-(5-tozyloksypentylo)-estra-1,3,5(10)trien-17-onu w 30 ml tetrahydrofuranu w reaktorze ciśnieniowym, chłodząc, wprowadza się
3,8 g metyloaminy, zamknięty reaktor ogrzewa się przez 5,5 godziny w temperaturze 80°C, chłodzi i otwiera. Następnie rozcieńcza się octanem etylu, przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu/^ trietyloaminy. Otrzymuje się 3,15 g 3-benzyloksy-15β-metyls7α-(5-N-metylsammspentylo)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu w postaci oleju.
d) 3-benzyloksy-l5β-metyls-7α-{5-|N-me1yls-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorspentylotio)-prspylsaminoRpentylo} -estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Do roztworu 3,15 g 3-benzyloksy-15β-metyls-7α-(5-N-meaylsaminopentyls)-estra1,3,5(10)-trien-17-onu w 31,5 ml absolutnego dimetyloformamidu dodaje się 228 mg 80% wodorku sodu i miesza przez 5 godzin w temperaturze pokojowej, dodaje 2,6 g siarczku 3chlorspropyls-4,4,5,5,5-pentaflusrspentylu w 2 ml absolutnego dimetyloformamidu i miesza przez 24 godziny w temperaturze 80°C. Następnie rozcieńcza się octanem etylu, przemywa wodorowęglanem sodu i wodą, suszy nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 3,1 g
3-benzyloksy-153-metylo-7a-{5-[N-metylo-N-3- (4,4,5,5,5-pentafluoropentyloaio)-prspylsamins]-pentylo}-esara-1,3,5(10)-trien-17-onu w postaci oleju.
e) 3-hydroksy-15β-metyls-7α-{5-[N-metyls-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorspentylotio)-prspylsamins]-pentyls} -estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Roztwór 3,1 g 3-benzyloksy-15e-metylo-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropeIltylotio)-propyloamino]-penlylot-estra-1,3,5(10)-tπen-17-onu poddaje się odbenzylowaniu w sposób opisany w przykładzie 6f. Otrzymuje się 830 mg 3-hydroksy-153-metylo-7a-{5-[N-meaył<s-lN--3-(^,z^,.5,:5,5-I^<^τ^t^lfl^<^l^<^t^^1^^a^ll^t^]iis)^I^I^r^t^Z^llS^t^i^(^t-I^^In:a/lls'}-estra-1,3,5(10)-arien-17-snu w postaci oleju.
f) 15β-metylo-7α-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamins]pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,173-diol
Roztwór 460 mg· 3-hydroksy-15β-metylo-7α-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentaflusrspentylstio)-propyloaInino]-pentylo}-estra-1,3,5(10)-trien-17-snu poddaje się redukcji w sposób opisany w przykładzie 8. Otrzymuje się 200 mg 15β-metyls-7α-{5-[N-meaylo-N-3-(4,4,5,5,5pentaflusropentylotio)-propyloamino]-pentylo}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-dislu w postaci oleju, [a]22D = +4,5° (c = 0,51% w chloroformie).
186 309
Przykład 11. 15β,17α-Dimftylo-7α-{53[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino]-pfntylo} -estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17β-diol
W 15 ml tetrahydrofuranu miesza się 1,44 g wysuszonego chlorku ceru(III) wciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, chłodząc lodem dodaje się 3,75 ml 3-molarnego roztworu bromku metylomagnezowego, miesza się przez 15 minut z chłodzeniem i 30 minut w temperaturze pokojowej, wkrapla się roztwór 650 mg 3-hydroksy-15β-metylo37α-{5-[N-metylo-N-33t,4,5,5,5-pen1afuoropentylo-to--propyloίumno]-pentylo}-estra-1,3,5(l0)-trien-17-Όnu (patrz przykład 10e) w 7 ml tetrahydrofuranu, miesza się 2 godziny w temperaturze pokojowej i nadmiar reagentu rozkłada się za pomocą nasyconego roztworu chlorku amonu. Następnie rozcieńcza się octanem etylu, przemywa nasyconym roztworem chlorku amonu i wodą, suszy nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 145 mg 15β,17α-dimetylo-7α-{5-[Nmetylo-N-3--4,4,5,5,5-pfctafluoropectylotto)-propyloamino--pentylo}-estra-1,3,5(10)-trieco3,17β3diolu w postaci oleju, [a]22o = -7,3° (c = 0,505% w chloroformie).
ftzykład 12. 11β-fluoro-7α-{5-[N3metylo-N-33(4,4,5,5,5-pentafluoropfntylotio)propyloamino]-pfntylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17 β-diol
a) 11β-fluoro-estr-4-eno-3,17-dion
Do 5,0 g 11a-hydroksy-estr-4-eno-3,17-dionu w 100 ml toluenu i 7,3 ml 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu wkrapla się w temperaturze 0°C 4, 6 ml fluorku kwasu perfluorobutano-1 -sulfonowego. Po upływie 30 minut roztwór rozcieńcza się octanem etylu, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy i zatęża w próżni. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu i otrzymuje się 3,8 g 11β3fluoro-estr-4-eno33,17-dionu o temperaturze topnienia 173-174°C.
b) 11 β-fluoro33-metoksy-estra-3,5-dien-17-on
7.8 g 11β-fuoro-estr-4-eno-3,17-dionu w 40 ml 2,2-dimetoksypropanu miesza się z 780 mg tolueno-4-sulfomanu pirydynowego w ciągu 5 godzin w temperaturze 80°C. Następnie dodaje się 1,5 ml trietyloaminy, rozcieńcza octanem etylu i przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu. Po przekrystalizowaniu z metanolu otrzymuje się 5,3 g 11β- fluoro-3-metoksyestra-3,5-dien-17-onu o temperaturze topnienia 173°C.
c) 11β-fluoro-estra-4,6-dieno-3,17-dion
Do 5,0 g 11β-fluoro-3-metoksy-estra-3,5-dien3l7-onu w 50 ml DMF wprowadza się w temperaturze 0°C kolejno 5 ml 10% roztworu octanu sodu i porcjami 2,5 g 1,3-dibromo5,5-dimetylohydantoiny. Po upływie 30 minut dodaje się 2,3 g siarczynu sodu i następnie 2,5 g bromku litu i 2,0 g węglanu litu i miesza się przez 2 godziny w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną, miesza się z wodą z lodem. Odsysa się wytrącony produkt, rozpuszcza w octanie etylu, przemywa wodą, suszy i zatęża w próżni. Po przekrystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje się 3,6 g 11β-fluoro-estra-4,6-dieno-3,17-dionu o temperaturze topnienia 198°C.
d) 11 β-fluoro-7(^-(5-t-butylo-dimetylosililoksypentylo)3estr-4-eco-3,17-dion
7.9 gm^g^^e^^uu w 40 ml THF· poddaje sięreikcji w atmosferze azotu z roztworem 953 g
1-bromo-5-t-butylo-dimetylosililoksypectanu [Tftrahfdron Letters 1982, 4147- 4150] w 260 ml THF, otrzymując odczynnik Grignarda. W temperaturze -30°C dodaje się jodek mifdzi(I) i następnie wkrapla 29 g 11β-fluoro-estra-4,6-dieno-3,17-dionu w 290 ml THF. Po zakończeniu reakcji dodaje się 20,4 ml lodowatego kwasu octowego i mieszaninę reakcyjną miesza się z wodą z lodem. Wytrącony produkt odsysa się, rozpuszcza w octanie etylu, przemywa wodą do odczynu obojętnego i suszy. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu i otrzymuje się 23,9 g 11β3fluoro-7α-(5-tbutylo-dimetylosililoksypectylo)-estr-4-eno-3,17-dionu w postaci piany.
e) 11 β-fluoro-7α3(5-hydroksypfntylo)-estr-4-eno-3,17-dion
Roztwór 23,1 g 11β-fluoro-7α-(5-t-butylodimetylosililoksypentylo)-estr-4-fno-3,17dionu w 115 ml THF i 64 ml wody miesza się z 128 ml lodowatego kwasu octowego przez
2,5 godziny w temperaturze 50°C. Mieszaninę reakcyiną. zatęża się w próżni, roztwarza się w octanie etylu, przemywa wodą i suszy. Otrzymuje się 20,4 g 11β-fluoro-7α-(5-hydroksypfntylo)-estr-4-eno-3,17-dionu w postaci piany.
186 309
f) 7α-(5-acetoksypestylo)-11β-f1uorOlestr-4-eno-3,17-dion g 11βffluoro-7α-t5-hydrok-ypsnty]o1-etrr-4-eno-),17-d]onu w 1CK) ml prrydyny poddaje się reakcji w ciągu 2 godzin z 50 ml bezwodnika kwasu octowego w temperaturze 25°C. Następnie dodaje się w temperaturze 0°C 5 ml wody i miesza przez 45 minut. Ekstrahuje się eterem dietylowym, przemywa 2N kwasem siarkowym do uwolnienia od pirydyny i zobojętnia roztwór kolejno nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i wodą. Następnie suszy się i zatęża w próżni i surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu. Otrzymuje się 17 g 7αl(5-acetoksypenty1o)11β-f1uoro-estr-4-eno-3,17ldioyu o temperaturze topnienia 78,4°C.
g) 7α-(5-acetoksypeytylo)-11 β-fluoro-3-hydΓoksy-estra- - ,3,5(10)-π,-- 17-on
Do 16,5 g 7α-(5-acetoksypeyty1o)-11β-f1uoro-estr-4-eno-3,17ldioyu w 190 ml acetonitrylu wprowadza się w temperaturze 80°C 18,6 g bromku miedzi^I) i 3,6 g bromku litu. Po upływie 15 minut mieszaninę reakcyiną miesza się z wodą z lodem zawieraaącą wodorowęglan sodu. Wytrącony produkt odsysa się, rozpuszcza w octanie etylu, przemywa wodą, suszy i zatęża w próżni. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu i otrzymuje się 8,5 g 7a-(5-acetoksypentylo)-11β-fluorOl )-hydroksy-estral1,3,5(10)-triey-17-onu w postaci piany.
h) 7a-(5-acetoksypenty!o)-11 β-f1uoro-3-(tetrra'lydropirrm-2-y-oksy)-estra-1,3,5( 10)-trienl
17-on
8,2 g 7α-t1-ace]ok-ypsn-y]o1-11β-Uuoro-1-yydrok-y-estra-l,3,5el0trίrisn-17-ynu w8 6 ml THF miesza się z 8,6 ml 3,4-dihydrOl2Hlpirαyu i 820 mg hydratu kwasu p-toluenosulfonowego wciągu 2,5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się 0,5 ml trietyloaminy, rozcieńcza się octanem etylu, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy i zatęża w próżni. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu i otrzymuje się 7,8 g 7α-(5lacetoksypeytylo)-11βl fluoro-)-(tetrahy(hΌpiran-2-yloksy)lestra-1,3,5(e0)-trienle7lOyu w postaci piany.
i) 11 β-fluoro-7a-(5lhydroksypeyty1o)-)-(tetrίahylhΌpirίas-2-yloksy)-estra-1,3,5(10)ltrίenl
17-on
7,4 g 7α-(5-acetoks}^senty-o1-11f-f]uoro-3t(tearahyrropiasn-2-y]oksy)-ertra-),5,e(10)trien-e7lonu w 370 ml metanolu i 37 ml wody miesza się w temperaturze pokojowej z 1,8 g węglanu potasu. Po upływie 3 godzin mieszaninę reakcyiną przenosi się do wody z lodem. Wytrącony produkt odsysa się, rozpuszcza się w octanie etylu, przemywa wodą do odczynu obojętnego, suszy i zatęża w próżni. Otrzymuje się 7,0 g 11β-fluorOl7α-(5-hydroksypenty1o)l )-(tetrahy(dΌp^ras-2-yloksy)-estra-1,3,5(10)-trien-17lonu w postaci piany.
j) 11 β-f1uoro-3-(tetrahydropiray-2ly1oksy)-7α-(5lp-to1ueyosu1fony1oksypeyty1o)-estral 1,),5(10)-trieyl17-oy
6,7 g 11 flfhroro-7α-(5-hydroksypsnly]o)-3t(teraahdd]oprayn-2-y]ok-y)-estaa-1,3,5(10 )trienl17lOyu w 70 ml pirydyny miesza się w temperaturze pokojowej z 6,0 g bezwodnika kwasu p-toluenosulfoyowego w ciągu 3 godzin. Roztwór rozcieńcza się octanem etylu, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu i zatęża w próżni. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu. Otrzymuje się 5,7 g 11βlf1uoro-3-(tetrahydropiray-2-y1oksy)-7α-(5-p-tol^enosu1foyy1oksypenty1o)lestra1,3,5(l0)-trien-17-oyu w postaci piany.
k) 1 le-fluoro-0α-15-[N-metylo-N-1--4,4,0,0,0-oentaaluoropen-ylo]io]-oropploomino]peyty1o}l)l(tetrahydropirαy-2lyloksy)lestral1,),5(10-ltriey-17-oy
2,0 g l1β-f]rolo-3-(retΓahy0ropiron-2l0loksy)-7α--5lp-1olyenosulSonyloksyyenty-o)-estla-1,3,5(e0)-trien-e7lOnu w 44 ml DMF miesza się w temperaturze 80°C z 1,2 g metylo-[3(4,4,5,5,5-peytafluoropeyty1otio)-propy1o]-amiyy. Po upływie 6,5 godzin mieszaninę traktuje się wodą. Ekstrahuje się octanem etylu, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu i zatęża w próżni. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu chlorek metylenu-metanol i otrzymuje się 1,3 g 11βlfluoro-7α-{5l[Nl mety1o-N-3-(4,4,5,5,5-pentaf1uoropenty1otio)-propy1oamino]-peytylo1)3-{terrahydropiray-2ly1oksy-lestra-1,3,5(10)-trien-17-onu w postaci oleju.
186 309
l) 113-fluorc>-7a-{5-N--nietylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoiOpentylotio)-prOpyloamino]pentylo} -3 -(tetrahydropiran-2-ytoksy)-estra- 1,3,5(10)-trien- 17P-ol
Do 2,0 g 11P-fluoro-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentytotio)-propyloaminoLpentylo} -3-(tet:^Iα^2^<dl'r^l^ii^I^--2^-yll^]k^y)-est]^^-1,3,5(10)-trien-I7-cnu w 17 ml THF, 10 ml etanolu i 4,2 ml wody wprowadza się w temperaturze 0°C porcjami 350 mg borowodorku sodu. Po upływie 30 minut mieszaninę reakcyjną przenosi się do wody z lodem, ekstrahuje octanem etylu, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 1,7 g surowego 11p-fluoro-7α-{5-[N-metylc-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotic)-prcpyloaminc]-pentylc}-3-(tjtrahydropirαn-2-ylcksy)-estrα-1,3,5(10)-trien-17pi-olu w postaci piany.
m) 17p-flucrc-7a-{5-[N-metylc-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-prcpylcaminc]pentyto} -estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17P-diol
Roztwór 1,6 g 11β-flucro-7a-{5-[N-metyto-N-3-(4,4,5,5,5-pentaflucropentytotto)propytoammc]-pjntyto}-3-(tetrahydropiran-2-ytoksy)-estra-1,3,5(10)-trien-17β-clu w 20 ml metanolu i 2 ml wody miesza się z 1,0 g kwasu szczawiowego. Po upływie 3 godzin mieszaninę reakcyjną przenosi się do wody z lodem. Ekstrahuje się chlorkiem metylenu, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się i zatęża w próżni. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu chlorek metylenu-metanol i otrzymuje się 1,1 g 11β-fluoro-7α-{5-[N-metylc-N-3-(4,4,5,5,5-pentαflucropentylotic)propytoamino]-pentyto}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu o temperaturze topnienia 95°C.
Przykład 13. 11 P-Fluoro-7a- {5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentaflucropentancsulfinyto)-propytoaminoj-pentyto} -estra-1,3,5 (10)-trieno-3,17P-diol
580 mg 11β-flucro-7α-{5-[N-metyto-N-3-(4,4,5,5,5-pjntafluoropentytotto)-propytoamino]-pjntyto}-jstrα-1,3,5(10)-trieno-3,17β-dtolu w 24 ml metanolu i 1,1 ml wody miesza się w temperaturze pokojowej z 350 mg nadjodanu sodu. Po upływie 1,5 godziny rozcieńcza się chlorkiem metylenu, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy i zatęża w próżni. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu chlorek metylenu-metanol. Otrzymuje się 287 mg 11β-fluoro-7α-{5-[N-mjtyto-N-3(4,4,5,5,5-pentafluoropjnt^;jl^^c:sulf’in;y^»c)-;pr<^l^^^^^^l^ii^ol^]^t^j^tt/lc^l--ιjstr^-1,3,5(10)-trieno-^3,17p3diolu o temperaturze topnienia 87°Ć.
Przykład 14. 11β-Flucro-7α-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentjnosulfonylo)-propytoammoj-pentylo} -estra-1,3,5( 10)-trieno-3, 17P-diol
a) 11βflucro-7a-{5-[N-metyio-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorcpentjnosulfonylo)-propytojminc]-pentylo} -3 -(tetrahydrc>piran-2-yloksy)-estra-1,3,5( 10)-trien- 17-on
2,0 g 1Pβfflurπ--3((jttjhlydropiαn--2-ytoksy--7α-55-pt}ojuenojufConytokyypenlyto)-estja-1,3,5(10)-trien-17-cnu w 40 ml dMf miesza się w temperaturze 80°C z 2,1 g metylo-[3^A^pb-pentafluoro-pentanosulfonyloLpropytoj-aminy. Po upływie 7 godzin mieszaninę reakcyjną przenosi się do wody z lodem, ekstrahuje octanem etylu, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy i zatęża w próżni. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu chlorek metylenu-metanol i otrzymuje się 1,1 g 1lP-flucrc-7α-{5-[N-metyto-N-3-(4,4,5,5,5-pjntafluoropent^alosulfonyto)-prcpytoamino]pentyto}-3-(tetrahydropiran-2-ytoksy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu w postaci oleju.
b) l1p-fluclrc-7α-{5-[N-metyto-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonyto)-prcpytoaminc]-pentylo} -3 -(tetrahydropiran-2-ytoksy)-estra-1,3, 5(10)-trien- 17P-ol
1,5 g P- β-flroro-7α-{5-[N-meOdo-N-3-(4,4,5,5,P-nenlufluoronentcnoful-Όnyto)-propytoaminc]-pentyto}-3-(tjtrahydrcpiran-2-ytoksy)-estra-1,3,5(10)-trien-17-cnu traktuje się w temperaturze 0°C w mieszaninie 13 ml THF, 7,5 ml etanolu i 3,2 ml wody porcjami 270 mg borowodorku sodu.
Po 90 minutach dodaje się wodę, ekstrahuje octanem etylu, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy i zatęża w próżni. Otrzymuje się 1,5 g 11P-fluoro-7a-{5-[Nmetyto-N-3-(4,4,5,5,5-pjntaflucropjntanosulfonyto)-propytoammo]-pentyto}-3-tetrahydropπ'an2-ytoksy)-estra-1,3,5(10)-trien-17p-olu w postaci surowego produktu.
186 309
c) 1 lβ-fIuo10-7α-f5-jN-metyl<NN-3-(4,4,5,5,5-penta5luoronenlanojulennyloS-pronyloaminoll -pentylo} -estra- 1,3,5(10)-trieno-3,17β^^
1,4 g 11β-fluoro-7a-{5-[N-meiylo-N-3-(4,4,5,5,5-peniafuoropentaιnosulfonylo)-propyloaminj)]-pentyllj}-3-(tetrahydropiran-2-yloksy)-estra-1,3,5(l0)-trien-17β-olu w 18 ml metanolu i 1,8 ml wody miesza się w temperaturze pokojowej z 900 mg kwasu szczawiowego Po upływie 4 godzin mieszaninę reakcyjną wprowadza się do wody z lodem. Wytrącony produkt roztwarza się w chlorku metylenu, przemywa wodą, suszy i zatęża w próżni. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu chlorek metylenumetanol i otrzymuje się 325 mg 11β-fluoro-7a-{5-[N-meiylo-N-3-(4,4,5,5,5-ρeniafluoropentanosulfonylo)-propyloammo]-pentylo}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diolu o temperaturze topnienia 70°C.
Przykład 15. 16a-Fluoro-17a-metylo-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropeniylotio)-propyloamino]-pentylo}-esira-1,3,5(10)-irieno-3,17β-diol
a) 7a-(5-chloropentylo)-estr-4-eno-3,17-dion
W 150 ml bezwodnego tetrahydrofuranu zawiesza się 11,6 g opiłków magnezu i przy użyciu 58,8 ml 1-bromo-5-chloro-penianu w 40 ml bezwodnego tetrahydrofuranu sporządza się odczynnik Grignarda. Mieszaninę miesza się przez 30 minut w temperaturze pokojowej, rozcieńcza dalej 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i chłodzi do temperatury -70°C. Następnie wkrapla się roztwór 3,04 g związku kompleksowego bromku miedzi(I) i siarczku dimetylowego w 72 ml 1,3-dimetylotetrahydro-2(1H)-pirymidynonu (DMPU) i 150 ml tetrahydrofuranu w temperaturze wewnętrznej -65 do -70°C. Następnie w ciągu 5,5 godziny dodaje się roztwór 50 g esira-4,6-dieno-3,17-dionu (Steroids, tom 1, 1963, 253) i 75 ml trimetylochlorosilanu w 700 ml bezwodnego tetrahydrofuranu. Mieszaninę mieszając w kąpieli chłodzącej powoli ogrzewa się do temperatury pokojowej, następnego dnia zakwasza się 48 ml kwasu octowego, chłodząc lodem i po 15 minutach mieszania dodaje się octan etylu. Fazę organiczną ekstrahuje się trzykrotnie roztworem chlorku amonu, fazę wodną ekstrahuje się octanem etylu, po czym połączone fazy organiczne przemywa się roztworem wodorowęglanu sodu, suszy się siarczanem magnezu i odparowuje w próżni. Pozostałość w ilości 53 g poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/dichlorometanu i octanu etylu. Otrzymuje się 35 g 7a-(5-chloropentylo)-estr-4-eno-3,17-dionu.
Ten sam produkt otrzymuje się z 8,05 g 7a-(5-h;y<^l^o^^^^;yl^^nti^llj)^^^'ir^-4^^^o-i3,17-dionu (przykład 1b) drogą 3,5-godzinnej reakcji z 8,66 g irifenylofosfmy w 85 ml czterochlorku węgla i 30 ml acetonitrylu w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się dichlorometanem, wytrząsa z nasyconym roztworem wodorowęglanu i nasyconym roztworem soli kucehnnej, suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu i octanu etylu, przy czym otrzymuje się 4,08 g 7a-(5-chloropentylo)-estr-4-eno-3,17-dionu, [a]--D = +68° (c = 0,5% w chloroformie).
b) 7a-(5-chloropeniylo)-3-hydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
18,96 g 7a-(5-chloropentylo)-esir-4-eno-3,17-dionu rozpuszcza się w 350 ml bezwodnego acetonitrylu i w atmosferze gazu obojętnego w temperaturze 80°C dodaje się roztwór 4,36 g bromku litu i 52,5 g bromku miedzi(II) w 390 ml bezwodnego acetonitrylu. Miesza się jeszcze przez 5 minut, po czym mieszaninę chłodzi się w kąpieli lodowej i zadaje wodą i octanem etylu. Fazę organiczną wytrząsa się z nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, fazę wodną z octanem etylu, a połączone fazy organiczne z nasyconym roztworem soli kuchennej, po czym suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje w próżni. Surowy produkt w ilości 19,1 g poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu i octanu etylu, przy czym otrzymuje się 10,0 g oleistego 7a-(5-chloropentylo)-3-hydroksyestra-1,3,5(10)-trien-17-onu, który można krystalizować z heksanu/dichlorometanu. Temperatura topnienia 143, 5°C, [a]--D = +115° (c = 0,5% w chloroformie).
c) bis-3,17-trimetylosililoksy-7a-(5-chloropentylo)-estra-1,3,5( 10), 16-tetraen
W 75 ml benzenu rozpuszcza się 5,65 g 7a-(5-(hloropentylo)-estra-1,3,5(10)-trien-3-ol17-onu, 9 ml trietyloaminy i 9 ml estru trimetylosililowego kwasu trifluorometanosulfonowego i ogrzewa się przez 5 godziny pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu rozcieńcza się
186 309 heksanem, fazę górną wytrząsa się z nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje w próżni, otrzymując bis-3,17-trimetylosililoksy-7a-(5-chloropentylo)-estra-1,3,5(10),16tetraenu w postaci oleju.
d) 7a-(5-chloropentylo) -16a-fluoro-fstra-1,3,5(10)-trifn-3-ol-17-on
Produkt z poprzedniego doświadczenia rozpuszcza się w 150 ml bezwodnego dichlorometanu i traktuje 14,2 g N-fluorobenzenosulfonimidu. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej dodaje się 50 ml 8% kwasu siarkowego, miesza się intensywnie przez dalsze 3 godziny, po czym rozdziela fazy. Fazę wodną wytrząsa się dwukrotnie z dichlorometanem, fazę organiczną kolejno z nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i chlorku sodu, po czym suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje w próżni. Surowy produkt w ilości
15,3 g poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/eteru; diizopropylowego i otrzymuje się 2,92 g 7α-(53chloropentylo)-16α-fluoro-estra-1,3,5(10)trien-3-ol-17-onu w postaci oleju. Substancję tę można krystalizować z eteru diizopropylowego. Temperatura topnienia 176°C, [a]22D - +114° (c = 0,5% w chloroformie).
e) 7a3(53chloropentylo)-16a-fluoro-17a-metylo-estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17p-diol
3,0 g 7(3-(3-ch-r-opcnjy-o-ll6cfltur-o-stta3ll,3,5110)-tricn-3-olll3-cnu oozpuzzcaa sęę w 300 ml bezwodnego toluenu w atmosferze gazu obojętnego i dodaje 3 porcje po 20 ml 1,5molarnego roztworu metylolitu i bromku litu w eterze w temperaturze pokojowej w odstępach co 15 minut. Po dalszych 30 minutach mieszaninę reakcyjną miesza się, chłodząc lodem, z połowicznie nasyconem roztworem chlorku amonu, zakwasza się 8% kwasem siarkowym i ekstrahuje octanem etylu. Połączone fazy organiczne wytrząsa się z roztworem chlorku sodu, suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje w próżni. Surowy produkt w ilości 3,2 g poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu i eteru metylo-t-butylowego. Jako polarną frakcję otrzymuje się 1,21 g 7α-(5-chlorozfntylo)-16α-fluoro-17α-metylo-estra1,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu, który krystalizuje z eteru diizoprozylowfgo/heksanu. Temperatura tozcifcia 70°C, [a]22D = +7° (c = 0,5% w chloroformie).
f) 16a-fluoro-17a-mftylo-7a-{53[N-mftyk>-N-3-(4,4,5,5,5-pfntafiuorozcntylotio)-zrozyloammo]-zentylo} -estra-1,3,5 (10)3trieno-3,17 β-dio l
Rozpuszcza się 40,8 mg 7α3(53chloropfntylo)-16α-fluoro-17α-metylo-estr:a-1,3,5(10)trifno-3,l7β-diolu w 0,5 ml dimetyloformamidu i dodaje roztwór 58 mg siarczlai 3-(Nmetyloamino)-prozylo-4,4,5,5,5-zentafluorozfctylu i 13 mg jodku litu i ogrzewa się przez 17 godzin do 100°C w atmosferze gazu obojętnego. Po ochłodzeniu do mieszaniny dodaje się octan etylu, wytrząsa się kolejno z nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i soli kuchennej, suszy się nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowuje w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu ftylu/metanolu, otrzymując 25 mg 16α-fluoro-17α-metylo-7α-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-zentafluoropentylotio)zrozyloamino]-pentylo}-fstra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diolu w postaci oleju.
Przykład 16. 16α-Fluoro-17β-mftylo-7α-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-zentafluorozentylotio)-zropyloamino] -penty^ } -fstra-1,3,5 (10)-trifno-3,17 a-diol
Jako niepolarny produkt chromatografii w przykładzie 15e) wytrąca się 7a-(5chlorozentylo)-16a-fluoΓO-17β-metylo-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17a3diol w ilości 0,48 g. Drogą krystalizacji z eteru diizopropylowego/heksanu otrzymuje się kryształy o temperaturze topnienia 65°C i [a^D = +5° (c = 0,5% w chloroformie).
Z tego 41 mg poddaje się reakcji w sposób opisany w przykładzie 15f), przy czym otrzymuje się 23 mg 16α-fluoro-Γ7β-metylo37α-{53[N-metylo3N-3-(4,4,5,5,53Zfntafluorozentylotio)-zropyloamino] -pentylo } -estra-1,3,5(10)-trieno-3, 17 a-diolu.
Przykład 17. 16a-Fluoro-17a-metylo-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafiuorozectanosulfmylo)-propyloamico]-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17P-dio l
Drogą utleniania za pomocą nadaodanu sodu w sposób opisany w przykładzie 2 z 72 mg 16a-fuoro-17a-metylo-7a-{5-[N-mftylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropfntylotio)-propyloamino]-pentylo}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diolu otrzymuje się 38 mg róa-fluoro-na-metylo^a{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-zentafluoropentίmo-utfnylo-)propyloamino]-zentylo}-estra1,3,5(10)-trifno-3,17 β-diolu.
186 309
Przykład 18. 16a-Fluoro-17a-metylo-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorouentanosulfonylo)-prdpyloamino]-uentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol
W sposób opisany w przykładzie 15f) 40,8 mg 7α-(5-chlorouentylo)-16α-fluoro-17αmetylo-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17P-diolu w dimetyloformamidzie poddaje się reakcji z 70 mg
3-(N-metyloamino)-prdpylo-4,4,5,5,5-pzntafluoropentylosulfonu. Po obróbce otrzymuje się 21 mg 16α-fludro-l7α-metylo-7α-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pzntafluoropentanosulfdnylo)urouyloαmmo]-pentylo}-eątra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-didlu w postaci oleju.
Przykład 19. 16α-Fluoro-7α-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropzntylotio)prouyloammo]-pzntylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol
a) 7α-(5-ahloropentylo)-16α-fluord-zstra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diol i 7α-(5-ahloropzntylo)-16a-fluoro-estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17a-diol
392 mg 7a-(5-ahloropentylo)-16a-fluoro-zstra-1,3,5(10)-trien-3-ol-17-onu (przykład 15d) rozpuszcza się w 2 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i dodaje 1,1 ml 1 -molamego roztworu wodorku litdwd-tri-t-butoksyglmowego w tetrahydrofuranie, chłodząc w kąpieli lodowej. Miesza się przez 30 minut w temperaturze 0°C, po czym traktuje wodą i 8% kwasem siarkowym do odczynu słabo kwaśnego i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje w próżni do sucha. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu, przy czym otrzymuje się 118 mg 7a-(5chloropentylo)-16a-fludro-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-didlu i 138 mg 7a-(5-chlordpzntylo)16a-fluoro-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17a-diolu, obydwa związki w postaci stałej piany.
b) 16α-fluord-7α-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylottot-plΌpyloaminol-pentyło} -estra-1,3,5 (10)-trieno-3,17 β-dio l
Przez reakcję 100 mg 7a-(5-chloropentylo)-16a-fluoro-estra-1,3,5(10)-toizno-3,17βdiolu z siarczkiem 3-(N-metyloammo)-propylo-4,4,5,5,5-uentafluoropentylu, jak opisano w przykładzie 15f), otrzymuje się 83 mg 16a-fluoro-7a-{5-|N-metylo-N-3-(4,4,5.5.5pzntafluorouzntylotio)-prouyloamino]-pzntylo}-zstra-1,3,5(10)-trizno-3,17β-diolu w postaci stałej piany.
Przykład 20. 16α-Fluoro-7α-{5-[N-mztylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)propyloamino] -pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17a-diol
Analogicznie z 100 mg 7a-(5-ahloropentylo)-16a-fluoro-eątra-1,3,5(10)-trizno-3,17adiolu otrzymuje się 75 mg 16a-fluoro-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorouentylotio)-propyloamino]-pentylo}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17a-diolu w postaci piany.
Przykład 21. 16a-Fluoro-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanoąulfmylo)-propyloαmino]-uentylo} -estra-1,3,5( 10)-trieno--3,17p-dio l
Drogą utleniania 85 mg l6α-fluoro-7α-{5-[N-mztylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propylojmmo]-pentylo}-eątra-1,3,5(10)-trizno-3,17β-diolu za pomocą nadjodanu sodu, jak opisano w przykładzie 17, otrzymuje się 47 mg 16a-fłuoro-7a-{5-[NT-metylo-N-3(4,4,5,5,5-uentaf[uoropentanosulfmylo)-uropyloammo]-pzntylo} -estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17βdiolu w postaci piany.
Przykład 22. 16a-Fluoro-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanoąulfonylo)-uropyloammo]-pzntylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3, 17p-dio l
W sposób opisany w przykładzie 15f) 65 mg 7α-(5-ahloropzntylo)-16α-fluoro-estra1,3,5(10)-trieno-3,17P-diolu poddaje się reakcji z 90 mg 3-(N-metyloammo)-propylo4,4,5,5,5-uentafluoropzntyloąulfonu i otrzymuj z się 53 mg 16a-fluoro-7a-{5-[Ni-metylo-N-3(4,4,5,5,5-pentafluoropzntanosulfdnylo)-uropyloamino]-pentylo}-estra-1,3,5(10)-trieno3,17P-diolu w postaci oleju.
Przykład 23. 7α-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropzntylotio)-propyloamino] -pentylo } ^^-1,3,5 (10), 14-tetraeno-3,17 β-diol
a) 7α-(5-7-butylo-dimetylosililokąypentylu)-nsll-4-zno-3-l noiion
W 34 ml absolutnego tetrahydrofuranu 8,9 g opiłków magnezu i 103 g 1-bromo-5-tbutyloOimztylosililokąypentanu rozpuszczonego w 110 ml bezwodnego tetrahydrofuranu poddaje się reakcji, otrzymując odczynnik Grignarda. Do roztworu tego w temperaturze -70°C do -65 °C wprowadza się 2,5 g związku kompleksowego bromku miedzi^) i siarczku dimetylowego oraz mieszaninę 60 ml 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-piI·ymidynonu i 70 ml
186 309 tetrahydrofuranu i uzyskaną zawiesinę miesza się jeszcze przez 30 minut w temperaturze 70°C w atmosferze argonu.
Następnie w temperaturze -70°C do -65°C wkrapla się roztwór 50 g estra-4,6-dieno3,17-dionu (Steroids, tom 1, 1963, 223-249) w 730 ml absolutnego tetrahydrofuranu i 62,7 ml chlorotrimetylosilanu i mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze -70°C. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną zadaje się w temperaturze -15°C 48 ml lodowatego kwasu octowego i po 15 minutach mieszania w tej temperaturze wylewa się do mieszaniny nasyconego roztworu chlorku amonu i octanu etylu. Fazę organiczną oddziela się i kolejno przemywa się nasyconym roztworem chlorku amonu, roztworem wodorowęglanu sodu i na koniec nasyconym roztworem soli kuchennej do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/acetonu. Otrzymuje się 47 g 7α-(5-t-butylo-dimetylosililoksypentylo)-estr-4-eno-3,17dionu w postaci żółtego oleju, [a^D = +62,2° (c = 0,545 w chloroformie).
b) 3-hydroksy-7a-(5-hydroksypentylo)-esara-1,3,5(10), 15-tetraen-17-on
Postępując według przykładu 1b-1i 62,7 g 7a-(5-t-butylo-dimetylosililoksypentylo)-estr4-ens-3,17-dionu poddaje się reakcji, otrzymując 15,8 g 3-hydroksy-7a-(5-hydroksypentylo)estra-1,(3,5(10), 15-tetraen-17-onu.
c) 3 -benzyloksy-7a-(5-hydroksypentylo)-estra-1,3,5( 10), 15-tetraen-17-on
Roztwór 2,85 g 3-hydroksy-7a-(5-hydroksypentylo)-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-onu w 57 ml acetonu zadaje się 3,25 g węglanu cezu i 1,14 ml bromku benzylu i mieszaninę ogrzewa się przez 1 godzinę pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną zatęża się, pozostałość traktuje się wodą, wytrząsa z octanem etylu, fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 3,12 g 3-benzyloksy-7a-(5-hydroksypentylo)-estra1,3,5(10), 15-tetraen-17-onu w postaci piany.
d) 17-acetoksy-7α-(5-aceaoksypentylo)-3-benzyloksy-esara-1,3,5(10), 14,16-pentaen
Roztwór 6,12 g 3-benzyloksy-7a-(5-hydroksypentylo)-estra-1,3,5(10),15-tetraen-17-onu w 717 ml bezwodnika octowego miesza się z 920 mg kwasu p-toluenosulfonowego przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną poddaje się obróbce w sposób opisany w przykładzie 1 j) i surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 4,6 g 17-acetoksy-7a-(5-acetoksypentylo)-3benzyloksy-estra-1,3,5(10),14,16-pentaenu w postaci oleju.
e) 7a-(5-acetoksypentylo)-3 -benzyloksy-estra-1,3,5( 10), 14-tetraen-173-ol
Do roztworu 4,58 g 17-acetoksy-7α-(5-acetsksypentylo)-3-benzyloksy-estra-1,3,5(10), 14,16-pentaenu w 26,8 ml tetrahydrofuranu i 161 ml etanolu wkrapla się w temperaturze pokojowej roztwór 1,25 g borowodorku sodu w 90 ml etanolu i 18 ml wody i mieszaninę miesza się przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną zadaje się 4 ml lodowatego kwasu octowego, zatęża, a pozostałość roztwarza w octanie etylu. Fazę organiczną przemywa się wodorowęglanem sodu, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 2,16 g 7a-(5-acetoksypentylo)-3-benzyloksy-estra-1,3,5(10), 14-tetraen-173-olu w postaci piany.
f) 3 -benzyloksy-7α-(5-hydroksypentylo)-estra-1,3,5( 10), 14-tetraen-17 β-ol
2,16 g 7α-(5-acetoksypentylo)-3-benzyloksy-estra-1,3,5(10),14-tearaen-17β-olu zmydla się za pomocą 38 ml 1N metanolowego roztworu wodorotlenku potasu przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do lodowato zimnego nasyconego roztworu soli kuchennej, osad odsysa się, roztwarza się w dichlorometanie, przemywa nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Otrzymuje się 1,86 g 3-benzyloksy-7α-(5-hydroksypentylo)-estra-1,3,5(10),14-tearaen-17β-slu w postaci piany.
g) 3 -benzyloksy-7a-(5-tozyloksypentyyoj-estra-1,3,5(10), 14-tetraen- Πβ-ol
W warunkach przykładu 1o) 3,03 g 3-benzyloksy-7a-(5-hydroksypentylo)-estra1,3,5(10), 14-tetraen-173-olu poddaje się reakcji z 2,31 g bezwodnika kwasu p-toluenosulfonowego w 58 ml pirydyny, poddaje obróbce i chromatografuje na żelu krzemionkowym. Otrzymuje się 3 g 3-benzyloksy-7α-(5-tozyloksypentylo)-estra-1,3,5(10),14-tetraen-17β-slu w postaci piany.
186 309
h) i^-l^(nzylk^lsy--7a- 55[[Nmeelyjo-N-3((4,4,5,5,5-pnnjflfuojopentyjotjO--propyjomnino- -pentylo} -estra-1,3,5( 10), 14-tetraen-17βRoztwór 2 g 3-benzyloksy-7a-(5-tozyloksypentylo)-estra-1,3,5(10),14-tetraen-17β-olu w 58 ml etylometyloketonu miesza się z 1,77 g N-metylo-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylktio)propyloaminy w obecności 950 mg węglanu potasu i 530 mg jodku potasu w ciągu 5 godzin w temperaturze łaźni 80°C. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do roztworu soli kuchennej, ekstrahuje się octanem etylu, przemywa roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 1,93 g 3-benzyloksy-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5pentafluoropentylotio)-propyloamino]-pentylo} -estra-1,13,5(10), 14-tetraen-17β^^ w postaci żywicy, [a] d = +47,3° (c = 0,505 w chloroformie).
i) 7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropennylojioj)propyloίuninoj-pentylo}-estra-1,3,5( 10), 14-tetraeno-3,17β^ώ l
Do roztworu 850 mg 3-benzyloksy-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino]-pentylo}-estra-1,3,5(10),14-tetraen-17β-olu w 10,2 ml toluenu wkrapla się w temperaturze pokojowej 10,2 ml 1,5-molarnego roztworu wodorku diizobutyloglinowego w toluenie i mieszaninę ogrzewa się w ciągu 5 godzin w temperaturze łaźni 120°C. Mieszaninę reakcyjną wkrapla się, mieszając, w atmosferze argonu do mieszaniny nasyconego roztworu soli kuchennej i 2N kwasu siarkowego, 3-krotnie ekstrahuje się octanem etylu, fazę organiczną przemywa się 5-krotnie 5N kwasem siarkowym i 3-krotnie nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu/0-30% metanolu. Otrzymuje się 670 mg 7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloammo]pentylo}-estra-1,3,5(10),14-tetraeno-3,17β-diolu w postaci piany, [a]--D - +43° (c = 0,550 w chloroformie/metanolu).
Przykład 54. 7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfmylo)propyloamino] -pentylo} -estra-1,3,5(10), 14-tetraeno-3 ^β^^
W warunkach przykładu 2 400 mg 7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5pentafluoropentylotio)-propyloamino]-pentylo}-estra-1,3,5(10),14-tetraeno-3,l·7β-diolu poddaje się reakcji z 177 mg nadjodanu sodu, następnie prowadzi się obróbkę i surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/metanolu. Otrzymuje się 287 mg związku tytułowego w postaci piany, [a^D = +30,7° (c = 0,530 w chloroformie/metanolu).
Przykład 55. 7a-{5-[N-metylk-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylo)propyloamino] -pentylo} -estra-1,3,5( 10), 14-tetraeno-3,17β^^ l
a) 3-benzyloksy-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylo)-propyloaminoj-pentylo) -estra-1,3,5( 10), 14-tetraen-17β-diol
W warunkach ^pz/yMadu -3131)- 1 g 3-benzyloksy-7α-(5-tozyjokjyponjyjo--esrja1,3,5(10), 14-tetraen-17β-olu poddaje się reakcji z 990 mg N-metylo-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylo)-propyloaminy, następnie prowadzi się obróbkę i surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą octanu etylu/metanolu. Otrzymuje się 960 mg 3-benzyloksy-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylo)-propyloamino]-pentylo}-estra-1,3,5(10),14-tetraen-l7β-olu w postaci oleju, [a]--D = +48,5° (c = 0,535 w chloroformie).
b) 7a- {5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoIΌpent^mosuffonylo)-propylo;u'ninoj-pentylo}-estra-1,3,5( 10), 14-tetraeno-3,17 β-dio l
Roztwór 100 mg 3-benzyloksy-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropcntanosulfonylo)-propyloammo]-pentylo}-estra-1,3,5(10),14-tetraen-l7β-olu w 1 ml dichlorometanu zadaje się, chłodząc w kąpieli lodowej, 0,5 ml dimetyloaniliny i 73 mg chlorku glinu i miesza się przez 1 godzinę w tej temperaturze. Mieszanin reakcyjną wylewa się do IN kwasu solnego, wytrząsa się z octanem etylu, przemywa się roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą di(hlorometanιu/0-10% metanolu. Otrzymuje się 74 mg związku tytułowego w postaci piany, [a]--D = +36° (c - 0,555 chloroform/metanol).
186 309
Przykład 26. 7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentefluoropentyiotiometylo)-pirolidyn-1ylo] -pentylo} -estra-1,3,5 (10)-trieno-3,17 β-dio 1
a) 7a-(5-acetoksypentylo)-3 -benzyloksy-estra- 1,3,5(10)-trien-17-on
Roztwór 6,5 g 7a-(5-acetoksypentylo)-3-hydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu (przykład 1d) w 65 ml dimetyloformamidu zadaje się 3,3 ml chlorku benzylu, 8,7 g węglanu cezu i 400 mg jodku sodu i miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody, wytrząsa się z octanem etylu, fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 7,26 g 7a-(5-acetoksypentylo)-3-benzyloksy-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu w postaci oleju.
b) 3 -benzyloksy-7a-(5 -hydroksypentylo)-estra-1,3,5 (10)-trien-17-on
Roztwór 7,26 g 7a-(5-acetoksypentylo)-3-benzyloksy-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu w 80 ml metanolu i 3 ml tetrahydrofuranu zmydla się za pomocą 22,2 ml 2N ługu sodowego przez noc w temperaturze pokojowej. Roztwór reakcyjny wylewa się do 2N kwasu solnego, wytrząsa się z octanem etylu, fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Otrzymuje się 6,7 g 3-benzyloksy-7a-(5-hydroksypentylo)estra-1,3,5(10)-trien-17-onu w postaci piany.
c) 3-benzyloksy-7a-(5-tozyloksypentylo)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
W warunkach przykładu 10) 6,5 g 3-benzyloksy-7a-(5-hydroksypentylo)-estra1,3,5(10)-trienu poddaje się reakcji z 7,14 g bezwodnika kwasu p-toluenosulfonowego, następnie prowadzi się obróbkę i produkt poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 7,45 g 3-benzyloksy-7a-(5-tozyioksypentylo)estra-1,3,5(10)-trien-17-onu w postaci piany, [a] d = +80,6° (c = 0,620 w chloroformie).
d) 3-benzyioksy-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5--rentaf^uorΌpe:ntylotlometylo)-pirolldyn-1-yio]-pentylo} -estra-1,3,5 (10)-trien- 17-on
W warunkach przykładu 23h) 4,58 g 3-benzyloksy-7a-(5-tozyloksypentylo)-estra1,3,5(10)-trien-17-onu poddaje się reakcji z 3,17 g (2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotiometylo)-pirolidyny, następnie prowadzi się obróbkę, a surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 3,9 g 3benzyloksy-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotiometylo)-pirohdyn-1-ylo]-pentylo}-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu w postaci oleju, [a^D = +32,5° (c = 0,117 w chloroformie).
e) 3-hydroksy-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotiometylo)-pirolidyn-1 -ylo]pentylo} -estra-1,3,5(10)-trien-17-on
W warunkach przykładu 6f) 2,05 g 3-benzyloksy-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotiometylo)-pirolidyn-1 -ylo]-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trien-17-onu poddaje się odbenzylowaniu. Otrzymuje się 1,25 g 3-hydroksy-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotiometyloj-pirolidyn-1 -ylo]-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trien-17-onu w postaci oleju, [ajD = +22,7° (c = 0,475 w chloroformie).
f) 7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotiometylo)-pirolidyn-1-ylo]-pentylo}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17 β-dio 1
W warunkach przykładu 8 500 mg 3-hydroksy-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotiometylo)-pirolidyn-1 -ylo]-pentylo} -estra- 1,3,5(10)-trien-17-onu poddaj e się redukcji za pomocą 100 mg borowodorku sodu. Otrzymuje się 325 mg związku tytułowego w postaci oleju, [a] d = -8,7° (c = 0,510 w metanolu).
Przykład 27. 7a-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotlometylo)-piroiidyn-1ylo] -pentylo } -estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17 β-dio l
W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 26d-f) z 2,3 g 3-benzyloksy-7a-(5tozyloksypentylo)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu (przykład 26e) i 1,6 g (2R)-2-(4,4,5,5,5pentafluoro-pentyiotiometylo)-pirolidyny otrzymuje się 612 mg związku tytułowego w postaci oleju.
Przykład 28. 17a-Metylo-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotiometylo)pirolidyn-1 -ylo]-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3, Πβ-dio 1
a) 7a-(5-chloropentylo)-17a-metylo-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diol
186 309
Zawiesinę 5,21 g bezwodnego chlorku ceru(III) w 53,2 ml tetrahydrofuranu miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, w temperaturze 0°C wkrapla się 7 ml roztworu bromku metylomagnezowego (3M w eterze dietylowym) i mieszaninę miesza się przez 30 minut w temperaturze 0°C i przez 15 minut w temperaturze pokojowej. Następnie dodaje się roztwór 1 g 7α-(5-chlcropentylc)-3-hydrcksy-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu (przykład 15b) w 24 ml tetrahydrofuranu i miesza się dalej przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do lodowato zimnego nasyconego roztworu chlorku amonu, wytrząsa z octanem etylu, fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 753 mg 7α-(5-chlcrcpentylo)-17α-metylo-estra-1,3,5(l0)-trieno-3,17β-diclu w postaci piany, [a]—D = +27,3° (c = 0,515 w chloroformie).
b) 7a-(5-jcdopentylo)-17a-metylc-estfa-1,3,5(10)-trieno-3,17P-diol
Roztwór 735 mg 7a-(5-chloropentylc)-17a-metylo-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diolu w 4 ml - etylometyloketonu traktuje się 5,6 g jodku sodu i ogrzewa się przez 17 godzin w temperaturze łaźni 80°C. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody, wytrząsa z octanem etylu, fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Otrzymuje się 834 mg 7α-(5-jodopentylc)-17α-metylo-estra-1,3,5(10)trfono-3,17P-dfolu w postaci piany, [a]22D = +20,2° (c = 0,500 w chloroformie).
c) 17 a-metylo-7 a- {5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropen1ylo}iome jylo)-pirolidyn-1 -ylo] pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17P-diol
Roztwór 453 mg 7a-(5-jodcpentylc)-17a-metylo-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diclu i 390 mg (2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafjuoropjlltyloticmetylo)-pirolidyny w 8 ml N-metylo-2pirolidynonu ogrzewa się w ciągu 4 godzin w temperaturze łaźni 80°C. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną wylewa się do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, wytrząsa się z octanem etylu, fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/octanu etylu. Otrzymuje się 413 mg związku tytułcwjgc w postaci piany, [a]—D = -25,8° (c = 0,500 w chloroformie).
Przykład 29. 11p-Fluoro-7a-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotiometylo)pirolidyn-1 -ylo]-pentylo} -estra-1,3,5( 10)-t:rienc-3,17 β-diol
a) 7a-(5-chlcropentylo)-1lβ-fluoro-estr-4-enc-3,17-dion Roztwór 78,7 g 11P-fluoro-7a(5-hydroksypentylo)-estr-4-eno-3,17-dicnu (przykład 12e) w 1,4 litra czterochlorku węgla i 475 ml acetonitrylu miesza się z 71 g trifonyiofosfiny w ciągu 8,5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie ekstrahuje się wodą, wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i soli kuchennej, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 48,0 g 7α-(5-chloropentylc)11(P-nuoro-estr-4-eno-3,17-dionu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 51-53°C,
[a]22D = +78,5° (c = 0,5% w chloroformie).
b) 7a-(5-chloropentylo)-11 P-fluoro-3-hydroksy-estra-1,3,5( 10)-trien-17-on
Do roztworu 47 g 7a-(5-chlcropentylo)-11p-fluoro-estr-4-eno-3,17-dionu w 470 ml acetonitrylu wkrapla się w temperaturze łaźni 80°C roztwór 10,34 g bromku litu i 53,2 g bromku miedzi(II) w 280 ml acetonitrylu. Po dodaniu 20 ml czeka się na odbarwienie roztworu i dodaje się resztę roztworu w ciągu 12 minut i miesza się następnie jeszcze przez 5 minut w temperaturze łaźni 80°C. Następnie chłodzi się do 0°C, traktuje roztworem wodorowęglanu sodu, wprowadza do wody, 4-krotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 25,3 g 7α-(5-chlcropentylc)11β-flucro-3-hydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu, [a^D = +115,4° (c = 0,5% w chloroformie).
c) 11 β-fluoro-3-hydroksy-7a-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafiucropentylotlometyło)-pirolidyn-1 ylo]-pentyfo } -estra-1,3,5(10)-trien- 17-on
Do roztworu 785,9 mg 7a-(5-chloropentylo)-11P-fluoro-3-hydroksy-estra-1,3,5(10)trien-17-cnu w 7 ml N-metylo-2-pirolidynonu wprowadza się 535,5 mg jodku litu i 520 mg (2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafjuoropentylotiometylc)-pirolidyny i miesza się wciągu 2,5 godzin
186 309 w temperaturze łaźni 100°C. Następnie przenosi się do wody, 3-krotnie ekstrahuje eterem diftylowym, przemywa do odczynu obojętnego, suszy nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje się chromatografii na żflu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 525 mg czystego 11β-fluoro-33hydroksy-7α-{5-[23(4,4,5,5,5-pentafluorozentylotiometylo)-zirolidyn-1-ylo]-pentylo}-estra-1,3,5(10)3trifn-17-onu, [a^D = +29,3° (c = 0,5% w chloroformie).
d) 11 β-fuoro-7{χ-{5-[2-(4,4,5,5,5-->entafuoropentylo-tometylo--piir0ldyjt-l-2yo--pentylo}-estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17-diol
Rozpuszcza się 500 mg 11β-fluoro-3-hydroksy-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluoroZentylotiometylo)-pirolidyn-1-ylo]-pfntylo}-estra-1,3,5(10)-trien3l7-onu w 5 ml tetrahydrofuranu, 2,75 ml etanolu i 1,1 ml wody i dodaje w temperaturze kąpieli 0°C 100 mg borowodorku sodu i miesza się wciągu 0,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie przenosi się do wody, 3-krotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się nasyconym roztworem soli kuchennej do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża się w próżni i poddaje się chromatografii na żflu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 441,3 mg 11β3fluoro-7α-{5-[2-(4,4,5,5,5-zfntafluorozentylotiometylo)pirolidyn-1-ylo]-pentylo}-estra-1,3,5(10)3trieno-3,17β-diolu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 174-176°C, [a] d = -14,9° (c = 0,5% w pirydynie).
Przykład 30. 11β-Nitrooksy-7α-(9-[4,4,5,5,5-zfntafluorozentanosufΌnylo]nonylo)-estra- 1,3,5(10)-trieno-3,17 β-diol
a) 3,17β-dίacetyloksy-7α-39--4,4,5,5,5-pentafluoropen1tnlosulfonylo]-conylo)-estra1,3,5(10)-trifn
Rozpuszcza się 6,28 g 7a-(9-[4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylo]-nonylo)-estra1,3,5(10)-trifno-3,17β-diolu w 30 ml pirydyny, chłodząc wodą dodaje się 15 ml bezwodnika kwasu octowego i miesza się następnie przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki roztwór reakcyjny wylewa się do wody z lodem, dioctan ekstrahuje się octanem etylu, fazę organiczną przemywa się rozcieńczonym kwasem siarkowym, wodą, nasyconym roztworem soli kuchennej i suszy nad siarczanem sodu. Jako surowy produkt otrzymuje się olej, który roztwarza się w 100 ml kwasu octowego i dodaje się 15 g nadboranu sodu. Po 5-godzinnym mieszaniu w temperaturze pokojowej reakcja dobiega końca. Mieszaninę reakcyjną przenosi się do wody z lodem, po czym ekstrahuje octanem etylu. Fazę organiczną uwalnia się od pozostałości kwasu za pomocą wodnego roztworu wodorowęglanu. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu sączy się, zatęża i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu, 7:3). Otrzymuje się 6,83 g produktu w postaci piany.
b) 3,17p-diacetyloksy-11 β-nittΌoksy-7α-(9-[4,4,5,5,5-pentafluorozfnt:anosulfonylo]-nonylo)-estra-1,3,5(10)-trifn-9-ol
Do roztworu 3,0 g 3,17β-diacetyloksy-7α-(9-[4,4,5,5,5-zentafluorozfntanosulfonylo]nonylo)-estra-1,3,5(10)-trienu w 50 ml wodnego kwasu octowego (90%) dodaje się 18,6 g monoazotanu ceru i miesza się przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Dla obróbki roztwór reakcyjny wylewa się do wody z lodem, ekstrahuje się octanem etylu i fazę organiczną przemywa się wodnym roztworem wodorowęglanu do odczynu obojętnego. Następnie przemywa się nasyconym roztworem soli kuchennej i suszy nad siarczanem sodu. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan-octan etylu, 7:3). Otrzymuje się 2,0 g produktu w postaci żółtej piany.
c) 3,17β-diazetyloksy-11β-nitrooksy-7α-(9-[4,4,5,5,5-zfntafluoropectanosufbcylo]-Iκmylo)-estra-1,3,5(10)-trifn
W celu redukcyjnego usunięcia grupy 9α-hydroksylowea od 3,17β-diazetyloksy-11βmtrooksy-7α-(9-[4,4,5,5,5-zectafluorozfntanosulfonylo]-nonylo)-estra-1,3,5(10)-triec-9-olu rozpuszcza się 2,0 g substancji wyjściowej w 25 ml dichlorometanu, chłodzi się do -15°C i dodaje kolejno 15 ml trietylosilanu i 2,2 ml związku eteru z trifluorkiem boru. Miesza się przez 1 godzinę w temperaturze -15°C, po czym usuwa się kąpiel chłodzącą i pozostawia w temperaturze pokojowej do roztopienia. Dla obróbki wylewa się do wody z lodem, ekstrahuje się dichlorometanem, przemywa się fazę organiczną wodnym roztworem wodorowęglanu, nasyconym roztworem soli kuchennej i suszy się nad siarczanem sodu. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu, 9:1) i otrzymuje się
1,3 g produktu w postaci piany.
d) 11 p-nitiralnyroak9-[4,4,5,5,545ntaflιωropentanosulfonylof-nono]0lsly:·a-1/3,5(10/trieno-3,173-diol
W celu zmydlania rozpuszcza się 1,0 g 3,14β-diacetyloksy-11β-nitrooksy-7α-(9[4,4,5,5,5-pentafluo5opentanosulfonylo]-nonylo)-est5al1,3,5(10)-trienu w 50 ml metanolu, dodaje się 20 ml 3% metanolowego ługu potasowego i pozostawia się wciągu 4 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną miesza się z wodą z lodem zawierającą kwas cytrynowy, po czym ekstrahuje się octanem etylu. Fazę organiczną przemywa się wodą i nasyconym roztworem soli kuchennej i suszy nad siarczanem sodu. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym (heksan/octan etylu, gradient do 3:2) i otrzymuje się 0,53 g produktu w postaci oleju.
Przykład 31. 11β-Fluoro-14α-metylo-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-penaafluo5opentylotiometylo)-pirolidyn-1 -ylo] -pentylo} -estra-1,3,5(10)-trienα-3,14β-diol
a) 7α-(5-chlo5openaylo)-11 β-fluoro-17a-metylo-estra-1,3,5( 10)-trieno-3,173-diol
W warunkach przykładu 28a) 750 mg 4α-(5-chloropentylo)-11β-f'luα5o-3-hydroksyestra-1,3,5(10)-trien-17-onu (przykład 29b) poddaje się reakcji z 4,9 ml roztworu bromku metylomagnezowego (3M w eterze dietylowym), następnie prowadzi się obróbkę i poddaje chromatografii. Otrzymuje się 561 mg 4α-(5-chloropentylo)-11β-fluo5O-17α-metylo-est5a1,3,5(10)-arieno-3,14β-diolu w postaci piany, [a^D = +51,6° (c = 0,515 w chloroformie).
b) 11 β-fluoro-14a-metylo-7a- {5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluo5apentylotiometylo)-pirolidyn-1 -ylo]-pentylo} -estra-1,3,5(10)-tricno-3,17β-diol
W warunkach przykładu 15f) 408 mg 7a-(5-chloropentyło)-11β-fluoro-17a-metyloesa5a-1,3,5(10)-trieno-3,14β-diolu w 5 ml N-meaylo-2-pirolidynonu w obecności 130 mg jodku litu poddaje się reakcji z 606 mg (2S)-2-(4,4,5,r,5-pentafluoropcntylotiometylo)pirolidyny, następnie prowadzi się obróbkę i poddaje chromatografii. Otrzymuje sie 326 mg związku tytułowego w postaci kryształów o temperaturze topnienia 120-121°C, [a^D = -5,8° (c = 0,535% w chloroformie).
Przykład 32. 11β-Fluo5o-17α-mctylo-4α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pcnaafluo5opentanosulfmylometylo)-pi5olidyn-1-ylo]-pentylo}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,l4β-diol
W warunkach przykładu 13 260 mg 11β-fluoro-17α-metylo-7α-{5-[(2s)-2-(4,4,5,5,5pentafluo5opentyloaiometylo)-pirolidyn-1 -ylo] -pentylo} -estra-1,3,5(10)-tricno-3,14β-diolu (przykład 31b) poddaje się reakcji z 151 mg nadjodanu sodu, następnie prowadzi się obróbkę i poddaje chromatografii. Otrzymuje się 129 mg związku tytułowego w postaci oleju.
Przykład 33. 3,l4β-Diacetoksy-11β-fluo5O-l7α-mctylo-7α-{r-[(2S)-2-(4,4,5,5,5pentafluoropentanosulfonylometylo)-pirolidyn-1 -ylo] -pentylo } -estra-1,3,5(10)-trien
W warunkach przykładu 3, 65 mg 11β-fluoro-l7α-meaylα-4α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5pentafluoropentylotiometyloj-pirolidyn-1 -yloj-pentylo) -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diolu (przykład 31b) acetyluje się za pomocą bezwodnika octowego i surowy produkt w sposób opisany w przykładzie 4 utlenia się za pomocą tetrahydratu nadboranu sodu, następnie prowadzi się obróbkę i poddaje chromatografii. Otrzymuje się 27 mg związku tytułowego w postaci oleju.
Przykład 34. 7α-{r-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfmylometylo)-pirolidyn-1 -ylo]-pentylo} -estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17β-diol
Drogą utleniania za pomocą nadjodanu sodu, w sposób opisany w przykładzie 2, z 152 mg 7a- {5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotiometylo)-pi5olidyn-1 -yloj-pentylo} -estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17β-diolu (przykład 26f) otrzymuje się 66 mg związku tytułowego w postaci oleju, [al^D - +11,8° (c = 0,53% w metanolu).
Przykład 35. 7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylometylo)pirolidyn- 1-ylol-pentylo} -estra-1,3,5(10)-aricno-3, l7β-diol
W warunkach przykładu 3, 76 mg 4α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluo5opentylotlometylo)-pi5olidyn-1-ylo]-pentylo}-estra-1,3,5(10)-tricno-3,14β-diolu (przykład 26f) acetyluje się za pomocą bezwodnika octowego i surowy produkt utlenia się w sposób opisany w przykładzie 4 za pomocą tetrahydratu nadboranu sodu, następnie prowadzi się obróbkę
186 309 i poddaje chromatografii. Otrzymuje się 31 mg związku tytułowego w postaci oleju, [a]2^ = +30,6° (c = 0,515% w metanolu).
Przykład 36. 113-Fluoro-17a-metylo-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino]-pentylo}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17P-diol
a) 11 (l-fluoro-3-hydroksy-17a-metylo-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino]-pentylo} -estra-1,3,5(10)-tri en-17-on
Roztwór 2,0 g 1 ip-fluoro-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino]-pentylo}-3-(tetrahydropiran-2-yloksy)-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu w 20 ml metanolu i 2 ml wody miesza się w temperaturze pokojowej z 1,2 g kwasu szczawiowego. Po upływie 2,5 godziny przenosi się do wody z lodem, ekstrahuje się dichlorometanem, przemywa się nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 1,2 g lip-fluoro-3-hydroksy-17a-metylo-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5pentafluoropentylotio)-propyloamino]-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trien-17-onu w postaci piany, [a]22D =+69° (c = 0,5% w chloroformie).
b) 11 β-fluoro-l 7a-metylo-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloam ino]-pentylo} -estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17β-(ϋο1
Do 5 g l^-fluoro-3-hydroksy-17a-metylo-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino]-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trien-17-onu w 150 ml tetrahydrofuranu wkrapla się w temperaturze pokojowej 33 ml 1,6-molamego eterowego roztworu metanolanu litu. Po upływie 2,5 godzin wprowadza się, chłodząc lodem, nasycony roztwór chlorku amonu, ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Po chromatografii na żelu krzemionkowym zawierającym 2% trietyloaminy za pomocą dichlorometanu/metanolu otrzymuje się 2,0 g 11βfluoro-17a-metylo-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino]-pentylo}-estra-l,3,5(10)-trieno-3,173-diolu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 83°C.
Przykład 37. 1 ^-Fluoro-17a-metylo-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfmylo)-propyloamino]-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17 β-diol
Roztwór 500 mg 11 β-fluoro-l 7a-metylo-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino]-pentylo}-estra-l,3,5(lO)-trieno-3,^-diolu w 20 ml metanolu i 0,9 ml wody miesza się w temperaturze pokojowej z 355 mg nadjodanu sodu przez 3 godziny. Następnie przenosi się do wody z lodem, esktrahuje dichlorometanem, przemywa nasyconym roztorem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 216 mg 11 β-fluoro-l 7a-metylo-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfinylo)-propyloamino]-pentylo}-estra-l,3,5(10)-trieno-3,^-diolu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 83,4°C.
Przykład 38. 1 ip-Fluoro-17a-metylo-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylo)-propyloamino] -pentylo} -estra-1,3,5 (10)-trieno-3,17 β-diol
a) 11 β-ίΚιΟΓο^-ΐη^ΓοΙ^-17a-metylo-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylo)-propyloamino]-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Roztwór 3 g 7a-(5-chloropentylo)-l^-fluoro-3-hydroksy-estra-l,3,5(10)-trien-17-onu w 50 ml dimetyloformamidu miesza się z 1,6 g jodku litu i 6,2 g metylo-[3-(4,4,5,5,5pentafluoropentanosulfonylo)-propylo]-aminy w ciągu 22 godzin w temperaturze 100°C. Następnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 4,5 g l^-fluoro-3-hydroksy-17a-metylo7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylo)-propyloamino]-pentylo}-estral,3,5(10)-trien-17-onu w postaci piany.
b) llp-fluoro-17a-metylo-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylo)-propyloamino]-pentylo}-estra-l,3,5(10)-trieno-3,^-diol
Zawiesinę 11,4 g bezwodnego chlorku ceru(lll) w 120 ml tetrahydrofuranu miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, w temperaturze 0°C wkrapla się 17,5 ml 3-molamego eterowego roztworu bromku metylomagnezowego, miesza się przez 30 minut, dodaje się roztwór 3,5 g 1 ^-fluoro-3-hydroksy-17a-metylo-7a-{5-[N-metylo-N-3186 309 (4-4,5,5,5lpentaf1uoropeytayosu1foyy1o)lprΌpy1oamiyo]-peyty-o} -estra-1 ,),5(10)-trienl 17-onu w 24 ml tetrahydrofuranu i miesza dalej w ciągu 30 minut. Następnie wprowadza się nasycony roztwór chlorku amonu, rozcieńcza się octanem etylu, przemywa nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 2,2 g 11βlf1uoro17α-metylo-7α-{5-|[Nlmety1OlN-3-(4,4,5,5,5-peytafluoropeytayosulfoyy1o)-propy1oamiyo]-peSl tyło) ^^-1,3,5( l0)-trieno-3,17βldio1u w postaci kryształów o temperaturze topnienia 82,5°C.
Przykład 39. 11βlF1uorOl7α-{5l[N-mety1OlNl204,4,5,5,5-peytafuoropentayosu1fony1o)l -etyloamino] -pentylo} -estra-1,3,5( 10)4π eno-3,17βldio1
a) 7α-(5lbromope.ntylo)l11β-f1uoro-estr-4-eyo-3,17-dion
Roztwór 33 g 11β-f1uorOl7a-(5-hydroksypeytylo)-estr-4-eno-3,17-dionu w 330 ml dichlorometanu traktuje się w temperaturze -5°C 28,9 g ti^ife^^l^^^osfiny i 36,7 g czterobromku węgla i miesza się w ciągu 0,5 godziny. Następnie dodaje się dichlorometan i przemywa wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i soli kuchennej. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Następnie surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu. Otrzymuje się 28,5 g 7a-(5bromopentylo)-11β-fluorOlestrl4-enOl3,17-dioyu o temperaturze topnienia 75-76°C.
b) 7αl(5-Oromopeytylo)-11 βlfluorol3lhydroksy-estrale ,3,5(e0)-triey-e7lOy
Do 27,8 g 7α-(5-bromopeyty-o)l11βlf1uoro-estr-4-eno-3,17-dioyu w 190 ml acetonitrylu wprowadza się w temperaturze 80°C 17,0 g bromku miedzi(U). Po 8 godzinach mieszaninę reakcyjną miesza się z wodą trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, dwukrotnie przemywa chlorkiem amonu, wodorowęglanem sodu i solą kuchenną suszy i zatęża w próżni. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksanoctan etylu i otrzymuje się 20,4 g 7α-(5-bromopentylo)-11β-fluorOl3-hydroksylestral 1,3,5(10)-trienl17-onu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 178°C.
c) 7αl(5-0romopentylo)-11 β-f1uoro-estral1,3,5(10)ltrieno-3,17β-dio1
Do roztworu 16,2 g 7α-(5l0romopentylo)-11βlfluoro-3-hydroksy-estra-e,3,5(10)-trίeyl 17-onu w 162 ml tetrahydrofuranu oraz 90 ml etanolu i 36 ml wody wprowadza się porcjami w temperaturze 0°C 4,7 g borowodorku sodu i miesza się przez 2 godziny w temperaturze 0°C. Następnie mίeszasίyę przenosi się do wody, czterokrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się wodą i roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 17,1 g surowego produktu, który poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu i otrzymuje się 15,6 g czystego 7a-(5-bromopentylo)-11 β-f1uorOlestra-1,3,5(10)ltrieno-3,17βldίo1u.
d) elβ-f1uoro-7a-[5 l(mety1oamiyo)lpenty1o]lestra-1,3,5(10--trieyo-3,17βldio1
Roztwór 2 g 7αl(5-Oromopentylo)-11βlfluorOlestra-1,),5(l0)-trieyo-3,e7β-dίo1u w 20 ml dimetyloformamidu miesza się z 8 ml 40% wodnego roztworu metyloaminy w ciągu 3,5 godzin w temperaturze 80°C. Następnie mieszaninę przenosi się do wody, trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu, przemywa wodą i roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 1,77 g leβ-f1uorol7αl[5-(mety1oamiyo)-peyty1o]lestra1,3,5(10)ltrieyo-3,17 β-diolu
e) 11 P-fluoro-7a- {5-[N-metylo-N-2-(4,4,5,5 ,5-peytafluoropeytanosu-foyy]o1-etyloam-nol -pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-dio1
Roztwór 440 mg 11β-fluoro-7αl[5-(mety1oαmiyo)-pentylo]-estra-1,),5(10)ltrίenOl),17βdiolu w 15 ml metanolu miesza się z 500 mg 4,4,5,5,5lpentaf1uoropenty1owiny1osu1foyu w ciągu 1 godziny w temperaturze 90°C. Następnie wprowadza się do wody, trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu, przemywa wodą i roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometαyu/metαyo1u. Otrzymuje się 488 mg 11βlf1uoro-7a-{5-[N-mety1o-N-2-(4,4,5,5,5peytaf1uoropeytayosu1fony1o)-ety1oamίyo] -pentylo} -estra-1,3,5(10)ltrieyo-3,17βldio1u w postaci kryształów o temperaturze topnienia 74-76^.
Pozbawiony ochrony związek pośredni 12k) wykazuje silne działanie przeciwestrogenowe.
186 309
Przykład 40. 11β-fluorc-7α-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentαfluoropentytotfo)propyloamino] -pentylo } -3 -hydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Roztwór 1,6 g 11β-flucrc-7a.-{5-[N-metyto-N-3-(4,4,5,5,5-pentaflucrcpentytotio)-propytoammc]-pjntylo}-3-(tetrahydropiran-2-yloksy)-estra-1,3,5(10)-trijn-17-cnu w 20 ml metanolu i 2 ml wody miesza się z 1,0 g kwasu szczawiowego. Po upływie 3 godzin mieszaninę reakcyjną przenosi się do wody z lodem. Ekstrahuje się chlorkiem metylenu, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy się i zatęża w próżni. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu chlorek metylenu-metanol i otrzymuje się 1,1 g 1lP-fluoro-7α-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pjntaflucrcpentytotfo)prcpylcamino]-pjntylo}-3-hydrcksy-jstra-1,3,5(10)-trien-17-onu, [a]o - +69°C (c = 0,5% w chloroformie).
Przykład 41. 1lP-Flucrc-7α-{6-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotic)prcpylcaminc] -heksyto } -estra- 1,3,5(10)-trijnc-3,17p-diol
a) 7a-(6-chlorohejksylo)-1lp-fluoro-jstr-4-eno-3,17-dion
Do zawiesiny 6,8 g opiłków magnezu w 100 ml THF wprowadza się w atmosferze azotu najpierw 30 ml roztworu składającego się z 41 ml 1-bromo-6-chlcrc-heksαnu w 270 ml THF. Po zapoczątkowaniu reakcji wkrapla się resztę roztworu tak, aby temperatura wewnętrzna nie przekraczała 35°C. W drugiej kolbie do zawiesiny 26,4 g jodku miedzi(I) w 120 ml THF w temperaturze 0°C dodaje się 48,1 g bromku litu, przy czym temperatura wewnętrzna wzrasta do 40°C. Bez chłodzenia dodaje się 46,4 ml 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-(1H)pirymidyn-2-onu i miesza przez 30 minut w temperaturze 40°C. Otrzymuje się klarowny roztwór, który wkrapla się do ochłodzonego do temperatury -40°C roztworu Grignarda. Następnie miesza się dalej przez 30 minut w temperaturze -30°C i w temperaturze -50°C wkrapla się roztwór 23,5 g 1lβ-fluorc-estra-4,6-dieno-3,17-dicnu w 230 ml THF, 24,6 ml 1,3dimetylo-:^,,l,5,6-tetrah;^(^;^(^^(1H)-pirymidyn-2-onu i 55 ml trimetyfochlorosilanu tak, aby temperatura wewnętrzna nie przekraczała -40°C. Miesza się przez 1 godzinę na zimno, po czym wkrapla się 32 ml lodowatego kwasu octowego, usuwa się kąpiel chłodzącą i miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną wylewa się do
1,5 litirra wody, rozcieńcza taką samą ilością octanu etyto, osad oddzieea się przez celit, przemywa octanem etylu, fazę wodiną ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu, przemywa roztworem wodorowęglanu sodu i soli kuchennej, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu i otrzymuje się 25,2 g 7α-(6-chloroheksylc)-11β-flucrc-estr-4-enc-3,17dionu.
b) 7a-(6-chloroheksylo)-11P-fluoro-3-hydrOksy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Do 25,2 g 7a-(6-chloroheksylo)-11p-fluoro-estr-4-eno-3,17-dionu w 175 ml bezwodnego acetonitrylu wprowadza się w temperaturze 80°C 28,1 bromku miedzi(II) i 5,4 g bromku litu w 105 ml bezwodnego αcjtcnitrylu. Po upływie 15 minut mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 0°C i wkrapla 250 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Następnie roztwór miesza się z 1 litrem wody, za pomocą 2N kwasu solnego doprowadza się do pH=6, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu i otrzymuje się 5,7 g 7a-(6chtorohjksyto)-1lβ-fluoro-3-hydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu w postaci piany.
c) 11 β-flucrc-3-hydroksy-7a-(6-jcdcheksyto)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
2,7 g 7a-(6-chtoIΌheksyto)-11β-flucrc-3-hydroksy-estra-1,3,5(10)-trijn-17-onu rozpuszcza się w 40 ml etylometyloketonu, zadaje 3,0 g jodku sodu i miesza przez noc w temperaturze łaźni 90°C. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, miesza z wodą, 3-krotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 3,4 g 11P-fluOTo-3-hydroksy-7a-(6jcdchjksylc)-estra-1,3,5(10)-trien-l7-onu w postaci surowego produktu, który bez dalszego oczyszczania stosuje się w następnym etapie.
186 309
d) 11β-fuoro-3-hydroksy37α- {6-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-penttjfluorozectylotio)-zropyloamino]-heksylo} -estra-1,3,5(10)-trien-17-on
2,5 g 11β-fluoro33-hydroksy37α-(6-jodoheksylo)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu w 20 ml bezwodnego DMF miesza się w temperaturze łaźni 100°C z 2,0 g metylo-[3-(4,4,5,5,5pentafluorozentylotio)3zrozylo]-aminy. Po upływie 2 godzin roztwór reakcyjny wylewa się do połowicznie nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, ekstrahuje 3-krotnie chlorkiem metylenu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu chlorek metylenu-metanol. Otrzymuje się 3,15 g 11β-fluoro-3-hydroksy-7α-{6-[N-metylo-N-33(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-zropylo-amino--heksylo}-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu w postaci piany.
e) 11β-fluoro-7α-{6-[N3metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pectafluorozentylotio)-zropyloamino]heksylo} -estra- 1,3,5(10)-trieno-3,17-diol
250 mg 11β-fluoro-3-hydroksy-7α-{6-[N-metylo-N-33(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)prozyloamino]-heksylo}-ęstra-1,3,5(10)-trien-17-onu rozpuszcza się w 4,5 ml metanolu i w temperaturze 0°C dodaje porcjami 60 mg borowodorku sodu. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej usuwa się rozpuszczalnik w próżni, pozostałość zadaje się nasyconym roztworem soli kuchennej, ekstrahuje się 3-krotnie chlorkiem metylenu, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Produkt podaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu chlorek metylenu-metanol i otrzymuje się 165 mg 11β-fluoro7α-{6-[N-Inetylo-N-3-(4,4,5,5,5-zentafhloropentylo-to-)pzopyloamino--heksylo}3fstra1,3,5(10)-trieno-3,17-diolu w postaci piany, [a]D = + 37° (c = 1,01 w chloroformie).
Przykład 42. 11β3fluoro-7α-{6-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorozentanosulfinylo)-zropyloamino]-heksylo} -fstra-1,3,5(10)-trieno-3,17-diol
a) 11 β-fluoro-3-hydroksy-7α- {6-[N3metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfmylo)-propyloamino]-heksylo} -estra-1,3,5(10)-trifn-17-on
500 mg 11β-fluoro-3-hydroksy-7α-{6-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorozentylotio)zrozyloamino]-helkylo}-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu rozpuszcza się w 17 ml metanolu i 3,3 ml wody, zadaje się 262 mg nadjodanu sodu i miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną zadaje się połowicznie nasyconym roztworem soli kuchennej, 3-krotme ekstrahuje się chlorkiem metylenu, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża się w próżni. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu chlorek metylenu-metanol. Wyodrębnia się 149 mg 11β3fluoro-3-hydroksy-7α-{6-[N-metyloN-3-(4,4,5,5,5-pentafluorozentanosulfinylo)-propyloίanino--heksylo}-fstra-1,3,5(10)-trien17-onu w postaci piany, [a]D = +45° (c = 1,015 w chloroformie).
b) l1β-fluoro-7a-{6-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pectafuoropentalosulflcylo)-prozyloamico]-heksylo} -estra- 1,3,5(10)-trieno-3,17-diol
149 mg 1 lβ-fuor—3-hydrolky-7α-{6-(N-me1tylo-N-3-{4,4,5,5,5-zentafluoropfnta-nosulfinylo)-propyloaInino]-heksylo}-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu rozpuszcza się w 3 ml metanolu i porcjami dodaje 35 mg borowodorku sodu. Po 30 minutach mieszania w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik usuwa się w próżni, pozostałość zadaje się wodą, 3-krotnif ekstrahuje się chlorkiem metylenu, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Drogą preparatywnej chromatografii cienkowarstwowej za pomocą chlorku metylenu/metanolu=9/1 jako eluentu otrzymuje się 109 mg 11β-fluoro-7α-{6-[N-metylo-N33-(4,4,5,5,53pentafluorozentacosulfmylo)-propyloamino]-heksylo}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17-diolu w postaci piany,
[a]o = +24° (c = 0,51 w chloroformie).
Przykład 43. 11β-Fluoro-7α-(5-{[N-3-(fUran-2-ylomftylotio)-prozylo]-N-metyloamino } -pentylo)-estra- 1,3,5(10)3trieno-3 ^β-ά^
a) 7(x-(5-chloropentylo)-llβ-fluoro-estr-4-eno-3,17-dion
Do zawiesiny 7,2 g opiłków magnezu w 100 ml THF wprowadza się w atmosferze azotu najpierw 20% roztworu składającego się z 39 ml 1-bromo-5-chloropentanu w 300 ml THF. Po rozpoczęciu reakcji, co uzyskuje się przez dodanie jodu i dibromomftanu, wkrapla się resztę roztworu tak, aby temperatura wewnętrzna nie przekraczała 35°C. W drugiej kolbie do zawiesiny 28,1 g jodku miedzi(I) w 130 ml THF w temperaturze 0°C dodaje się 51,2 g bromku litu, przy czym temperatura wewnętrzna wzrasta do 40°C. Bez chłodzenia dodaje się
186 309
49,4 ml 1,3-0imztylo-3,4,5,6-tetrjhydro-(1H)-pirymi0yn-2-onu i miesza przez 15 minut w temperaturze 40°C. Otrzymuje się klarowny roztwór, który wkrapla się do ochłodzonego do temperatury -50°C roztworu Grignarda.
Następnie miesza się dalej przez 15 minut w temperaturze -30°C i w temperaturze 70°C wkrapla się roztwór 25 g 11β-fludro-estra-4,6-dieno-3,17-0ionu w 260 ml THF, 26 ml
1,3-dimztylo-3,4,5,6-tetrjhydro-(lH)-pirymidyn-2-onu i 59 ml trimetyloahlorosilanu tak, aby temperatura wewnętrzna nie przekraczała -65°C. Miesza się przez 30 minut na zimno, po czym wkrapla się 34,7 ml lodowatego kwasu octowego, usuwa się kąpiel chłodzącą, i miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną wylewa się do 1,5 litra wody, rozcieńcza taką samą ilością octanu etylu, osad oddziela się przez celit, przemywa octanem etylu, fazę wodną ekstrahuje się trzykrotnie octanem etylu, przemywa roztworem wodorowęglanu sodu i soli kuchennej, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu i otrzymuje się 22,1 g 7α-(5-ahloropzntylo)-1lβ-fluoro-eątr-4eno-3,17-dionu.
b) 7a-(5-chloropentylo)-11P-fluoro-3-hydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
Do 22,1 g 7α-(5-chldrouentylo)-11β-fluoro-eątr-4-eno-3,17-0idnu w 160 ml bezwodnego acetonitrylu wprowadza się w temperaturze 80°C 25,4 g bromku miedzi(II) i 4,9 g bromku litu w 95 ml bezwodnego acetonitrylu. Po 20 minutach mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 0°C i wkrapla 200 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Następnie roztwór miesza się z 750 ml wody, za pomocą 2N kwasu solnego doprowadza się do pH=6, 3-krotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu i otrzymuje się 14,7 g 7a-(5-ahlorouentylo)-l1βfluoro-3-hydrokąy-estra- 1,3,5(10)-trien-17-onu.
c) 11 β-fluoro-3-hydroksy-7α-(5-jodouentylo)-estra-1,3,5(10)-trien-17-on
5,0 g 7α-(5-ahloropentylo)-11β-fluoro-3-hydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu rozpuszcza się w 80 ml etylometyloketonu, zadaje 5,7 g jodku sodu i miesza przez noc w temperaturze łaźni 90°C. Dla obróbki mieszaninę reakcyj ną chłodzi się do temperatury pokojowej, miesza z wodą 3-krotnie ekstrahuje octanem etylu, przemywa roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 6,8 g 11p-fluoro-3hydroksy-7α-(5-jodouentylo)-zstra-1,3,5(10)-trizn-l7-onu w postaci surowego produktu, który bez dalszego oacyszacania stosuje się w następnym etapie.
d) 11 P-fluoro-3-hj^<^i^oksy-7a.- [5-(metylojmino)-pzntylo] -estra-1,3,5 (10)-trien- 17-on
Do roztworu 11 β-fluoro-3-hyOroksy-7a-(5-jodopentylo)-estra-1,3,5(10)-711^-17-onu w 35 ml bezwodnego tetrahydrofuranu wprowadza się w temperaturze -78°C 5,1 g metyloaminy i miesza się przez noc w temperaturze pokojowej w ciśnieniowym reaktorze. Następnie reaktor ciśnieniowy otwiera się w temperaturze -20°C, po czym doprowadza się do temperatury pokojowej i odparowuje się nadmiar metyloaminy. Następnie roztwór reakcyjny przenosi się do nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, 3-krotnie ekstrahuje się octanem etylu, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 6,7 g 11βfluoro-3-hydroksy-7a-[5-(mztylojmino)-pentylo]-estra-1,3,5(10)-trien-l7-onu w postaci surowego produktu.
e) 11 P-fluoro-7a-(5 - {[N-3 -(furan-2-ylometylotio)-propylol -N-metyloamino } -penty^)3-hy<droksy-estra-1,3,5( 10)-trien-17-on
526 mg 1 lβ-fluoro-3-hydroksy-7a-[5-(metyloamino)-pzntylo]-estra-1,3,5(10)-trizn-17onu i 95 mg 2-(3-chloropropylotiometylo)-furanu rozpuszcza się w 5 ml ztylomztylokztonu, dodaje się 112 mg jodku sodu i 104 mg węglanu potasu i miesza się przez 3 godziny w temperaturze łaźni 90°C. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną wprowadza się do połowicznie nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, 3-krotniz ekstrahuje się chlorkiem metylenu, przemywa się roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowymi za pomocą gradientu chlorek metylenu-metanol i otrzymuje się 229 mg 11P-fluoro-7a-(5-{[N-3-(fuLran-2186 309 ylcmetylotio)-propylo]-N-metyloamino} -pentylo)-3-]h2^<dI^t^lk^s^-<j:^^^.^- 1,3,5(10)-trien-17-onu w postaci piany.
f) 113~fluoro-7a-(5-{ [N-3-(furan-2-ylometylotio)-propylo]-N-metyloamino} -pentylo)estra- 1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol
217 mg 11β-fluoro-7a-(5-{[N-3-(furan-2-ylcmjtylotio)-propylo]-N-metyloamino)-pentylo)-3-hydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu rozpuszcza się w 6 ml metanolu i dodaje porcjami 44 mg borowodorku sodu. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik usuwa się w próżni, pozostałość traktuje się roztworem soli kuchennej, 3-krotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. W wyniku preparatywnej chromatografii kolumnowej za pomocą gradientu chlorek metylenu-metanol otrzymuje się 146 mg 11p-fluoro-7a-(5-{[N-3-(furan-2-ylometylotio)-propylo]-N-metyloamino}-pentylo)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diclu w postaci piany.
Przykład 44. 11β-Fluoro-7α-(5-{N-metylc-[N-3-(tiofen-2-ylometylotio)-prcpylc]amino} -pent ylo)-e stra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol
a) 11β-fluoπc-3-hydroksy-7a-(5-{N-mjtylo-[N-3-(tiofen-2-ylocnejyloCio)-propylo]-aaΏino}-pentylo)-estra-1,3,5( 10)-trien-17-on
526 mg 11β-flucro-3-hydroksy-7a-[5-(metylo^anino)-pentylo]-estra-1,3,5(10)-trien-17onu i 103 mg 2-(3-chloropropylotiometylo)-tiofenu rozpuszcza się w 5 ml etylometyloketonu, dodaje się 112 mg jodku sodu i 104 mg węglanu potasu i miesza się przez 4,5 godziny w temperaturze łaźni 90°C. Dla obróbki mieszaninę reakcyjną wprowadza się do połowicznie nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, 3-krotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu, przemywa roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu chlorek metylenu-metanol i otrzymuje się 191 mg 11β-fluoro-3-hydroksy-7a-(5-{N-metylc[N-3-(ticfen-2-ylcmetylctic)-propylo]-amino}-pentylc)-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu w postaci piany.
b) Hp-fluoro-Ta-^- {N-metylo- [N-3-(ticfen-2-ylometylotio)-propylol-amino } -pentylo)estra-1,3,5 (10)-trieno-3,17p-diol
185 mg 11β-fluoro-3-hydroksy-7α-(5-{N-metylo-[N-3-(tiofen-2-ylcmetylotio)-propylo]aminc}-pentylo)-estΓa-1,3,5(10)-trien-17-cnu rozpuszcza się w 5 ml metanolu i porcjami dodaje się 28 mg borowodorku sodu. Po 45 minutach mieszania w temperaturze pokojowej większość rozpuszczalnika usuwa się w próżni, pozostałość wprowadza się do roztworu soli kuchennej, 3-krotnie ekstrahuje się chlorkiem metylenu, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. W wyniku preparatywnej chromatografii kolumnowej z zastosowaniem gradientu chlorek metylenu-metanol otrzymuje się 93 mg 1lp-fluoro-7α-(5-{N-metylc-[N-3(tiofen-2-ylcmetylctio)-propylo]-amino)-pentylc)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,l7p-diolu w postaci piany.
Przykład 45. 11β-Fluoro-7α-{5-[(2S)-2-(4-trifluorometylofenyloticmetylo)-pirolidyn-1 -ylo]-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17P-diol
a) 11 p-fuoro-3-hydroksy-7a- { 5-[(2S)-2-(4-trifluorometylofenylotiometylo)-pirolidyn-1 ylo]-pentylo} -estra-1,3,5( 10)-trien-17-on
Roztwór 0,5 g 7a-(5-chloropentylo)-11p-fluoro-3-hydroksy-estra-1,3,5(10)-trien-17-onu w 4 ml dimetyloformamidu miesza się z 0,55 g (2S)-2-(4-tri(luorometylcfenyloticmjtylc)pirolidyny i 0,32 g jodku litu w ciągu 2 godzin w temperaturze łaźni 100°C. Następnie dodaje się roztwór wodorowęglanu sodu, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/acetonu. Otrzymuje się 0,45 g 11βfluoro-3-hydroksy-7a- {5-[(2S)-2-(4-tri(lucrometylofenylotiometylo)-pirolidyn-1-ylo]-pjntylo} -estra-1,3,5(10)-trien-17-cnu, [<x]2d = +32,7° (c = 0,51% w chloroformie).
b) 11 P-fluoro-7a- {5-[(2S)-2-(4-trifluorcmetylo(enylctiometylo)-pirolidyn-1 -ylo]-pentylo} -jstra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol
Roztwór 0,43 g 11β-(lucrc-3-hydroksy-7α-{5-[(2S)-2-(4-triίluorometylcfenylotic>mjtylo)-pirolidyn-1-ylc]-pentylo}-estra-1,3,5(10)-trijn-17-cnu w 4 ml tetrahydrofuranu, 2,3 ml etanolu i 1 ml wody zadaje się porcjami w temperaturze 0°C 111 mg borowodorku sodu i miesza
186 309 się przez 2 godziny. Następnie mieszaninę przenosi się do wody z lodem, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/acetonu. Otrzymuje się 0,32 g lip-fluoro-7a-{5-[(2S)-2-(4-trifluorometylofenylotiometylo)-pirolidyn-l-ylo]-pentylo}-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17p-diolu, [a]22D = +16,2° (c = 0,51% w metanolu).
Przykład 46. 1 lp-Fluoro-17a-metylo-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfinylometylo)-pirolidyn-1 -ylo]-pentylo} -estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17P-dio 1
Roztwór 0,2 g 11 β-fluoro-17a-metylo-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotiometylo)-pirolidyn-l-ylo]-pentylo}-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17J3-diolu w 5,8 ml metanolu i 2,9 ml wody miesza się z 82 mg nadjodanu sodu przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę przenosi się do wody, trzykrotnie ekstrahuje dichlorometanem, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 210 mg surowego produktu, który poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 105 mg czystego 14,17-etano-7a-{5-[Nmetylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfmylo)-propyloamino]-pentylo}-estra-l,3,5(10)trieno-3,^-diolu, IR 1610 i 1190 [cm-1].
Przykład 47. 1 l|3-Fluoro-17a-metylo-7a-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotiometylo)-pirolidyn-1 -ylo]-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17 β-diol
Analogicznie do przykładu 29 otrzymuje się ll^-fluoro-17a-metylo-7a-{5-[(2R)-2(4,4,5,5,5-pentałluoropentylotiometylo)-pirolidyn-l-ylo]-pentylo}-estra-l,3,5(10)-trieno-3,17pdiol, [a]22D = +68,7° (c = 0,74% w chloroformie).
Przykład 48. l^-Fluoro-17a-metylo-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylometylo)-pirolidyn-l-ylo]-pentylo}-estra-l,3,5(10)-trieno-3,^-diol
Roztwór 100 mg 3,17(3-diacetoksy-l 1 β-fluoro-l7a-metylo-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5pentafluoropentanosulfonylometylo)-pirolidyn-l-ylo]-pentylo}-estra-l,3,5(10)-trienu w 1,3 ml 0,2M metanolowego roztworu wodorotlenku potasu miesza się przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie przenosi się do wody, trzykrotnie ekstrahuje dichlorometanem, przemywa roztworem soli kuchennej , suszy nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/acetonu. Otrzymuje się 63 mg 1 ^-fluoro-17a-metylo-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylometylo)-pirolidyn-l-ylo]-pentylo}-estra-l,3,5(10)-trieno-3,^-diolu, IR: 1710, 1660, 1610 [cm-1].
Przykład 49. 1 ^-Fluoro-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfinylometylo)-pirolidyn-1 -ylo]-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17 β-diol
Roztwór 300 mg l^-fluoro-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotiometylo)pirolidyn-l-ylo]-pentylo}-estra-l,3,5(10)-trieno-3,^-diolu w 4,3 ml metanolu i 2,1 ml wody miesza się z 131 mg nadjodanu sodu przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie przenosi się do wody, trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu, przemywa roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/octanu etylu. Otrzymuje się 203 mg 11 β-fluoro7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfmylometylo)-pirolidyn-l-ylo]-pcntylo}-estral,3,5(10)-trieno-3,173-diolu, [a]22D = +11,8° (c = 0,53% w metanolu).
Przykład 50. 1 ^-Fluoro-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylometylo)-pirolidyn-1 -ylo]-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17 β-d i ol
Analogicznie do przykładu 48 otrzymuje się l^-fluoro-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5pentafluoropentanosulfonylometylo)-pirolidyn-1 -ylo] -pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17 β diol, [a]22D = +30,6° (c = 0,515% w metanolu).
Wytwarzanie związków wyjściowych:
N-Metylo-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propylo]-amina a) siarczek 3-jodopropylo-4,4,5,5,5-pentafluoropentylu
Roztwór 22,8 g siarczku 3-chloropropylo-4,4,5,5,5-pentafluoropentylu w 500 ml etylometyloketonu miesza się z 40 g jodku sodu przez 5 godzin w temperaturze łaźni 100°C w atmosferze azotu. Następnie zatęża się w próżni do sucha, przenosi do wody, trzykrotnie
186 309 ekstrahuje octanem etylu, przemywa do odczynu obojętnego, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 30,6 g siarczku 3-jodopropylo-4,4,5,5,5-pentafluoropentylu.
b) N-metylo-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propylo]-amina
Do roztworu 30,6 g siarczku 3-jodopropylo-4,4,5,5,5-pentafluoropentylu w 200 ml absolutnego tetrahydrofuranu wprowadza się w temperaturze kąpieli -78°C 45 g metyloaminy i miesza się wciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej oraz przez 4 godziny w temperaturze 60°C w reaktorze ciśnieniowym. W celu otwarcia reaktora chłodzi się przez noc do temperatury pokojowej, a następnie do -78°C. Potem doprowadza się do temperatury pokojowej, odparowuje nadmiar metyloaminy, rozcieńcza się octanem etylu, przemywa do odczynu obojętnego, suszy nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 15,7 g N-metylo[3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propylo]-aminy w postaci oleju.
N-Met^lo-[3-(4,4,5,5,5^-^^{;^t8^fl^^oropentanosulfonylo)-propylo]-amina
a) 3-chlor(^]3r(^i3ylo-4,4,5,5,5-pentafluoropent^osulfon
Roztwór 23 g siarczku 3-chloropropylo-4,4,5,5,5-pentafluoropentylu w 230 ml chloroformu traktuje się porcjami w temperaturze 0°C 41,8 g 70% kwasu m-chloronadbenzoesowego i miesza się wciągu 1,5 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie rozcieńcza się dichlorometanem, przemywa roztworem wodorosiarczynu sodu, wodorowęglanu sodu i soli kuchennej, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 23,8 g czystego 3-chloropropylo-4,4,5,5,5-pentafiuoropentanosulfonu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 74-76°C.
b) 3-jodopropylo-4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfon
Roztwór 23,5 g 3-chloropropylo-4,4,5,5,5-pentaf^uoropentanosuifonιl w 500 ml etylometyloketonu miesza się z 40 g jodku sodu przez 5 godzin w temperaturze łaźni 100°C' w atmosferze azotu. Następnie zatęża się w próżni do sucha, przenosi do wody, trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu, przemywa się do odczynu obojętnego, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 30,6 g 3-jodopropylo-4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonu w postaci kryształów o temperaturze topnienia 88-89°C.
c) N-metylo-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosuifonylo)-propylo]-amlna
Do roztworu 23,5 g 3-jodopropylo-4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonu w 200 ml absolutnego tetrahydrofuranu w temperaturze kąpieli -78°C wprowadza się 44 g metyloaminy i miesza się przez 1,5 godziny w temperaturze pokojowej oraz przez 4 godziny w temperaturze 60°C w reaktorze ciśnieniowym. W celu otwarcia reaktora chłodzi się przez noc w temperaturze pokojowej, a potem w temperaturze -78°C. Następnie doprowadza się do temperatury pokojowej, odparowuje nadmiar metyloaminy, rozcieńcza się octanem etylu, przemywa do odczynu obojętnego, suszy nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą dichlorometanu/metanolu. Otrzymuje się 14,8 g N-metylo-[3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylo)-propylo]-aminy w postaci kryształów o temperaturze topnienia 55-57°C.
1-Bromo-5-t-butylodimetylosililoksypentan
a) 5-bromo-1-pentanol
Do roztworu 50 g octanu 5-bromopentylu w 1,6 litra metanolu wkrapla się 50 ml stężonego kwasu siarkowego i mieszaninę miesza się w ciągu 30 godzin w temperaturze pokojowej. Metanol usuwa się w próżni, pozostałość roztwarza się w eterze dietylowym, przemywa nasyconym roztworem soli kuchennej do odczynu obojętnego, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Otrzymuje się 28 g 5-bromo-1-pentanolu w postaci surowego produktu.
b) 1 -bromo-ó-t-butylodimetylosililoksypentan
Do roztworu 28 g surowego 5-bromo-1-pentanolu w 144 ml tetrahydrofuranu dodaje się 24 g imidazolu. Następnie wkrapla się roztwór 30,3 g t-butylodimetylochlorosilanu w 46 ml tetrahydrofuranu i miesza się przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody, wytrząsa z eterem dietylowym, fazę organiczną przemywa się 4krotnie wodą, suszy się nad siarczanem sodu i zatęża. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/eteru dietylowego. Otrzymuje się 42 g związku tytułowego w postaci bezbarwnej cieczy.
(DS^D-^AS^.S-PentafluoropentylotiometyloRpirolidyna
a) p-tozylan N-t-butyloksykarbonylo-L-prolinolu
Do roztworu 10 g N-t-butyloksykarbonylo-L-prolinolu w 170 ml pirydyny wprowadza się w temperaturze 0°C porcjami 24,2 g bezwodnika kwasu p-toluenosulfonowego i mieszaninę miesza się przez 5 godzin w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyiną wylewa się do 2N kwasu solnego, ekstrahuje się octanem etylu, fazę organiczną przemywa się nasyconym roztworem soli kuchenną, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Otrzymuje się 17,7 g p-tozylanu Nt-butyloksykarbonylo-L-prolinolu w postaci oleistego surowego produktu, [o]22d = -28,0° (c = 0,545 w chloroformie).
b) N-t-butyloksykaabonylo-32S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorozentylotiometylo)-pirolidyca
Do roztworu 3,93 g tiooctanu 4,4,5,5,i^^^f^tafluoropentylu w 18 ml metanolu wprowadza się 2,94 ml roztworu metanolanu sodu (30% w metanolu) i miesza przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Ten roztwór reakcyjny wprowadza się do roztworu 3,0 g ptozylanu N-t-butyloksykarbonylo-L-prolmolu i mieszaninę miesza się wciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej i w ciągu 3 godzin w temperaturze 50°C. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody, ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żflu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 2,59 g N-tbutyloksykarbonylo-(2S)-2-(4,4,5,5,53Zfntafluorozentylotiometylo)-zirolidyny w postaci oleju, [a]22D = -41,3° (c = 0,530 w chloroformie).
c) (2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluorozfntjΊotiometylo)-pirolidyna
Do 5,4 ml ochłodzonego do 0°C kwasu triiluorooct^wego wprowadza się 2,55 g N-tbutyloksykarbonylo-(2S)-2-(4,4,5,5,53Zfntafluorozentylotiomftylo)-zirolidyny i mieszaninę miesza się przez 1,5 godziny w temperaturze 0°C i przez 16 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do 10% roztworu wodorowęglanu sodu, ekstrahuje się octanem etylu, przemywa nasyconym roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Otrzymuje się 1,8 g związku tytułowego w postaci oleistego produktu surowego.
(2R)-2-(4,4,5,5,5-Pfntafluorozfntylotiometylo)-pirolidyna
Postępując analogicznie jak w przypadku wytwarzania (2S)32-(4,4,5,5,5-zentafluorozentylotiomftylo)-pirolidyny, z 10 g N-t-butyloksykarbonylo3D-zrolinolu otrzymuje się 9,69 g związku tytułowego w postaci oleistego surowego produktu.
(4,4,5,5,5 -Pectafluorozentylo)-winylosulfoIl
a) siarczek (4,4,5,5,53zfntafluorozentylo)-winylu
Roztwór 40 g tiooctanu 4,4,5,5,5-pentafluorozfctylu w 200 ml metanolu miesza się z 34 ml 30% metanolami sodu wciągu 1 godziny w temperaturze 25°C, wkrapla się 21 ml 1,2dibromoetanu, miesza się dalej w ciągu 2 godzin w temperaturze zokoaowea, wkrapla dalsze 70 ml 30% metanolami sodu i miesza przez 3 godziny w temperaturze 25°C. Następnie metanol usuwa się w próżni, mieszaninę wprowadza się do wody, trzykrotnie ekstrahuje octanem etylu, przemywa wodą i roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni. Otrzymuje się 34 g siarczku (4,4,5,5,5-pentafluoropfntylo)-winylu.
b) (4,4,5,5,5-p5niaflzolopeutyl-p-winy-osuiCon
Do roztworu 34 g siarczku (4,4,5,5,5-pfctafluorozentylo)3winylu w 74 ml lodowatego kwasu octowego wkrapla się 59 ml 30% nadtlenku wodoru tak, aby temperatura reakcji nie przekraczała 70°C. Następnie miesza się przez 1 godzinę w temperaturze łaźni 70°C. Potem przenosi się do wody, trzykrotnie ekstrahuje się octanem etylu, przemywa roztworem tiosiarczanu sodu, wodą i roztworem soli kuchennej, suszy się nad siarczanem sodu, zatęża w próżni i poddaje chromatografii na żflu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 12,3 g (4,4,5,5,53zentafluorozentylo)-wmylosulfonu w postaci oleju.
2- (3-Chloro-propylotiomftylo)-furan
Do 1,77 ml furan-2-ylo-metanotiolu w 18 ml bezwodnego acetonitrylu wkrapla się w temperaturze 0°C 3,3 ml 30% roztworu metanolami sodu w metanolu. Po upływie 5 minut wkrapla się 2,6 ml 1-bromo-3-chlorozrozanu. Następnie roztwór reakcyjny miesza się przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu, przemywa wodą i roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu i otrzymuje się 1,1 g 2-(3-chloropropylotiometylo)-furanu w postaci oleju.
2l(3-Ch1oropropy1otiomety1o)ltiofen
Do 1,0 g tiofey-2-y1o-metanotio1u w 8 ml bezwodnego acetonitrylu wkrapla się w temperaturze 0°C 1,5 ml 30% roztworu metanolami sodu w metanolu. Po upływie 5 minut wkrapla się 1,1 ml 1l0romo-)lCh1oropropαyu. Następnie roztwór reakcyjny miesza się przez 5 godzin w temperaturze pokojowej. Dla obróbki mieszaninę rozcieńcza się octanem etylu, przemywa wodą i roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni. Surowy produkt poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą gradientu heksan-octan etylu i otrzymuje się 1,3 g 2-()lCh1oropropy1otiomety1o)ltiofenu w postaci oleju.
(2S)-2l(4-Trifluorometylofenylotiomety1o)-piro1idyya
a) N-t-butyloksykarboyy1Ol(2S)-2-(4ltrifluoromety1ofeny1otiomety1o)-piro1idyna
Do roztworu 1,65 g 4ltrifluoromety1otiofeyo1u w 18 ml dimetyloformamidu wprowadza się 3 g węglanu cezu i 3 g pltozy1ayu N-t-butyloksykarboyylo-L-pro1ino1u i miesza się przez 8 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody, ekstrahuje octanem etylu, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Pozostałość poddaje się chromatografii na żelu krzemionkowym za pomocą heksanu/octanu etylu. Otrzymuje się 2,59 g N-t-0utyloksykarbonylo-(2S)l2-(4-trif1uoromety1Ol fenylotiometylo)-pirolidyny w postaci oleju.
b) (2S)-2-(4-trifluorometylofeyy1otiomety1o)-piro1idyya
Roztwór 2,55 g N-t-0utyloksykarboyylo-(2S--2l(4ltrif1uoromety1ofey) pokojowej. Mieszaninę reakcyiną wylewa się do 10% roztworu wodorowęglanu sodu, ekstrahuje się octanem etylu, dwukrotnie przemywa 2M kwasem solnym, fazę wodną ekstrahuje się eterem, alkalizuje się wodorowęglanem sodu, trzykrotce ekstrahuje się octanem etylu, przemywa się roztworem soli kuchennej, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Otrzymuje się 557 mg PS)^-^trifluorometylofenylotiometylo)-pirolidyny.
Claims (42)
1. Podstawione 7α-(ξ-aminoalkilo)-estratrieny o ogólnym wzorze I w którym łańcuch boczny SK oznacza grupę o cząstkowym wzorze
-(CHa^-N-CH-CH-iCHjjn-SOK-iCHała-E
I I I
A B D przy czym m oznacza 4, 5 albo 6, n oznacza 0,1 albo 2, x oznacza 0,1 albo 2,
A oznacza atom wodoru albo grupę Ct^-alkilową,
B i D oznaczają każdorazowo atom wodoru albo
A i B razem oznaczą grupę alkilenową -(CH2)p-, w której p oznacza 2, 3,4 albo 5, a D oznacza atom wodoru, albo A i D razem oznaczją grupę alkilenową -(CH2)q-, w której q oznacza 2, 3 albo 4, a B oznacza atom wodoru, a E oznacza niepodstawioną albo jednodo pięciokrotnie fluoropodstawioną grupę etylową, albo końcowy podstawnik -(CH2)3-E w łańcuchu bocznym jest zastąpiony przez ewentualnie podstawioną grupę arylową lub heteroarylową, która jest związana z atomem siarki bezpośrednio albo poprzez grupę mono-, dialbo trimetylenową,
R3 oznacza atom wodoru, ,grupę węglowodorową zawierąaącą do 8 atomów węgla albo grupę o cząstkowym wzorze R3 -C(O)-, w którym R3 oznacza atom wodoru albo grupę węglowodorową zawierającą do 8 atomów węgla albo grupę fenylową,
Rii oznacza atom wodoru, atom chlorowca albo grupę nitrooksy -O-NO2, , R15^, R16a i Rw każdorazowo oznaczają atom wodoru, albo
R1, R15a, r14 i Risa oznaczają dodatkowe wiązanie albo mostek metylenowy, albo Ri5p oznacza grupę metylową, a Ri” oznacza atom wodoru, albo
R^i R’5p każdorazowo grupę metylową, albo
Ri5p i rW razem oznaczają mostek metylenowy, albo Rlta lub R16p oznacza atom chlorowca, albo R16“ i r16P razem oznaczają grupę metylidenową a pozostałe podstawniki R, R, Ri5p, RIfe i r16 każdorazowo oznaczają atom wodoru, Ri7 w pozycji a lub β oznacza atom wodoru, grupę Ci5-alkilową, C2-5-alkenylową lub C2-5-alkinylowąalbo grupę trifluorometylową, a ,17 ( oznacza atom wodoru albo grupę o cząstkowym wzorze R17 -C (O) -, w którym Rn ' oznacza atom wodoru albo grupę węglowodorową zawie rającą do 8 atomów węgla, albo gdy Rn' występuje w pozycji a, Rt7 —~ ~ ”14-------stek etanowy, wraz z R oznacza mo186 309 z tym, że gdy A i B razem nie oznaczają grupy -(CH2)p-, albo A i D razem nie oznaczają grupy -(CH2)q-, to przynajmniej jeden z podstawników R, R14, R15“, R15p, R16a i R16p nie oznacza atomu wodoru, oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne z organicznymi i nieorganicznymi kwasami.
2. Estratrieny według zastrz. 1, w których m oznacza 5.
3. Estratrieny według zastrz. 1, w których n oznacza 0.
4. Estratrieny według zastrz.ł, w których n oznacza 1.
5. Estratrieny według zastrz. 1, w których n oznacza 2.
6. Estratrieny według zastrz. 1, w których A oznacza grupę metylową.
7. Estratrieny według zastrz. 1, w których x oznacza 0.
8. Estratrieny według zastrz. 1, w których x oznacza 1.
9. Estratrieny według zastrz.ł, w których x oznacza 2.
10. Estratrieny według zastrz.6, w których n oznacza 1.
11. Estratrieny według zastrz. 1, w których A i B razem oznaczają -(CH2)3-.
12. Estratrieny według zastrz. 11, w których n oznacza 0.
13. Estratrieny według zastrz. 12, w których x oznacza 0.
14. Estratrieny według zastrz.ł, w których E oznacza grupę perfluoroetylową.
15. Estratrieny według zastrz. 1, w których R3 oznacza atom wodoru.
16. Estratrieny według zastrz.ł, w których R3 oznacza grupę metylową.
17. Estratrieny według zastrz.ł, w których r3 oznacza grupę acelylową.
18. Estratrieny według zastrz.ł, w których Rn oznacza atom wodoru.
19. Estratrieny według zastrz.ł, w których Rn oznacza atom fluoru.
20. Estratrieny według zastrz.ł, w których Rn oznacza grupę nitrooksylową.
21. Estratrieny według zastrz. 1, w których R14 oznacza atom wodoru.
22. Estratrieny według zastrz.1, w których R^ wraz z Rlfe oznaczaaą dodatkowe wiązanie.
23. Estratrieny według zastrz.ł, w których R^P oznacza oznacza grupę metylową.
24. Estratrieny według zastrz. 1, w których R^P i R^P razem tworzą mostek metylenowy.
25. Estratrieny według zastrz.ł, w których Rlto oznacza atom chlorowca (F, Cl, Br, I).
26. Estratrieny według zastrz.25, w których Rlte oznacza atom fluoru.
27. Estratrieny według zastrz. 1, w których R^a i R^P razem tworzą grupę metylidenową.
28. Estratrieny według zastrz.ł, w których R17 występuje w pozycji a.
29. Estratrieny według zastrz.28, w których Rn oznacza grupę trifluorometylową.
30. Estratrieny według zastrz.28, w których Rn oznacza grupę metylową.
31. Estratrieny według zastrz.28, w których Rn oznacza atom wodoru.
32. Estratrieny według zastrz. 1, w których Rn występuje w pozycji β.
33. Estratrieny według zastrz.32, w których Rn oznacza grupę metylową.
34. Estratrieny według zastrz.32, w których Rn oznacza atom wodoru.
35. Estratrieny według zastrz.28, w których RM i Rn razem tworzą mostek etanowy.
36. Estratrieny według zastrz. 1, w których SK oznacza grupę o cząstkowym wzorze
- (CH2)5-^(CH2) - (CH2)3-SOx- (CH2)3-C2F5, przy czym x oznacza 0,1 albo 2.
37. Estratrieny według zastrz. 13, w których m oznacza 5, E oznacza grupę perfluoroetylową, a konformacja atomu węgla 2 układu heterocyklicznego stanowi R.
38. Estratrieny według zastrz. 13, w których m oznacza 5, E oznacza grupę perfluoroetylową, a konformacja atomu węgla 2 układu heterocyklicznego stanowi S.
39. Estratrieny według zastrz.37, w których Rn występuje w pozycji a i oznacza atom wodoru.
40. Estratrieny według zastrz. 1, a mianowicie:
14,17-etano-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotto)-propyloamino]pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,173-diol,
M^-etano^a-^-IN-metylo-N^-^^^S-pentaffuoropetanosidfHiyloj-propyloamino]-pentylo} -estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17p-diol,
3,l7β-diacetoksy-14α,17α-etano-7α-{5-[N~metyls-N-3-(4,4,5,5,5-pentaflusropentylotio)propyloamino]-pentylo}-estra-1,3,5(10)-trien,
186 309
14,17-etano-7a.-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluorOpentanosulfonylo)-propyloamino]-pentylo}-estra-1,3,5 (10)-t^r<^^c^-3, np-diol,
17α-trifluorometylo-7α-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino] -pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol, l5p,16e-metano-17a-metylo-7a.-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)propyloamino] -pentylo} -estra-1,3,5(1 O^trieno^ ,17 β-diol,
15β,16β3metano3Γ7α-metylo37a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5pentafluoropentanosulfinylo)-propyloamino]-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17 β-diol, ^e^e-metano^a-^-N-metylo-N^-^^^^ó-pentafluoropentylotio)propyloamino]-pentylo} -estra-1,3,5(10)-6^0-3,17e-diol,
15β, 16e-metano-7a- {5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfinylo)3propylo3 ammo]-pentylo} -estra-1,3,5( 1 Ofitrieno-, 17β -diol,
15β-metylo-7α-{53[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoIΌpentylotlo)-prΌpyloamino]3 pentylo} -estra-1,3,5(10) -trieno-3,17e-diol,
15β,17α3dimetylo37α3{53[N-metylo3N33-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino]3pentylo}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diol,
11 β-fluorowa- {53[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropectylotio)-propyloamino]3 pentylo} -estra-1,3,5 (10)-trieno-3,17β -diol,
11 e-fluoro-7a- {5-N-metylo3N33-(4,4,5,5,53pentafluoropentanosulfinylo)-propyloamino] -pentylo} -estra-1,3,5 ( 10)-trieno-3,17β -diol,
11 β-Α^π^α- {5-[N-metylo-N-33(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylo)-prΌpyloaminoj-pentylo} -estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17 β-diol,
16α3.fluoro-17α-metylo-7α-{5-[N3metylo3N33-(4,4,5,5,5-pent^fluoropectylotio)-propylo3 amino] -pentylo} -estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17β -diol,
16α3fluoro-17β-metylo-7α-{5-[N-metylo3N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropectylotio)3propylo3 amino]-pentylo} -estra-1,3,5( 10)-^ο3,17a-diol,
16α3fluoro-17α3metylo-7α-{53[N-metylo3N33-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfmylo)3 propyloamino] -pentylo} -estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17β3diol,
16α-fluoro-17α-metylo-7α3{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pectafluoropentacosulfocylo)propyloamino] -pentylo} -estra-1,3,5( 10)-^110-3,17 β-diol,
16α-fluoro-7α-{53[N-metylo-N-33(4,4,5,5,53pentafluoropentylotio)-propyloamino]pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno33,17β3diol, l6α3fluoro37α-{53[N-metylo3N-33(4,4,5,5,53pentafluoropentylotio)-propyloammo]3 pentylo} -estra-1,3,5(10)-^0110-3,17a-diol, l6α3fluoro-7α3{53[N-metylo3N-33(4,4,5,5,53pent^fluoropent^osulfίnylo)3propyloamino]-pentylo} -estra-1,3,5( 10)-trieno33,17β-diol, l6α3fluoro-7α-{53[N-metylo3N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfocylo)-plΌpylo3 amino]-pentylo} -estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17β-diol,
7α3{5-[N-metylo3N33-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloammo]-pentylo}--estra3 1,3,5(10), 14-tetraeno-3,17 β-diol,
7a- ^-[N-metylo-N^-^^^ ,5,5-pentafluoropentanosulfinylo)-propyloamino] -pentylo} · estra-1,3,5(10), 14-tetraeno-3,17β-diol,
7α3{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pectafluoropentanosulfonylo)-propyloammo]pentylo} -estra-1,3,5(10), 14-tetraeno-3,17β -diol,
7a- {5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pelltafluoropentylotiometylo)-pirolidyn31 -ι^^ο^Ιο} -estra1,3,5(10)-trieno-3,17β-diol,
7a- {5- [(2R)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotiometylo)-pirolidyn-1 -ylo] -pentylo} -estra1,3, 5 (10)-trieno-3,17β3diol,
17a-metylo-7a- {5-[2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotiometylo)-pirolidyn-1 -ylo]-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17P-diol,
11 β-fluoro37α- {53[23(4,4,5,5,5-pectafluoropentylotiometylo)-pirolidyn31 -yloj-pentylo} estra-1,3,5( 10)-trieno33,17 β-diol,
11 β3fluoro3l7α-metylo-7α- {5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotiometylo)3pirolidyn3 -1-ylo]-pentylo} -estra- 1,3,5(10)-trieno-3,17β3diol,
186 309
11 e-fluoro-17a-metylo-7a- {5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfmylometylo)pirolidyn-1-ylo]-pentylo}-estra-1,3,5(10)-trieno-3,17p-diol,
11 p-fluoro-17α-metylo-7α- {5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylometylo)pirolidyn-1 -ylo] -pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diol,
7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfmylometylo)-pirolidyn-1-ylo]-pentylo}estra-1,3,5( 10)-tr eno-3,17β-diol,
7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylometylo)-pirolidyn-1-ylo]-pentylo}-estra-1,3,5( 10)-trieno-3 ,^β^^^
11β-fluoro-17α-metylo-7α-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotio)-propyloamino] -pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diol,
1lβ-f'luoro-17α-metylo-7α-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfmylo)propyloamino]-pentylo} -estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17β-diol, β ip-fluoro-1'7a-metylo-7a-{5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylo)propyloamino] -pentylo} -estra-1,3,5( 10)-trieno-3,171-diol,
111-fluoro-7a- {5-[N-metylo-N-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylo)-etyloamino]pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17 β-diol,
111-fluoro-7a- {5-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentyloito)-propyloamino]-pentylo} -3-hydroksy-estra- 1,3,5(10)-trien-V7-on,
111-fluoro-7a- {6-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotto)-propyloamino]-heksylo} -estra-1,3,5( 10)-trieno-3,171-diol,
11 a-fluoro-7a- {6-[N-metylo-N-3-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfinylo)-propyloaminoj-heksylo} -estra-1,3,5( 10)-trieno-3,171-diol,
11 a-fluoro-71-(5- {[N-3-(furan-2-ylometylotio)-propylo]-N-metyło-amino} -pentylo)estra-1,3,5(10)-trieno-3,171-diol,
111-fluoro-7a-(5- {N-metylo-[N-3-(tiofen-2-ylometylotio)-propylo]-;amno}-pentylo)estra-1,3,5(10)-trieno-3,171-diol,
1lβ-fluoIΌ-7α-{5-[(2S--2-(4-trffluorΌmetylofenylotiometylo)-pirolidyn-1-ylo]-pentylo}estra-1,3,5( 10)-trieno-3,17β -diol,
111-fluoro-17a-metylo-7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfinylometylo)pirolidyn-1 -ylo] -pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,1 Ύβ^ία^
11β-fluoro-17α-metylo-7α-{5-[(2R)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotiometylo)-pirolidyn-1 -ylo]-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diol,
11β-fluoro-7α- {5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylotiometylo)-pirolidyn-1 -ylo]-pentylo} -estra-1,13,5(10) trieno-3,17β -diol,
1lβ-fluoro-7α-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-penta.fuoropenttmosulflnylometylo)-pirolidyn-1-ylo]-pentylo} -estra-1,3,5 (10)-trieno-3,17β-diol,
11 β-fluoro-7α- {5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5-pentafluoropentanosulfonylonietylo)-pirolidyn-1 ylo]-pentylo} -estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diol.
41. Preparaty farmaceutyczne, znamienne tym, że zawierają co najmniej jeden związek o ogólnym wzorze I określonym w zastrz. 1 oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
42. Zastosowanie związków o ogólnym wzorze I w określonym w zastrz. 1 do wytwarzania środków leczniczych.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19635525A DE19635525A1 (de) | 1996-08-20 | 1996-08-20 | 7alpha-(xi-Aminoalkyl)-estratriene, Verfahren zu deren Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese 7alpha(xi-Aminoalkyl-estratriene enthalten sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| PCT/EP1997/004517 WO1998007740A1 (de) | 1996-08-20 | 1997-08-20 | 7α-(κ-AMINOALKYL)-ESTRATRIENE, VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNG, PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE, DIE DIESE 7α-(κ-AMINOALKYL)-ESTRATRIENE ENTHALTEN SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON ARZNEIMITTELN |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL331863A1 PL331863A1 (en) | 1999-08-16 |
| PL186309B1 true PL186309B1 (pl) | 2003-12-31 |
Family
ID=7804367
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97331863A PL186309B1 (pl) | 1996-08-20 | 1997-08-20 | Podstawione 7alfa (ksi-aminoalkilo)-estratrieny, zawierające te preparaty farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0920441B1 (pl) |
| JP (1) | JP2001503024A (pl) |
| KR (1) | KR20000068261A (pl) |
| CN (1) | CN1231670A (pl) |
| AR (1) | AR009278A1 (pl) |
| AT (1) | ATE231882T1 (pl) |
| AU (1) | AU728843B2 (pl) |
| BG (1) | BG62972B1 (pl) |
| BR (1) | BR9711328A (pl) |
| CA (1) | CA2263708A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ57999A3 (pl) |
| DE (2) | DE19635525A1 (pl) |
| DK (1) | DK0920441T3 (pl) |
| EA (1) | EA001577B1 (pl) |
| EE (1) | EE04021B1 (pl) |
| ES (1) | ES2191857T3 (pl) |
| HU (1) | HUP9903106A3 (pl) |
| IL (1) | IL128601A (pl) |
| IS (1) | IS4976A (pl) |
| NO (1) | NO315655B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ334277A (pl) |
| PL (1) | PL186309B1 (pl) |
| PT (1) | PT920441E (pl) |
| SK (1) | SK18899A3 (pl) |
| TR (1) | TR199900432T2 (pl) |
| TW (1) | TW552267B (pl) |
| UA (1) | UA50792C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998007740A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA977482B (pl) |
Families Citing this family (57)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR015500A1 (es) * | 1997-12-23 | 2001-05-02 | Schering Ag | 11 BETA-HALoGENO-ESTRATRIENOS SUSTITUIDOS EN 7 ALFA, PROCEDIMIENTO PARA ELABORAR PREPARADOS FARMACEUTICOS QUE CONTIENEN TALES 11 BETA-HALOGENO-ESTRATRIENOSSUSTITUIDOS EN 7 ALFA, ASI COMO SU UTILIZACION EN LA ELABORACION DE MEDICAMENTOS. |
| US6503896B1 (en) | 1997-12-24 | 2003-01-07 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| US6054446A (en) | 1997-12-24 | 2000-04-25 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| US6548491B2 (en) | 1997-12-24 | 2003-04-15 | Sri International | Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| DE19807791A1 (de) * | 1998-02-19 | 1999-08-26 | Schering Ag | Kombinationspräparat aus Östrogen und Antiöstrogen |
| DE19833786A1 (de) * | 1998-07-18 | 2000-01-20 | Schering Ag | Benzocycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE19842123C1 (de) * | 1998-09-05 | 2000-07-13 | Schering Ag | 11beta-Fluor-7alpha-(14,14,15,15,15-pentafluor-6- methyl-10-thia-6-azapentadecyl)estra-1,3,5(10)- trien-3,17beta-diol als kristallines Ansolvat |
| DE19906159A1 (de) * | 1999-02-09 | 2000-08-10 | Schering Ag | 16-Hydroxyestratriene als selektiv wirksame Estrogene |
| AU6913700A (en) * | 1999-08-18 | 2001-03-13 | Schering Aktiengesellschaft | Piperidine and pyrrolidine derivatives displaying neuronal activity |
| GB0000313D0 (en) * | 2000-01-10 | 2000-03-01 | Astrazeneca Uk Ltd | Formulation |
| DE10019171A1 (de) * | 2000-04-07 | 2001-10-18 | Schering Ag | Zusammensetzungen zur Verwendung als Penetrationsverstärker in transdermalen Formulierungen für hoch lipophile Wirkstoffe |
| AU2006202187B2 (en) * | 2001-11-27 | 2008-11-06 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17alpah-alkyl-17beta-oxy-estratrienes and intermediate products for their production, uses thereof and pharmaceutical preparations |
| DE10159217A1 (de) | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Schering Ag | 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verwendung der 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Präparate |
| US20040242551A1 (en) * | 2003-05-28 | 2004-12-02 | Schering Ag | Composition comprising antiprogestins and pure antiestrogens for prophylaxis and treatment of hormone-dependent diseases |
| US7790910B2 (en) | 2004-07-27 | 2010-09-07 | Sicor Inc. | Process for the preparation of 7α-alkylated 19-norsteroids |
| EP1951664A1 (en) | 2005-11-22 | 2008-08-06 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Organic sulfur compounds and use thereof as arthropodicides |
| DE102007023614A1 (de) | 2007-05-21 | 2008-11-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| DE102007049630A1 (de) | 2007-10-11 | 2009-10-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| TW200904329A (en) | 2007-05-18 | 2009-02-01 | Sumitomo Chemical Co | Organic sulfur compound and its use for controlling harmful arthropod |
| JP2009001551A (ja) | 2007-05-18 | 2009-01-08 | Sumitomo Chemical Co Ltd | 有機硫黄化合物及びその有害節足動物防除用途 |
| JP5298631B2 (ja) | 2007-05-18 | 2013-09-25 | 住友化学株式会社 | 有機硫黄化合物及びその有害節足動物防除用途 |
| DE102007032800A1 (de) | 2007-07-10 | 2009-01-15 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| BRPI0818637A2 (pt) | 2007-10-16 | 2015-04-07 | Repros Therapeutics Inc | Métodos de tratamento de sintoma da síndrome metabólica, de glicose em jejum prejudicada, da síndrome metabólica e de redução de níveis de glicose em, jejum em sujeito com hipogonadismo hipogonadotrófico secundário ou idiopático |
| DE102007058747A1 (de) | 2007-12-05 | 2009-06-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| EP2070941A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Stereoselective synthesis of selective estrogen receptor down-regulators |
| EP2070909A1 (de) | 2007-12-15 | 2009-06-17 | Bayer Schering Pharma AG | Nichtsteroidale Progesteronrezeptor-Modulatoren |
| DE102008057230A1 (de) | 2008-11-11 | 2010-05-12 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Synergistische pharmazeutische Kombination mit einem Estrogenrezeptorantagonisten und einem Progestin |
| JP5212350B2 (ja) | 2008-12-24 | 2013-06-19 | 住友化学株式会社 | 含ハロゲン有機硫黄化合物およびその用途 |
| EP2258375A1 (de) | 2009-06-04 | 2010-12-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17B-alkyl-17alpha-oxy-estratriene |
| DE102009034367A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-benzyliden-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034362A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034366A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-methylenoxyalkylenaryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034368A1 (de) | 2009-07-20 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-acyloxyalkylenphenyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034525A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| DE102009034526A1 (de) | 2009-07-21 | 2011-02-10 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-ethinylphenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| WO2011092127A1 (en) | 2010-01-26 | 2011-08-04 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 14,17-bridged estratriene derivatives comprising heterocyclic bioisosteres for the phenolic a-ring |
| DE102010007719A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| DE102010007722A1 (de) | 2010-02-10 | 2011-08-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 | Progesteronrezeptorantagonisten |
| EA026675B1 (ru) | 2010-06-16 | 2017-05-31 | Эндорешерш, Инк. | Способы лечения или предотвращения эстрогензависимых заболеваний |
| DE102010030538A1 (de) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| DE102011004899A1 (de) | 2011-03-01 | 2012-09-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten |
| CA2848212C (en) | 2011-09-08 | 2022-03-29 | Sage Therapeutics, Inc. | Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof |
| DE102011087987A1 (de) | 2011-12-08 | 2013-06-13 | Bayer Intellectual Property Gmbh | 6,7-Dihydro-5H-benzo[7]annulen-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate die diese enthalten, sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
| JP2015508825A (ja) | 2012-02-29 | 2015-03-23 | レプロス セラピューティクス インコーポレイティド | アンドロゲン欠乏症を治療するための併用療法 |
| PT2968369T (pt) | 2013-03-13 | 2018-12-05 | Sage Therapeutics Inc | Esteroides neuroativos e métodos para o seu uso |
| US20160296534A1 (en) | 2013-04-11 | 2016-10-13 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Progesterone receptor antagonist dosage form |
| US20160060288A1 (en) * | 2013-04-18 | 2016-03-03 | Xi'anlibang Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | Ester derivatives of 7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-pentafluoropentylsulfinyl)nonyl)-estra-1,3,5(10)-triene-3,17beta-diol having anticancer activity and preparation method thereof |
| US10259840B2 (en) | 2014-06-18 | 2019-04-16 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| EP3828194B1 (en) | 2015-07-06 | 2025-04-16 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| EP3373967B9 (en) | 2015-11-10 | 2023-10-04 | Paracrine Therapeutics AB | Treatment of er-negative breast cancer with an pdgf-cc inhibitor and an anti estrogen |
| SMT202200300T1 (it) | 2016-04-01 | 2022-09-14 | Sage Therapeutics Inc | Ossisteroli e relativi metodi d'uso |
| WO2017193046A1 (en) | 2016-05-06 | 2017-11-09 | Sage Therapeutics, Inc. | Oxysterols and methods of use thereof |
| ES2884071T3 (es) | 2016-07-07 | 2021-12-10 | Sage Therapeutics Inc | 24-hidroxiesteroles sustituidos en 11 para el tratamiento de afecciones relacionadas con NMDA |
| ES2935057T3 (es) | 2016-09-30 | 2023-03-01 | Sage Therapeutics Inc | C7 oxisteroles sustituidos y estos compuestos para su uso como moduladores de la NMDA |
| KR20230051723A (ko) | 2016-10-18 | 2023-04-18 | 세이지 테라퓨틱스, 인크. | 옥시스테롤 및 그의 사용 방법 |
| CN115505019B (zh) * | 2022-11-07 | 2024-01-26 | 南宁师范大学 | 7-酰胺取代雌甾类化合物及其制备方法和应用 |
| CN116041412A (zh) * | 2023-01-13 | 2023-05-02 | 香港中文大学（深圳） | 氟维司群衍生物及其制备方法、应用和治疗乳腺癌的药物 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8327256D0 (en) * | 1983-10-12 | 1983-11-16 | Ici Plc | Steroid derivatives |
| HU208150B (en) * | 1988-10-31 | 1993-08-30 | Endorecherche Inc | Process for producing new estrogen derivatives having steroid hormone inhibitor activity and pharmaceutical compositions comprising such derivatives |
| DE3925507A1 (de) * | 1989-07-28 | 1991-01-31 | Schering Ag | 14,17(alpha)-etheno- und ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln |
| DE4218743C2 (de) * | 1992-06-04 | 2001-10-25 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung C(7)-substituierter Estra-1,3,5(10)-triene sowie neue Ausgangsprodukte für dieses Verfahren |
-
1996
- 1996-08-20 DE DE19635525A patent/DE19635525A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-08-20 IL IL12860197A patent/IL128601A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 KR KR1019997001396A patent/KR20000068261A/ko not_active Ceased
- 1997-08-20 HU HU9903106A patent/HUP9903106A3/hu unknown
- 1997-08-20 AT AT97943814T patent/ATE231882T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 EA EA199900210A patent/EA001577B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 AU AU45520/97A patent/AU728843B2/en not_active Ceased
- 1997-08-20 EP EP97943814A patent/EP0920441B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 JP JP10510412A patent/JP2001503024A/ja not_active Ceased
- 1997-08-20 UA UA99031552A patent/UA50792C2/uk unknown
- 1997-08-20 SK SK188-99A patent/SK18899A3/sk unknown
- 1997-08-20 EE EEP199900075A patent/EE04021B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 BR BR9711328A patent/BR9711328A/pt unknown
- 1997-08-20 CN CN97198245A patent/CN1231670A/zh active Pending
- 1997-08-20 TR TR1999/00432T patent/TR199900432T2/xx unknown
- 1997-08-20 PT PT97943814T patent/PT920441E/pt unknown
- 1997-08-20 DE DE59709239T patent/DE59709239D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-20 PL PL97331863A patent/PL186309B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-20 DK DK97943814T patent/DK0920441T3/da active
- 1997-08-20 WO PCT/EP1997/004517 patent/WO1998007740A1/de not_active Ceased
- 1997-08-20 CA CA002263708A patent/CA2263708A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-20 AR ARP970103779A patent/AR009278A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-08-20 NZ NZ334277A patent/NZ334277A/xx unknown
- 1997-08-20 CZ CZ99579A patent/CZ57999A3/cs unknown
- 1997-08-20 ZA ZA9707482A patent/ZA977482B/xx unknown
- 1997-08-20 ES ES97943814T patent/ES2191857T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-20 TW TW086111927A patent/TW552267B/zh active
-
1999
- 1999-02-11 IS IS4976A patent/IS4976A/is unknown
- 1999-02-16 BG BG103185A patent/BG62972B1/bg unknown
- 1999-02-19 NO NO19990793A patent/NO315655B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL186309B1 (pl) | Podstawione 7alfa (ksi-aminoalkilo)-estratrieny, zawierające te preparaty farmaceutyczne oraz ich zastosowanie do wytwarzania środków leczniczych | |
| US6271403B1 (en) | 7α-(xi-aminoalkyl)-estratrienes, process for their production, pharmaceutical preparations which contain these 7α-(xi-aminoalkyl-estratrienes as well as their use for the production of pharmaceutical agents | |
| US6780855B2 (en) | 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUTED ESTRATRIENES, PROCESS FOR THE PRODUCTION OF PHARMACEUTICAL PREPARATIONS THAT CONTAIN THESE 11β-HALOGEN-7α-SUBSTITUTED ESTRATRIENES AS WELL AS THEIR USE FOR THE PRODUCTION OF PHARMACEUTICAL AGENTS | |
| JP2005120110A (ja) | １７α−アルキル−１７β−オキシ−エストラトリエン類及びそれらの生成のための中間生成物、医薬剤及び医薬製剤の生成のためへの１７α−アルキル−１７β−オキシ−エストラトリエンの使用 | |
| JP2002503695A (ja) | エストロゲン及び抗エストロゲンから成る組合せ製剤 | |
| JP4116080B2 (ja) | ７α―（５―メチルアミノペンチル）―エストラトリエン、その製造方法、この７α―（５―メチルアミノペンチル）―エストラトリエンを含有する医薬製剤、並びに医薬を製造するためのその使用 | |
| RU2182153C2 (ru) | Стероидное соединение, способы его получения, фармацевтическая композиция | |
| US6790842B1 (en) | 11β LONG-CHAIN SUBSTITUTED ESTRATRIENES, METHOD FOR THEIR PRODUCTION, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAID 11β LONG-CHAIN SUBSTITUTED ESTATRIENES, AND THEIR USE FOR PRODUCING MEDICAMENTS | |
| JP2003513102A (ja) | 選択的な作用を有するエストロゲンとしての１８−ノル−ステロイド | |
| JP3302366B2 (ja) | ゲスターゲン作用を有する１９，１１−架橋した４−エストレン | |
| CZ20024014A3 (cs) | Steroidní derivát | |
| MXPA99001736A (en) | 7&agr;-(&xgr;-AMINOALKYL)ESTRATRIENES, PROCESS FOR PREPARING THE SAME, PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING SAID 7&agr;-(&xgr;-AMINOALKYL)ESTRATRIENES AND THEIR USE FOR PREPARING MEDICAMENTS | |
| CZ20002393A3 (cs) | 11B-Halogen-7alfa-substituované estratrieny, jejich použití a farmaceutický prostředek tyto látky obsahující |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050820 |