PL186511B1 - Nowe związki peptydowe, kompozycje farmaceutycznedo pobudzania uwalniania hormonu wzrostu i zastosowanie tych związków do wytwarzania leku do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu - Google Patents

Nowe związki peptydowe, kompozycje farmaceutycznedo pobudzania uwalniania hormonu wzrostu i zastosowanie tych związków do wytwarzania leku do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu

Info

Publication number
PL186511B1
PL186511B1 PL96321590A PL32159096A PL186511B1 PL 186511 B1 PL186511 B1 PL 186511B1 PL 96321590 A PL96321590 A PL 96321590A PL 32159096 A PL32159096 A PL 32159096A PL 186511 B1 PL186511 B1 PL 186511B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
naphthyl
ethyl
methyl
acid
carboxylic acid
Prior art date
Application number
PL96321590A
Other languages
English (en)
Other versions
PL321590A1 (en
Inventor
Jesper Lau
Bernd Peschke
Thomas K. Hansen
Nils L. Johansen
Michael Ankersen
Original Assignee
Novo Nordisk As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk As filed Critical Novo Nordisk As
Publication of PL321590A1 publication Critical patent/PL321590A1/xx
Publication of PL186511B1 publication Critical patent/PL186511B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/35—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/38—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/575—Hormones
    • C07K14/60—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Abstract

1 Zwiazek wybrany z grupy obejmujacej: (1 - {[ 1 -(3-karbam oilo-[ 1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo]-N -m etylokarbam oilo} -2-(2-naftylo)etylo)am id kw asu pi- perydyno-4-karboksylow ego, ester ety lo w y kw asu 5 -{ (1R )-1-[(2R )-2-(3 -am in o m ety lo b en zo ilo am in o )-3 -(2 -n afty lo )p ro p io n y lo am in o l-2 -fen y lo ety lo }- [ 1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylow ego lub je g o sól z kw asem tnfluorooctow ym , albo jeg o farm aceutycznie dopuszczalna sól, przy czym zw iazki te o bejm uja . 7 K o m p o zy cja farm aceu ty czn a do p o b u d zan ia u w aln ian ia horm onu w zrostu p rzez przysadke m ó z g o w a zaw ie rajaca sub- stancje czy n n a o raz je d n a lub w ie k sz a liczbe obojetnych 1 nietoksycznych 1 farm aceutycznie d o puszczalnych n o sn ik ó w lub rozcien- czalników , z n a m ie n n a tym , ze zaw iera ja k o substancje c zynna zw iazek w ybrany z grupy obejm ujacej ( 1-{ [1-(3 -k arb am o ilo -[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo]-N -m etylokarbam oilo}-2-(2-naftylo)etylo)am id kw asu pi- perydyno-4-karboksylow ego, ester etylow y k w asu 5 -{ (1R )-1-[(2 R )-2 -(3 -arm n o m ety lo b en zo ilo am in o )-3 -(2 -n a fty lo )p ro p io n y lo am in o ]-2 -fen y lo ety lo } - - [ 1,2 ,4 ]o k sad iazo lo -3 -k arb o k sy lo w e g o lub je g o sól z kw asem trifluorooctowym , albo je g o farm aceutycznie dopuszczalna sól, przy czym zw iazki te o bejm uja dow olne izo m ery . 19 Z asto so w an ie zw iazk u w ybranego z grupy obejm ujacej ( 1- { [1-(3 -k a rb a m o ilo -[1 ,2 ,4 ]o k sa d iazo l-5 -ilo )-2 -(2 -n afty lo )e ty lo ]-N -m e ty lo k arb am o ilo } -2 -(2 -n afty lo )ety lo )am id kw asu piperydyno-4-karboksylow ego, ester ety lo w y kw asu 5 -{ (1R )-1-[(2 R )-2 -(3-am inom etylo-benzoiloam ino)-3-(2-naftylo)propionyloam ino]-2-fenyloetylo}- -[1 ,2,4]oksadiazolo-3-karboksylow ego lub je g o sól z kw asem trifluorooctowym , albo jeg o farm aceutycznie dopuszczalna sól, przy czym zw iazki te obejm uja 25 Z asto so w an ie zw iazku w ybranego z grupy obejm ujacej (1 - { [ 1-( 3 -k a rb a m o ilo -[1,2 ,4 ]o k s a d ia z o l -5-ilo )-2 -(2 -n afty lo )ety lo ]-N -m ety lo k arb am o ilo }-2 -(2 -n afty lo )cty lo )am id kw asu piperydyno-4-karboksylow ego, e ste r e ty lo w y k w asu 5-{(1 R )-1-[(2 R )-2 -(3 -a m in o m e ty lo b e n z o ilo a m in o )-3 -(2 -n a fty lo )p ro p io n y lo a m in o ]-2 -fe n y lo e ty - lo } [1,2 ,4 ]o k sad iazo lo -3 -k arb o k sy lo w eg o lu b je g o sól z kw asem tnfluorooctow ym , albo jeg o farm aceutycznie dopuszczalna sól, przy czym zw iazk i te o b e jm u ja PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki peptydowe, kompozycje farmaceutyczne do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu i zastosowanie tych związków do wytwarzania leku do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu, do leczenia zaburzeń medycznych wynikających z deficytu hormonu wzrostu.
Hormon wzrostu jest hormonem, który pobudza wzrost wszystkich tkanek zdolnych do wzrostu. Wiadomo ponadto, ze hormon wzrostu wywiera różne efekty na procesy metaboliczne, np. pobudza syntezę białka i mobilizację wolnych kwasów tłuszczowych oraz powoduje przełączanie metabolizmu energii z węglowodanów na kwasy tłuszczowe. Deficyt hormonu wzrostu może powodować szereg poważnych zaburzeń medycznych, np. karłowatość.
Hormon wzrostu uwalniany jest przez przysadkę mózgową. Jego uwalnianie jest pod ścisłą bezpośrednią lub pośrednią kontrolą szeregu hormonów i neurotransmiterów. Uwalnianie hormonu wzrostu może być pobudzane przez hormon uwalniający hormon wzrostu (GHRH) oraz hamowany przez somatostatynę. W obydwu przypadkach hormony są uwalniane z podwzgórza, z tym, że działają one przede wszystkim poprzez swoiste receptory zlokalizowane w przysadce mózgowej. Opisano także inne związki, które pobudzają uwalnianie hormonu wzrostu z przysadki mózgowej. Tak np. L-3,4-dihydrofenyloalanina (L-Dopa), glukagon, wazopresyna, PACAP (peptyd uaktywniający przysadkową cyklazę adenylilową), agoniści receptora muskarynowego oraz syntetyczny heksapeptyd, GHRH (peptyd uwalniający hormon wzrostu) uwalniają endogenny hormon wzrostu działając bezpośrednio na przysadkę mózgową lub wpływając na uwalnianie GHRH i/lub somatostatyny przez podwzgórze.
W zaburzeniach lub stanach, w których pożądane są zwiększone poziomy hormonu wzrostu białkowy charakter hormonu wzrostu powoduje, że skuteczne mogą być tylko środki podawane pozajelitowo. Ponadto, inne bezpośrednio działające naturalne środki pobudzające uwalnianie, np. GHRH i PACAP, stanowią dłuższe peptydy, tak że nie nadają się one do podawania doustnego.
Zastosowanie pewnych związków do zwiększania poziomów hormonu wzrostu u ssaków zostało zaproponowane np. w EP 18 072, EP 83 864, WO 89/07110, WO 89/01711, WO 89/10933, WO 88/9780, WO 83/02272, WO 91/18016, WO 92/01711, WO 93/04081, WO 95/17422, WO 95/17423 i WO 95/14666.
Budowa związków uwalniających hormon wzrostu jest istotna zarówno z punktu widzenia ich skuteczności w uwalnianiu hormonu wzrostu jak i biodostępności. W związku
186 511 z tym celem wynalazku jest dostarczenie związków zdolnych do uwalniania hormonu wzrostu o ulepszonych właściwościach w porównaniu ze znanymi peptydami tego typu.
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem obecnego wynalazku są związki wybrane z grupy obejmującej:
(1-{[1-(3-karbamoilo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2)(2-naftylo)etylo]-N)metylokarbamO) ilo}-2)(2-naftylo)etylo)amid kwasu piperydyno-4-karboksylowego, ester etylowy kwasu 5-{(1R)-1-[(2R))2)(3-aminorτetylO)benzoiloamino)-3-(2-nfftylo)) propionyloamino]-2-fenyloetylo}[1,2,4]oksadiazolO)3-karboksylowego lub jego sól z kwasem trifluorooctowym,
N)[(1R)-1-{(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo))2-fenyloetylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)amid kwasu piperydyno-karboksylowego,
3)aminometylo-N-[(lR))1-{(1R)-1)(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5)ilo)-2-fenyloetylokarbamoilo}-2-(2 )naftylo)etylo]benzamid, [(1R)-1){(lR)-1-(3)metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylokarbamoilo})2-(2)na) ftylo)etylo]amid kwasu 4-amino-4)metylopent)2-enowego, [(1R)-1)((1R)-1)(3-metylo-[Ί,2,4]oksadiazol-5-iio)-2-fenyloetylokal'bamoilo)-2-(2-naf) tylo)etylo]amid kwasu pR^piperydynoG-karboksylowego, ester etylowy kwasu 5-{(1R)—[(2)R))2)(piperydyn—karbonyloamino)-3-(2-naftylo)propionylo-N)metyloamino]-2)(2)naftylo)-etylo}[1,2,4]oksadiazolO)3-karboksylowego, ester etylowy kwasu 5-(1)[2)(3-aminometylo-benzoiloamino)-3-(2-naftylo)propionylo)-N-metyloamino))2)(2-naftylo)-etylo}[1,2,4]oksadiazolo-3)karboksylowego, {(1R))1-[N-metylO)N-((1R))1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo))2-(2-naftylo)etylo)kar) bamollo])2)(2-naftylo)etylo)amid kwasu (2E))5)aminO)5-metylohekS)2)enowego,
N-[(lR))1-{N-metylo-N-[(1R)-1-(3-metylO)[1,2,4]oksadiazol)5-ilo)-2-(2)naftylo)ety) lo]karbamoilo)-2)(2-naftylo))etylo])N-metyloamid kwasu 4-aminO)4-metylopent-2)enowego, [(1R)-1-{N)metylO)N[(1R)-l)(3-metylO)[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo]kar) bamoilo} )2-(2)naftylo)etylo]amid kwasu 4)aminO)4-metylopent-2-enowego amid kwasu 5-((1R)-1 )(((2R))2)(((2E))4-amino-4)metylopent-2-enoilo)metyloamino)-3-(2-naftylo)propionylo)metyloamino)-2-fenyloetylo)-[1,3,4]oksadiazolo-2-karboksylowego,
N-metylo-N- {1 -(metylo-[ LP-metylo^ 1,2,4]oksadiazol)5-ilo)-2)(2-naftylo)etylo]karba) moilo)-2)(2)naftylo)etylo)amid kwasu piperydyno-karboksylowego,
N- {1 -N-metylo-N-i 1 -(3-metylo-[ 1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo]karbamoilo))2)(2-naftylo)etylo}amid kwasu piperydyno-karboksylowego, ester 2-propylowy kwasu 5—l-N-(2)(plpetΆydy^ro—kaIbonyloamino)-3-(2-naftylo)propionylo)-N-metyloamino]-2)(2)naftylo)etylo}[1,2,4]oksadiazolo-3)karboksylowego, sól z kwasem trifluorooctowym kwasu 5-{1-[N-2-(piperydyno—karbonyloamino))3-(2)naftyło)propionylo))N-metyloamino])2-(2-naftylo)etylo}[l,2,4]oksadiazolo-3)karboksylowego (1 - {N-[ 1 )(3)metylokarbamoilo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo])N-metylO) karbamollo})2)(2-naftylo)etylo)amid kwasu piperydyno-karboksylowego, {1-[N)(1-(3)benzylokabamoilo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2)fenyloetylo)-N-metylokar·ba) moilo])2-(2)naftylo)etylo}amid kwasu (2E)-5)amino-5)metyloheks-2-enowego, ((1R))2)(2-naftylo))1)((1R)-2-(2-naftylo)-1-(1-fenyloetylo-1H-tetrazol-5-llo)etylokarbamoilo)etylo)amid kwasu piperydyno-karboksylowego, ((1R))1)((1R)-1)(4-karbamoilo-5-fenylo-1,3-tiazob2-ilo)-2-(2-naftyΊo)etylokarbamollo)) )2)(2)naftylo)etylo)amid kwasu piperydyno-karboksylowego, {-[—('-(d-metyJokarbamoilo-p—A-oksadiazol—noi—fenyloetyloj-N-metylokarbamoilo])2)(2-naftylo)etylo} amid kwasu (2E)-5)alτinO)5-metyloheks-2)enowego, {1-[N-(1-(3)dimetylokarbamoilo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylo)-N-metylokar) bamollo]-2-(2)naftylo)etylo} amid kwasu (2E)-5-amino-5-metylohekS)2-enowego, przy czym związki te obejmują dowolne izomery optyczne w postaci rozdzielonych, czystych lub częściowo oczyszczonych izomerów optycznych, albo w postaci mieszanin racemicznych; i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
186 511
Reprezentatywnymi związkami według wynalazku są następujące związki:
Ester etylowy kwasu 5-((1R)-1-(N-metylo-N-((2R)-3-(2-naftylo)-2-(piperydyno-4-karbomyloamlmo) propionylo)amino)-2-(2-naftylo)etylo)-[1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego:
ester etylowy kwasu 5-((lR)-l-(N-((2R)-2-(3-aminometylo-benzoi.loamino)-3-(2-naftylo)propionylo)-N-metyloammo)-2-(2-nafylo)etylo)-[1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego:
Uważa się, że związki według wynalazku wykazują zwiększoną odporność na degradację proteolityczną przez enzymy z uwagi na to, że są nienaturalne, a zwłaszcza ze względu na to, że naturalne wiązania amidowe zastąpione są nienaturalnymi mimetycznymi wiązaniami amidowymi. Oczekuje się, że zwiększona odporność na degradację proteolityczną w połączeniu z mniejszą wielkością związków według wynalazku w porównaniu ze znanymi peptydami uwalniającymi hormon wzrostu poprawi ich biodostępność w porównaniu z peptydami, które zasugerowano w znanych rozwiązaniach.
Związki według wynalazku mogą zawierać jedno lub więcej centrów asymetrii, przy czym uważa się, ze stereoizomery jako rozdzielone, czyste lub częściowo oczyszczone stereoizomery
186 511 lub ich mieszaniny racemiczne objęte są zakresem wynalazku. Związki według wynalazku wytwarzać można z naturalnych i nienaturalnych aminokwasów w sposób przedstawiony poniżej, przy czym wyjściowe aminokwasy wytwarzać można znanymi sposobami:
Do farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami związków według wynalazku należą sole uzyskane w reakcji związku z nieorganicznym lub organicznym kwasem takim jak kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, siarkowy, octowy, fosforowy, mlekowy, maleinowy, ftalowy, cytrynowy, glutarowy, glukonowy, metanosullonowy, salicylowy, bursztynowy, winowy, toiuercsuilbnowy^, triiluorooctowy; sulfaminowy lub fumarowy.
W innym aspekcie przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu przez przysadkę mózgową, kompozycja zawierająca jako substancję czynną związek według wynalazku wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem łub rozcieńczalnikiem.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku wytwarzać można znanymi sposobami, np. opisanymi w Remington^ Pharmaceutical Sciences, 1985. Kompozycje mogą być w zwykłych formach, np. w postaci kapsułek, tabletek, aerozoli, roztworów, zawiesin lub środków do stosowania miejscowego.
Stosowanym farmaceutycznym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem może być zwykły stały lub ciekły nośnik. Do przykładowych stałych nośników należy laktoza, kaolin, sacharoza, cykiodekstryna, talk, żelatyna, agar, pektyna, guma arabska, stearynian magnezu, kwas stearynowy lub nizszo-alkilowe etery celulozy. Do przykładowych ciekłych nośników należy syrop, olej arachidowy, oliwa, fosfolipidy, kwasy tłuszczowe, aminy tłuszczowe, pciioksyetyien lub woda.
Nośnik lub rozcieńczalnik może zawierać także znany materiał zapewniający przedłużone uwalnianie, taki jak monostearynian glicerylu lub distearynian glicerylu, sam lub w mieszaninie z woskiem.
Gdy stosuje się stały nośnik w kompozycji do podawania doustnego, preparat można tabletkować, umieścić w twardej kapsułce żelatynowej w postaci proszku lub granulki, albo też może być on w postaci kołaczyka lub pastylki do ssania. Ilość stałego nośnika będzie zmieniać się w szerokich granicach, ale zazwyczaj wynosi od około 25 mg do około 1 g. Gdy stosuje się ciekły nośnik, preparat może być w postaci syropu, emulsji, twardej kapsułki żelatynowej lub sterylnej cieczy do iniekcji takiej jak wodna lub niewodna ciekła zawiesina lub roztwór
Typowa tabletka, którą można wytworzyć zwykłymi technikami tabletkowania, może zawierać:
Rdzeń:
Substancja czynna (w postaci wolnego związku lub jego soli) 100,0 mg
Koloidalny ditlenek krzemu (Aerosil) 1,5 mg
Celuloza mikrokrystaliczna (Avicel) 70,0 mg
Modyfikowana żywica celulozowa (Ac-Di-Sol) 7,5 mg
Stearynian magnezowy
Powłoka:
HPMC około 9,0 mg *Mywacett 9-40 T około 0,9 mg * Acylowany morogliceryd stosowany jak plastyfikator błony powłokowej.
Preparat do podawania donosowego może zawierać związek o wzorze I rozpuszczony lub zawieszony w ciekłym nośniku, zwłaszcza w wodnym nośniku do stosowania w aerozolu. Nośnik może zawierać dodatki takie jak środki zwiększające rozpuszczalność, np. glikol propylenowy, środki powierzchniowo czynne, środki zwiększające absorpcję takie jak lecytyna (fosfatydylocholina) lub cyklodekstryna, albo środki konserwujące takie jak parabeny.
Zazwyczaj związki według wynalazku przyrządza się w postaci dawek jednostkowych zawierających 50-200 mg substancji czynnej/dawkę oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
186 511
Przy podawaniu pacjentom, np. ludziom jako lek dawka związków według wynalazku wynosi dogodnie 0,1-500 mg/dzień, np. od około 5 do około 50 mg, przykładowo około 10 mg/dawkę.
Wykazano, ze związki według wynalazku wykazują zdolność uwalniania endogennego hormonu wzrostu in vivo. W związku z tym związki takie mogą być stosowane w leczeniu stanów wymagających zwiększonym poziomów hormonu wzrostu w plazmie, np. w przypadku ludzi z deficytem hormonu wzrostu albo w przypadku dorosłych pacjentów lub zwierząt.
W jeszcze innym wykonaniu przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku według wynalazku do wytwarzania leku do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu przez przysadkę mózgową.
Dla specjalistów zrozumiałe jest, że obecne i potencjalne zastosowania hormonu wzrostu w przypadku ludzi są zmienne i wielorakie. I tak związki według wynalazku podawać można w celu pobudzania uwalniania hormonu wzrostu przez przysadkę mózgową, w związku z tym mogą one wywierać podobne działanie jak sam hormon wzrostu. Zastosowanie hormonu wzrostu można podsumować następująco: pobudzanie uwalniania hormonu wzrostu u osób dorosłych; zapobieganie katabolicznym efektom ubocznym glukokortykoidów, zapobieganie osteoporozie i jej leczenie, pobudzanie układu odpornościowego, przyspieszanie gojenia się ran, przyspieszanie zrastania się pękniętych kości, leczenie opóźnienia wzrostu, leczenie uszkodzenia lub niewydolności nerek wynikającego z opóźnienia wzrostu, leczenie fizjologicznego niskiego wzrostu dotyczącego dzieci z deficytem hormonu wzrostu oraz niskiego wzrostu związanego z przewlekłymi chorobami, leczenie otyłości i opóźnienia wzrostu związanego z otyłością leczenie opóźnienia wzrostu związanego z zespołem Pradera-Willi'ego i zespołem Turnera; przyspieszanie zdrowienia i skracanie hospitalizacji pacjentów z oparzeniami; leczenie wewnątrzmacicznego opóźnienia wzrostu, dysplazji szkieletu, nadmiernego wydzielania hormonów kory nadnercza i zespołu Cushinga; wywoływanie pulsacyjnego uwalniania hormonu wzrostu; uzupełnienie hormonu wzrostu u pacjentów ze stresem, leczenie osteochondrodysplazji, zespołu Noonana, schizofrenii, depresji, choroby Alzheimera, opóźnionego gojenia się ran i zubożenia psychospołecznego, leczenie zaburzeń czynności płuc i uzależnienia od wentylacji, osłabianie katabolicznych reakcji białkowych po poważnych operacjach chirurgicznych, osłabianie kacheksji i ubytku białek związanych z przewlekłą chorobą taką jak rak i AIDS; leczenie hiperinsulinemii, w tym przerostu wysp trzustkowych, leczenie uzupełniające przy wywoływaniu jajeczkowania; pobudzanie rozwoju grasicy i zapobieganie związanemu z wiekiem spadkowi aktywności grasicy, leczenie pacjentów z osłabieniem odporności, zwiększanie wytrzymałości mięśni, ruchliwości, utrzymywanie grubości skóry, homeostaza metaboliczna, homeostaza nerkowa w wieku starczym, pobudzanie osteoblastów, przebudowy kości i wzrostu chrząstek, pobudzanie układu odpornościowego zwierząt domowych oraz leczenie zaburzeń w dojrzewaniu zwierząt domowych, przyspieszanie wzrostu żywego inwentarza oraz pobudzanie wzrostu wełny u owiec.
W powyższych zastosowaniach dawka będzie zmieniać się w zależności od stosowanego związku o wzorze I, od sposobu podawania i od pożądanego działania terapeutycznego. Zazwyczaj jednak dawki w zakresie od 0,0001 do 100 mg/kg wagi ciała dziennie podaje się pacjentom i zwierzętom w celu osiągnięcia skutecznego uwalniania endogennego hormonu wzrostu. Zazwyczaj postaci dawek do stosowania doustnego, donosowego, do płuc lub przezskómie zawierają od około 0,0001 do około 100 mg, korzystnie od około 0,001 do około 50 mg związków o wzorze I wymieszanych z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem.
Związki według wynalazku można podawać w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami lub, gdy jest to możliwe, w postaci soli metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych albo soli niższoalkiloamoniowych. Uważa się, ze takie postaci soli wykazują w przybliżeniu taki sam rząd aktywności jak postaci wolnej zasady.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku może ewentualnie zawierać związek według wynalazku połączony z jednym albo więcej związkami o odmiennej aktywności, np. z antybiotykiem lub innym materiałem farmakologicznie czynnym.
186 511
Wykorzystać można dowolny sposób podawania zapewniający skuteczny transport substancji czynnej do odpowiedniego lub pożądanego miejsca działania, taki jak sposób doustny, donosowy, do płuc, przezskómy lub pozajelitowy·, przy czym korzystne jest podawanie doustne.
Oprócz zastosowania farmaceutycznego związki według wynalazku mogą być przydatne w testach in vitro przy badaniu regulacji uwalniania hormonu wzrostu.
Związki według wynalazku mogą być także przydatne w testach in vivo do oceny zdolności uwalniania hormonu wzrostu przez przysadkę mózgową. Tak np. oznaczać można zawartość hormonu wzrostu w próbkach surowicy krwi przed i po podaniu związku ludziom. Porównanie zawartości hormonu wzrostu w różnych próbkach surowicy umożliwi bezpośrednie określenie zdolności przysadki mózgowej pacjenta do uwalniania hormonu wzrostu.
Związki według wynalazku I można podawać zwierzętom o znaczeniu gospodarczym w celu zwiększenia szybkości i stopnia ich wzrostu oraz zwiększenie produkcji mleka.
Związki według wynalazku pobudzające wydzielanie hormonu wzrostu można także stosować w kombinacji z innymi środkami pobudzającymi wydzielanie, takimi jak GHRP (2 lub 6), GHRH i jego analogi, hormon wzrostu i jego analogi albo somatomedyny takie jak IGF-1 i IGF-2.
Sposoby farmakologiczne
Związki według wynalazku można oceniać in vitro pod względem skuteczności i efektywności uwalniania hormonu wzrostu przez pierwotne hodowle przysadki mózgowej szczura.
Komórki przysadki mózgowej szczura wyizolowano zmodyfikowaną, metodą 0. Sartora i innych, Endocrinology 116, 1985, 952-957. Samce szczurów albinoskich Sprague-Dawley (250 ±25 g) zostały dostarczone przez M011egaard, Lille Skensved, Dania. Szczury trzymano w klatkach grupowych (po 4 szczury/klatkę) umieszczonych w pomieszczeniach z 12-godzinnym cyklem świetlnym. Temperatura w pomieszczeniu wynosiła 19-24°C, a wilgotność 30-60%.
Szczurom ucięto głowy, po czym wycięto przysadki mózgowe. Pośrednie płaty nerwowe usunięto, a resztę tkanki natychmiast umieszczono w schłodzonym w lodzie buforze wydzielania (ośrodek Gey'a (Gibco 041-04030) uzupełniony 0,25% D-glukozy, 2% niepodstawowych aminokwasów (Gibco 043-01140) i 1% albuminy z surowicy bydlęcej (BSA) (Sigma A-4503)). Tkankę pocięto na małe kawałki i przeniesiono do buforu wydzielania uzupełnionego 3,8 mg/ml of trypsyny (Worthington #3707 TRL-3) i 330 pg/ml DNazy (Sigma D-4527). Mieszaninę inkubowano przy 70 obrotach/minutę przez 35 minut w 37°C w atmosferze 95/5% O2/CO2. Tkankę przemyto następnie 3 razy powyższym buforem. Stosując standardową pipetę Pasteura tkankę zassano w celu oddzielenia pojedynczych komórek. Po zdyspergo\wn^ie komórki przesączono przez filtr nylonowy (160 pm) w celu oddzielenia nie strawionej tkanki. Zawiesinę komórek przemyto 3 razy buforem wydzielania uzupełnionym inhibitorem trypsyny (0,75 mg/ml, Worthington #2829) i na koniec zawieszono w ośrodku hodowli; DMEM (Gibco 041-01965) uzupełniony 25 mM HEPES (Sigma H-3375), 4 mM glutaminy (Gibco 043-05030H), 0,075% wodorowęglanu sodowego (Sigma S-8875), 0,1% niepodstawowych aminokwasów, 2,5% płodowej surowicy cielęcej (FCS, Gibco 011-06290), 3% surowicy końskiej (Gibco 034-06050), 10% świeżej surowicy szczurzej, 1 nM T3 (Sigma T-2752) i 40 pg/litr deksametazonu Sigma D-4902), pH 7,3, do uzyskania gęstości 2 x 105 komórek/ml. Komórki wysiano na płytkach microtiter (Nunc, Dania), 200 pl/studzienkę i prowadzono hodowlę przez 3 dni w 37°C, 18% CO2
Badanie związku
Po hodowaniu komórki przemyto dwukrotnie buforem pobudzającym (Hanks Balanced Salt Solution (Gibco 041-04020) uzupełniony 1% BSA (Sigma A-4503), 0,25% D-glukozy (Sigma G-5250) i 25 mM HEpEs (Sigma H-3375) pH 7,3) i wstępnie inkubowano przez 1 godzinę w 37°C. Bufor zastąpiono 90 pl buforu pobudzającego (37°C). Dodano 10 p roztworu badanego związku i płytki inkubowano przez 15 minut w 37°C w atmosferze z 5% CO2. Ośrodek zdekantowano 1 oznaczono w nim zawartość GH (hormonu wzrostu) stosując układ testowy rGH SPA.
Wszystkie związki zbadano w zakresach dawek od 10 pM do 100 pM. Wyznaczono zależność między dawką i reakcją z wykorzystaniem równania Hilla (Fig. P, Biosoft). Skuteczność
186 511 (maksimum uwalniania GH, Emax ) wyrażono w procentach Emax dla GHRP-6. Skuteczność (EC50) określano jak stężenie wywołujące połowę maksymalnego pobudzania uwalniania GH.
Związki według wynalazku można oceniać pod względem stabilności metabolicznej.
Związki rozpuszczono w stężeniu 1 pg/pl w wodzie. 25 pl roztworu dodawano do 175 pl roztworu odpowiedniego enzymu (uzyskując stosunek wagowy enzym: substrat około 1:5). Roztwór pozostawiano na noc w 37°C. Próbki po 110 pl różnych zdegradowanych roztworów analizowano względem odpowiedniej próbki zerowej z wykorzystaniem przepływowej wtryskowej spektrometrii masowej z elektrorozpylaniem (ESMS) z monitorowaniem wybranego jonu cząsteczkowego. Gdy sygnał obniżył się o więcej niż 20% w stosunku do próbki zerowej, resztę roztworu analizowano metodą HPLC i spektrometrii masowej w celu dokładnego zidentyfikowania zakresu i miejsc(a) degradacji.
Do testów stabilności włączono szereg standardowych peptydów (ACTH 4-10, angiotensyna 1-14 i glukagon) w celu zweryfikowania zdolności różnych roztworów do degradowania peptydów.
Standardowe peptydy (angiotensyna 1-14, ACTH 4-10 i glukagon) zostały dostarczone przez Sigma, MO, USA.
Wszystkie enzymy (trypsyna, chymotrypsyna, aminopeptydaza elastazowa M oraz karboksypeptdazy Y i B) zostały dostarczone przez Boehringer Mannheim GmbH (Mannheim, Niemcy).
Mieszanka enzymów trzustkowych: trypsyna, chymotrypsyna i elastaza w 100 mM wodorowęglanie amonowym, pH 8,0 (wszystkie stężenia 0,025 pg/ pl).
Mieszanka karboksypeptydazowa: karboksypeptydazy Y i B w 50 mM wodorowęglanie amonowym, pH 4,5 (wszystkie stężenia 0,025 pg/pl).
Roztwór aminopeptydazy M: aminopeptydaza M (0,025 pg/pl) w 100 mM wodorowęglanie amonowym, pH 8,0.
Analizę metodą spektrometrii masowej wykonywano stosując 2 różne spektrometry, Sciex API III, potrójny kwadrupolowy aparat LC-MC (Sciex Instruments, Thomhill, Ontario) wyposażony w źródło elektrorozpylanych jonów oraz aparat z desorpcją plazmowa Bio-Ion 20 typu time-of-flight (Bio-Ion Nordic AB, Uppsala, Szwecja).
Analizę ilościową związków (przed i po degradacji) wykonywano w aparacie API III z wykorzystaniem monitorowania pojedynczego jonu cząsteczkowego przy przepływie wtryskiwanego analitu. Przepływ cieczy (MeOH:woda 1:1) 100 pl/minutę regulowano aparatem ABI 140B HPLC (Perkin-Elmer Applied Biosystems Divisions, Foster City, CA). Parametry aparatu nastawiono na warunki standardowe, a monitorowanie SIM realizowano wykorzystując najbardziej intensywny jon cząsteczkowy (w większości przypadków odpowiadał on podwójnie naładowanemu jonowi cząsteczkowemu).
Dokładniejsza identyfikacja produktów degradacji obejmowała wykorzystanie spektrometrii masowej z desorpcją plazmową (PDMS), z wykorzystaniem nanoszenia próbki na cele pokryte nitrocelulozą i standardowych nastaw aparatu. Dokładność wyznaczonych w ten sposób mas była zazwyczaj lepsza niz 0,1%.
Rozdzielanie i wydzielanie produktów degradacji zrealizowano z wykorzystaniem kolumny HPLC z odwróceniem faz HYTACH C-18,4,6 x 105 mm (Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA) przy standardowym gradiencie rozdzielania acetonitryl: TFA. Zastosowano układ HPLC HP1090M (Hewlett-Packard Company, Palo Alto, CA).
Pochodna peptydu MW/SIM Mieszanka karboksypeptydazowa Mieszanka enzymów trzustkowych
1 2 3 4
Wzorce
ACTM4-10 1124,5/562,8 + -
Glukagon 3483/871,8 - -
Insulina (B23-29) 859/430,6
186 511
c.d. tabeli
1 2 3 4
Angiotensyna 1-14 1760,1/881,0 - -
GMRP-2 817,4/409,6 - -
GNRP-6 872,6/437,4 - -
+· Stabilny (poniżej 20% spadku sygnału S1M po 24 godzinach w roztworze degradującym)
- Niestabilny (ponad 20% spadku sygnału SIM po 24 godzinach w roztworze degradującym)
Przykłady:
Sposób wytwarzania związków według wynalazku i zawierających je preparatów dokładniej przedstawiono w poniższych przykładach, które nie stanowią jednak ograniczenia zakresu wynalazku.
Budowę związków potwierdzano na podstawie analizy elementarnej (MA), rezonansu magnetycznego jądrowego (NMR) lub spektrometrii masowej (MS). Przesunięcia (δ) w NMR podano w częściach na milion (ppm), przy czym podano jedynie wybrane piki. tt oznacza temperaturę topnienia podaną w °C. Chromatografię kolumnową wykonywano z wykorzystaniem techniki opisanej w pracy W.C. Still i inni, J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2925 na żelu krzemionkowym Merck 60 (Art 9385). Związki stosowane jako materiały wyjściowe stanowiły znane związki lub związki, które można łatwo wytworzyć znanymi sposobami.
Skróty:
TLC: chromatografiia cienkowarstwowa
DMSO: dimetylosulfotlenek min: minuty h: godziny
ESMS: spekrometria masowa z elektrorozpylaniem
PDMS: spektrometria masowa z desorpcją plazmową
Analiza HPLC:
Sposób a:
Analizę RP-HPLC (HPLC z odwróceniem faz) wykonywano z wykorzystaniem detekcji UV przy 254 nm, stosując kolumnę Lichrosorp RP-18,5 pm, którą eluowano z szybkością 1 ml/minutę. Zastosowano 2 układy rozpuszczalników:
Układ rozpuszczalników I: 0,1% kwas trifluorooctowy w acetonitrylu.
Układ rozpuszczalników II: 0,1% kwas trifluorooctowy w wodzie.
Kolumnę doprowadzano do stanu równowagi w mieszaninie złożonej z 20% układu rozpuszczalników I i 80% układu rozpuszczalników II. Po wtryśnięciu próbki prowadzono eluowanie z gradientem od 20 do 80% układu rozpuszczalników I w układzie rozpuszczalników II przez 30 minut. Gradient kontynuowano przechodząc do 100% układu rozpuszczalników I wciągu 5 minut, po czym prowadzono eluowanie izokratyczne 100% tego układu przez 6 minut.
Sposób b:
Analizę RP wykonywano z wykorzystaniem detekcji przy 214, 254, 276 i 301 nm w kolumnie 218TP54 4,6 mm x 250 mm 5 p C-18 z krzemionką (The Seperations Group, Hesperia), którą eluowano z szybkością 1 ml/min w 42°C. Kolumnę doprowadzano do równowagi z 5% acetonitrylem w buforze zawierającym 0,1M siarczan amonu o pH doprowadzonym do 2,5 za pomocą 4M kwasu siarkowego. Po wtryśnięciu próbkę eluowano z gradientem od 5 do 60% acetonitrylu w tym samym buforze w ciągu 50 min.
Przykład 1 [(1R)-1 -((1R)-1 -(3 -metylo-[ 1,2,4]oksadiazoli5-ilo)i2-fenyloetylokarbamoilo)-2-(2-nai ftylo)etylo)amid kwasu (3R)-piperydynOi3ikarb)ksylowego:
186 511
Ester tert-butylowy kwasu (R)-[1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenylcetylo]karbaminowego:
1,3-Dicykloheksylokarbodiimid (10,1 g, 49 mmoli) rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml) i dodano do roztworu (R)-N-tert-butoksykarbonylo-fenyloalaniny (10,0 g, 37,7 mmola) w dichlorometanie (250 ml) w 0-5°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 20°C i mieszano w tej temperaturze przez 1 h. Oksym acetamidu (3,63 g, 49 mmoli) zawieszono w pirydynie (200 ml) i N^N-dimetyloformamidzie (40 ml), po czym dodano do mieszaniny reakcyjnej. Dichlorometan odparowano, a mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 h. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 0°C i przesączono. Przesącz rozcieńczono octanem etylu (100 ml) i przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego (10%, 3 x 50 ml) i wodą (3 x 50 ml). Po wysuszeniu (siarczan magnezu) roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i krystalizowano z octanu etylu i heptanu otrzymując 5,48 g estru tert-butylowego kwasu (R)-[1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylo]karbammowego.
tt 94-98°C ‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,30 (s, 9H); 2,32 (s, 3H); 4,90-5,10 (m, 1H); 7,15-7,30 (m, 5H).
HPLC: Rt= 26,7 min (Sposób a)
Chlorowodorek (R)-1 -(3-metylo-[ 1,2,4]cksadiazol-5-ilo)-2-feryloetyloammy:
Ester tert-butylowy kwasu (R)-[1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylo]karbaminowego (2,4 g, 7,9 mmola) rozpuszczono w nasyconym roztworze chlorowodoru
186 511 w octanie etylu (40 ml). Po 5 h w 20°C mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z octanu etylu otrzymując 2,05 g chlorowodorku (R)-1 -(3)me-tylo-[ 1,2,4]oksadiaizol-5-ilo)-2f fenyloetyloaminy.
t.t. 144-148°C.
’H-NMR (DMSO-d6): δ 2,35 (s, 3H); 3,21 (dd, 1H); 3,49 (dd, 1H); 5,05 (dd, 1H); 7,13-7,35 (m, 5H).
HplC: Rt= 9,2 min (Sposób a)
Ester tert-butylowy kwasu K1R)-1-{(1R)-1-(3-met^^'ko-|'1,2,4]oksadiazol-5-^ilo)^2fR^nyloetylokarbamoilo} -2-(2 -naftylo)etylo } karbaminowego:
CH
A
II N
Chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo))N')etylokarbodiimidu (6,3 g, 32,9 mmola) i monohydrat 1-hyd:roksybenzotriazolu (5,0 g, 32,9 mmola) dodano do roztworu (R)-N-tert-butoksykarbonylo-3)(2-naftylo))alaniny (10,4 g, 32,9 mmola) w HN-dimetyloformamidzie (140 ml). Po 1 h w 20°C dodano mieszaninę chlorowodorku l-(3-metylo-[1,2,4]oksadia) zol-5-ilo)-2-fenyloetyloaminy (5,6 g, 23,5 mmola) i trietyloaminy (2,37 g, 23,5 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (100 ml). Po 18 h w 20°C mieszaninę reakcyjną wylano do wody (1,4 litra) i wyekstrahowano szereg razy octanem etylu (łącznie 1,4 litra). Połączone fazy organiczne przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego (10%, 200 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (200 ml) i wodą (3 x 200 ml). Po wysuszeniu (siarczan magnezu) roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i krystalizowano z octanu etylu i heptanu otrzymując 9,45 g estru tert-butylowego kwasu ((1R)-1)((1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol)δ-llo))2-fenyloetylokarbamoilo}-2)(2-naftylo)etylo}karbaminowego.
t.t. 148-150°C.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ 1,25 (s, 9H); 2,29 (s, 3H); 4,25-4,35 (m, 1H); 5,25-5,35 (s, 1H); 7,15-7,85 (m, 12H).
HPLC: Rt= 29,6 min (Sposób a)
Wyliczono dla C29H32N9O9: C, 69,58; H, 6,44; N, 11,19%;
Znaleziono: C, 69,40; H, 6,65; N, 10,93%.
Chlorowodorek (2R))2-aminO)N-[(1R)-1-(3--metylo-[1,2,4]oksadiazol-5)ilo)-2)fenylO) etylo]-3-(2 )naftylo)proplonamldu:
186 511
Ester tert-butylowy kwasu ((1R)-1-{(1R)-1)-3-metylo-[1,2,4]oksadlazol-5-llo))2)fenyloetylokarbamollo})2-(2-naftylo)etylo}karbammowego (4,5 g, 8,99 mmola) zawieszono w octanie etylu (50 ml) i dodano nasyconą mieszaninę chlorowodoru w octanie etylu (45 ml). Po 3 h w 20°C, mieszaninę reakcyjną przesączono otrzymując 3,17 g chlorowodorku (2R)-2)amlnO) N)[-1R))1)-3-metylo-[1,2,4]oksadlazol-5-ilo)-2)fenyloetylo]-3--2)maftylo) propionamidu.
t.t. 197-199°C.
’H NMR (DMSO-d6): δ 2,28 (s, 3H); 3,15-3,35 (m, 4H); 4,15 (t, 1H); 5,35 (q, 1H); 7,20-7,90 (m, 12H).
HPLC: Rf= 18,5 min. (Sposób a)
Wyliczono dla C24H24NA, HCl: C, 65,97; H, 5,77; N, 12,82%;
Znaleziono: C, 66,20; H, 5,90; N, 12,57%.
Ester tert-butylowy kwasu (3R))3-{(1R)-1-[(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadlazol-5-llo)-2fenyloetylokarbamoilo]-2-(2-naftylo)etylokarbamoilo} piperydyno-1-karboksylowego:
Chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (0,42 g, 2,18 mmola) i monohydrat 1-hydroksybenzotriazolu (0,33 g, 2,18 mmola) dodano do roztworu kwasu (R)-N-tert-butoksykarbonylo-3-piperydynokarboksylowego (0,50 g, 2,18 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (7 ml). Po 30 min w 20°C dodano mieszaninę chlorowodorku (2R)-2-amino-N-[(lR)-l-(3-metylo-[l,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylo)-3-(2-naftylo)propionamidu (0,68 g, 1,56 mmola) i trietyloaminy (0,16 g, 1,56 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (8 ml). Po 18 h w 20°C mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem (90 ml) i wyekstrahowano szereg razy octanem etylu (łącznie 90 ml). Fazy organiczne zebrano i przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego (10%, 15 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (3 x 15ml) i wodą (3x15 ml). Po wysuszeniu (siarczan magnezu) roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (90 g) stosując octan etylu i heptan (3:2) jako eluent, otrzymując 0,83 g estru tert-butylowego kwasu (3R)-3-{(lR)-l-[(lR)-l-(3-metylo-[l,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylokarbamoilo]-2-(2-naftylo)etylokarbamoilo} piperydyno-1 -karboksylowego.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ 1,37 (s, 9H); 2,30 (s, 3H); 4,60-4,70 (m, 1H); 5,25-5,35 (m, 1H); 7,15-7,85 (m, 12H).
HPLC: Rt = 31,6 min (Sposób a)
Ester tert-butylowy kwasu 3-((lR)-[(lR)-l-(3-metylo-[l,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylokarbamoilo]-2-(2-naftylo)etylokarbamoilo)piperydyno-l-karboksylowego (0,80 g, 1,31 mmola) rozpuszczono w octanie etylu (20 ml) i dodano nasycony roztwór chlorowodoru w octanie etylu (20 ml). Po 2 h w 20°C mieszaninę reakcyjną zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek krystalizowano z mieszaniny metanolu i octanu etylu otrzymując 0,66 g tytułowego związku.
t.t. 198-200°C
186 511 *H-NMR (DMSO-d6 δ 1,10-1, 80 (m, 4H); 2,30 (s, 3H); 4,60-4,70 (m, 1H); 5,25-5,35 (m, 1H); 7,20-7,90 (m, 12H).
HpLC: Rf = 20,9 min (Sposób a)
Wyliczono dla C30H33N5O 5, HCl: C, 65,74; H, 6,25; N, 12,78%;
Znaleziono: C, 65,57; H, 6,35; N, 12,46%.
Przykład2
-(1R)-1-{(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadlazol-5-ilo)-2-fenyloetylokarbamollo}-2-(2-naftyloptyloiamid kwasu 4-amino-4)metylopent)2-enowfego:
Ester tert-butylowy kwasu N-2-hydroksy-1,1-dimetyloetylokarbaminowego:
ce
2-amino-2-metylopropan^1-ol (10,0 g, 112 mmoli) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (100 ml). Dodano 1 N roztwór wodorotlenku sodowego w wodzie (112 ml, 112 mmoli). Roztwór diwęglanu di-tert-butylu (29,3 g, 134 mmole) w tetrahydrofuranie (100 ml) dodano w ciągu 15 min. Roztwór mieszano w 20°C przez 16 h. Dodano wodę (100 ml). Fazy rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (3 x 150 ml) i połączone fazy organiczne wysuszono (siarczan magnezu). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (180 g) stosując octan etylu/heptan 1:1 jako eluent, otrzymując 19,6 g estru tert-butylowego kwasu N-2-hydroksy-1,1 -dimetyloetylo-karbaminowego.
t.t. 53°C ’H-NMR (CDCIj): S 1,22 (s, 6H); 1,45 (s, 9H); 3,58 (d, 2H); 4,05 (br, 1H); 4,65 (br, 1H).
2-tert-butoksyka.rbonyloamino-2-metylopropanal:
o
DMSO (12,4 ml, 174,4 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie (240 ml) i roztwór schłodzono do -78 °C. Wkroplono chlorek oksalilu (7,6 ml, 87 mmoli). Roztwór mieszano w -78 °C przez 15 min. Wkroplono roztwór estru tert-butylowego kwasu N-2-hydroksy-1,1-dimetyloetylokarbammowego w dichlorometanie (30 ml). Roztwór mieszano przez 30 min w -78 °C. Powoli dodano trietyloaminę (55,23 ml, 396,3 mmola). Po 5 min w -78 °C roztwór pozostawiono do ogrzania się do 20°C, rozcieńczono dichlorometanem (300 ml) i przemyto 1N kwasem solnym (3 x 200 ml). Połączone fazy wodne wyekstrahowano dichlorometanem (2 x 200 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (2 x 200 ml) i wysuszono (siarczan magnezu). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym
186 511 (160 g) stosując octan etylu/heptan 1:4 jako eluent, otrzymując 13,4 g 2-tert-butoksykarbonyloamino-2-metylopropanalu.
t.t. 84-85°C 'H-NMR (CDCl·,): δ 1,35 (s, 6 H); 1,45 (s, 9H); 5,00 (br, IH); 9,45 (s, IH).
Ester etylowy kwasu (2E)-4-tert-butoksykarbonyloamino-4-metylopent-2-enowego:
o
Fosfonooctan trietylu (9,6 ml, 48 mmoli) dodano powoli do zawiesiny tert-butanolanu potasu (5,39 g, 48 mmoli) w tetrahydrofuranie (140 ml). Po 30 min w 20°C dodano 2-tertbutoksykarbonyloamino-2-metylopropanal (5,0 g, 26 mmoli). Po 2,5 h w 20°C powoli dodano IN kwas solny (80 ml). Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu (120 ml, 2 x 50 ml) i połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (100 ml) i wysuszono (siarczan magnezu). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (100 g) stosując octan etylu/heptan 1:4 jako eluent, otrzymując 5,7 g estru etylowego kwasu (2E)-4-tert-butoksy-karbonyloamino-4-metylopent-2-enowego.
t.t. 40-41°C (heptan) 'H-NMR (CDCb): δ 1,29 (t, 3H); 1,41 (s, 6H); 1,43 (s, 9H); 4,19 (g, 2H); 4,65 (br, IH); 5,84 (d, J = 15,9 Hz, IH); 6,99 (d, J = 16,0 Hz, IH).
Kwas (2E)-4-tert-butoksykarbonyloamino-4-metylopent-2-enowy:
o
Ester etylowy kwasu (2E)-4-tert-butoksykarbonyloamino-4-metylopent-2-enowego (5,0 g, 19,4 mmola) rozpuszczono w dioksanie (50 ml). Dodano roztwór wodorotlenku litu (0,61 g, 25,3 mmola) w wodzie (25 ml). Roztwór mieszano przez 16 h w20°C. Dodano octan etylu (75 ml) i wodą (20 ml). Fazy rozdzielono i fazę wodna wyekstrahowano octanem etylu (20 ml). Połączone fazy organiczne wyekstrahowano IN roztworem wodorotlenku sodowego (30 ml). Połączone fazy wodne zakwaszono IN roztworem wodorosiarczanu sodowego do pH = 2. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono (siarczan magnezu) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy kwas (2E)-4-tert-butoksykarbonylo-amino-4-metylopent-2-enowy zastosowano do dalszych syntez.
'H-NMR (CDC13): δ 1,39 (s, 6H); 1,43 (s, 9H); 4,79 (br, IH); 5,75 (d, IH); 7,12 (d, IH); 9,50-11,50 (br, IH).
Ester tert-butylowy kwasu {l,l-dimetylo-3-[(lR)-l-((lR)-l-(3-metylo-[l,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylokarbamoilo)-2-(2-naftylo)etylokarbamoilo]allilo}karbaminowego:
186 511
Chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (0,42 g, 2,18 mmola) i monohydrat 1-hydroksybenzotriazolu (0,33 g, 2,18 mmola) dodano do roztworu kwasu 4-tert-butoksykarbonyloamino-4-metylopent-2-enowego (0,50 g, 2,18 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (7 ml). Po 30 min w 20°C dodano mieszaninę chlorowodorku (2R)-2-aminoN-[(lR)-l-(3-metylo-[l,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylo)-3-(2-naftylo)propionamidu (0,68 g, 1,56 mmola) i trietyloaminy (0,16 g, 1,56 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (8 ml). Po 18 h w 20°C mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem (90 ml) i wyekstrahowano szereg razy octanem etylu (łącznie 90 ml). Fazy organiczne zebrano i przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego (10%, 15 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (3x15 ml) i wodą (3x15 ml). Po wysuszeniu (siarczan magnezu) roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (95 g) stosując octan etylu i heptan (1:1) jako eluent, otrzymując 0,90 g estru tert-butylowego kwasu (l,l-dimetylo-3-[(lR)-l-((lR)-l-(3-metylo-[l,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylokarbamoilo)-2-(2-naftylo)-etylokarbamoilo)allilo}karbaminowego.
Ή-NMR (DMSO-de): δ 1,22 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 4,70-4,80 (m, 1H); 5,72-5,82 (m, 1H); 5,89 (d, 1H); 6,72 (d, 1H); 7,15-7,85 (m, 12H).
HPLC: Rt= 30,3 min (Sposób a)
Ester tert-butylowy kwasu (l,l-dimetylo-3-[(lR)-l-((lR)-l-(3-metylo-[l,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylokarbamoilo)-2-(2-naftylo)etylokarbamoilo)allilo}karbaminowego (0,90 g, 1,47 mmola) rozpuszczono w octanie etylu (10 ml) i dodano nasycony roztwór chlorowodoru w octanie etylu (20 ml). Po 3 h w 20°Ć mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,70 g tytułowego związku.
t.t. 161-167°C ’Η-NMR (DMSO-d6): δ 1,32 (s, 3H); 1,34 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 4,75-4,83 (m, 1H); 5,23-5,33 (m, 1H); 6,12 (d, 1H); 6,61 (d, 1H); 7,15-7,88 (m, 12H).
HPLC: Rt= 20,6 min (Sposób a)
Wyliczono dla C30H33N5O5, HCl, 0,75H2O: C, 64,16; H, 6,45; N, 12,47%;
Znaleziono: C, 64,42; H, 6,43; N, 12,03%.
Przy kład3:
3-aminometylo-N-[(lR)-l-{(lR)-l-(3-metylo-[l,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylokarbamoilo} -2-(2-naftylo)etylo]benzamid:
Ester tert-butylowy kwasu (3-{(1R)-1-[(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadIazol-5-ilo)-2-fenyloetylokarbamoilo]-2-(2-naftylo)etylokarbamoilo)benzyl)karbaminowego:
186 511
Chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (0,92 g, 4,82 mmola) i monohydrat 1-hydroksybenzotriazolu (0,74 g, 4,83 mmola) dodano do roztworu kwasu N-tert-butoksykarbonylo-3-aminobenzoesowego (1,21 g, 4,82 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml). Po 1 h w 20°C dodano mieszaninę chlorowodorku (2R)^-^-^-aminc3-?^-[(lR)^l-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylo]-3-(2-naftylo)propionamidu (1,50 g, 3,43 mmola) i trietyloaminy (0,35 g, 3,46 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml). Po 18h w 20°C mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem (180 ml) i wyekstrahowano szereg razy dichlorometanem (łącznie 180 ml). Fazy organiczne zebrano i przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego (10%, 25 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (3 x 25 ml) i wodą (3 x 25 ml). Po wysuszeniu (siarczan magnezu) roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i 1,80 g estru tert-butylowego kwasu (3-^lR)-l-[(lR)--((3-metylo-[1,2,4] oksadiazol^-ilojC-fenyloetylokarbamoiloj^TE-naftyk^etylokarbaimoilolbenzyljkarbammowego wydzielono z octanu etylu.
t.t. = 176-178°C 'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,39 (s, 9H); 2,30 (s, 3H); 4,70-4,80 (m, 1H); 5,29-5,39 (m, 1H); 7,15-7,85 (m, 17H).
HPLC: Rt= 31,4 min (Sposób a)
Wyliczono dla C^H^NjOs: C, 70,12; H, 6,20; N, 11,05%;
Znaleziono: C, 70,20; H, 6,34; N, 10,86%.
Ester tert-butylowy kwasu (([((1R)-1-((1R)-1-(3[metylo-[1,2,4]oksadiazol-5[ilo)[2-fenyloetylokarbamoilo]-2-(2-nafylo)etyłokarbamoilo)benzyl)karbaminowego (5,51 g, 2,38 mmola) zawieszono w octanie etylu (20 ml) i dodano nasycony roztwór chlorowodoru w octanie etylu (30 ml). Po 4 h w 20°C mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i krystalizowano z octanu etylu otrzymując 1,26 g tytułowego związku.
1.1. 240-241°C 'H-NMR (DMSO-d6): δ 2,31 (s, 3H); 4,03 (s, 2H); 4,75-4,85 (m, 1H); 5,38-5,48 (m, 1H); 7,15-7,90 (m, 16H).
HPLC: Rt= 24,6 min (Sposób a)
Wyliczono dla C32H 31N 5O3, HCl:
C, 67,42; H, 5,66; N, 12,28%;
Znaleziono: C, 67,26; H, 5,76; N, 12,00%.
Przykład 4:
N[((1R)-1-((1R)[1-(3-metylo-(1,2,4]oksadiazol[5[ilo)-2-fenyloetylokarbamoilo}[2-(2-naftylo) etylo] amid kwasu piperydyno-4-karboksylowego:
o
186 511
Ester tert-butylowy kwasu 4-((1R)-1i[(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2ifenyloetylokarbamoilo]-2-(2-naftylo) etylokarbamoilo} piperydyno-1-karboksylowego:
Chlorowodorek Ni(3-dimetyloaminopropylo)-N'ietylokarbodiimidu (0,92 g, 4,82 mmola) i monohydrat 1-hydroksybenzotriazolu (0,74 g, 4,83 mmola) dodano do roztworu kwasu Nitertibutoksykarbonylo-4ipiperydynokarboksylowego (1,10 g, 4,80 mmola) wN,N-dimetyloformamidzie (15 ml). Po 30 min w 20°C dodano mieszaninę chlorowodorku (2R)-2iamino-N-[(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadlazoli5-llo)-2-fenyloetylo]-3i(2-naftylo)-propionamidu (1,50 g, 3,43 mmola) i trietyloaminy (0,35 g, 3,46 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml). Po 18 h w 20°C mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem (180 ml) i wyekstrahowano szereg razy octanem etylu (łącznie 180 ml). Fazy organiczne zebrano i przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego (10%, 25 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (3 x 25 ml) i wodą (3 x 25 ml). Po wysuszeniu (siarczan magnezu) roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i krystalizowano z octanu etylu otrzymując 1,84 g estru tert-butylowego kwasu 4i{(1R)i1-[(1R)-1i(3-metylo-[1,2,4]oksaίlmzol-5-ilo)-2-feΩyloetylokarbarnoiio)-2-(2-naftyk)etylo0aabŁnnotiot)plpcrydyno-i-karboksylowego.
t.t. 152-155°C ‘H-NMR (DMSO-dó): δ 1,35 (s, 9H); 2,29 (s, 3H); 4,60-4,70 (m, 1H); 5,25-5,35 (m, 1H); 7,15-7,85 (m, 12H).
HPLC: Rt= 31,3 min (Sposób a)
Wyliczono dla C35H41N5O5: C, 68,72; H, 6,76; N, 11,45%;
Znaleziono: C, 68,65; H, 6,95; N, 11,34%.
Ester tert-butylowy kwasu 4-{(1R)-1i[(1R.)-1i(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)i2-fenyloetylokarbamoil)]-2-(2inaftylo)etylokarbamollo}piperydyno-1ikarboksylowego (1,57 g, 2,57 mmola) rozpuszczono w octanie etylu (20 ml) i dodano nasycony roztwór chlorowodoru w octanie etylu (30 ml). Po 4 h w 20°C mieszaninę reakcyjną przesączono uzyskując 1,34 g tytułowego związku.
t.t. 238-241°C 'H-NMR (DMSO-d6): δ 2,30 (s, 3H); 4,60-4,70 (m, 1H); 5,25-5,35 (m, 1H); 7,20-7,85 (m, 12H). HPLC: Rt= 23,7 min (Sposób a)
Wyliczono dla C30H i3N5Os, HCl: C, 64,74; H, 6,25; N, 12,78%;
Znaleziono: C, 65,91; H, 6,39; N, 12,42%.
Przykład 5:
Trifluorooctan estru etylowego kwasu 5i{(1R)-1i((2R)-2-(3-aminometylobenzoiloamino)-3i(2inaίtylo)plΌplonyloamino.|i2-fe^Ilylot^tΛdo} [ 1,2,4] oksadiazolo-3-karboksylowego:
186 511
Ester etylowy kwasu (R)-5-(1-tert-butoksykarbonyloamino-2-fenyloetylo)-[1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego.
1,3-Dicykloheksylokarbodiimid (2,1 g, 10 mmoli) rozpuszczono w dichlorometanie (25 ml) i dodano do roztworu (R)-N-tert-butoksykarbonylofenyloalaniny (2,2 g, 10 mmoli) w dichlorometanie (50 ml) w 0-5°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 20°C i mieszano w tej temperaturze przez 30 min. 2-amino-2-(hydroksymnno)octa^i etylu (1,3 g, 10 mmoli) rozpuszczono w pirydynie (50 ml) i dodano do mieszaniny reakcyjnej. Dichlorometan odparowano i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 h. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 0°C i przesączono. Przesącz rozcieńczono octanem etylu (25ml) i przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego (10%, 3x15 ml) i wodą (3x15 ml). Po wysuszeniu (siarczan magnezu) roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (90 g) stosując octan etylu i heptan (1:1) otrzymując 1,68 g estru etylowego kwasu (R)-5-(l-tertbutoksykarbonyloamino-2-aenyloetylo)-[1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego.
t.t. 72-76°C
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,30 (s, 9H); 1,32 (t, 3H); 3,10-3,30 (m, 2H); 4,41 (q, 2H); 5,10 (q, 1H); 7,20-7,50 (m, 5H). '
Chlorowodorek estru etylowego kwasu (R)-5-(l-amino-2-fenyloetylo)--1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego:
186 511
Ester etylowy kwasu (R)-5 -(1 -tert-butoksykabonyloamino—fenyloetyloH 1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego (1,5 g, 4,2 mmola) rozpuszczono w nasyconym roztworze chlorowodoru w octanie etylu (40 ml). Po 5 h w 20°C mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,2 g chlorowodorku estru etylowego kwasu (R)-5-(1-amino— -fenyloetylo)-[ 1 MM-oksadiazolo—kairboksylowego.
1 H-NMR (DMSO-d6): δ 1,32 (t, 3H); 4,41 (q, 2H), 5,20 (dd, 1H); 7,10-7,30 (m, 5H).
Ester etylowy kwasu 5-[(lR)-){((2R--2-tert-butoksykarbonyloaminO)3-(2-naftylo)propionyloamino} -2-fenyloetylo]-[ 1 ©A-oksadiazolo—karboksylowego:
Chlorowodorek N)(3)dimetyloaminopropylo))N'-etylokabodiimidu (0,77 g, 4,03 mmola) i monohydrat Lhydroksybenzotriazolu (0,62 g, 32,9 mmola) dodano do roztworu (R)-N-tert)butoksykarbonyło-3-(2)naftylo)alaniny (1,27 g, 4,03 mmola) w N,N)dimetyloformami) dzie (20 ml). Po 30 min w 20°C dodano roztwór chlorowodorku (R)-5)(l-amino-2-ίenyloetylo)-[1,2,4]oksadlazolo-3)karboksylanu etylu (1,20 g, 4,03 mmola) w HN-dimetyloformamidzie (15 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 50°C przez 3 h, wylano do wody (400 ml) i wyekstrahowano szereg razy dichlorometanem (łącznie 350 ml). Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (2 x 50 ml) i wysuszono (siarczan magnezu). Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (40 g) stosując octan etylu i heptan (3:7), otrzymując 0,41 g estru etylowego kwasu 5)[(lR)-l-{(2R)-2-tert-butoksykabonyloamino3-(2)naftylo)propionyloamino)-2-fenyloetylo]-(1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego.
‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,23 (s, 9H); 1,32 (t, 3H); 4,25-4,35 (m, 1H), 4,38-4,45 (q, 2H); 5,38-5,48 (m, 1H); 7,20-7,85 (m, 12H).
Chlorowodorek estru etylowego kwasu 5-[(lR)-l-{(2R)-2amino-3-(2-naftylo)piOpionylo} amino-2-fenyloetylo] -[1,2,4] oksadiazolo-3 -karboksylowego:
Ester etylowy kwasu 5-[(1R})1-{(2R))2)tert-butoksykabonyloammo-3-(2-naftylo)prO) pionyloamino}-2)ίenyloetylo]-[1,2,4]oksadiazolO)3-karboksylowego (0,41 g, 0,7 mmola) zawieszono w nasyconej mieszaninie chlorowodoru w octanie etylu (10 ml). Po 18 h w20°C, mieszaninę reakcyjna przesączono otrzymując 0,39 g chlorowodorku estru etylowego kwasu
186 511
5-[(1R)-1-{(2R)-2-amino-3-(2-naftylo)^ropionyloa^ino}-2-fe^^loet^^:^o]^[1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego.
]H-NMR (DMSO-d6): δ 1,32 (t, 3H), 4,10-4,20 (m, 1H); 4,40-4,45 (m, 2H); 5,40-5,50 (m, 1H).
Ester etylowy kwasu 5-[(lR)-t{{-2R--2(((3ftert-buCoksykarbonyloaminometylo)bent xolloanwro)-3-(2-raftykc)propiloryloamπro}-2-fenykletylo]-[1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego:
Chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (0,23 g, 1,20 mmola) i monohydrat 1-hydroksybe^zotriazolu (0,18 g, 1,2 mmola) dodano do roztworu kwasu
3-(tert-butoksykarbonyloaminometylo)benzoesowego (0,30 g, 1,2 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (8 ml). Po 1 h w 20°C dodano mieszaninę chlorowodorku estru etylowego kwasu 5 -[(1R)-1- {(2R)-2-amino-3 -(2-naftylo)propionyloamino)-2-fenyloetylo] - [ 1,2,4] oksadiazolo-3-karboksylowego (0,39 g, 0,79 mmola) i trietyloaminy (0,08 g, 0,79 mmola) w N,N-dimcty'iofcrmamίdzie (2 ml). Po 18 h w 20°C mieszaninę reakcyjną wylano do wody (70 ml) i wyekstrahowano szereg razy octanem etylu (łącznie 80 ml). Fazy organiczne połączono i przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego (10%, 15 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (10 ml) i wodą (3x10 ml). Po wysuszeniu (siarczan magnezu) roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i krystalizowano z mieszaniny octanu etylu iheptanu otrzymując 0,44 g estru etylowego kwasu 5-[(lR)-l{(21R--2--((3-tert-bntoksykarbonyloaminometyio)benzoiloammo)-3-(2-naftyio)propionyloammo}-2-fcnyloetylo]-[1,2,4]oksadiazok^ -karboksylowego.
t.t. =170-176°C ’H-NMR (DMSO-d6): δ 1,30-1,40 (m, 12H); 4,42 (q, 2H), 4,80-4,90 (m, 1H); 5,40-5,50 (m, 1H).
Ester etylowy kwasu 5-[(lR)-l{(-2R--2(((3feeft-buCoksy-karbonyloaminometyio)benzolioamiro)-3t{2traftyio)propiorylι^lalnirc}-2-feryloetylo]^[1,2,4]oksadiaz.olot3-karboksylowego (0,40 g, 0,58 mmola) zawieszono w nasyconym roztworze chlorowodoru w octanie etylu (10 ml). Po 5 h w 20°C mieszaninę reakcyjnązatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (40 g) stosując mieszaninę dichlorometanu i 10% amoniaku w etanolu (9:1) jako eluent, otrzymując 0,14 g tytułowego związku. Związek oczyszczano dokładniej metodą półpreparatywnej HPLC w 3 przejściach w kolumnie 25 mm x 250 mm wypełnionej krzemionką 7μ C-18, doprowadzonej wstępnie do równowagi w 30% acetonitrylu w 0,5M roztworze siarczanu amonu, doprowadzonym do pH 2,5 kwasem siarkowym (4M). Kolumnę eluowano z gradientem od 24% do 50% acefonifryiu w 0,5M siarczanie amonu, pH 2,5 z szybkością 10 ml/min w ciągu 47 min w 40°C i frakcje odpowiadające głównemu pikowi połączono, rozcieńczono trzema objętościami wody i wprowadzono do wkładu Sep-Pak C-18 (Waters, cześć nr WAT036915). Po wstępnym doprowadzeniu do równowagi z 0,1% TFA, związek eluowano z wkładu Sep-Pak 70% tFa i wydzielono z eluatu przez liofilizowanie.
‘H-NMR (DMSO-de): δ 1,35 (t, 3H); 4,40 (q, 2H); 4,85-4,95 (m, 1H); 5,35-5,45 (m, 1H); 7,10-7,85 (m, 16H).
HPLC: Rt= 28,4 min (sposób: 0-90% 0,1% TFA w acetonitrylu w ciągu 50 min)
186 511
Wyliczono dla C39H33N5O5, TFA, 1,5 H2O: C, 59,01; H, 5,09; N, 9,56%;
Znaleziono: C, 68,89; H, 5,10; N, 9,74%.
Przykład 6:
Ester etylowy kwasu 5-(1-[2-(3-aminometylobenzoiloamino)-3-(2-naatylo)proplonyloN-metyloamino] -2-(2-naatylo)etylo} [ 1,2,4] oksadiazolo-3 -karboksylowego:
Ester metylowy (3R)-3-(2-naftylo)alan.iny, o
Chlorek tionylu (5 ml) wkroplono w ciągu 15 min. do zawiesiny (R)-3-(2-naftylo)alaniny (5,0 g) w metanolu (50 ml) w 35°C. Po wkropleniu mieszaninę ogrzewano w 60°C przez 1 h, schłodzono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (75 ml) i octan etylu (125 ml) i pH doprowadzono do 8,5 węglanem sodowym. Fazę organiczną oddzielono i wysuszono (siarczan magnezu) uzyskując estru metylowego 4,86 g (R)-3-(2-naftylo)alaniny.
‘H-NMR (CDCl3): δ 1,50 (s(br), 2H); 3,03 (dd, 1H); 3,27 (dd, 1H); 3,71 (s, 3H); 3,84 (dd, 1H); 7,30-7,82 (m, 7H).
Ester metylowy kwasu (R)-2-(3-(tert-butoksykarbonyloaminometylo)benzoiloamino)-3-
Kwas 3-(tert-butoksykarbonyloaminometylo)benzoesowy (5,32 g; 21,2 mmola) rozpuszczono w N/N-dimetyloformamidzie (20 ml). Chlorowodorek l-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karrodiimidu (4,06 g, 21,2 mmola) dodano i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 min. Dodano roztwór estru metylowego (R)-3-(2-naftylo)alaniny (4,85 g, 21,2 mmola)
186 511 w N/N-dimetyloformamidzie (20 ml) i trietyloaminie (4,4 ml) i mieszanie kontynuowano przez 18 h. Mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (400 ml) i fazę organiczną przemyto woda (200 ml), 10% wodnym roztworem wodorosiarczanu sodowego (50 ml), 5% wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (100 ml) i wodą (100 ml). Fazy rozdzielono i fazę organiczną wysuszono (siarczan magnezu) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 8,9 g estru metylowego kwasu (R)-2-(3-(tert-butoksykarbonyloaminometylo)benzoiloamino)-3-(2-naftylo)propionowego.
'H-NMR (CDCl3): δ 1,44 (s, 9H); 3,40 (t, 2H); 3,76 (s, 3H) 4,28 (d, 2H); 5,00 (s (br), 1H); 5,18 (q, 1H); 6,75 (d, 1H); 7,20-7,80 (m, 11H).
Kwas (R)-2-(3-(tert-butoksykarbonyloaminometylo)benzoiloamino)-3-(2-naftylo)propionowy:
Ester metylowy kwasu (R)-2-(3-(tert-butoksykarbonyloaminometylo)benzoiloamino)-3-(2-naftylo)propionowego (8,8 g, 19,1 mmola) rozpuszczono w metanolu (100 ml) i dodano wodorotlenek litu (0,55 g, 22,2 mmola). Po 2 h dodano dichlorometan (200 ml), wodę (200 ml) i 3M wodorosiarczan sodowy (50 ml). Fazę organiczną oddzielono i przemyto wodą (100 ml). Fazę organiczna wysuszono (siarczan magnezu) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 7,9 g kwasu (R)-2-(3-(tert-butoksykarbonyloaminometylo)-benzoiloamino)-3 -(2-naatylo)proplonowego.
Ή-NMR (DMSO): δ 1,38, 1,39 (2 s, 9H); 3, 30 (m, 2H); 4,12 (d, 2H); 4,71 (m, 1H); 6,10 (s(br), 1H); 7,30-7,90 (m, 11H); 8,75 (d, 1H); 12,80 (s(br), 1H).
Kwas (2R)-2-(N-tert-butoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-(2-naftylo)prOpionowy.
Ester metylowy kwasu (2R)-2-(N-tert-butoksykarbonylo-N-metyloamino)-3-(2-naftylo)propionowego (15,0 g; 43,73 mmola) rozpuszczono w dioksanie (150 ml) i schłodzono w łaźni z lodem. Dodano wodę (115 ml) i wodorotlenek litu (1,15 g; 48,10 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano 4 h w temperaturze pokojowej. Dodano octan etylu (300 ml) i wodą (200 ml). Dodano wodorosiarczan sodowy (3%) do kwaśnego odczynu (pH = 2,5). Fazę organiczną przemyto wodą (200 ml) i wysuszono (siarczan magnezu). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 13,5 g kwasu (2R)-2-(N-tert-butoksykarbonylo-N-metyloamino)3-(2-naftylo)propionowego.
(CDCj): δ (mieszanina rotamerów) 1,30, 1,47 (2 s, 9H); 2,66, 2,78 (2 s, 3H); 3,21, 3,38 (dwa dd, 1H); 3,48, 3,51 (dwa d, 1H); 4,75, 4,83 (dwa dd, 1H); 7,31-7,82 (7 arom. H).
Ester etylowy kwasu (R)-5-11-(N-metylo-tert-butoksykarbonyloamino)-2-(2-naftylo)etylo)-[1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego:
186 511
1,3-dicykloheksylokarbodiimid (1,88 g, 9,1 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie (25 ml) i dodano do roztworu (R)-N-tert-butoksykarbonylo-N-methyl-(2-naftylo)alaniny (3,0 g, 9,1 mmola) w dichlorometanie (50 ml) w 0-5°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 20°C i mieszano w tej temperaturze przez 30 min. 2-ammo-2)-l^ydroksyimino)octan etylu (1,2 g, 9,1 mmola) rozpuszczono w pirydynie (50 ml) i dodano do mieszaniny reakcyjnej. Dichlorometan odparowano i mieszaninę reakcyjna ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 h. Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 0°C i przesączono. Eluent zatężono pod zimniejszonym ciśnieniem, ponownie rozpuszczono w octanie etylu (25 ml) i przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego (10%, 3x15 ml) i wodą (3x15 ml). Po wysuszeniu (siarczan magnezu) roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (90 g) stosując octan etylu i heptan (1:4), otrzymując 1,59 g estru etylowego kwasu (R))5-(1-(N-metylo-tert-butoksykarbonyloamino)-2)(2-mafΐylo)etylo)-[1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego.
t.t. 99-102°C ‘H-NMR (DMSO-da): δ 1,30-1,40 (m, 3H); 4,40-4,50 (m, 2H); 5,70-5,90 (m, 1H); 7,45-7,90 (m, 7H).
Chlorowodorek estru etylowego kwasu -R)-5-(1-metyloamino-2--2-maftylo)etylo)[1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego:
Ester etylowy kwasu -R)-5-(1--N)metylo-tert-butoksykarbonyloammo))2-(2)maflylo)etylo)-[1,2,4]oksadlazolo)3-karboksylowego (0,77 g, 1,8 mmola) rozpuszczono w nasyconym roztworze chlorowodoru w octanie etylu (15 ml). Po 5 h w 20°C mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,72 g chlorowodorku estru etylowego kwasu ^)-5-( 1)metyloamlmo-2)(2-naftylo)etylo)-[ ^^^sadiazo^^-karboksylowego.
'H-NMR (DMSO-dó): δ 1,32 (t, 3H); 2,71 (s, 3H); 4,40 (q, 2H); 5,45 (q, 1H); 7,30-7,90 (m, 7H).
HPLC: Rt= 19,7 min (Sposób a)
Ester etylowy kwasu 5-{l^[2--3)(tel3-butoksykarbonyloaminometylo)benzolloamino))3)-2)naftylo)propionylo-N-metyloamlno])2-(2-naftylo)etylo}[1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego:
186 511
Chlorowodorek N-(3)dlmetyloam.inopropylo))N'-etylokarbodlimidu (0,51 g, 2,6 mmola) i 1-hydroksy-7-azabenzotriazol (0,36 g, 2,6 mmola) dodano do roztworu kwasu 2-(3-(tert-butoksykarbonyloaminometylo)benzoiloamino))3-(2-naftylo)propionowego (1,18 g, 2,6 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml). Po 30 min w 20°C dodano mieszaninę chlorowodorku estru etylowego kwasu (R)-5)(1-metyloamino-2-(2-naftylo)etylo)) )[1,2,4]oksadiazolo-3)karboksylowego (0,69 g, 1, 9 mmola) i trietyloaminy (0,19 g, 1,9 mmola) w N,N-dimetyjoformamidzie (10 ml). Po 18 h w 20°C mieszaninę reakcyjną wylano do wody (175 ml) i wyekstrahowano szereg razy octanem etylu (łącznie 175 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego (10%, 20 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (25 ml), wodą (3 x 25 ml) i wysuszono (siarczan magnezu). Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (80 g) stosując octan etylu i heptan (2:3), otrzymując 0,8 g 1:1 mieszaniny dwóch diastereoizomerów estru etylowego kwasu 5){l-[2-(3-(tert-butoksykarbonylO)aminometylo)-benzolloamlno)-3)(2)naftylo)propionylO)N-metyloamino]-2-(2-naftylo)etylo}[1,2,4]oksadlazolO)3-karboksylowego.
'H-NMR (DMSO-dć): δ 130-1,42 (m, 12H), 4,40-4,48 (m, 2H); 4,90-5,20 (m, 1H); 6,00-6,10 (m, 1H).
HPLC: diastereoizomer I; Rf = 25,6 min (Sposób a) diastereoizomer Π; Rt= 30,81 min (Sposób a)
Ester etylowy kwasu δ-(1-[2-(3-(tert)butoksykarbonyloammometylo)benzolloamino)-3-(2-nafty]Ό)propionylo-N-metyloamino]-2-(2-naftylo)etylo)-[1,2,4]oksadiazolo-3-karboksy) lowego (0,34 g, 0,5 mmola) zawieszono w mieszaninie kwasu trifluorooctowego i dichlorometanu (1:1,20 ml). Po 10 min w20°C mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (40 g) stosując dichlorometan i 10% mieszaninę amoniaku w etanolu (85:15) otrzymując 0,14 g diastereoizomerów tytułowego związku.
‘H-NMR (DMSO-d6): δ 1,35-1,50 (m, 3H); 4,40-4,50 (m, 2H); 5,00-5,20 (m, 1H); 5,986,13 (m, 1H).
HPLC: diasteroizomer I; Rf = 26,9 min (Sposób a) diastereoizomer II; Rt - 37,7 min (Sposób a)
Wyliczono dla C39H37N505: C, 71,43; H, 5,69; N, 10,68%;
Znaleziono: C, 71,05; H, 5,54; N, 10,41%.
Przykład 7:
Ester etylowy kwasu 5-((1R)-1)[(2R)-2)(piperydyno-4-karbonyloamino)-3-(2-naf) tylo)proplonylo-N-metyloamino]-2-(2-naftylo)etylo}[1,2,4]oksadiazolo-3)karboksylowego:
186 511
Ester etylowy kwasu 5[{(1R)-1[((2R)[2-tert-butoksykarbonyloaminO[3-(2-naftylo)propionylO[N-metyloamino][2-(2[nafylo)etylo}[1,2,4]oksadίazolo-3[karboksylowego·.
Chlorowodorek N-P-dimetyloaminopropylo^N^etylokarbodiimidu (0,54 g, 2,8 mmola) i l-hydroksy-7-azabenzotriazol (0,38 g, 2,8 mmola) dodano do roztworu (R^N-tert-butoksykarbonylo^-^-naftylo^laniny (0,88 g, 2,8 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml). Po 30 min w 20°C dodano roztwór chlorowodorku estru etylowego kwasu (R)[5[(1-mety[ kannnok-k-naftylojetyloTIR^kjoksadiazoloC-karboksylowego (0,7 g, 2,0 mmola) wN,N[dimetyloformamldzie (15 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do 50°C na 3 h, wylano do wody (180 ml) i wyekstrahowano szereg razy octanem etylu (łącznie 200 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego (10%, 25 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (30 ml), wodą (3 x 30 ml) i wysuszono (siarczan magnezu) Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,3 g estru etylowego kwasu 5[{(1R)-1[((2R)[2[tert-butoksykarbonyloamlnO[3[(2-naftylo)propionylo-N-meeyloamino]-2[(2-naftylo^tylo} [ 1 ©NjoksadiazoloC-karboksylowego.
'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,00-1,40 (m, 12H); 4,45 (q, 2H); 5, 90-6,20 (m, 1H).
Ester etylowy kwasu 5-{(lR)--[[(2R[-2aaπiino-3-(2·-naftylo)propionylo-N-metyloamiinij-d-id-naftydojetyloyldC^ioksadiazolok-karboksylowego:
o
186 511
Ester etylowy kwasu 5-j(1R)-1t[(2R)-2-fert-butoksy-karboryioamiro-3-{2-raltyio)propionylOtN-metyloamino]-2-(2-naftylo)etylo}[1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowegc (1,3 g, 2,0 mmola) zawieszono w nasyconej mieszaninie kwasu trifluorotoctowego i dichlorometanu (1:1,50 ml). Po 10 min w 20°C mieszaninę reakcyjnązatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (100 g) stosując dichlorometan i mieszaninę 10% amoniaku w etanolu (95:5) jako eluent, otrzymując 0,9 g estru etylowego kwasu 5-{(1R)-1 - [(2R)-2-amino-3 -(2-naftylo)propionylo-Ntmefyioamino] 2-(2-^^ tylo)etylo} [ 1 ^^^sadiazo^^-karboksylowego.
'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,35 (i, 3H); 4,45 (q, 2H); 5,88-6,20 (m, 1H).
Ester ferftbufyicwy kwasu 4t((lR)-1t{[(lR)-l-(3-etoksykarbonylo-[1,2,4]oksadiazolt5tiio)t2-(2-nafylo)etylol-N-meeyjokarb;amoilo} -2-(2-nafylo)etyjok<αrbamoilo)piperydyno-1-karboksylowego:
Chlorowodorek N-(3-dimcfyloaminopropylo)-N'tetyiokarbodiimid, (0,40 g, 2,1 mmola) i monohydrat 1-hydroksybenzotriazolu (0,32 g, 2,1 mmola) dodano do roztworu kwasu N-tertbufoksykarbonylo-4tpiρerydynckarboksylowego (0,48 g, 2,1 mmola) w N,N-dimefylcformamidzie (10 ml). Po 1 h w 20°C dodano roztwór estru etylowego kwasu 5t{(lR)l-[(2R)-2tanuml-3-(2-raftylo')propiorylo)-N-metyloammo]-2t(2-I^afiylo)etyio}[1,2,4]oksadiazoiot3karboksylowego (0,73 g, 1, 4 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (2 ml). Po 18 h w 20°C mieszaninę reakcyjną wylano do wody (120 ml) i wyekstrahowano szereg razy octanem etylu (łącznie 140 ml). Fazy organiczne połączono i przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego (10%, 15 ml); nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (15 ml) i woda (3 x 20 ml). Po wysuszeniu (siarczan magnezu) roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (40 g) stosując octan etylu i heptan (1:1) otrzymując 0,9 g estru tert-butylowego kwasu 4-((1R)-1-{[(lR)-1-(3tetoksyt karbonyl-[1,2,4]oksadiazoi-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo)-N-metylokarbamoilo}2-(2-naftylo)et:yiot karbamoiio)piperydyno-1 -karboksylowego.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,30-1,45 (m, 9H); 6,00-6,15 (m, 1H).
HPLC: Rt= 33,9 min (Sposób a)
Ester tert-butylowy kwasu 4-((lR)-l-([(lRt-t((3eftoksykarbonyio-[1,2,4]oksadiazoit5tilc)t2-(2-nafyio)efylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-nafylo)etylok<orbamoilo)piperydyno-1-karboksylowego (0,21 g, 0,29 mmola) rozpuszczono w mieszaninie kwasu trifluorooctowego i dichlorometanu (1:1,12 ml). Po 10 min w 20°C mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (40 g) stosując mieszaninę dichlorometan i 10% amoniaku w etanolu (4:1) jako eluent, otrzymując 0,12 g tytułowego związku.
'H-NMR (DMSO-d6): δ 1,30-1,40 (m, 3H); 2,80-2,90 (2s, 3H), 4,40-4,50 (m, 2H); 5,98-6,20 (m, 1H).
HPLC: Rf = 25,0 min (Sposób a)
Wyliczono dla C37H39N5O5, H2O: C, 68,19; H, 6,34; N, 10,75%;
186 511
Znaleziono: C, 68,23; H, 6,25; N, 10,60%.
Przykład 8 (1-{[1i(3-karbamoilo-[1,2,4]oksadiazoli5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo]-N-metylokarbamoilo)-2i(2-naftylo)etylo)amid kwasu piperydynoi4ikarboksylowego:
Ester tert-butylowy kwasu 4-(1-{[1-(3-karbamoilo-[1,2,4]oksadiazol-5-llo)-2i(2-naftyi lo)etylo]metylokarbamoilo} -2-(2-naftylo)etylokarbamoilo)piperydyno-1 -karboksylowego:
Ester tert-butylowy kwasu 4-((1R)-1-{[(1R)-1i(3-etoksykarboIiyΊo-[!,2,4]oksadiaz.ok5i -ilo)i2-(2-naftylo)etylo]iNimetylokarbamoilo}i2-(2-naftylo)etylokarbamoilo)piperydynOi -1-karboksylowego (0,67 g, 0,91 mmola) zawieszono we wrzącym ciekłym amoniaku pod ciśnieniem 1 atm. Po 18 h mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,58 g 2idiastereolzomerów estru tert-butylowego kwasu 4-(1-{[1-(3ikarbamollOi i[1,2,4]oksadiazoli5-ilo)-2-(2-naftylo)-etylo]metylokarbamoilo}-2-(2inaftylo)etylokarbamollo)i piperydyno-1 -karboksylowego.
'H-NMR (DMSO-d6): p 1,30-1,40 (m, 9H); 4,80-4,95 (m, 1H); 6,00-6,13 (m, 1H).
HPLC: diastereoizomer I: Rt = 28,9 min (Sposób a) diastereoizomer II: Rt = 29,4 min (Sposób a)
Mieszaninę diastereoizomerów estru tert-butylowego kwasu 4-(1i(1i(3-karbamoilOi -[1,2,4]oksadiazoli5illo)-2i(2inaftylo)etylo)metylokarbamoilo)-2i(2-naftylo)etylokarbamOi ilo)piperydyno-1ikarboksylowego (0,58 g, 0,29 mmola) rozpuszczono w mieszaninie kwasu trifluorooctowego i dichlorometanu (1:1,12 ml). Po 5 min w 20°C mieszaninę reakcyjną zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (80 g) stosując mieszaninę dichlorometan i 10 % amoniaku w etanolu (7:3) jako eluent, otrzymując 0,44 g dwóch diastereoizomerów tytułowego związku.
'H-NMR (DMSO-de): δ 2,88-2,92 (2s, 3H); 4,79-5,00 (m, 1H); 6,00-6,13 (m, 1H).
186 511
HPLC: diastereoizomer I: Rt = 21,2 min (Sposób a) diastereoizomer II: Rf = 22,1 min (Sposób a)
Przykład 9:
((1R)-1 -[N-metylo-N-(( 1R)-1-(3 -metylo-[ 1,2,4] oksadiazol-5 -ilo)-2-(2-naftylo)etylo)karbamoilo]-2-(2-naftylo)etylo)amid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego:
Ester tert-butylowy kwasu 3-hydroksy-1,1-dimetylopropylokarbaminowego:
CH _ , * η HC CH
RAZY,
W 0°C chloromrówczan etylu (1/10 ml, 11,5 mmola) wkroplono do roztworu kwasu 3-tert-butoksykarbonyloamino-3-metylobutanowego (2,50 g, 11,5 mmola) i trietyloaminy (1,92 ml, 13,8 mmola) w THF (10 ml). Roztwór mieszano przez 40 min w 0°C. Wytrącony osad odsączono i przemyto THF (20 ml). Ciecz natychmiast schłodzono do 0°C. Wkroplono 2 M roztwór borowodorku litu w THF (14,4 ml, 28,8 mmola). Roztwór mieszano w 0°C przez 2 h, ogrzano do temperatury pokojowej w ciągu 4 h. Schłodzono do 0°C. Dodano ostrożnie metanol (5 ml). Dodano 1N kwas solny (100 ml). Roztwór wyekstrahowano octanem etylu (2 x 100 ml, 3 x 50 ml). Połączone wiusttwy organiczne przemyto nasyconym rortworem wodorowęglanu sodowego (100 ml) i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na krzemionce (110 g), octan etylu/heptan 1:2,otrzymując 1,84 g estru tert-butylowego kwasu 3-hydroksy1,1 -dmietylopropylokairbaminowego.
400 MHz-Ή-NMR (CDCl3): 1/33 (s, 6 H); 1,44 (s, 9 H); 1,88 (t, 2 H); 1,94 (br, 1H); 3,75 (q, 2 H); 4,98 (br, 1H).
3-(tert-butoktykarbonyloamino)-3-metylobutanal:
W -78°C DMSO (1,22 ml, 17,2 mmola) dodano do roztworu chlorku oksalilu (1,1 ml, 12,9 mmola) w dichlorometanie (15 ml). Mieszalnię mieszano 15 min w -78°C. Roztwór estru tert-butylowego kwasu 3-hydroksy-1, 1-dimetylopropylokarbaminowego (1,75 g, 8,6 mmola) w dichlorometanie (10 ml) wkroplono wciągu 15 min. Roztwór mieszano w -78°C przez kolejne 15 min. Dodano trietyloamine (6,0 ml, 43 mmola). Roztwór mieszano w-78°C przez 5 min, po czym ogrzano do temperatury pokojowej. Roztwór rozcieńczono dichlorometanem (100 ml) i wyekstrahowano 1N kwasem solnym (100 ml). Fazę wodną wyekstrahowano dichlorometanem (50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (100 ml) i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto
186 511 pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce (140 g), octan etylu/heptan (1:3), otrzymując 1,10 g 3-(tert-butoksykarbonyloamino)-3-metylobutanalu.
400 MHz-1 H-NMR (CDCE): δ = 1,39 (s, 6 H); 1,45 (s, 9 H); 2,85 (d, 2 H); 4,73 (br, 1H); 9,80 (t, 1H).
(2E)-5-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-metyloheks-2-enian-etylu:
Trietylofosfonooctan (1,96 ml, 9,8 mmola) rozpuszczono w THF (30 ml). Dodano tertbutanolan potasu (1,10 g, 9,8 mmola). Roztwór mieszano przez 40 min w temperaturze pokojowej. Powoli dodano roztwór 3-(tert-bu^o^syl^ia^1^(^]^^]^<^^]^:^:^^)^;^^^^1^;^i^ob'^^a:nalu (1,10 g, 5,5 rmmkllw THH (6 ml). Roozwór mieeszno w temmceaturze pokojowej przez 77 mm. Rozcieńczono go octanem etylu (100 ml) i 1N kwasem solnym (100 ml). Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 50 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (60 ml) i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na krzemionce (90 g), octan etylu/heotno (1:4), otrzymując 1,27 g (2E)-5-(tert-buto0sy0azbkoylknmino)-5-metylohz0s-2-eniaou etylu.
200 MHz-H-NMR (CDCl·,): δ = 1,30 (s, 6 H); 1,30 (t, 3 H); 1,46 (s, 9 H); 2,62 (d, 2 H); 4,27 (g, 2 H); 4,42 (br, 1H); 5,88 (d, 1H); 6,94 (td, 1H).
Kwas (2E)-5- (tert-buto0sy0arronylonmioz)-5-metylohe0s-2-enowy:
(2E)-5-(tezt-butoOsykazbonyloamioo)-5-metyloheOs-2-eoian etylu (1,233 g, 4,54 mmola) rozpuszczono w dioksanie (20 ml). Dodano stały wodorotlenek litu (0,120 g, 5,00 mmola), a następnie wodę (10 ml). Roztwór mieszano 16 h w temperaturze pokojowej. Roztwór rozcieńczono wodą (70 ml) i wyekstrahowano eterem tert-butylometylowym (2 x 100 ml). Fazę wodną zakwaszono 1N roztworem wodorosiarczanu sodowego (pH = 1) i wyekstrahowano eterem tert-butylometylowym (3 x 70 ml). Warstwy organiczne połączono i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,05 g kwasu (2E)-5((jert-bujokryka.rbonyloamino)-5-merylo-heks-2-encóvego. Surowy produkt zastosowano w dalszej syntezie
400 MHz-1!1-NMR (DMSO de): δ = 1,15 (s, 6 H); 1,35 (s, 9 H); 2,53 (d, 2 H); 5,75 (d, 1H); 6,57 (br, 1H); 6,75 (td, 1H); 12, 15 (s, 1H).
Ester tert-butylowy kwasu (R)-N-metyło-N-[1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-oaftylk)etylo]Oarbnmlokwegk:
186 511
Chloromrówczan izobutylu (1,22 g, 9,0 mmola) wkroplono do roztworu (RlN-metyloN-tert-butoksykarbonylo—^-naftylojalaniny (3,0 g, 9 mmola) i N-metylomorfoliny (0,91 g, 9,0 mmola) w dichlorometanie (40 ml) w -20°C. Po 15 min w -20°C dodano acetamidoksym (1,33 g, 18 mmoli), a następnie dodano N-metylomorfolinę (0,91 g, 9 mmoli). Po 30 min w 20°C mieszaninę reakcyjną ogrzano do 20°C i rozcieńczono N,N-dimetyloformamidem (40 ml). Dichlorometan odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 120°C przez 16 h. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody (120 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (łącznie 180 ml). Fazy organiczne połączono, przemyto wodą (40 ml) i wysuszono (siarczan magnezu). Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 3,5 g surowego estru tert-butylowego kwasu (R)-N-metyjo-N-)l-(3-metylo-[1,2,4]ok) sadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo]karbaminowego, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Chlorowodorek (R)-N-metylo-N-(1)(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5)ilo))2)(2)naftylo)etylo} aminy:
Ester tert-butylowy kwasu (R))N-metylo-N-(1)(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol)5-ilo))2-(2) )naftylo)etylo]karbaminowego (3,3 g, 9,0 mmola) rozpuszczono w nasyconym roztworze chlorowodoru w octanie etylu (75 ml). Po 3 h w 20°C mieszaninę reakcyjną przesączono otrzymując 1,52 g chlorowodorku (R)-N-metylo-N--l)(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo))2)(2-naftylo)etylo} aminy.
t.t. 198-202°C.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2,35 (s, 3H); 2,68 (s, 3H); 3,43 (dd, 1H); 3,80 (dd, 1H); 5,29 (dd, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,45-7,90 (m, 7H).
hPlC: Rf= 16,3 min (Sposób a)
Wyliczono dla C15H17N 3O mCl: C, 63,26; H, 5,97; N, 13,83%;
Znaleziono: C, 63,37; H, 6,11; N, 13,53%.
Ester tert-butylowy kwasu {(lR)-1--N-metylo-N-[(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol) -5-ilo)-2-(2-naftylojetylojkarbamoiloj-Ż-(2 )naftylo)etylo}karbaminowego:
CH
o
186 511
Chlorowodorek N-P-dimetyloaminopropylo^C-etylokarbodiimidu (1,12 g, 5,85 mmola) i 1-hydroksy-7-azabenzotriazol (0,8 g, 5,85 mmola) dodano do roztworu (R))N-tert) butoksykarbonylO)3--2-naftylo)-alaminy (1,84 g, 5,85 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (45 ml). Po 30 min w 20°C dodano mieszaninę chlorowodorku (R)-N-metylo-N-{1-(3-metylo)[1,2,4])oksadlazol-5)ilo)-2)(2)rlaftylo)etylo}amlny (1,27 g, 4,18 mmola) i trietyloaminy (0,42 g, 4,18 mmola) w NN-dimetyloformamidzie (15 ml). Po 18 h w 20°C mieszaninę reakcyjną wylano do wody (200 ml) i wyekstrahowano szereg razy octanem etylu (łącznie 110 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego (10%, 40 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (3 x 40 ml) i wodą (3 x 40 ml). Po wysuszeniu (siarczan magnezu) roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2,4 g surowego estru tert-butylowego kwasu {(1R)-1-(N)metylo-N-[(1R)-1--3-metylo-[l,2,4]) oksadlazol)5-ilo)-2-(2-nfftytoeetyto]karbamoito--2-(2-naty>lIo)etylo}karbamlnowego, który zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
(2R))2)aminO)N-metylo-N-[(1R)-1-(3)metylo-[1,2,4]oksadiazol)5)llo))2)-2-naftylo)etylo^A-naftylo^ropionamid, sól z kwasem trifluorooctowym:
Ester tert-butylowy kwasu {(1R)-1-{N-metylo-N-[(1R)-1--3-metylo-[1,2,4]oksadlazol) )5-llo)-2--2-naftylo)etylo]karbamollo}-2--2-naftylo)etylo}karbamlnowego (2,4 g, 4,2 mmola) rozpuszczono w mieszaninie kwasu trifluorooctowego (40 ml) i dichlorometanu (40 ml) w 20°C. Po 10 min mieszaninę reakcyjna zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i współodparowano z dichlorometanu (80 ml). Pozostałość krystalizowano z octanu etylu otrzymując 1,19 g (2R)-2-amino-\')metylo-N-((lR)-l-(3-metylo-[l,2,4]oksadiazol-5-ilo))2)(2)naίtylo)etyloJURd-naftylo) propionamidu, soli z kwasem trifluorooctowym.
t.t. 190-191°C.
'H-NMR (DMSOA): δ 2,33 (s, 3H); 2,88 (s, 3H); 3,00-3,15 (m, 2H); 3,45 (dd, 1H); 3,65 (dd, 1H); 4,71 (t, 1H); 7,25-7,95 (m, 14H).
HPLC: Rt= 24,3 min (Sposób a)
Wyliczono dla C(9H(8N4O( . CF3COOH: C, 64,35; H, 5,05; N, 9,68%;
Znaleziono: C, 64,30; H, 5,13; N, 9,44%.
Ester tert-butylowy kwasu [1,1-dimetylO)4-((1R))1){N-metylo-[-1 R.))1-(3-metylo-[1,2,4]) okzadlazol-5-ilo)-2--2-naftylΌ)etylolkarbam^oilo)-2-(2-naifylo)etylokarbamoilo)but-3)enylo]) karbaminowego:
186 511
Chlorowodorek N-P-dimetyloaminopropyloj-lN-etylokarbodiimidu (0,28 g, 1,48 mmola) i monohydrat 1-hydroksybenzotriazolu (0,23 g, 1,48 mmola) dodano do roztworu kwasu (2E)[5[(tert-butoksykarbonyloamino)-5-metylohekS[2[enowego (0,36 g, 1,48 mmola) wN,N[dlmetylofor·mamidzie (5 ml). Po 30 min w 20°C dodano mieszaninę ^R^-amino-N-metyloN[((1R)[1[(3-metylo-(1,2,4]oksadiazol-5-ilo-2-(2[naftylo)etylo)-(-(2-nafylo)]propionamidu, sól z kwasem trifluorooctowym (0,61 g, 1,06 mmola) i trietyloaminę (0,11 g, 1,05 mmola) w NyN-dimetyloformamidzie (7 ml). Po 18h w 20°C mieszaninę reakcyjną wylano do wody (80 ml) i wyekstrahowano szereg razy octanem etylu (łącznie 40 ml). Fazy organiczne zebrano i przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego (10%, 15 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (3x15 ml) i wodą (3 x 15 ml).
Po wysuszeniu (siarczan magnezu) roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,71 g surowego estru tert-butylowego kwasu (1,1[dimetylo-4-((1R)-1[{N[me[ tylo[(1R)[1[((-metylo-[1,2,4]oksaciiaχ.ol-5-ilo)-2-(2-naftylo)eet/lo jkaabamoi 1 oj-^-^-naftylo)etylokarbamoilo^utC-enylojkarbaniinowego, który zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
HPLC: Rt = 34,9 min (Sposób a)
Ester tert-butylowy kwasu (1,1-dlmetylO[4-((1R)-1-(N-metylo-((1R)-1[(3-metylo-(1,2,4][ oksadlazol[5[ilo)-2-(2[naftylo)etylo]karbamlollo}-2((2-nafyllo)etylokarbamoilo)but-3-enylo][ karbammowego (0,71 g, 1,03 mmola) rozpuszczono w mieszaninie kwasu trifluorooctowego (10 ml) i dichlorometanu (10 ml). Po 10 min w 20°C mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek oczyszczano chromatograficznie na krzemionce (80 g) stosując 10% mieszaninę amoniaku w etanolu i dichlorometanie (9:91) jako eluent, otrzymując 0,44 g tytułowego związku.
hPlC: Rt= 23,6 min (Sposób a)
Wyliczono dla C^H^O^ 0,75 H2C): C, 71,68; H, 6,77; N, 11,61%;
Znaleziono: C, 71,76; H, 6,73; N, 11,12%.
Przykład 10:
((1R)[1[{N[metylo-N-[(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadlazol-5-ilo)-2-(2[naftylo)etylo]karbamoilo}[2-(2-naftylo)etylo]amld kwasu 4-amlnO[4[metylopent[2-enowego:
Ester tert-butylowy kwasu {1,1-dimetylO[3-[(1R)-1[{N-metylo-N-{(1R)-1-(3-metylo[(1,2,4]oksadiazo|[5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo}karbamoilo}-2[(2-naftylo)etylokarbamollo]-allilo)karbammowego:
O
186 511
Chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (0,26 g, 1,38 mmola) i monohydrat 1-hydroksybenzotriazolu (0,21 g, 1,38 mmola) dodano do roztworu kwasu N-tert-butoksykarbonylo—amino—metylopent—enowego (0,32 g, 1,38 mmola) wN,N-dimetyloformamidzie (5 ml). Po 30 min w 20°C dodano mieszaninę (2R)2)amino-N-metylo-N)[(1R)-1-(3)metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo]-3)(2-naftylo) propionamidu, sól z kwasem trifluorooctowym (0,57 g, 0,99 mmola) i trietyloaminę (0,10 g, 0,99 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (6 ml). Po 18 h w 20°C mieszaninę reakcyjną wylano do wody (75 ml) i wyekstrahowano szereg razy octanem etylu (łącznie 30 ml). Fazy organiczne zebrano i przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego (10 %, 15 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (3x15 ml) i wodą (3 x 15 ml). Po wysuszeniu (siarczan magnezu) roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,68 g surowego estru tertbutylowego kwasu {1,1 -dimetylo-3 -((1R)-1- {N-metylo-N- {(1R)-1-(3-metylo-[ 1,2,4]oksadiazol)δ-ilo))2)(2~naftylo)etylo}karbarτoilo)-2--2-naftyjo)etyjokaabamτilo)allllQ}karb aminowego, który zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
HPLC: Rt= 33,4 min (Sposób a)
Ester tert-butylowy kwasu (1,1-dimetylo-3-[(1R)-1-{N-metylo-N--(1R)-1-(3)metylO) [1,2,4]αksadiazol-5-)lo)-2-(2-naftyjo)etyjo}kaabίaτoiio}-2-(2-naftylo)etylokarbamoilo]-allilo}) karbaminowego (0,68 g, 1,01 mmola) rozpuszczono w mieszaninie kwasu trifluorooctowego (10 ml) i dichlorometanu (10 ml). Po 10 min w 20°C mieszaninę reakcyjna zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i chromatografowano na żelu krzemionkowym (80 g) stosując 10 % mieszaninę amoniaku w etanolu i dichlorometanie (1:9) jako eluent, otrzymując 0,48 g tytułowego związku.
HPLC: Rf= 23,3 mm (Sposób a)
Wyliczono dla C35H37N5O3, 0,5H2<0: C, 71,90; H, 6,55; N, 11,98%;
Znaleziono: C, 71,821H, 6,55; N, 11,71%.
Przykład 11:
N-[( 1R) -1- {N-metyl o-N[( 1R)-1 -^-metylo^ 1,2,4] oksadiazol-5-llo)-2-(2-naftylo)etylo]) karbamoilo} )2-(2)naftylo)etylo])N-metyloamid kwasu (2E)-4-amino-4-metylopent-2)enowego:
Ester tert-butylowy kwasu N-metylo-N-((1R)-1-{N-metylo-N-[(1R)-1)(3-metylo-[1,2,4]) oksadiazokδ)iko))2-(2-n;ιftylo)etylo]karbaτκ)llo})2)(2-naftylo)etylo)karbalτino\vego:
186 511
Chlorowodorek N-(3-dimetyloamloopropylo)-N'-etylokarbodίimidu (1,34 g, 7,0 mmola) i 1-hydro0sy-7-aeabenzotrlazol (0,95 g, 7,0 mmola) dodano do roztworu (R)-N-tert-butoksykarbooylo-3-(2-onftylo)alanlny (2,31 g, 7,0 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml). Po 30 min w 20°C dodano mieszaninę chlorowodorku (R)-N-metylo-N-{1-(3-metylo-[ 1,2,4]o0sadlazol-5-ilo)-2-(2-oaftylo)etylo}amloy (1,52 g, 5,0 mmola) i trietyloaminy (0,5‘ g, 5,0 mmola) w HN-dimetyloformamidzie (10 ml). Po 18 h w 20°C mieseaomę reakcyjną wylano do wody (250 ml) i wyekstrahowano szereg razy octanem etylu (łącznie 130 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego (10%, 50 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (3 x 50 ml) i wodą (3 x 50 ml). Po wysuszeniu (siarczan magnezu) roztwór zatężono pod zmolejszooym ciśnieniem i chromatografkwnoo na krzemionce (110 g) stosując heptan i octan etylu (1:1), otrzymując 2,4 g estru tert-butylowego kwasu N-metylo-N-((1R)-1-{N-metylo-N-[(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadineol-5-llo)-2-(2-nnftylo)etylo]knrbamoilo}-2-(2-naatylk) etylo) 0arbaminowego.
HpLC: Rt = 36,5 min (Sposób a) (2R)-2-metylonmino-N-metylo-N-[(1R)-1-(3-mztyło-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-oaftylo)ztyloi-3-(2-nnftylo)orooion amid, sól z kwasem trifluorooctowym:
Ester tert-butylowy kwasu N-metylo-N-((1R)-1-{N-metylo-N-[(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiaezl-5-ilo)-2-(2-oaftylo)etylo}karbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)karbaminowego (2,4 g, 4,2 mmola) rozpuszczono w mieszaninie kwasu trifluorooctowego (40 ml) i dichlorometanu (40 ml) w 20°C. Po 10 min mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i współzdoarowaoo z dichlorometanu (80 ml). Pozostałość krystalizowano z octanu etylu otrzymując 1,9 g (2R)-2-metylonmino-N-metylz-N-[(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiaeol-5-ilo)-2-(2-oaflylo)etylo]-3-(2-oaatylo)propikoamidu, sól z kwasem trifluorooctowym.
t.t. 184-188°C.
'H-NMR (DMSO-dp: δ 1,53 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 2,63 (s, 3H); 3,05 (dd, 1H); 3,21 (dd, 1H); 3,40 (dd, 1H); 3,55 (dd, 1H); 4,60 (t, 1H); 6,35 (dd, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,40-7,90 (m, 14H).
HPLC: Rt= 24,9 min (Sposób a)
Wyliczono dla C30H30N4O2, CF3COOH: C, 64,86; H, 5,27; N, 9,45%;
Znaleziono: C, 65,01; H, 5,35; N, 9,32%.
Ester tert-butylowy kwasu (2E)-{1,1-dimztylo-3-[N-((1R)-1-{N-metylo-N-((1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-na]fyk>jejyrojkoabramkioj}2--2-naftyrojejylo)-N-metyloknrbnmoiloi allilo}karbaminowego:
186 511
Chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'tefylokarbo-diimidu (0,31 g, 1,6 mmola) i 1thydroksy-7tazabenzotriazol (0,22 g, 1,6 mmola) dodano do roztworu kwasu (2E)-4-fertbufoksykarbonyioammo-4tmetylopenft2-enowego (0,37 g, 1,6 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml). Po 30 min w 20°C dodano mieszaninę (2R)-2-metyloamiro-N-mefyio-Nt t[(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazolt5tilo)-2-(2-naftylo)etylc]-3-(2-naftylo)propionamidu, sól z kwasem trifluorooctowym (0,68 g, 1,2 mmola) i trietyloaminę (0,12 g, 1,2 mmola) w NN-dimetyto-formamidzie (5 ml). Po 18 h w 20°C mieszaninę reakcyjną wylano do wody (80 ml) i wyekstrahowano szereg razy octanem etylu (łącznie 55 ml). Fazy organiczne połączono i przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego (10%, 15 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (3 x 15 ml) i wodą (3 x 15 ml). Po wysuszeniu (siarczan magnezu) roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i chromatografowano na żelu krzemionkowym (80 g) stosując heptan i octan etylu (3:7) jako eluent, otrzymując 0,75 g estru tert-butylowego kwasu {(2E)-1,1-dimetylot3-[N-((1R)-1-(Ntmetylo-lN-{(1R)t1-{3-met;ylot[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2t(2-naftylo)ctylo}karbamoilo}-2t(2-naftylo)etylo)-Ntmetylokarbamofio]allilo}karbaminowego.
HPLC: Rt= 33,8 min (Sposób a)
Ester ferftbufyicwy kwasu {(2E)-1,1-dimetylo-3-[N-((1R)-1-{N-metylo-N-{(1R)-1-(3-mctykl-[1,2,4]oksadlazΌit5t)io)t2t(2-raftyjΌ)ctyjlOkaIbamoilol-2--2-nafffyoletyjo)-\|tn^etyiokarbamoilo]allilo}karbaminowego (0,62 g, 1, 9 mmola) rozpuszczono w mieszaninie kwasu trifluorooctowego (9 ml) i dichlorometanu (9 ml). Po 10 min w 20°C mieszaninę reakcyjną zatęzono pod zmniejszonym ciśnieniem i chromatografowano na żelu krzemionkowym (80 g) stosując 10% mieszaninę amoniaku w etanolu i dichlorometanie (5:95) jako eluent, otrzymując 0,44 g tytułowego związku.
HPLC: Rt= 26,4 min (Sposób a)
Wyliczono dla C36H39N5O3, 0,75 H20: C, 71,68; H, 6,77; N, 11,61%;
Znaleziono: C, 71,81; H, 6,72; N, 11,17%.
Przykład 12:
Amid kwasu 5t((1R)-1-(((2R)-2t(((2E)t4-aminot4tmetylo-pcnt-2-enoilo)mefyloaminc)t3t(2tnafylo)propionylo)mefyloamlno)t2tferyloctylo)t[1,3,4]oksadiazolo-2-karboksylowego:
Ester etylowy kwasu (2R)-2-((tert-butoksykia'bonyło)metyloamino)-3-fenylopropionowego:
Kwas {2R)t2t{{ferf-butoksykarbcryio)metyioamiro)-3-feryioprcpiorowy (4,0 g, 14,27 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie (5 ml) i etanolu (0,95 ml, 16,27 mmola). Dodano 4-dimetytoammopirydynę (0,19 g, 1,57 mmola). Roztwór schłodzono do 0°C i dodano chlorowodorek N-(3 -dimetyloaminopropytobN-etylokarbodumidu (2,98 g, 15,55 mmola). Mieszaninę reakcyjną
186 511 mieszano przez 2 h w 0°C i przez 16 h w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w mieszaninie octan etylu/woda (30 ml/30 ml). Fazy rozdzielono. Fazę organiczna przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i wodą, po czym wysuszono nad siarczanem magnezu. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na krzemionce (180 g), octan etylu/heptan 1:2, otrzymując 1,95 g estru etylowego kwasu (2R)-2i((tert-butoksykarbonylo)metyloamino)-3ifenylo-propionowego.
‘H-NMR (CDCl3): δ 1,15-1,50 (m, 12H); 2,71 (m, 3H); 3,00 (m, 1H); 3,80 (m, 1H); 4,20 (br q, 2H); 4,55 i 4,90 (obydwa br dd, razem 1H); 7,10-7,40 (m, 5H).
Ester tert-butylowy kwasu ((1R)-1-hydrazynokarbonylo-2ifenyloetylo)metylokarbamlnowego:
Ester etylowy kwasu (2R)i2-((tert-butoksykarbonylo)metyloamino)-3-fenylopropionOi wego (1,9 g, 6,16 mmola) rozpuszczono w bezwodnym etanolu (15 ml). Wkroplono hydrat hydrazyny (3,0 ml, 61,6 mmola). Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (40 ml) i przemyto wodą (40 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem 1,40 g uzyskano ester tertbutylowy kwasu ((lR)i1-hydrazynokarbonylo-2ifenyloetylo)metylokarbaminowego, który zastosowano w dalszej syntezie.
'H-NMR (CDCl3): δ 1,20-1,50 (m, 9H); 2,76 (s, 3H); 3,00 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 3,85 (br, 2H); 4,75 i 4,85 (obydwa m, razem 1H); 7,10-7,40 (m, 5h); 7,45 (br, 1H).
l-((2R)-2-((tert-butoksykarbonyto)melytoammoi-3-eenyto-proptonylo)-2-etoksykarbo-
Ester tert-butylowy kwasu ((1R)-1ihydrazynokarb)nylo-2-fenyloetylo)metylokarbaminowego (1,4 g, 4,76 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie (40 ml). Dodano trietyloaminę (0,8 ml, 5,71 mmola) i roztwór schłodzono do -15°C. Wkroplono chlorek etylooksalilu (0,59 ml, 5,24 mmola). Roztwór mieszano przez 15 min w -15°C. Ogrzano go do temperatury pokojowej, po czym wyekstrahowano wodą (2 x 20 ml) i 5% kwasem cytrynowym (30 ml) 1 przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na krzemionce (140 g), octan etylu/-dichlorometan 1:3, otrzymując 1,40 g 1-((2R)i2-((tert-butoksykarbonylo)metyloamino)-3-fenyi lopropionylo^-etoksykarbonylformylohydrazyny.
'H-NMR (CDCla): δ 1,30-1,50 (m, 12H); 2,80 (br, 3H); 3,05 (m, 1H); 3,35 (m, 1H); 4,37 (br m, 2H); 4,82 1 4,95 (br i br t, razem 1H); 7,05-7,35 (m, 5H); 8,60, 8,95, 9,15, 9,45 (wszystkie br, razem 2 H).
Ester etylowy kwasu 5-((1R)-1-((tert-butoksykarbonylo)-metyloamino)-2-fenyloetylo)i[1,3,4]oksadiaz)lo-2-karboksylowego:
186 511
l-((2R)-2-((tert-butoksykarbonylo)metyloamino)-3-fenylo-propionylo)-2-etoksykarbonylformylohydrazynę (1,4 g, 3,55 mmola) rozpuszczono w eterze (25 ml) i THF (10 ml). Dodano pirydynę (1,44 ml 17,75 mmola) i roztwór schłodzono do 0°. Wkroplono chlorek tionylu (0,3 ml, 3,90 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 2 h. Wyjrącony osad odsączono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem bez ogrzewania. Pozostałość rozpuszczono w toluenie (25 ml) i roztwór ogrzano do wrzenia na 2 h. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na krzemionce (70 g), octan etylu/dichlorometan 1:2, otrzymując 721 mg estru etylowego kwasu 5-((1R)-1-((tert-butoksykarbonylo)metyloamino)-2-fenyłoetylo)-[1,3,4]oktadiazolo-2-karboksylowego.
'H-NMR (CDCla): δ 1,35 (br d, 9H); 1,47 (t, 3H); 2,70 (br, 3H); 3,30 (br, 1H); 3,50 (br, 1H); 4,52 (br, 2H); 5,55 i 5,88 (obydwa br, razem 1H); 7,15-7,40 (m, 5H).
Ester tert-butylowy kwasu ((1R)-1-(5-karbamoilo-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-2-fenyloetylo)metylokarb aminowego:
Ester etylowy kwasu 5-((1R)-1-((tert-butoksykarbonylo)-metyloamino)-2-fenyloetylo)[1,3,4]oksadiazolo-2-karboksylowego (600 mg, 1,6 mmola) rozpuszczono w THF (4 ml) i dodano do wrzącego amoniaku. Roztwór mieszano przez 3 h. Amoniak usunięto w strumieniu azotu. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu/10% roztworze wodorosiarczanu sodowego (20 ml/20 ml). Fazy rozdzielono i fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na krzemionce (40 g), octan etylu/heptan 2:1, otrzymując 383 mg estru tert-butylowego kwasu ((1R)-1 -(5-karbamoilo-[ 1,3,4]oktadiaz.ol-2-ilo)-2-fenyloetylo)metylokarbarninowego.
'H-NMR (CDClj): δ 1,30 (br, 9H); 2,75 (br d, 3H); 3,30 (dd, 1H); 3,50 (br, 1H); 5,55 1 5,85 (obydwa br, razem 1H); 6,27 (br, 1H); 7,10 (br, 1H); 7,20-7,40 (m, 5H).
Amid kwasu 5-((lR)-1-metyloammo-2-fenyloetylo)-[1,3,4]oktadiazolo-2-karboktylowego:
CH3 N—.n NH
Ester tert-butylowy kwasu ((1R)-1-(5-karbamoίio-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-2-fenyloetylo)metylokarbaminowego (350 mg, 1,01 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie (6 ml). Roztwór schłodzono do 0°C. Wkroplono kwas trifluorooctowy (2 ml). Roztwór mieszano przez 30 min.
186 511
Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (6 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ponownie rozpuszczono w dichlorometanie (6 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (10 ml). Fazę tą przemyto wodą. Fazę wodną liofilizowano otrzymując 247 mg surowego amidu kwasu 5)((1R)-1)metyloamlno-2-fenyloetylo)-[1,3,4]oksadlazolo)2-karboksylowego, który zastosowano w dalszej syntezie.
'H-NMR (DMSO de): δ 2,65 (s, 3H); 3,35 (dd, 1H); 3,62 (dd, 1H); 5,20 (dd, 1H); 7,10-7,40 (m, 5H); 8,35 (s, 1H); 8, 68 (s, 1H).
Ester tert-butylowy kwasu ((1R)-1-(((1R)-1-(5-karbamoilo-[1,3,4]oksadiazol-2-ilo)-2-fenyloetylo)metylokarbamoilo)-2-(2-naftylo)etylo)metylokarbammowego:
Amid kwasu 5-((1R)-1)metyloamlno-2-fenyloetylo)-[1,3,4]oksadlazolo-2-karboksylowego (240 mg, 0,98 mmola), kwas (R)-2-((tert-butoksykarbonylo)metyloammo)-3-(2-riaftylo)propionowy (320 mg, 0,98 mmola) i l-hydroksy-7-azabenzotriazol (133 mg, 0,98 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie (8 ml) i DMF (4 ml). Roztwór schłodzono do 0°C i dodano chlorowodorek N)(3-dimetyloamlmopropylo)-N'-etylokarbodllmldu (230 mg, 1,18 mmola). Po 10 min dodano trietyloaminę (0,35 ml, 2,46 mmola). Roztwór mieszano przez 1 h w0°C, a następnie przez 16 h w temperaturze pokojowej. Roztwór rozcieńczono octanem etylu (30 ml) i wodą (20 ml). Fazy rozdzielono i fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (20 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (30 ml) i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na krzemionce (50 g), octan etylu, otrzymując 301 mg estru tert-butylowego kwasu ((1R)-1-(((1R)-1-(5-karbamoilo)[1,3,4]oksadlazol-2)llo)-2-fenyloetylo)metylokarbamollo)-2-(2-naftylo)etylo)metylokarbaminowego.
'H-NMR (CDCh): δ 0,84, 0,95, 1,07, 1,25 (wszystkie s, razem 9H) 2,05, 2,15, 2,42, 2,75, 2,76, 2,77, 2,87, 3,98 (wszystkie s, razem 6H); 6,90-7,90 (m, 12H).
Amid kwasu 5-((1R))1)(metylo(((2R)-2-metyloamlnO)3)(2)naftylo)proplomylo)amlmo)-2)fenyloetylo)-[1,3,4]oksadlazolo)2-karboksylowego:
Ester tert-butylowy kwasu ((1R)-l·-(((1R)-1-(5-karbamollO)[1,3,4]oksadlazol-2-llo)-2-feny) loetylo)metykd<arbamoilo)-2-(2-naitylo)etylo)metylokarbaminowego (300 mg, 0,55 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie (3 ml) i schłodzono do 0°C. Wkroplono kwas trifluorooctowy (3 ml).
186 511
Roztwór mieszano przez 5 min w 0°C. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (5 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (5 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonymi ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 3M chlorowodorze w octanie etylu (5 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 3M chlorowodorze w octanie etylu (5 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 238 mg surowego amidu kwasu δ)((1R))1-(metylo((2R)-2-metyloamino-3-(2-nafylo)proplonylo)amino)-2-fenyloetylo)-[1,3,4]oksadlazolo-2)karboksylowego, który zastosowano w dalszej syntezie.
’H-NMR (CDCla): δ 2,40 (s, 3H); 2,55-4,40 (m, 9H); 7,10-7,90 (m, 9H).
Ester tert-butylowy kwasu ((E)-3-(((łR))1-(((1R)-ł-(δ-karbamoilo-[1,3,4]oksadiazol)2-ilo)—-fenyloetylo)metylokarbamoilo)-2-(2-naftyloietylo) metylokarb amo ilo)-1,1 -dimetyloallilo)karbaminowego:
Kwas (2E))4)tert)butoksykarbonyloaminO)4-metylopent)2)enowy (143 mg, 0,62 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie (4 ml). Dodano 1-hydiOksy-7-a.abenzotnaz.ol (85 mg, 0,62 mmola), następnie chlorowodorek N-p-dimetyloaminopropyloj-N-etylokarbodiimidu (119 mg, 0,62 mmola). Roztwór mieszano przez 15 min w temperaturze pokojowej. Dodano amid kwasu 5 ((1R)d)(metyio((i2R)-2)T^etyloatτirκo3-(2anafylo)proplυoylo)-aaΊilio)-2-lenyloetyjo)-[d.3,4]oksadiazolo—karboksylowego (230 mg, 0,52 mmola). Roztwór mieszano przez 5 min ietylodiizopropyloaminę (0,11 ml, 0,62 mmola) dodano do mieszaniny reakcyjnej. Mieszano ją przez 16 h w temperaturze pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (20 ml) i wyekstrahowano wodą (20 ml). Fazy rozdzielono. Fazę wodną wyekstrahowano octanem etylu (2 x 10 ml). Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i wysuszono nad siarczanem magnezu. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na krzemionce (40 g), dichlorometan/octan etylu 1:1, otrzymując 126 mg estru tert-butylowego kwasu ((E)-3-(((‘^-‘-(((Ί R)-1-(5-karbamoilo-[1,3,4)oksad'iazol—iio)—fenyloetyjo)rnτtyyokarbalτoilo)—(2) -naftylojetylojmetylokabamoiloj-ł, 1 -dimetyloallilo)karbaminowego.
!H-NMR (CDClj): δ 1,1-1,5 (m, 15H); 2,6-3,7 (m, 12H).
HPLC (Sposób b): Rt = 44,95 min. PDMS: 668,8 ([M]+)
Ester tert-butylowy kwasu ((E))3-(((łR)-1)(((1R)-1-(5-kabamoilo-[1,3,4]oksadiazol— -ilo)-2 )fenyloetylo)metyίokarbamoilo))2-(2-naftylo)etyl(o)metylokarbamoilo) 1,1 -dimetylo-allilo)karbaminowego (120 mg, 0,18 mmola) rozpuszczono w dichlorometanie (3 ml). Roztwór schłodzono do 0°C. Wkroplono kwas trifluorooctowy (3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 min w 0°C. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem bez ogrzewania. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (5 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Tą ostatnią procedurę powtórzono dwukrotnie. Pozostałość rozpuszczono w wodzie (5 ml) i dodano 1N kwas solny (1 ml, 1 mmol). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 3M chlorowodorze w octanie etylu (3 ml) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Tą ostatnią procedurę powtórzono. Surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii HPLC w kolumnie 25mm x 250 mm z krzemionką 5 μ C18, z gradientem od 28 do 38% acetonitrylu w 0,1M siarczanie amonu jako buforze doprowadzonym do pH 2,5 4M kwasem siarkowym, otrzymując 64 mg tytułowego związku.
HPLC (Sposób b): Rt = 30,133 min PDMS: 569,6 ([M+H]+)
186 511
Przykład 13:
N-mztylo-N-(-1(metylo-[1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo]karbamoilo)-2-(2-naftylz)etylo)amid kwasu piperydyoo-4-karboksylowego:
Ester tert-butylowy kwasu N-metylo-N-{{lR)-l-{N-metylo-N-[(lR)-l-(3-metylk[1,2,4ioksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)-etylo)karbamoilo}-2-(2-onftylo)etylo)karbaminowegk:
Chlorowodorek N-(3-dlmztylonmmoprooylo)-N'-etylokarbkdilmldu (1,34 g, 7,0 mmola) i 1-hydro0sy-7-azabeneotriazol (0,95 g, 7,0 mmola) dodano do roztworu (R)-N-metylo-N-tertbutoksy0nrbooylo-3-(2-naftylo)alaoiny (2,31 g, 7,0 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (50 ml). Po 30 min w20°C dodano mieszaninę chlorowodorku (R)-N-metylo-N-{1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo}nmmy (1,52 g, 5,0 mmola) i trietyloaminę (0,51 g, 5,0 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml). Po 18 h w20°C mieszaninę reakcyjną wylano do wody (250 ml) i wyekstrahowano szereg razy octanem etylu (łącznie 130 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego (10%, 50 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (50 ml) i wodą (3 x 50 ml). Po wysuszeniu (siarczan magnezu) roztwór zwężono pod emolejszooym ciśnieniem, a pozostałość zczyszczaoz chromatograficznie na krzemionce (110 g) stosując octan etylu i heptan (1:1) jako eluent, otrzymując 2,4 g estru tert-butylowego kwasu N-metylo-N-{(1R)-1-{N-metylo-N-[(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naatyrojejyrojkoabrmckioj-2-(2-naftylo)etylo}Oarbammowego w postaci pianki.
HPLC: Rt = 36,5 min (metoda a) (2R)-2-metyloamiino-N-metylo-N-[(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naatylo)ztylzi-3-(2-naftylo)prooioonmid, sól z kwasem trifluorooctowym:
186 511
Ester tert-butylowy kwasu N[metylO[N-((1R)-1-(N-metylo-N-[(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol[5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo]karrbamlollo}-2-(2-naftylo)etylo}karbaminowego (2,4 g, 4,2 mmola) rozpuszczono w mieszaninie kwasu trifluorooctowego (40 ml) i dichlorometanu (40 ml) w 20°C. Po 10 min mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i współodparowano z heptanu (80 ml) i dichlorometanu (80 ml). Pozostałość krystalizowano z octanu etylu otrzymując 1,12 g (2R)-2-metyloamino-N-metyło-N-[(1R)-1[(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol[5-ilo)-2-(2-naftyLo)etylo]-3-(2-naftylo)propionamidu, sól z kwasem trifluorooctowym.
t.t. 184-188°C.
R (DMSO-d6): δ 1,52 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,68 (s, 3H); 3,03 (dd, 1H); 3,22 (dd, 1H); 3,55 (dd, 1H); 4,62 (t, 1H); 6,35 (dd, 1H); 7,25-7,95 (m, 14H).
hPlC: Rf = 24,9 min (Sposób a)
Wyliczono dla C30H 30N4O2, CF3COOH, 0,25 EtOAc: C, 64,49; H, 5,41; N, 9,12%;
Znaleziono: C, 65,01; H, 5,35; N, 9,32%.
Ester tert-butylowy kwasu 4-{N-metylO[N-{(1R)-1[(N[metylo-N-[(1R)-1[(3-metylo[(1,2,4]oksadiazol[5-ilo)[2-(2-naftylo)etylo)karbamollo]-2-(2[naftylo)etylo)karbamoilo}piperydyno-1 -karboksylowego:
Chlorowodorek N-P-dimetyloaminopropylo^N^etylokarbodiimidu (0,37g, 1,91 mmola) i monohydrat 1-hydroksybenzotriazolu (0,26 g, 1,91 mmola) dodano do roztworu kwasu N-tert-butoksykarbonylo-4-piperydynokarboksylowego (0,44g, 1,91 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (5 ml). Po 45 min w 20°C dodano mieszaninę soli z kwasem trifluorooctowym (2R)-2-lncty3oπnwκ)Aknetyio-N-[(ΊR)-1[(3-metylo-(1,2,4]ok.sadiazol-5-ilo)-2[(2-I^atΊylo}etylo^-^-naftylo^ropionamidu (0,81 g, 1,37 mmola) i trietyloaminy (0,19 g, 1,37 mmola) w N^N-dimetyloformamidzie (10 ml). Po 18 h w 20°C mieszaninę reakcyjną wylano do wody
186 511 (100 ml) i wyekstrahowano szereg razy octanem etylu (łącznie 70 ml). Fazy organiczne zebrano i przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego (10 %, 20 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (20 ml) i wodą (3 x 20 ml). Po wysuszeniu (siarczan magnezu) roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość chromatografowano na krzemionce (80 g) stosując octan etylu i heptan (3:2) jako eluent, otrzymując 0,88 g estru tertbutylowego kwasu 4- {N-metylo-N- {(1R)-1 - [N-metylo-N-(( 1R)-1-(3 -metylo^ 1,2,4] oksadiazlfit5tilc)t2-{2traltyio)etyio)karbanκliic]-2-(2traίf.y'lo)etylo)karbamoiio}-piperydyno-1tkarboksylowego.
HPLC: Rt= 36,1 min (Sposób a)
Ester tert-butylowy kwasu 4t{N-metylo-N-{(1R)-1-[N-metylo-N-((1R)-1t(3-mefyto[1,2,4]cksadiiazol-5-tio)-2--2-nafyjoCetfjoCkarbamoilol-2-(2-nrflyjoCetyjoCkarbamoilo}piperyt dyno-1-karboksylowego (0,88 g, 1,28 mmola) rozpuszczono w mieszaninie kwasu trifluorooctowego (12 ml) i dichlorometanu (12 ml). Po 10 min w 20°C mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek oczyszczano chromatograficznie na krzemionce (75 g) stosując 10% mieszaninę amoniaku w etanolu i dichlorometan (1:9) jako eluent, otrzymując 0,56 g dwóch izomerów tytułowego związku.
HPLC: diasfereoizomer I: Rt= 25,24 min (Sposób a) diatsfereoizomer II: Rt= 25,26 min (Sposób a)
Wyliczono dla C30H39N 5O3, H2O: C, 71,15; H, 6,80; N, 11,52%;
Znaleziono: C, 71,27; H, 6,68; N, 11,28%.
Przykład 14:
Nt{1-(Ntmetyto'-N-[1-(3tmctyto-[1,2,4]oksadlazolt5-lio)-2t(2trlaffylo)efyto]karbamot ilo)-2-(2 traftylo)etylo}amid kwasu piperydyno-4-karboksytowego:
Ester tert-butylowy kwasu 4t((1R)-1t{N^^netyjo-^-[(1R)-1-(3-mefylo-[1,2,4]oksadiazoit5-ito)-2-(2maffylo)etyto]karbamoilo}-2t{2-raftyto)efyto)karbamoitoplperydyro-1-karboksyt lowego:
186 511
Chlorowodorek N-(3-dlmetyłoamlnopropylo))N'-etylokarbodilmldu (0,42 g, 2,2 mmola) i monohydrat 1-hydroksybenzotriazolu (0,34 g, 2,2 mmola) dodano do roztworu kwasu N-tertbutoksykarbonylo-4-plpe]yćymokarboksylowego (0,50 g, 2,2 mmola) wN,N-dimetyloformamidzie (5 ml). Po 30 min w 20°C dodano mieszaninę soli z kwasem trifluorooctowym (2R)-2-ammo-N-metylo-N-[(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo]-3-(2-naftylo)propionamidu (0,9 g, 1,54 mmola) i trietyloaminę (0,16 g, 1,54 mmola) wN,N-dimetyloformamidzie (10 ml). Po 18 h w20°C mieszaninę reakcyjną wylano do wody (85 ml) i wyekstrahowano szereg razy octanem etylu (łącznie 90 ml). Fazy organiczne zebrano i przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego (10%, 15 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (15 ml) i wodą (3 x 15 ml). Po wysuszeniu (siarczan magnezu) roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na krzemionce (110 g) stosując octan etylu i heptan (1:1) jako eluent, otrzymując 0,50 g estru tert-butylowego kwasu 4)((1R)-1-{N-metylo-N-[(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadlazol-5-ilo)^-(2-naftylo^tyloj-karbamoilo}^-(2-naftylo)etylo)karbamoilopiperydyno-1-karboksylowego.
'H-NMR (DMSO-dń): δ 2,40 (s, 3H); 2,95 (s, 3H); 3,45 (ddl, 1H); 3,60 (ddl, 1H); 4,85 (m, 1H); 6,08 (m, 1H); 7,10 (d, 1H); 7,40-7,90 (m, 13H).
HPLC: Rt = 34,0 min (Sposób a)
Ester tert-butylowy kwasu 4-((1R)-1-{N-metylo-N-[(1R)-1)(3-metylo-[1,2,4]oksadlazoł5-llo))2-(2-naftylo)etylo]karbamollo}-2)(2)naftylo)etylo)kiU·bamoilopiperydyno-1-karboksylowego (0,50 g, 0,74 mmola) rozpuszczono w mieszaninie kwasu trifluorooctowego (10 ml) i dichlorometanu (10 ml). Po 10 min w 20°C mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek oczyszczano chromatograficznie na krzemionce (38 g) stosując 10% mieszaninę amoniaku w etanolu i dichlorometan (3:7) jako eluent, otrzymując 0,26 g tytułowego związku.
1H-NMR (DMSO-dó): δ 3,45 (dd, 1H); 3,61 (dd, 1H); 4,72 (m, 1H); 6,10 (dd, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,40-8,00 (m, 14H).
HpLC: Rt = 24,8 min (Sposób a)
Wyliczono dla C^H 37N5O3, 0,5 H 20: C, 71,90; H; 6,55; N, 11,98%;
Znaleziono: C, 71,77; H, 6,52; N, 12,09%.
Przykład 15:
Ester 2-propylowy kwasu 5-(1-[N-(2-(piperydyin^^^^K^-k:a^lbonyloamino)-3-(2-naftylo)propionylo)-N-metyloamino]-2)(2-naftylo)etylo}[1,2,4]oksadlazolo-3-karboksylowego:
Ester 2-propylowy kwasu (R)-5-(1-metyloai^]^i^(^^^-^(^-^^:^:fl:y:^o)^tyi^o)^[1,2,4]oksadiazoło-3 -karboksylowego:
186 511
Chlorowodorek estru etylowego kwasu (R)-5-(1-metyloamino-2-(2inaftylo)etylo)i[ 1,2,4]oksadiazol^-karboksylowego (1,64 g, 4,5 mmola) zawieszono w 2-propanolu (35 ml). Po wkropleniu tytanianu tetraizopropylu (1,3 g, 4,5 mmola) mieszaninę reakcyjną refluksowano przez 18 h. Dodano kwas solny (1N, 30 ml) i mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu (150 ml). Fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (50 ml) i wodą (3 x 50 ml). Po wysuszeniu (siarczan magnezu) roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,3 g estru 2-propylowego kwasu (R^-Ci-metyloamino-2-(2-naftylo)etylo)-[1,2,4]oksadiazolOi3ikarboksylowego, który zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
'HH-NMR (DMSO-de): δ 1,31 (d, 6H); 2,21 (d,3H); 3,3 (m, 2H); 4,40 (t, 1H); 5,72 (m, 1H); 7,35-7,95 (m, 7H).
HPLC: Rt= 20,5 min (Sposób a)
Ester 2-propylowy kwasu 5-{(1R)-1-[N-((2R)-2itert-butoksykarbonyloamino-3i(2-naftylo)propl)nylo)iNimetyloamino]-2i(2ine^fty4o)etylo} [ 1,2,4]oksadlazolOi3-karboksylowego:
Chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (2,15 g, 6,8 mmola) i 1ihydroksy-7-azabenzotriazol (0,93 g, 6,8 mmola) dodano do roztworu (R^N-tert-butoksykarbonyloi3i(2-naftylo)alaniny (2,15 g, 6,8 mmola) w tyN-dimetyloformamidzie (50 ml). Po 30 min w20°C dodano roztwór estru 2ipropylowego kwasu (R)-5-(1imetyloamlnOi2i(2inal'tyΊo)ct.ylo)^[1,2,4Joksadiazolo-3ikarboksylowego (1,65g, 4,9 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (15 ml). Po 18 h mieszaninę reakcyjną wylano do wody (500 ml) i wyekstrahowano szereg razy octanem etylu (łącznie 450 ml). Połączone fazy organiczne przemy-to wodnym roztworem kwasu cytrynowego (10%, 75 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (75 ml), wodą (3 x 75 ml) i wysuszono (siarczan magnezu). Roztwór
186 511 zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na krzemionce (160 g) stosując octan etylu i heptan (1:2) jako eluent, otrzymując 2,4 g estru
2-propylowego kwasu 5-{(1R)-1-[N((2R)-2-tert-butoksykarbonyloamino-3-(2-naftylo)-propionylo-N-metyloamino]-2-(2-naftylo)etylo)-[1,2,4]oktadiazolo-3-karboksylowego.
HPLC: Rt= 36,5 min (Sposób a)
Ester 2 -propylowy kwasu 5-{(1R)-1-[N-((2R)-2-ammo-3-(2-naftylo)propionylo)-N-metyloammo]-2-(2-naftylo)etylo}[1,2,-4]-oksadiazolo-3-karboktylowego, sól z kwasem trifluorooctowym:
Ester 2-propylowy kwasu 5-{(1R)-1-[N-((2R)-2-tert-butoktykarbonyloamino-3-(2-naftylo)propionylo)-N-metyloamino]-2-(2-naftylo)etylo}[1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego (2,1 g, 3,3 mmola) zawieszono w nasyconej mieszaninie kwasu trifluorooctowego i dichlorometanu (1:1, 60 ml). Po 10 min w 20°C mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2,2 g trifluorooctanu estru 2-propylowego kwasu 5-((1R)-1-[N-((2R)-2-amlno-3-(2-nafylołpropionylo)-N-metyloammo)-2-(2-naftylo)etylo}[1,2,4]oktadiazolo-3-karboksylowego, który zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Ester tert-butylowy kwasu 4-((1R)-1-{N-[(1R)-1-(3-(2-propoksy)karbonylo-[k2,4]oktadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo]-N-metylokarbamoilo)-2-(2-naftylo)-etylokarbamoilo)piperydyno-1 -karboksylowego:
Chlorowodorek N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimidu (1,22 g, 6,35 mmola) i monohydrat 1-hydlΌktybenzotriazolu (0,97 g, 6,35 mmola) dodano do roztworu kwasu N-tert-butoksykarbonylo-4-piperyd)nlokarboktylowego (1,46 g, 6,35 mmola) wN,N-dimetyloformamidzie (20 ml). Po 30 min w 20°C dodano roztwór estru 2-propylowego kwasu 5-{(1R)-1-[N-(2R)-2-amino-3-(2-nfftyło)prop)onylo)-N-metyloamlno]-2-(2-naftylo)etylo)52
186 511
-[1,2,4]o0sadinzolo-3-0nrboksylowego (2,95 g, 4,53 mmola) i trietyloammy (0,47 g, 4,53 mmola) w ŃN-dimetyloformamidzie (20 ml). Po 18 h w20°C miesznoioę reakcyjną wylano do wody (240 ml) i wyekstrahowano szereg razy octanem etylu (łącznie 240 ml). Fazy organiczne zebrano i przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego (10%, 35 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (35 ml) i wodą (3x35 ml). Po wysuszeniu (siarczan magnezu) roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i kceyszcznoo metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (110 g) stosując octan etylu i heptan (1:1), otrzymując 2,6 g estru tert-butylowego kwasu 4-((1R)-1-{N-(-(-R)-1-(3-(2-orkOkOsy)karbooylo--1,2,4]zksadiazol-5-ilo)-2-(2-oaftylo)etylojkίn·b^nnoiioj-2-(2-naftylo)etylokarbamoilo)plperydyno -1 -karboksylowego.
'H-NMR (DMSO-d6): δ
HPLC: Rt= 35,9 min (Sposób a)
Ester tert-butylowy kwasu 4-((1R)-1-(N-([(1R)-1-(3-(2-oropoksy)knrbooylo-[1,2,4]oksndiazol-5-iioj-2-(2-naftyrojejyroj-Ń-mnjyrok-nrrnlc01oj-2-(2-naftylojejylokarbamoilo)piperydyno-1-knrboksylowego (1,0 g, 1,34 mmola) rozpuszczono w mieszaninie kwasu trifluorooctowzgo i dichlorometanu (1:1, 25 ml). Po 10 min w 20°C mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu OreemiooOowym (75 g) stosując mieszaninę dichlorometan i 10% amoniak w etanolu (9:1) jako eluent, otrzymując 0,77 g tytułowego związku.
Przykład 16:
Trifluorooctan kwasu 5-{ 1 -[N-(2-(piperydyoo-4-karbonyloamino)-3-(2-naftylo)orooiooylo)-N-metyloamino]-2-(2-naftylo)-etylo)-[1,2,4]oksndiazolo-3-karboksylowego:
Ester tert-butylowy kwasu 4-(1-{-1-(3-karboksy-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-oaftylk)etylo)-N-rnetyloka.rbaImollo} -2-(2-naftylo)etylokarbamollo)piperyclyno-ł-0arbo0.sylowego:
186 511
Ester tert-butylowy kwasu 4-({1R)-1-([(1R)t1t{3-etoksy-karbolrylo-[1,2,4]oksadlazclt5t -ilo)-2-(2-naffylo)etylo]-N-metylokarbamoiio}-2-(2-naftylo)etylokarbamoilo)piperydyno-1-karboksylowego (0,79 g, 1,06 mmola) rozpuszczono w dioksanie (5,5 ml). Dodano wodę (3 ml) i stały wodorotlenek litu (0,03 g). Po 18 h w 20°C mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą (15 ml) i wyekstrahowano eterem ferf-butylctmetylowym (2 x 10 ml). Fazę wodną zakwaszono 1N wodnym roztworem wodcrofosforanu sodowego (2,5 ml) i wyekstrahowano eterem tert-butylometylowym (3 x 40 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na krzemionce (60 g) stosując mieszaninę dichlorometanu i 10 % amoniaku w etanolu (4:1) jako eluent, otrzymując 0,41 g estru tert-butylowego kwasu 4t(1-{[1-(3-karboksyt[1,2,4|oksadίazoi-5-llo)-2t(2-naftjίio)etjdo]-Ntmetylokarbamoiio}-2-(2-naftΛ-lo)-efylokarbamoilo)piperydyno-1-karboksylowego.
Ester tert-butylowy kwasu 4-(l-([1-(3-karbcksy-[1,2,4]oksadiazoit5-ilc)-2-(2tnaftylc)etylo]tNtmctyiokarbamoiio}t2t(2-raftyio)etylokarbamollo)piperydyno-1tkarboksylowego (0,41 g, 0,58 mmola) rozpuszczono w mieszaninie kwasu trifluorocctowego i dichlorometanu (1:1, 12 ml). Po 10 min w 20°C mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,4 g tytułowego związku w postaci surowego produktu.
PdMS: (teor. MH+ = 606,7; znaleziono MH+ = 605,9)
Przykład 17:
(1t{Nt[1-(3-metylokarbamollo-[1,2,4]oksadiazol-5-tioC)2-t2-naffyjoCeeyjo]-N-mefylokarbamoiio)t2t(2tnaftylo)etylo)amid kwasu piperydyno-karboksylowego:
CH
Ester tert-butylowy kwasu 4-(1-{N-[1-(3-mctylokίαrbaι:noilo-[1,2,4]oksadlazolt5-ilo)t2t t{2-naftylc)efylo] -N tmetylokarbamoilo} t2-(2-naffyjoleef joCarbamollo)plperydyno-1 -karboksylowego:
CH.
186 511
Ester tert-butylowy kwasu 4-((łR))1-{N)[(łR)-1-(3-propoksykarbonylo-[ł,2,4]oksadia) zol)δ)ilo))2)(2-nί^fty'lo)etylo])N-metylokarbaτloilo'}-2-(2-nalftylo)etylokarbamoilo)pipetydy) no—karboksylowego (0,80 g, 1,07 mmola) rozpuszczono w 33% metyloaminie w etanolu i mieszano w 90°C przez 18 h w zamkniętym reaktorze. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na krzemionce (60 g) stosując octan etylu i heptan (7:3) jako eluent, otrzymując 0,15 g estru tert-butylowego kwasu 4)(1){-N-[1-(3-metylokarbamoilo-[1/2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)-etylo]-N-metylokarbamoiloj-d-(2-naftylo)etylokarbamoilo)piperydynelkarboksylowego.
HPLC: Rf = 31,5 min (Sposób a)
Ester tert-butylowy kwasu 4-(1){N-[ł-(3-metylokarbamoilo-[ł,2,4]oksadiazol-5-llo))2-(2-naftylo)etylo]-metylokarbamoilo)-2-(2 )naftylo)etylokabamoilo)piperydyno-1-karboksylowego (0,15 g, 0,21 mmola) rozpuszczono w mieszaninie kwasu trifluorooctowego i dichlorometanu (1:1, 4 ml). Po 5 min w 20°C mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Związek oczyszczano metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (40 g) stosując mieszaninę dichlorometanu i 10% amoniaku w etanolu (9:1) jako eluent, otrzymując 0,08 g tytułowego związku.
HPLC: Rt= 20,9 min (Sposób a)
Przykład 18:
(1 -[N-(l·-(3-benzylokarbamollO)[ 1,2,4]oksadiazol-δ)ilo)-2)fenyloetylo))N-metylokarbamoilo] )2)(2-naftylo)etylo)amid kwasu (2E)-5 -amino-5-metyloheks-2-enowego:
Benzyloamid kwasu (R)-5-(1 -metyloamino-2-fenyloetylo)-[1,2,4]oksadiazolO)3-karboksylowego:
Ester etylowy kwasu (R))δ)(ł-metyloaminO)2-fenyloetylo)-[ł,2,4]oksadiazolo-3)karboksylowego (3,3 g, 9,0 mmola) rozpuszczono w etanolu (30 ml). Dodano benzyloaminę (3 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 18 h w 20°C. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość krystalizowano z etanolu otrzymując 2,07 g benzyloamidu kwasu (R)-5-(1-metyloamino-2-fenyloetylo)-[ 1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego.
t.t. 128-128,5°C
186 511 ’H-NMR (DMSO-d6): δ 2,22 (s, 3H); 3,08 (dd, 1H); 3,18 (dd, 1H); 4,26 (t, 1H); 4,45 (d, 2H); 7,10-7,45 (m, 1H); 9,50 (t, 1H).
HPLC: Rt= 17,3 min (Sposób a)
Wyliczono dla C19H20N 4O2, 0,25 EtOH: C, 67,32; H, 6,23; N, 16,10%;
Znaleziono: C, 67,35; H, 6,03; N, 16,25%.
Ester tert-butylowy kwasu {(1R)-1-(Nnetylo-N-[(1R)-1-(3-benzylok;n·bamoilo-[1,2,4]oksadiaeol-5-ilo)-2-aenylketylo]karbamoilo)-2-(2-naftylo)etylo)karbaminowego:
Chlorowodorek N-(3-dimetyloammzprooylo)-N'-ztylokarbodiimidu (1,64 g, 8,57 mmola) i 1-hydrQksy-7-azabenzotriazol (1,17 g, 8,57 mmola) dodano do roztworu (R)-N-tertbutoksy-0arbooylk-3-(2-oattylk)alnoioy (2,70 g, 8,57 mmola) w NN-dimetyloformamidzie (40 ml). Po 20 min w 20°C dodano roztwór benzyloamidu kwasu (R)-5-(1-metylkamioo-2-aeoyloetylo)-[1,2,4]oksadlazolk-3-knr·boksylowego (2,06 g, 6,12 mmola) w dimetyloformamidzie (40 ml). Po 18 h w 20°C mieszaoioę reakcyjną wylano do wody (250 ml) i wyekstrahowano szereg razy octanem etylu (łącznie 200 ml). Połączone fazy organiczne przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego (10%, 50 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (3 x 50 ml) i wodą (3 x 50 ml). Po wysuszeniu (siarczan magnezu) roztwór zatęzzoo pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na 0rzzmiooce (150 g) stosując octan etylu i heotan (1:1) jako eluent, otrzymując 3,9 estru tert-butylowego kwasu {(1R)-1-{N-metylo-N--(1R)-1-(3-beozyloknrbamoilo-[1,2,4]oOsadlazol-5-ilo)-2-fenyloetylo]karbamoilo}-2-(2-natlylo)etylo}-karbaminowzgo.
2-ammo-N-metylo-N--1-(3-beozylokabamoilo--1,2,4]oksndiazol-5-llo)-2-fzoylketylo]-3-(2-onatylo)propiknamid, sól z kwasem trifluzrzoctzwym:
Ester tert-butylowy kwasu {(1R)-1-{N-metylo-N-[(1R)-1-(3-benzylokarbamoilo-[1,2,4]oksndiazol-5-ilo)-2-fenyloetylo]karbnmoilo}-2-(2-oaftylo)etylo}karbammowego (3,9 g, 6,15 mmola) rozpuszczono w mieszaninie kwasu trifluorooctowego (40 ml) i dichlorometanu (40 ml) w20°C. Po 10 min mieszaninę reakcyjną zwężono pod zmniejszonym ciśnieniem i współodparowaoo z heptanem, a następnie z dichlorometanem otrzymując 4 g dwóch izomerów
186 511 surowego 2iamino-N-metylo-N-[1i(3-benzyl)karbamoilo-[1,2,4]oksadlazoli5iilo)i2-fenyloetylo]-3-(2iΠaftylo)propionamidu, sól z kwasem trifluorooctowym, którą zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
‘H-NMR (DMSO-de): δ 2,88 (s); 3,21 (s); 3,32 (m); 3,55 (m); 4,52 (m); 5,95 (m); 6,21 (m).
HPLC: izomer I: Rt= 24,2 min (Sposób a) izomer II: Rt- = 25,4 min (Sposób a)
Ester tert-butylowy kwasu [(2E)-1,1-dimetylOi4-()i{N-metylo-N-[1-(3ibenzylokarbai mollo-[1,2,4]oksadiazoli5-ilo)-2ifenyloetylo]karba^ollo)i2-(2-naftylo)etylokarbamoilo)buti3i -enylotyarbaminowego:
Chlorowodorek N-O-dimetyloaminopropylo^N-etylokarbodiimidu (0,40 g, 2,1 mmola) i monohydrat (0,32 g, 2,1 mmola) dodano do roztworu kwasu (2E)-5-(tert-butoksykarbonyloamino)-5-metyloheks-2-enowego (0,51 g, 2,1 mmola) wN,N-dimetyloformamidzie (5 ml). Po 30 min w 20°C dodano mieszaninę soli 2-aminOiN-metylo-N-[)i -(3-benzylokarbamoilo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylo]-3-(2-naftylo)ipropionamidu z kwasem trifluorooctowym (1,0 g, 1,5 mmola) i trietyloaminę (0,15 g, 1,5 mmola) w N,N-dimetyloformamidzie (12 ml). Po 18 h w 20°C mieszaninę reakcyjną wylano do wody (100 ml) i wyekstrahowano szereg razy octanem etylu (łącznie 65 ml). Fazy organiczne zebrano i przemyto wodnym roztworem kwasu cytrynowego (10 %, 20 ml), nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego (20 ml) i wodą (3 x 20 ml). Po wysuszeniu (siarczan magnezu) roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na krzemionce (85 g) stosując octan etylu i heptan ((‘1) jako eluent, otrzymując 0,77 g dwóch izomerów estru tert-butylowego kwasu [(2E)-1,1-di.metylo-4-(1-{N-metylo-[1-(3-benzyłokarbamoilo-[1,2,4]oksadiazol-5iilo)-2-fenyloetylo]karbamoilo}-2-(2-naftylo)etylokarbamoilo)buti3ienyl]karbaminowego.
HPLC: Izomer I: Rf = 34,1 min (Sposób a)
Izomer II: Rf= 34,4 min (Sposób a)
Ester tert-butylowy kwasu [(2e)-1,1 -dimetylo^^ 1- {N-metylo-N-[ 1-(3-benzylokarbai rnoilo-[1,2,4Joksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylo]karbamoiio}-2-(2-naitylo)etylokarbamoilo)but-3-enylo]karbaminowego (0,77 g, 1,0 mmola) rozpuszczono w mieszaninie kwasu trifluorooctowego (2 ml) i dichlorometanu (2 ml). Po 10 min w 20°C mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem (25 ml) i zobojętniono nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Fazę organiczną wysuszono (siarczan magnezu) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 0,7 g dwóch izomerów tytułowego związku.
HPLC: Izomer I: Rf= 24,5 min (Sposób a)
Izomer II: Rf= 25,3 min (Sposób a)
Przykład 19:
((1 IO-dąb-nafty-io)-1-((1 R)-2-(2-naftylo)-1 -(1 -fenyloety-lo-1 H-tetrazol-5 -ilo)etylokari bamoilojetylojamid kwasu piperydyno-4-karboksylowego:
186 511
Ester tert-butylowy kwasu ((1R)[2[(2[naftylo)-1[(fenyloetylokarbamoilo)etylo)karbaminowego
D-tert-butyloksykarbonylo-(2-naftylo)alaninę (5,0 g, 15,85 mmola) rozpuszczono w suchym chlorku metylenu (80 ml). Dodano HOBT (2,14 g; 15,85 mmola) i EDAC (3,34; 17,43 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 min. Dodano fenylo-etyloaminę (2,0 ml; 15,85 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano 24 h w temperaturze pokojowej. Dodano chlorek metylenu (200 ml) i fazę organiczną przemyto wodą (100 ml), wodorowęglanem sodowym (nasyconym, 100 ml) i wysuszono (siarczan magnezu). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na krzemionce (3,5 x 40 cm) stosując chlorek metylenu/octan etylu (6:1) jako eluent, uzyskując 4,95 g estru tert-butylowego kwasu ((1R)[2[(2-naftylo)-1-(fenyloetylokarbamoilo)etylo)karbaminowego.
'H-NMR (CDCh): δ 1,39 (s, 9H); 2,52 (m, 1H); 2,64 (m, 1H); 3,15 (dd, 1H); 3,23 (dd, 1H); 3,36 (m; 1H); 3,45 (m, 1H); 4,31 (dd, 1H); 5,08 (s (br); 1H); 5,62 (s(br); 1H); 6,85-7,82 (12 arom.)
Ester tert-butylowy kwasu ((1R)-2-(2-naftylo)-1-(1-fenyloetylo-1H[tetraz'ol-5-ilo)etylo)karbaminowego
186 511
Ester tert-butylowy kwasu ((1R)-2-(2-naftylo)-1-(fenyloety.lokarbamoilo)etylo)karbaminowego (2,20 g, 5,26 mmola) rozpuszczono w suchym THF (50 ml). Dodano trifemylofosfinę (2,76 g; 10,52 mmola), azodikarboksylan dietylu (1,66 g, 10,52 mmola) i azydek trimetylosililu (1,22 g; 10,52 mmola). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Azotan cerowo-amonowy (23,06 g; 21,04 mmola) rozpuszczono w wodzie (400 ml) i wkroplono do mieszaniny reakcyjnej. THF (120 ml) dodano i mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 300 ml). Fazę organiczną wysuszono (siarczan magnezu) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na krzemionce (5 x 40 cm) stosując octan etylu/heptan jako eluent (1:1), uzyskując 0,30 g estru tert-butylowego kwasu ((1 R)-2-(2-naftylo)-1 -(1 -fenyloetylo-1 H-tetrazol-5-ilo)etylo)karbaminowego.
Ή-NMR (CDCl·,): δ 1,32 (s, 9H); 2,72 (m, 1H); 2,98 (m, 1H); 3,13 (dd; 1H); 3,41 (dd, 1H); 4,42 (t, 2H); 4,99 (dd; 1H); 5,12 (d, 1H); 6,82-7,80 (12 arom. H) (1R)-2-(2-nafty.lo)^1-(1-fenyloetylo-1H-tetrazol-5-ilo)etyloamina
Ester tert-butylowy kwasu ((1R)-2-(2-naftylo)-1-(1-fenyloetylo-1H-tetrazol-5-ilo)etylo)karbaminowego (0,30 g; 0,68 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (20 ml) i dodano kwas trifluorooctowy (2 ml). Mieszaninę mieszano przez 3 h w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (50 ml) i przemyto wodorowęglanem sodowym (10%; 30 ml). Fazę organiczną wysuszono (siarczan magnezu) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograficznie na krzemionce (2,5 x 15 cm) stosując octan etylu jako eluent, uzyskując 170 mg (1R)2-(2-nafty.lo)-1-(1-ίenyloetylo-1H-tetrazol-5-llo)etyloamlmy.
'H-NMR (CDCh): δ 1,75 (s(br); 2H); 3,00 (m 2H); 3,09 (d, 2H); 3,92 (t, 1H); 4,25 (m, 2H); 6,85-7,85 (12 arom. H).
Ester tert-butylowy kwasu ((1R)-2-(2-na^ylo)-1-((1R)-2-(2-na^fi^t^^^0)-1-(1-fenyloetylo-1H-tetrazol-5-ilo)etylokarbamoilo)etylo)karbaminowego
186 511
D)tert-butyloksykarbonylo-(2-naflylo)alaninę (0,129 g; 0,408 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml). Dodano HOBT (55 mg; 0,408 mmola) i EDAC (86 mg; 0,449 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 min w temperaturze pokojowej. Dodano -2-(2)naftylo)-1-(ł-fenyloetylo-1H-tetrazol)δ-llo)etyloaminę (141 mg; 0,408 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc. Dodano chlorek metylenu (25 ml) dodano i fazę organiczną przemyto wodorowęglanem sodowym (10%; 25 ml), wodorosiarczanem sodowym (10%; 25 ml) i wodą (25 ml). Fazę organiczną wysuszono (siarczan magnezu) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 237 mg estru tert-butylowego kwasu ((1R))2-(2-naftylo)-1-((lR.)-2-(2)naftylo)-1-(1-fenyloetylo-1H-tetrazol-5-llo)etylokarbamoilo)etylo)karb aminowego.
‘H-NMR (CDCla): δ 1,30 (s, 9H); 2,75 (m, 1H); 2,95 (m, 4H); 3,33 (dd, 1H); 4,15 (m, 2H); 4,30 (m, 1H); 4,65 (d(br), 1H); 5,18 (dd, 1H); 6,60-7,85 (19 arom. H).
(2R)-2)amino-3-(2)naftylo))N-((1R)-2-(2)naftylo)-1)(1-fenyloetylo-1H)tetrazol-5-ilo)-
Ester tert-butylowy kwasu ((1R)-2-(2-naf^ylo)-1)((1R))2-(2-naftylo)-1-(1-fenyloetylolH-tetrazol-5-ilo)etylok£U'bamoilo)etylo)karbaminowego (215 mg; 0,34 mmola) rozpuszczono w mieszaninie chloru metylenu (4 ml) i kwasu trifluorooctowego (2 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 min. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (10%; 10 ml). Fazy rozdzielono, fazę organiczną wysuszono (siarczan magnezu) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano chromatograflc/) nie na krzemionce (3 x 20 cm) stosując octan etylu jako eluent, uzyskując 152 mg (2R)— )arτinO)3-(2-naftylo)-^:-((1R)-2)(2-naftylo)-1)(1-fenyioetylo-1H-tetrazol-5-ilo)etyio)propionamidu.
‘H-NMR (CDCla): δ 2,16 (dd, 1H); 2,80-3,15 (m, 4H); 3,35-3,55 (m, 2H); 4,48 (dd, 2H); 5,19 (dd, 1H); 6,90-8,02 (21H).
Ester tert-butylowy kwasu 4-((1R))2-(2)naftylo)-1-((1R))2)(2-naftylo)-1-(1)fenyloetylO) 1 H-tetra/ol)δ)ilo)etylokarbamoilo)etylokarbamollo)piperydyno-1 -karboksylowego H3C
H C3
HC o
186 511
Kwas N-fcrftbufyloksykarbcnylopipcrydync-4-karboksylcwy (68 mg; 0,296 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (7 ml). Dodano HOBT (40 mg; 0,296 mmola) i EDAC (62 mg; 0,326 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano 15 min w temperaturze pokojowej. Dodano (2R)t2taminot3-(2-naftylo)-N-((1R)-2-(2-naftylo)-1t(1tfenyloetylo-1Httetrazcl-5t -ilc)ctylo)proplcnamid (152 mg; 0,296 mmola) i mieszanie kontynuowano przez noc. Dodano chlorek metylenu (25 ml). Fazę organiczna przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (25 ml), wodnym roztworem wodorosiarczanu sodowego (10%; 25 ml) i wodą (25 ml). Fazę organiczną wysuszono (siarczan magnezu) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 170 mg estru tert-butylowego kwasu 4t((1R)t2t{2-naftylo)-1t((lR)-2t{2-naftylc)-1-(1-fcnyloctylc-1Httctrazci-5-ilo)ctylckarbamoilo)cfylckarbat mcllo)pipejγdyno-1 -karbokjyloweco.
Ή-NMR (CDCb): δ 1,25-1,52 (m i s, 13H); 1,79 (m, 1H); 2,58 (m, 2H); 2,75 (m, 1H); motlo(diperydyno96 (dd, 1H); 3,05 (d, 2H); 3,27 (dd, 1H); 3,98 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 4,57 (dd, 1H);'5,0? (dd, 1H); 5,72 (d(br); 1H); 6,53 (d(br); 1H); 6,71-7,80 (19 arom. H).
Ester tert-butylowy kwasu 4-((1R)-2-(2tnaftylc)-1-({1R)t2t(2-naftylo)-1t(1-fenylocfylo1 y-fctrazcl-5 -ilojetylokarb amoilo)etylokarbamoiic)piperydyno-1 -karboksylowego (164 mg; 0,218 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (6 ml) i kwasie trifluorooctowym (3 ml), po czym mieszano przez 20 min w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano chlorek metylenu (10 ml) i fazę organiczną przemyto wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego (10 o; 10 ml). Fazę organiczną wysuszono (siarczan magnezu) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (5 ml) i dodano chlorowodór w octanie etylu (3 M; 2 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w metanolu (5 ml) i odparowano powtarzając to 3 razy z chlorkiem metylenu uzyskując 110 mg tytułowego związku w postaci chlorowodorku.
'H-NMR (CDCb) (wybrane piki): δ 2,50 (m, 2H); 2,73 (m, 1H); 2,89-3,09 (m, 7H); 3,31 (dd, 1H); 4,21 (m, 2H); 4,68 (dd, 1H); 5,10 (dd, 1H); 6,70-7,75 (19 arom. H).
HPLC: Rt = 38,07 min (Al)
Przykład 20:
Ester metylowy kwasu 2tamino-3toksc-3-fenylopropicncwegc ((1R)-1 -((1R)-1 -(4-karbamoilo-5-fenylo-1,3-tiazclilc)-2-(2-naftylc)etylokarbamcilc)t2t -(2-naftylc)ctylc)amld kwasu pipcrydynot4tkarboksyicwego
Ester metylowy kwasu 2tarmno-3-cksc-3-fenylcpropicncwcgo
186 511
Suchy tetrahydrofuran (250 ml) schłodzono do -78°C. Dodano tert-butanolan potasu (6,37 g; 56,72 mmola) rozpuszczony w suchym tetrahydrofuranie (100 ml). Następnie dodano ester metylowy kwasu (benzhydrylidenoamino)octowego (14,35 g; 56,72 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano 30 min w -78°C. Wkroplono chlorek benzoilu (6,59 g; 56,72 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano 30 min w -78°C. Wkroplono kwas solny (1,0 M; 175 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i 2/3 rozpuszczalnika usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (700 ml) i mieszaninę reakcyjną przemyto eterem dietylowym (400 ml). Fazę wodną odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w metanolu i odparowano (2 x 150 ml). Metanol (80 ml) dodano. Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny tetrahydrofuran/eter dietylowy uzyskując 8,86 g chlorowodorku estru metylowego kwasu 2-amino-3-okso-3-fenylopropionowego.
'H-NMR (DMSO): δ 3,66 (s, 3H); 6,25 (s, 1H); 7,57-8,17 (5 arom. H); 9,20 (s(br); 3H).
Ester metylowy kwasu 2-((2R)-2-tert-butoksykarbonylo-amino-3-(2-naftylo)propionyloamino)3-okso-3-fenylopropionowego
Kwas (2R)-2-tert-butoksykarbonyloamino-3-(2-naftylo)propionowy (5,49 g; 17,42 mmola) rozpuszczono w suchym tetra-hydrofuranie (200 ml) i dodano N-metylomorfolinę (1,92 ml;
17,42 mmola). Mieszaninę reakcyjną schłodzono do -20°C i mieszano 15 min. Chloromrówczan izobutylu (2,27 ml; 17,42 mmola) rozpuszczono w suchym tetrahydrofuranie (3 ml) i wkroplono do mieszaniny reakcyjnej w-20°C. Dodano N-metylomorfolinę (1,92 ml;
17,42 mmola) i ester metylowy kwasu 2-amino-3-okso-3-fenylopropionowego (4,0 g;
17,42 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano 30 min w-20°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (200 ml), przemyto wodą (200 ml) i wysuszono (siarczan magnezu). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na krzemionce (5 x 45cm) stosując heptan/octan etylu/chlorek metylenu (2:1: 1) jako eluent, uzyskując 6,19 g diastereoizomerycznej mieszaniny estru metylowego kwasu 2-((2R)2-tert-butoksykarbonyioammo-3-(2-nfftylo)propionyloamino)-3-okso-3-fenylopropionowego.
'H-NMR (CDCla): δ 1,48 (s, 9H); 3,28 (m, 2H); 3,59, 3,67 (2 s, 3H); 4,58 (s(br), 1H); 5,00, 5,03 (ikwmi, 1H); 6,13, 6,17 (dwad, 1H); 7,28-8,12 (m, 13H).
Ester metylowy kwasu 2-((lR)-l-tert-bułoksykarbonyłoamino-2-(2-naftylo)etylo)-5-fenylo-1,3-tiazolo-4-karboksylowego
O—CH
186 511
Ester metylowy kwasu 2[((2R)-2-tert-butoksykarbonyloamino-3-(2-naftylo)propionyloaminoj^-okso^-fenylopropionowego (2,2 g; 4,069 mmola) i 2,4-bis(4-metoksyfenylo)-1,3[ditia[2,4[difosfetano[2,4-disulfid (Odczynnik Lawesson'a; (4,1 g; 10,17 mmola) refluksowano 6 h w 50 ml tetrahydrofuran. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na krzemionce (4 x 40 cm) stosując octan etylu/heptan (1:1) jako eluent; pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny octan etylu/heptan (1:1; 50 ml) uzyskując 1,45 g estru metylowego kwasu 2-((1R)-1[(tert[butoksykarbonyloami[ no)[2[(2-naftylo)etylo)-5-fenylo-1,3-tiazolo-4-karboksylowego.
'H-NMR (CDCl3): δ 1,39 (s, 9H); 3,48 (dd(br); 1H); 3,55 (dd, 1H); 3,85 (s, 3H); 5,26 (s(br), 1H); 5,38 (m, 1H); 7,24-7,81 (12 aromH).
Kwas 2-(( 1r)-1 -(1 -tert[butoksykarbonyloamino)-2-(2[nafylo)etylo)-5-fenylo-1,3-tiazolo-4-karboksylowy
Ester metylowy kwasu 2-((1R)-1[(tert[butoksykarbonylO[amino)-2[(2-nafylo)etylo)[5[ -fenylo-1,([tiazolo-4-karboksylowego (0,35 g; 0,716 mmola) rozpuszczono w etanolu (99%; 40 ml) i dodano wodorotlenek litu (0,112 g; 4,654 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano 12 h w temperaturze pokojowej.
Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w wodzie (50 ml) i eterze dietylowym (50 ml). Roztwór zakwaszono wodorosiarczanem sodowym (10%) i fazę organiczną wysuszono (siarczan magnezu). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0/185 g kwasu 2[((1R)-1[(tert-butoksykarbonyloamino)-2[(2-naftylo)etylo)-5-fenylo-1,3[tiazolo-4-karboksylowego.
'H-NMR (DMSO): δ 1,24 (s, 9H); 3,20 (dd, 1H); 3,55 (dd, 1H); 5,11 (m, 1H); 7,48-7,93 (12 arom. H)
Amid kwasu 2[((1R)-1-(tert-butoksykarbonyloamino)-2-(2[nafylo)etylo)-5-fenylo-1,3[ -tiazolo-4-karboksylowego:
Kwas 2[((1R)-1-(tert[butoksykarbonyloamino)-2-(2-naftylo)etylo)-5-fenylo-1,3-tiazolo-4-karboksylowy (0,17 g; 0,362 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (8 ml). Dodano 1 -hydroksybenzotriazol (0,049 g; 0,362 mmola) i chlorowodorek N-^-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimid (0,083 g; 0,434 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano 15 min w temperaturze pokojowej. Dodano wodorowęglan amonu (0,057 g; 0,724 mmola) i mieszaninę reakcyjną mieszano 12 h w temperaturze pokojowej. Dodano chlorek metylenu
186 511 (20 ml) i miesenoioę reakcyjną przemyto wodorowęglanem sodowym (10%; 10 ml), wodorosiarczanem sodowym (5%; 2x10 ml) i wysuszono (siarczan magnezu). RozouszczaloiO usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano chromatograficzoiz na krzemionce (2 x 15 cm) stosując octan etylu/heotao (1:1) jako eluent, uzyskując 0,155 g amidu kwasu 2-(( 1R)-1 -(tert-butkksyknrbonylonmioo)-2-(2-nnftylo)etylo)-5-fenylo-1,3 -tlaeklk-4-knrboksylowego.
‘H-NMR (CDCl3): δ 1,38 (s, 9H); 3,39-3,52 (m, 2H); 5,17 (d(br), 1H); 5,35 (m, 1H); 5,52 (s(br); 1H); 7,15 (s(br); 7,22-7,82 (12 arom. H).
Amid kwasu 2-(( 1R)-1 -nmioo-2-(2-oaftylo)ztylo)-5 -fenylo-1J-tiazoloM-karboksylowego:
Amid kwasu 2-((1R)-1-(tert-butoksykabonylonmino)-2-(2-naftyro)etylo)-5-fenylo-1,3-tineolo-4-kaboOsylowego (0,155 g; 0,327 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (4 ml) i dodano kwas trialukrkoctkwy (4 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano 1 h w temperaturze pokojowej i rozouszcenloik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozouszcekno w chlorku metylenu i odparowano (2 x 2 ml). Pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym (2 ml). Dodano kwas solny (1N; 3 ml) i metanol (10 ml). Rkeouszcenloik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,106 g amidu kwasu 2-((1R)-1-amiok-2-(2-oattylk)-etyloj5-fenylo-1,3-tiazklo-4-karbkksylowzgo.
Ή-NMR (CDCl3) (wybrane piki): δ 3,45-3,60 (m, 2H); 5,28 (m, 1H).
Ester tert-butylowy kwasu ((1R)-1-((1R)-1-(4-karbnmoilo-5-feoylo-1,3-triaekl-2-llo)-2-(2-oafyło)etylkknrbamollo)-2-(2-o.aftylo)etylo)knrbnmmowego.
Kwas (2R)-2-tert-butoksykabooylonmmo-3-(2-oaftylo)proρionowy (0,107 g; 0,341 mmola) rozouszczkOk w chlorku metylenu/dimetyloformamidzie (5:1; 20 ml). Dodano 1-hydroksybeozktriazol (0,046 g; 0,341 mmola) i chlorowodorek N-(3-dimety-lonmiokorooylk)-N'-etylokabodiimidu (0,071 g; 0,369 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano 15 min w temperaturze pokojowej i dodano amid kwasu 2-((lR)-l-]mlmo-2-(2-ϋaftylo)-etylo)-5-feoylo-1,364
186 511
-tiazolo-4-karboksylowego (0,106 g; 0,284 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano 12 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą (20 ml), wodorosiarczanem sodowym (10%; 20 ml), wodorowęglanem sodowym (nasycony; 20ml) i wodą (20 ml), po czym wysuszono (siarczan magnezu). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość oczyszczano chromatograficznie na krzemionce (2 x 15 cm) stosując octan etylu/heptan (2:1) jako eluent, uzyskując 0,22 g estru tert-butylowego kwasu ((1R)-1-((1R)-1-(4-karbamo.ilo-5-fenylo-1,3-triazol-2-ilo)-2-(2-nafiylo)etylokarbamoilo)-2-(2-naftylo)etylo)karbaminowego. ' 'H-NMR (CDCh) (wybrane piki): δ 1,32 (s, 9H); 3,13-3,41 (m, 4H); 4,42 (dd, 1H); 5,56 (dd, 1H).
Amid kwasu 2-((1R)-1-((2R)-2-amino-3-(2-naftylo)proplonyłoamino)-2-(2-naftylo)etylo)-5-fenyio-1,3-tiazolo-4-karboksylowego:
Ester tert-butylowy kwasu ((1R)-1-((1R)-1-(4-karbamoilo-5-fenylo-1,3-tiazolilo)-2-(2-lm^ftyloIceylo0arbanmhlo))2--2-naftylo)etylo)karbanhnowego (0,22 g; 0,328 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (2,5 ml) i dodano kwas trifluorooctowy (2,5 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano 1 h w temperaturze pokojowej i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i odparowano (2x5 ml). Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i przemyto wodorowęglanem sodowym (nasyconym; 10 ml) lwodą (10 ml), po czym wysuszono (siarczan magnezu). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 0,155 g amidu kwasu 2-((1R)-1-((2R)-2-ammo-3-(2-naftylo)-propionylommno)-2-(2-naftylo)etylo)-5-fenylo-1,3-tlazolo-4-karboksylowego.
'H-NMR (CDCl3): δ 2,55 (dd, 1H); 3,22 (dd, 1H); 3,40 (dd, 1H); 3,52 (dd, 1H); 3,69 (dd, 1H); 5,53 (s(br), 1H); 5,67 (dd, 1H); 7,13-8,12 (m, 22H).
Ester tert-butylowy kwasu 4-(((1R)-1-((1R)-1-(4-karbamoilo-5-fenylo-1,3-tiazolilo)-2-(2)maftyll^t)(^1^;^llO<ία’i^^nmoil.ło)-)^--(^^ImUIt^ll^)<^tt/lltt)^klrlblmoilłO)J^i}^(e.r^^(^^yIiO-l-karboksylowego
o
186 511
Kwas N-tert-butyloksykarbonylopiperydyno-4-karboksylowy (0,140 g; 0,612 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (5 ml) i dodano chlorowodorek N-(3-dimetyloaminoprO) pylo)-N')etylokarbodllmidu (0,058 g; 0,306 mmola). Mieszaninę reakcyjną mieszano 15 min w temperaturze pokojowej. Amid kwasu 2-((1R)-1)((2R)-2-(amlno-3-(2-naftylo)propionylO) amino))2)(2)nafylo)etylo))δ)fenylo-1,3-tla/olo-4-karboksylowego (0,155 g; 0,278 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu (10 ml) i dodano do mieszaniny reakcyjnej. Mieszaninę reakcyjną mieszano 8 h w temperaturze pokojowej i przemyto wodą (20 ml), wodorowęglanem sodowym (nasyconym, 20 ml) i wysuszono (siarczan magnezu). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość oczyszczano chromatograficznie na krzemionce (2,5 x 30 cm) stosując octan etylu, uzyskując 0,171 g estru tert-butylowego kwasu 4-(((1R)-l-((1R)-1-(4)karbamoilo-5-fenylo-1,3)tiazolilo)-2)(2-nafylo)etylokarbamollo)-2-(2-nfftylo)etylo)karbamoilo)piperydyno-1 -karboksylowego.
’H-NMR (CDCla) (wybrane piki): δ 1,44 (s, 9H); 2,81 (t, 1H); 3,12 (m, 2H); 3,42 (dd, 1H); 3,85-4,02 (m, 4H); 4,88 (dd, 1H); 5,52 (dd, 1H).
Ester tert-butylowy kwasu 4)(((1R)-1-((1R))1)(4-kabamoilo-δ-fenylo-1,3-tiazolllo))2) )(2-naftylo)etylokarbamoilo)-2)(2-naftylo)etylo)karbamoilo)piperydyτro-1-karboksylowego (0,171 g; 0,219 mmola) rozpuszczono w chlorku metylenu/kwasie trifluorooctowym (1:1; 10 ml) i mieszano 20 min w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem 3 razy (3x5 ml) uzyskując 0,175 g tytułowego związku.
‘H-NMR (CDCl3) (wybrane piki): δ 3,37 (m, 2H); 3,44 (dd; 1H); 4,80 (m, 1H); 5,55 (dd, 1H).
ESMS: (M+H)+: 682,4
HPLC: (metoda B): Et = 35,08 min.
Następujący związek otrzymać można wykorzystując tę samą procedurę, co w przykładzie 18 i stosując metyloaminę zamiast benzyloaminy:
(1-[N-(1-(3-Tletylokarbamoilo-[1,2,4]oksadla/ol-5-ilo)-2-fenyloetylo)-N-metylokarba) moilo])2-(2-nafΐylo)etylo} amid kwasu (2E)-5-amlnO)δ-metyloheks-2)enowego:
Następujący związek otrzymać można wykorzystując tę samą procedurę, co w przykładzie 18 i stosując dimetylometyloaminę zamiast benzyloaminy:
(1-[N-( 1-(3-dimetylokarbamoiło-[1,2,4]oksadlazol-5-ilo)-2)fenyloetylo)-N-mctylokarbamollo]-2)(2-naftylo)etylo)amid kwasu (2E)-δ)amlnO)δ)metyloheks-2-enowego:
o
186 511
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (30)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek wybrany z grupy obejmującej:
    (1-{[1-(3-karbamoilo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)amid kwasu piperydyno-4-karboksylowego, ester etylowy kwasu 5-{(1R)-1-[(2R)-2-(3-aminometylo-benzoiloammo)-3-(2-naftylo)propionyloamino]-2-fenyloetylo}[1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego lub jego sól z kwasem trifluorooctowym, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym związki te obejmują dowolne izomery optyczne w postaci rozdzielonych, czystych lub częściowo oczyszczonych izomerów optycznych.
  2. 2. Związek wybrany z grupy obejmującej:
    N-[( 1R)-1- {(1R)-1 -(3 -metylo-[ 1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylokarbamoilo} -2-(2-naftylo)etylo)amid kwasu piperydyno-4-karboksylowego,
  3. 3-aminometylo-N-[(1R)-1-{(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo]benzamid, [(1R)-1-{(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo]amid kwasu 4-amino-4-metylopent-2-enowego, [(IR)-1-((1 R)-1 -(3-metylo- [ 1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylokarbamoilo)-2-(2-naftylo)etylo]amid kwasu (3R)-piperydyno-3-karboksylowego, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym związki te obejmują dowolne izomery optyczne w postaci rozdzielonych, czystych lub częściowo oczyszczonych izomerów optycznych.
    3. Związek wybrany z grupy obejmującej:
    ester etylowy kwasu 5-{(l.R)-l-((2R)-2((piprrydyn-4-karbonyloamino)-3((2-naftylo)propionylo-N-metyloamino]-2-(2-naftylo)-etylo} [ 1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, przy czym związki te obejmują dowolne izomery optyczne w postaci rozdzielonych, czystych lub częściowo oczyszczonych izomerów optycznych.
  4. 4. Związek wybrany z grupy obejmującej:
    ester etylowy kwasu 5-(l-[2-(3-ammometylo-benzOiloammo)-3-(2-naftylo)propionylo)-N-metyloamino)-2-(2-naftylo)-etylo}-1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym związki te obejmują dowolne izomery optyczne w postaci rozdzielonych, czystych lub częściowo oczyszczonych izomerów optycznych, albo w postaci mieszanin racemicznych.
  5. 5. Związek wybrany z grupy obejmującej:
    {(1R) - 1-[N-metylo-N-(( 1R)-1 -(3-metylo-[ 1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo)karbamoilo]-2-(2-naftylo)etylo)amid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego,
    N-[(1R)-1-{N-metylo-N-[(lR)-1-(3-metylo--1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo]karbamoilo)-2-(2-naftylo)-etylo]-N-metyloamid kwasu 4-amino-4-metylopent-2-enowego, [(lR)-1-{N-metylo-N-[(1R)-1-(3-metylo--1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo]karbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo]amid kwasu 4-amino-4-metylopent-2-enowego, amid kwasu 5-((lR)-l((((2R--2-(((2E)-4-ammo-4-metylopent-2-enoilo)metyloamino)-3-(2-naa.rlo)propionylo)metyloamino)-2-fenyloetylo)--1,3,4]oksadiazolo-2-karboksylowego,
    186 511 albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym związki te obejmują dowolne izomery optyczne w postaci rozdzielonych, czystych lub częściowo oczyszczonych izomerów optycznych.
  6. 6. Związek wybrany z grupy obejmującej:
    N-metylo-N- {1 -(metylo-[ 1 -(3-metylo-[ 1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo]karbamiilo)-2-(2-naftylo)etylo)amid kwasu piperydyno-4-karboksylowego,
    N-{1-N-metylo~N-[4-(3-metylo-[4,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naft.ylo)etylo]karbamoilo)-2-(2-naftylo)etylo}amid kwasu piperydyno-4-karboksylowego, ester 2-propylowy kwasu 5j4-N-(2-(piperydyiKo4-karbonyloanunoh3-(2-naftylo)propionylo)-N-metyloamino]-2-(2-naftylo)etylo}[1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego, sól z kwasem trifluorooctowym kwasu 5-{l-[N-2-(piperydyno-4-karbonyloamino)-3-(2-naftylo)propionyko)-N-metyloamino]-2-(2-naftylo)etylo} [ 1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego (1 - {N-[ 1 -(3-metylokarbamoilo-[ 1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)amid kwasu piperydyno-4-karboksylowego, {1-[N-(1-(3-benzylokarbamoilo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylo)-N-metylokarbamoilo]-2-(2-naftylo)etylo}amid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego, ((1 R)-2-(2-naftyl(o)-1-((1 R)-2-(2-naftylo)-1-(1 -fenyloetylo-1 H-tetrazol-5-ilo)etylokarbamoilo)etylo)amid kwasu piperydyno-4-karboksylowego, ((1R)-1-((1R)-1 -(4-karbamoilo-5 -fenyl o-1,3-tiazol-2-ilo)-2-(2-naftylo)etylokarbamoilo)-2-(2-naftylo)etylo)amid kwasu piperydyno-4-karboksylowego, {1-[N-(1-(3-metylokarbamoilo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylo)-N-metylokarbamoilo]-2-(2-naftylo)etylo}amid kwasu ^E^-amhn^-metyloheks^-enowego, {1 -[N-( 1-(3-dimetylokarbamoilo-[ 1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylo)iN-metylokari bamoilo]i2-(2inaftylo)etylo} amid kwasu ^E^-amino^-metyloheks-Ż-enowego, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym związki te obejmują dowolne izomery optyczne w postaci rozdzielonych, czystych lub częściowo oczyszczonych izomerów optycznych.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu przez przysadkę mózgową zawierająca substancję czynną oraz jedną lub większą liczbę obojętnych i nietoksycznych i farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub rozcieńczalników, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynna związek wybrany z grupy obejmującej:
    (1i{[1-(3-karbamoilo-[1,2,4]oksadiazol-5iilo)-2-(2-naftylo)etylo]-N-metylokarbamoilo}-2i(2inaftylo)etylo)amid kwasu piperydynoi4ikarboksylowego, ester etylowy kwasu 5-{(1R)-1i[(2R)i2i(3-aminometylo-benzoiloamlno)i3-(2-naftyi lo)propionyloamino]i2ifenyloetylo}[1,2,4]oksadiazolo-3ikarboksylowego lub jego sól z kwasem trifluorooctowym, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym związki te obejmują dowolne izomery optyczne w postaci rozdzielonych, czystych lub częściowo oczyszczonych izomerów optycznych.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 7, w postaci dawki jednostkowej, znamienna tym, że zawiera od około 10 do około 200 mg substancji czynnej w postaci związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu przez przysadkę mózgową zawierająca substancję czynną oraz jedną lub większą liczbę obojętnych i nietoksycznych, i farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub rozcieńczalników, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną związek wybrany z grupy obejmującej:
    [(lR)i1i{(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazoli5-ilo)-2-fenyloetyłokarbamoilo}-2-(2inaftylo)etylo)amid kwasu pipely'dyn.Oi4-karboksylowego,
    3iaminometylo-N-[(1R)-1-{(1R)-1-(3imetylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2ifenyloetylokarbamoilo}-2-(2-naftylo^tylo^enzamid, [(1R)-1i{(1R)-1i(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo]amid kwasu 4-amino-4-metylopent-2-tnowego, [(1R)i1-((1R)i1i(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylokarbamoilo)i2i(2inaftylo)etylo]amid kwasu (3R)-piperydyno-3-karboksylowego
    186 511 albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym związki te obejmują dowolne izomery optyczne w postaci rozdzielonych, czystych lub częściowo oczyszczonych izomerów optycznych.
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 9, w postaci dawki jednostkowej, znamienna tym, że zawiera od około 10 do około 200 mg substancji czynnej w postaci związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
  11. 11. Kompozycja farmaceutyczna do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu przez przysadkę mózgową zawierająca substancję czynną oraz jedną lub większą liczbę obojętnych i nietoksycznych, i farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub rozcieńczalników, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną ester etylowy kwasu 5-{(lR)-l-[(2R)-2-(pipery<^iy^^-^-^l^;^i^łb^^inylo^i^imi-no')-3-C^-^^nafl^'ylo)j^i^c^ipii^rn^lo--‘^-r^e^tt^lc3camiin^]-^-^-^(^-naftylo)etylo}[1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, przy czym związki te obejmują dowolne izomery optyczne w postaci rozdzielonych, czystych lub częściowo oczyszczonych izomerów optycznych.
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 11, w postaci dawki jednostkowej, znamienna tym, że zawiera od około 10 do około 200 mg substancji czynnej w postaci związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
  13. 13. Kompozycja farmaceutyczna do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu przez przysadkę mózgową zawierająca substancję czynną oraz jedną lub większą liczbę obojętnych i nietoksycznych, i farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub rozcieńczalników, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną ester etylowy kwasu 5-{1-[2-(3-ammometylobenzoilO)amino)-3)(2-naftylo)propionylo))N-metyloamino)-2-(2-naftylo)etylo}[1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym związki te obejmują dowolne izomery optyczne w postaci rozdzielonych, czystych lub częściowo oczyszczonych izomerów optycznych, albo w postaci mieszanin racemicznych.
  14. 14. Kompozycja według zastrz. 13, w postaci dawki jednostkowej, znamienna tym, ze zawiera od około 10 do około 200 mg substancji czynnej w postaci związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
  15. 15. Kompozycja farmaceutyczna do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu przez przysadkę mózgową zawierająca substancję czynną oraz jedną lub większą liczbę obojętnych i nietoksycznych, i farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub rozcieńczalników, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną związek wybrany z grupy obejmującej {(1R)-1-[N-metylo-N-((1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo)karbamoilo]-2-(2-naftylo)etylo)amid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego,
    N-[(lR)-l-{N-metylo-N-[(lR)-l-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo]karbamoilo)-2-(2-naftylo)-etylo]-N-metyloamid kwasu 4-amino-4-metylopent-2-enowego, [(1R)-1-{N-metylo-N[(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo]karbamoilo} -2-(2-naftylo)etylo]amid kwasu 4-amino-4-metylopent-2-enowego amid kwasu 5-((lR)-l((((2R)-2((((2E)-4amino-4-iTietylo-pent-2-erioilo)metyloamino)3-(2-naftylo)propionylo)metyloamino)-2-fenyloetylo)-[1,3,4]oksadiazolo-2-karboksylowego, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym związki te obejmują dowolne izomery optyczne w postaci rozdzielonych, czystych lub częściowo oczyszczonych izomerów optycznych.
  16. 16. Kompozycja według zastrz. 15 w postaci dawki jednostkowej, znamienna tym, ze zawiera od około 10 do około 200 mg substancji czynnej w postaci związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
  17. 17. Kompozycja farmaceutyczna do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu przez przysadkę mózgową zawierająca substancję czynną oraz jedną lub większą liczbę obojętnych i nietoksycznych, i farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub rozcieńczalników, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną związek wybrany z grupy obejmującej:
    N)metylo-N-{1)(metylo-[1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol)5-ilo)-2-(2)naftylo)etylo]karba) moilo)-2-(2-naftylojetylojamid kwasu piperydyno-4-karboksylowego,
    N- {-1 ([metylo-1 -(3 -metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo))2)(2-naftylo)etylo]karbamoilo)-2-(2-naftylo)etylo}amid kwasu piperydyno-4-karboksylowego,
    186 511 ester 2-propylowy kwasu 5-{UN-[2-(piperydyno-4-karbony!oamino)-3-(2-naftylo)propionylo)-N-metyloan]ino']-2-(2-naftylo)etylo} [1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego, sól z kwasem trifluorooctowym kwasu 5-{1-[N-2-(piperydyno-4-karbonyloamino)-3-(2-naf tylo)propionylo)-N-metyloaniirio]-2-(2-naftylo)etylo} [ 1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego (1-{N-[1-(3-metylokarbamoilo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo]-N-metylokarbamoilo} -2-(2-naftylo)etylo)amid kwasu piperydyno-4-karboksylowego, [!-[N-(1-(3-benzylokarbamoilo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylo)-'N-metylokarbamoilo]-2-(2-naftylo)etylo}amid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego, ((1R)-2-(2-naftylo)-1-((1R)-2-(2-naffylo)-1-(1-fenyloetylo-1H-tefrazol-5-ilo)etylokarbamoilo)etylo)amid kwasu piperydyno-4-karboksylowego, ((1R)-1-((1R)-1-(4-karbamoilo-5-fenylo-13-tiazol-2-ilo)-2-(2-naftylo)etylokarbamoilo)-2-(2-naftylojety^amid kwasu piperydyno-4-karboksylowego,
    11-[N-(1-(3-metylokarbamoilo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylo)-N-metylokarbamoilo]-2-(2-naftylo)etylo}amid kwasu (2E:)-5-amino-5metyloheks-2-enowego, {1-[N-(1-(3-dimetylokarbamoilo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylo)-N-metylokarbamoilo]-2-(2-naftylo)etylo} amid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym związki te obejmują dowolne izomery optyczne w postaci rozdzielonych, czystych lub częściowo oczyszczonych izomerów optycznych.
  18. 18. Kompozycja według zastrz. 17 w postaci dawki jednostkowej, znamienna tym, że zawiera od około 10 do około 200 mg substancji czynnej w postaci związku lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli. '
  19. 19. Zastosowanie związku wybranego z grupy obejmującej:
    (1-{|J-(3-karbanioilo-[1,2,4]oksadiazol-5-i.lo)-2-(2-naftylo)etydo]-'N-mctylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)a^id kwasu piperydyno-4-karboksylowego, ester etylowy kwasu 5-{(1R)-1-[(2R)-2-(3-aminometylo-benzoiloamino)-3-(2-naftylo)propionyloamino]-2-fenyloetylo}[1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego lub jego sól z kwasem trifluorooctowym, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym związki te obejmują dowolne izomery optyczne w postaci rozdzielonych, czystych lub częściowo oczyszczonych izomerów optycznych do wytwarzania leku do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu przez przysadkę mózgową.
  20. 20. Zastosowanie związku wybranego z grupy obejmującej:
    [(1R)-1-{(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]ciksad iazoi-5-ilo)-2-eenyloetylokairbamoilo }-2-(2-naftylo)etylo)amid kwasu piperydyno^-karboksylowego,
    3-aminometylo-N-[(1R)-1-{(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]cksadiazol-5-ik))2-fenyloetylokarbamoilo}-2-(2-naftylo^tylolbenzamid, [(1R)-1-{(1R)-1-(3-mctylo-[1,2,4]cksadiazci-5-iio)-2-fenyioetylcka.rbamoilo}-2-(2-naftyio)etyic]amid kwasu 4-ammo-4-metylcpent-2-encwegc, [(1R)-1-((1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazcl-5-ilo)-2-fenyloetylckarbamoilo)-2-(2-naftylo) etylojamid kwasu (SR)-piperydync-3-karbcksylcwegc, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym związki te obejmują dowolne izomery optyczne w postaci rozdzielonych, czystych lub częściowo oczyszczonych izomerów optycznych do wytwarzania leku do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu przez przysadkę mózgową..
  21. 21. Zastosowanie związku wybranego z grupy obejmującej:
    ester etylowy kwasu 5-{(lR)-l-[-2R)-2((pipetyd}rl·-4-karbonyioammo)-3-(2-naftylc)propionylc-N-metyloamino]-2-(2-naftylc)etylo}[1,2,4]cksadiazclc-3-karbcksylowcgo, albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, przy czym związki te obejmują dowolne izomery optyczne w postaci rozdzielonych, czystych lub częściowo oczyszczonych izomerów optycznych do wytwarzania leku do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu przez przysadkę mózgową.
    186 511
  22. 22. Zastosowanie wybranego z grupy obejmującej:
    ester etylowy kwasu 5-(1-[2-(3-aminometylo-benzoiloamino)-3-(2-naftylo)propIonylo)-N-metyloamIno)-2-(2-naftylo)etylo} [ 1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym związki te obejmują dowolne izomery optyczne w postaci rozdzielonych, czystych lub częściowo oczyszczonych izomerów optycznych, lub w postaci mieszanin racemicznych do wytwarzania leku do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu przez przysadkę mózgową.
  23. 23. Zastosowanie związku wybranego z grupy obejmującej:
    {(1 R)-1 -[N-metylo-N-(( 1R)-1-(3 -metylo- [ 1,2,4]oksadiazol-5 -ilo)-2-(2-naftylo)etylo)karbamoilo]-2-(2-naftylo)etylo)amid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego,
    N-[(1R)-1-{N-metylo-N-[(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-Ilo)-2-(2-naftylo)etylo]karbamoilo)-2-(2-naftylo)-etylo]-N-metyloamid kwasu 4-amino-4-metylopent-2-enowego, [(1R)-1-{N-metylo-N[(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-Ilo)-2-(2-naftylo)etylo]karbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo]amid kwasu 4-amino-4-metylopent-2-enowego amid kwasu 5-((1R)-1-(((2R)-2-(((2E)-4-amino-4-metylopent-2-enoilo)metyloamino)-3(2-naftylo)propionylo)metyloamino)-2-fenyloetylo)-[1,3,4]oksadiazolo-2-karboksylowego, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym związki te obejmują dowolne izomery optyczne w postaci rozdzielonych, czystych lub częściowo oczyszczonych izomerów optycznych do wytwarzania leku do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu przez przysadkę mózgową
  24. 24. Zastosowanie związku wybranego z grupy obejmującej:
    N-metylo-N-{1metylo-[1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo]karbamoilo)-2-(2-naftylo)etylo)amid kwasu piperydyno-4-karboksylowego,
    N-{-1([metylo-1-(3-metylo-[1,2,4joksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo]karbamoilo)-2-(2-naftylo)etylo}amid kwasu piperydyno-4-karboksylowego, ester 2-propylowy kwasu 5-{1-N-[2-(piperydyno-4-karbonyloamino)-3-(2-naftylo)propionylo)-N-metyloamino]-2-(2-naftylo)ctylo} [ 1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego, sól z kwasem trifluorooctowym kwasu 5-{1-[N-2-(piperydyno-4-karbonyloamino)-3-(2-naftyio)propionyio)-N-metyioamino]-2-(2-naftylo)etylo} [ 1,2,4]oksadIazolo-3-karboksylowego, (1-{N-[1-(3-metylokarbamoilo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo]-N-metylokarbamoilo} -2-(2-naftylo)etylo)amid kwasu piperydyno-4-karboksylowego, {1-[N-(1-(3-benzylokarbamoilo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylo)-N-metylokarbamoilo]-2-(2 -naftylo)etylo}amid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego, ((lR)-2-(2-naftylo)-1-((1R)-2-(2-naftylo)-1-(1-fenyioetyiOllH-tetrazoi-5-ilo)etylokarbamoilo)etylo)amid. kwasu piperydyno-4-karboksylowego, ((1R)-1-((1R)-1-(4-karbamoilo-5-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-(2-naflylo)etylokarbamoilo)-2-(2-naftylo)etylo)amid kwasu piperydyno-4-karbok.syiowego, {1-[N-(1-(3-metylokarbamoilo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylo)-N-metylokarbamoilo]-2-(2 -naftylo)etylo}amid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego, {1-[\X1-(2vdmiety4okarbamoilo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloety'lo)-N-metylokarbamoilo]-2-(2-naftylo)etylo}amid kwasu (2E)-5-amIno-5-metyloheks-2-enowego, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym związki te obejmują dowolne izomery optyczne w postaci rozdzielonych, czystych lub częściowo oczyszczonych izomerów optycznych do wytwarzania leku do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu przez przysadkę mózgową.
  25. 25. Zastosowanie związku wybranego z grupy obejmującej:
    (1-{[''i-(3-karbamoilo-[1,2,4Joksadiazol-5-ilo)-2-(2-naf'tylo)etylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)amid kwasu piperydyno-4-karboksylowego, ester etylowy kwasu 5-{(1R)-1-[(2R)-2-(3-aminometylo-benzoiloamino)-3-(2-na^ftylo)propionyloamino]-2-fenyloetylo}[l,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego lub jego sól z kwasem trifluorooctowym, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym związki te obejmują dowolne izomery optyczne w postaci rozdzielonych, czystych lub częściowo oczyszczonych izomerów optycznych do wytwarzania środka farmaceutycznego do podawania zwierzętom w celu
    186 511 zwiększenia szybkości i stopnia ich wzrostu, zwiększenia produkcji mleka i wełny albo do leczenia ich dolegliwości.
  26. 26. Zastosowanie związku zdefiniowanego wybranego z grupy obejmującej:
    -(1R)-1-{(1R)~1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2ffenyloetylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)amid kwasu piperydyno-4-karboksylowego,
    3-aminometylo-N--(1R)-1-{(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo]benzamid, [(1R)-1-{(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo]amid kwasu 4-amino-4-metylopent-2-enowego, [(1R)-1-((1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyroetylokarbamoilo)-2-(2-naftylo)etylo]amid kwasu (3R)-piperydyno-3-karboksylowego, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym związki te obejmują dowolne izomery optyczne w postaci rozdzielonych, czystych lub częściowo oczyszczonych izomerów optycznych do wytwarzania środka farmaceutycznego do podawania zwierzętom w celu zwiększenia szybkości i stopnia ich wzrostu, zwiększenia produkcji mleka i wełny albo do leczenia ich dolegliwości.
  27. 27. Zastosowanie związku wybranego z grupy obejmującej: ester etylowy kwasu 5-{(1R)-1--(2R)-2-(plperydyn-4-karbonyloamino)-3-(2-naftylo)proplonylo-N-metyloamino]-2-(2 -naftylo)-etylo} [ 1,2,4]oksadiaz;olo-3-karboksylowego, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym związki te obejmują dowolne izomery optyczne w postaci rozdzielonych, czystych lub częściowo oczyszczonych izomerów optycznych do wytwarzania środka farmaceutycznego do podawania zwierzętom w celu zwiększenia szybkości i stopnia ich wzrostu, zwiększenia produkcji mleka i wełny albo do leczenia ich dolegliwości.
  28. 28. Zastosowanie związku wybranego z grupy obejmującej ester etylowy kwasu 5-{1-[2-(3-aIninometylo-benzollo-ammo)-3-(2-naatylo)propionylo)-N-metyloamino)-2-(2-naftylo)etylo}[1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym związki te obejmują dowolne izomery optyczne w postaci rozdzielonych, czystych lub częściowo oczyszczonych izomerów optycznych, albo w postaci mieszanin racemicznych do wytwarzania środka farmaceutycznego do podawania zwierzętom w celu zwiększenia szybkości i stopnia ich wzrostu, zwiększenia produkcji mleka i wełny albo do leczenia ich dolegliwości.
  29. 29. Zastosowanie związku wybranego z grupy obejmującej:
    {(1R)-1--N-metylo-N-((1R)-1-(3-metylo--1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo)karbamoilo]-2-(2-naftylo)etylo)amid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego,
    N-[(1R)-1-{N-metylo-N-[(1R)-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo]karbamoilo)-2-(2-naftylo)-etylo]-N-metyloamid kwasu 4-amino-4-metylopent-2-enowego, [(1R)-1 - {N“mctyJo-N[( 1R)-1 -p-metylo^ 1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo]karbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo]amid kwasu 4-amino-4-metylopent-2-enowego amid kwasu 5-((1R)-1-(((2R)-2-(((2E)-4-amino-4-metylo-pent-2-enoilo)metyloamino)-3-(2-naftylo)propionylo)metyloamino)-2-fcnyloetylo)--1,3,4]oksadiazolo-2-karboksylowego, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym związki te obejmują dowolne izomery optyczne w postaci rozdzielonych, czystych lub częściowo oczyszczonych izomerów optycznych do wytwarzania środka farmaceutycznego do podawania zwierzętom w celu zwiększenia szybkości i stopnia ich wzrostu, zwiększenia produkcji mleka i wełny albo do leczenia ich dolegliwości.
  30. 30. Zastosowanie związku wybranego z grupy obejmującej:
    N-metylo-N- {1 -(metylo-[ 1 -(3-metylo-[ 1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo]karbamoilo)-2-(2-naftylo)etylo)amid kwasu piperydyno-4-karboksylowego,
    N-{-1(-metylo-1-(3-metylo-[1,2,4]oksadiazo]-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo]karbamollo)-2-(2-naatylo)elylo}amid kwasu piperydyno-4-karboksylowego, ester 2-propylowy kwasu 5-{1-N--2-(piperydyno-4-karbonyloammo)-3-(2-naa:ylo)propionylo)-N-metyloamino]-2-(2-naftylo)etylo}[1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego,
    186 511 sól z kwasem trifluorooctowym kwasu 5-{1-[N-2-(piperydyno-4-karbonyloamino)-3-(2-naftylo)propionylo)-N-metyloamino]-2-(2-naftylo)etylo} [ 1,2,4]oksadiazolo-3-karboksylowego (1-{N-[1-(3-metylokarbamoilo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-(2-naftylo)etylo]-N-metylokarbamoilo}-2-(2-naftylo)etylo)amid kwasu piperydyno-4-karboksylowego, {1 -[N-(1-(3-benzylokarbamoilo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylo)-N-metylokarbamoilo]-2-(2-naftylo)etylo}amid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego, ((1R)-2-(2-naftylo)-1-((1R)-2-(2-naftylo)-1-(1-fenyloetylo-1H-tetrazol-5-ilo)etylokarbamoilo)etylo)amid kwasu piperydyno-4-karboksylowego, ((1R)-1-((1R)-1-(4-karbamoilo-5-fenylo-1,3-tiazol-2-ilo)-2-(2-naftylo)etylokarbamoilo)-2-(2-naftylo)etylo)amid kwasu piperydyno-4-karboksylowego, {1-[N-(1-(3-metylokarbamoilo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylo)-N-metylokarbamoilo]-2-(2-naftylo)etylo}amid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego, {1-[N-(1-(3-dimetylokarbamoilo-[1,2,4]oksadiazol-5-ilo)-2-fenyloetylo)-N-metylokarbamoilo]-2-(2-naftylo)etylo}amid kwasu (2E)-5-amino-5-metyloheks-2-enowego, albo jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, przy czym związki te obejmują dowolne izomery optyczne w postaci rozdzielonych, czystych lub częściowo oczyszczonych izomerów optycznych do wytwarzania środka farmaceutycznego do podawania zwierzętom w celu zwiększenia szybkości i stopnia ich wzrostu, zwiększenia produkcji mleka i wełny albo do leczenia ich dolegliwości.
PL96321590A 1995-01-27 1996-01-26 Nowe związki peptydowe, kompozycje farmaceutycznedo pobudzania uwalniania hormonu wzrostu i zastosowanie tych związków do wytwarzania leku do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu PL186511B1 (pl)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK9995 1995-01-27
DK10095 1995-01-27
DK108395 1995-09-28
DK108495 1995-09-28
DK137295 1995-12-04
PCT/DK1996/000045 WO1996022997A1 (en) 1995-01-27 1996-01-26 Compounds with growth hormone releasing properties

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL321590A1 PL321590A1 (en) 1997-12-08
PL186511B1 true PL186511B1 (pl) 2004-01-30

Family

ID=27512745

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96321590A PL186511B1 (pl) 1995-01-27 1996-01-26 Nowe związki peptydowe, kompozycje farmaceutycznedo pobudzania uwalniania hormonu wzrostu i zastosowanie tych związków do wytwarzania leku do pobudzania uwalniania hormonu wzrostu

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6013658A (pl)
EP (1) EP0805816B1 (pl)
JP (1) JP4073952B2 (pl)
CN (1) CN1225471C (pl)
AR (1) AR003108A1 (pl)
AT (1) ATE272069T1 (pl)
AU (1) AU705744B2 (pl)
CA (1) CA2211381C (pl)
CZ (1) CZ238197A3 (pl)
DE (1) DE69633003T2 (pl)
HU (1) HUP9702388A3 (pl)
ID (1) ID18218A (pl)
IL (1) IL116923A (pl)
MX (1) MX9705710A (pl)
MY (1) MY113488A (pl)
NO (1) NO973446L (pl)
PL (1) PL186511B1 (pl)
TW (1) TW482767B (pl)
UA (1) UA55381C2 (pl)
WO (1) WO1996022997A1 (pl)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020111461A1 (en) 1999-05-21 2002-08-15 Todd C. Somers Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
US5798337A (en) * 1994-11-16 1998-08-25 Genentech, Inc. Low molecular weight peptidomimetic growth hormone secretagogues
CZ238197A3 (en) 1995-01-27 1997-12-17 Novo Nordisk As Growth hormone formation stimulating compounds
PL327227A1 (en) * 1995-12-22 1998-12-07 Novo Nordisk As Compounds exhibiting growth hormone liberating properties
TW432073B (en) 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
US6451970B1 (en) 1996-02-21 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Peptide derivatives
DE69734215T2 (de) 1996-07-22 2006-06-29 Novo Nordisk A/S Verbindungen mit Wachstumshormon-freisetzenden Eigenschaften
US6127341A (en) * 1997-06-20 2000-10-03 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
JP4116097B2 (ja) 1997-06-20 2008-07-09 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 成長ホルモン放出特性をもつ化合物
ATE470671T1 (de) 1998-01-16 2010-06-15 Helsinn Therapeutics Us Inc Verbindungen mit wachstumshormon-freisetzender eigenschaft
US6506782B1 (en) 1998-02-27 2003-01-14 Athena Neurosciences, Inc. Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions comprising same, and methods for inhibiting β-amyloid peptide release and/or its synthesis by use of such compounds
US6919315B1 (en) 1998-06-30 2005-07-19 Novo Nordisk A/S Compounds with growth hormone releasing properties
US6380184B1 (en) 1998-10-28 2002-04-30 Bristol-Myers Squibb Co. Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues
WO2000025768A1 (en) * 1998-10-29 2000-05-11 Trega Biosciences, Inc. Oxadiazole, thiadiazole and triazole derivatives and combinatorial libraries thereof
WO2000048623A1 (en) 1999-02-18 2000-08-24 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Novel amide derivatives as growth hormone secretagogues
US6518292B1 (en) 1999-03-12 2003-02-11 Bristol-Myers Squibb Co. Heterocyclic aromatic compounds usefuls as growth hormone secretagogues
US6525203B1 (en) 1999-03-12 2003-02-25 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
JP2003528071A (ja) * 2000-03-23 2003-09-24 エラン ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド アルツハイマー病治療用組成物および方法
US6992081B2 (en) 2000-03-23 2006-01-31 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
JP2004507456A (ja) 2000-05-11 2004-03-11 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー 成長ホルモン分泌促進薬として有用なテトラヒドロイソキノリン類縁体
ATE446758T1 (de) 2000-05-31 2009-11-15 Pfizer Prod Inc Verwendung von wachstumshormonsekretagoga zur förderung der beweglichkeit des verdauungstrakts
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US20030096864A1 (en) * 2000-06-30 2003-05-22 Fang Lawrence Y. Compounds to treat alzheimer's disease
JP2004502665A (ja) * 2000-06-30 2004-01-29 イーラン　ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド アルツハイマー病を治療する化合物
US6846813B2 (en) * 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
EP1666452A2 (en) 2000-06-30 2006-06-07 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat Alzheimer's disease
WO2003002122A1 (en) * 2001-06-27 2003-01-09 Elan Pharmaceuticals, Inc. Beta-hydroxyamine derivatives useful in treatment of alzheimer's disease
US20070213407A1 (en) * 2001-06-29 2007-09-13 Elan Pharmaceuticals And Pharmacia & Upjohn Company Llc Compounds to treat Alzheimer's disease
WO2003041641A2 (en) 2001-11-09 2003-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Tetrahydroisoquinoline analogs as modulators of chemokine receptor activity
CA2477604A1 (en) 2002-03-13 2003-09-25 Signum Biosciences, Inc. Modulation of protein methylation and phosphoprotein phosphate
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US7476653B2 (en) 2003-06-18 2009-01-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic modulators of the ghrelin receptor
WO2005027913A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions and methods comprising combinations of 2-alkylidene-19-nor-vitamin d derivatives and a growth hormone secretagogue
AU2012202459B2 (en) * 2004-03-15 2014-06-12 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel compounds as opioid receptor modulators
AU2013205089B2 (en) * 2004-03-15 2013-12-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Novel compounds as opioid receptor modulators
HUE029852T2 (en) 2004-03-15 2017-04-28 Janssen Pharmaceutica Nv Opioid receptor modulators
US20090149512A1 (en) * 2004-05-14 2009-06-11 Novo Nordisk A/S Use of Ghrelin Antagonists to the Treatment of Certain CNS Diseases
JP2008510706A (ja) 2004-08-18 2008-04-10 エリクシアー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 成長ホルモン分泌促進物質
WO2006084033A1 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
US7923041B2 (en) 2005-02-03 2011-04-12 Signum Biosciences, Inc. Compositions and methods for enhancing cognitive function
MX2007011409A (es) * 2005-03-14 2008-02-22 Johnson & Johnson Procedimiento de preparacion de moduladores opioides.
CU23558A1 (es) 2006-02-28 2010-07-20 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos análogos a los secretagogos peptidicos de la hormona de crecimiento
CA2677399C (en) 2007-02-09 2016-09-13 Tranzyme Pharma, Inc. Macrocyclic ghrelin receptor modulators and methods of using the same
CN102014897B (zh) 2008-04-21 2015-08-05 西格纳姆生物科学公司 化合物、组合物和其制备方法
WO2013190520A2 (en) 2012-06-22 2013-12-27 The General Hospital Corporation Gh-releasing agents in the treatment of vascular stenosis and associated conditions
EP2911697A1 (en) 2012-10-26 2015-09-02 Nlife Therapeutics S.L. Compositions and methods for selective delivery of oligonucleotide molecules to cell types
US9675587B2 (en) 2013-03-14 2017-06-13 Allergan Holdings Unlimited Company Opioid receptor modulator dosage formulations
US9119832B2 (en) 2014-02-05 2015-09-01 The Regents Of The University Of California Methods of treating mild brain injury
EP3116503A4 (en) * 2014-03-14 2017-08-23 Aerpio Therapeutics, Inc. Hptp-beta inhibitors
WO2017075535A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Oxeia Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating neurodegenerative conditions
WO2018047139A1 (en) * 2016-09-12 2018-03-15 Aurigene Discovery Technologies Limited Compounds as modulators of tigit signalling pathway
EP3939968A4 (en) * 2019-03-29 2022-12-14 Medicinal Bioconvergence Research Center NOVEL COMPOUND WITH ANTI-CANCER ACTIVITIES AND METHOD FOR PRODUCTION THEREOF
CA3156225A1 (en) 2019-10-29 2021-05-06 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Small molecule activators of tie-2

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA42747C2 (uk) * 1993-12-23 2001-11-15 Ново Нордіск А/С Похідні пептиду,фармацевтична композиція та спосіб стимулювання секреції гормону росту
US5618792A (en) * 1994-11-21 1997-04-08 Cortech, Inc. Substituted heterocyclic compounds useful as inhibitors of (serine proteases) human neutrophil elastase
CZ238197A3 (en) 1995-01-27 1997-12-17 Novo Nordisk As Growth hormone formation stimulating compounds
US5559128A (en) * 1995-04-18 1996-09-24 Merck & Co., Inc. 3-substituted piperidines promote release of growth hormone
PL327227A1 (en) 1995-12-22 1998-12-07 Novo Nordisk As Compounds exhibiting growth hormone liberating properties
US5804578A (en) * 1996-04-03 1998-09-08 Merck & Co., Inc. Piperidines, pyrrolidines and hexahydro-1H-azepines promote release of growth hormone

Also Published As

Publication number Publication date
AR003108A1 (es) 1998-07-08
CZ238197A3 (en) 1997-12-17
JPH11500107A (ja) 1999-01-06
MX9705710A (es) 1997-10-31
HUP9702388A2 (hu) 1998-04-28
US6013658A (en) 2000-01-11
AU705744B2 (en) 1999-06-03
CN1225471C (zh) 2005-11-02
IL116923A (en) 2000-09-28
UA55381C2 (uk) 2003-04-15
DE69633003T2 (de) 2005-08-18
ID18218A (id) 1998-03-19
CA2211381C (en) 2009-05-19
MY113488A (en) 2002-03-30
CN1176645A (zh) 1998-03-18
EP0805816A1 (en) 1997-11-12
HUP9702388A3 (en) 1999-01-28
JP4073952B2 (ja) 2008-04-09
US6350767B1 (en) 2002-02-26
NO973446D0 (no) 1997-07-25
CA2211381A1 (en) 1996-08-01
WO1996022997A1 (en) 1996-08-01
PL321590A1 (en) 1997-12-08
DE69633003D1 (de) 2004-09-02
AU4431596A (en) 1996-08-14
IL116923A0 (en) 1996-05-14
ATE272069T1 (de) 2004-08-15
TW482767B (en) 2002-04-11
NO973446L (no) 1997-09-26
EP0805816B1 (en) 2004-07-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6350767B1 (en) Compounds with growth hormone releasing properties
JP4130519B2 (ja) 成長ホルモン放出特性を有する化合物
DE69713109T2 (de) Verbindungen mit wachstumshormon freisetzenden eigenschaften
US5688946A (en) Amino acid derivatives having renin inhibiting activity
US6187905B1 (en) Alpha-ketoamide derivatives
HUT57233A (en) Process for producing peptones and pharmaceutical preparatives containing them as active substance
HU219915B (hu) Eljárás gyógyászatilag hatásos hidrazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
JP4116097B2 (ja) 成長ホルモン放出特性をもつ化合物
US6127341A (en) Compounds with growth hormone releasing properties
CZ291982B6 (cs) Diamidový derivát uvolňující růstový hormon, jeho použití, farmaceutické prostředky ho obsahující a způsob stimulace uvolňování růstového hormonu
JP2002519436A (ja) 成長ホルモン放出特性を有する化合物
AU766305B2 (en) Compounds with growth hormone releasing properties
HU211315A9 (en) Renin inhibiting n-(2-amino-2-oxoethyl) butandiamide derivatives
KR100450500B1 (ko) 성장호르몬 방출 성질을 가지는화합물
JP3007613B2 (ja) 成長ホルモン放出特性を有する化合物
HUP0104244A2 (hu) Növekedési hormon elválasztását serkentő vegyületek, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk
CA3173936A1 (en) Prodrugs of mitochondria-targeting oligopeptides
MXPA00006692A (en) Compounds with growthhormone releasing properties

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100126