PL186626B1 - Nowe racemiczne i optycznie czynne pochodne estrowe kwasu trans apowinkaminowego, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania - Google Patents
Nowe racemiczne i optycznie czynne pochodne estrowe kwasu trans apowinkaminowego, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL186626B1 PL186626B1 PL96328170A PL32817096A PL186626B1 PL 186626 B1 PL186626 B1 PL 186626B1 PL 96328170 A PL96328170 A PL 96328170A PL 32817096 A PL32817096 A PL 32817096A PL 186626 B1 PL186626 B1 PL 186626B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- trans
- ester
- compounds
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 title 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- -1 apovincaminic acid ester Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 25
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 17
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 5
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 abstract description 21
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 abstract description 11
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 27
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZFCQLDAGNBFMJQ-QUCCMNQESA-N apovincaminic acid Chemical class C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(O)=O)N5C2=C1 ZFCQLDAGNBFMJQ-QUCCMNQESA-N 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 229960004135 idebenone Drugs 0.000 description 11
- JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N idebenone Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCCO)=C(C)C1=O JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 10
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 description 6
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 6
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 description 6
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 6
- 239000011627 DL-alpha-tocopherol Substances 0.000 description 5
- 235000001815 DL-alpha-tocopherol Nutrition 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 5
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 5
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 5
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 5
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 5
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 4
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 4
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 2-thiobarbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=S)N1 RVBUGGBMJDPOST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- KVJHGPAAOUGYJX-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetraethoxypropane Chemical compound CCOC(OCC)CC(OCC)OCC KVJHGPAAOUGYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N Vinpocetine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)C=C(C(=O)OCC)N5C2=C1 DDNCQMVWWZOMLN-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012549 training Methods 0.000 description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000744 vinpocetine Drugs 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRSGIGKMAFNWJD-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-4-(2-piperidin-3-ylethyl)quinoline Chemical compound C1CCNCC1CCC(C1=CC=CC=C1N=1)=CC=1C1=CC=CC=C1 BRSGIGKMAFNWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVSDWRGWBWLCLS-UHFFFAOYSA-N 4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-sulfonic acid Chemical compound OCCN1CCN(S(O)(=O)=O)CC1 CVSDWRGWBWLCLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000022306 Cerebral injury Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N Ellagic acid Chemical compound OC1=C(O)C(OC2=O)=C3C4=C2C=C(O)C(O)=C4OC(=O)C3=C1 AFSDNFLWKVMVRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N Ellagic acid Natural products OC1=C(O)[C@H]2OC(=O)c3cc(O)c(O)c4OC(=O)C(=C1)[C@H]2c34 ATJXMQHAMYVHRX-CPCISQLKSA-N 0.000 description 1
- 229920002079 Ellagic acid Polymers 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010045510 NADPH-Ferrihemoprotein Reductase Proteins 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010063897 Renal ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 208000020339 Spinal injury Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XGRYDJSRYGHYOO-UHFFFAOYSA-N Thesine Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1C(C(=O)OCC2C3CCCN3CC2)C(C=2C=CC(O)=CC=2)C1C(=O)OCC1C2CCCN2CC1 XGRYDJSRYGHYOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 229950006936 apovincamine Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008455 cerebrovascular function Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L disodium;[[[5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] hydrogen phosphate;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].[Na+].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O)C(O)C1O MWEQTWJABOLLOS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 229960002852 ellagic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000004132 ellagic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000010630 lipid peroxidation (MDA) assay Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N methylellagic acid Natural products O1C(=O)C2=CC(O)=C(O)C3=C2C2=C1C(OC)=C(O)C=C2C(=O)O3 FAARLWTXUUQFSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960002752 progabide Drugs 0.000 description 1
- IBALRBWGSVJPAP-HEHNFIMWSA-N progabide Chemical compound C=1C(F)=CC=C(O)C=1C(=N/CCCC(=O)N)/C1=CC=C(Cl)C=C1 IBALRBWGSVJPAP-HEHNFIMWSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N propionic anhydride Chemical compound CCC(=O)OC(=O)CC WYVAMUWZEOHJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CN=C1 ATBIAJXSKNPHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CS1 QIQITDHWZYEEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Nowe racemiczne i optycznie czynne pochodne estrowe kwasu trans apowinkami- nowego o wzorze 1, w którym R oznacza wo- dór lub grupe Z-C=O, w której Z oznacza C1 - 4 alkil, grupe fenylowa, ewentualnie pod- stawiona przez jedna lub wiecej grup ni- trowych, metoksylowych lub atomów chlo- ru, grupe tiofenylowa, pirydylowa lub grupe 14-ebumameninylowa, a n jest liczba calko- wita o wartosci 2, 3 lub 4 oraz ich dopuszczal- ne terapeutycznie sole. Wzór 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe racemiczne i optycznie czynne pochodne estrowe kwasu trans apowinkaminowego, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania.
Związki o strukturze zbliżonej do struktury związków będących przedmiotem wynalazku są znane. W szczególności, estry kwasu trans apowinkaminowego o działaniu przeciwzapalnym, przeciwdrgawkowym, przeciwparkinsonowskim oraz przeciwarteriosklerotycznym zostały ujawnione w węgierskim opisie patentowym nr 187 733.
W odróżnieniu od związków znanych ze stanu techniki, nowe pochodne estrowe kwasu trans apowinkaminowego wykazują znaczące efekty przeciwutleniaczowe, przeciwamnestyczne i przeciwniedokrwieniowe.
Nowe racemiczne i optycznie czynne pochodne estrowe kwasu trans apowinkaminowego, zgodnie z wynalazkiem, są przedstawione za pomocą wzoru 1, w którym R oznacza wodór lub grupę Z-Ć=O, w której Z oznacza Ć^alkil, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną przez jedną lub więcej grup nitrowych, metoksylowych lub atomów chloru, grupę tiofenylową, pirydylową lub grupę 14-ebinmamemny łowią a n jest liczbą całkowitą o wartości 2, 3 lub 4 oraz ich dopuszczalne terapeutycznie sole.
Korzystnie, pochodną stanowi ester 2-(acetoksy)etylowy (3β, 16α) kwasu (-)-trans apowinkaminowego oraz jego dopuszczalne terapeutycznie sole.
Kompozycja farmaceutyczna, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera jako składnik aktywny związek o wzorze 1, w którym R oznacza wodór lub grupę Z-Ć=O, w której Z oznacza Ć^alkil, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną przez jedną lub więcej grup nitrowych, metoksylowych lub atomów chloru, grupę tiofenylową, pirydylową lub grupę 14-ebumameninylową, a n jest liczbą całkowitą o wartości 2, 3 lub 4 lub jego dopuszczalną terapeutycznie sól w domieszce z nośnikiem i/lub innymi dodatkami powszechnie używanymi w przemyśle farmaceutycznym. Sposób wytwarzania nowych racemicznych i optycznie czynnych pochodnych estrowych kwasu trans apowinkaminowego o wzorze 1, w którym R oznacza wodór lub grupę Z-Ć=O, w której Z oznacza Ć^alkil, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną, przez jedną lub więcej grup nitrowych, metoksylowych lub atomów chloru, grupę tiofenylową, pirydylową lub grupę 14-ebumameninylową, a n jest liczbą całkowitą o wartości 2, 3 lub 4 oraz ich dopuszczalnych terapeutycznie soli, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że racemiczną lub optycznie czynną pochodną estrową kwasu trans apowinkaminowego o wzorze 2, w którym R, oznacza grupę alkilową ĆM, poddaje się transestryfikacji w rozpuszczalniku typu glikolu, w obecności katalizatora zasadowego, przy czym, jeśli potrzeba, związek o wzorze 1, w którym R jest wodorem poddaje się acylowaniu, i/lub, jeśli potrzeba, rozdziela się racemiczny związek o wzorze 1, i/lub, jeśli potrzeba, przekształca się związek o wzorze 1 w jego dopuszczalną terapeutycznie sól.
Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że aktywny składnik stanowiący nową racemiczną lub optycznie czynną pochodną estrową kwasu trans apowinkaminowego o wzorze 1, w którym R oznacza wodór lub grupę Z-Ć=O, w której Z oznacza Ć^alkil, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną przez jedną lub więcej grup nitrowych, metoksylowych lub atomów chloru, grupę tiofenylową, pirydylową lub grupę 14-ebumameninylową, a n jest liczbą całkowitą o wartości 2, 3 lub 4
186 626 lub jej dopuszczalną terapeutycznie sól miesza się z nośnikiem i/lub innymi dodatkami powszechnie używanymi w przemyśle farmaceutycznym.
Zastosowanie związku o wzorze 1, w którym R oznacza wodór lub grupę Z-C=O, w której Z oznacza C^alkil, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną przez jedną lub więcej grup nitrowych, metoksylowych lub atomów chloru, grupę tiofenylową, pirydylową lub grupę 14-ebumameninylową a n jest liczbą całkowitą, o wartości 2, 3 lub 4 lub j'ego terapeutycznie dopuszczalnej soli, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że związek ten stosuje się do wytworzenia kompozycji farmaceutycznej do hamowania peroksydacji lipidów i do ochrony przed lub leczenia niedokrwienia i amnezji oraz leczenia różnych chorób neurodegeneracyjnych takich, jak choroba Alzheimera.
Zastosowanie związku o wzorze 1, w którym R oznacza wodór lub grupę Z-C=O, w której Z oznacza C1_4alkil, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną przez jedną lub więcej grup nitrowych, metoksylowych lub atomów chloru, grupę tiofenylową, pirydylową lub grupę 14-ebumameninylową a n jest liczbą całkowitą, o wartości 2, 3 lub 4 lub jego terapeutycznie dopuszczalnej soli, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się również tym, że związek ten stosuje się do hamowania peroksydacji lipidów i do ochrony przed lub leczenia niedokrwienia i amnezji oraz leczenia różnych chorób neurodegeneracyjnych takich, jak choroba Alzheimera.
Związki będące przedmiotem wynalazku są nowe i posiadają wartościową aktywność biologiczną. W warunkach in vitro wykazują znaczący efekt przeciwutleniaczowy (hamujący peroksydację lipidów). W badaniach w warunkach in vivo wykazują one znaczące działanie przeciwniedokrwieniowe i przeciwamnestyczne.
Przez podawanie aktywnej terapeutycznie ilości związku o wzorze 1 lub jego terapeutycznie dopuszczalnej soli leczy się pacjentów.
Podstawnik Z jako grupa alkilowa C^ może oznaczać grupę nasyconą lub nienasyconą, o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu taką, jak np. grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, sec-butylowa, tert-butylowa, izobutylowa, winylowa, propenylowa i tym podobne. Podstawnik Z jako grupa fenylowa może być podstawiony przez jedną lub więcej grup nitrowych, metoksylowych lub atomów chloru.
Terapeutycznie dopuszczalnymi solami związków według wzoru 1 według wynalazku mogą być sole addycyjne z kwasami lub sole czwartorzędowe.
Pochodne kwasu apowinkaminowego o wzorze 2, wykorzystywane jako substancje wyjściowe, mogą być wytworzone przez działanie kwasem na odpowiednią pochodną hydroksyiminooktahydroindolo[2,3a]chinolizynową, jak ujawniono w opisie patentowym GB 2 124 214.
Jak już wspomniano, nowe pochodne estrowe kwasu trans apowinkaminowego o wzorze 1, w którym podstawniki R i n mają znaczenia wcześniej podane, oraz ich dopuszczalne terapeutycznie sole, mogą być wytworzone przez transestryfikację racemicznej lub optycznie czynnej pochodnej estrowej kwasu trans apowinkaminowego o wzorze 2, w którym R, oznacza grupę alkilową CM, w odpowiednim glikolu, w obecności zasadowego katalizatora, przy czym, jeśli potrzeba, acylowanie tak otrzymanego związku o wzorze 1, w którym R jest wodorem, i/lub, jeśli potrzeba, rozdział racemicznego związku o wzorze 1, i/lub, jeśli potrzeba, przekształcenie związku o wzorze 1 w jego dopuszczalną terapeutycznie sól.
W sposobie według wynalazku, w celu uzyskania związków o wzorze 1, w których R oznacza wodór, związek o wzorze 2 poddaje się transestryfikacji. Reakcję tę prowadzi się w nadmiarze transestryfikującego alkoholu takiego, jak odpowiedni glikol, korzystnie glikol etylenowy, odpowiednio w warunkach bezwodnych, w obecności katalitycznych ilości mocnej zasady. Jako zasady mogą być użyte wodorki metali alkalicznych lub alkoholany metali alkalicznych, stosownie alkoholany trzeciorzędowe, korzystnie np. trzeciorzędowy butanolan potasu. Transestryfikację prowadzi się w zakresie temperatur pomiędzy 80°C a 140°C, korzystnie pomiędzy 110°C a 120°C. Jeśli potrzeba, produkt uzyskany po przeprowadzeniu reakcji jest stosowany w następnym etapie reakcji bez wyodrębniania, lub, jeśli potrzeba, może być
186 626 odzyskany w sposób taki, że mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i po filtracji, jeśli potrzeba, precypitat jest oczyszczany przez rekrystalizację, lub, po rozpuszczeniu w wodzie, mieszanina reakcyjna jest ekstrahowana obojętnym, niemie-szającym się z wodą rozpuszczalnikiem organicznym takim, jak dichlorometan, następnie produkt wyodrębnia się przez odparowanie lub wytworzenie soli. Związki o wzorze 1, w których R jest wodorem mogą być przekształcone przez acylowanie w związki o wzorze 1, w których R oznacza grupę Z-C=O.
Reakcję acylowania można przeprowadzić stosując dowolny organiczny kwas karboksylowy zawierający odpowiednią grupę acylową, lub przez użycie jego reaktywnej pochodnej takiej, jak np. halogenek acylu, korzystnie chlorek acylu lub bezwodnik kwasowy lub podobny, w znany sposób, jeśli potrzeba, w obecności czynnika wiążącego kwas.
Podczas prowadzenia acylowania odpowiednim kwasem karboksylowym, reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, np. w dipolowym rozpuszczalniku aprotonowym takim, jak dimetyloformamid (DMF), dimetylosulfotlenek (DMSO), acetonitryl lub podobne, w obecności czynnika kondensującego. Użytecznymi czynnikami kondensującymi są np. pochodne karbodiimidowe takie, jak dicykloheksylokarbodiimid lub karbonylodiimidazol. Reakcję prowadzi się w temperaturze od 0°C do 40°C, korzystnie w temperaturze pokojowej.
Jeżeli acylowanie prowadzi się przy użyciu halogenku acylu, korzystnie chlorku acylu, reakcję prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku organicznym takim, jak eter alifatyczny lub cykliczny np. eter dietylowy lub tetrahydrofuran (THF), lub w chlorowanym węglowodorze np. chloroformie, lub w węglowodorze aromatycznym np. benzenie, chlorobenzenie lub toluenie, lub w zasadzie organicznej np. pirydynie, korzystnie w obecności czynnika wiążącego kwas. Zasady organiczne, np. pirydyna, stosowane w reakcji mogąjednocześnie grać rolę rozpuszczalnika i czynnika wiążącego kwas.
Związki o wzorze 1, w których R oznacza grupę Z-C=O mogą być odzyskane z rozpuszczalnika w sposób taki, że po usunięciu rozpuszczalnika lub, jeśli potrzeba, nadmiaru odczynnika i czynnika wiążącego kwas, uzyskany osad rozpuszcza się w mieszaninie wody i niemieszającego się z wodą rozpuszczalnika takiego, jak octan etylu, chloroform, dichlorometan, benzen, eter dietylowy i im podobne, następnie, jeśli potrzeba, pH mieszaniny doprowadza się do lekko zasadowego (pH 8 do 9) dodając wodnego roztworu wodorotlenku amonu lub wodnego roztworu wodorowęglanu metalu alkalicznego i rozdziela fazy. Fazę organiczną przemywa się wodą, suszy i usuwa rozpuszczalnik pod obniżonym ciśnieniem w celu uzyskania pożądanego związku.
Jeśli potrzeba, związki o wzorze 1 będące przedmiotem wynalazku mogą być przekształcone w sole czwartorzędowe. Nieco ponad równomolarną ilość halogenku alkilu, korzystnie chlorku, bromku jodku lub siarczanu alkilu jest korzystnie stosowana do wytworzenia soli czwartorzędowej. Reakcję tę można przeprowadzić w obojętnym, organicznym, dipolowym rozpuszczalniku aprotonowym.
Jeśli potrzeba, związki o wzorze 1 według wynalazku mogą być przekształcone w ich sole addycyjne z kwasami w znany sposób przy użyciu jakiegokolwiek kwasu przydatnego do wytworzenia terapeutycznie dopuszczalnych soli addycji kwasu. Jeśli potrzeba, związki o wzorze 1 wytworzone sposobem według wynalazku lub ich sole mogą być poddane dodatkowym działaniom oczyszczającym, np. rekrystalizacji. Zakres rozpuszczalników przydatnych do rekrystalizacji zależy od rozpuszczalności i właściwości krystalizacyjnych związków, które mają być rekrystalizowane.
Nowe pochodne estrowe kwasu trans apowinkaminowego o wzorze 1, będące przedmiotem wynalazku, mogą być racemiczne lub czynne optycznie. Używając czynnych optycznie związków o wzorze 2 jako substancji wyjściowych uzyskuje się optycznie czynne związki o wzorze 1, podczas gdy racemiczne związki o wzorze 2, zastosowane jako substancje wyjściowe, dają w rezultacie’ racemiczne związki o wzorze 1. Z racematów o wzorze 1 można uzyskać czynne optycznie związki rozdzielając je w sposób znany per se.
186 626
Nowe racemiczne lub czynne optycznie pochodne estrowe kwasu trans apowinkaminowego o wzorze 1 lub ich sole mogą być przekształcone w kompozycje farmaceutyczne przez zmieszanie ich z nietoksycznymi, obojętnymi stałymi lub ciekłymi nośnikami i/lub innymi środkami wspomagającymi, powszechnie stosowanymi w terapii do podawania pozajelitowego lub doustnego. Przydatnymi nośnikami są np. woda, żelatyna, laktoza, skrobia, pektyna, stearynian magnezu, kwas stearynowy, talk, oleje roślinne takie, jak olej z orzeszków ziemnych, olej z oliwek i im podobne. Składnik aktywny może zostać sformułowany w dowolnej, zwykłej kompozycji farmaceutycznej, szczególnie kompozycji stałej np. tabletce, drażetce, kapsułce, czopku i tym podobnych. Ilość nośnika stałego może zmieniać się w szerokim zakresie, korzystnie wynosi pomiędzy 25 mg a 1 g. Ewentualnie, kompozycje mogą zawierać również powszechnie stosowane, inne środki wspomagające, np. stabilizatory, związki konserwujące, czynniki zwilżające, czynniki powierzchniowo czynne, emulgatory i im podobne. Kompozycje mogą być przygotowane w znany sposób, przy użyciu dowolnej, zwykłej technologii farmaceutycznej i, jeśli potrzeba, mogą być poddane innym zwykłym działaniom np. sterylizacji.
Jak już wspomniano wcześniej, związki będące przedmiotem wynalazku wykazują znaczący efekt przeciwutleniaczowy. Ze względu na ich efekt hamujący peroksydację lipidów, związki przeciwutleniaczowe zapewniają ochronę przed uszkodzeniami wywołanymi przez wolne rodniki w warunkach niedokrwienia. Tak więc przeciwutleniacze jako związki przeciwniedokrwieniowe mogą być przydatne w leczeniu poniższych obrazów patologicznych.
Ciągłe zachowanie krążenia krwi jest wymagane dla normalnego funkcjonowania centralnego układu nerwowego (CNS), gdyż zapewnia odpowiednie zaspokojenie wyjątkowego zapotrzebowania tkanki mózgowej na glukozę i tlen.
Na skutek niedokrwienia i reperfuzji funkcje poznawcze są uszkodzone: dojść może zarówno do odwracalnych, jak i nieodwracalnych zmian, zależnie od nasilenia i czasu trwania niedokrwienia. Uszkodzenia struktury i funkcji błon komórek nerwowych mogą doprowadzić do śmierci neuronu.
Kilka patologicznych procesów takich, jak tworzenie się wolnych rodników może wystąpić w konsekwencji niedokrwienia. Tworzenie się wolnych rodników prowadzi do utleniania nienasyconych kwasów tłuszczowych (peroksydacja lipidów), które są ważnymi składnikami błon. Jest to proces niszczący komórki zmieniający lub uszkadzający biomolekuły. Funkcje różnych poziomów komórek, narządów lub całego organizmu mogą zatem zostać uszkodzone.
Reakcje wolnorodnikowe prawdopodobnie odgrywają rolę przyczynową w patogenezie kilku zaindukowanych przez niedokrwienie uszkodzeń takich, jak niedokrwieniowe choroby jelitowe, niedokrwienie mięśnia sercowego, szok krwotoczny, zakłócenia funkcji mózgowo naczyniowych, którym towarzyszy niedokrwienie, niedokrwieniowe uszkodzenie wątroby, niedokrwienie nerek i tym podobne.
Testy in vitro dla zbadania efektu przeciwutleniaczowego
Efekt przeciwutleniaczowy badano przy użyciu dwóch metod.
I. Wpływ na zaindukowaną przez NADPH peroksydację lipidów w mikrosomach mózgu
J. M. Braughler et al.: Novel 21-Amino Steroids as Potent inhibitors of Iron-dependent Lipid Peroxydation [J. Biol. Chem. 262. 10438-10440 (1987)].
T. J. Player and A. A. Horton: Enzyme Lipid Peroxydation in the Microsomal Fraction of Rat Brain [J. Neurochem. 37 422-426 (1981)].
Do przygotowania mikrosomów użyto samców szczura rasy Hannover-Wistar o wadze ciała 150-250 g. Po dekapitacji wypreparowano cały mózg i zhomogenizowano w dziesięciokrotnej objętości lodowatego 0,25 M roztworu sacharozy. Homogenat odwirowano w aparacie Hitachi CR 26H przy 15000 g w 4°C przez 10 minut, następnie supernatant zebrano i odwirowano w aparacie Hitachi SCP 85H przy 78000 g w 4°C przez 60 minut. Po zawieszeniu precypitatu w 0,15 M roztworze KCl wyznaczono zawartość białka w otrzymanym roztworze,
186 626 a następnie doprowadzono do stężenia 10 mg/ml. Tak uzyskane mikrosomy zamrożono w mieszaninie suchego lodu z acetonem i przechowywano w -70°C do czasu użycia. Składnikami mieszaniny inkubacyjnej były: 50 mM TRISHCl (pH 6,8), 0,2 mM FeCl3, 1 mM KH2PO4, 0,5 mM ADP, 0,2 mg mikrosomów oraz testowany związek. Inkubację prowadzono w końcowej objętości 1 ml przy czasie inkubacji 20 minut w temperaturze 37°C. Peroksydację lipidów indukowano dodając 0,4 mM NADPH (ślepe próby nie zawierały NADPH). Reakcję zatrzymywano dodając 0,375 ml roztworu zatrzymającego zawierającego 40% kwas trójchlorooctowy oraz 5 M HCl w stosunku 2:1,
Wytwarzanie malonodialdehydu oznaczano przy użyciu kwasu tiobarbiturowego. Po zatrzymaniu reakcji do próbek dodawano po 1 ml 1% roztworu kwasu tiobarbiturowego, które następnie umieszczano w łaźni wodnej o około 100°C na 10 minut. Następnie próbki wirowano przy 2000 g w aparacie Janetzki K70 w 4°C przez 10 minut. Wartości absorbancji zabarwionego supematantu mierzono przy 535 nm w spektrofotometrze Hitachi 150-20. Jako związku 'odniesienia używano bis(dietyloacetalu) malonodialdehydu.
2. Wpływ na zaindukowaną przez Fe2+ peroksydację lipidów w homogenacie mózgu
Po zdekapitowaniu szczurów rasy Hannover-Wistar ważących po 150-220 g, cały mózg zhomogenizowano w 9 objętościach lodowatego buforu Krebsa-Ringera zawierającego 15 mM HEPES, (kwas 4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynyletanosulfonowy) (pH 7,4), 140 mM NaCl, 3,6 mM KCl, 1,5 mM CaCl2, 0,7 mM MgClj, 1,4 mM KH2PO4 oraz 10 mM glukozę. Następnie wyznaczono zawartość białka w roztworze i doprowadzono do stężenia 10 mg/ml.
Po dodaniu czynnika testowanego hamującego w objętości 5 pl do 200 pl homogenatu mieszaninę inkubacyjną inkubowano w 37°C przez 20 minut. Indukowaną przez Fe2+ peroksydację lipidów uzyskano dodając 5 pl 8 mM roztworu Fe2(NH4)2(S(04)2. Po upłynięciu czasu inkubacji reakcję zatrzymywano dodając 1 ml roztwory zatrzymującego zawierającego 0,8 M HCl i 12,5% kwas trój chlorooctowy, a następnie próbki odwirowywano przy 2000 g w aparacie Janetzki K70 w 4°C przez 10 minut.
Do 0,5 ml porcji supematantu dodawano 1 ml 1% roztworu kwasu tiobarbiturowego, następnie umieszczano próbki w łaźni wodnej o temperaturze 100°C na 20 minut. Intensywność uzyskanego koloru wyznaczano przy 535 nm w spektrofotometrze Hitachi 150-20 przy użyciu bis(dietyloacetalu) malondialdehydu jako związku odniesienia.
Na podstawie korelacji stężenie/efekt testowanych związków wyznaczono wartości IC50; wyniki te przedstawiono w tabeli 1 dla obydwu metod.
Tabela 1
| Związek Nr | Przykład Nr | AEI(IC50 pM) | ANI(IC50 pM) |
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 2705279 | 2 | 6,3 | 4,8 |
| 1010885 | 1 | 9,7 | 15,5 |
| 1010962 | 8 | 7,5 | 5,7 |
| 1010960 | 6 | 7,4 | 5,7 |
| 1010961 | 7 | 5,9 | 5,3 |
| 1011005 | 9 | 10,3 | 11,9 |
| 2705283 | 3 | 11,2 | 6,8 |
| 2705284 | 4 | 20,4 | 6,8 |
| 1011008 | 10 | 6,0 | 21,2 |
| 1010887 | 13 | 12,6 | 7,2 |
| 1010886 | 18 | 7,6 | 7,7 |
| 1011038 | 16 | 8,4 | 8,7 |
186 626 ciąg dalszy tabeli 1
| 1 | 2 | 3 | 4 |
| 1011036 | 14 | 7,7 | 9,3 |
| 1011037 | 13 | 3,2 | 11,4 |
| 1011047 | 17 | 5,9 | 16,1 |
| Idebenon | 1,2 | 18,9 | |
| Witamina E | 406,3 | 12,1 | |
| Silimaryna | 191,0 | 54,9 |
Na podstawie danych z tabeli 1 można zobaczyć, że każdy z badanych związków według wynalazku wywierał działanie przeciwutleniaczowe (hamujące peroksydację lipidów). Efekt przeciwutleniaczowy zbadano zarówno w teście enzymatycznej (indukowanej przez NADPH, AEI) oraz nieenzymatycznej (indukowanej przez Fe2+, ANI) peroksydacji lipidów. Poziom aktywności przeciwutleniaczowej związków scharakteryzowano przez ich wartości IC50 Jako związków odniesienia użyto aktywnego w ochronie mózgu idebenonu, rodzimego przeciwutleniacza witaminy E (DL-α-tokoferol) oraz chroniącej wątrobę silimaryny.
Jak wynika z danych w tabeli 1, testowane związki wykazały znacznie wyższą aktywność w hamowaniu indukowanej przez NADPH (enzymatycznie) peroksydacji lipidów niż związki odniesienia, jak pokazują to ich wartości IC50 znacznie niższe niż wartości DL-α-tokoferolu czy silimaryny. Spośród związków, które okazały się bardzo efektywne, efekt przeciwutleniaczowy związków nr nr 2705279, 1010961, 1011008, 1011037 i 1011047 był porównywalny z efektem idebenonu. Związki nr nr 1010885, 1010962, 1010960, 1011005, 1010887, 1010886, 1011038, 1011036 i 2705283 hamują indukowaną przez NADPH peroksydację lipidów około dwudziestokrotnie silniej niż silimaryna.
Przeważająca większość związków wymienionych w tabeli 1 wykazała znacznie silniejszy efekt hamujący indukowaną przez Fe2+ (nieenzymatycznie) peroksydację lipidów niż związki odniesienia. Związki o numerach 2705279, 2705283, 2705284, 1010962, 1010960, 1010961, 1010887, 1010886, 1011038 i 1011036 okazały się być szczególnie aktywne, gdyż każdy z nich był około dwukrotnie aktywniejszy od idebenonu czy DL-α-tokoferolu. Związki o numerach 1011005 i 1011037 wykazują efekt podobny do efektu DL-a-tokoferolu. Związki o numerach 1010885 i 1011047 hamują indukowaną przez jon Fe2+ peroksydację lipidów silniej niż idebenon. Aktywność przeciwutleniaczowa związku nr 1011008 również przewyższyła aktywność silimaryny.
Na podstawie porównania danych uzyskanych w obu testach in vitro można stwierdzić, że związki o numerach 2705279, 1010962, 1010960, 1010961, 1010886, 1011038 i 1011036 bardzo znacząco hamują peroksydację lipidów indukowaną w różny sposób (przez jony Fe2+ lub NADPH), a mianowicie wartości IC50 tych związków okazały się być niższe od 50 μΜ. Ponieważ żaden ze związków odniesienia nie mógł wywierać takiego wpływu w obu testach (konkretnie, hamowały peroksydację lipidów indukowaną przez NADPH lub jony Fe2+ w różnym stopniu), związki według wynalazku mogą być uważane za bardziej efektywne od związków odniesienia.
Każdy z badanych związków posiada znaczącą efektywność przeciwutleniaczową, gdyż są one w stanie hamować peroksydację lipidów wywołaną przez wolne rodniki powstałe w reakcji Fentona (katalizowanej przez Fe2+) lub podczas działania enzymu reduktazy NADPH-cytochrom c.
186 626
| Skróty: | |
| NADPH: | fofforan dinuklootydu nikotnnoMiiidaadeninoweoo, forma zredukowana |
| TRIS: | tris(hydfoksymełylornminomeran |
| ADP: | adenozyno-5'-difofforan |
| Idebenon: | 6( 110-hydfoksydecyfo--2,3-dmletoksy-5-metylo-1,4-benzochinon |
| DL-α-tokoferol: | 2,5,7,8-tetrametylo-2-(4’,8’,12’-trimetylotridecylo)-6-chromanol |
| kwas elagowy: | 2,3,7,8-tetrahydroksylo[ 1 ]benzopirrao[5,4,3cde[ 1 ]beazopirrao-5,10-dion |
| Silimaryna: | sllibmma + ΒΐΗάάΐΜΐηϋ + εΠϊοΙιηβώΉ |
| AEI: | test enzymatycznie przzez NADPH) pefoksydaci i lipidów |
| ANI: | test indukowane) nieenzyrnatycznie (przez Fe2+) pefokłydaei i lipidów |
Testy in vitro używane do badania efektów przeciwniedokrwieniowych i przeciwamnestycznych
1. Efekt przeciwniedokrwieniowy (w modelu obustronnego podwiązania tętnicy)
N. Himori i wsp.,: Ćerebral ischemia model with conscious mice involvement of NMDA receptor activation and derangement of learning and memory ability [J. Pharmacol. Meth. 23. 311-327(1990)]
Tętnice szyjne myszy (ważących od 30 do 32 g każda) odsłonięto obustronnie pod znieczuleniem przez 450 mg/kg dootrzewnowo (i.p.) wodzianu chloralu. Nerwy współczulny i błędny oddzielono i umieszczono obustronnie pod tętnicą szyjną luźne podwiązanie. Oba końce podwiązania wyprowadzono z tyłu za uszami. Następnego dnia, w stanie świadomym oba końce podwiązania ściągnięto, powodując zatrzymanie dopływu krwi przez tętnice szyjne. Utrzymano to przez 5 minut, po czym poluzowano, by zapewnić reperfuzję. Liczbę zwierząt padłych podczas okresu pięciu minut oraz w ciągu następnych 24 godzin zarejestrowano. Obliczenie znaczenia przeprowadzono przy użyciu testu chi2. Uprzednie podanie związku przeprowadzono dootrzewnowe (i.p.) 30 minut przed podwiązaniem.
Efekty na śmiertelność indukowaną przez obustronne podwiązanie tętnicy dawek 2 mg/kg i.p. związków przedstawiono w tabeli 2.
Tabela 2
| Związek nr | Przykład nr | Śmiertelność w % |
| l | 2 | 3 |
| 2705279 | 2 | 10 |
| 1010885 | 1 | 60 |
| 1010960 | 6 | 20 |
| 1010961 | 7 | 60 |
| 1010962 | 8 | 40 |
| 1011005 | 9 | 70 |
| 1010887 | 13 | 30 |
| 1010886 | 13 | 30 |
| 1011036 | 14 | 50 |
| 1011037 | 15 | 50 |
| 1011038 | 16 | 60 |
186 626 ciąg dalszy tabeli 2
| 1 | 2 | 3 |
| 1011047 | 17 | 50 |
| Idebenon | 40 | |
| Witamina E | 70 | |
| Kontrola | 70 |
Wartości ED50 związków odniesienia oraz najbardziej efektywnych związków podanych i.p. przedstawiono w tabeli 3.
Tabela 3
| Związek | ED50 i. p. (mg/kg) |
| Idebenon | 4,50 (0,96-9,38) |
| Witamina E | 17,80 (8,46-41,8) |
| 2705279 | 0,76 (0,2-1,27) |
Aktywność biologicczią zin vivo związków wykazujących znaczący efekt przeciwutleniaczowy (IC50 <10 μΜ) w warunkach in vitro zbadano w modelu niedokrwienia mózgowego indukowanego przez obustronne podwiązanie tętnicy. Przejściowe dramatyczne zmniejszenie dopływu krwi do mózgu, a następnie początek reperfuzji po zaprzestaniu podwiązania prowadzi do powstania wyjątkowo toksycznych wolnych rodników tlenowych (rodnik nadtlenkowy, nadtlenek wodoru). Związki posiadające właściwości przeciwutleniaczowe są bardzo efektywne w ochronie przed toksycznymi efektami uwolnionych rodników. Pięciominutowe obustronne podwiązanie tętnicy szyjnej powoduje 70% śmiertelność. Dawki dwu mg/kg i.p. najbardziej aktywnych związków według wynalazku (2705279, 1010960, 1010886,) zmniejsza tę śmiertelność do 10-30%, podczas gdy znane przeciwutleniacze takie, jak idebenon czy witamina E użyte jako związki odniesienia są mniej aktywne w tej samej dawce. Znakomita aktywność związku nr 2705279, który okazał się najbardziej aktywny, jest jeszcze bardziej uderzająca, gdy porówna się wartości ED50 związków. [ED50 jest to dawka (w mg/kg) zmniejszająca śmiertelność o 50% w porównaniu z nietraktowaną grupą kontrolną]. Wartość ED50 i.p. idebenonu wynosi 4,5 mg/kg, podczas gdy wartość ta wynosi 0,75 mg/kg i.p. dla związku nr 2705279. Efekt przeciwniedokrwieniowy tego związku można zmierzyć również po podaniu doustnym. W innych doświadczeniach wykazano, że związek ten jest aktywny nie tylko w modelu ogólnego niedokrwienia obejmującego całość substancji mózgowej, lecz również w tak zwanych modelach niedokrwienia zogniskowanego, wywołanego w jednym dobrze określonym obszarze mózgu.
Działanie przeciwamnestyczne związków według wynalazku potwierdzono w następującym doświadczeniu.
2. Indukowana przez diazepam amnezja wstępująca
C. L. Broekkamp i wsp.: The comparative effects of benzodiazepines, progabide and PK 9084 on acquisition of passive avoidance in mice [Psychopharmacology (Berlin) 83, 122-125 (1984)]
Test pamięci przeprowadzono na myszach NMRI ważących 25 do 28 g każda przy użyciu biernego unikania, metody opartej na zdeterminowanym genetycznie nocolubnym zachowaniu gryzoni. Podczas okresu uczenia się, uprzednio wyselekcjonowane zwierzęta (myszy wchodzące do ciemnego pomieszczenia z oświetlonego pomieszczenia w ciągu 30 sekund) umieszczono w oświetlonym pomieszczeniu. Po wejściu do ciemnego pomieszczenia zwierzę otrzymywało wstrząs elektryczny (1 mA przez 3 minuty) na podeszwy stóp w ciągu 30 sekund,
186 626 następnie rejestrowano czas przed wejściem do ciemnego pomieszczenia (okres latencji). Po 24 godzinach zwierzęta ponownie umieszczano w oświetlonym pomieszczeniu i mierzono czas przed przejściem do ciemnego pomieszczenia (czas retencji = T, z limitem czasu wynoszącym 300 sekund). W celu wywołania amnezji wstępującej zwierzęta traktowano dootrzewnowo 3 mg/kg diazepamu 30 minut przed uczeniem. Związki podawano doustnie w dawkach 0,1 lub 10 mg/kg odpowiednio, godzinę przed uczeniem. Wartość procentową efektu ochronnego (P%) obliczano przy użyciu następującego wzoru i przedstawiono w tabeli 4.
P%
T -T OWtcwany +DA placebo e DOI
DAOO
T - T placebo c oOceO+DU
Tabela 4
Efekt związków w modelu indukowanej przez diazepam amnezji wstępującej
| Związek | Hamowanie indukowanej przez diazepam amnezji w % | ||
| Nr | Przykład | 0,1 mg/kg p.o. | 10,0 mg/kg p.o. |
| 1010885 | 1 | 74 | 65 |
| 2705279 | 2 | 79 | 119 |
| 1010960 | 6 | 0 | 0 |
| 1010961 | 7 | 3 | 15 |
| 1010962 | 8 | 16 | 4 |
| 1010887 | 13 | 50 | 56 |
| 1010886 | 18 | 72 | 44 |
| 1011038 | 16 | 64 | 24 |
| 1011036 | 14 | 23 | 16 |
| Winpocetyna | 0 | 123 |
Związki posiadające aktywność przeciwutleniaczową wykazują znaczące działanie ochronne w przypadkach niedokrwienia mózgu [przejściowy atak niedokrwieniowy (TIA), udar], gdzie może dojść do uszkodzenia uczenia się i pamięci obok neurologicznych objawów o różnym nasileniu. Efekt przeciwamnestyczny związków według wynalazku został zbadany w modelu indukowanej przez diazepam amnezji wstępującej przy zastosowaniu w charakterze odniesienia związku winpocetyny, który jest strukturalnie podobny i jest stosowany w praktyce klinicznej. Związki aktywne znaleziono zarówno wśród trans-α-etylowych, jak i trans-P-etylowych pochodnych kwasu apowinkaminowego. Związki o numerach 2705279, 1010886, 1011038 oraz 1010887 okazały się być szczególnie efektywne. Najbardziej aktywną substancją był 2705279 wykazujący znaczący efekt ochronny w obydwu użytych dawkach oraz aktywność znacznie przewyższającą aktywność winpocentyny. Efekt przeciwamnestyczny 2705279 został potwierdzony także w innych modelach amnezji: wykazywał zależne od dawki działanie ochronne w zakresie dawek doustnych pomiędzy 0,1 a 10 mg/kg w modelu indukowanej elektrowstrząsami amnezji zstępującej oraz chronił przeciwko indukowanemu przez niedokrwienie uszkodzeniu pamięci w zakresie dawek doustnych pomiędzy 1 a 10 mg/kg. Jego działanie przeciwamnestyczne mogło również być zmierzone u szczurów.
Podsumowanie
Nowe pochodne kwasu apowinkaminowego według wynalazku posiadają znaczące efekty przeciwutleniaczowe i przeciwamnestyczne. Aktywność przeciwutleniaczowa związku nr 2705279, który okazał się najbardziej efektywny przekracza zarówno in vitro, jak i in vivo
186 626 aktywność idebenonu lub winpocentyny, odpowiednio użytych jako substancje odniesienia, w dodatku do ich efektów przeciwutleniaczowych i przeciwniedokrwieniowych,1 związki według wynalazku wykazują również efekt przeciwamnestyczny o różnym nasileniu. Związek nr 2705279 jest najaktywniejszy również w tym zakresie.
Dzięki ich efektom przeciwutleniaczowym, przeciwniedokrwieniowym i przeciwamnestycznym, związki według wynalazku są przydatne w leczeniu obrazów patologicznych, w których wolne rodniki odgrywają rolę albo w ostrej fazie choroby, albo w rozwoju późnych następstw. Są to naczyniowo-mózgowy uraz niedokrwieniowy, udar, apopleksja, urazy mózgowe lub rdzeniowe, krwotoki podpajęczynówkowe lub wewnątrzmózgowe, a także różne choroby neurodegeneracyjne takie, jak choroba Alzheimera. Dzięki ich efektowi przeciwniedokrwieniowemu związki mogą być przydatne w leczeniu nie tylko niedokrwieniowego urazu mózgu, lecz także innych narządów takich, jak np. wątroba, serce lub mięśnie.
W powyższych syndromach klinicznych oczekiwane dawki terapeutyczne związków według wynalazku wynoszą pomiędzy 0,1 a 40 mg/kg wagi ciała, podawane raz dziennie lub w kilku podzielonych dawkach, drogą doustną lub pozajelitową.
Następujące przykłady ilustrują rozwiązania według wynalazku.
Przykład 1
Wytworzenie estru 2-hydroksyetylowego (3β, 16α) kwasu /-/-trans apowinkaminowego.
Po mieszaniu 15 g (0,045 mola) estru metylowego (3β, 16α ) kwasu /-/-trans apowinkaminowego w 300 ml glikolu etylenowego wo becności 1 g tert-butanolanu potasu w 1'20°C przez 5 godzin, a następnie schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej do temperatury pokojowej, mieszaninę wlewa się do 1 litra lodowatej wody, krystaliczny precypitat jest odfiltrowany, przepłukany dwukrotnie 50 ml wody i wysuszony dając 15,9 g (wydajność 97%) produktu tytułowego o temperaturze topnienia 82-87°C.
[α]ο 20= -138,7° (c=0,2; chloroform).
Ή-NMR (CDCl3) δ: 0,65 (3H), t, C^CH^; 0,66-3,2 (14H, m, protony szkieletowe, OH); 3,85 (2H, m, HO-CH2); 4,43 (2H, m, CH2-O-C=O); 6,35 (1H, s, H-15); 7,00-7,55 (4H, m, protony aromatyczne).
Analiza:
Obliczenia dla C22H26N2O3 (masa cząsteczkowa 366,44)
C 72,10 H 7,15 N 7,65
Stwierdzono C 71,89 H7,15 N 7,62
Przykład 2
Wytworzenie monochlorowodorku estru 2-acetoksyetylowego (3 β, 16α) kwasu /-/-trans apowinkaminowego.
Do roztworu zawierającego 3,66 g (0,01 mola) estru 2-hydroksyetylowego (3 β, 16α) kwasu /-/-trans apowinkaminowego w 50 ml bezwodnej pirydyny dodaje się kroplami 5 ml (0,052 mola) bezwodnika kwasu octowego, mieszaninę reakcyjną pozostawia się w temperaturze pokojowej przez noc, następnie odparowuje do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Po rozpuszczeniu odparowanego osadu w mieszaninie 100 ml octanu etylu, 30 ml wody i 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu rozdziela się fazy. Warstwę organiczną przepłukuje się 3 razy 20 ml wody i suszy nad bezwodnym siarczanem sodu.
Roztwór odparowanego osadu w 30 ml izopropanolu zakwasza się do pH 4 dodając etanolowego roztworu chlorowodoru, pozostawia w lodówce przez noc, następnie krystaliczny precypitat jest filtrowany i wysuszony, dając 2,8 g (68%) produktu tytułowego o temperaturze topnienia 179-189°C.
[α ]d20= -118,9° (c=0,2; metanol).
Ή-NMR (CDCL·) δ: 0,75 (3H, t, CH3CH2); 2,1 (3H, s, CH3CO); 4,28 (1H, s, H-3); 6,28 (1H, s, H-15); 4,30-4,70 (4H, m, -OCH2CH2CH2O-); 7,05-7,60 (4H, m, protony aromatyczne).
186 626
Przykład 3
Wytworzenie monochlorowodorku estru 2-(2-tiofenoilooksy)etylowego (3 β, 16α) kwasu /-/-trans apowinkaminowego
Do roztworu przygotowanego w temperaturze pokojowej z 3,66 g (0,01 mola) estru
2-hydroksyetylowego (3β, 16α) kwasu /-/-trans apowinkaminowego w 20 ml bezwodnej pirydyny wkrapla się 4,8 ml (0,045 mola) chlorku kwasu tiofeno-2-karboksylowego, mieszaninę reakcyjną pozostawia na 24 godziny, a następnie odparowuje do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Po dodaniu 100 ml dichlorometanu i 20 ml wody do odparowanego osadu, pH doprowadza się do 9 dodając 20 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu. Po rozdzieleniu faz, faza organiczna jest płukana wodą i suszona nad bezwodnym siarczanem sodu. Po filtrowaniu roztwór jest odparowany do sucha pod obniżonym ciśnieniem, osad rozpuszcza się w 50 ml izopropanolu i doprowadza pH do 4 dodając etanolowy roztwór chlorowodoru. Po odstawieniu do lodówki na noc roztwór jest filtrowany, a krystaliczny precypitat jest płukany zimnym izopropanolem dając 2,9 g produktu tytułowego (wydajność 57%), t.t.: 178-183°C; [a]D 20= -113,9° (c=0,2; chloroform).
Przykład 4
Wytworzenie estru 2-(4-nitrobenzylooksy)etylowego (3β, 16α) kwasu /-/-trans apowinkaminowego
Do roztworu przygotowanego w temperaturze pokojowej z 3,66 g (0,01 mola) estru 2-hydroksyetylowego (3 β, 16α) kwasu /-/-trans apowinkaminowego w 20 ml bezwodnej pirydyny dodaje się 4,2 g (0,0225 mola) chlorku 4-nitrobenzoilu i pozostawia reakcję na noc. Po rozcieńczeniu mieszaniny reakcyjnej 150 ml octanu etylu dodaje się 50 ml wody i 3 ml stężonego, wodnego roztworu wodorotlenku amonu. Fazy rozdziela się, następnie faza organiczna jest płukana 4 razy 25 ml wody i suszona nad bezwodnym siarczanem sodu. Po filtracji roztwór jest odparowywany do sucha pod obniżonym ciśnieniem, oleisty osad rozpuszcza się w 50 ml gorącego izopropanolu, klaruje nad węglem aktywowanym i po filtracji roztwór pozostawia się na kilka godzin. Krystaliczny precypitat jest odfiltrowany, przemyty 10 ml izopropanolu i wysuszony dając 2,6 g (58%) produktu tytułowego, t.t.: 139-142°C; [α]ο 20= -86,7° (c=0,2; chloroform).
Przykład 5
Wytworzenie dwuchlorowodorku estru 2-(nikotynoilooksy)etylowego (3β, 16α) kwasu /-/-trans apowinkaminowego
Do roztworu zawierającego 2,4 g (0,0065 mola) estru 2-hydroksyetylowego (3β, 16α) kwasu /-/-trans apowinkaminowego w 20 ml bezwodnej pirydyny dodaje się kroplami 2,15 g (0,015 mola) chlorku nikotynoilu rozpuszczonego w 10 ml pirydyny, mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, następnie odparowuje do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Po rozpuszczeniu odparowanego osadu w mieszaninie 150 ml octanu etylu i 50 ml nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu, rozdziela się fazy. Warstwa organiczna jest płukana dwukrotnie 20 ml wody i wysuszona nad bezwodnym siarczanem sodu. Po filtrowaniu roztwór odparowuje się do sucha pod obniżonym ciśnieniem, odparowany osad rozpuszcza w 30 ml izopropanolu i zakwasza roztwór do pH 4 dodając roztworu etanolowego chlorowodoru. Po odparowaniu do sucha pod obniżonym ciśnieniem osad jest krystalizowany z 50 ml octanu etylu dając 1,30 g (36%) związku tytułowego o temperaturze topnienia 158-164°C; [α]ο2θ= -69,5° (c=0,2; chloroform).
Analiza:
Obliczona dla wzoru C28H29N3O42HCl (ciężar cząsteczkowy: 544,47):
C 61,76 H 5,73 N7,71 Cl 13,002/o
Stwierdzona: C 61,73 H6,05 N7^ d 11,90%
186 626
Przykład 6
Wytworzenie chlorowodorku estru 2-(benzoiloksy)etylowego (3β, 16α) kwasu /-/-trans apowinkaminowego
Do roztworu zawierającego 4,4 g (0,012 mola) estru 2-hydroksyetylowego (3β, 16α) kwasu /-/-trans apowinkaminowego w 60 ml chlorobenzenu dodaje się 1,83 g (0,018 mola) trietyloaminy oraz 2,5 g (0,018 mola) chlorku benzoilu. Mieszaninę miesza się w 40°C przez 30 minut, następnie alkalizuje do pH 8 przez dodanie 15 ml 10% roztworu wodorowęglanu sodu. Po rozdzieleniu fazę organiczną płucze się dwukrotnie 20 ml wody i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odfiltrowaniu czynnika suszącego i przepłukaniu go dwukrotnie 3 ml chlorobenzenu dodaje się roztworu chlorowodoru w dioksanie do pH 3-4, następnie krystaliczny precypitat jest filtrowany w 0°C, dokładnie roztarty na proszek w zimnym acetonie i odfiltrowany dając 4,8 g (79 %) produktu tytułowego, t.t.: 216-217,5°C; [α]θ2θ= -86,6° (c=1; metanol).
Przykład 7
Wytworzenie metanosulfonianu estru 2-(4-chlorobenzoiloksy)etylowego (3β, 16α) kwasu /-/-trans apowinkaminowego
Po rozpuszczeniu 4,4 g (0,012 mola) estru 2-hydroksyetylowego (3|3, 16a[ kwasu /-/-trans apowinkaminowego w 60 ml chlorobenzenu dodaje się 1,83 g (0,018 mola) trietyloaminy oraz 3,15 g (0,018 mola) chlorku 4-chlorobenzoilu i miesza mieszaninę reakcyjną w 40°C przez 30 minut. Po schłodzeniu do 10°C dodaje się 25 ml wody, a pH mieszaniny doprowadza do 8 dodając 15 ml 10 % roztworu wodorowęglanu sodu. Po rozdzieleniu faza organiczna jest przepłukana dwukrotnie 20 ml wody i wysuszona nad bezwodnym siarczanem magnezu: Po odfiltrowaniu czynnika suszącego i dwukrotnym przepłukaniu go 5 ml dichlorometanu, fazę organiczną odparowuje się aż do usunięcia rozpuszczalnika. Osad rozpuszcza się w 35 ml acetonu i zakwasza do pH 4 dodając kwasu metanosulfonowego. Krystaliczny precypitat jest odfiltrowany w 0°C, przepłukaniu zimnym acetonem i wysuszony dając 5,85 g (81%) tytułowej soli, t.t.: 197-199°C; [a]D= -73,3° (c=1; metanol).
Przykład 8
Wytworzenie chlorowodorku estru 2-(propionyloksyetylowego) (3β, 16α[ kwasu /-/-trans apowinkaminowego
Do roztworu zawierającego 4,4 g (0,012 mola) estru 2-hydroksyetylowego (3β, 16α) kwasu /-/-trans apowinkaminowego w 100 ml chlorobenzenu dodaje się 5,33 g (0,04 mola) bezwodnika kwasu propionowego oraz 1,4 g (0,14 mola) trietyloaminy. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej w 80°C przez 4 godziny, dodaje się 40 ml chlorobenzenu i oddestylowuje się nadmiar kwasu propionowego pod obniżonym ciśnieniem. Po dodaniu do osadu w temperaturze pokojowej 25 ml wody pH doprowadza się do 8 dodając 20 ml 10% roztworu wodorowęglanu sodu. Po rozdzieleniu faza organiczna jest dwukrotnie płukana 20 ml wody i wysuszona nad bezwodnym siarczanem magnezu. Czynnik suszący jest następnie odfiltrowany i przepłukany dwukrotnie 3 ml chlorobenzenu. Po odparowaniu fazy organicznej pod obniżonym ciśnieniem do usunięcia rozpuszczalnika, osad rozpuszcza się w 40 ml acetonu i zakwasza do pH 4 dodając dioksanowego roztworu chlorowodoru. Kryształy są odfiltrowane w 5°C, przepłukane acetonem i wysuszone dając w rezultacie 4,2 g (76%) tytułowego chlorowodorku, t.t: 219-220°C; [a]D20= -111,9° (c=1; metanol).
Przykład 9
Wytworzenie chlorowodorku estru 2-(3,4,5-trimetoksybenzoiloksy)-etylowego (3β, 16α) kwasu /-/-trans apowinkaminowego.
Do roztworu zawierającego 5,1 g (0,014 mola) estru 2-hydroksyetylowego (3β, 16α) kwasu /-/-trans apowinkaminowego w 80 ml dichloroetanu dodaje się 2 g (0,02 mola) trietyloaminy oraz 4,6 g (0,02 mola) chlorku 3,4,5-trimetoksybenzoilu. Mieszaninę miesza się w 50°C przez 1 godzinę, następnie dodaje 50 ml wody o temperaturze pokojowej i alkalizuje mieszaninę do pH 8 dodając 20 ml 10 % roztworu wodorowęglanu sodu. Po rozdzieleniu faza
186 626 organiczna jest płukana dwukrotnie 25 ml wody i wysuszona nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odfiltrowaniu czynnika suszącego i przepłukaniu go dwukrotnie 5 ml dichloroetanu filtrat odparowuje się do sucha pod obniżonym ciśnieniem, osad rozpuszcza się w 25 ml octanu etylu i zakwasza do pH 4 dioksanowym roztworem chlorowodoru. Krystaliczny precypitat jest odfiltrowany w 10°C i przepłukany acetonem dając 6,2 g (76%) tytułowego chlorowodorku, t.t.: 191-194°C; [a]D 20= -96,2° (c=1; metanol).
Przykład 10
Wytworzenie dwuchlorowodorku estru etylenoglikolowego (3β, 16α) kwasu /-/-bistrans apowinkaminowego
Do roztworu zawierającego 5,1 g (0,014 mola) estru 2-hydroksyetylowego (3β, 16α) kwasu /-/-trans apowinkaminowego w 100 ml dichloroetanu dodaje się 6g (0,06 mola) trietyloaminy, po czym, podczas chłodzenia, 7,54 g (0,02 mola) chlorowodorku chlorku kwasu (-)-trans apowinkaminowego, a następnie mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Po dodaniu do mieszaniny 50 ml wody i 20 ml 10 % roztworu wodorowęglanu sodu do pH 8 i rozdzieleniu, faza organiczna jest dwukrotnie płukana 25 ml wody, wysuszona nad bezwodnym siarczanem magnezu, odfiltrowana i przepłukana dwukrotnie 5 ml dichloroetanu. Warstwę organiczną odparowuje się do usunięcia rozpuszczalnika. Osad rozpuszcza się w 60 ml acetonu i zakwasza do pH 3,5 dodając chlorowodoru rozpuszczonego w dioksanie. Krystaliczny precypitat jest odfiltrowany i płukany acetonem dając 6,55 g (63%) tytułowego dwuchlorowodorku. t.t.: 222-225°C; [α]θ2θ= -131,5° (c=1; metanol).
Przykład 11
Wytworzenie metanosulfonianu estru 2-(acetoksy)etylowego (3β, 16α) kwasu /-/-trans apowinkaminowego.
Do roztworu zawierającego 7,3 g (0,02 mola) estru 2-hydroksyetylowego (3β, 16α) kwasu /-/-trans apowinkaminowego w 100 ml dichloroetanu dodaje się 2,2 g (0,022 mola) trietyloaminy i 2,42 g (0,03 mola) chlorku acetylu. Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej w 50°C przez 15 minut, a następnie dodaniu 50 ml wody o temperaturze pokojowej, alkalizuje się ją do pH 8 dodając 20 ml 10 % roztworu wodorowęglanu sodu. Po rozdzieleniu faza organiczna jest dwukrotnie płukana 25 ml dichloroetanu i wysuszona nad bezwodnym siarczanem magnezu. Czynnik suszący jest odfiltrowany, przepłukany dwukrotnie 5 ml dichloroetanu, a filtrat jest odparowany pod zmniejszonym ciśnieniem do usunięcia rozpuszczalnika. Osad rozpuszcza się w 40 ml octanu etylu i zakwasza do pH 3 kwasem metanosulfonowym. Po odfiltrowaniu krystalicznego precypitatu w 0°C, przepłukaniu octanem etylu i wysuszeniu uzyskuje się 7,75 g (77 %) tytułowej soli, t.t.: 130-133°C; )^= -92,2° (c=1; metanol).
Przykład 12
Wytworzenie benzoesulfonianu estru 2-(acetoksy)etylowego (3β, 1<3cx) kwasu /-/-trans apowinkaminowego
Przeprowadzając procedurę opisaną w przykładzie 11 wytwarzanie soli przeprowadza się przy użyciu kwasu benzenosulfonowego zamiast kwasu metylosulfonowego przy wartości pH 3,5. Sól benzenosulfonową uzyskuje się z wydajnością 7,9 g (70%), t.t.: 180,5-183°C; [a]D20= -90,3° (c=1; metanol).
Przykład 13
Wytworzenie estru 2-hydroksyetylowego (3α, 16β) kwasu (+)-trans apowinkaminowego
Roztwór zawierający 16,88 g (0,05 mola) estru metylowego (3a, 160) kwasu /+/-trans apowinkaminowego w 335 ml glikolu etylenowego miesza się z 1 g tert-butylanu potasu w 120°C przez 5 godzin. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę reakcyjną wlewa się powoli do 1 litra lodowatej wody. Precypitat jest odfiltrowany, przepłukany 3 razy 500 ml wody i wysuszony dając związek tytułowy z wydajnością 17,6 g (96%), t.t.: 85-90°C; [α]β20= +131,2° (c=1; chloroform).
186 626
Przykład 14
Wytworzenie chlorowodorku estru 2-(benzoiloksy)etylowego (3 α, 16 β) kwasu /-/-trans apowinkaminowego.
Postępując zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 6 używa się 4,4 g (0,12 mola) estru 2-hydroksyetylowego (3β, 16α) kwasu /+/-trans apowinkaminowego zamiast estru 2-hydroksyetylowego (3(3, 16a) kwasu /-/-trans apowinkaminowego, by uzyskać 4,7 g (77%) tytułowego chlorowodorku, t.t.: 217-219°C; [a]D°= +84,9° (c=1; metanol).
Przykład 15
Wytworzenie metanosulfonianu estru 2-(4-chlorobenzoiloksy)-etylowego (3α, 16β) kwasu /+/-trans apowinkaminowego.
Postępuje się zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 7, lecz zamiast 4,4 g (0,012 mola) estru 2-hydroksyetylowego (3β, 16α) kwasu /-/-trans apowinkaminowego używa się 4,4 g (0,012 mola) estru 2-hydroksyetylowego (3α, 16β) kwasu /+/-trans apowinkaminowego uzyskując w rezultacie sól tytułową z wydajnością 5,5 g (76%), t.t.: 199-200°C; [α]β2θ= +73,3° (c=1; metanol).
Przykład 16
Wytworzenie chlorowodorku estru 2-(propionyloksyetylowego) (3α, 16β) kwasu /+/-trans apowinkaminowego.
Postępuje się zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 8, lecz używa się 4,4 g (0,012 mola) estru 2-hydroksyetylowego (3α, 16β) kwasu /+/-trans apowinkaminowego zamiast 4,4 g (0,012 mola) estru 2-hydroksyetylowego (3β, 16α) kwasu /-/-trans apowinkaminowego, by uzyskać 4,35g (79%) tytułowego chlorowodorku, t.t.: 220-221°C; )ot]D20= +109,7° (c=1; metanol).
Przykład 17
Wytworzenie chlorowodorku estru 2-(3,4,5-trimetoksybenzoiloksy)etylowego (3α, 16β) kwasu /-/-trans apowinkaminowego.
Postępuje się zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 9, lecz używa się 5,1 g (0,14 mola) estru 2-hydroksyetylowego (3α, 16β) kwasu /+/-trans apowinkaminowego zamiast 5,1 g (0,14 mola) estru 2-hydroksyetylowego (3β, 16α) kwasu /-/-trans apowinkaminowego, by uzyskać 6,2 g (76%) tytułowego chlorowodorku, t.t.: 192-195°C; [α^0= +95,3° (c=l; metanol).
Przykład 18
Wytworzenie chlorowodorku estru 2-(acetoksy)etylowego (3α, 16β) kwasu /+/-trans apowinkaminowego.
Do roztworu zawierającego 7,3 g (0,02 mola) estru 2-hydroksyetylowego (3α, 16β) kwasu /-/-trans apowinkaminowego w 100 ml dichloroetanu dodaje się 2,2 g (0,022 mola) trietyloaminy i 2,42 g (0,03 mola) chlorku acetylu. Po mieszaniu w 40°C przez 25 minut, a następnie dodaniu 50 ml wody o temperaturze pokojowej, pH doprowadza się do 8 dodając 20 ml 10% roztworu wodorowęglanu sodu. Po rozdzieleniu faza organiczna jest dwukrotnie płukana 25 ml wody i wysuszona nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po odfiltrowaniu czynnik suszący jest przepłukany dwukrotnie 5 ml dichloroetanu, a filtrat jest odparowany pod zmniejszonym ciśnieniem do usunięcia rozpuszczalnika. Osad rozpuszcza się w 40 ml octanu etylu i zakwasza do pH 4 dodając dioksanowego roztworu chlorowodoru. Krystaliczny precypitat jest odfiltrowany w 0°C, przepłukany octanem etylu i wysuszony dając 6,95 g (78%) tytułowego chlorowodorku, t.t.: 221-224,5°C; [a]D20= +107,4° (c=1; metanol).
Przykład 19
Wytworzenie racemicznego estru 2-hydroksyetylowego kwasu trans apowinkaminowego
Postępuje się zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 13, lecz używa się 16,8 g (0,05 mola) racemicznego estru metylowego kwasu trans apowinkaminowego zamiast 16,8 g
186 626 (0,05 mola) estru metylowego (3α, 16β) kwasu /+/-trans apowinkaminowego, co daje tytułowy racemiczny chlorowodorek z wydajnością 17,4 g (95%, t.t.: 97-101°C.
Przykład 20
Wytworzenie racemicznego chlorowodorku estru 2-(acetoksy)etylowego kwasu trans apowinkaminowego.
Postępuje się zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 18, lecz używa się 7,3 mola racemicznego estru 2-hydroksyetylowego kwasu trans apowinkaminowego zamiast 7,3 g (0,02 mola) estru 2-hydroksyetylowego (3α, 16β) kwasu /+/-trans apowinkaminowego, co daje 7,1 g (80%) tytułowego chlorowodorku, t.t.: 187-189°C.
Przykład 21
Wytworzenie estru 3-hydroksypropylowego (3β, 16α) kwasu /-/-trans apowinkaminowego.
Postępuje się zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 1, lecz używa się 300 ml glikolu propylenowego zamiast 300 ml glikolu etylenowego. Po wlaniu do wody uzyskany nie mieszający się z wodą olej jest rozpuszczany w 100 ml dichlorometanu i dwukrotnie przepłukany 20 ml wody. Warstwa organiczna jest suszona nad bezwodnym siarczanem magnezu i filtrowana. Czynnik suszący jest dwukrotnie przepłukany 5 ml dichlorometanu i filtrat jest odparowany pod obniżonym ciśnieniem aż do usunięcia rozpuszczalnika. Tytułowy związek jest uzyskiwany z wydajnością 16,8 g w postaci lekko żółtego lepkiego oleju. Sól chlorowodorkowa topnieje w 216-218°C po rekrystalizacji z acetonu; [α]β20= -122,2° (c=l; metanol).
Przykład 22
Wytworzenie chlorowodorku estru 3-(acetoksy)propylowego (3β , 16α) kwasu /-/-trans apowinkaminowego.
Postępuje się zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 18, lecz używa się 7,6 g (0,02 mola) estru 3-hydroksypropylowegoo (3β , 16α) kwasu /-/-trans apowinkaminowego zamiast 7,3 g (0,02 mola) estru 2-hydroksyetylowego (3α, 16β) kwasu /+/-trans apowinkaminowego, uzyskując tytułowy chlorowodorek z wydajnością 7,0 g (76%), t.t.: 205-207°C; [α]θ20= -113,2° (c=1; metanol).
186 626
Wzór 1
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz Cena 4,00 zł.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe racemiczne i optycznie czynne pochodne estrowe kwasu trans apowinkaminowego o wzorze 1, w którym R oznacza wodór lub grupę Z-C=O, w której Z oznacza C,-4alkil, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną przez jedną lub więcej grup nitrowych, metoksylowych lub atomów chloru, grupę tiofenylową, pirydylową lub grupę 14-ebumameninyl^·^^ a n jest liczbą całkowitą o wartości 2, 3 lub 4 oraz ich dopuszczalne terapeutycznie sole.
- 2. Pochodna według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi ją ester 2-(acetoksy)etylowy (3β, 16α) kwasu (-)-trans apowinkaminowego oraz jego dopuszczalne terapeutycznie sole.
- 3. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera jako składnik aktywny związek o wzorze 1, w którym R oznacza wodór lub grupę Z-C=O, w której Z oznacza Cj-4 alkil, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną przez jedną lub więcej grup nitrowych, metoksylowych lub atomów chloru, grupę tiofenylową piryd^ylt^·^^ lub grupę 14-eburnameninylową, a n jest liczbą całkowitą o wartości 2, 3 lub 4, lub jego dopuszczalną terapeutycznie sól w domieszce z nośnikiem i/lub innymi dodatkami powszechnie używanymi w przemyśle farmaceutycznym.
- 4. Sposób wytwarzania nowych racemicznych i optycznie czynnych pochodnych estrowych kwasu trans apowinkaminowego o wzorze 1, w którym R oznacza wodór lub grupę z-C=o, w której Z oznacza C(-4alkil, grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez jedną lub więcej grup nitrowych, metoksylowych lub atomów chloru, grupę tiofenylową, pirydylową lub grupę 14-001^31^™^ tową a n jest liczbą całkowitą o wartości 2, 3 lub 4 oraz ich dopuszczalnych terapeutycznie soli, znamienny tym, że racemiczną lub optycznie czynną pochodną estrową kwasu trans apowinkaminowego o wzorze 2, w którym R] oznacza grupę al kilową C 4 poddaje się transestryfikacji w rozpuszczalniku typu glikolu, w obecności katalizatora zasadowego, przy czym, jeśli potrzeba, związek o wzorze 1, w którym R jest wodorem poddaje się acylowaniu, i/lub, jeśli potrzeba, rozdziela się racemiczny związek o wzorze 1, i/lub, jeśli potrzeba, przekształca się związek o wzorze 1 w jego dopuszczalną terapeutycznie sól.
- 5. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, znamienny tym, że aktywny składnik stanowiący nową racemiczną lub optycznie czynną pochodną estrową kwasu trans apowinkaminowego o wzorze 1, w którym R oznacza wodór lub grupę Z-C=O, w której Z oznacza C^alkil, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną przez jedną lub więcej grup nitrowych, metoksylowych lub atomów chloru, grupę tiofenylową pirydylową lub grupę 14-ebumameninylową a n jest liczbą całkowitą o wartości 2, 3 lub 4 lub jej dopuszczalną terapeutycznie sól miesza się z nośnikiem i/lub innymi dodatkami powszechnie używanymi w przemyśle farmaceutycznym.
- 6. Zastosowanie związku o wzorze 1, w którym R oznacza wodór lub grupę Z-C=O, w której Z oznacza C^alkil, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną przez jedną lub więcej grup nitrowych, metoksylowych lub atomów chloru, grupę tiofenylową, pirydylową lub grupę a n jest liczbą całkowitą o wartości 2, 3 lub 4 lub jego terapeutycznie dopuszczalnej soli do wytworzenia kompozycji farmaceutycznej do hamowania peroksydacji lipidów i do ochrony przed lub leczenia niedokrwienia i amnezji oraz leczenia różnych chorób neurodegeneracyjnych takich, jak choroba Alzheimera.186 626
- 7. Zastosowanie związku o wzorze 1, w którym R oznacza wodór lub grupę Z-Ć=O, w której Z oznacza Ćj-4alkil, grupę fenylową, ewentualnie podstawioną przez jedną lub więcej grup nitrowych, metoksylowych lub atomów chloru, grupę tiofenylową, pirydylową lub grupę 14-ebumameninylową, a n jest liczbą całkowitą o wartości 2, 3 lub 4 lub jego terapeutycznie dopuszczalnej soli do hamowania peroksydacji lipidów i do ochrony przed lub leczenia niedokrwienia i amnezji oraz leczenia różnych chorób neurodegeneracyjnych takich, jak choroba Alzheimera.* * *
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9503736A HU214600B (hu) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Transz-apovinkaminsav-észter-származékok, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására |
| PCT/HU1996/000075 WO1997023481A1 (en) | 1995-12-22 | 1996-12-13 | Trans apovincaminic acid ester derivatives as drugs |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL328170A1 PL328170A1 (en) | 1999-01-18 |
| PL186626B1 true PL186626B1 (pl) | 2004-02-27 |
Family
ID=10987512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96328170A PL186626B1 (pl) | 1995-12-22 | 1996-12-13 | Nowe racemiczne i optycznie czynne pochodne estrowe kwasu trans apowinkaminowego, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6093720A (pl) |
| EP (1) | EP0876367B1 (pl) |
| JP (1) | JP2000502676A (pl) |
| KR (1) | KR19990076606A (pl) |
| CN (1) | CN1072670C (pl) |
| AR (1) | AR005182A1 (pl) |
| AT (1) | ATE223914T1 (pl) |
| AU (1) | AU1166997A (pl) |
| CA (1) | CA2238635A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ290383B6 (pl) |
| DE (1) | DE69623656T2 (pl) |
| DK (1) | DK0876367T3 (pl) |
| ES (1) | ES2181926T3 (pl) |
| HU (1) | HU214600B (pl) |
| IL (1) | IL124097A (pl) |
| PL (1) | PL186626B1 (pl) |
| PT (1) | PT876367E (pl) |
| RU (1) | RU2161157C2 (pl) |
| TW (1) | TW366348B (pl) |
| UA (1) | UA61062C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997023481A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9610646B (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006054536A1 (ja) * | 2004-11-16 | 2006-05-26 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | 尿路結石症治療剤 |
| JP2008017734A (ja) * | 2006-07-11 | 2008-01-31 | Memory Secret Inc | 精神的機能を改善するための栄養補助及び栄養摂取食品用の口経投与組成物 |
| CN102485723A (zh) * | 2010-12-02 | 2012-06-06 | 江苏斯威森生物医药工程研究中心有限公司 | 一锅法半合成长春西汀及其水溶性盐制备 |
| CN114920743B (zh) * | 2022-05-09 | 2023-08-04 | 南京中医药大学 | 一种吲哚生物碱及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2531108A1 (de) * | 1975-07-11 | 1977-02-03 | Synthelabo | Vincaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| HU186891B (en) * | 1981-06-12 | 1985-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing esters of apovincaminic acid |
| IT1142026B (it) * | 1981-07-21 | 1986-10-08 | Ausonia Farma Srl | Nuovo composto ad attivita' eumetabolica cerebrale |
| HU187733B (en) * | 1982-06-30 | 1986-02-28 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing apovincaminic acid derivatives |
| JPS60248688A (ja) * | 1984-05-24 | 1985-12-09 | Sanwa Kagaku Kenkyusho:Kk | 新規のアポビンカミン酸エステルおよびその酸付加塩並びにその製造方法 |
-
1995
- 1995-12-22 HU HU9503736A patent/HU214600B/hu not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-12-13 US US09/091,260 patent/US6093720A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-13 CN CN96199131A patent/CN1072670C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-13 WO PCT/HU1996/000075 patent/WO1997023481A1/en not_active Ceased
- 1996-12-13 PL PL96328170A patent/PL186626B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 UA UA98052781A patent/UA61062C2/uk unknown
- 1996-12-13 AT AT96942534T patent/ATE223914T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 DE DE69623656T patent/DE69623656T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-13 AU AU11669/97A patent/AU1166997A/en not_active Abandoned
- 1996-12-13 IL IL12409796A patent/IL124097A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 DK DK96942534T patent/DK0876367T3/da active
- 1996-12-13 KR KR1019980704700A patent/KR19990076606A/ko not_active Abandoned
- 1996-12-13 EP EP96942534A patent/EP0876367B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-13 JP JP09523441A patent/JP2000502676A/ja not_active Withdrawn
- 1996-12-13 CA CA002238635A patent/CA2238635A1/en not_active Abandoned
- 1996-12-13 CZ CZ19981962A patent/CZ290383B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 RU RU98113854/04A patent/RU2161157C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-13 PT PT96942534T patent/PT876367E/pt unknown
- 1996-12-13 ES ES96942534T patent/ES2181926T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-16 TW TW085115515A patent/TW366348B/zh active
- 1996-12-18 ZA ZA9610646A patent/ZA9610646B/xx unknown
- 1996-12-20 AR ARP960105829A patent/AR005182A1/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1205701A (zh) | 1999-01-20 |
| CZ290383B6 (cs) | 2002-07-17 |
| HUT76555A (en) | 1997-09-29 |
| DE69623656T2 (de) | 2003-05-22 |
| UA61062C2 (en) | 2003-11-17 |
| JP2000502676A (ja) | 2000-03-07 |
| EP0876367B1 (en) | 2002-09-11 |
| RU2161157C2 (ru) | 2000-12-27 |
| HU214600B (hu) | 1998-04-28 |
| AR005182A1 (es) | 1999-04-14 |
| EP0876367A1 (en) | 1998-11-11 |
| US6093720A (en) | 2000-07-25 |
| CZ196298A3 (cs) | 1998-10-14 |
| DK0876367T3 (da) | 2002-12-30 |
| AU1166997A (en) | 1997-07-17 |
| DE69623656D1 (en) | 2002-10-17 |
| ES2181926T3 (es) | 2003-03-01 |
| IL124097A (en) | 2001-12-23 |
| CN1072670C (zh) | 2001-10-10 |
| TW366348B (en) | 1999-08-11 |
| PT876367E (pt) | 2003-01-31 |
| PL328170A1 (en) | 1999-01-18 |
| ZA9610646B (en) | 1997-06-24 |
| WO1997023481A1 (en) | 1997-07-03 |
| CA2238635A1 (en) | 1997-07-03 |
| KR19990076606A (ko) | 1999-10-15 |
| ATE223914T1 (de) | 2002-09-15 |
| HU9503736D0 (en) | 1996-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5985894A (en) | N-substituted quinolines | |
| US4775675A (en) | Thiazolidinecarboxylic acid derivatives and treatment of liver diseases therewith | |
| PL105962B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych tieno/2,3-c/pirydyny | |
| DD209622A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydropyridinen | |
| CZ398591A3 (en) | N-acyl-2,2-benzodiazepine derivative, process of its preparation and a pharmaceutical preparation containing thereof | |
| KR19990044666A (ko) | 세로토닌 길항제로서의 2(1ｈ)-퀴놀론 유도체 | |
| PL151889B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of thaizole | |
| UCHIKAWA et al. | In vivo biological activity of antioxidative aminothiazole derivatives. | |
| GB1592996A (en) | Acylated pyrrole carboxylic acids and derivatives thereof | |
| US4252807A (en) | Fused pyrimidine derivatives and antiatherosclerotic methods of treatment with them | |
| PL189963B1 (pl) | Sposób otrzymywania czynnego optycznie, zasadniczo czystego enancjomeru pochodnej pirydazynonu | |
| PL186626B1 (pl) | Nowe racemiczne i optycznie czynne pochodne estrowe kwasu trans apowinkaminowego, sposób ich wytwarzania i ich zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania | |
| DD239794A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-alkoxy-pyrido(2,3-d)-pyrimidin-derivaten | |
| DE3431303C2 (pl) | ||
| HUT71132A (en) | Bis-aryl-carbinol derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing | |
| HU218274B (en) | N,n'-bis hydroxyalkyl and alkoxyalkyl-pyridine-2,4-dicarboxylic acid diamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds and process for producing them | |
| JPH09249669A (ja) | 縮合ピロール誘導体、およびそれらを有効成分として含有する薬剤 | |
| CA2238625A1 (en) | Delocalisation of stitch errors in the writing of gratings | |
| DD277071A5 (de) | Hydrozimtsaeurederivate | |
| US4618612A (en) | Ester derivatives of 7-(ω-oxyalkyl) theophylline and their pharmaceutical activity | |
| US4424361A (en) | Process for preparing polycyclic triazoles used to inhibit allergic responses | |
| US4568690A (en) | 1-Methyl-5-p-methylbenzoylpyrrole-2-acetamidoacetanilides with antiinflammatory, analgesic, antipyretic and anti-platelet aggregant activity | |
| CS198166B2 (en) | Method of producing new 1,1-disubstituted octahydroindolo/2,3-a/quinolizines | |
| JPS6212757A (ja) | 桂皮酸アミド誘導体 | |
| US6140336A (en) | Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine]-4(3H)-one derivatives, acid addition salts thereof and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20041213 |