PL186821B1 - Zastosowanie ligandu antagonistycznego RAR-gama i/lub ligandu agonistycznego RAR-alfa jako inhibitorów apoptozy - Google Patents

Zastosowanie ligandu antagonistycznego RAR-gama i/lub ligandu agonistycznego RAR-alfa jako inhibitorów apoptozy

Info

Publication number
PL186821B1
PL186821B1 PL96326162A PL32616296A PL186821B1 PL 186821 B1 PL186821 B1 PL 186821B1 PL 96326162 A PL96326162 A PL 96326162A PL 32616296 A PL32616296 A PL 32616296A PL 186821 B1 PL186821 B1 PL 186821B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
rar
receptors
apoptosis
cells
diseases
Prior art date
Application number
PL96326162A
Other languages
English (en)
Other versions
PL326162A1 (en
Inventor
Laszlo Fesus
Zsuzsa Szondy
Uwe Reichert
Original Assignee
Galderma Rech Dermatologique
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galderma Rech Dermatologique filed Critical Galderma Rech Dermatologique
Publication of PL326162A1 publication Critical patent/PL326162A1/xx
Publication of PL186821B1 publication Critical patent/PL186821B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie kwasu 4-((5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftalenylo)- karboksamido)benzoesowego, który jest ligandem agonistycznym specyficznym wobec receptorów typu RAR-a i/lub kwasu 4-[7-(1-adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2- naftylo benzoesowego, który jest ligandem antagonistycznym specyficznym wobec re- ceptorów typu RAR-? do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do zmniejszenia czestosci apoptozy w co najmniej jednej populacji komórek, przeznaczonej do leczenia chorób, które sa zwiazane z nadm ierna czestoscia apoptozy, zwlaszcza wy- branych sposród zespolu niedoboru odpornosci spowodowanego ludzkim wirusem nie- doboru odpornosci (HIV), chorób neurodegeneracyjnych, zespolów mielodysplastycz- nych, chorób watroby indukowanych toksynami, wylysienia, uszkodzenia skóry spowo- dowanego promieniami UV, liszaja plaskiego, zaniku skóry, zacmy lub odrzucania prze- szczepów. PL PL PL

Description

Niniejszy wynalazek dotyczy stosowania określonych retinoidów do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej pr/c/nac/oncj do zmniejszenia częstości apoptozy.
W mechanizm śmierci komórek są zaangażowane dwa procesy. Pierwszy, klasyczny, jest nazywany martwicą. Morfologicznie martwica charakteryzuje się obrzękiem mitochondriów i cytoplazmy oraz zniekształceniem jądra, po których następuje zniszczenie komórki i jej autoliza, której później towarzyszy odczyn zapalny. Do martwicy dochodzi w sposób bierny i przypadkowy. Martwica tkanki może być, na przykład, spowodowana ekspozycją komórek na uraz fizyczny lub na truciznę chemiczną.
Inna forma śmierci komórki jest nazywana apoptozą [Kerr, J.F.R. i Wyllie, A.H., Br.J. Cancer. 265, 239 (1972)]. Apoptoza, przeciwnie niż martwica, nie powoduje powstawania odczynu zapalnego. Zjawisko apoptozy opisano w różnych stanach fizjologicznych. Apoptoza jest wysoce selektywną formą samobójstwa komórki, które charakteryzuje się łatwymi do zaobserwowania zjawiskami morfologicznymi i biochemicznymi. Zjawiska, które obserwuje się w trakcie apoptozą to w szczególności kondensacja chromatyny, która może być, lub nie, związana z aktywnością endonukleazy, tworzenie ciałek apoptotycznych i fragmentacja kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), spowodowana aktywacją endonuklea/y. DNA rozpada
186 821 się na fragmenty zawierające 180-200 par zasad (te fragmenty można zaobserwować metodą elektroforezy w żelu agarozowym).
Apoptozę można uważać za zaprogramowaną śmierć komórki, która bierze udział w rozwoju, różnicowaniu i odnawianiu się tkanek. Uważa się także, że różnicowanie, wzrost i dojrzewanie komórek są ściśle związane ze zjawiskiem apoptozy. Substancje, które są w stanie odgrywać rolę w zjawiskach różnicowania, wzrostu i dojrzewania komórek są także związane ze zjawiskiem apoptozy. Tak więc, u istoty ludzkiej będącej w stanie zdrowia, wszystkie te zjawiska znajdują się w stanie równowagi.
W dziedzinie medycyny, w niektórych patologicznych sytuacjach stwierdza się zmodyfikowany, a nawet rozregulowany mechanizm apoptozy, lub mechanizm apoptozy, który nie powoduje rozregulowania innego biologicznego zjawiska i tym samym, osiągnięcia równowagi. Opisano, że celowa modulacja apoptozy, poprzez jej indukcję lub supresję, może uczynić możliwym leczenie wielu rodzajów chorób. Mogą to być choroby, które są związane z nieodpowiednią częstością apoptozy, jak to się dzieje w raku, chorobach autoimmunologicznych, alergiach, lub przeciwnie choroby, które są związane z nadmierną częstością apoptozy, jak w przypadkach zespołu nabytego niedoboru odporności spowodowanego wirusem niedoboru odporności (HIV), chorobach neurodegeneracyjnych (choroba Alzheimera) lub nadmiernych uszkodzeniach indukowanych podczas zawału serca.
Wyszczególniając, opisano wiele inhibitorów apoptozy, takich jak cykloheksymid, cyklosporyna i poszczególne interleukiny.
W dziedzinie retinoidów, wiadomo jest, że kwas all-trans retinowy jest potężnym modulatorem (to znaczy inhibitorem lub przeciwnie, stymulatorem, zależnie od rodzaju komórek, na które działa) różnicowania i proliferacji wielu prawidłowych lub transformowanych typów komórek. Na przykład kwas retinowy hamuje różnicowanie komórek nabłonka, takich jak nabłonkowe keratynocyty. Hamuje także proliferację wielu transformowanych komórek takich jak komórki czerniaka. Ten wpływ na proliferację i różnicowanie może być wywierany jednocześnie na komórki jednej linii jak np. na ludzkie promielocyty, które zostały zaklasyfikowane jako komórki HL-60. Wiadomo, że kwas all-trans retinowy hamuje proliferację tych komórek, a jednocześnie indukuje ich różnicowanie do granulocytów i apoptozę.
Wiadomo, że kwas all-trans retinowy działa na różnicowanie i proliferację komórek poprzez interakcję z receptorami jądrowymi zwanymi RARs (Receptory Kwasu Retinowego), które znajdują się w jądrze komórkowym. Dotychczas zidentyfikowano trzy podtypy receptora RAR i nazwano je RAR-α, RAR-β i RAR-γ. Po przyłączeniu ligandu (np. kwasu all-trans reinowego), receptory te oddziałują ze specyficznymi elementami odpowiedzi (RAREs) w regionie promotorowym genów, które są regulowane przez kwas retinowy. Aby, związać się z elementami odpowiedzi, receptory kwasu retinowego tworzą heterodimery z innym typem receptorów znanych jako RXRs. Naturalnym ligandem receptorów RXRs jest kwas 9-cis-retinowy. Receptory RXRs są uważane za główne białka regulatorowe, ponieważ oddziałują tworząc heterodimery zarówno z receptorami RARs jak innymi członkami nadrodziny receptorów sterydowo/tarczycowych takimi jak np. receptor witaminy D3 (VDR), receptor trójjodotyroksyny (TR) i receptory PPARs (Aktywowane receptory proliferatora peroksysomów). Dodatkowo, receptory RXRs mogą oddziaływać ze specyficznymi elementami odpowiedzi (RXRE) w' termie homodimerów. Te złożone interakcje, oraz istnienie licznych receptorom RAR i RXR. które mają różny stopień ekspresji, zależnie od rodzaju tkanki i komórek, wyjaśniają plejotropowe działanie retinoidów na prawie wszystkie komórki.
Dotychczas w literaturze opisano wiele syntetycznych analogów strukturalnych kwasu all-trans retinowego lub kwasu 9-cis-retinowego popularnie zwanych „retinoidami”. Niektóre z tych cząsteczek są zdolne do przyłączenia się i specyficznej aktywacji receptorów RAR lub przeciwnie receptorów RXR. Ponadto, niektóre analogi są w stanie przyłączyć się i aktywować poszczególne podtypy receptora RAR (α, β, lub γ). Na koniec, inne analogi nie wykazują żadnej szczególnej selektywnej aktywności w odniesieniu do tych różnych receptorów. Przykładowo, kwas 9-cis-retinowy aktywuje receptory RAR i RXR jednoczasowo, bez żadnej istotnej selektywności wobec któregokolwiek z tych receptorów (niespecyficzny ligand agonistyczny). Natomiast kwas all-trans retinowy selektywnie aktywuje receptory RAR (specyficzny ligand
186 821 agonistyczny), dotyczy to wszystkich podtypów. Ogólnie i jakościowo dana substancja (lub ligand) jest nazywana specyficzną dla danej rodziny receptorów (lub odpowiednio dla określonego receptora z tej rodziny), jeśli wykazuje ona powinowactwo wobec wszystkich receptorów z tej rodziny (lub odpowiednio do określonego receptora z tej rodziny), które jest silniejsze niż to które wykazuje wobec receptorów jakiejkolwiek innej rodziny (lub odpowiednio wobec innych receptorów tej samej lub innej rodziny).
Zostało stwierdzone, że kwas 9-cis-retinowy i kwas all-trans retinowy są modulatorami apoptozy (aktywatorami lub inhibitorami apoptozy, zależnie od typu komórki) i że kwas 9-cis retinowy jest bardziej aktywnym modulatorem. To odkrycie można wytłumaczyć tym, że kwas 9-cis-retinowy aktywuje zarówno receptory RAR jak i receptory RXR w przeciwieństwie do kwasu all-trans retinowego, który aktywuje tylko receptory RAR.
Mając na względzie to co zostało już wcześniej powiedziane, wydaje się interesujące znalezienie nowych modulatorów apoptozy.
Mając to na względzie, firma wprowadzająca wynalazek odkryła, że ligandy agonistyczne, które są specyficzne wobec receptorów typu RAR-α lub ligandy antagonistyczne specyficzne wobec receptorów typu RAR-γ, są doskonałymi inhibitorami apoptozy w różnych typach komórek, a szczególnie w tymocytach, w przypadkach kiedy apoptoza jest indukowana poprzez receptory typu RAR-γ lub receptory komórek T.
Tak więc niniejszy wynalazek dotyczy zastosowania kwasu 4-((5,6,7,8-tetr:ihydro-5.5,8,8-tetrametylo-2-naftalenylo)karboksamido)benzoesowego, który jest ligandem agonistycznym specyficznym wobec receptorów typu RAR-α i/lub kwasu 4-[7-(l-adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo]benzoesowego, który jest ligandem antagonistycznym specyficznym wobec receptorów typu RAR-γ do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do zmniejszenia częstości apoptozy w co najmniej jednej populacji komórek, przeznaczonej do leczenia chorób, które są związane z nadmierną częstością apoptozy, zwłaszcza wybranych spośród zespołu niedoboru odporności spowodowanego ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), chorób neurodegeneracyjnych, zespołów mielodysplastycznych, chorób wątroby indukowanych toksynami, wyłysienia, uszkodzenia skóry spowodowanego promieniami UV, liszaja płaskiego, zaniku skóry, zaćmy lub odrzucania przeszczepów. Szczegółowo, populacja komórek odpowiada komórkom, w których proces apoptozy może być regulowany poprzez indukcję i/lub inhibicję, za pomocą receptorów typu RAR-γ i/lub RAR-α lub w których apoptoza może być regulowana poprzez indukcję za pomocą receptorów komórek T.
Kompozycja farmaceutyczna wytworzona zastosowaniem według wynalazku zawiera środowisko możliwe fizjologicznie do zaakceptowania.
Według wynalazku, jako ligand agonistyczny specyficzny wobec receptorów typu RAR-α jest rozumiany jakikolwiek agonistyczny ligand, który wykazuje stalą dysocjacji wobec receptorów typu RAR-α, która jest co najmniej 10 razy niższa niż jego stała dysocjacji wobec receptorów typu RAR-γ i który indukuje różnicowanie komórek F9.
Jako ligand antagonistyczny, specyficzny wobec receptorów typu RAR-γ, uważany jest jakikolwiek ligand, który wykazuje stalą dysocjacji wobec receptorów typu RAR-γ, która jest co najmniej 10 razy niższa niż jego stała dysocjacji dla receptorów RAR-α i który nie indukuje różnicowania komórek F9.
Wiadomo jest, że kwas all-trans retinowy i niektóre jego analogi mają zdolność indukowania różnicowania komórek mysiego płodowego potworniaka (komórek F9); dlatego są one uważane za agonistów receptorów RAR. Wydzielanie aktywatora plazminogenu, które towarzyszy procesowi różnicowania jest wskaźnikiem odpowiedzi biologicznej komórek F9 na retinoidy. (Skin phannacol. 1990; 3: pp. 256-267).
Stałe dysocjacji są określane poprzez przeprowadzanie testów, które są standardowe dla specjalistów w danej dziedzinie. Testy te są opisane szczegółowo w następujących pozycjach piśmiennictwa: (1) „Selective Synthetic Ligands for Nuclear Retinoic Acid Receptor Subtypes” [Selektywne syntetyczne ligandy podtypów jądrowego receptora kwasu retinowego] w RETINOIDS, Progress in Research and Clinical Applications, rozdział 19, (str. 261-267), Marce! Dekker Inc. wydane przez Marię A. Livrea i Lestera Packera; (2) „Synthetic Retinoids: Receptor Selectivity and Biological Activity” [Syntetyczne retinoidy: Selektywność
186 821 wobec receptora i aktywność biologiczna] w Pharmacol Skin, Bazylea, Karger, 1993, tom 5, str. 117-127; (3) „Selective Synthetic Ligands for Human Nuclear Retinoic Acid Receptors” [Selektywne, syntetyczne ligandy ludzkich jądrowych receptorów kwasu retinowego] w Skin Pharmacology, 1992, tom 5, str. 57-65; (4) „Identification of Synthetic Retinoids with Selectivity for Human Nuclear Retinoic Acid Receptor-γ” [Identyfikacja syntetycznych reinoidów pod względem selektywności wobec ludzkiego jądrowego receptora kwasu retinowego -γ] w Biochemical and Biophysical Research Communications, tom 186. Nr 2, lipiec 1992, sti*. 977-983; (5) „Selective High Affinity RAR-α or RAR-γ Retinoic Acid Receptor Ligands” [Selektywne, o wysokim powinowactwie ligandy receptora kwasu retinowego RAR-α lub RAR-γ] w Mol. Pharmacol., tom 40, str. 556-562.
Inne cechy charakterystyczne, aspekty, cele i korzyści wynikające z wynalazku staną się jeszcze bardziej jasne po przeczytaniu opisu zamieszczonego poniżej jak też różnych specyficznych przykładów, które zamieszczone są w celu ilustracji, ale w żaden sposób nie ograniczają zastosowania wynalazku.
Ligandy agonistyczne specyficzne dla receptorów typu RAR-α, które mogą być w szczególności wymienione to kwas 4-((5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftalenylo)karboksamido) benzoesowy, kwas 4-((5,6,7,8-tetr^ahydr^o-5,5,8,8-tetrame^ty^lc^-^-^r^afitalenylo)karbamiilo) benzoesowy i kwas 2-hydroksy-4-(5,5,8,8-tetrametylo-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-2-karbcksamido) benzoesowy.
Spośród ligandów agonistycznych specyficznych wobec receptorów typu RAR-α, w niniejszym wynalazku preferowane jest zastosowanie co najmniej jednego ligandu agonistycznego, który wykazuje stalą dysocjacji względem receptorów typu RAR-α, która jest co najmniej 20 razy niższa niż jego stała dysocjacji względem receptorów typu RAR-γ. Ligandami tego typu są np.: kwas 4-((5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftalenylo)karboksamido) benzoesowy i kwas 2-hydroksy-4-(5,5,8,8-tetrametylc-5,6,7,8-tetrahydrcnaftalenc-2-karboksamido) benzoesowy.
Ligandy antagonistyczne, specyficzne wobec receptorów typu RAR-y, które mogą być w szczególności wymienione to kwas 2-hydrcksy-4-[7-(1-adamantylo)-6-benzyloksy-2-naftylc] benzoesowym kwas 2-hydroksy-4-[7-(1-adamantylo)-6-heksylksy-2-naftylo] benzoesowy, kwas
4-[7-(1-adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo] benzoesowy, kwas 5-[7-(1-adamantylc)-6-benzylcksy-2-naftylc]-2-tioaenokarbcksylcwy, kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-benzyloksy2-naftylo] benzoesowy, kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-benzyloksykarbcnylo-2-naftylo] benzoesowy, kwas 2-hydroksy-4-[7-(1-adamantylo)-6-(4-alucrobenzylo)oksy-2-naatylo] benzoesowy, kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-heptyloksy-2-naftylo] benzoesowy, kwas 6-[7-(1-adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo] nikotynowy, kwas 2-hydroksy-4-[7-(1-adamantylc)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo] benzoesowy, kwas 2-chloro-4-[7-(1-adamantylo-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo] benzoesowy, kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-metoksybutylooksy-2-naftylo] benzoesowy, kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-metoksymetoksypropylc-2-naftylo] benzoesowy, kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-metoksyetoksypropylo-2-naftylo] benzoesowy i kwas 4-[7-(1-adamantylc)-6-acetylocksybutoksy-2-naatylc] benzoesowy.
Spośród ligandów antagonistycznych specyficznych wobec receptorów typu RAR-γ, w niniejszym wynalazku preferowane jest zastosowanie co najmniej jednego ligandu antagonistycznego, który wykazuje stałą dysccjacjl wobec receptorów typu RAR-y, która jest co najmniej 20-krotnie niższa niż jego stała dysocjacji wobec receptorów typu RAR-α takich jak kwas 4-[7-(1-adamantylc)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naatylo] benzoesowy.
Tak więc, jeśli będzie konieczne zmniejszenie częstości apoptozy w co najmniej jednej populacji komórkowej, można zastosować kompozycję farmaceutyczną wytworzoną w oparciu o wynalazek. Bardziej szczegółowo, pojęcie populacja komórek odpowiada komórkom, w których apoptoza może być regulowana poprzez indukcję lub inhibicję z użyciem receptorów typu RAR-γ i/lub RAR-α lub u których apoptoza może być regulowana poprzez indukcję receptorów komórek T. W szczególności jest to możliwe w populacjach komórek, które posiadają receptory typu RAR-α i/lub RAR-γ, łub receptory komórek T, jak to się dzieje na przykład w komórkach pochodzących z grasicy, które posiadają te wszystkie trzy typy receptorów.
186 821
Zmniejszenie częstości apoptozy może być niezbędne w przypadkach, w których stwierdza się nadmierną jej częstość i gdzie ta nadmierna częstość jest spowodowana stanami uwarunkowanymi genetycznie lub nabytymi, które stwierdza się u osoby, u której chcemy zastosować kompozycję farmaceutyczną. Te uwarunkowane genetycznie lub nabyte stany sprzyjają akumulacji sygnałów, które indukują apoptozę, lub obniżają próg, przy którym te sygnały ją indukują.
Choroby lub zaburzenia związane z nadmierną częstością apoptozy, które można w szczególności wymienić to zespół niedoboru odporności spowodowany ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), choroby neurodegeneracyjne, zespoły mielodysplastyczne (takie jak anemia aplastyczna), zespoły niedokrwienne (np. zawał mięśnia sercowego), choroby wątroby spowodowane przez toksyny (np. alkohol), wyłysienie, uszkodzenie skóry spowodowane promieniowaniem UV, liszaj płaski, zanik skóry, zaćma lub odrzucanie przeszczepów.
Choroby neurodegeneracyjne, które szczególnie można wymienić to choroba Alzheimera, choroba Parkinsona, stwardnienie zanikowe boczne i inne choroby związane ze zwyrodnieniem mózgu, takie jak choroba Creutzfelda-Jakoba.
Według wynalazku, kompozycja może być podawana drogą jelitową, pozajelitową, miejscowo lub do oka. Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna jest pakowana w formie, która jest odpowiednia do podawania drogą systemową (do iniekcji lub perfuzji).
Do podawania drogą jelitową kompozycja, a bardziej specyficznie kompozycja farmaceutyczna, może być w formie tabletek, twardych żelatynowych kapsułek, powlekanych tabletek, syropów, zawiesin, roztworów, proszków, granulatów, emulsji, mikrosfer lub nanosfer, lipidowych lub polimerowych pęcherzyków, które zapewniają kontrolowane uwalnianie. Do podawania drogą pozajelitową, kompozycja może być w formie roztworów lub zawiesin przeznaczonych do perfuzji lub iniekcji.
Ligandy wybrane spośród ligandów agonistycznych, specyficznych wobec receptorów typu RAR-α i ligandy antagonistyczne, specyficzne wobec receptorów typu RAR-γ, które są stosowane zgodnie z wynalazkiem są na ogół podawane w dawce dziennej od około 0.01 mg/kg do 100 mg/kg masy ciała w jednej dawce dziennej lub maksymalnie trzech dawkach podzielonych.
Przy podawaniu miejscowym, zgodnie z wynalazkiem kompozycja farmaceutyczna jest szczególnie przeznaczona do leczenia skóry i błon śluzowych i może występować w formie maści, kremów', mleczek, pomadek, proszków, wchłaniających się buforów, roztworów, żeli, rozpylaczy, lotionów lub zawiesin. Może występować także w formie mikrosfer lub nanosfer, lub lipidowych lub polimerowych pęcherzyków lub polimerowych płatków lub hydrożeli, które pozwalają na kontrolowane uwalnianie. Przy stosowaniu miejscowym, kompozycja może być zarówno w formie bezwodnej jak i wodnej.
Przy podawaniu do oka, kompozycja występuje głównie w postaci lotionów do podawania ocznego.
Ligandy. wybrane spośród ligandów agonistycznych specyficznych wobec receptorów typu RAR-α i ligandy antagonistyczne specyficzne wobec receptorów typu RAR-γ, przy podawaniu drogą miejscową są stosowane w stężeniach, które zazwyczaj mieszczą się pomiędzy 0.001% a 10% wagowych, korzystnie pomiędzy 0.1 a 1% wagowych, biorąc pod uwagę całkowitą masę kompozycji.
Kompozycje opisane uprzednio, zawierają oczywiście dodatkowo obojętne lub nawet farmakodynamicznie aktywne dodatki lub kombinacje tych dodatków, a w szczególności: czynniki zwilzające, środki depigmentujące jak hydrochinon, kwas azelainowy, kwas kofeinowy lub kojowy; środki zmiękczające, środki nawilżające takie jak glicerol, PEG 400, tiamorfolinon i jego pochodne, a nawet mocznik; środki przeciwłojotokowe lub przeciwtrądzikowe takie jak S-karboksymetylocysteina, S-benzylocysteamina i ich sole lub pochodne lub nadtlenek benzoilu; środki przeciwgrzybicze takie jak ketokonazol lub polimetyleno-4,5-izotiazolidyno-3-ony: środki antybakteryjne, karotenoidy, a w szczególności β-karoten; środki przeciwluszczycowe takie jak antralina i jej pochodne i na koniec kwasy eikoza-5,8,11,14-tetrainowe i eikozatóAn-trinoinowe, ich estry i amidy.
Kompozycje te mogą także zawierać środki poprawiające zapach, konserwanty takie jak
186 821 estry kwasu parahydroksybenzoesowego, środki stabilizujące, regulujące stan nawodnienia, środki regulujące pH, modyfikujące ciśnienie osmotyczne, emulsyfikujące, filtry UV-A i UV-B, antyutleniacze takie jak α-tokoferol, butylohydroksyanizol lub butylohydroksytoluen.
Oczywiście specjaliści w danej dziedzinie zauważą, że możliwy składnik(i) dodawany do kompozycji jest/są wybierany tak, aby poprzez jego dodanie, korzystne właściwości, które są związane z niniejszym wynalazkiem, nie zostały zmienione w ogóle lub zmienione w sposób nieistotny.
Zostanie przedstawionych teraz kilka przykładów, które mają na celu ilustrację niniejszego wynalazku, ale które w żadnym stopniu nie ograniczająjego zastosowania.
Przykład 1
Przykład ten demonstruje skuteczność in vitro antagonistycznego ligandu specyficznego wobec receptora RAR-γ jako inhibitora apoptozy, gdy apoptoza jest indukowana przez inne retinoidy.
Hodowla i przygotowanie komórek.
Jako materiał początkowy do przygotowania zawiesiny tymocytów są używane grasice nie leczonych, 4 tygodniowych samców myszy NMRI (sprzedawanych przez LATI, G od ollo, Węgry). Stosowaną pożywką jest Sigma RPMI 1640 wzbogacona płodową surowicą cielęcą Gibco, 2 mM glutaminy, 100 IU penicyliny i 100 pg streptomycyny/ml. Tymocyty są następnie płukane i rozcieńczane, tak aby uzyskać końcowe stężenie 10' komórek/ml, przed inkubacją w temperaturze 37° w nawilżonym inkubatorze w atmosferze złożonej z 5% CO2 i 95% powietrza. Śmierć komórek jest określana poprzez pomiar wychwytu błękitu trypanu.
Jakościowa i ilościowa analiza DNA
Tymocyty są inkubowane w 24 dołkach razem z różnymi testowanymi składnikami. Po 6 godzinach inkubacji, 0.8 ml objętości zawiesiny komórek było poddane lizie poprzez dodanie 0.7 ml powodującego liżę buforu o pH 8.0, zawierającego 0.5% (obj/obj) Tritonu K-100, 10 mM Trisu, 20 mM EDTA, a następnie odwirowane w 13000 g przez 15 min. Ilościowa analiza DNA: Zawarte w supematancie DNA (fragmenty) i granulki (nienaruszona chromatyna) były wytrącone z użyciem równoważnej ilości 10% kwasu trójchlorooctowego, ponownie zawieszone w 5% kwasie trój chlorooctowym, a następnie określane ilościowo z użyciem odczynnika difenylaminy (Burton, K. (1956) Biochem. J., 62, 315-322).
Jakościowa analiza DNA: równolegle z wyżej opisanymi czynnościami, supernatant był wytrącany w ciągu nocy w etanolu zawierającym 0.15 mM NaCl. Granulki były ponownie rozpuszczane w buforze zawierającym 10 mM Trisu i 1 mM EDTA o pH 8.0, po czym roztwory zostały poddane działaniu RNA-azy i kolejno ekstrahowane równą objętością fenolu i chloroformo/izoamylo alkoholu (24/1); DNA było następnie wytrącane w etanolu, a następnie poddane elektroforezie w 1.8% żelu agarozowym przez 3 godziny przy napięciu 60 V. Fragmenty DNA były następnie uwidocznione w promieniach UV po zabarwieniu żelu bromkiem etidium. Na żelach uzyskano obraz drabiny fragmentów DNA, które są wielokrotnością od 180 do 200 par zasad, a które są typowe dla indukcji apoptozy. Podczas eksperymentu, stopień fragmentacji koreluje z ilością komórek, które są martwe i które są dodatnie w teście z błękitem trypanu.
Wyniki analizy ilościowej są zebrane w tabeli 1 zamieszczonej poniżej.
Tabela 1
Składniki RAR-α Kd RAR-γ Kd Ilość (nM) % fragmentów DNA
1 2 3 4 5
ATRA 15.5 3 5000 17
9-cisRA 7 17 1000 19
CD437 6500 77 300 24
186 821
c.d. tabeli
1 2 3 4 5
CD2665 > 2253 110 200 0.5
CD2665 + ATRA - - 200 5000 0
CD2665 + + 9-ć'iiRA - - 200 1000 1.5
CD2665 + + CD437 - - 200 300 1.0
ATRA - kwas all-trans retinowy 9-cis RA - kwas 9-cis retinowy
CD437 - kwas 6-3-(1-adamantylo)-4-hydroksyfenylo)naftaleno-2-karboksylowy CD2665 - kwas 4-[7-(1-adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo] benzoesowy
Procent fragmentów DNA w tej tabeli odpowiada różnicy pomiędzy procentem fragmentów DNA uzyskanych z potraktowanych testowanymi substancjami tymocytów a procentem fragmentów DNA uzyskanych z nie traktowanych tymocytów (podstawowa częstość apoptozy tych tymocytów).
Tabela demonstruje jasno, że apoptoza indukowana przez ATRA, 9-ci.sKA i CD437 jest hamowana przez CD2665, który jest ligandem antagonistycznym, specyficznym wobec receptorów typu RAR-γ.
Przykład 2
Przykład ten demonstruje skuteczność in vitro agonistycznego ligandu specyficznego wobec receptorów typu RAR-α jako inhibitora apoptozy, gdy apoptoza jest indukowana innym retinoidem.
Sposób postępowania jest taki sam jak w poprzednim przykładzie, z wyjątkiem tego, że rodzaj testowanych ligandów i ich stężenia zostały zmienione.
Tak więc, CD437 kwas (6-3-(1-adamantylo)-4-hydroksyfenylo)naftaleno-2-karboksylowy (w jednym pojedynczym stężeniu) jest inkubowany z tymocytami w obecności różnych stężeń CD336 - kwasu (4-((5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetrametylo-2-naftalenylo)karboksamido) benzoesowego.
Tabela 2 zamieszczona poniżej zbiera uzyskane wyniki.
Tabela 2
Produkty Ilości (M) % fragmentów DNA
Tylko CD437 0.3 x 10'6 17
Tylko CD336 10’8 0
10-7 0
10-6 0
CD437 + CD336 CD336 : 10 - 17
CD336 : 10- 5
Procent fragmentów DNA w tej tabeli odpowiada różnicy pomiędzy procentem fragmentów DNA uzyskiwanych z potraktowanych substancjami testowymi tymocytów i procentu DNA uzyskanych z nie traktowanych tymocytów (podstawowa częstość apoptozy dla tych tymocytów).
186 821
Tak więc, tabela ta jasno demonstruje, że apoptoza indukowana przez CD437, który jest ligandem agonistycznym specyficznym wobec receptorów typu RAR-γ, jest hamowana w sposób zalezny od dawki przez CD336, który jest ligandem agonistycznym, specyficznym wobec receptorów typu RAR-α.
Przykład 3
Przykład ten demonstruje skuteczność in vitro ligandu agonistycznego wobec receptorów typu RAR-α jako inhibitora apoptozy, kiedy apoptoza została indukowana poprzez aktywację receptorów komórek T.
Sposób postępowania jest tu taki sam jak w przykładzie 1 z wyjątkiem tego że rodzaj testowanych składników i ich stężenia zostały zmienione.
Wiadomo jest, że komórki T różnicują się w dojrzałe limfocyty T w grasicy. Podczas tego różnicowania komórki T namnażają się i wytwarzają receptory komórek T. Komórki, które posiadają potencjalnie autoreaktywne receptory komórkowe i które oddziałują z komórkami przedstawiającymi antygen ulegają apoptozie (selekcja negatywna) (Smith i wsp. (1989 (Nature 337, 181-184). Tę selekcję można naśladować in vitro poprzez stymulację cząsteczki CD3, która jest związana z receptorem dla komórek T, poprzez równoczesne dodanie dwumaślanu forbolu i jonoforu Ca++ (Iseki i wsp. (1991) J. Immunol. 147, 4286-4292).
Dwumaślan forbolu (5 ng/ml) i jonofor Ca++ (0.5 μΜ) są inkubowane z tymocytami przy nieobecności, lub w obecności różnych stężeń CD336 - kwasu (4-((5,6,7,8-tetrahydro5,5,8,8-tetrametylo-2-naftalenylo)karboksamido) benzoesowego.
Uzyskane wyniki są zebrane w tabeli 3 zamieszczonej poniżej.
Tabela 3
Produkty Ilości (nM) % fragmentów DNA
Tylko P+C 17
Tylko CD336 30 0
300 0
3000 0
(P+C) + CD336 CD336:30 9.6
CD336 : 300 8.4
CD336 : 3000 1.1
P+C oznacza dwumaślan forbolu (5 ng/ml) i jonofor Ca++ (0.5 μΜ)
Procent fragmentów DNA w danej tabeli odpowiada różnicy pomiędzy procentem fragmentów DNA uzyskanych z potraktowanych testowanymi substancjami tymocytów i procentem fragmentów DNA uzyskanych z nie traktowanych tymocytów (podstawowa częstość apoptozy tych tymocytów).
Tak więc tabela ta jasno demonstruje, że apoptoza indukowana przez P+C jest hamowana w sposób zależny od dawki przez CD336, który jest agonistycznym ligandem specyficznym wobec receptorów typu RAR-α.
Przykład 4
Przykład ten demonstruje skuteczność in vivo antagonistycznego ligandu specyficznego wobec receptorów typu RAR-γ jako inhibitora apoptozy, gdy apoptoza została indukowana przez ligand agonistyczny specyficzny wobec receptora RAR-γ.
W doświadczeniu używano 4-tygodniowych samców myszy NMRI (sprzedawanych przez LATI, G odollo, Węgry). W celu indukowania apoptozy w grasicy, samcom myszy wykonano jednorazowo dootrzewnową iniekcję 0.5 mg kwasu 6-3-(1-adamantylo)-4-hydroksyfenylo)naftaleno-2-karboksylowego, który został rozpuszczony w 40 μl DMSO i 0.5 ml 20% etanolu. W celu uwidocznienia efektu zahamowania apoptozy. która była indukowana w grasicy przez agonistyczny ligand specyficzny wobec receptorów typu RAR-γ, samcom
186 821 myszy wykonano jednorazowo dootrzewnową iniekcję mieszaniny 0.5 mg kwasu 6-3-(1-adamarnylo)-4-hydroksyfenylc>)naitaleno-2-karboksylo\vego (CD437) i 5 mg kwasu 4-[7-(1-adamantylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo] benzoesowego (CD2665). Mieszaninę tę rozpus/czcno w 40 pl DMSO i 0.5 ml 20% etanolu. Dla kontroli, samcom myszy jednorazowo wstrzyknięto dootrzewnowe mieszaninę 40 μΐ DMSO i 0.5 ml 20% etanolu. W analogicznych warunkach testowano też sam CD2665 w ilości 0.5 mg.
Po 48 godzinach od podania oznaczano wagę grasicy. Wyniki są zebrane w tabeli 4 zamieszczcnej poniżej.
Tabela 4
Leczenie Waga grasicy (mg) Stan ogólny zwierzęcia
Kontrola 98.2 ± 19.6 prawidłowy
CD437 (0.5 mg) 31.3 ± 13.6 prawidłowy
CD2665 (0.5 mg) 107.6 ± 21.7 prawidłowy
CD437 (0.5 mg) + + CD2665 (5 mg) 63.3 ± 9.1 prawidłowy
Po podaniu wyłącznie CD437 obserwowano inwolucję grasicy. Po podaniu CD 2665 nie obserwowano znamiennej zmiany. Łączne podanie CD2665 i CD437 spowodowało inwolucję grasicy zaznaczoną w znacznie mniejszym stopniu, niż po podaniu tylko CD 437.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowanie kwasu 4-((5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tctiaimct\'k)-2!-rKiftalenylo)karboksamido)benzoesowego, który jest ligandem agonistycznym specyficznym wobec receptorów typu RAR-α i/lub kwasu 4-[7-(l-adarnanry'lo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylojben/ocsowego, który jest ligandem antagonistycznym specyficznym wobec receptorów typu RAR-γ do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do zmniejszenia częstości apoptozy w co najmniej jednej populacji komórek, pr/e/naczonej do leczenia chorób, które są związane z nadmierną częstością apoptozy, zwłaszcza wybranych spośród zespołu niedoboru odporności spowodowanego ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), chorób neurodegeneracyjnych, zespołów mielodysplastycznych, chorób wątroby indukowanych toksynami, wyłysienia, uszkodzenia skóry spowodowanego promieniami UV, liszaja płaskiego, zaniku skóry, zaćmy lub odrzucania przeszczepów'.
  2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że populacja komórek odpowiada komórkom w których apoptoza może być regulowana poprzez indukcję i/lub inhibicję poprzez receptory typu RAR-γ i/lub RAR-α , lub w których apoptoza może być regulowana poprzez indukcję receptorów komórek T.
  3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że antagonistyczny ligand, specyficzny wobec receptorów typu RAR-γ wykazuje stałą dysocjacji tego ligandu względem receptorów typu RAR-γ, która jest co najmniej 20 razy niższa niż jego stała dysocjacji względem receptorów typu RAR-α , tak jak kwas 4-[7-(l-adamarntylo)-6-metoksyetoksymetoksy-2-naftylo] benzoesowy.
  4. 4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że ligand agonistyczny, specyficzny wobec receptorów typu RAR-α, wykazuje stałą dysocjacji wobec receptorów RAR-α co najmniej 20 razy niższą niż jego stała dysocjacji wobec receptorów typu RAR-γ.
  5. 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że choroby neurodegeneracyjne zostały wybrane spośród choroby Alzheimera, Parkinsona, stwardnienia zanikowego bocznego i innych chorób związanych ze zwyrodnieniem mózgu, takich jak choroba CreutzsfeldaJakoba.
PL96326162A 1995-10-11 1996-10-08 Zastosowanie ligandu antagonistycznego RAR-gama i/lub ligandu agonistycznego RAR-alfa jako inhibitorów apoptozy PL186821B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9511946A FR2739777B1 (fr) 1995-10-11 1995-10-11 Ligand antagoniste rar-gamma ou agoniste rar-alpha en tant qu'inhibiteur d'apoptose
PCT/FR1996/001569 WO1997013506A1 (fr) 1995-10-11 1996-10-08 LIGANT ANTAGONISTE RAR-η OU AGONISTE RAR-α EN TANT QU'INHIBITEUR D'APOPTOSE

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL326162A1 PL326162A1 (en) 1998-08-31
PL186821B1 true PL186821B1 (pl) 2004-03-31

Family

ID=9483437

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96326162A PL186821B1 (pl) 1995-10-11 1996-10-08 Zastosowanie ligandu antagonistycznego RAR-gama i/lub ligandu agonistycznego RAR-alfa jako inhibitorów apoptozy

Country Status (21)

Country Link
US (1) US6063797A (pl)
EP (1) EP0854711B1 (pl)
JP (1) JP3135267B2 (pl)
KR (1) KR100300214B1 (pl)
CN (1) CN1104896C (pl)
AT (1) ATE212226T1 (pl)
AU (1) AU695311B2 (pl)
BR (1) BR9611035A (pl)
CA (1) CA2231558C (pl)
DE (1) DE69618802T2 (pl)
DK (1) DK0854711T3 (pl)
ES (1) ES2172680T3 (pl)
FR (1) FR2739777B1 (pl)
HU (1) HUP9900037A3 (pl)
NO (1) NO981652L (pl)
NZ (1) NZ319647A (pl)
PL (1) PL186821B1 (pl)
PT (1) PT854711E (pl)
RU (1) RU2191008C2 (pl)
TR (1) TR199800644T2 (pl)
WO (1) WO1997013506A1 (pl)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10158192A (ja) 1996-10-03 1998-06-16 Eisai Co Ltd 移植片対宿主疾患（ｇｖｈｄ）の治療および臓器移植時の移植片拒絶反応抑制のための医薬組成物
FR2776511B1 (fr) * 1998-03-31 2001-05-11 Galderma Rech Dermatologique Utilisation dans ou pour la preparation d'une composition d'au moins un inhibiteur de l'activite de l'acide retinoique
IL142094A0 (en) * 1998-09-29 2002-03-10 Gamida Cell Ltd Methods of controlling proliferation and differentiation of stem and progenitor cells
US6242473B1 (en) * 1999-01-08 2001-06-05 Maxim Pharmaceuticals, Inc. Treatment and prevention of reactive oxygen metabolite-mediated cellular damage
US6713515B2 (en) * 2000-09-13 2004-03-30 Bristol Myers Squibb Company Retinoic acid receptor antagonists as promoters of angiogenesis
IL152904A0 (en) * 2002-01-24 2003-06-24 Gamida Cell Ltd Utilization of retinoid and vitamin d receptor antagonists for expansion of renewable stem cell populations
EP1465982A4 (en) * 2002-01-25 2006-06-07 Gamida Cell Ltd PROCESS FOR EXPANSION OF STEM AND PRESERVATIVE CELLS AND EXPANDED CELL POPULATIONS THEREWITH OBTAINED
WO2006030442A2 (en) * 2004-09-16 2006-03-23 Gamida-Cell Ltd. Methods of ex vivo progenitor and stem cell expansion by co-culture with mesenchymal cells
RU2007120254A (ru) * 2004-12-17 2009-01-27 Вайет (Us) Новые способы применения агонистов эстрогена бета
KR100798853B1 (ko) * 2005-02-15 2008-01-28 (주)한국스티펠 레티노이드를 유효성분으로 하는 백반증 예방 및 치료용 약학적 조성물
US8846393B2 (en) 2005-11-29 2014-09-30 Gamida-Cell Ltd. Methods of improving stem cell homing and engraftment
US8082730B2 (en) * 2008-05-20 2011-12-27 Caterpillar Inc. Engine system having particulate reduction device and method
GB0915196D0 (en) 2009-09-01 2009-10-07 King S College London Therapeutic compounds and their use
CN111773213B (zh) * 2010-09-01 2023-02-24 托马斯杰弗逊大学 用于肌肉修复和再生的组合物和方法
WO2013121426A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Gamida-Cell Ltd. Culturing of mesenchymal stem cells
US9175266B2 (en) 2012-07-23 2015-11-03 Gamida Cell Ltd. Enhancement of natural killer (NK) cell proliferation and activity
US9567569B2 (en) 2012-07-23 2017-02-14 Gamida Cell Ltd. Methods of culturing and expanding mesenchymal stem cells
US9861640B2 (en) 2013-06-10 2018-01-09 Kemphys Ltd. Medicament for treatment of Alzheimer's disease
WO2016144976A1 (en) * 2015-03-09 2016-09-15 Kings College London Combination therapy with rar alpha agonists for enhancing th1 response
EP3277272B1 (en) 2015-03-31 2021-08-04 Syros Pharmaceuticals, Inc. Methods of stratifying patients for treatment with retinoic acid receptor-agonists
US20190112272A1 (en) * 2016-04-07 2019-04-18 High Force Research Limited Synthetic retinoids for use in rar mediated conditions
KR20240157122A (ko) 2016-04-08 2024-10-31 사이로스 파마수티컬스, 인크. Aml 및 mds 치료용 rara 효능제

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5780676A (en) * 1992-04-22 1998-07-14 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Compounds having selective activity for Retinoid X Receptors, and means for modulation of processes mediated by Retinoid X Receptors
US5399586A (en) * 1993-03-11 1995-03-21 Allergan, Inc. Treatment of mammals afflicted with tumors with compounds having RXR retinoid receptor agonist activity
FR2713640B1 (fr) * 1993-12-15 1996-01-05 Cird Galderma Nouveaux composés aromatiques polycycliques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations.
FR2722985B1 (fr) * 1994-07-27 1996-09-13 Cird Galderma Nouvelles compositions a base d'un melange synergetique entre au moins un ligand specifique des rxrs et au moins un ligand specifique de rar-x ou de vdr, et leurs utilisations

Also Published As

Publication number Publication date
NO981652L (no) 1998-06-10
ES2172680T3 (es) 2002-10-01
CA2231558C (fr) 2003-05-27
DK0854711T3 (da) 2002-03-25
HUP9900037A2 (hu) 1999-04-28
EP0854711A1 (fr) 1998-07-29
HUP9900037A3 (en) 1999-11-29
DE69618802T2 (de) 2002-11-14
CA2231558A1 (fr) 1997-04-17
KR100300214B1 (ko) 2001-11-22
PL326162A1 (en) 1998-08-31
JPH11500448A (ja) 1999-01-12
NO981652D0 (no) 1998-04-08
WO1997013506A1 (fr) 1997-04-17
NZ319647A (en) 2000-06-23
AU7221096A (en) 1997-04-30
FR2739777A1 (fr) 1997-04-18
US6063797A (en) 2000-05-16
RU2191008C2 (ru) 2002-10-20
JP3135267B2 (ja) 2001-02-13
ATE212226T1 (de) 2002-02-15
BR9611035A (pt) 1999-07-06
AU695311B2 (en) 1998-08-13
TR199800644T2 (xx) 1998-07-21
CN1104896C (zh) 2003-04-09
CN1203529A (zh) 1998-12-30
FR2739777B1 (fr) 1997-11-14
DE69618802D1 (de) 2002-03-14
KR19990064204A (ko) 1999-07-26
EP0854711B1 (fr) 2002-01-23
PT854711E (pt) 2002-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2191008C2 (ru) АНТАГОНИСТ-ЛИГАНД RAR-γ ИЛИ АГОНИСТ-ЛИГАНД RAR-α В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА АПОПТОЗА
JP3135266B2 (ja) アポプトシス速度向上のためのＲＡＲ−γ−特異的アゴニストリガンドの使用
US5824685A (en) Method of preventing proliferation of retinal pigment epithelium by retinoic acid receptor agonists
JPH08231432A (ja) 過敏性皮膚治療用組成物
CZ225898A3 (cs) Způsob inhibice stárnutí kůže vlivem světla
Chen et al. An analysis of retinoic acid-induced gene expression and metabolism in AB1 embryonic stem cells
JPH092972A (ja) Ｒｘｒ受容体に対して特異的なリガンドを含む製薬組成物
AU707390B2 (en) Use of inhibitors of the activity of retinoic acid to promote healing
Geiger et al. Acitretin and etretinate: how and when they should be used
Sardana et al. Retinoids: fascinating up‐and‐coming scenario
KR0168727B1 (ko) 하나 이상의 RXRs 특이성 리간드 및 하나 이상의 RAR-α 특이성 리간드의 상승 혼합물 기재 신규 조성물, 및 그의 용도
SK284505B6 (sk) Použitie kombinácie diolu a alfa-hydroxykyseliny vo vehikule na prípravu liečiva určeného na topickú liečbu hyperkeratóznych kožných ochorení
Meijer et al. Nitric oxide plays a role as a mediator of conjunctival edema in experimental allergic conjunctivitis
US5827500A (en) Process for identifying RAR-receptor-antagonist compounds
MX2008009442A (es) Uso de la minosina o un derivado de la misma, en el tratamiento de las manifestaciones cutaneas de la psoriasis y de los desordenes cutaneos relacionados con esta y una composicion cosmetica o farmaceutica que la comprende.
JP2003518034A (ja) 化粧品又は製薬組成物におけるｐｐａｒ型受容体活性化剤としての芳香族多環式化合物の使用
MXPA98002760A (en) Linking rar-gamma antagonist or rar-alpha agonist as inhibitor of the apopto
MXPA98002761A (en) Use of a rar-gamma specific agonist ligand to increase the percentage of apopto
CA2209303C (en) Method of preventing proliferation of retinal pigment epithelium by retinoic acid receptor agonists
CA2558199C (en) Method of preventing proliferation of retinal pigment epithelium by retinoic acid receptor agonists
US20070189985A1 (en) Use of a compound modifying an interleukin 5, interleukin 6 and/or interleukin 10 secretion for preparing a pharmaceutical composition for rosacea treatment
WO2006010504A1 (en) Rxr antagonist treatment against multiple sclerosis

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20051008