PL187527B1 - Związki o aktywności przeciwzapalnej i immunosupresyjnej - Google Patents
Związki o aktywności przeciwzapalnej i immunosupresyjnejInfo
- Publication number
- PL187527B1 PL187527B1 PL97329873A PL32987397A PL187527B1 PL 187527 B1 PL187527 B1 PL 187527B1 PL 97329873 A PL97329873 A PL 97329873A PL 32987397 A PL32987397 A PL 32987397A PL 187527 B1 PL187527 B1 PL 187527B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- acid
- mmol
- group
- alkyl
- naphthyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 64
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 title description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 title 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract description 3
- -1 2-indenyl Chemical group 0.000 claims description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 2
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 3
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 62
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 41
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- VDEUYMSGMPQMIK-UHFFFAOYSA-N benzhydroxamic acid Chemical compound ONC(=O)C1=CC=CC=C1 VDEUYMSGMPQMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 22
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 13
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HBFKRHROCKKBGJ-UHFFFAOYSA-N n-hydroxybenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.ONC(=O)C1=CC=CC=C1 HBFKRHROCKKBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 5
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 4
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 4
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 4
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 4
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003375 aminomethylbenzoic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWBKCAGYIIDUQF-UHFFFAOYSA-N 6-(diethylcarbamoyl)naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C21 TWBKCAGYIIDUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N azanium;chloroform;methanol;hydroxide Chemical compound N.O.OC.ClC(Cl)Cl PKSROMPNLONTJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- MFGWMAAZYZSWMY-UHFFFAOYSA-N (2-naphthyl)methanol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CO)=CC=C21 MFGWMAAZYZSWMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOVAGKGDFKFRSD-UHFFFAOYSA-N (2-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-3-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2CC(CO)N(C(C)C)CC2=C1 OOVAGKGDFKFRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- CYMRPDYINXWJFU-UHFFFAOYSA-N 2-carbamoylbenzoic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O CYMRPDYINXWJFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROOPTUYPANEYON-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(C(O)=O)N(C(C)C)CC2=C1 ROOPTUYPANEYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 3-Phenyl-1-propanol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=C1 VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical group CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 101001076430 Homo sapiens Interleukin-13 Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGMRABWPVQLCQN-UHFFFAOYSA-N [6-(diethylaminomethyl)naphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C1=C(CO)C=CC2=CC(CN(CC)CC)=CC=C21 CGMRABWPVQLCQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- 125000006264 diethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N glycinamide Chemical compound NCC(N)=O BEBCJVAWIBVWNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019207 human interleukin-13 Human genes 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000018711 interleukin-13 production Effects 0.000 description 2
- PUZLUIFIZQAPBA-UHFFFAOYSA-N n-[[6-(aminomethyl)naphthalen-2-yl]methyl]-n-ethylethanamine Chemical compound C1=C(CN)C=CC2=CC(CN(CC)CC)=CC=C21 PUZLUIFIZQAPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- PBLNHHSDYFYZNC-UHFFFAOYSA-N (1-naphthyl)methanol Chemical compound C1=CC=C2C(CO)=CC=CC2=C1 PBLNHHSDYFYZNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BALLJDWBMKIZEF-FSPLSTOPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-acetamidopropanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O BALLJDWBMKIZEF-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWPWWAHQDTYCPM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2CC(CO)CCC2=C1 WWPWWAHQDTYCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEVYGDRRUJNLPE-UHFFFAOYSA-N 1-n-hydroxy-4-n-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylmethoxy)benzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1C(=O)NOCC1CC2=CC=CC=C2CC1 KEVYGDRRUJNLPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHLADOYMTIEKJU-UHFFFAOYSA-N 1-n-hydroxy-4-n-(3-phenylpropoxy)benzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1C(=O)NOCCCC1=CC=CC=C1 JHLADOYMTIEKJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCDYNZHCFQJHQZ-UHFFFAOYSA-N 1-n-hydroxy-4-n-(naphthalen-1-ylmethoxy)benzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1C(=O)NOCC1=CC=CC2=CC=CC=C12 CCDYNZHCFQJHQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXEXILJRENZNMW-UHFFFAOYSA-N 1-n-hydroxy-4-n-(naphthalen-2-ylmethoxy)benzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1C(=O)NOCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 UXEXILJRENZNMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSBTXWAOZJEFSM-UHFFFAOYSA-N 1-n-hydroxy-4-n-[(2-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-3-yl)methoxy]benzene-1,4-dicarboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)N1CC2=CC=CC=C2CC1CONC(=O)C1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 LSBTXWAOZJEFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYLOEXLAXYHOHH-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C1=CC=CC=C1 NYLOEXLAXYHOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIDZPHRNBZTLT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)ethanol Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CCO)C3 ZBIDZPHRNBZTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIDBKUOBYMPHRR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxyimino]ethanamine Chemical compound CC(C)(C)ON=CCN SIDBKUOBYMPHRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIOLIMKSCNQPLV-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-methyl-4-[7-(quinolin-6-ylmethyl)imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-2-yl]benzamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1C1=NN2C(CC=3C=C4C=CC=NC4=CC=3)=CN=C2N=C1 LIOLIMKSCNQPLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- NJTNNUKZSGUZSN-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n-diethylnaphthalene-2,6-dicarboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C=CC2=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C21 NJTNNUKZSGUZSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDCXQMVSIIJUEH-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCO)C1=CC=CC=C1 IDCXQMVSIIJUEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006192 3-phenylprop-2-enyl group Chemical group [H]\C(=C(\[H])C([H])([H])*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005977 3-phenylpropyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- PGMQMWRBVYDXTR-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylmethoxycarbamoyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)NOCC1CC2=CC=CC=C2CC1 PGMQMWRBVYDXTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXAHESDZEMGSLY-UHFFFAOYSA-N 4-(5-phenylpentanoylamino)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 BXAHESDZEMGSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFYQQVJBLNNBGY-UHFFFAOYSA-N 4-(5-phenylpentanoylamino)benzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1NC(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 QFYQQVJBLNNBGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHUWLQSIOKARBZ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(9H-fluoren-9-ylmethoxyamino)-2-oxoethyl]benzoyl chloride Chemical compound C1=CC(C(=O)Cl)=CC=C1CC(=O)NOCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 QHUWLQSIOKARBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGTSSIAUHVVZGA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-N,N-dimethylaniline dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CN(C1=CC=C(C2=CC=C(N(C)C)C=C2)C=C1)C WGTSSIAUHVVZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWPVFRPHDCQTBT-QPJJXVBHSA-N 4-[[(e)-3-phenylprop-2-enyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)NC\C=C\C1=CC=CC=C1 TWPVFRPHDCQTBT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- YHWKOCNAIQZJLH-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-(diethylaminomethyl)naphthalen-2-yl]methoxycarbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC2=CC(CN(CC)CC)=CC=C2C=C1CONC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YHWKOCNAIQZJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBOOLZPWAPBAIL-UHFFFAOYSA-N 4-[[[6-(diethylaminomethyl)naphthalen-2-yl]methylamino]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC2=CC(CN(CC)CC)=CC=C2C=C1CNNC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NBOOLZPWAPBAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDZNIDMRNHOICR-UHFFFAOYSA-N 4-[[[6-(diethylaminomethyl)naphthalen-2-yl]methylamino]carbamoyl]benzoyl chloride Chemical compound C1=CC2=CC(CN(CC)CC)=CC=C2C=C1CNNC(=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CDZNIDMRNHOICR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHTOCABFAQATBI-UHFFFAOYSA-N 4-n-[[6-(diethylaminomethyl)naphthalen-2-yl]methoxy]-1-n-hydroxybenzene-1,4-dicarboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=CC(CN(CC)CC)=CC=C2C=C1CONC(=O)C1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 ZHTOCABFAQATBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVSBGUQLQIUEEJ-QPJJXVBHSA-N 4-n-hydroxy-1-n-[(e)-3-phenylprop-2-enyl]benzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1C(=O)NC\C=C\C1=CC=CC=C1 TVSBGUQLQIUEEJ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- TVSBGUQLQIUEEJ-DAXSKMNVSA-N 4-n-hydroxy-1-n-[(z)-3-phenylprop-2-enyl]benzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1C(=O)NC\C=C/C1=CC=CC=C1 TVSBGUQLQIUEEJ-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- BYHDDXPKOZIZRV-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 BYHDDXPKOZIZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSHULXBTMXBAAP-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpentanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 VSHULXBTMXBAAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 1
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXXGKCJWPBHAST-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=C1)C(C3=CC=CC=C32)CONC(=O)CC4=CC=C(C=C4)C(=O)O Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(C3=CC=CC=C32)CONC(=O)CC4=CC=C(C=C4)C(=O)O JXXGKCJWPBHAST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001033249 Homo sapiens Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 1
- 101150101999 IL6 gene Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 1
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 1
- 108700012920 TNF Proteins 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000005427 anthranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- OOCCDEMITAIZTP-UHFFFAOYSA-N cinnamyl alcohol Chemical compound OCC=CC1=CC=CC=C1 OOCCDEMITAIZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- ZCTKPFZOLLIQQR-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-4-(5-phenylpentanoylamino)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1NC(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 ZCTKPFZOLLIQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXOHFPCZGPKIRD-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,6-dicarboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 RXOHFPCZGPKIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005495 pyridazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013595 supernatant sample Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
1. Zwiazki o aktywnosci przeciwzapalnej i imm unosupresyjnej o wzorze (I): w którym R' oznacza w odór lub (C 1-C4)alkil; A oznacza adamantyl lub reszte mono-, bi- lub tricykliczna ewentualnie czesciow o lub calkowicie nienasycona, która moze zawierac jeden lub wiecej heteroatom ów wybranych z grupy obejm ujacej atom y N, S lub O, i ewentualnie podstaw iona grupa hydroksylowa, alkanoiloksylowa, pierw szorzedow a, drugorzedo- w a lub trzeciorzedow a grupa aminowa, amino- (C 1 -C4)alkilowa, grupa mono- lub di(C 1 -C4)alkiloam ino- (C 1 -C4)alkilowa, chlorowcem , (C 1 -C4)alkilowa, tri(C 1-C4)alkiloam oniow o(C1-C4)alkilowa; symbol ~ oznacza lancuch zlozony z 1 do 5 atom ów wegla, ewentualnie zaw ierajacy w iazanie po- dwójne Iub grupe NR', w której R ' jest jak zdefiniowano powyzej; R oznacza w odór lub fenyl; X oznacza atom tlenu lub grupe NR', w której R ' je st ja k zdefiniowano powyzej, lub je st nieobecny; r i m oznaczaja niezaleznie liczbe 0, 1 lub 2; B oznacza pierscien fenylenowy Iub cykloheksylenowy; Y oznacza grupe hydroksylowa lub lancuch am ino(C 1 -C4)alkilowy ewentualnie przerw any (ze w sta- wionym) atomem tlenu; z tym zastrzezeniem, ze grupa tricykliczna jak zdefinowano dla A oznacza fluorenyl tylko wówczas gdy w tym samym czasie X nie oznacza atom u O i Y nie jest grupa hydroksylowa, o ile wy- mieniona grupa fluorenylowa nie jest podstawiona grupa tri(C 1 -C4)alkiIoam oniowo(C1 -C4)alkilowa. PL PL PL
Description
Niniejszy wynalazek dotyczy nowych związków i ich zastosowania jako czynników przeciwzapalnych i immunosupresyjnych.
Rola cytokin (takich jak IL-β i α, TNFa i Il-6) w rozwoju reakcji zapalnych jest dobrze znana (Dinarello C.A. i Wolff S.M., New Eng. J. Med. 328 (2): 106113, 1993; Tracey K.J. i Cerami A., Crit. Care Med. 21: S415, 1993; Melli M. i Parente L., Cytokines and lipocortins in inflammation and differentiation. Wiley-Liss. New York 1990; Dawson M.M. Lymphokines and Interleukines. CRS Press. Boca Raton, FL 1991). Dokonano wielu poszukiwań mających na celu znalezienie związków określanych jako leki przeciwzapalne supresyjne względem cytokin (CSAID) które, hamują wytwarzania sprzyjających zapaleniom cytokin, zwłaszcza iL-1 β i TNF-α (Lee J.C. i in., Nature 372: 739, 1994; Davidsen S.K. i Summers J.B., Exp. Opin. Ther. Patents. 5 (10): 1087, 1995), i ostatnio ujawniono szeroką grupę czynników zwanych niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (cChoiu G.C.Y. i Liu S.K.L., Exp. Opin. Ther. Patents. 6 (10): 41, 1996).
Tanaka i wsp., Chem. Pharm. Bull., 31 (8), 2810-2819 (1983) donoszą o ważności grupy hydroksamowej na przejawianie aktywności przeciwzapalnej: uważa się, że obecność tej grupy jest tak dominująca, że przesłania rolę innych fragmentów cząsteczki, w której takie grupy jak metoksylowa wzmagają aktywność przeciwzapalną, podczas gdy inne grupy takie jak acetamidowa powodują zmniejszenie aktywności.
Aktualnie odkryto nieoczekiwanie, że pochodne kwasu hydroksamowego zawierające ugrupowanie amidobenzoesowe wykazują, przeciwnie do dotychczasowych doniesień w tej dziedzinie wiedzy, znaczną aktywność przeciwzapalną wraz z występowaniem aktywności immunosupresyjnej.
Dlatego też niniejszy wynalazek dotyczy związków o wzorze (I):
O
NH-(CH2)rif- B (CH2)r CONR'
Y (I) w którym R' oznacza wodór lub (Cj-Cąjalkil;
A oznacza adamantyl lub resztę mono-, bi- lub tricykliczną ewentualnie częściowo lub całkowicie nienasyconą, która może zawierać jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej N, S lub O, i ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, alkanoiloksylową, pierwszo-, drugo- lub trzeciorzędową aminową, amino——-C—alkilową, grupą monolub di(C1-C4)alkiloamino(C1-C—alkilową, chlorowcem, (C1-C—alkilową, tri(C1-C—alkiloamoniowo(C 1 -C4)alkilową;
symbol oznacza łańcuch złożony z 1 do 5 atomów węgla, ewentualnie zawierający wiązanie podwójne lub grupę NR', w której R' jest jak zdefiniowano powyżej;
R oznacza wodór lub fenyl;
X oznacza atom tlenu Iub grupę NR', w której R'jest jak zdefiniowano powyżej, lub jest nieobecny;
r i m wynoszą niezależnie 0, 1 lub 2;
B oznacza pierścień fenylenowy lub cykloheksylenowy;
Y oznacza grupę hydroksylową lub łańcuch amino(C1-C—alkilowy ewentualnie przerwany (ze wstawionym) atomem tlenu; z tym zastrzeżeniem, że grupa tricykliczną jak zdefinowano dla A oznacza fluorenyl tylko wówczas gdy w tym samym czasie X nie oznacza O i Y
187 527 nie jest grupą hydroksylową, o ile wymieniona grupa fluorenylowa nie jest podstawioną grupą tri(C 1 -C4)alkiloamoniowo(C 1-C4)alkilową.
Dalej rozumiane będzie, że zdefiniowana powyżej grupa alkilowa oznacza, na przykład, metyl, etyl, 2-metyloetyl, 1,3-propyl, 1,4-butyl, 2-etyloetyl, 3-metylopropyl, 1,5-pentyl, 2-etylopropyl, 2-metylobutyl i analogicznie, podczas gdy powyżej zdefiniowaną grupą mono-, bi- i tricykliczną może być fenyl, cykloheksyl, pirydyl, piperydyl, pirymidyl, pirydazyl, naftyl, indenyl, antranyl, fenantryl, fluorenyl, furanyl, piranyl, benzofuranyl, chromenyl, ksantyl, izotiazolil, izooksazolil, fenotiazyl, fenoksazyl, morfolil, tiofenyl, benzotiofenyl i tym podobne. Atomem chlorowca może być chlor, brom lub fluor. Na koniec, przez grupę alkanoiloksylową rozumie się grupy acetyloksy, propionyloksy, izopropionyloksy, butanoiloksy i podobne.
Pierwszą grupę korzystnych związków o wzorze I stanowią te związki, w których R' oznacza wodór; A wybrane jest spośród takich grup jak fenyl, 1- lub 2-naftyl, cykloheksyl, 1- lub 2- 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, adamantyl, chinolinyl, izochinolinyl, 1- Iub 2-indenyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroizochinolinyl, które są ewentualnie podstawione jak wspomniano powyżej;
symbol oznacza łańcuch C1-C5, korzystnie C1-C3, taki jak grupa metylenowa, etylenowa, propylenowa lub propenylowa. Y oznacza OH i R, B, m i r sąjak zdefiniowano powyżej.
Drugą grupą preferowanych związków są takie związki, w których R' oznacza wodór; A oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, lub 1- lub 2-naftyl, korzystniej 1- lub 2-naftyl; R oznacza fenyl gdy A jest fenylem lub oznacza wodór gdy A jest 1- lub 2-naftylem; R, B, m i r są jak zdefiniowano powyżej; Y oznacza OH i łańcuch CrC3alkilenowy jest taki jak zdefiniowano powyżej dla pierwszej grupy związków preferowanych.
Grupy A są korzystnie podstawione grupą (C1-C4)alkiloamino(C1-C4)alkilową.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związków o wzorze (I) jako czynników przeciwzapalnych i immunosupresyjnych i włączanie ich w skład kompozycji farmaceutycznych zawierających farmaceutycznie dopuszczalne rozczynniki.
Związki według wynalazku wytwarza się według procedur znanych specjalistom w dziedzinie. Stosowane do wytwarzania związki wyjściowe są związkami dostępnymi handlowo lub można je otrzymać zgodnie z danymi literaturowymi. Związek o wzorze (I), w którym jest obecny X otrzymuje się wychodząc ze związku o wzorze (II)
R y~x ’ (u)
A w którym R i A są jak zdefiniowano powyżej, i X' oznacza atom tlenu lub grupę NR', w której R' jest jak zdefiniowano powyżej. Związek ten poddaje się reakcji a reaktywną pochodną kwasu węglowego taką jak węglan di(sukcynimidylowy) lub karbonylodiimidazol (CDI), w obecności trzeciorzędowej aminy, takiej jak trietyloamina, lub aminy aromatycznej takiej jak pirydyna, w rozpuszczalniku obojętnym takim jak acetonitryl, tetrahydrofuran (THF), dioksan, w rozpuszczalnikach chlorowanych, w temperaturach od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika i w czasie z przedziału od około 1 do około 48 godzin.
Otrzymany związek o wzorze (III)
R
O w którym R i A i X' są jak zdefiniowano powyżej, i R1 oznacza grupę imidazolilową lub hydroksysukcynimidylową poddaje się reakcji z żądanym aminokwasem w mieszaninie wody i mieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego takiego jak tetrahydrofuran, acetonitryl lub alkohole, w obecności zasady nieorganicznej takiej jak wodorotlenek metalu alkalicz187 527 nego, na przykład wodorotlenek sodu, węglan lub wodorowęglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład węglan sodu, w temperaturze pokojowej, w czasie z przedziału od około 1 do około 48 godzin.
Otrzymany kwas o wzorze (IV)
R \~x' NH (CH2)m-B—(CH2)r—COOOH (IV)
A Π w którym R, A, X', B, m i r są jak zdefiniowano powyżej aktywuje się przeprowadzając go w chlorek acylowy w reakcji z chlorkiem tionylu w chlorowanym rozpuszczalniku lub też stosując chlorek tionylu jako rozpuszczalnik, w temperaturach z przedziału od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w czasie od około 1 do około 12 godzin.
Chlorek acylowy poddaje się następnie reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy w takim przypadku gdy żądanym związkiem o wzorze (I) jest związek, w którym Y oznacza grupę hydroksylową, lub w innych przypadkach z odpowiednią alkilenodiaminą. Reakcję prowadzi się w mieszaninie wody i mieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego takiego jak tetrahydrofuran, acetonitryl, w obecności zasady nieorganicznej opisanej w powyższym etapie, w temperaturze pokojowej, w czasie od około 1 do około 48 godzin uzyskując żądany związek o wzorze (I).
Alternatywnie, kwas (IV) poddaje się reakcji z chlorowodorkiem hydroksyloaminy lub alkilenodiaminą w obecności czynnika kondensującego takiego jak CDI i trzeciorzędowej aminy takiej jak trietyloamina, w rozpuszczalniku obojętnym takim jak acetonitryl, tetrahydrofuran, dioksan, rozpuszczalniki chlorowane, w temperaturze pokojowej, w czasie od około 1 do 24 godzin. Końcowe związki oczyszcza się zwykłymi technikami chromatograficznymi lub przez krystalizację.
Związki o wzorze (I), w których nie występuje grupa X otrzymuje się wychodząc z odpowiedniego kwasu o wzorze (V)
R (V) w którym R i A są jak zdefiniowano powyżej, aktywując go przez przekształcenie w chlorek acylowy w reakcji z chlorkiem tionylu w chlorowanych rozpuszczalnikach lub też stosując chlorek tionylu jako rozpuszczalnik, w temperaturach z przedziału od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika przez około 1-12 godzin. Chlorek acylowy poddaje się reakcji z żądanym aminokwasem w mieszaninie wody i mieszającego się z wodą rozpuszczalnika organicznego takiego jak THF lub acetonitryl, w obecności zasady takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego np. wobec wodorotlenku sodu lub węglanu luli wodorowęglanu metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych takiego jak węglan sodu, w temperaturze pokojowej przez około 1-12 godzin.
Otrzymany związek o wzorze (VI)
R
-(CH2)i5—B—(CH2)r—COOH (VI)
O
187 527 w którym R, A, B, m i r są jak zdefiniowano powyżej przekształca się w żądany związek o wzorze (I) postępując zgodnie z opisanymi już powyżej 1 procedurami.
Poniżej podano przykłady otrzymywania pewnych reprezentatywnych związków wynalazku. Widma Ή-NMR, o ile nie zaznaczono inaczej, zarejestrowano w DMSO na spektrometrze VARIAN GEMINI 200.
Przykład 1
Kwas 4-(5-fenylopentanoamido)benzohydroksamowy
A. Roztwór kwasu 5-fenylopentanowego (5 g, 28 mmoli) w chloroformie (100 ml) zmieszano z chlorkiem tionylu (2,5 ml, 34 mmole). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, a następnie odparowano do sucha. Pozostałość jeszcze trzykrotnie rozpuszczano w chloroformie i odparowywano do sucha. Otrzymany chlorek 5-fenylopentanoilu rozpuszczono w THF (50 ml) i uzyskany roztwór dodano powoli do roztworu kwasu 4-aminometylobenzoesowego (3,8 g, 28 mmoli) w IN wodorotlenku sodowym (56 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, następnie THF odparowano na zimno i wodny roztwór zakwaszono HC1. Utworzony osad odsączono, ponownie rozpuszczono w THF, wysuszono nad bezwodnym chlorkiem wapniowym i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 6,7 g kwasu 4-(5-fenylopentanoamido)benzoesowego (wydajność 81%); temp. top. = 227-230°C.
‘H NMR δ 12,5 (s, 1H, wymiana z D20), 10,3 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,25 (m, 5H), 2,63 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 1,65 (m, 4H).
B. Roztwór związku otrzymanego w punkcie A (6,7 g, 22 mmole) w chloroformie (100 ml) zadano chlorkiem tionylu (3,3 ml, 45 mmoli) i 3 kroplami pirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, a następnie odparowano do sucha. Pozostałość jeszcze trzykrotnie rozpuszczano w chloroformie i odparowywano do sucha. Otrzymany chlorek 4-(5-fenylopentanoamido)benzoilu rozpuszczono w THF (50 ml) i uzyskany roztwór dodano powoli do roztworu chlorowodorku hydroksyloaminy (1,9 g, 27 mmole) i wodorowęglanu sodu (1,9 g, 22 mmole) w IN roztworze wodorotlenku sodu (27 ml, 27 mmoli) 1 THF (25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny po czym zakwaszono ją IN roztworem HC1 i THF odparowano na zimno. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu, i połączone fazy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu po czym odparowano rozpuszczalnik. Otrzymany surowy produkt zadano ciepłym eterem etylowym i przesączono uzyskując 4,8 g tytułowego związku, (wydajność 69%); temp. top. = 189-191 °C.
‘H NMR 5 11,12 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 7,691 (m, 4H), 7,33-7,13 (m, 5H),
2.61 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,65-1,58 (m, 4H).
Przykład 2
Kwas 4-[2,2-(difenylo)etoksykarbamoilometylo]benzohydroksamowy
A. Mieszaninę 2,2-difenyloetanolu (6 g, 30 mmoli), CDI (4,9 g, 30 mmoli) w THF (30 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny po czym do mieszaniny dodano roztwór kwasu 4-aminometylobenzoesowego (4,6 g, 30 mmoli) w IN wodorotlenku sodu (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny po czym zakwaszono ją HC1, THF odparowano na zimno i roztwór wodny ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymany surowy produkt zadano ciepłym n.-heksanem i odsączono uzyskując 10 g kwasu 4-[2,2-(difenvlo)etoksykarbamoilometylo]benzoesowego (wydajność 90%); temp. top. - 102-105°C.
Ή NMR 5 12,7 (s, 1H, wymiana z D20), 7,91 (d, 2H), 7,78 (t, 1H), 7,50-7,20 (m, 12H),
4.61 (d, 2H), 4,38 (t, 1H), 4,23 (d, 2H).
B. Roztwór związku otrzymanego w etapie A (4,5 g, 12 mmoli) w chloroformie (50 ml) zadano chlorkiem tionylu (1,3 ml, 18 mmoli) i 3 kroplami pirydyny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, a następnie odparowano do sucha. Pozostałość jeszcze trzykrotnie rozpuszczano w chloroformie i odparowywano do sucha. Otrzymany chlorek 4-[2,2-(difenylo)etoksykarbamoilometylo]benzoilu rozpuszczono w THF (50 ml) i uzyskany roztwór dodano powoli do roztworu chlorowodorku hydroksyloaminy (1,0 g,
14,4 mmoli) i wodorowęglanu sodu (1 g, 12 mmole) w IN roztworze wodorotlenku sodu
187 527 (14,4 ml, 14,4 mmoli) i THF (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny po czym zakwaszono ją 1N roztworem HCl i THF odparowano na zimno. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu, połączone fazy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu po czym odparowano rozpuszczalnik. Otrzymany surowy produkt oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: chlorek metylenu/metanol 15:1) i otrzymany produkt zadano ciepłym eterem etylowym; po odsączeniu uzyskano 1,5 g tytułowego związku, (wydajność 32%); temp. top. = 164-166°C.
'H NMR δ 11,21 (s, 1H), 9,04 (s, 1H), 7,74 (t, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,38+7,20 (m, 12H), 4,60 (d, 2H), 4,38 (t, 1H), 4,20 (d, 2H).
Przykład 3
Kwas 4-[2-Adamant-1 -ylo)etoksykarbamoilo]benzohydroksamowy
A. Mieszaninę 2-(adamant-1-ylo)etanolu (2,1 g, 12 mmoli), węglanu disukcynimidylowego (3,3 g, 13 mmoli) i pirydyny (0,86 ml, 10 mmoli) w acetonitrylu (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny po czym rozpuszczalnik odparowano na zimno i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (100 ml). Roztwór przemyto wodą (50 ml), 1N HCl (50 ml) i ponownie wodą (50 ml). Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano otrzymując 3 g (9 mmoli) surowego węglanu 2-(adamant-1-ylo)etylosukcynimidylowego, który ponownie rozpuszczono w THF (30 ml). Otrzymany roztwór dodano do roztworu kwasu 4-aminobenzoesowego (1,3 g, 9 mmoli) i węglanu sodu (0,98 g, 9 mmoli) w wodzie (30 ml); następnie całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i zakwaszono HCl. THF odparowano na zimno i wodny roztwór ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymany surowy produkt zadano ciepłym heksanem i przesączono uzyskując 3,2 g kwasu 4-[2-adamant-1-ylo)etoksykarbamoilo]benzoesowego (wydajność 77%); temp. top. = 197-200°C.
‘H NMR δ 12,6 (s, 1H, wymiana z D2O), 10,0 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 4,19 (t, 2H), 1,93 (m, 5H), 1,75+1, 40 (m, 12H).
B. Roztwór związku otrzymanego w etapie A (3 g, 8,7 mmoli) w chloroformie (50 ml) zadano chlorkiem tionylu (1,2 ml, 17,4 mmoli) i 3 kroplami pirydyny. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin, a następnie odparowano do sucha. Pozostałość jeszcze trzykrotnie rozpuszczano w chloroformie i odparowywano do sucha. Otrzymany chlorek 4-[2-(adamant-1-ylo)etoksykarbamoilometylo] benzoilu rozpuszczono w THF (50 ml) i uzyskany roztwór dodano powoli do roztworu chlorowodorku hydroksyloaminy (0,7 g, 10,4 mmoli) i wodorowęglanu sodu (0,7 g, 8,7 mmole) w 1N roztworze wodorotlenku sodu (10,4 ml, ‘0,4 mmola) i THF (20 ml), a następnie mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 8 godzin; następnie zakwaszono ja 1N roztworem HCl i THF odparowano na zimno. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu, połączone fazy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano. Otrzymany surowy produkt zadano ciepłym eterem etylowym i odsączono uzyskując 1,5 g tytułowego związku, (wydajność 48%); temp. top. = 198-200°C.
Ή NMR δ 11,08 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 4,17 (m, 2H), 1,94 (m, 3H), 173+1,37 (m, 14H).
Przykład 4
Kwas 4-[(1-Naftylo)metoksykarbamoilo]benzohydroksamowy
A. Wychodząc z 1-naftylometanolu (5 g, 31 mmoli) i postępując według procedury opisanej w przykładzie 3A otrzymano 7 g czystego kwasu 4-[(1-naftylo)metoksykarbamoilometylo]benzoesowego (wydajność 81%); temp. top. = 198-200°C.
Ή NMR δ 12,7 (s, 1H, wymiana z D2O), 10,2 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,97 (m, 4H), 7, 61 (m, 6H), 5,69 (s, 2H).
B. Wychodząc ze związku otrzymanego w etapie A (6 g, 19 mmoli) i postępując według procedury opisanej w przykładzie 3B otrzymano 1,86 g tytułowego związku (wydajność 30%); temp. top. = 192-194°C.
]H NMR δ 11,12 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,03+7,96 (m, 2H), 7,76--7,50 (m, 8H), 5,67 (s, 2H).
187 527
Przykład 5
Kwas 4-[( 1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylo)metoksykarbamoilo]benzohydroksamowy
A. Wychodząc z (1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylo)metanolu (4g, 24 mmoli) i postępując według procedury opisanej w przykładzie 3A otrzymano 5,2 g czystego kwasu 4-[(1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylo)metoksykarbamoilo]benzoesowego (wydajność 67 %); temp. top. = 203-206°C.
‘H NMR δ 12,6 (s, 1H, wymiana z Di0), 10,1 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,1 (m, 4H), 4,14 (d, 2H), 2,88 (m, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,25-1,90 (m, 2H), 1,49 (m, 1H).
B. Wychodząc ze związku otrzymanego w etapie A (5,2 g, ‘6 mmoli) i postępując według procedury opisanej w przykładzie 3B otrzymano 4,1 g tytułowego związku (wydajność 75%); temp. top. = 184-186°C.
‘H NMR δ 11,10 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 7,72 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 4,11 (d, 2H), 2,92-2,75 (m, 3H), 2,61-2,47 (m, 1H), 2,17-1,93 (m, 2H), 1,56-1,35 (m, 1H).
Przykład 6
Kwas 4-[(3-fenylopropoksy)karbamoilo]benzohydroksamowy
A. Wychodząc z 3-fenylopropanolu (5 g, 36 mmoli) i postępując według procedury opisanej w przykładzie 3A otrzymano 7,7 g czystego kwasu 4-[(3-fenylopropoksy)karbamoilolbenzoesowego (wydajność 71%); temp. top. wynosi 171-173°C.
Ή NMR δ 12,6 (s, 1H, wymiana z D2O), 10,1 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,28 (m, 5H), 4,13 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 1,98 (m, 2H).
B. Wychodząc ze związku otrzymanego w etapie A (7 g, 23 mmole) i postępując według procedury opisanej w przykładzie 3B otrzymano 5,8 g tytułowego związku (wydajność 80%); temp. top. = 179-181°C.
'H NMR δ 11,09 (s, 1H), 9,94 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,367,15 (m, 5H), 4,10 (t, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,95 (m, 2H).
Przykład 7
Kwas 4-[(2-Naftylo)metoksykarbamoilo]benzohydroksamowy
A. Wychodząc z 2-naftylometanolu (5 g, 31 mmoli) i postępując według procedury opisanej w przykładzie 3A otrzymano 6,6 g czystego kwasu 4-[(2-naftylo)metoksykarbamoilometylo]benzoesowego (wydajność 68%); temp. top. = 241-243°C.
rH NMR δ 12,7 (s, 1H, wymiana z D2O), ‘0,2 (s, 1H), 7,95 (m, 66H), 7,60 (m, 5H), 5,39 (s, 2H).
B. Wychodząc ze związku otrzymanego w etapie A (6 g, 18,6 mmoli) i postępując według procedury opisanej w przykładzie 3B otrzymano 4,5 g tytułowego związku (wydajność 72%); temp. top. = 220-222°C.
*H NMR δ 11,10 (s, 1H), 11,01 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,99- 7,90 (m, 4H), 7,73 (m, 2H), 7,61-7,50 (m, 5H), 5,36 (s, 2H).
Przykład 8
Kwas (E)-4-[(3-fenylo-prop-2-enylo)karbamoilo]benzohydroksamowy
A. 1,75 g (13 mmoli) alkoholu trans-cynamonowego rozpuszczono w 130 ml acetonitrylu w atmosferze argonu, po czym dodano 5 g (19 mmoli) węglanu di(sukcynimidylowego) ogrzewając całość do całkowitego rozpuszczenia; następnie mieszaninę ochłodzono do 20°C i dodano pirydynę (0,65 ml, 1 g, 12 mmoli). Kolbę z mieszaniną reakcyjną zakryto folią aluminiową i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 godzin. Rozpuszczalnik odparowano na zimno, pozostałość przeniesiono do octanu etylu i przemywano kilkukrotnie 0,1N HCl, a na koniec wodą. Roztwór wysuszono, następnie odparowano na zimno uzyskując surowy materiał, który rozpuszczono w 26 ml dioksanu i dodano do roztworu kwasu p-aminobenzoesowego (1,79 g, 13 mmoli) w 26 ml wody zawierającej 1,38 g (13 mmoli) węglanu sodu. Roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 60 godzin, a następnie dodano THF i solankę. Fazę organiczną oddzielono i przemyto 0,1N HCl (dwukrotnie), ponownie solanką, następnie wysuszono i odparowano. Otrzymaną surową pozostałość przeniesiono do eteru izopropylowego i przesączono otrzymując w ten sposób 0,7 g kwasu (E)-4-[(3-fenylo-prop-2-enylo)karbamoilo]benzoesowego (wydajność 18%); temp. top. = 176-178°C.
187 527 ’H NMR δ 12,70 (s, 1H, wymiana z D20), 10,20 (s, 1H), 7,93 (d, 2H), 7,61 (d, 2H),
7.55- 7.25 (m, 5H), 6,78 (d, 1H), 6,46 (dt, 1H), 4,87 (d, 2H).
B. Związek z etapu A (0,7 g, 2,3 mmole) rozpuszczono w 8 ml bezwodnego THF i w temperaturze 0°C dodano CDl (0,46 g, 2,8 mmola). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, a następnie dodano do niej chlorowodorek hydroksyloaminy (0,2 g, 2,3 mmole) i mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez dalsze 60 godzin. Wytworzony osad odsączono, zawieszono w 1N HCl i mieszano przez noc. Po odsączeniu i wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 400 mg tytułowego związku (wydajność 55,6%); temp, top. = 194-195°C.
’H NMR δ 11,14 (s, 1H, wymiana z D2O), 10,07 (s, 1H), 8,97 (s, 1H, wymiana z D2O), 7,75 (d, 2H), 7,65-7,25 (m, 7H), 6,79 (d, 1H), 6,48 (dt, 1H), 4,85 (d, 2H).
Przykład 9
Kwas (Z)-4-[(3-fenylo-prop-2-enylo)karbamoilo]benzohydroksamowy
A. Wychodząc z alkoholu cis-cynamonowego (2,82 g, 20 mmoli) i postępując według procedury opisanej w przykładzie 8A otrzymano 2,4 g kwasu (Z)-4-[(3-fenylo-prop-2 -enylo)karbamoilo]benzoesowego (wydajność 40%).
Ή NMR δ 12,72 (s, 1H wymiana z D2O), 10,20 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,60 (d, 2H),
7.55- 1,25 (m, 5H), 6,73 (d, 1H), 5,91 (dt, 1H), 4,96 (d, 2H).
B. Wychodząc z produktu z etapu A (0,7 g, 2,3 mmola) i postępując według procedury opisanej w przykładzie 8B otrzymano 400 mg tytułowego związku (wydajność 55,6%); temp. top. =169-170°C.
'H NMR δ 11,13 (s, 1H, wymiana z D2O), 10,05 (s, 1H), 8,98 (s, 1H, wymiana z D2O), 7,74 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,50-7,25 (m, 5H), 6,77 (d, 1H), 5, 90 (dt, 1H), 4,94 (d, 2H).
Przykład 10
Kwas 4-[(3,3-difenylopropoksy)karbamoilo]benzohydroksamowy
A. Wychodząc z 3,3-difenylopropanolu (3 g, 14 mmoli) i postępując według procedury opisanej w przykładzie 3A otrzymano 4,2 g czystego kwasu 4-[(3,3-difenylopropoksy)karbamoilolbenzoesowego (wydajność 80%); temp. top. = 156-159°C.
Ή NMR δ 12,6 (s, 1H, wymiana z D2O), 10,1 (s, 1H), 7,90 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,40-7,15 (m, 10H), 4,03 (t, 2H), 2,46 (m, 2H).
B. Wychodząc ze związku otrzymanego w etapie A (4,0 g, 10 mmoli) i postępując według procedury opisanej w przykładzie 3B otrzymano 1 g tytułowego związku (wydajność 26%); temp. top. = 196-197°C.
‘H NMR δ 11,08 (s, 1H), 9,93 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,39-7,15 (m, 10H), 4,15 (t, 2H), 3,99 (t, 2H), 2,44 (q, 2H).
Przykład 11
N-(2-Aminoetylo-4-[(fluoren-9-ylo)metoksykarbamoilometylo]benzamid · HCl
A. Roztwór chloromrówczanu 9-fluorenylometylu (5 g, 19 mmoli) w THF (50 ml) dodano powoli do roztworu kwasu 4-aminometylobenzoesowego (2,9 g, 11 mmoli). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, następnie zakwaszono 1N HCl i THF odparowano na zimno. Fazę wodną ekstrahowano octanem etylu, połączone fazy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarcznem sodu i rozpuszczalnik odparowano. Surową pozostałość zadano ciepłym eterem etylowym i odsączono otrzymując 7 g kwasu 4-[(fluoren-9-ylo)metoksykarbamoilometylo]benzoesowego (wydajność 98%); temp. top. = 232-235°C.
Ή NMR δ 12,7 (s, 1H, wymiana z D2O), 7,94 (m, 5H), 7,77 (d, 2H), 7,58-7,30 (m, 6H), 4,42 (d, 2H), 4,30 (m, 3H).
B. Roztwór związku otrzymanego w etapie A (3,7 g, 10 mmoli) w chloroformie (100 ml) zmieszano z chlorkiem tionylu (1,46 ml, 20 mmoli) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny po czym odparowano do sucha. Pozostałość jeszcze trzykrotnie rozpuszczano w chloroformie i odparowywano. Otrzymany chlorek 4-[(fluoren-9-ylo)metoksykarbamoilometylo]benzoilu rozpuszczono w THF (30 ml) i roztwór dodano powoli do roztworu 2-(t-butyloksyimino)etyloaminy (1,6 g, 10 mmoli) i wodorowęglanu sodu (0,8 g, 10 mmoli) w wodzie (20 ml) i THF (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 12 godzin, po czym THF odparowano na zimno, fazę
187 527 wodną zakwaszono 1N HCl i ekstrahowano octanem etylu. Fazy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość zadano ciepłym eterem etylowym i odsączono otrzymując N-(2-t-butyloksykarbamoilometylo)-4-[(fluoren-9-ylo)metoksykarbamoilometylo]benzamid (wydajność 75%); temp. top. = 167-169°C.
*H NMR δ 8,45 (t, 1H), 7,94+7,70 (m, 7H), 7,54+7,25 (m, 6H), 6,96 (t, 1H), 4,42 (d, 2H), 4,27 (m, 3H), 3,32 (q, 2H), 3,13 (q, 2H), 1,41 (s, 9H).
C. Produkt z etapu B (3,6 g, 7 mmoli) dodano małymi porcjami do kwasu trifluorooctowego (25 ml) w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, następnie kwas odparowano i pozostałość zadano ciepłym eterem etylowym i przesączono otrzymując produkt, który rozpuszczono w THF i metanolu, po czym do roztworu tego dodano eterowy roztwór HCl. Rozpuszczalniki odparowano i procedurę tę powtórzono cztery razy. Surowy produkt zadano w 0°C niewielką ilością wody i odsączono otrzymując tytułowy związek (wydajność 65%), temp. top. = 182-184°C.
*H NMR δ 8,79 (t, 1H), 8,17 (s, 3H), 7,96+7,86 (m, 5H), 7,72 (m, 2H), 7,48+7,29 (m, 6H), 4,38 (m, 2H), 4,25 (m, 3H), 3,55 (q, 2H), 3,00 (t, 2H).
Przykład 12
Chlorowodorek kwasu 4-[6-(dietyloaminometylo)-2-naftylometyloksykarbamoilo]benzohydroksamowego
A. Do roztworu kwasu 2,6-naftalenodikarboksylowego (25 g, 115 mmoli) i hydroksybenzotriazolu (15,6 g, 115 mmoli) w dimetyloformamidzie (1800 ml) dodano chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (EDCI) (22,2 g, 115 mmoli) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Następnie dodano dietyloaminę (34,3 ml, 345 mmoli) i roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt zadano ‘N HCl (500 ml) i octanem etylu (500 ml); związki nierozpuszczalne odsączono i rozdzielono fazy. Fazę organiczną ekstrahowano 5% roztworem węglanu sodu (3 x 200 ml) i połączone roztwory wodne zakwaszono stężonym kwasem solnym i ekstrahowano octanem etylu (3 x 200 ml). Roztwór organiczny przemyto następnie 1N HCl (6 x 100 ml), wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując ‘8,5 g (wydajność 60%) czystego kwasu 6-(dietyloaminokarbonylo)-2-naftalenokarboksylowego; temp. top. = 122-124°C.
’H NMR δ 8,67 (s, 1H), 8,25-8,00 (m, 4H), 7,56 (d, 1H), 3,60-3,20 (m, 4H), 1,30-1,00 (m, 6H).
B. Roztwór kwasu 6-(dietyloaminokarbonylo)-2-naftalenokarboksylowego (18,6 g, 66 mmoli) w THF (200 ml) dodano wolno do utrzymywanej we wrzeniu zawiesiny wodorku litowo-glinowego (7,5 g, 199 mmoli) w THF (500 ml). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez godzinę, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i zadano mieszaniną THF (25 ml) i wody (3,5 ml) z 20% wodorotlenkiem sodu (8,5 ml) i na koniec wodą (33 ml). Odsączono biały osad i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszczono w eterze dietylowym (200 ml) i ekstrahowano 1N HCl (3 x 100 ml). Roztwór wodny zadano 32% roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 100 ml). Roztwór organiczny wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 12,7 g (wydajność 79%) czystego 6-(dietyloaminometylo)-2-naftalenometanolu w postaci gęstego oleju.
’H NMR δ 7,90-7,74 (m, 4H), 7,49 (m, 2H), 5,32 (t, 1H, wymiana z D2O), 4,68 (d, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,52 (q, 4H), 1,01 (t, 6H).
C. Roztwór 6-(dietyloaminometylo)-2-naftalenometanolu (12,5 g, 51 mmoli) i węglanu disukcynimidylowego (13,2g, 51 mmoli) w acetonitrylu (250 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny po czym rozpuszczalnik usunięto i surowy produkt rozpuszczono w THF (110 ml). Roztwór ten dodano do roztworu kwasu 4-aminobenzoesowego (7,1 g, 51 mmoli) i węglanu sodu (5,5 g, 51 mmoli) w wodzie (200 ml) i THF (100 ml). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej po czym THF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i roztwór zadano 1N HCl (102 ml, 102 mmole). Osad odsączono, wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, zadano eterem di-etylowym i odsączono otrzymując 13,2 g (wy187 527 dajność 64%) czystego kwasu 4-[6-(dietyloaminometylo)-2-naftylometyloksykarbamoilo]benzoesowego; temp. top. = 201-205°C (rozkład).
*H NMR δ 10,26 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05-7,75 (m, 6H), 7,63 (m, 3H), 5,40 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,98 (q, 4H), 1,24 (t, 6H).
D. Roztwór kwr su 4-[6 -(dietyloaminometylo)-2-naflylometyloksykarbamoilo]benzoesowego (13,1 g, 32 mmole) i chlorku tionylu (7 ml, 96 mmoli) w chloroformie (300 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny po czym rozpuszczalnik i chlorek tionylu odparowano. Surowy produkt rozpuszczano w chloroformie (300 ml) i odparowywano jeszcze trzykrotnie. Surowy produkt w postaci osadu dodano do roztworu chlorowodorku hydroksyloaminy (2,7 g, 39 mmoli) i wodorowęglanu sodu (5,4 g, 64 mmoli) i 1N wodorotlenku sodu (39 ml, 39 mmoli) w wodzie (150 ml) i THF (50 ml). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, następnie THF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszczono w THF i zadano 1,5 N eterowym roztworem HCl. Stały produkt odsączono i wysuszono otrzymując 6 g (wydajność 41%) czystego chlorowodorku kwasu 4-[6-(dietyloaminametylo)-2-naftylametylaksykarbamailo]benzohydroksamawego w postaci białego osadu; temp. top. wynosi 162-165°C (rozkład).
*H NMR δ 11,24 (s, 1H, wymiana z D2O), 10,88 (s, 1H, wymiana z D2O), 10,16 (s, 1H),
8.98 (bs, 1H, wymiana z D2O), 8,21 (s, 1H), 8,10-7,97 (m, 3H), 7,89 (d, 1H), 7,80-7,55 (m, 5H), 5,39 (s, 2H), 4,48 (d, 2H), 3,09 (m, 4H), 130 (t, 6H).
Przykład 13
Chlorowodorek kwasu 4-[6-(dipropylaaminametyla)-2-naftylo-metylokbykarbamoila] benzohy0raksamowego
Wychodząc z kwasu 2,6-oaftaleoodikarbaksylawego (5 g) i dipropyloaminy (9,6 ml) i postępując według takiej samej procedury jak opisana w przykładzie 12 otrzymano 1 g czystego chlorowodorku kwasu d-[6-ldlpropyloamlnometylo)-2-naftylometyloksykarbamolla]beozahyOrokbamowega w postaci białego osadu; temp. top. = 140-142°C (rozkład).
*H NMR δ 11,15 (s, 1H, wymiana z D2O), 10,95 (s, 1H, wymiana z D2O), 10,16 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10-7,97 (m, 3H), 7,89 (d, 1H), 7,80-7,55 (m, 5H), 5,40 (s, 2H), 4,50 (d, 2H),
2.98 (m,4H), 1,79 (m, 4H), 0,88 (t, 6H).
Przykład 14
Chlorowodorek kwasu 4- [6-(dib uty loam inome ty lo)-2-oa ftylo met^yloksykarbam nilo] beozohy0roksamowega
Wychodząc z kwasu 2,6-oaftoleoadikarboksylawego (5 g) i dibutylaaminy (11,8 ml) i postępując według takiej samej procedury jak opisana w przykładzie 12 otrzymano 1.,2 g czystego chlorowa0arku kwasu d-[6-(0ibutylaamlnometyla)-2-oaftylometyloksykarbamoila]benzahyOroksamawego w postaci białego osadu; temp. top. = 137-141°Ό (l^o^rłł^d).
Ή NMR δ 11,19 (s, 1H, wymiana z D2O), 10,91 (s, 1H, wymiana z D2O), 10,16 (s, 1H),
8,96 (bs, 1H, wym^na z D2O), 8,21 (s, 1H), 8,10-7,98 (m, 3H), 7,87 (d, 1H), 7,80-7,55 (m, 5H), 5,38 (s, 2H), 4,52 (d, 2H), 3,02 (m, 4H), 1,77 (m, 4H), 1,30 (m, 4H), 0,89 (t, 6H).
Przykład 15
Chlorowodorek kwasu 4- [4-(d-etγlθaminometγlo)- - -nffillometyloktyka-bamollo] beozohyOrokbamawego
Wychodząc z kwasu 1 ,d-naftalenadlkarbaksylowego (5 g) i dletylaaminy (7,3 ml) i postępując według takiej samej procedury jak opisana w przykładzie 12 otrzymano 1,1 g czystego ahlkrooaakarku kwasu 4-[4-(dieto]oammomerylo)-l-naatylomatylykoykarbamo Ho]benzahyOrakbamowego w postaci białego osadu; temp. top. = 162-165°C (rozkład).
Ή NMR δ 11,24 (s, 1H, wymiana z D2O), 10,48 (s, 1H, wymiana z D2O), 10,13 (s, 1H), 8,43 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,8-7,70 (m, 5H), 7,58 (d, 2H), 5,73 (s, 2H), 4,84 (d, 2H), 3,17 (m, 4H) 1,32 (t, 6H).
Przykład 16
Chlorowodorek kwasu 4- [6-(01etylaaminometyla)-2-ooftylometylaaminokarbamoilo] benzahyOroksamawega
187 527
A. Roztwór kwasu 6-(dietyloaminokarbonylo)-2-naftalenokarboksylowego (otrzymanego w sposób podany w przykładzie 12A) (14 g, 52 mmoli) i chlorku tionylu (3,8 ml, 52 mmole) w chloroformie (300 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny po czym rozpuszczalnik i chlorek tionylu odparowano. Surowy produkt rozpuszczano w chloroformie (100 ml) i odparowywano jeszcze trzykrotnie. Surowy produkt rozpuszczono w THF (50 ml) i dodano w temperaturze 0°C do 32% roztworu wodorotlenku amonowego (10 ml) w wodzie (50 ml) i THF (50 ml). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, następnie THF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i osad odsączono i wysuszono otrzymując 11,6 g (wydajność 81%) 6-(dietyloammokarbonylo)-2-naftalenokarboksyamidu, który wzięto do następnego etapu bez dalszego oczyszczania.
B. Roztwór 6-(dietyloaminokarbonylo)-2-naftalenokarboksyamidu (11,6 g, 42 mmole) w THF (100 ml) dodano powoli do utrzymywanej we wrzeniu zawiesiny wodorku litowo-glinowego (4,9 g, 128 mmmoli) w THF (100 ml). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i zadano mieszaniną THF (16 ml) i wody (2,2 ml) z 20% wodorotlenkiem sodu (5,5 ml) i na koniec wodą (22 ml). Odsączono biały osad i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent chloroform-metanol-wodorotlenek amonu 15:1:0,1) otrzymując 8,1 g (wydajność 80%) czystej 6-(dietyloaminometylo)-2-naftylometyloaminy w postaci woskowatego osadu.
’H NMR δ 7,78 (m, 4H), 7,49 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,50 (q, 4H), 1,00 (t, 6H).
C. Roztwór 6-(dietyloaminometylo)-2-naftylometyloaminy (6g, 24 mmoli) i węglanu di(sukcynimidylowego) (6,3 g, 24 mmoli) w acetonitrylu (2000 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, po czym roztwór ten dodano do roztworu kwasu 4-aminobenzoesowego (3,4 g, 24 mmole) i węglanu sodu (2,6 g, 24 mmole) w wodzie (100 ml) i THF (100 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 48 godzin, następnie dodano 1N HCl (48 ml, 48 mmoli) i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent chloroform-metanol-wodorotlenek amonu 7:3:0,5) otrzymując 3,5 g (wydajność 36%) czystego kwasu 4-[6-(dietyloaminometylo)-2-nattylometyloaminokarbamoilojbenzocsowego, temp. top. = 179-183°C (rozkład).
*H NMR δ 9,58 (s, 1H), 7,95-7,78 (m, 6H), 7,65-7,45 (m, 4H), 7,29 (t, 1H), 4,51 (d, 2H), 3,81 (s, 2H), 2,62 (q, 4H), 1,07 (t, 6H).
D. Roztwór kwasu 4-[6-(dietyloaminometylo)-2-nafitylometyloaminokarbamoilo]benzoesowego (3,1 g, 7,6 mmola) i chlorku tionylu (1,1 ml, 15,2 mmola) w dimetyloformamidzie (30 ml) mieszano przez noc w temperaturze pokojowej po czym zawiesinę rozcieńczono eterem dietylowym i stały produkt odsączono oraz wysuszono otrzymując 3,2 g surowego chlorku 4-[6-(dietyloaminometylo)-2-naftylometyloaminokarbamoilo]benzoilu. Związek ten dodano w postaci osadu do roztworu zawierającego chlorowodorek hydroksyloaminy (0,6 g, 8,5 mmola), wodorowęglan sodu (1,2 g, 14 mmoli) i 1N wodorotlenek sodu (8,5 ml, 8,5 mmoli) w wodzie (30 ml) i THF (40 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, następnie wysycono ją chlorkiem sodu i fazę organiczną oddzielono, a fazę wodną ekstrahowano THF. Połączone fazy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszczono w gorącym THF (150 ml), a nierozpuszczalny materiał odsączono. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i zadano 1,5 N eterowym roztworem HCl. Stały produkt odsączono i wysuszono otrzymując 1,2 g (wydajność 38%) czystego chlorowodorku kwasu
4)[6-(dietyloaminomefylo)-2)naftylomefyloammokaI·bamoilojbenzohydroksamowego w postaci białego osadu; temp. top. = 167-168°C (rozkład).
*H NMR δ 11,07 (s, 1H, wymiana z I-O) 10,49 (bs, 1H, wymiana z D2O), 9,49 (s, 1H), 8,93 (s, 1H, wymiana z D^), 8,15 (s, 1H), 8,05-7,87 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,65-7,50 (m, 3H), 7,27 (t, 1H), 4,54 (d, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,11 (m, 4H), 1,30 (t, 6H).
Przykład 17
Chlorowodorek kwasu 4)[(N)izopropylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinol)3)ilo)metyloksy) karbamoilometylo]benzhydroksamowego
187 527
A. Roztwór kwasu 1,2,3,4-tetrahydro-3-izochinolinokarboksylowego (9 g, 42 mmola), 2-bromopropanu (8 ml, 84 mmola) i 1N NaOH (168 mmola) w etanolu (170 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Etanol usunięto i roztwór wodny zadano 6N kwasem solnym doprowadzając pH do 7. Nieprzereagowany materiał wyjściowy odzyskano przez odsączenie i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszczono w etanolu, sole nieorganiczne odsączono i roztwór organiczny odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Procedurę tę powtórzono trzykrotnie otrzymując 8,1 g (wydajność 87%) czystego kwasu N-izopropylo-1,2,3,4-tetrahydro-3-izochinolinokarboksylowego, który użyto bez dalszego oczyszczania w następnym etapie syntezy.
'HNMR δ 7,13 (m, 4H), 4,16 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,58 (t, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 1,19 (d, 3H), 1,11 (d, 3H).
B. Zawiesinę kwasu N-izopropylo-1,2,3,4-tetrahydro-3-izochinolinokarboksylowego (8,0 g, 36 mmoli) w tetrahydrofuranie (100 ml) dodano wolno do utrzymywanej we wrzeniu zawiesiny wodorku litowo-glinowego (2,1 g, 54 mmole) w tetrahydrofuranie (100 ml). Mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, następnie ochłodzono do temperatury pokojowej i zadano mieszaniną tetrahydrofuranu (7 ml) i wody (0,9 ml) z 20% wodorotlenkiem sodu (2,3 ml) i na koniec wodą (9,2 ml). Odsączono biały osad i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 5,0 g (wydajność 68%) czystego N-izopropylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-3-ilometanolu w postaci gęstego oleju.
Ή NMR δ 7,12 (m, 4H), 4,54 (bs, 1H, wymiana z D2O), 3,68 (s, 2H), 3,55-3,35 (m, 2H), 3,20-2,90 (m, 2H), 2,79 (d, 2H), 1,10 (d, 3H), 1,01 (d, 3H).
C. Roztwór N-izopropylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-3-ilometanolu (4,6 g, 22,4 mmoli) i 1,r-karbonylodiimidazolu (3,63 g, 22,4 mmoli) w tetrahydrofuranie (50 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Następnie roztwór ten dodano do roztworu kwasu 4-aminometylobenzoesowego (3,38 g, 22,4 mmola) i 1N roztworu wodorotlenku sodu (22,4 ml,
22,4 mmoli) w wodzie (20 ml). Roztwór mieszano przez noc w temperaturze pokojowej po czym dodano 1N kwas solny (22,4 ml, 22,4 mmole) i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (eluent: chloroform-metanol-wodorotlenek amonu 8:2:0,5) otrzymując 3,1 g (wydajność 35%) czystego kwasu 4-[(N-izopropylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-3-ilo)metyloksykarbamoilo]benzhydroksamowego w postaci białego osadu; temp. top. = 93-95°C (rozkład).
’H NMR δ 7,92 (d, 2H), 7,86 (t, 1H), 7,36 (t, 2H), 7,14 (m, 4H), 4,26 (d, 2H), 4,07 (dd, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,68 (dd, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H), 1,10 (d, 3H), 1,04 (d, 3H).
D. Roztwór kwasu 4-[(N-izopropylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-3-ilo)metyloksykarbamoilo]benzhydroksamowego (3,0 g, 7,8 mmola) i chlorku tionylu (1,7 ml, 23 mmoli) w chloroformie (100 ml) ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny po czym rozpuszczalnik i chlorek tionylu odparowano. Surowy produkt trzykrotnie rozpuszczano w chloroformie (100 ml) i odparowywano do sucha. Surowy produkt rozpuszczono w tetrahydrofuranie (50 ml) i dodano do roztworu chlorowodorku hydroksyloaminy (0,65 g, 9,4 mmola) i wodorowęglanu sodu (1,3 g, 15,7 mmola) i 1N wodorotlenku sodu (9,4 ml, 9,4 mmola) w wodzie (30 ml) i tetrahydrofuranie (20 ml). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze pokojowej przez godzinę, a następnie tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i fazę wodną ekstrahowano octanem etylu (3 x 100 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszczono w tetrahydrofuranie i zadano 1,5N eterowym roztworem HCl. Stały produkt odsączono i wysuszono otrzymując czysty chlorowodorek kwasu 4-[(N-izopropylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-3-ilo)metyloksykarbamoilo]benzhydroksamowego w postaci białego osadu; temp. top. = 154-157°C (rozkład).
’H NMR δ 11,24 (s, 1H), 10,75 (s, 1H), 9,07 (bs, 1H), 8,01 (t, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,32 (m, 4H), 4,38 (d, 2H), 4,26 (m, 4H), 4,02 (m, 1H) 3,78 (m, 1H), 3,15 (d, 2H), 1,42 (d, 3H), 1,30 (d, 3H).
W sposób analogiczny do podanego powyżej otrzymano następujące związki:
- kwas 4-[(4-dimetyloaminometylo-2-naftylo)metoksykarbamoilo]benzohydroksamowy
187 527
- kwas 4-[(4-dietyloaminoetylo-2-n.aftylo)metoksykarbamoilo]benzcihydroksamowy
- kwas 4-i(4-dimetyJoanrinoetylo-2-naftylo)metoksykarbamoilo]benz.ohydiOksamowy
- kwas 4-[(6-dimetyloaminometylo-2-nαfttylc)metoksykαrbamoik>]benzo>hydroksαmcwy
- kwas 4-[(6-dπzoprc>pyloaminometylc-2-nαftylo)metcksykarbamoilo]benzohydrcksαmowy
- kwas 4-[(4-dimetylcαminometylo-2-naftylo)metcksykarbαmcilo]metylcbenzchydroksamowy
- kwas 4- [(4-dimetylcaminometylo-2-naftylo)etcksykarbamoilc] benzohydroksamowy
- kwas 4-[(5,6,7,8-tetrαhydro-2-nαftylo)metoksykarbαmoilc]benzohydroksamow'y
- kwas 4-[N-(1,2,3,4-tetrahydrc-2-naftylo)glicynamido]benzohydroksamowy
- kwas 4- [(4-dietylcaminometylo-2-nαftylo)etcksykarbαmcilc]benzchydrcksαmcwy
- kwas 4-[(6-dimetyloaminc)metylo-2-nαftylo)etcksykαrbαmoilo]benzohydrcksαmowy
- kwas 4-[(6-dietylcaminometylo-2-naftylo)etcksykarbamcilc]benzohydrcksamowy
- kwas 4-[(1,2,3,4-tetrahydro-2-naftylo)metcksykarbamoilo]benzc)hydroksamcwy
- kwas 4-[(4-dimetylcaminometylo-1 -naftylo)metoksykarbamoilo] benzohydroksamowy
- kwas 4- [(4-dimetykcaminoetylo-1 -naftylo)metoksykarbamoilo]benzohydroksamowy
- kwas 4-[(5-dimetyloaminometylo-1 -naftylo)met.cksγkarbamcilo]lbenzohydrcksamowy
- kwas 4-[(5-dietyloammcmetylo-1-nafitylc)metcksykarbamcilc]benzohydroksamowy
- kwas 4-[(5-di-n-propylcamincmetylo-1 -naftyl^metoksykarbamoilo^enzohydroksamowy
- kwas 4-[(5-di-izo-propylcamincmetylo-1 -naf tydo)metoksykarbαmcikc] benzohydroksamowy
- kwas 4-[(5-di-n-butylcaminometylo-1-naftylo)metoksykarbamcilo]benzohydroksamowy
- kwas 4-[(6-dimetyloamincmetylc-1 -naftylo)metoksykarbamoilo]benzchydrcksamowy
- kwas 4-[(6-dietyloαmincmetylo-1 -naftylo)metcksykarlbanloilc|benzohydroksamowy
- kwas 4-[(6-di-n-propyloaminometylo-1 -nαftylo)metcksykαrbamoilc]benzchydrcksamowy
- kwas 4-[(6-di-izo-propylcαmincmetyΊo-1nαfty·lc)metoksykαrbamcilo]benzohydrcksαmowy
- kwas 4-[(6-di-n-butyloaminometylo-1 -naf'tylo)metoksykarbamoilo'|benzc>hγdrcksamowy
- kwas 4-[(4-dimetyloamincmetylo-1-naftylc)metoksykarbamoilo]metylcbenzohydrcksamowy
- kwas 4-[(4-dimetyloαmincmetylo-1 -naftylo)etcksykarbamoilo]benzohydroksamcwy
- kwas 4-[(4-dietylcaminometylo-1-naftylo)etcksykarbamcilo]benzohydrcksamowy
- kwas 4- [(5-dimetyloaminometylo-1 -naftylo^toksykarbamoil^benzohydroksamowy
- kwas 4-[(5-dietyloaminometylo-1-naftylo)etcksykarbamoilo]benzohydroksamcwy
- kwas 4-[(6-dimetyloαmincmetylo-1 -naftylo)etoksykarbamoilo] benzohydroksamowy
- kwas 4- [(6-dietylcaminometylo-1 -naftylo^toksykarbamoiląJbenzohydrOksamowy
- kwas 4-[N-(1-naftylometylo)glicynamido]benzchydrcksamowy
- kwas 4-[N-(2-naftylometylc)g^licynamido]benzchydroksamowy
- kwas 4-[(N-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochincl-5-ilo)metcksykarbamcilo]benzohydroksamowy
- kwas 4-[(N-etylo-1,2,3,4-tetrahydroizochincl-5-ilo)metcksykarbamoilo]benzchydroksamowy
- kwas 4-[(izochinol-5-ilo)metoksykarbamoilo]benzchydrcksamowy
- kwas 4-[(N-mety]o-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-6-ilo)metoksykarbamoilo]benzchydroksamowy
- kwas 4- [(N-etylo-1,2,3,4-tetrahydroizochincl-6-ilo)metoksykarba.moilc] benzohydroksamowy
- kwas 4-[(izochincl-6-ilo)metoksykarbamcilo]benzohydrcksamcwy
- kwas 4-[(N-metylo-1,2,3,4-tetrαhydroizochinol-1-ilo)metoksykarbαmcilo]benzohydroksamowy
187 527
- kwas 4-[(N-etylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-1-ilo)metoksykarbamoilo]benzohydroksamowy
- kwas 4-[(izochinol-1-ilo)metoksykarbamoilo]benzohydroksamowy
- kwas 4-[(N-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-3-ilo)metoksykarbamoilo]benzohydroksamowy
- kwas 4-[(N-etylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-3-ilo)metoksykarbamoilo]benzohydroksamowy
- kwas 4-[(izochinol-3-ilo)metoksykarbamoilo]benzohydroksamowy
- kwas 4-[(N-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-4-ilo)metoksykarbamoilo]benz.ohydroksamowy
- kwas 4-[(N-etylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinol-4-ilo)metoksykarbamoilojbenzohydrc>ksamowy
- kwas 4-[(izochincl-4-ilo)metcksykarbamcilo]benzchydroksamcwy
- kwas 4-[3-(1,2,3,4-tetrahydrcizcchincl-2-ilo)prcpicnamido]benzchydroksamowy
- kwas 4-[(benzotiofen-4-ylo)metcksykarbamcilo]benzchydrcksamowy
- kwas 4-[(benzoticfen-5-ylo)metcksykarbamoilo]benzohydrcksamcwy
- kwas 4-[(benzofuran-4-ylc)metoksykarbamoilo]benzohydrcksamowy
- kwas 4-[(benzofuran-5-ylo)metoksykarbamoilo]benzohydroksamcwy
- chlorowodorek kwasu 4-[4-(dietylcamincpropylc)-1-naftylcmetyloksykarbamcilo]benzohydroksamowego
- chlorowodorek kwasu 4-[3-(dietyloamincmetylo)-1-naftylometyloksykarbamcilo]benzohydroksamowego
- chlorowodorek kwasu 4-[3-(dietylcaminoetylo)-l-naftylometyloksykarba.moilc]benzc hydroksamowego
- chlorowodorek kwasu 4-[3-(dietylcamincpropylo)-1-naftylcmetyloksykarbamoik>]benzo hydroksamowego
- chlorowodorek kwasu 4-[4-(dietyloaminopropylo)-1-naftylometyloammokarbamcilo]benzchydrcksamowego
- chlorowodorek kwasu 4-[3-(dietylcamincmetylc)-l-nafityk)metyloaminckarbamoilo]benzchydroksamowegc
- chlorowodorek kwasu 4-[3-(dietylcaminoetylo)-1-naftylometyloaminokarbamoilo]benzohydroksamowego
- chlorowodorek kwasu 4-[3-(dietyloaminopropylo)-1-naftylometylcaminokarbamoilo]benzchydroksamowego
- chlorowodorek kwasu 4-[6-(diprcpylcaminometylo)-2-naftylcmetyloaminckarbamcilc]benzchydroksamowego
- chlorowodorek kwasu 4-[6-(dibutylcaminometylc)-2-naftylcmetylcaminokarbamcilo]benzchydroksamowego
- chlorowodorek kwasu 4-[4-(dietylcammometylo)-1-naftylometylcaminckarbamcilc]benzchydroksamowego
- chlorowodorek kwasu 4-[4-(dipropyloaminometylo)-1-naftykcmetyk)aminckarbamoilo]benzchydroksamowego
- chlorowodorek kwasu 4-[4-(dietyloaminoetylo)-1-naftylometylcaminokarbamcilc]benzchydroksamowego
Aktywność farmakologiczna
Aktywności przeciwzapalne i immunosupresyjne związków według wynalazku testowano zarówno w warunkach in vitro oraz in vivo.
1. Test in vitro na wytwarzanie cytokin
Związki według wynalazku testowano w szczególności na wytwarzanie ludzkiej IL-1 β. Komórki jednojądrowe (PBMC) otrzymano z krwi obwodowej (z „kożuszka” tj. jaśniejszej górnej warstwy skrzepu krwi, ang. „buffy-coat”) zdrowych dawców odwirowując ją w gradiencie stężeń Ficcll-Hypaque (Biochrom KG, Berlin, Niemcy). Komórki (2,5 x 10na ml) hodowano na 96 studzienkowych płytkach (Nunc) przy końcowej objętości 200 pl w temperaturze 37°C w wilgotnej atmosferze zawierającej 5% CO2. Pożywką hodowlaną było RPMl
187 527
1640 N-acetylo-L-alanylo-L-glutamina z niską zawartością mendo-toksyn („low-endotoxin”; Biochrom KG)), którą dodano z 1% bydlęcą surowicą płodową (Hyclone Laboratories Inc., Logan, UT), 100 UI/ml penicyliny i 100 μΐ/ml streptomycyny. Wytwarzanie cytokin wywołano stymulując komórki podaniem 10 ng/ml LPS (lipopolisacharydu) z serotypu 055:B5 E. coli (Sigma Chemical Co., St. Louis. MO). Komórki traktowano wstępnie związkami według wynalazku rozpuszczonymi w DMSO (stężenie końcowe: 0,05% wydajność) przez 60 minut. Związki oraz LPS były obecne przez całe 20 godzin hodowli. Jako kontrolę negatywną zastosowano komórki niestymulowane. Na koniec badania, zbierano supernatanty i wytwarzanie IL-13 testowano za pomocą specyficznego testu ELISA („sandwich-type antigen capture”, R & D Systems, Minneapolis, MN; wszystkie testy przeprowadzano dwukrotnie). Oczyszczoną na drodze powinowactwa kozią poliklonalną surowicę specyficzną dla ludzkiej IL-13 zastosowano do pokrycia 96 studzienkowych płytek do mikromiareczkowania (Nunc). Po przemyciu studzienki inkubowano przez 2 godziny z 3% albuminą surowicy bydlęcej (BSA) w buforowanej solance. W celu otrzymania standardowych krzywych dla każdego testu stosowano rekombinant ludzkiej IL-13 i próbki supematantu rozcieńczono 1/20 i 1/80 dodając PBS+0,1% BSA. Następnie płytki inkubowano w temperaturze 4°C przez noc. Po przemyciu dodano drugorzędowe przeciwciała t. j. monoklonalne mysie przeciwciała przeciwhidzkiej IL-13. Po inkubacji i przemyciu dodano skonjugowane z peroksydazą kozie przeciwmysie poliklonalne przeciwciała Ig-G (Zymed), a następnie chromogeniczny substrat dichlorek tetrametylobenzydyny (Sigma). Reakcję przerwano dodając 4N H2SO4 i stosując automatyczny spektrofotometr (Perkin-Elmer) mierzono absorbancję przy 450 nm. Hamującą aktywność związków według wynalazku wyrażono w IC50 t.j. poprzez stężenie produktu hamujące w 50% wytwarzanie IL-13 w porównaniu z kontrolną hodowlą.
Tabela 1
| Związek | IC50 (nM) |
| Przykład 1 | 305 |
| Przykład 2 | 163 |
| Przykład 3 | 531 |
| Przykład 4 | 28 |
| Przykład 5 | 137 |
| Przykład 6 | 43 |
| Przykład 7 | 12 |
| Przykład 8 | 29 |
| Przykład 9 | 72 |
| Przykład 10 | 101 |
| Przykład 12 | 96 |
| Przykład ‘3 | 166 |
| Przykład 14 | 382 |
| Przykład 15 | 14 |
| Przykład 16 | 10 |
| Przykład 17 | 21 |
| Deksametazon | 572 |
2. Indukowane przez LPS wytwarzanie TNFa
Samce myszy BALB/c (18-20 g) otrzymano z Harlan-Nossan (Correzzana, Włochy); lipopolisacharyd (LPS) z S.enteriti-dis (kod L-6011) otrzymano z Sigma (St. Louis, MO); deksametazon (Soldesam) z Laboratorio Farmacologico Milanese (Caronno P., Włochy).
187 527
Myszom podano dootrzewnowo (i.p.) LPS (S.enteritidis, 7,5 mg/kg). Deksametazon podawano dootrzewnowo (i.p.) na 30 minut przed podaniemu LPS. Związki podawano doustnie 90 minut przed LPS. W 2 godziny po podaniu LPS zwierzęta usypiano i zabijano, krew pobierano nakłuwając serce i pozostawiono do koagulacji. Zawartość TNFa w surowicy mierzono za pomocą testu ELISA stosując zestawy „mouse Reagent Sets” (Genzyme, Cambridge, MA) zgodnie z instrukcją producenta i stosując rekombinant mysiego TNFa jako standard.
Tabela 2
Działanie związku z przykładu 12 na indukowane przez LPS wytwarzanie TNFa
| Traktowanie | TNFa (pg/ml) | Hamowanie (%) |
| solanka (kontrola) | <0,1 LPS | |
| LPS | 1140 | |
| Związek 12 (0,5 mg/kg) | 514 | 55,0 |
| Związek 12 (5,0 mg/kg) | 407 | 64,3 |
| Deksametazon (30 mg/kg) | 112 | 90,2 |
Uzyskane wyniki świadczą, ze badane związki hamują efektywnie wytwarzanie zarówno IL-1 β i TNFa będąc związkami tak samo łub bardziej aktywnymi jak deksametazon związek kontrolny będący znanym czynnikiem przeciwzapalnym.
Niniejszy wynalazek dotyczy dalej zastosowania związków o wzorze (I) jako czynników przeciwzapalnych i immunosupresyjnych, jak również wszelkich związanych z tym aspektów zastosowania przemysłowego, w tym wprowadzania ich do kompozycji farmaceutycznych. Przykładami takich kompozycji farmaceutycznych są tabletki, pokryte cukrem pigułki, kremy, maście i fiolki; te ostatnie przydatne przy stosowaniu doustnym lub do podawania domięśniowego lub dożylnego. Kompozycje zawierają albo pojedynczy aktywny składnik lub jest on zmieszany z konwencjonalnymi farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i rozczynnikami.
Dawki składnika aktywnego mogą wahać się w szerokich granicach w zależności od typu zastosowanego związku, który można podawać raz lub kilka razy dziennie zgodnie z wymaganiami terapeutycznymi.
Claims (6)
1. Związki o aktywności przeciwzapalnej i immunosupresyjnej o wzorze (I):
O
NH-(CH2)rn-B-iCH2)r— CONR’
Y (I) w którym
R' oznacza wodór lub (CrCOalkil;
A oznacza adamantyl Iub resztę mono-, bi- lub tricykliczną ewentualnie częściowo lub całkowicie nienasyconą, która może zawierać jeden lub więcej heteroatomów wybranych z grupy obejmującej atomy N, S lub O, i ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową, alkanoiloksylową, pierwszorzędową, drugorzędową lub trzeciorzędową grupą aminową, amino(Cj-C4)alkilową, grupą mono- lub di(Ci-C4)alkiloamino(CrC4)alkilową, chlorowcem, (C 1-C4)alkilową, tri(C1-C4)alkiloamoniowo(C1-C4)alkilową;
symbol ~~ oznacza łańcuch złożony z 1 do 5 atomów węgla, ewentualnie zawierający wiązanie podwójne lub grupę NR', w której R'jest jak zdefiniowano powyżej;
R oznacza wodór lub fenyl;
X oznacza atom tlenu Iub grupę NR', w której R' jest jak zdefiniowano powyżej, lub jest nieobecny;
r i m oznaczają niezależnie liczbę 0, 1 lub 2;
B oznacza pierścień fenylenowy Iub cykloheksylenowy;
Y oznacza grupę hydroksylową lub łańcuch amino(C1-C4)alkilowy ewentualnie przerwany (ze wstawionym) atomem tlenu; z tym zastrzeżeniem, że grupa tricykliczną jak zdefinowano dla A oznacza fluorenyl tylko wówczas gdy w tym samym czasie X nie oznacza atomu O i Y nie jest grupą hydroksylową, o ile wymieniona grupa fluorenylowa nie jest podstawioną grupą tri(CrC4)alkiloamoniowo(C1-C4)alkilową.
2. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R' oznacza wodór;
A wybrane jest spośród takich grup jak fenyl, 1- lub 2-naftyl, cykloheksyl, 1- lub 21,2,3,4-tetrahydronaftyl, adamantyl, chinolinyl, izochinolinyl, 1- lub 2-indenyl, tetrahydrochinolinyl, tetrahydroizochinolinyl, które są ewentualnie podstawione tak jak zdefiniowano w zastrz. 1;
symbol oznacza łańcuch C1-C5;
Y oznacza OH i R, B, m i r mają takie znaczenia jak zdefiniowano w zastrz. 1.
3. Związki według zastrz. 1, znamienne tym, że R' oznacza wodór; A oznacza ewentualnie podstawiony fenyl, lub 1- lub 2-naftyl; R oznacza fenyl gdy A jest fenylem lub oznacza wodór gdy A jest 1- Iub 2-naftylem;
R, B, mi r mają znaczenia jak zdefiniowano w zastrz. 1; Y oznacza OH i łańcuch C1-C5alkilenowy jest taki jak zdefiniowano w zastrz. 2.
4. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1 do wytwarzania środka medycznego odpowiedniego jako czynnik przeciwzapalny.
5. Zastosowanie związków określonych w zastrz. 1 do wytwarzania środka medycznego odpowiedniego jako czynnik immunosupresyjny.
187 527
6. Kompozycje farmaceutyczne zawierające jako czynnik aktywny przynajmniej jeden ze związków według zastrz. 1 łącznie z farmaceutycznie dopuszczalnymi zarobkami.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96MI000968A IT1283637B1 (it) | 1996-05-14 | 1996-05-14 | Composti ad attivita' antinfiammatoria ed immunosoppressiva |
| PCT/EP1997/002407 WO1997043251A1 (en) | 1996-05-14 | 1997-05-12 | Compounds with anti-inflammatory and immunosuppressive activities |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL329873A1 PL329873A1 (en) | 1999-04-12 |
| PL187527B1 true PL187527B1 (pl) | 2004-07-30 |
Family
ID=11374259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97329873A PL187527B1 (pl) | 1996-05-14 | 1997-05-12 | Związki o aktywności przeciwzapalnej i immunosupresyjnej |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6034096A (pl) |
| EP (1) | EP0901465B1 (pl) |
| JP (1) | JP4108127B2 (pl) |
| CN (1) | CN1105100C (pl) |
| AU (1) | AU713300B2 (pl) |
| BR (1) | BR9709234B8 (pl) |
| CA (1) | CA2254066C (pl) |
| CZ (1) | CZ293233B6 (pl) |
| DE (1) | DE69703207T2 (pl) |
| DK (1) | DK0901465T3 (pl) |
| ES (1) | ES2151267T3 (pl) |
| GR (1) | GR3035128T3 (pl) |
| HU (2) | HU225650B1 (pl) |
| IT (1) | IT1283637B1 (pl) |
| PL (1) | PL187527B1 (pl) |
| PT (1) | PT901465E (pl) |
| RU (1) | RU2177473C2 (pl) |
| SK (1) | SK282174B6 (pl) |
| WO (1) | WO1997043251A1 (pl) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TR200101663T2 (tr) | 1998-12-10 | 2001-11-21 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Pro-kollajen c-proteinaz inhibitörleri |
| RU2221786C2 (ru) * | 1999-02-04 | 2004-01-20 | СК Корпорейшн | Производные тетрагидроизохинолиналканола, способы лечения и фармацевтические композиции на их основе |
| WO2000046204A1 (en) * | 1999-02-04 | 2000-08-10 | Sk Corporation | Tetrahydro isoquino linealkanol derivatives and pharmaceutical compositions containing same |
| AU3631500A (en) | 1999-03-19 | 2000-10-09 | Du Pont Pharmaceuticals Company | N-adamant-1-yl-n'-(4-chlorobenzothiazol-2-yl) urea useful in the treatment of inflammation and as an anticancer radiosensitizing agent |
| DK1302461T3 (da) * | 2000-05-31 | 2008-01-28 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | TNF-alfa-produktionsinhibitorer |
| EP1335898B1 (en) * | 2000-09-29 | 2005-11-23 | TopoTarget UK Limited | Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as hdac inhibitors |
| ITMI20011733A1 (it) * | 2001-08-07 | 2003-02-07 | Italfarmaco Spa | Derivati dell'acido idrossamico inibitori degli enzimi istone deacetilasi, quali nuovi farmaci antiinfiammatori inibenti la sintesi di citoc |
| PE20030701A1 (es) * | 2001-12-20 | 2003-08-21 | Schering Corp | Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios |
| JPWO2003070691A1 (ja) * | 2002-02-21 | 2005-06-09 | 財団法人大阪産業振興機構 | Ｎ−ヒドロキシカルボキサミド誘導体 |
| ITMI20030025A1 (it) * | 2003-01-10 | 2004-07-11 | Italfarmaco Spa | Derivati dell'acido idrossammico ad attivita' antinfiammatoria. |
| ITMI20030063A1 (it) * | 2003-01-17 | 2004-07-18 | Italfarmaco Spa | Cloridrato monoidrato dell'estere (6-dietilamminometil-naftalen-2-il)metilico dell'acido (4-idrossicarbammoil-fenil)carbammico. |
| ITMI20030064A1 (it) * | 2003-01-17 | 2004-07-18 | Italfarmaco Spa | Uso dei derivati dell'acido idrossamico per la preparazione |
| US7291744B2 (en) | 2003-11-13 | 2007-11-06 | Bristol-Myers Squibb Company | N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity |
| DK1696898T3 (en) * | 2003-12-02 | 2016-02-22 | Univ Ohio State Res Found | ZN2 + -CHELATING DESIGN-BASED SHORT-CHAIN FAT ACIDS AS AN UNKNOWN CLASS OF HISTONDEACETYLASE INHIBITORS |
| WO2006115509A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-11-02 | Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| ITMI20041347A1 (it) * | 2004-07-05 | 2004-10-05 | Italfarmaco Spa | Derivati di alfa-amminoacidi ad attivita'antiinfiammatoria |
| TW200615273A (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-16 | Nicholas Piramal India Ltd | Fused tricyclic compounds as inhibitors of tumor necrosis factor-alpha |
| US20100152188A1 (en) * | 2005-08-05 | 2010-06-17 | Akella Satya Surya Visweswara Srinivas | Novel Heterocyclic Compounds |
| IT1392908B1 (it) | 2008-09-29 | 2012-04-02 | Italfarmaco Spa | Uso degli inibitori delle istone-deacetilasi per la cura di sindromi mieloproliferative philadelphia-negative |
| US8883851B2 (en) | 2008-10-15 | 2014-11-11 | Generics [Uk] Limited | Process for the preparation of vorinostat |
| JP2012509929A (ja) | 2008-11-26 | 2012-04-26 | ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド | 多型 |
| KR101168801B1 (ko) | 2009-03-27 | 2012-07-25 | 주식회사종근당 | 신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
| IT1396915B1 (it) | 2009-10-23 | 2012-12-20 | Italfarmaco Spa | Dietil-[6-(4-idrossicarbamoil-fenil-carbamoilossimetil)-naftalen-2-il-metil]-ammonio cloruro ed altri derivati della n-idrossi-benzammide per l'uso nel trattamento di infezioni da hiv. |
| IT1397912B1 (it) | 2010-01-28 | 2013-02-04 | Chemi Spa | Nuovo polimorfo dell'estere 6-dietilamminometil-2-naftilico dell'acido 4-idrossicarbamoil-fenil-carbammico cloridrato. |
| US8217079B2 (en) * | 2010-03-26 | 2012-07-10 | Italfarmaco Spa | Method for treating Philadelphia-negative myeloproliferative syndromes |
| DK2683371T3 (da) | 2011-03-09 | 2021-01-18 | Cereno Scient Ab | Forbindelser og fremgangsmåder til forbedring af forringet endogen fibrinolyse ved anvendelse af histondeacetylasehæmmere |
| CN104093403A (zh) | 2012-02-03 | 2014-10-08 | 意大发马克股份公司 | 用于治疗肌肉萎缩症的二乙基-[6-(4-羟基氨基甲酰基-苯基-氨基甲酰氧基-甲基)-萘-2-基-甲基]-氯化铵 |
| ITUB20155193A1 (it) | 2015-11-03 | 2017-05-03 | Italfarmaco Spa | Sospensioni orali di Givinostat fisicamente e chimicamente stabili |
| WO2018054960A1 (en) | 2016-09-21 | 2018-03-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting and treating resistance to chemotherapy in npm-alk(+) alcl |
| IT201900003281A1 (it) | 2019-03-06 | 2020-09-06 | Chemi Spa | Processo per preparare {6-[(dietilammino)metil]naftalen-2-il}metil [4-(idrossicarbamoil)fenil]carbammato ad elevata purezza |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2800498A (en) * | 1954-09-12 | 1957-07-23 | Lab Dausse | Carbamates of dialkylaminoalkyl p-aminobenzoates |
| NO134946C (pl) * | 1970-09-09 | 1977-01-12 | Ciba Geigy Ag | |
| US3804888A (en) * | 1971-05-17 | 1974-04-16 | Morton Norwich Products Inc | 2-p-nitrobenzamidoacetohydroxamic acid |
| US3728380A (en) * | 1971-05-17 | 1973-04-17 | Morton Norwich Products Inc | P-chlorobenzamidoacetohydroxamic acid |
| FR2354315A1 (fr) * | 1976-06-10 | 1978-01-06 | Eisai Co Ltd | Nouveaux derives d'acide hydroxamique et medicaments en contenant |
| IL60888A (en) * | 1978-06-16 | 1984-07-31 | Yeda Res & Dev | Substrates and process for the quantitative assay of enzymes |
| JPS5668650A (en) * | 1979-11-07 | 1981-06-09 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Benzoic acid amide derivative |
| GB8506870D0 (en) * | 1985-03-16 | 1985-04-17 | Wellcome Found | Aryl derivatives |
| US4792560A (en) * | 1985-04-03 | 1988-12-20 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Quinoline hydroxamates and their use as modulators of arachidonic acid metabolic pathways |
| US4711900A (en) * | 1986-07-23 | 1987-12-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Certain arylalkyl or pyridylalkyl hydroxamates useful for treating allergies and asthma |
| US4681894A (en) * | 1986-09-26 | 1987-07-21 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Hydroxamic acids and esters |
| GB8829204D0 (en) * | 1988-12-14 | 1989-01-25 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5280015A (en) * | 1990-09-05 | 1994-01-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 2-substituted adenosines and 2-substituted adenosine 5'-carboxamides |
-
1996
- 1996-05-14 IT IT96MI000968A patent/IT1283637B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-05-12 EP EP97923053A patent/EP0901465B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 DE DE69703207T patent/DE69703207T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 AU AU28964/97A patent/AU713300B2/en not_active Expired
- 1997-05-12 HU HU9902818D patent/HU225650B1/hu unknown
- 1997-05-12 DK DK97923053T patent/DK0901465T3/da active
- 1997-05-12 US US09/180,606 patent/US6034096A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 CN CN97195410A patent/CN1105100C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 CZ CZ19983667A patent/CZ293233B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 PT PT97923053T patent/PT901465E/pt unknown
- 1997-05-12 JP JP54050597A patent/JP4108127B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 ES ES97923053T patent/ES2151267T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 WO PCT/EP1997/002407 patent/WO1997043251A1/en not_active Ceased
- 1997-05-12 SK SK1579-98A patent/SK282174B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 CA CA002254066A patent/CA2254066C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 BR BRPI9709234-7B8A patent/BR9709234B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 HU HU9902818A patent/HUP9902818A3/hu unknown
- 1997-05-12 RU RU98122430/04A patent/RU2177473C2/ru active
- 1997-05-12 PL PL97329873A patent/PL187527B1/pl unknown
-
2000
- 2000-12-19 GR GR20000402810T patent/GR3035128T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2254066A1 (en) | 1997-11-20 |
| HUP9902818A3 (en) | 2001-10-29 |
| PT901465E (pt) | 2001-01-31 |
| DK0901465T3 (da) | 2000-12-18 |
| GR3035128T3 (en) | 2001-04-30 |
| ITMI960968A1 (it) | 1997-11-14 |
| BR9709234B8 (pt) | 2014-04-15 |
| CN1221403A (zh) | 1999-06-30 |
| CZ293233B6 (cs) | 2004-03-17 |
| EP0901465B1 (en) | 2000-09-27 |
| IT1283637B1 (it) | 1998-04-23 |
| EP0901465A1 (en) | 1999-03-17 |
| US6034096A (en) | 2000-03-07 |
| BR9709234A (pt) | 1999-08-10 |
| DE69703207T2 (de) | 2001-02-01 |
| CA2254066C (en) | 2007-09-11 |
| PL329873A1 (en) | 1999-04-12 |
| SK282174B6 (sk) | 2001-11-06 |
| JP2000510472A (ja) | 2000-08-15 |
| JP4108127B2 (ja) | 2008-06-25 |
| SK157998A3 (en) | 1999-04-13 |
| BR9709234B1 (pt) | 2009-01-13 |
| CN1105100C (zh) | 2003-04-09 |
| AU2896497A (en) | 1997-12-05 |
| ITMI960968A0 (pl) | 1996-05-14 |
| HU225650B1 (en) | 2007-05-29 |
| AU713300B2 (en) | 1999-11-25 |
| CZ366798A3 (cs) | 1999-06-16 |
| ES2151267T3 (es) | 2000-12-16 |
| WO1997043251A1 (en) | 1997-11-20 |
| RU2177473C2 (ru) | 2001-12-27 |
| DE69703207D1 (de) | 2000-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL187527B1 (pl) | Związki o aktywności przeciwzapalnej i immunosupresyjnej | |
| CA2430355A1 (en) | Tetralone derivatives as antitumor agents | |
| JP2000500145A (ja) | 環式および複素環式のＮ−置換α−イミノヒドロキサム酸およびカルボン酸 | |
| PT1409468E (pt) | Guannidinobenzamidas como agonictas de mc4-r | |
| JPH0597802A (ja) | インドール誘導体、その調製方法及びそれを含む医薬生成物 | |
| CZ12099A3 (cs) | Derivát benzosulfonu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| CN101268048A (zh) | 咔唑衍生物 | |
| HU208111B (en) | Process for producing phenol derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| EP2906560B1 (en) | Azaindolines having activity as inhibitors of iap | |
| CN111807983B (zh) | 一种肉桂酸衍生物及其制备方法 | |
| HUT68936A (en) | Process for preparing 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphtalene derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPWO1995009160A1 (ja) | ベンゾラクタム誘導体 | |
| Nichols et al. | Synthesis and evaluation of N, N-di-n-propyltetrahydrobenz [f] indol-7-amine and related congeners as dopaminergic agonists | |
| US3901891A (en) | 13-bromolysergic acid compounds | |
| EP0030749B1 (en) | Carboximidamide derivatives, a process for preparing them and pharmaceutical preparations containing same | |
| KR100479198B1 (ko) | 항염증및면역억제활성화합물 | |
| MXPA98009473A (en) | Compounds with anti-inflammatory and immunosupreso activities | |
| CA2104626A1 (en) | Pharmaceutical compounds | |
| CN118255727A (zh) | 一种含蒽醌环母核的化合物、其制备方法和应用 | |
| SU1200849A3 (ru) | Способ получени производных пиррола | |
| US3746761A (en) | Adamantanopyrimidine compounds and intermediates therefor | |
| JPH0717594B2 (ja) | 新規なスルホンアニリド誘導体 | |
| CN108218876A (zh) | 吡咯并[2,1-b]喹唑啉类衍生物及其制备方法和应用 | |
| JPS62226959A (ja) | ピリジン誘導体、それらの製法および向意識、抗うつ、抗パーキンソン病剤 |