CZ293233B6 - Deriváty kyseliny hydroxamové a farmaceutický prostředek - Google Patents
Deriváty kyseliny hydroxamové a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ293233B6 CZ293233B6 CZ19983667A CZ366798A CZ293233B6 CZ 293233 B6 CZ293233 B6 CZ 293233B6 CZ 19983667 A CZ19983667 A CZ 19983667A CZ 366798 A CZ366798 A CZ 366798A CZ 293233 B6 CZ293233 B6 CZ 293233B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- mmol
- acid
- solution
- phenyl
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 18
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- -1 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl Chemical group 0.000 claims description 71
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006168 tricyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004956 cyclohexylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004985 dialkyl amino alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 59
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 45
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 37
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 26
- VDEUYMSGMPQMIK-UHFFFAOYSA-N benzhydroxamic acid Chemical compound ONC(=O)C1=CC=CC=C1 VDEUYMSGMPQMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 15
- HBFKRHROCKKBGJ-UHFFFAOYSA-N n-hydroxybenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.ONC(=O)C1=CC=CC=C1 HBFKRHROCKKBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 6
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 6
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 101001033249 Homo sapiens Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 4
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 4
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 4
- QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N aminomethylbenzoic acid Chemical compound NCC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCTBMLYLENLHLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003375 aminomethylbenzoic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWBKCAGYIIDUQF-UHFFFAOYSA-N 6-(diethylcarbamoyl)naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C21 TWBKCAGYIIDUQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- RXOHFPCZGPKIRD-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2,6-dicarboxylic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 RXOHFPCZGPKIRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- MFGWMAAZYZSWMY-UHFFFAOYSA-N (2-naphthyl)methanol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CO)=CC=C21 MFGWMAAZYZSWMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEVYGDRRUJNLPE-UHFFFAOYSA-N 1-n-hydroxy-4-n-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylmethoxy)benzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1C(=O)NOCC1CC2=CC=CC=C2CC1 KEVYGDRRUJNLPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROOPTUYPANEYON-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(C(O)=O)N(C(C)C)CC2=C1 ROOPTUYPANEYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 3-Phenyl-1-propanol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=C1 VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYAFYJOVMPHSNE-UHFFFAOYSA-N 4-n-[[4-(diethylaminomethyl)naphthalen-1-yl]methoxy]-1-n-hydroxybenzene-1,4-dicarboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C(CN(CC)CC)=CC=C1CONC(=O)C1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 HYAFYJOVMPHSNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241001354013 Salmonella enterica subsp. enterica serovar Enteritidis Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGMRABWPVQLCQN-UHFFFAOYSA-N [6-(diethylaminomethyl)naphthalen-2-yl]methanol Chemical compound C1=C(CO)C=CC2=CC(CN(CC)CC)=CC=C21 CGMRABWPVQLCQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 description 2
- PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N bis(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) carbonate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)ON1C(=O)CCC1=O PFYXSUNOLOJMDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- PUZLUIFIZQAPBA-UHFFFAOYSA-N n-[[6-(aminomethyl)naphthalen-2-yl]methyl]-n-ethylethanamine Chemical compound C1=C(CN)C=CC2=CC(CN(CC)CC)=CC=C21 PUZLUIFIZQAPBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 2
- OOVAGKGDFKFRSD-UHFFFAOYSA-N (2-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-3-yl)methanol Chemical compound C1=CC=C2CC(CO)N(C(C)C)CC2=C1 OOVAGKGDFKFRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BALLJDWBMKIZEF-FSPLSTOPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-acetamidopropanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O BALLJDWBMKIZEF-FSPLSTOPSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WWPWWAHQDTYCPM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2CC(CO)CCC2=C1 WWPWWAHQDTYCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKMNQXFECVRTNI-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound CC1(O)CC=CC=C1 RKMNQXFECVRTNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHLADOYMTIEKJU-UHFFFAOYSA-N 1-n-hydroxy-4-n-(3-phenylpropoxy)benzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1C(=O)NOCCCC1=CC=CC=C1 JHLADOYMTIEKJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFYHINDXNPRTPQ-UHFFFAOYSA-N 1-n-hydroxy-4-n-(isoquinolin-1-ylmethoxy)benzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1C(=O)NOCC1=NC=CC2=CC=CC=C12 CFYHINDXNPRTPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHQRPHEPSODHK-UHFFFAOYSA-N 1-n-hydroxy-4-n-(isoquinolin-6-ylmethoxy)benzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1C(=O)NOCC1=CC=C(C=NC=C2)C2=C1 WBHQRPHEPSODHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCDYNZHCFQJHQZ-UHFFFAOYSA-N 1-n-hydroxy-4-n-(naphthalen-1-ylmethoxy)benzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1C(=O)NOCC1=CC=CC2=CC=CC=C12 CCDYNZHCFQJHQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXEXILJRENZNMW-UHFFFAOYSA-N 1-n-hydroxy-4-n-(naphthalen-2-ylmethoxy)benzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1C(=O)NOCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 UXEXILJRENZNMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULIJDDXEYBAZIV-UHFFFAOYSA-N 1-n-hydroxy-4-n-[(2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-3-yl)methoxy]benzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound CN1CC2=CC=CC=C2CC1CONC(=O)C1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 ULIJDDXEYBAZIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSBTXWAOZJEFSM-UHFFFAOYSA-N 1-n-hydroxy-4-n-[(2-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-3-yl)methoxy]benzene-1,4-dicarboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)N1CC2=CC=CC=C2CC1CONC(=O)C1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 LSBTXWAOZJEFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYLOEXLAXYHOHH-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C1=CC=CC=C1 NYLOEXLAXYHOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIDZPHRNBZTLT-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)ethanol Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(CCO)C3 ZBIDZPHRNBZTLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIDBKUOBYMPHRR-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxyimino]ethanamine Chemical compound CC(C)(C)ON=CCN SIDBKUOBYMPHRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBTWOTKWIVISQR-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropan-1-ol Chemical compound CC(Br)CO DBTWOTKWIVISQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- NJTNNUKZSGUZSN-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n-diethylnaphthalene-2,6-dicarboxamide Chemical compound C1=C(C(N)=O)C=CC2=CC(C(=O)N(CC)CC)=CC=C21 NJTNNUKZSGUZSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDCXQMVSIIJUEH-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropan-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCO)C1=CC=CC=C1 IDCXQMVSIIJUEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006192 3-phenylprop-2-enyl group Chemical group [H]\C(=C(\[H])C([H])([H])*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SDHSVHJVWVBNTG-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phenylpropoxycarbamoyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)NOCCCC1=CC=CC=C1 SDHSVHJVWVBNTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXAHESDZEMGSLY-UHFFFAOYSA-N 4-(5-phenylpentanoylamino)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1NC(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 BXAHESDZEMGSLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWCINQRLXNCRTJ-UHFFFAOYSA-N 4-(naphthalen-1-ylmethoxycarbamoyl)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)NOCC1=CC=CC2=CC=CC=C12 UWCINQRLXNCRTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWRDJIHVJNUQOB-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-propan-2-yl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-3-yl)methoxycarbamoyl]benzoic acid Chemical compound CC(C)N1CC2=CC=CC=C2CC1CONC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZWRDJIHVJNUQOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXGFBWBPMMFUML-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1-adamantyl)ethoxycarbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)NOCCC1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 KXGFBWBPMMFUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWPVFRPHDCQTBT-QPJJXVBHSA-N 4-[[(e)-3-phenylprop-2-enyl]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C(=O)NC\C=C\C1=CC=CC=C1 TWPVFRPHDCQTBT-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- YHWKOCNAIQZJLH-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-(diethylaminomethyl)naphthalen-2-yl]methoxycarbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC2=CC(CN(CC)CC)=CC=C2C=C1CONC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 YHWKOCNAIQZJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBOOLZPWAPBAIL-UHFFFAOYSA-N 4-[[[6-(diethylaminomethyl)naphthalen-2-yl]methylamino]carbamoyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC2=CC(CN(CC)CC)=CC=C2C=C1CNNC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NBOOLZPWAPBAIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDZNIDMRNHOICR-UHFFFAOYSA-N 4-[[[6-(diethylaminomethyl)naphthalen-2-yl]methylamino]carbamoyl]benzoyl chloride Chemical compound C1=CC2=CC(CN(CC)CC)=CC=C2C=C1CNNC(=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CDZNIDMRNHOICR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEGPOEDRDKLATO-UHFFFAOYSA-N 4-n-(1-benzofuran-4-ylmethoxy)-1-n-hydroxybenzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1C(=O)NOCC1=CC=CC2=C1C=CO2 QEGPOEDRDKLATO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDTFSXSELRVGOB-UHFFFAOYSA-N 4-n-(1-benzofuran-5-ylmethoxy)-1-n-hydroxybenzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1C(=O)NOCC1=CC=C(OC=C2)C2=C1 NDTFSXSELRVGOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTZHGZTVUZWJDD-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-[4-(diethylaminomethyl)naphthalen-1-yl]ethoxy]-1-n-hydroxybenzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CN(CC)CC)=CC=C1CCONC(=O)C1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 DTZHGZTVUZWJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOLJFFKKNMKYKG-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-[4-(diethylaminomethyl)naphthalen-2-yl]ethoxy]-1-n-hydroxybenzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C(CN(CC)CC)=CC=1CCONC(=O)C1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 UOLJFFKKNMKYKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBUHHXWWKJMPQA-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-[4-[(dimethylamino)methyl]naphthalen-2-yl]ethoxy]-1-n-hydroxybenzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C(CN(C)C)=CC=1CCONC(=O)C1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 GBUHHXWWKJMPQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKXLYJCYMPZTQM-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-[5-(diethylaminomethyl)naphthalen-1-yl]ethoxy]-1-n-hydroxybenzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CN(CC)CC)=CC=CC2=C1CCONC(=O)C1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 KKXLYJCYMPZTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYKMYNIMPAAJNC-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-[5-[(dimethylamino)methyl]naphthalen-1-yl]ethoxy]-1-n-hydroxybenzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C)C)=CC=CC2=C1CCONC(=O)C1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 WYKMYNIMPAAJNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYGYZDBIIAZHQM-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-[6-[(dimethylamino)methyl]naphthalen-1-yl]ethoxy]-1-n-hydroxybenzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C=1C=CC2=CC(CN(C)C)=CC=C2C=1CCONC(=O)C1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 BYGYZDBIIAZHQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQCOCYRJNZRZBI-UHFFFAOYSA-N 4-n-[2-[6-[(dimethylamino)methyl]naphthalen-2-yl]ethoxy]-1-n-hydroxybenzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=CC2=CC(CN(C)C)=CC=C2C=C1CCONC(=O)C1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 GQCOCYRJNZRZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDVLQBQNVQPBJF-UHFFFAOYSA-N 4-n-[[4-[(dimethylamino)methyl]naphthalen-1-yl]methoxy]-1-n-hydroxybenzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CN(C)C)=CC=C1CONC(=O)C1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 CDVLQBQNVQPBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGUVHDCRMOFHKT-UHFFFAOYSA-N 4-n-[[4-[2-(diethylamino)ethyl]naphthalen-2-yl]methoxy]-1-n-hydroxybenzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2C(CCN(CC)CC)=CC=1CONC(=O)C1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 NGUVHDCRMOFHKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRPLIGHYVFIHQA-UHFFFAOYSA-N 4-n-[[4-[2-(dimethylamino)ethyl]naphthalen-1-yl]methoxy]-1-n-hydroxybenzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCN(C)C)=CC=C1CONC(=O)C1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 KRPLIGHYVFIHQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHGGXGNMQIFSHO-UHFFFAOYSA-N 4-n-[[4-[3-(diethylamino)propyl]naphthalen-1-yl]methoxy]-1-n-hydroxybenzene-1,4-dicarboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC=CC=C2C(CCCN(CC)CC)=CC=C1CONC(=O)C1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 WHGGXGNMQIFSHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQVXPPAPSGQDOO-UHFFFAOYSA-N 4-n-[[5-[(dimethylamino)methyl]naphthalen-1-yl]methoxy]-1-n-hydroxybenzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C)C)=CC=CC2=C1CONC(=O)C1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 WQVXPPAPSGQDOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYANGEIZVJQARJ-UHFFFAOYSA-N 4-n-[[5-[(dipropylamino)methyl]naphthalen-1-yl]methoxy]-1-n-hydroxybenzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CN(CCC)CCC)=CC=CC2=C1CONC(=O)C1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 IYANGEIZVJQARJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGJPFTAHEQIRRV-UHFFFAOYSA-N 4-n-[[5-[[di(propan-2-yl)amino]methyl]naphthalen-1-yl]methoxy]-1-n-hydroxybenzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(CN(C(C)C)C(C)C)=CC=CC2=C1CONC(=O)C1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 VGJPFTAHEQIRRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHTOCABFAQATBI-UHFFFAOYSA-N 4-n-[[6-(diethylaminomethyl)naphthalen-2-yl]methoxy]-1-n-hydroxybenzene-1,4-dicarboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=CC(CN(CC)CC)=CC=C2C=C1CONC(=O)C1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 ZHTOCABFAQATBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBFYGPANADMCJZ-UHFFFAOYSA-N 4-n-[[6-[(dibutylamino)methyl]naphthalen-2-yl]methoxy]-1-n-hydroxybenzene-1,4-dicarboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=CC(CN(CCCC)CCCC)=CC=C2C=C1CONC(=O)C1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 HBFYGPANADMCJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIGJOWBZINCAID-UHFFFAOYSA-N 4-n-[[6-[(dimethylamino)methyl]naphthalen-2-yl]methoxy]-1-n-hydroxybenzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=CC2=CC(CN(C)C)=CC=C2C=C1CONC(=O)C1=CC=C(C(=O)NO)C=C1 DIGJOWBZINCAID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVSBGUQLQIUEEJ-QPJJXVBHSA-N 4-n-hydroxy-1-n-[(e)-3-phenylprop-2-enyl]benzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1C(=O)NC\C=C\C1=CC=CC=C1 TVSBGUQLQIUEEJ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- TVSBGUQLQIUEEJ-DAXSKMNVSA-N 4-n-hydroxy-1-n-[(z)-3-phenylprop-2-enyl]benzene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1C(=O)NC\C=C/C1=CC=CC=C1 TVSBGUQLQIUEEJ-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- DTVRRUPJVPOFEK-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1=CC(=O)CC2=C1CCCC2 DTVRRUPJVPOFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYHDDXPKOZIZRV-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 BYHDDXPKOZIZRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSHULXBTMXBAAP-UHFFFAOYSA-N 5-phenylpentanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 VSHULXBTMXBAAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 1
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 1
- JXXGKCJWPBHAST-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=C1)C(C3=CC=CC=C32)CONC(=O)CC4=CC=C(C=C4)C(=O)O Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(C3=CC=CC=C32)CONC(=O)CC4=CC=C(C=C4)C(=O)O JXXGKCJWPBHAST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 125000005427 anthranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N benzoylazanium;chloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC=C1 SNIABFMMCKVXSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003593 chromogenic compound Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKBPCTLSPGDQBO-UHFFFAOYSA-L disodium;dichloride Chemical compound [Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-] OKBPCTLSPGDQBO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N isoquinolin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1 VDBNYAPERZTOOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- GRPOFOWLNYANRK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-2-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(=O)NO GRPOFOWLNYANRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCTKPFZOLLIQQR-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-4-(5-phenylpentanoylamino)benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1NC(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 ZCTKPFZOLLIQQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABMFBCRYHDZLRD-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=C(C(O)=O)C2=C1 ABMFBCRYHDZLRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013595 supernatant sample Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/10—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
- C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
- C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
- C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
- C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
- C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I, v němž jednotlivé symboly mají význam, uvedený v hlavním nároku, jsou látky s protizánětlivým a imunosupresívním účinkem. Farmaceutický prostředek lze použít k léčení zánětlivých chorob a poruch imunitního systému.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká derivátů kyseliny hydroxamové s protizánětlivým a imunosupresivním účinkem a farmaceutického prostředku s obsahem těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Úloha cytokinů, například IL-lbeta a alfa, TNFalfa a IL-6 při vzniku zánětlivých reakcí je známá a byla popsána například v publikacích Dinarello C.A. a Wolff S. M., New Eng., J. Med., 382(2), 106113, 1993, Tracey K. J. a Cerami A., Crit. Care Ned., 21, str. 415, 1993, Melli M. a Parente L., Cytokines and lipocortins in inflammation and differentiation, Wiley-Liss., New York 1990, Dawson Μ. M., Lymphokines and Interleukins., CRC Press. Boča Raton, FL, 1991. Výzkum byl zaměřen také na vyhledávání látek, které by potlačovaly účinek cytokinů, a tím i projevy zánětu, CSAID, tyto látky mají zejména účinek na produkci pro zánětlivých cytokinů, jako IL-lbeta a TNFalfa, jak bylo popsáno v publikacích Lee J. C. a další, Nátuře, 372, 739, 1994, Davidsen S.K. a Summers J. B., Exp. Opin. Ther. Paterts, 5(10), 1087, 1995, v poslední době pak byly objeveny látky se širokým spektrem účinku, které je možno zařadit mezi nesteroidní protizánětlivé látky podle Chiou G. C. Y. a Liu S. X. L., Exp. Opin Ther. Patents., 6(1), 41,1996.
V publikaci Tanaka a další, Chem. Pharm. Bull., 31(8), 2810 až 2819,1983 se popisuje důležitost zbytku kyseliny hydroxamové pro protizánětlivý účinek. Důležitost této skupiny je vyšší než v případě dalších částí molekuly, přičemž některé jiné skupiny, jako methoxyskupina mohou protizánětlivou účinnost zvýšit, zatímco další skupiny, například acetamidoskupina mohou způsobit snížení protizánětlivé účinnosti výsledné látky.
Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že na rozdíl od dříve uváděných skutečností mají deriváty kyseliny hydroxamové, obsahující amidobenzoovou skupinu význačnou protizánětlivou účinnost spolu s imunosupresivním účinkem.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I
R.
--x NH —{CH2)m—B—(CH2)r —CONR·
A Υ I (i),
O kde
R' znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
A znamená adamantyl nebo mono-, bi- nebo tricyklický zbytek, popřípadě z části nebo zcela nenasycený a popřípadě obsahující jeden nebo větší počet heteroatomů ze skupiny N, S nebo O a popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, alkanoyloxyskupinou, primární, sekundární nebo terciární aminoskupinou, aminoalkylovou skupinou, mono- nebo dialkylaminoalkylovou skupinou, atomem halogenu, alkylovým zbytkem nebo trialkylamoniumalkylovým zbytkem, kde alkylové zbytky obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, **** znamená řetězec o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě obsahující dvojnou vazbu nebo skupinu
NR', kde R' má svrchu uvedený význam,
R znamená atom vodíku nebo fenyl,
X znamená atom kyslíku nebo skupinu NR', kde R' má svrchu uvedený význam, nebo chybí, r a m nezávisle znamenají 0, 1 nebo 2,
B znamená fenylový nebo cyklohexylenový kruh,
Y znamená hydroxyskupinu nebo aminoalkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě přerušený atomem kyslíku za předpokladu, že tricyklická skupina ve významu A je fluorenylová skupina pouze v tom případě, že X má význam, odlišný od atomu kyslíku a y má význam, odlišný od hydroxyskupiny, výjimkou je pouze fluorenylová skupina, substituovaná trialkylamoniumalkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové skupině.
Ve svrchu uvedeném významu může být alkylovou skupinou například methyl, ethyl, 2-methylethyl, 1,3-propyl, 1,4-butyl, 2-ethylethyl, 3-methylpropyl, 1,5-pentyl, 2-ethylpropyl, 2-methylbutyl a příslušné analogy. Mono-, bi- nebo tricyklickou skupinou ve svrchu uvedeném významu může být fenyl, cyklohexyl, pyridyl, piperidyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, naftyl, indenyl, anthranyl, fenanthryl, fluorenyl, fiuyl, pyranyl, benzofuryl, chromenyl, xantinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, fenothiazinyl, fenoxazinyl, morfolinyl, thienyl, benzothienyl a podobně. Atomem halogenu může být atom chloru, bromu, nebo fluoru. Alkanoylovou skupinou může být acetyloxyskupina, propionyloxyskupina, isopropionyloxyskupina, butanoyloxyskupina a podobně.
Do první skupiny výchozích derivátů obecného vzorce I náleží ty látky, v nichž R' znamená atom vodíku, A znamená fenyl, 1- nebo 2-naftyl, cyklohexyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, adamantyl, chinolinyl, isochinolinyl, 1- nebo 2-indenyl, tetrahydrochinolinyl nebo tetrahydroisochinolinyl, popřípadě substituované svrchu uvedeným způsobem, znamená řetězec o 1 až 5, s výhodou 1 až 3 atomech uhlíku, jako methylenovou, ethylenovou, propylenovou nebo propenylovou skupinu a Y znamená hydroxyskupinu a R, B, m a r mají svrchu uvedený význam.
Druhou skupinu výhodných derivátů podle vynálezu obecného vzorce I tvoří ty látky, v nichž R' znamená atom vodíku, A znamená případně substituovaný fenyl nebo 1- nebo 2-naftyl, zvláště výhodně jde o 1- nebo 2-naftyl, R znamená fenyl v případě, že A znamená fenyl nebo znamená atom vodíku v případě, že A znamená 1- nebo 2-naftyl, R, B, m a r mají svrchu uvedený význam, Y znamená hydroxyskupinu a alkylenový řetězec ve svrchu uvedeném významu má 1 až 3 atomy uhlíku jako svrchu.
Skupiny A jsou s výhodou substituovány alkylaminoalkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové části.
Vynález se rovněž týká použití derivátů obecného vzorce I jako protizánětlivých a imunosupresivních látek, zejména jejich použití pro výrobu farmaceutických prostředků se svrchu uvedeným účinkem.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravovat známými postupy. Výchozími látkami pro výrobu těchto sloučenin jsou běžně dodávané látky nebo látky, které je možno snadno připravit
-2CZ 293233 B6 ňa základě literatury. Sloučeninu obecného vzorce I, v němž je obsažena skupina X je možno připravit tak, že se vychází ze sloučeniny obecného vzorce Π
(II) , kde R a A mají svrchu uvedený význam a X' znamená atom kyslíku nebo skupinu NR', kde R' má svrchu uvedený význam. Tato látka se nechá reagovat s reaktivním derivátem kyseliny uhličité, například s disukcinimidylkarbonátem nebo s karbonyldiimidazolem CDI v přítomnosti terciárního aminu, například triethylaminu nebo aromatického aminu, například pyridinu v inertním rozpouštědle, například acetonitrilu, tetrahydrofuranu THF, dioxanu, v chlorovaných rozpouštědlech a podobně při teplotě místnosti až teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 1 až 48 hodin.
Výsledná sloučenina obecného vzorce ΙΠ
(III) , v níž R, A a X' mají svrchu uvedený význam a Ri znamená imidazolylovou nebo hydroxysukcinimidylovou skupinu se nechá reagovat s požadovanou aminokyselinou ve směsi vody a s vodou mísitelného organického rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu, acetonitrilu nebo alkoholu v přítomnosti anorganické báze, jako hydroxidu alkalického kovu, například hydroxidu sodného nebo uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, jako uhličitanu sodného při teplotě místnosti po dobu 1 až 48 hodin.
Výsledná kyselina obecného vzorce IV
-(CHz)m—Β“(CH2)r —COOH (IV), kde R, A, X', B, m a r mají svrchu uvedený význam, se aktivuje ve formě acylchloridu působením thionylchloridu v chlorovaném rozpouštědle nebo při použití thionylchloridu jako rozpouštědla při teplotě místnosti až teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 1 až 12 hodin.
Získaný acylchlorid se pak nechá reagovat s hydroxylaminhydrochloridem v případě, že je požadována sloučenina obecného vzorce I, v níž Y znamená hydroxyskupinu nebo v opačném případě s vhodným alkylendiaminem. Reakce se provádí ve směsi vody a s vodou mísitelného organického rozpouštědla, jako tetrahydrofuranu nebo acetonitrilu v přítomnosti organické báze jako svrchu a při teplotě místnosti po dobu 1 až 48 hodin, čímž se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce I.
Je také možno postupovat tak, že se kyselina obecného vzorce IV nechá reagovat s hydroxylaminhydrochloridem nebo alkylendiaminem v přítomnosti kondenzačního činidla, napříldad CDI a terciárního aminu, například triethylaminu v inertním rozpouštědle, jako acetonitrilu, tetra-3CZ 293233 B6 hydrofuranu, dioxanu, nebo ve chlorovaných rozpouštědlech při teplotě místnosti po dobu 1 až hodin. Výsledné sloučeniny je možno čistit běžnými postupy, například chromatografií nebo pomocí krystalizace.
Sloučeniny obecného vzorce I, které neobsahují skupinu X, je možno připravit tak, že se vychází z odpovídající kyseliny obecného vzorce V
(V), kde R a A mají svrchu uvedený význam, aktivované ve formě acylchloridu, působením thionylchloridu v chlorovaných rozpouštědlech nebo při použití thionylchloridu jako rozpouštědla při teplotě místnosti až teplotě varu použitého rozpouštědla pod zpětným chladičem po dobu 1 až 12 hodin. Acylchlorid se nechá reagovat s požadovanou aminokyselinou ve směsi vody a s vodou mísitelného organického rozpouštědla, jako THF nebo acetonitrilu v přítomnosti báze, například hydroxidu alkalického kovu nebo uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, například uhličitanu sodného při teplotě místnosti po dobu 1 až 12 hodin.
Výslednou sloučeninu obecného vzorce IV
—(£H2)m B (CH2)r—~COOH v níž R, A, B, m a r mají svrchu uvedený význam, je možno převést na požadovanou sloučeninu obecného vzorce I svrchu popsaným způsobem.
V následujících příkladech je ilustrována výroba některých representativních sloučenin podle vynálezu a jsou popsány také vlastnosti těchto látek. Pokud není uvedeno jinak, byla ’Η-NMR spektra zaznamenávána v dimethylsulfoxidu DMSO při použití spektrometru VARIAN GEMINI200.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Kyselina 4-(5-fenylpentanamido)benzohydroxamová
A. Roztok 5 g, 28 mmol kyseliny 5-fenylpentanové ve 100 ml chloroformu se přidá k 2,5 ml, 34 mmol thionylchloridu. Reakční směs se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem a pak se odpaří do sucha. Odparek se znovu rozpustí v chloroformu a znovu odpaří do sucha, přičemž tento postup se třikrát opakuje. Výsledný 5-fenylpentanoylchlorid se rozpustí v 50 ml THF a výsledný roztok se pomalu přidá k roztoku 3,8 g, 28 mmol kyseliny 4-aminomethylbenzoové v 56 ml IN hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se THF bez zahřívání odpaří, vodný roztok se okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Vytvořená sraženina se odfiltruje, znovu se rozpustí v THF, vysuší se bezvodým chloridem vápenatým a rozpouštědlo se
-4CZ 293233 B6
Odpaří, čímž se ve výtěžku 81 % získá 6,7 g kyseliny 4-(5-fenylpentanamido)benzoové s teplotou tání 227 až 230 °C.
‘H-NMR d: 12,5 (s, IH, výměna s D2O), 10,3 (s, IH), 7,92 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,25 (m, 5H), 2,63 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 1,65 (m, 4H).
B. Roztok 6,7 g, 22 mmol sloučeniny, získané ve stupni A ve 100 ml chloroformu se přidá ke 3,3 ml, 45 mmol thionylchloridu a pak se přidají ještě tři kapky pyridinu. Reakční směs se míchá 5 hodiny při teplotě místnosti a pak se odpaří do sucha. Odparek se znovu rozpustí v chloroformu a pak znovu odpaří do sucha, postup se celkem třikrát opakuje. Výsledný 4-(5-fenylpentanamido)benzylchlorid se rozpustí ve 50 ml THF a výsledný roztok se pomalu přidá k roztoku 1,9 g, 27 mmol hydroxyaminhydrochloridu a 1,9 g, 22 mmol hydrogenuhličitanu sodného ve 27 ml, 27 mmol IN hydroxidu sodného a 25 ml THF. Reakční směs se pak míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a THF se odpaří bez zahřívání roztoku. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se spojí a vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Výsledný surový produkt se zpracovává působením teplého ethyletheru a pak se odfiltruje, čím se získá 4,8 g výsledné látky. Výtěžek je 69 %, teplota tání = 189 až 191 °C.
‘H-NMR d: 11,12 (s, IH), 10,13 (s, IH), 8,97 (s, IH), 7,69 (m, 4H), 7,33 - 7,13 (m, 5H), 2,61 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 1,65 - 1,58 (m, 4H).
Příklad 2
Kyselina 4-/2,2-(difenyl)ethoxykarbamoylmethyl/hydroxamová
A. Směs 6 g, 30 mmol 2,2-difenylethanolu, 4,9 g, 30 mmol CDI a 30 ml THF se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá roztok 4,6 g, 30 mmol kyseliny 4-aminomethylbenzoové ve 30 ml IN hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se okyselí kyselinou chlorovodíkovou, za studená se odpaří THF a pak se vodný roztok extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Výsledný surový produkt se promyje n-hexanem a odfiltruje, čímž se ve výtěžku 90 % získá 10 g kyseliny 4-/2,2-(difenyl)ethoxykarbamoyl-methyl/benzoové s teplotou tání 102 až 105 °C.
‘H-NRM d: 12,7 (s, IH, výměna s D2O), 7,91 (d, 2H), 7,78 (t, IH), 7,50 - 7,20 (m, 12H), 4,61 (d, 2H), 4,38 (t, IH), 4,23 (d, 2H).
Β. K roztoku 4,5 g, 12 mmol sloučeniny ze stupně A v 50 ml chloroformu se přidá 1,3 ml, 18 mmol thionylchloridu a tři kapky pyridinu. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se odpaří do sucha. Odparek se znovu rozpustí v chloroformu a pak se ještě třikrát znovu odpaří do sucha. Výsledný 4-/2,2-(difenyl)ethoxykarbamoylmethyl/-benzoylchlorid se rozpustí v 50 ml THF a vzniklý roztok se pomalu přidá k roztoku 1,0 g, 14,4 mmol hydroxylaminhydrochloridu a 1 g, 12 mmol hydrogenuhličitanu sodného ve 14,4 ml, 14,4 mmol IN hydroxidu sodného a 20 ml THF. Reakční směs se nechá 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou a THF se za studená odpaří. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Výsledný surový produkt se čistí chromatografii na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs methylenchloridu a methanolu v poměru 15 : 1 a na výsledný roztok se působí teplým ethyletherem a roztok se zfiltruje, čímž se získá 1,5 g výsledné látky. Výtěžek je 32 %, teplota tání =164 až 166 °C.
‘H-NMR d: 11,21 (s, IH), 9,04 (s, IH), 7,74 (t, IH), 7,72 (m, 2H), 7,38 - 7,20 (m, 12H), 4,60 (d, 2H), 4,38 (t, IH), 4,20 (d, 2H).
-5CZ 293233 B6
Příklad 3
Kyselina 4-/2-(adamant-l-yl)ethoxykarbamoyl/benzohydroxamová
A. Směs 2,1 g 12 mmol 2-(adamant-l-yl)ethanolu, 3,3 g, 13 mmol disukcinimidyl karbonátu a 0,86 ml, 10 mmol pyridinu v 50 ml acetonitrilu se míchá 24 hodiny při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo v chladnu odpaří a odparek se rozpustí ve 100 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se promyje 50 ml vody, 50 ml IN HC1 a znovu 50 ml vody. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získají 3 g, 9 mmol surového 2-(adamant-lyl)ethylsukcinimidylkarbonátu, který se znovu rozpustí ve 30 ml THF. Výsledný roztok se přidá k roztoku 1,3 g, 9 mmol kyseliny 4-aminobenzoové a 0,98 g, 9 mmol uhličitanu sodného ve 30 ml vody, směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Tetrahydrofuran se bez zahřívání odpaří a vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Výsledný surový produkt se zpracuje teplým n-hexanem a směs se zfíltruje, čímž se ve výtěžku 77 % získá 3,2 g kyseliny 4—/2-(adamant-l-yl)ethoxykarbamoyl/benzoové s teplotou tání 197 až 200 °C.
'H-NMR d: 12,6 (s, 1H, výměna s D2O), 10,0 (s, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 4,19 (t, 2H),
1.93 (m, 5H), 1,75 - 1,40 (m, 12H).
B. Roztok 3g 8,7 mmol produktu ze stupně A v 50 ml chloroformu se smísí s 1,2 ml, 17,4 mmol thionylchloridu a třemi kapkami pyridinu. Reakční směs se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem a pak se odpaří do sucha. Odparek se znovu rozpustí v chloroformu a znovu odpaří do sucha, tento postup se třikrát opakuje. Výsledný 4-/2-(adamant-l-yl)ethoxykarbamoyl/benzoylchlorid se rozpustí v 50 ml THF a roztok se pomalu přidá k roztoku 0,7 g, 10,4 mmol hydroxylaminhydrochloridu a 0,7 g, 8,7 mmol hydrogen uhličitanu sodného v 10,4 ml, 10,4 mmol IN hydroxidu sodného a 20 ml THF. Roztok se 8 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se okyselí IN HC1 a THF se za studená odpaří. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se spojí, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Výsledný surový produkt se zpracovává působením teplého ethyletheru a pak se směs zfíltruje, čímž se ve výtěžku 48 % získá 1,5 g výsledného produktu s teplotou tání 198 až 200 °C.
'H-NMR d: 11,08 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,53 (m, 2H), 4,17 (m, 2H),
1.94 (m, 3H), 1,73 - 1,37 (m, 14H).
Příklad 4
Kyselina 4-/(naft-l-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová
A. Vychází se z 5 g, 31 mmol naft-l-ylmethanolu a postupuje se způsobem podle příkladu 3A, čímž se ve výtěžku 81 % získá 7 g čisté kyseliny 4-/(naft-l-yl)methoxykarbamoyl/-benzoové.
'H-NMR d: 12,7 (s, 1H, výměna s D2O), 10,2 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,97 (η, 4H), 7,61 (m, 6H), 5,69 (s, 2H).
B. Vychází se ze 6 g, 19 mmol produktu ze stupně A a postupuje se způsobem podle příkladu 3B, čímž se ve výtěžku 30 % získá 1,86 g výsledného produktu s teplotou tání 192 až 194 °C.
'H-NMR d: 11,12 (s, 1H), 10,06 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,03 - 7,96 (m, 2H), 7,76 - 7,50 (m, 8H), 5,67 (s, 2H).
-6CZ 293233 B6
Příklad 5
Kyselina 4-/( 1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová
A. Vychází se ze 4 g, 24 mmol (l,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)methanolu a postupuje se způsobem podle příkladu 3A, čímž se ve výtěžku 67 % získá 5,2 g čisté kyseliny 4-/( 1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)methoxykarbamoyl/benzoové s teplotou tání 203 až 206 °C.
’Η-NMR d: 12,6 (s, IH, výměna s D2O), 10,1 (s, IH), 7,92 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,1 (m, 4H), 4,14 (d, 2H), 2,88 (m, 3H), 2,54 (m, IH), 2,25 - 1,90 (m, 2H), 1,49 (m, IH).
B. Vychází se z 5,2 g, 16 mmol produktu ze stupně A a postupuje se způsobem podle příkladu 3B, čímž se ve výtěžku 75 % získá 4,1 g výsledného produktu s teplotou tání 184 až 186 °C.
’Η-NMR d: 11,10 (s, IH), 9,97 (s, IH), 8,96 (s, IH), 7,72 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,09 (s, 4H), 4,11 (d, 2H), 2,92-2,75 (m, 3H), 2,61-2,47 (m, IH), 2,17 - 1,93 (m, 2H), 1,56 - 1,35 (m, IH).
Příklad 6
Kyselina 4-/(3-fenylpropoxy)karbamoyl/benzohydroxamová
A. Vychází se z 5 g 36 mmol 3-fenylpropanolu a postupuje se způsobem podle příkladu 3A, čímž se ve výtěžku 71 % získá 7,7 g čisté kyseliny 4-/(3-fenylpropoxy)karbamoyl/benzoové s teplotou tání 171 až 173 °C.
’Η-NMR d: 12,6 (s, IH, výměna D2O), 10,1 (s, IH), 7,90 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,28 (m, 5H), 4,13 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 1,98 (m, 2H).
B. Vychází se ze Ί g, 23 mmol produktu ze stupně A a postupuje se způsobem podle příkladu 3B, čímž se ve výtěžku 80 % získá 5,8 g výsledného produktu s teplotou tání 179 až 181 °C.
’Η-NMR d: 11,09 (s, IH), 9,94 (s, IH), 8,95 (s, IH), 7,71 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,36 - 7,15 (m, 5H), 4,10 (t, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,95 (m, 2H).
Příklad 7
Kyselina 4-/(naft-2-yl)methoxykarbamoyVbenzohydroxamová
A. Vychází se z 5 g, 31 mmol naft-2-yl-methanolu a postupuje se způsobem podle příkladu 3A, čímž se ve výtěžku 68 % získá 6,6 g čisté kyseliny 4-/(naft-2-yl)methoxykarbamoyl/benzoové s teplotou tání 241 až 243 °C.
’Η-NMR d: 12,7 (s, IH, výměna s D2O), 10,2 (s, IH), 7,95 (m, 6H), 7,60 (m, 5H), 5,39 (s, 2H).
B. Vychází se z 6 g, 18,6 mmol produktu ze stupně A a postupuje se způsobem posle příkladu 3B, čímž se ve výtěžku 72 % získá 4,5 g výsledného produktu s teplotou tání 220 až 222 °C.
’Η-NMR d: 11,10 (s, IH), 11,01 (s, IH), 8,95 (s, IH), 7,99 - 7,90 (m, 4H), 7,73 (m, 2H), 7,61 - 7,50 (m, 5H), 5,36 (s, 2H).
-7CZ 293233 B6
Příklad 8
Kyselina (E)-4-/(3-fenylprop-2-enyl)karbamoyl/benzohydroxamová
A. 1.75 g, 13 mmol trans-cinnamolu se rozpustí pod argonem ve 130 ml acetonitrilu, pak se přidá 5 g, 19 mmol Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonátu a směs se zahřívá až do úplného rozpuštění, načež se zchladí na 20 °C a přidá se 0,65 ml, 1 g, 12 mmol pyridinu. Pak se reakční směs překryje hliníkem a míchá při teplotě místnosti celkem 30 hodin. Pak se rozpouštědlo za studená odpaří, odparek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se opakovaně promyje 0,lN kyselinou chlorovodíkovou a nakonec vodou. Roztok se vysuší a odpaří za studená do sucha, čímž se získá surový produkt, který se rozpustí ve 26 ml dioxanu a vzniklý roztok se přidá k roztoku 1,79 g, 13 mmol kyseliny p-aminobenzoové ve 26 ml vody s 1,38 g, 13 mmol uhličitanu sodného. Roztok se míchá 60 hodin při teplotě místnosti a pak se přidá THF a nasycený roztok chloridu sodného. Organická fáze se oddělí a promyje se dvakrát 0,lN HC1 a pak znovu nasyceným roztokem chloridu sodného, načež se vysuší a odpaří do sucha. Výsledný surový produkt se rozpustí v isopropyletheru a zfiltruje, čímž se ve výtěžku 18 % získá 0,7 g kyseliny (E)-4-/(3-fenylprop-2enyl)karbamoyl/benzoové s teplotou tání 176 až 178 °C.
’Η-NMR d: 12,70 (s, IH, výměna s D2O), 10,20 (s, IH), 7,93 (d, 2H), 7,61 (d, 2H), 7,55 - 7,25 (m, 5H), 6,78 (d, IH), 6,46 (dt, IH), 4,87 (d, 2H).
B. 0,7 g, 2,3 mmol produktu ze stupně A se rozpustí v 8 ml bezvodého THF a při teplotě 0 °C se přidá 0,46 g, 2,8 mmol CDI. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se přidá ještě 0,2 g, 2,3 mmol hydroxylaminhydrochloridu a směs se míchá při teplotě místnosti ještě dalších 60 hodin. Vytvořená sraženina se odfiltruje a uvede se do suspenze v IN HC1, pak se směs míchá přes noc, načež se zfiltruje a suší ve vakuu, čímž se ve výtěžku 55,6 % získá 400 mg výsledného produktu s teplotou tání 194 až 195 °C.
‘H-NMR d: 11,14 (s, IH, výměna sD2O), 10,07 (s, IH), 8,97 (s, IH, výměna sD2O), 7,75 (d, 2H), 7,65 - 7,25 (m, 7H), 6,79 (d, IH), 6,48 (dt, IH), 4,85 (d, 2H).
Příklad 9
Kyselina (Z)-4-/(3-fenylprop-2-enyl)karbamoyl/benzohydroxamová
A. Vychází se z 2,82 g, 20 mmol cis-cinnamolu a postupuje se způsobem podle příkladu 8A, čímž se ve výtěžku 40 % získá 2,4 g kyseliny (Z)-4-/(3-fenylprop-2-enyl)karbamoyl/benzoové.
'H-NMR d: 12,72 (s, IH, výměna s D2O), 10,20 (s, IH), 7,92 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,55 - 7,25 (m, 5H), 6,73 (d, IH), 5,91 (dt, IH), 4,96 (d, 2H).
B. Vychází se z 0,7 g, 2,3 mmol produktu ze stupně A a postupuje se způsobem podle příkladu 8B, čímž se ve výtěžku 55,6 % získá 400 mg produktu s teplotou tání 169 až 170 °C.
’Η-NMR d: 11,13 (s, IH, výměna sD2O), 10,05 (s, IH), 8,98 (s, IH, výměna sD2O), 7,74 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,50 - 7,25 (m, 5H), 6,7 (d, IH), 5,90 (dt, IH), 4,94 (d, 2H).
-8CZ 293233 B6
Příklad 10
Kyselina 4-/3,3-(difenyl)propoxykarbamoyl/benzohydroxamová
A. Vychází se z 3 g, 14 mmol 3,3-difenylpropanolu a postupuje se způsobem podle příkladu 3A, čímž se ve výtěžku 80 % získá 4,2 g kyseliny 4-/3,3-(difenyl)propoxykarbamoyl/benzoové s teplotou tání 156 až 159 °C.
’Η-NMR d: 12,6 (s, IH, výměna sD2O), 10,1 (s, IH), 7,90 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,40 - 7,15 (m, 10H), 4,17 (t, IH), 4,03 (t, 2H), 2,46 (m, 2H).
B. Vychází se z 4,0 g, 10 mmol produktu ze stupně A a postupuje se způsobem podle příkladu 3B, čímž se ve výtěžku 26 % získá 1 g výsledného produktu s teplotou tání 196 až 197 °C.
’Η-NMR d: 11,08 (s, IH), 9,93 (s, IH), 8,93 (s, IH), 7,70 (m, 2H), 7,54 (m, 2H), 7,39 - 7,15 (m, 10H), 4,15 (t, IH), 3,99 (t, 2H), 2,44 (q, 2H).
Přikladli
N-(2-aminoethyl-4-/(fluoren-9-yl)methoxykarbamoylmethyl/)benzamidhydrochlorid
A. Roztok 5 g, 19 mmol 9-fluorenylmethylchlormravenčanu v 50 ml THF se pomalu přidá k roztoku 2,9 g, 19 mmol kyseliny 4-aminomethylbenzoové. Reakční směs se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se okyselí IN HC1 a THF a za studená odpaří. Vodná fáze se extrahuje ethylacetátem, organická fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Výsledný surový produkt se zpracovává působením teplého ethyletheru a pak se směs zfiltruje, čímž se ve výtěžku 98 % získá 7 g kyseliny 4-/(fluoren-9-yl)methoxykarbamoylmethyl/benzoové s teplotou tání 232 až 235 °C.
’Η-NMR d: 12,7 (s, IH, výměna s D2O), 7,94 (m, 5H), 7,77 (d, 2H), 7,58 - 7,30 (m, 6H), 4,42 (d, 2H), 4,30 (m, 3H).
B. Roztok 3,7 g, 10mmol produktu ze stupně A ve lOOml chloroformu se smísí s 1,46ml, 20 mmol thionylchloridu a reakční směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem, načež se odpaří do sucha. Odparek se rozpustí v chloroformu a znovu odpaří, tento postup se třikrát opakuje. Výsledný 9-/(fluoren-9-yl)methoxykarbamoylmethyl/benzoylchlorid se rozpustí ve 30 ml THF a roztok se pomalu přidá k roztoku 1,6 g, 10 mmol 2-(terc.butyloxyimino)ethylaminu a 0,8 g, 10 mmol hydrogenuhličitanu sodného ve 20 ml vody a 30 ml THF. Reakční směs se 12 hodin míchá při teplotě místnosti, pak se THF za studená odpaří, vodná fáze se okyselí IN HC1 a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Na výsledný surový produkt se působí teplým ethyletherem a směs se pak zfiltruje, čímž se ve výtěžku 75 % získá 3,85 g N-(2-terc.butyloxykarbamoylmethyl)-4-/(fluoren-9yl)methoxykarbamoylmethyl/benzamidu s teplotou tání 167 až 169 °C.
’Η-NMR d: 8,45 (t, IH), 7,94 - 7,70 (m, 7H), 7,54 - 7,25 (m, 6H), 6,96 (t, IH), 4,42 (d, 2H), 4,27 (m, 3H), 3,32 (q. 2H), 3,13 (q, 2H), 1,41 (s, 9H).
C. 3,6 g, 7 mmol produktu ze stupně B se po malých podílech při teplotě 0 °C přidá ke 25 ml kyseliny trifluoroctové. Směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, pak se kyselina odpaří, odparek se smísí s teplým ethyletherem a směs se zfiltruje, čímž se získá produkt, který se rozpustí ve směsi THF a methanolu a přidá se etherový roztok chlorovodíku. Rozpouštědlo se odpaří a postup se čtyřikrát opakuje. Surový produkt se smísí s vodou při teplotě 0 °C směs se zfiltruje, čímž se ve výtěžku 65 % získá 2 g produktu s teplotou tání 182 až 184 °C.
-9CZ 293233 B6 ’Η-NMR d: 8,79 (ζ 1H), 8,17 (s, 3H), 7,96 - 7,86 (m, 5H), 7,72 (m, 2H), 7,48 - 7,29 (m, 6H),
4,38 (m, 2H, 4,25 (m, 3H), 3,55 (q, 2H), 3,00 (t, 2H).
Příklad 12
Hydrochlorid kyseliny 4-/6-{diethylaminomethyl)naft-2-ylmethyloxykarbamoyl/benzohydroxamové
A. 22,2 g, 115 mmol l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydrochloridu, EDCI se přidá k roztoku 25 g, 115 mmol kyseliny 2,6-naftalendikarboxylové a 15,6 g, 115 mmol hydroxybenzotriazolu v 1800 ml dimethylformamidu a směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti. Pak se přidá 34,3 ml, 345 mmol diethylaminu a roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a na surový produkt se působí směsí 500 ml IN HC1 a 500 ml ethylacetátu, nerozpustný podíl se odfiltruje a fáze se oddělí. Organická fáze se extrahuje 3 x 200 ml 5% uhličitanu sodného, vodné roztoky se spojí, okyselí koncentrovanou HC1 a extrahují 3 x 200 ml ethylacetátu. Organický roztok se pak promyje 6 x 100 ml IN HC1, vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 60 % získá 18,5 g čisté kyseliny 6-(diethylaminokarbonyl)-2-naftalenkarboxylové s teplotou tání 122 až 124 °C.
’Η-NMR d: 8,67 (s, 1H), 8,25 - 8,00 (m, 4H), 7,56 (d, 1H), 3,60 - 3,20 (m, 4H), 1,30 - 1,00 (m, 6H).
B. Roztok 18 g, 66 mmol kyseliny 6-(diethylaminokarbonyl)-2-naftalenkarboxylové ve 200 ml THF se pomalu přidá k suspenzi 7,5 g, 199 mmol lithiumaluminiumhydridu v 500 ml THF, suspenze se v průběhu přidávání vaří pod zpětným chladičem. Pak se směs vaří ještě 1 hodinu pod zpětným chladičem, načež se zchladí na teplotu místnosti, přidá se směs 25 ml THF, 3,5 ml vody, 8,5 ml 20% hydroxidu sodného a pak ještě 33 ml vody. Vzniklý bílý pevný podíl se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se rozpustí ve 200 ml diethyletheru a roztok se extrahuje 3 x 100 ml IN HC1. Vodný roztok se zpracovává působením 32% hydroxidu sodného a pak se extrahuje 3 x 100 ml diethyletheru. Organický roztok se vysuší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 79 % získá 12,7 g čistého 6-(diethylaminomethyl)-2-naftalenmethanolu ve formě hustého oleje.
’Η-NMR d: 7,90 - 7,74 (m, 4H), 7,49 (m, 2H), 5,32 (t, 1H, výměna s D2O), 4,68 (d, 2H), 3,69 (s, 2H), 2,52 (q, 4H), 1,01 (t, 6H).
C. Roztok 12,5 g, 51 mmol 6-(diethylaminomethyl)-2-naftalenmethanolu a 13,2 g, 51 mmol Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonátu ve 250 ml acetonitrilu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti, pak se rozpouštědlo odpaří a surový produkt se rozpustí ve 110 ml THF. Vzniklý roztok se přidá k roztoku 7,1 g, 51 mmol kyseliny 4-aminobenzoové a 5,5 g, 51 mmol uhličitanu sodného ve směsi 200 ml vody a 100 ml THF. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se THF odpaří za sníženého tlaku a k roztoku se přidá 102 ml 102 mmol IN HC1. Vzniklá sraženina se odfiltruje, usuší za sníženého tlaku, rozetře s etherem a roztok se zfiltruje, čímž se ve výtěžku 64 % získá 13,2 g čisté kyseliny 4-/6-(diethylaminomethyl)naft-2-ylmethyloxykarbamoyl/benzoové s teplotou tání 201 až 205 °C za rozkladu.
’Η-NMR d: 10,26 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05 - 7,75 (m, 6H), 7,63 (m, 3H), 5,40 (s, 2H), 4,32 (s, 2H), 2,98 (q,4H), 1,24 (t, 6H).
D. Roztok 13,1 g, 32 mmol kyseliny 4-/6-(diethylaminomethyl)naft-2-ylmethyloxykarbamoyl/benzoové a 7 ml, 96 mmol thionylchloridu ve 300 ml chloroformu se vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem a pak se rozpouštědlo a thionylchlorid odpaří. Surový produkt se rozpustí ve
-10CZ 293233 B6
100 ml chloroformu a roztok se odpaří do sucha, postup se třikrát opakuje. Surový produkt se pak přidá jako pevná látka k roztoku 2,7 g, 39 mmol hydroxylaminhydrochloridu, 5,4 g 64 mmol hydrogenuhličitanu sodného a 39 ml, 39 mmol IN hydroxidu sodného ve směsi 150 ml vody a 50 ml THF. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se THF odpaří za sníženého tlaku a vodná fáze se extrahuje 3 x 100 ml ethylacetátu. Organická fáze se spojí, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se rozpustí v THF a přidá se 1,5N etherový roztok HC1. Pevný produkt se odfiltruje a usuší, čímž se ve výtěžku 41 % získá 6g čistého hydrochloridu kyseliny 4-/6-(diethylaminomethyl)naft-2-ylmethyloxykarbamoyl/benzohydroxamové ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 162 až 165 °C za rozkladu.
‘H-NMR d: 11,24 (s, IH, výměna sD2O), 10,88 (s, IH, výměna sD2O), 10,16 (s, IH), 8,98 (bs, IH, výměna s D2O), 8,21 (s, IH), 8,10 - 7,97 (m, 3H), 7,89 (d, IH), 7,80 - 7,55 (m, 5H), 5,39 (s, 2H), 4,48 (d, 2H), 3,09 (m, 4H), 1,30 (t, 6H).
Příklad 13
Hydrochlorid kyseliny 4-/6-(dipropylaminomethyl)naft-2-yl-methyloxykarbamoyl/benzohydroxamové
Vychází se z 5 g kyseliny 2,6-naftalendikarboxylové a 9,6 ml dipropylaminu a postupuje se způsobem podle příkladu 12, čímž se získá 1 g čistého hydrochloridu kyseliny 4-/6-(dipropylaminomethyI)naft-2-ylmethyloxykarbamoyl/benzohydroxamové ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 140 až 142 °C za rozkladu.
‘H-NMR d: 11,15 (s, IH, výměna sD2O), 10,95 (s, IH), výměna sD2O), 10,16 (s, IH), 8,20 (s, IH), 8,10 - 7,97 (m, 3H), 7,89 (d, IH), 7,80 - 7,55 (m, 5H), 5,40 (s, 2H), 4,50 (d, 2H), 2,98 (m, 4H), 1,79 (m, 4H), 0,88 (t, 6H).
Příklad 14
Hydrochlorid kyseliny 4—/6-(dibutylaminomethyl)naft-2-yl-methyloxykarbamoyl/benzhydroxamové
Vychází se z 5 g kyseliny 2,6-naftalendikarboxylové a 11,8 ml dibutylaminu a postupuje se způsobem podle příkladu 12, čímž se získá 1,2 g čistého hydrochloridu kyseliny 4-/6-(dibutylaminomethyl)naft-2-ylmethyloxykarbamoyl/benzohydroxamové ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 137 až 141 °C za rozkladu.
‘H-NMR d: 11,19 (s, IH, výměna sD2O), 10,91 (s, IH, výměna sD2O), 10,16 (s, IH, 8,96, bs, IH, výměna s D2O), 8,21 (s, IH), 8,10 - 7,98 (m, 3H), 7,87 (d, IH), 7,80 - 7,55 (m, 5H), 5,38 (s, 2H), 4,52 (d, 2H), 3,02 (m, 4H), 1,77 (m, 4H), 1,30 (m, 4H), 0,89 (t, 6H).
Příklad 15
Hydrochlorid kyseliny 4-/4-(diethylaminomethyl)naft-l-ylmethyl-oxykarbamoyl/-benzohydroxamové
Vychází se z 5 g kyseliny 1,4-naftalendikarboxylové a 7,3 ml diethylaminu a postupuje se způsobem podle příkladu 12, čímž se získá 1,1 g čistého hydrochloridu kyseliny 4-/4~(diethylaminomethyl)naft-l-ylmethyloxykarbamoyl/benzohydroxamové ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 162 až 165 °C za rozkladu.
-11 CZ 293233 B6 ’Η-NMR d: 11,24 (s, IH, výměna s D2O), 10,48 (s, IH, výměna s D2O), 10,13 (s, IH), 8,43 (m,
IH), 8,26 (m, IH), 8,04 (d, IH), 7,82 - 7,70 (m, 5H), 7,58 (d, 2H), 5,73 (s, 2H), 4,84 (d, 2H),
3,17 (m, 4H), 1,32 (t, 6H).
Příklad 16
Hydrochlorid kyseliny 4-/ 6-(diethylaminomethyl)naft-2-yl-methylaminokarbamoyl/benzohydroxamové
A. Roztok 14 g, 52 mmol kyseliny 6-(diethylaminokarbonyl)-2-naftalenkarboxylové, připravené podle příkladu 12 a 3,8 ml, 52 mmol thionylchloridu ve 200 ml chloroformu se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem a pak se rozpouštědlo a thionylchlorid odpaří. Surový produkt se rozpustí ve 100 ml chloroformu a roztok se odpaří do sucha, tento postup se třikrát opakuje. Surový produkt se rozpustí v 50 ml THF a roztok se při teplotě 0 °C přidá k roztoku 10 ml 32% hydroxidu amonného ve směsi 50 ml vody a 50 ml THF. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se THF odpaří za sníženého tlaku a pevný podíl se odfiltruje a usuší, čímž se ve výtěžku 81 % získá 11,6 g 6-(diethylaminokarbonyl)-2-naftalenkarboxamidu, který se použije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
B. Roztok 11,6 g, 42 mmol, 6-(diethylaminokarbonyl)-2-naftylenkarboxamidu ve 100 ml THF se pomalu přidá k suspenzi 4,9 g, 128 mmol lithiumaluminiumhydridu ve 100 ml THF, udržované na teplotě varu pod zpětným chladičem. Směs se ještě 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem, pak se zchladí na teplotu místnosti a přidá se 16 ml THF, 2,2 ml vody, 5,5 ml 20% hydroxidu sodného a pak ještě 22 ml vody. Bílý pevný podíl se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu, jako rozpouštědlo a užije směs chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 15 : 1 : 0,1, čímž se ve výtěžku 80 % získá 8,1 g čistého 6-(diethylaminomethyl)-2-naftylmethylaminu ve formě voskovité látky.
’Η-NMR d: 7,78 (m, 4H), 7,49 (m, 2H), 3,89 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,50 (q, 4H), 1,00 (t, 6H).
C. Roztok 6 g, 24 mmol 6-(diethylaminomethyl)-2-naftylmethylaminu a 6,3 g, 24 mmol Ν,Ν'-disukcinimidylkarbonátu ve 200 ml acetonitrilu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se směs přidá k roztoku 3,4 g, 24 mmol kyseliny 4-aminobenzoové a 2,6 g, 24 mmol uhličitanu sodného ve směsi 100 ml vody a 100 ml THF. Směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti, pak se přidá 48 ml, 48 mmol IN HCI a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 7:3: 0,5, čímž se ve výtěžku 36 % získá 3,5 g čisté kyseliny 4-/6-(diethylammomethyl)naft-2-ylmethylaminokarbamoyl/benzoové s teplotou tání 179 až 183 °C za rozkladu.
’Η-NMR d: 9,58 (s, IH), 7,95 - 7,78 (m, 6H), 7,65 - 7,45 (m, 4H), 7,29 (t, IH), 4,51 (d, 2H), 3,81 (s, 2H), 2,62 (q, 4H), 1,07 (t, 6H).
D. Roztok 3,1 g, 7,6 mmol kyseliny 4-/6-(diethylaminomethyl)naft-2-ylmehylaminokarbamoyl/benzoové a 1,1 ml 15,2 mmol thionylchloridu ve 30 ml dimethylformamidu se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se suspenze zředí diethyletherem a pevný podíl se odfiltruje a usuší, čímž se získá 3,2 g surového 4-/6-(diethylaminomethyl)naft-2-ylmethylammokarbamoyl/benzoylchloridu. Tato látka se v pevném stavu přidá k roztoku 0,6 g, 8,5 mmol hydroxylaminhydrochloridu a 1,2 g, 14 mmol hydrogenuhličitanu sodného a 8,5 ml, 7,5 mmol IN hydroxidu sodného ve směsi 30 ml vody a 40 ml THF. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, pak se směs nasytí chloridem sodným, organická fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje THF. Organické fáze se spojí, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se rozpustí ve 150 ml horkého THF a nerozpustný materiál se odfiltruje. Roztok
-12CZ 293233 B6 se zchladí na teplotu místnosti a přidá se 1,5 N etherový roztok chlorovodíku. Vzniklý pevný podíl se odfiltruje a usuší, čímž se ve výtěžku 38 % získá 1,2 g čistého hydrochloridu kyseliny 4/6-diethylaminomethyl)-naft-2-ylmethylaminokarbamoyl/benzohydroxamové ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 167 až 168 °Č za rozkladu.
‘H-NMR d: 11,07 (s, 1H, výměna sD2O), 10,49 (bs, 1H, výměna sD2O). 8,15 (s, 1H), 8,05 - 7,87 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,65 - 7,50 (m, 3H), 7,27 (t, 1H), 4,54 (d, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,11 (m, 4H), 1,30 (t, 6H).
Příklad 17
Hydrochlorid kyseliny 4-/N-isopropyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-3-yl)methyloxykarbamoylmethyl/benzohydroxamové
A. Roztok 9 g, 42 mmol kyseliny l,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolinkarboxylové, 8 ml, 84 mmol 2-brompropanolu a 168 mmol IN NaOH ve 170 ml ethanolu se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem, pak se přidá 8 ml, 84 mmol 2-brompropanu a 168 ml, 168 mmol IN NaOH a směs se ještě 5 hodin vaří pod zpětným chladičem. Pak se ethanol odpaří a k vodnému roztoku se přidá 6N roztok kyseliny chlorovodíkové do pH 7. Nezreagovaný výchozí materiál se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se rozpustí v ethanolu, anorganické soli se odfiltrují a organický roztok se odpaří za sníženého tlaku. Tento postup se třikrát opakuje, čímž se ve výtěžku 87 % získá 8,1 g čisté kyseliny N-isopropyl-l,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolinkarboxylové, která se užije v následujícím stupni bez dalšího čištění.
‘H-NMR d: 7,13 (m, 4H), 4,16 (d, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,58 (t, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,13 (dd, 1H), 2,94 (dd, 1H), 1,19 (d, 3H), 1,11 (d, 3H).
B. Suspenze 8,0 g, 36 mmol kyseliny N-isopropyl-l,2,3,4-tetrahydro-3-isochinolinkarboxylové ve 100 ml tetrahydrofuranu se pomalu přidá k suspenzi 2,1 g, 54 mmol lithiumaluminiumhydridu ve 100 ml tetrahydrofuranu, udržované na teplotě varu pod zpětným chladičem. Směs se ještě 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem, pak se zchladí na teplotu místnosti a přidá se 7 ml tetrahydrofuranu, 0,9 ml vody. Pevný bílý podíl se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 68 % získá 5,0 g čistého N-isopropyl-l,2,3,4-tetraisochinol-3ylmethanolu ve formě hustého oleje.
‘H-NMR d: 7,12 (m, 4H), 4,54 (bs, 1H, výměna sD2O), 3,68 (s, 2H), 3,55 - 3,35 (m, 2H), 3,20 - 2,90 (m, 2H), 2,79 (d, 2H), 1,10 (d, 3H), 1,01 (d, 3H).
C. Roztok 4,6 g, 22,4 mmol N-isopropyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-ylmethanolu a 3,63 g, 22,4 mmol l,l'-karbonyldiimidazolu v 50 ml tetrahydrofuranu se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti. Pak se tento roztok přidá k roztoku 3,38 g, 22,4 mmol kyseliny 4-aminomethylbenzoové a 22,4 ml, 22,4 mmol IN hydroxidu sodného ve 20 ml vody. Roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se přidá 22,4 ml, 22,4 mmol IN kyseliny chlorovodíkové a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 8:2: 0,5, čímž se ve výtěžku 35 % získá 3,1 g čisté kyseliny 4-/(N-isopropyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-3-yl)methyloxykarbamoyl/benzoové ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 93 až 95 °C za rozkladu.
‘H-NMR d: 7,92 (d, 2H), 7,68 (t, 1H), 7,36 (t, 2H), 7,14 (m, 4H), 4,26 (d, 2H), 4,07 (dd, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,68 (dd, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,72 (dd, 1H), 1,10 (d,3H), 1,04 (d,3H).
-13CZ 293233 B6
D. Roztok 3,0 g, 7,8 mmol kyseliny 4-/(N-isopropyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-3-yl)methyloxykarbamoyl/benzoové a 1,7 ml, 23 mmol thionylchloridu ve 100 ml chloroformu se 3 hodiny vaří pod zpětným chladičem a pak se rozpouštědlo a thionylchlorid odpaří. Surový produkt se rozpustí ve 100 ml chloroformu a odpaří dosucha, postup se třikrát opakuje. Surový produkt se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a přidá se k roztoku 0,65 g, 9,4 mmol hydroxylaminhydrochloridu a 1,3 g, 15,7 mmol hydrogenuhličitanu sodného a 9,4 ml, 9,4 mmol IN hydroxidu sodného ve směsi 30 ml vody a 20 ml tetrahydrofuranu. Směs se nechá 1 hodinu stát při teplotě místnosti a pak se tetrahydrofuran odpaří za sníženého tlaku a vodná fáze se extrahuje 3 x 100 ml ethylacetátu. Organická fáze se spojí, vysuší se bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Surový produkt se rozpustí v tetrahydrofuranu a zpracovává působením 1,5 N etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Pevný produkt se odfiltruje a suší, čímž se ve výtěžku 62 % získá 2,1 g čistého hydrochloridu kyseliny 4-/(N-isopropyl-l,2,3,4tetrahydroisochinol-3-yl)methyloxykarbamoyl/benzohydroxamové ve formě bílé pevné látky s teplotou tání 15ažl57°Cza rozkladu.
'H-NMR d: 11,24 (s, IH), 10,75 (s, IH), 9,07 (bs, IH), 8,01 (t, IH), 7,70 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,32 (m, 4H), 4,38 (d, 2H), 4,26 (m, 4H), 4,02 (m, IH), 3,78 (m, IH), 3,15 (d, 2H), 1,42 (d, 3H), 1,30 (d, 3H).
Analogickými postupy jako svrchuje možno připravit také následující sloučeniny: kyselina 4-/(4-dimethylaminomethylnaft-2-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(4-diethylaminoethylnaft-2-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(4-dimethylaminoethylnaft-2-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4—/(6-dimethylaminomethylnaft-2-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(6-di-íso-propylaminomethylnaft-2-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(4~dimethylaminomethylnaft-2-yl)methoxykarbamoyl/methylbenzohydroxamová, kyselina 4-/(4-dimethylaminomethylnaft-2-yl)ethoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(5,6,7,8-tetrahydronaft-2-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4~/N-( 1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)glycmamido/benzohydroxamová, kyselina 4~/(4-diethylaminomethylnaft-2-yl)ethoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(6-dimethylaminomethylnafta-2-yl)ethoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(6-diethylaminomethylnaft-2-yl)ethoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/( 1,2,3,4-tetrahydronaft-2-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(4-dimethylaminomethylnaft-l-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(4-dimethylaminoethylnaft-l-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4—/(5-dimethylaminomethylnaft-l-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(5-diethylaminomethylnaft-l-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová,
-14CZ 293233 B6 kyselina 4-/(5-di-n-propylaminomethyl-naft-l-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(5-di-íso-propylaminomethylnaft-l-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(5-di-»-butylaminomethylnaft-l-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(6-dimethylaminomethylnaft-l-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(6-diethylaminomethylnaft-l-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(6-di-«-propylaminomethylnaft-l-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(6-di-iso-propylaminomethylnaft-l-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(6-di-rt-butylaminomethylnaft-l-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4—/(4-dimethylaminomethyl-l-yl)methoxykarbamoyl/methylbenzohydroxamová, kyselina 4-/(4-dimethylaminomethylnaft-l-yl)ethoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(4-diethylaminomethylnaft-l-yl)ethoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(5-dimethylaminomethylnaft-l-yl)ethoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(5-diethylaminomethylnaft-l-yl)ethoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(6-dimethylaminomethylnaft-l-yl)ethoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(6-diethylaminomethylnaft-l-yl)ethoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/N-(naft-l-yl-methyl)glycinamido/benzohydroxamová, kyselina 4-/N-(naft-2-yl-methyl)glycinanndo/benzohydroxamová, kyselina 4—/(N-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinol-5-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(N-ethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinol-5-yl)methoxykarbamoy 1/benzohydroxamová, kyselina 4-/(isochinol-5-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4—/(N-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-6-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(N-ethyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin-6-yl)methoxykarbamoy 1/benzohydroxamová, kyselina 4-/(isochinol-6-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(N-methyl-l, 2,3,4-tetrahydroisochinol-l-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(N-ethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-l-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(isochinol-l-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová,
-15CZ 293233 B6 kyselina 4-/(N-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-3-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(N-ethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinol-3—yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(isochinol-3-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(N-methyl-l, 2,3,4-tetrahydroisochinol-4-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(N-ethy 1-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-4-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxarnová, kyselina 4-/(isochinol-4-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/3-/1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)propionamido/benzohydroxamová, kyselina 4-/(benzothiofen-4-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(benzothiofen-5-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(benzofuran-4-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, kyselina 4-/(benzofuran-5-yl)methoxykarbamoyl/benzohydroxamová, hydrochlorid kyselina 4-/4-(diethylaminopropyl)naft-l-yl-methoxykarbamoyl/benzohydroxamové, hydrochlorid kyseliny 4-/4-(diethylaniinomethyl)naft-l-yl-methoxykarbamoyl/benzohydroxamové, hydrochlorid kyseliny 4-/3-(diethylaminoethyl)naft-l-yl-methoxykarbamoyl/benzohydroxamové, hydrochlorid kyseliny 4-/3-(diethylaminopropyl)naft-l-yl-methoxykarbamoyl/benzohydroxamové, hydrochlorid kyseliny 4-/4—(diethylaminopropyl)naft-l-yl-methylaminokarbamoyl/benzohydroxamové, hydrochlorid kyseliny 4-/3-(diethylaminomethyl)naft-l-yl-methoxykarbamoyl/benzohydroxamové, hydrochlorid kyseliny 4—/3-(diethylaminoethyl)naft-l-yl-methylaminokarbamoyl/benzohydroxamové, hydrochlorid kyseliny 4-/3-(diethylaminopropyl)naft-l-yl-methylaminokarbamoyl/benzohydroxamové, hydrochlorid kyseliny 4-/6-(dipropylaminoniethyl)naft-2-yl-methylaminokarbamoyl/benzohydroxamové, hydrochlorid kyseliny 4-/ 6-(d ibuty laminomethyl)naft-2-y 1-methy laminokarbamoyl/benzohydroxamové,
-16CZ 293233 B6 hydrochlorid kyseliny 4-/4-(diethylaminoinethyl)naft-l-yl-methylaminokarbamoyl/benzohydroxamové, hydrochlorid kyseliny 4-/4-(dipropylaminomethyl)naft-l-yl-methylaminokarbamoyl/benzohydroxamové, hydrochlorid kyseliny 4-/4-(diethylaminoethyl)naft-l-yl-methylaminokarbamoyl/benzohydroxamové.
Farmakologická účinnost
Protizánětlivé a imunosupresivní účinnost sloučenin podle vynálezu byla zkoumána in vitro a in vivo.
1. Zkouška in vivo na produkci cytokinu
Sloučeniny podle vynálezu byly zkoumány zejména na produkci lidského IL-lbeta. Mononukleámí buňky PBMC byly připraveny z periferní krve zdravých dárců odstředěním při použití hustotního gradientu Ficoll-Hypaque (Biochem KG., Berlin, SRN). Buňky v množství 2,5 x 106 na ml byly pěstovány při 37 °C ve vlhké atmosféře s obsahem 5 % oxidu uhličitého ve vyhloubeních ploten s 96 vyhloubeními (Nunc) v konečném objemu 200 mikrolitrů. Jako živné prostředí bylo užito prostředí RPMI 1640 s N-acetyl-L-alanyl-L-glutaminem a s nízkým obsahem endotoxinů (Biochrom KG), doplněné 1 % fetálního séra skotu (Hyclone Laboratories lne., Logan, UT) 100 jednotek/ml penicilinu a 100 mikrogramů/ml streptomycinu. Produkce cytokinu byla vyvolána stimulací buněk přidáním lOng/ml lipopolysacharinu LPS zE. coli, serotyp 055:B5 (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO). Buňky byly předběžně ošetřeny roztokem sloučeniny podle vynálezu z DMSO v konečné koncentraci 0,05 % po dobu 60 minut. Účinné látky a LPS byly přítomny v průběhu celých 20 hodin pěstování. Jako negativní kontrola byly užity nestimulované buňky. Na konci zkoušky byly odebrány supematanty a byla provedena analýza na IL-lbeta specifickou zkoušku ELISA (R a D Systém, Minneapolis, MN), všechny zkoušky byly uskutečněny ve dvojím provedení. K povlečení mikrotitračních ploten s 96 vyhloubeními (Nunc) bylo užito kozí polyklonální sérum specifické pro lidský IL-lbeta, čištěné afinitou. Po promytí byla vyhloubení inkubována 2 hodiny s 3% sérovým albuminem skotu BSA ve fyziologickém roztoku chloridu sodného s obsahem pufru. K získání standardní křivky pro každou zkoušku byl použit rekombinantní lidský IL-lbeta, vzorky supematantu byly ředěny k poměru 1 : 20 a 1 : 80 při použití PBS + 0,01 % BSA. Pak byly plotny inkubovány přes noc při teplotě 4 °C. Po promytí byla přidána sekundární protilátka, to znamená myší monoklonální protilátka proti lidskému IL-lbeta. Po inkubaci a promytí byla přidána kozí polyklonální protilátka proti myším Ig-G, konjugovaná s perixodázou (Zymed) a pak ještě chromogenní substrát tetramethylbenzidindichlorid (Sigma). Reakce byla zastavena přidáním 4N kyseliny sírové a byla měřena absorbance při 450 nm automatickým spektrofotometrem (Perkin-Elmer). Inkubační účinnost sloučenin podle vynálezu byla vyjádřena jako IC50, to znamená ta koncentrace produktu, která vyvolá 50% inhibici redukce IL-lbeta ve srovnání s kontrolní kulturou.
-17CZ 293233 B6
Tabulka 1
Sloučenina z příkladu IC50 (nM)
| 1 | 305 |
| 2 | 163 |
| 3 | 531 |
| 4 | 28 |
| 5 | 137 |
| 6 | 43 |
| 7 | 12 |
| 8 | 29 |
| 9 | 72 |
| 10 | 101 |
| 12 | 96 |
| 13 | 166 |
| 14 | 382 |
| 15 | 14 |
| 16 | 10 |
| 17 | 21 |
| Dexamethason | 575 |
2. Produkce TNFalfa, vyvolaná LPS in vivo
Myší samci BALB/c s hmotností 18 až 20 g, byly získáni od Harlan-Nossan, Correzzana, Itálie), dále byl použit lipopolysacharid LPS z S. enteritidis, kód L-6011 (Sigma, st. lOuis, MO) a Dexxamethason, dodávaný pod názvem Soldesam (Laboratorio Farmacologico Milanese, Caronno P., Itálie).
Myším byl i.p. podán LPS ze S. enteritidis v dávce 7,5 mg/kg. Dexamethanon byl podán
i.p. 30 minut před LPS. Účinné látky byly podány perorálně 90 minut před LPS. Dvě hodiny po podání LPS byla zvířata v anestezii usmrcena a krev byla odebrána srdeční punkcí a nechala se vytvořit sraženina. Množství TNFalfa v krevním séru bylo měřeno zkouškou ELISA při použití zkušebních balíčků „Mouše Reagent Sets“ (Genzyme, Cambridge, MA) podle návodu výrobce a při použití myšího rekombinantního TNFalfa jako standardu.
Tabulka 2
Vliv sloučeniny z příkladu 12 na produkci TNFalfa v séru,vyvolanou podáním LPS ošetření TNFalfa (pg/ml)inhibice (%)
| fyziologický roztok (kontrola) | <0,1 LPS | |
| LPS | 1140 | |
| slouč. z příkl. 12 (0,5 mg/kg) | 514 | 55,0 |
| slouč. z příkl. 12 (5,0 mg/lg) | 407 | 64,3 |
| Dexamethason (30 mg/kg) | 112 | 90,2 |
Získané výsledky prokazují, že zkoumané látky účinně potlačují produkci IL-lbeta a TNFalfa, přičemž jsou stejně účinné nebo účinnější než dexamethason, který je dobře známou protizánětlivou látkou a byl užit pro srovnání.
-18CZ 293233 B6
Z toho, co bylo již uvedeno svrchu vyplývá, že sloučeniny obecného vzorce I je možno použít jako protizánětlivé a imunosupresivní látky, zejména pro výrobu farmaceutických prostředků s uvedeným účinkem. Jako příklady vhodných farmaceutických prostředků s obsahem uvedených látek je možno uvést tabulky, pilulky, opatřené povlakem cukru, krémy, mazání a podobně, tyto farmaceutické prostředky mohou být použity pro perorální podání a v případě roztoků, uložených do lékovek i pro nitrosvalové nebo nitrožilní podání. Tyto prostředky mohou obsahovat účinnou složku bez dalších přísad nebo ve směsi s běžnými farmaceutickými nosiči a dalšími pomocnými látkami.
Dávky účinných látek se mohu měnit ve velmi širokém rozmezí v závislosti na použitém typu sloučeniny a je možno je podávat jednou denně nebo rozděleně ve větším počtu dílčích dávek podle potřeby.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (6)
1. Deriváty kyseliny hydroxamové obecného vzorce I .NH—(CH2)m—B“(CH2)r —CONR’ A T I o
(I), kde
R' znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
A znamená adamantyl nebo mono-, bi- nebo tricyklický zbytek, popřípadě z části nebo zcela nenasycený a popřípadě obsahující jeden nebo větší počet heteroatomů ze skupiny N, S nebo O a popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, alkanoyloxyskupinou, primární, sekundární nebo terciární aminoskupinou, aminoalkylovou skupinou, mono- nebo dialkylaminoalkylovou skupinou, atomem halogenu, alkylovým zbytkem nebo trialkylamoniumalkylovým zbytkem, kde alkylové zbytky obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, znamená řetězec o 1 až 5 atomech uhlíku, popřípadě obsahující dvojnou vazbu nebo skupinu NR', kde R' má svrchu uvedený význam,
R znamená atom vodíku nebo fenyl,
X znamená atom kyslíku nebo skupinu NR', kde R' má svrchu uvedený význam, nebo chybí, r a m nezávisle znamenají 0,1 nebo 2,
B znamená fenylový nebo cyklohexylenový kruh,
Y znamená hydroxyskupinu nebo aminoalkylový řetězec o 1 až 4 atomech uhlíku, popřípadě přerušený atomem kyslíku za předpokladu, že tricyklická skupina ve významu A je fluorenylová skupina pouze v tom případě, že X má význam, odlišný od atomu kyslíku a y má význam, odlišný od hydroxyskupiny,
-19CZ 293233 B6 výjimkou je pouze fluorenylová skupina, substituovaná trialkylamoniumalkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku v každé alkylové skupině.
2. Deriváty kyseliny hydroxamové podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R' znamená atom vodíku,
A znamená fenyl, 1- nebo 2-nafityl, cyklohexyl, 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, adamantyl, chinolinyl, isochinolinyl, 1- nebo 2-indenyl, tetrahydrochinolinyl nebo tetrahydroisochinolinyl, popřípadě substituovaný způsobem, uvedeným v nároku 1, znamená řetězec o 1 až 5 atomech uhlíku,
Y znamená hydroxyskupinu a
R, B m a r mají význam, uvedený v nároku 1.
3. Deriváty kyseliny hydroxamové podle nároku 1 obecného vzorce I, v němž R' znamená atom vodíku,
A znamená fenyl nebo 1- nebo 2-naftyl, popřípadě substituovaný,
R znamená fenyl v případě, že A znamená fenyl nebo znamená atom vodíku v případě, že A znamená 1- nebo 2-naftyl,
Y znamená hydroxyskupinu,
R, B, m a r mají význam, uvedený v hlavním nároku a alkylenový řetězec obsahuje 1 až 5 atomů uhlíku jako v nároku 2.
4. Použití derivátu kyseliny hydroxamové podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku s protizánětlivým účinkem.
5. Použití derivátu kyseliny hydroxamové podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku s imunosupresivním účinkem.
6. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje nejméně jeden derivát kyseliny hydroxamové podle nároku 1 spolu s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo pomocnou látkou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT96MI000968A IT1283637B1 (it) | 1996-05-14 | 1996-05-14 | Composti ad attivita' antinfiammatoria ed immunosoppressiva |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ366798A3 CZ366798A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ293233B6 true CZ293233B6 (cs) | 2004-03-17 |
Family
ID=11374259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19983667A CZ293233B6 (cs) | 1996-05-14 | 1997-05-12 | Deriváty kyseliny hydroxamové a farmaceutický prostředek |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6034096A (cs) |
| EP (1) | EP0901465B1 (cs) |
| JP (1) | JP4108127B2 (cs) |
| CN (1) | CN1105100C (cs) |
| AU (1) | AU713300B2 (cs) |
| BR (1) | BR9709234B8 (cs) |
| CA (1) | CA2254066C (cs) |
| CZ (1) | CZ293233B6 (cs) |
| DE (1) | DE69703207T2 (cs) |
| DK (1) | DK0901465T3 (cs) |
| ES (1) | ES2151267T3 (cs) |
| GR (1) | GR3035128T3 (cs) |
| HU (2) | HU225650B1 (cs) |
| IT (1) | IT1283637B1 (cs) |
| PL (1) | PL187527B1 (cs) |
| PT (1) | PT901465E (cs) |
| RU (1) | RU2177473C2 (cs) |
| SK (1) | SK282174B6 (cs) |
| WO (1) | WO1997043251A1 (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1330661A (zh) | 1998-12-10 | 2002-01-09 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 原胶原c端蛋白酶抑制剂 |
| AU765198B2 (en) * | 1999-02-04 | 2003-09-11 | Sk Holdings Co., Ltd. | Tetrahydro isoquino linealkanol derivatives and pharmaceutical compositions containing same |
| RU2221786C2 (ru) * | 1999-02-04 | 2004-01-20 | СК Корпорейшн | Производные тетрагидроизохинолиналканола, способы лечения и фармацевтические композиции на их основе |
| AU3631500A (en) * | 1999-03-19 | 2000-10-09 | Du Pont Pharmaceuticals Company | N-adamant-1-yl-n'-(4-chlorobenzothiazol-2-yl) urea useful in the treatment of inflammation and as an anticancer radiosensitizing agent |
| ES2353020T3 (es) | 2000-05-31 | 2011-02-24 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | (piridinil)alquil-amidas o -ureas como inhibidores de la producción del tnf-alfa. |
| CA2423868C (en) * | 2000-09-29 | 2011-06-07 | Prolifix Limited | Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as hdac inhibitors |
| ITMI20011733A1 (it) * | 2001-08-07 | 2003-02-07 | Italfarmaco Spa | Derivati dell'acido idrossamico inibitori degli enzimi istone deacetilasi, quali nuovi farmaci antiinfiammatori inibenti la sintesi di citoc |
| PE20030701A1 (es) * | 2001-12-20 | 2003-08-21 | Schering Corp | Compuestos para el tratamiento de trastornos inflamatorios |
| AU2003211362A1 (en) * | 2002-02-21 | 2003-09-09 | Osaka Industrial Promotion Organization | N-hydroxycarboxamide derivative |
| ITMI20030025A1 (it) * | 2003-01-10 | 2004-07-11 | Italfarmaco Spa | Derivati dell'acido idrossammico ad attivita' antinfiammatoria. |
| ITMI20030063A1 (it) * | 2003-01-17 | 2004-07-18 | Italfarmaco Spa | Cloridrato monoidrato dell'estere (6-dietilamminometil-naftalen-2-il)metilico dell'acido (4-idrossicarbammoil-fenil)carbammico. |
| ITMI20030064A1 (it) * | 2003-01-17 | 2004-07-18 | Italfarmaco Spa | Uso dei derivati dell'acido idrossamico per la preparazione |
| US7291744B2 (en) | 2003-11-13 | 2007-11-06 | Bristol-Myers Squibb Company | N-ureidoalkyl-amino compounds as modulators of chemokine receptor activity |
| CA2552279C (en) * | 2003-12-02 | 2014-07-15 | The Ohio State University Research Foundation | Zn2+-chelating motif-tethered short -chain fatty acids as a novel class of histone deacetylase inhibitors |
| EP1768662A2 (en) | 2004-06-24 | 2007-04-04 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Small molecule immunopotentiators and assays for their detection |
| ITMI20041347A1 (it) * | 2004-07-05 | 2004-10-05 | Italfarmaco Spa | Derivati di alfa-amminoacidi ad attivita'antiinfiammatoria |
| TW200615273A (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-16 | Nicholas Piramal India Ltd | Fused tricyclic compounds as inhibitors of tumor necrosis factor-alpha |
| WO2007017728A2 (en) * | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Orchid Research Laboratories Limited | Novel heterocyclic compounds |
| IT1392908B1 (it) | 2008-09-29 | 2012-04-02 | Italfarmaco Spa | Uso degli inibitori delle istone-deacetilasi per la cura di sindromi mieloproliferative philadelphia-negative |
| WO2010043904A2 (en) | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Generics [Uk] Limited | Improved process |
| WO2010061219A2 (en) | 2008-11-26 | 2010-06-03 | Generics [Uk] Limited | Polymorphs |
| KR101168801B1 (ko) | 2009-03-27 | 2012-07-25 | 주식회사종근당 | 신규한 하이드록사메이트 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 |
| IT1396915B1 (it) | 2009-10-23 | 2012-12-20 | Italfarmaco Spa | Dietil-[6-(4-idrossicarbamoil-fenil-carbamoilossimetil)-naftalen-2-il-metil]-ammonio cloruro ed altri derivati della n-idrossi-benzammide per l'uso nel trattamento di infezioni da hiv. |
| IT1397912B1 (it) * | 2010-01-28 | 2013-02-04 | Chemi Spa | Nuovo polimorfo dell'estere 6-dietilamminometil-2-naftilico dell'acido 4-idrossicarbamoil-fenil-carbammico cloridrato. |
| US8217079B2 (en) * | 2010-03-26 | 2012-07-10 | Italfarmaco Spa | Method for treating Philadelphia-negative myeloproliferative syndromes |
| PL2683371T3 (pl) | 2011-03-09 | 2021-04-19 | Cereno Scientific Ab | Związki i sposoby poprawy zaburzonej funkcji wewnątrzustrojowej fibrynolizy przy zastosowaniu inhibitorów deacetylazy histonowej |
| PL3858340T3 (pl) | 2012-02-03 | 2026-07-06 | Italfarmaco Spa | Chlorek dietylo-[6-(4-hydroksykarbamoilofenylokarbamoiloksymetylo)naftaleno-2-ylometylo]amoniowy w połączeniu z co najmniej jednym kortykosteroidem glukokortykoidowym do zastosowania w leczeniu dystrofii mięśniowej |
| ITUB20155193A1 (it) | 2015-11-03 | 2017-05-03 | Italfarmaco Spa | Sospensioni orali di Givinostat fisicamente e chimicamente stabili |
| WO2018054960A1 (en) | 2016-09-21 | 2018-03-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for predicting and treating resistance to chemotherapy in npm-alk(+) alcl |
| IT201900003281A1 (it) * | 2019-03-06 | 2020-09-06 | Chemi Spa | Processo per preparare {6-[(dietilammino)metil]naftalen-2-il}metil [4-(idrossicarbamoil)fenil]carbammato ad elevata purezza |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2800498A (en) * | 1954-09-12 | 1957-07-23 | Lab Dausse | Carbamates of dialkylaminoalkyl p-aminobenzoates |
| NO134946C (cs) * | 1970-09-09 | 1977-01-12 | Ciba Geigy Ag | |
| US3804888A (en) * | 1971-05-17 | 1974-04-16 | Morton Norwich Products Inc | 2-p-nitrobenzamidoacetohydroxamic acid |
| US3728380A (en) * | 1971-05-17 | 1973-04-17 | Morton Norwich Products Inc | P-chlorobenzamidoacetohydroxamic acid |
| FR2354315A1 (fr) * | 1976-06-10 | 1978-01-06 | Eisai Co Ltd | Nouveaux derives d'acide hydroxamique et medicaments en contenant |
| IL60888A (en) * | 1978-06-16 | 1984-07-31 | Yeda Res & Dev | Substrates and process for the quantitative assay of enzymes |
| JPS5668650A (en) * | 1979-11-07 | 1981-06-09 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Benzoic acid amide derivative |
| GB8506870D0 (en) * | 1985-03-16 | 1985-04-17 | Wellcome Found | Aryl derivatives |
| US4792560A (en) * | 1985-04-03 | 1988-12-20 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Quinoline hydroxamates and their use as modulators of arachidonic acid metabolic pathways |
| US4711900A (en) * | 1986-07-23 | 1987-12-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Certain arylalkyl or pyridylalkyl hydroxamates useful for treating allergies and asthma |
| US4681894A (en) * | 1986-09-26 | 1987-07-21 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Hydroxamic acids and esters |
| GB8829204D0 (en) * | 1988-12-14 | 1989-01-25 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5280015A (en) * | 1990-09-05 | 1994-01-18 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | 2-substituted adenosines and 2-substituted adenosine 5'-carboxamides |
-
1996
- 1996-05-14 IT IT96MI000968A patent/IT1283637B1/it active IP Right Grant
-
1997
- 1997-05-12 DE DE69703207T patent/DE69703207T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 HU HU9902818D patent/HU225650B1/hu unknown
- 1997-05-12 WO PCT/EP1997/002407 patent/WO1997043251A1/en not_active Ceased
- 1997-05-12 RU RU98122430/04A patent/RU2177473C2/ru active
- 1997-05-12 PL PL97329873A patent/PL187527B1/pl unknown
- 1997-05-12 DK DK97923053T patent/DK0901465T3/da active
- 1997-05-12 JP JP54050597A patent/JP4108127B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 PT PT97923053T patent/PT901465E/pt unknown
- 1997-05-12 CZ CZ19983667A patent/CZ293233B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 AU AU28964/97A patent/AU713300B2/en not_active Expired
- 1997-05-12 ES ES97923053T patent/ES2151267T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 HU HU9902818A patent/HUP9902818A3/hu unknown
- 1997-05-12 US US09/180,606 patent/US6034096A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 SK SK1579-98A patent/SK282174B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 BR BRPI9709234-7B8A patent/BR9709234B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 CN CN97195410A patent/CN1105100C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 EP EP97923053A patent/EP0901465B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 CA CA002254066A patent/CA2254066C/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-12-19 GR GR20000402810T patent/GR3035128T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0901465A1 (en) | 1999-03-17 |
| EP0901465B1 (en) | 2000-09-27 |
| PL329873A1 (en) | 1999-04-12 |
| GR3035128T3 (en) | 2001-04-30 |
| CZ366798A3 (cs) | 1999-06-16 |
| HUP9902818A3 (en) | 2001-10-29 |
| WO1997043251A1 (en) | 1997-11-20 |
| SK282174B6 (sk) | 2001-11-06 |
| SK157998A3 (en) | 1999-04-13 |
| JP4108127B2 (ja) | 2008-06-25 |
| ES2151267T3 (es) | 2000-12-16 |
| CA2254066A1 (en) | 1997-11-20 |
| AU2896497A (en) | 1997-12-05 |
| RU2177473C2 (ru) | 2001-12-27 |
| CN1105100C (zh) | 2003-04-09 |
| JP2000510472A (ja) | 2000-08-15 |
| CN1221403A (zh) | 1999-06-30 |
| DE69703207D1 (de) | 2000-11-02 |
| AU713300B2 (en) | 1999-11-25 |
| BR9709234B8 (pt) | 2014-04-15 |
| CA2254066C (en) | 2007-09-11 |
| IT1283637B1 (it) | 1998-04-23 |
| DK0901465T3 (da) | 2000-12-18 |
| PL187527B1 (pl) | 2004-07-30 |
| DE69703207T2 (de) | 2001-02-01 |
| HU225650B1 (en) | 2007-05-29 |
| US6034096A (en) | 2000-03-07 |
| BR9709234B1 (pt) | 2009-01-13 |
| PT901465E (pt) | 2001-01-31 |
| BR9709234A (pt) | 1999-08-10 |
| ITMI960968A1 (it) | 1997-11-14 |
| ITMI960968A0 (cs) | 1996-05-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4108127B2 (ja) | 抗炎症および免疫抑制活性を有する化合物 | |
| US5155110A (en) | Fenamic acid hydroxamate derivatives having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition | |
| JP5840492B2 (ja) | アリール−フェニル−スルホンアミド−フェニレン化合物とその使用 | |
| KR0156910B1 (ko) | 프로페논 옥심 에테르, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 약학적 조성물 | |
| PL179255B1 (pl) | N owe pochodne 4-aminopiperydylo-(1 )-benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz preparat farmaceutyczny PL PL PL PL PL PL PL | |
| US5872115A (en) | 2-ureido-benzamide derivatives | |
| BR112015031527B1 (pt) | N-(4-hidróxi-4-metil-ciclo-hexil)-4-fenil- benzenossulfonamidas e n-(4- hidróxi-4-metil-ciclo-hexil)-4-(2-piridil) benze-nossulfonamidas, seus usos, composição farmacêutica e seu método de preparação | |
| KR19980074060A (ko) | 신규한 치환된 3,4-디알콕시페닐 유도체 | |
| CN101268048A (zh) | 咔唑衍生物 | |
| KR19990076817A (ko) | 아미디노 프로테아제 억제제 | |
| WO1998022442A2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising diaryl-cyclomethylenpyrazole compounds and their use as cyclooxygenase i (cox 1) inhibitors | |
| JP6333267B2 (ja) | アザインドリン | |
| US5298521A (en) | 1,5-diphenyl-3-pyrazolylalkyl-N-hydroxydithiocaramates, compositions and use | |
| JPH06263710A (ja) | ヒドロキシアミジン誘導体 | |
| TW386988B (en) | Arylbenzoylguanidines, the preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPH11512722A (ja) | グアニジノプロテアーゼインヒビター | |
| US5750754A (en) | Heterocyclic compounds | |
| TW565559B (en) | Sulfonamide-substituted chromans, processes for their preparation, their use as a medicament, and pharmaceutical preparations comprising them | |
| US5206428A (en) | Tetrahydronaphthalene derivatives and preparation thereof | |
| US5519043A (en) | Fluorenyl derivatives | |
| CN118619922A (zh) | 一种异羟肟酸类化合物及其制备方法和应用 | |
| KR100479198B1 (ko) | 항염증및면역억제활성화합물 | |
| MXPA98009473A (en) | Compounds with anti-inflammatory and immunosupreso activities | |
| US5206418A (en) | Amino-tetrahydronaphthalene derivatives | |
| JP3930081B2 (ja) | ２−ウレイド−ベンズアミド誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20170512 |