PL187848B1 - Podstawione pirydyny, kompozycja farmaceutyczna, podstawione pirydyny jako selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 oraz zastosowanie podstawionych pirydyn - Google Patents

Podstawione pirydyny, kompozycja farmaceutyczna, podstawione pirydyny jako selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 oraz zastosowanie podstawionych pirydyn

Info

Publication number
PL187848B1
PL187848B1 PL97330995A PL33099597A PL187848B1 PL 187848 B1 PL187848 B1 PL 187848B1 PL 97330995 A PL97330995 A PL 97330995A PL 33099597 A PL33099597 A PL 33099597A PL 187848 B1 PL187848 B1 PL 187848B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
cox
pyridinyl
pyridine
cyclooxygenase
Prior art date
Application number
PL97330995A
Other languages
English (en)
Other versions
PL330995A1 (en
Inventor
Daniel Dube
Rejean Fortin
Richard Friesen
Zhaoyin Wang
Jacques Yves Gauthier
Original Assignee
Merck Frosst Canada Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27547268&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL187848(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9616126.0A external-priority patent/GB9616126D0/en
Priority claimed from GBGB9621420.0A external-priority patent/GB9621420D0/en
Priority claimed from GBGB9709291.0A external-priority patent/GB9709291D0/en
Application filed by Merck Frosst Canada Inc filed Critical Merck Frosst Canada Inc
Publication of PL330995A1 publication Critical patent/PL330995A1/xx
Publication of PL187848B1 publication Critical patent/PL187848B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

1. Podstawione pirydyny, zw iazki o wzorze I: w którym: R 1 oznacza CH3 lub N H 2; R2 oznacza fluorowiec, CH3 lub CF3; Ar oznacza mono-, di- lub tripodstawiony 2-pirydynyl lub 3-pirydynyl, w których podstawniki wybra- ne sa z grupy skladajacej sie z. (a) atomu wodoru, (b) atomu fluorowca, (c) grupy C 1 -3 alkoksylowej, (d) grupy C 1 -3 alkilotio, (e) grupy C 1 -3 alkilowej, ( f ) C F 3 I (g) CN; oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe związki, podstawione pirydyny o wzorze I:
so2r1
187 848 w którym:
R1 oznacza CH3 lub NH2;
R 2 oznacza fluorowiec, CH3 lub CF3;
Ar oznacza mono-, di- lub tripodstawiony 2-pirydynyl lub 3-pirydynyl, w których podstawniki wybrane są z grupy składającej się z:
(a) atomu wodoru, (b) atomu fluorowca, (c) grupy C1-3alkoksylowej, (d) grupy C1.3alkilotio, (e) grupy C ^alkilowej, (f) CF3 i (g) CN;
oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Związki według wynalazku znajdują zastosowanie do leczenia chorób, w których pośredniczy cyklooksygenaza-2 (COX-2).
Odpowiednie grupy alkilowe obejmują metyl, etyl, n-propyl, izopropyl. Korzystną grupą alkilową jest metyl. Gdy alkil jest częścią złożonego terminu, takiego jak alkoksyl i alkilotio, to powyższe znaczenie alkilu odnosi się także do terminu złożonego.
Korzystną podgrupę związków o wzorze I stanowią związki, w których Ar oznacza mono- lub dipodstawiony 2- lub 3-pirydynyl. W ramach tej podgrupy szczególnie korzystne są izomery 3-pirydynylowe, takie jak przedstawione wzorem Ic.
w którym X jest wybrany z grupy składającej się z:
(a) atomu wodoru, (b) atomu fluorowca, (c) grupy C1-3alkoksylowej, (d) grupy C ^alkilotio, (e) grupy C ^alkilowej, (f) CF3 i (g) CN.
Inną korzystną podgrupę związków o wzorze I stanowią związki, w których którym wszystkie obecne grupy C^alkilowe są grupami metylowymi.
Inną korzystną podgrupę związków o wzorze I stanowią związki, w których R oznacza CH3 (związki o wzorze la):
ia
187 848 szczególnie związki o wzorze la, gdzie symbole R 2 i Ar mają znaczenia podane poniżej:
R2 Ar
CF3 3-pirydynyl CH3 3-pirydynyl Cl 2-pirydynyl Cl 3-pirydynyl Cl 5-(2-CH3)pirydynyl
Br 3-pirydynyl
Inną korzystną podgrupę związków o wzorze I stanowią związki, w których R1 oznacza NH 2 (związki o wzorze Ib):
Generalnie, podstawnikiem korzystnym ze względu na specyficzność w stosunku do COX-2 jest CH, a ze względu na siłę działania korzystny jest NH2.
Korzystną podgrupę związków o wzorze I stanowią związki, w których Ar oznacza mono- lub dipodstawiony 2- lub 3-pirydynyl. W ramach tej podgrupy szczególnie korzystne są izomery 3-pirydynylowe, takie jak przedstawione wzorem Ic
w którym X jest wybrany z grupy składającej się z:
(a) atomu wodoru, (b) atomu fluorowca, (c) grupy C^alkoksylowej, (d) grupy C^alkilotio, (e) grupy C^alkilowej, (f) CF3 i (g) CN.
187 848
Jako dopuszczalne farmaceutycznie sole można wymienić w szczególności sól z kwasem cytrynowym, bromowodorowym, chlorowodorowym, maleinowym, metanosulfonowym, fosforowym, siarkowym lub winowym. Korzystną dopuszczalną farmaceutycznie sól stanowi sól z kwasem chlorowodorowym lub metanosulfonowym.
Szczególnie korzystnym związkiem jest 5-chloro-3-(4-metylosulfonylo)fenylo-2-(2-metylo-5-pirydynylo)pirydyna lub jej dopuszczalna farmaceutycznie sól, zwłaszcza chlorowodorek 5-chloro-3-(4-metylo-sullbnylo)fenylo-2-(2-metylo-5-pirydynylo)pirydy'ny.
Korzystnymi związkami o wzorach l, la i lb są związki, w których Rz oznacza atom fluorowca, zwłaszcza atom chloru.
Korzystnymi związkami o wzorach l i lc są związki, w których Ar oznacza 3-pirydynyl, a X oznacza atom wodoru lub grupę C 1.3 alkilową, zwłaszcza atom wodoru, p-metyl i p-etyl.
Reprezentatywnymi związkami ilustrującymi wynalazek są związki o następujących nazwach:
3-(4-metylosulfonylb)fenylb-2-(3-pirydynylb)-5-trifluorometylb-pirydyna;
5-metylb-3-(4-metylbsulfonylo)fenylo-2-(3-pirydynylo)pirydyna;
5-chłoro-3-(4-metylbsulfbnylb)fenylo-2-(2-pirydynylo)pirydyna;
5-chlbro-3-(4-metylbsulfbnylb)fenylo-2-(3-pirydynylo)pirydyna;
metanosulfonian 5-chlbro-3-(4-metylosulfonylb)fenylo-2-(3-pirydylo)pirydyny;
chlorowodorek 5-chloro-3-(4-metylosulfonylo)fenylo-2-(3-pirydylo)pirydyny;
chlorowodorek 5-chlorb-3-(4-metylosulfonylo)fenylo-2-(2-metylo-5-pirydynylo)pirydyny.
W innym aspekcie przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca nietoksyczną, terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze l jak określony powyżej i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Kompozycja znajduje zastosowanie do leczenia choroby zapalnej podatnej na leczenie niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym, a także do leczenia chorób, w których pośredniczy cyklooksygenaza i z powodzeniem leczonych środkiem czynnym, który selektywnie hamuje COX-2 preferencyjnie do COX-1.
Przedmiotem wynalazku są również podstawione pirydyny, związki o wzorze l, takie jak określone powyżej lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole, do stosowania jako selektywny inhibitor COX-2, szczególnie 5-chloro-3-(4-metylosulfonylo)fenylo-2-(2-metylo-5-pirydynylo)-pirydyna lub jej dopuszczalna farmaceutycznie sól, zwłaszcza chlorowodorek 5-chloro-3-(4-rnetylosulfonyk))fenyk)-2-(2-metylo-5-pirydynylo)pirvdyny.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie podstawionych pirydyn określonych w zastrz. 1 i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli do wytwarzania leku do uśmierzania bólu, gorączki i stanu zapalnego w rozmaitych stanach, w tym w gorączce reumatycznej, objawach grypy i innych infekcji wirusowych, przeziębieniu, bólach głowy i szyi, bolesnym miesiączkowaniu, bólach głowy, bólach zębów, skręceniach i nadwyrężeniach wysiłkowych, zapaleniach mięśni, nerwobólach, zapaleniu błony maziowej, artretyzmie, w tym artretyzmie reumatoidalnym, chorobie zwyrodnieniowej stawów (zapalenie kości i stawów), dnie, zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa, zapaleniu kaletki, poparzeniach, urazach, po zabiegach chirurgicznych i dentystycznych, retynopatii cukrzycowej i angiogenezie nowotworu.
Korzystnie lek jest do leczenia artretyzmu reumatoidalnego, zapalenia kości i stawów lub bólu zębów.
Korzystnym związkiem w powyższym zastosowaniu jest 5-chlOTo-3-(4-metylosulfonylo)fenylo-2-(2-metylo-5-pirydynylo)pirydyna lub jej dopuszczalna farmaceutycznie sól, zwłaszcza chlorowodorek 5-chloro-3-(4-metylosulfonylo)fenylo-2-(2-metylo-5-pirydynylo)-pirydyny.
Wynalazek ilustrują przykłady 1 do 14.
Następujące skróty mają podane znaczenia:
AA = kwas arachidonowy
Ac = acetyl
AlBN = nitr/l kwasu 2,2razobisizomasłowego
BHT = b^ylowany hydrokzyloSuen
BN = benzyl
CSA = kwas kamborosulfonowy tracemicany)
187 848
dba = dibenzylidenoaceton
DMAP = 4-(dimetyloamino)pirydyna
DMF = N,N-dimetyloformamid
DMSO = dimetylosulfotlenek
EDTA = kwas etylenodiaminotetraoctowy
ESA = kwas etanosulfonowy
Et3N = trietyloamina
HBSS = zrównoważony roztwór soli Hanksa
HEPES - N-[2-hydroksyetylo)piperazyno-N 1 - [2-etanosulfonowy kwas]
HWB = ludzka krew pełna
KHMDS = heksametylodisilazan potasu
LDA = diizopropyloamidek litu
LPS = lipopolisacharyd
mCPBA = kwas metachloronadbenzoesowy
MMPP = monoperoksyftalan magnezu
MS = metanosulfonyl = mesyl
MsO = metanosulfonian = mesylan
NBS — N-bromosukcynoimid
NCS = N-chlorosukcynoimid
NIS = N-jodosukcynoimid
NMO = N-tlenek N-metylomorfoliny
NMP = N-metylopirolidon
NSA1D = niesteroidowy lek przeciwzapalny
Oksone® = 2KHS05 · KHSO4 · K2SO4
PCC — chlorochromian pirydyniowy
PDC = dichromian pirydyniowy
PEG = glikol polietylenowy
Ph = fenyl
pyr = pirydynyl
r.t. = temperatura pokojowa
rac. = racemiczny
Tf = kwas trifluorometano sulfonowy = triflil
TfO trifluorometanosulfonian = triflat
THF = tetrahydrofuran
TLC = chromatografia cienkowarstwowa
Ts = p-toluenosulfonyl = tosyl
TsO = p-toluenosulfonian = tosylan
Tz = 1H (lub 2H)-tetrazol-5-il
SOME = metylosulfon
SO2NH2 - sulfonamid
Skróty dla grup alkilowych:
Me = metyl
Et = etyl
n-Pr = 1-propyl
i-Pr = izopropyl Skróty dawek:
bid = bis in die = dwa razy dziennie
qid = ąuater in die = cztery razy dziennie
id = ter in die = trzy razy dziennie
Dla celów niniejszego opisu „alkil” oznacza struktury prostołańcuchowe, rozgałęzione i cykliczne i ich kombinacje zawierające wskazaną liczbę atomów węgla. Przykłady grup alkilowych obejmują metyl, etyl, propyl, izopropyl. Podobnie, alkoksyl i alkilotio oznacza struktury liniowe, rozgałęzione i cykliczne o wskazanej liczbie atomów węgla. W przypadkach gdy ter10
187 848 min występuje dwa lub więcej razy, definicja tego terminu przy każdym wystąpieniu jest niezależna od definicji przy każdym dodatkowym wystąpieniu.
Fluorowiec oznacza F, Cl, Br Iub J.
Izomery optyczne - diastereomery - izomery geometryczne
Niektóre z opisanych tu związków zawierają jedno Iub większą liczbę centrów asymetrycznych i w związku z tym mogą tworzyć diastereomery i izomery optyczne. Wynalazek niniejszy obejmuje takie możliwe diastereomery, jak również ich formy racemiczne i rozdzielone formy enancjomerycznie czyste oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Niektóre z opisanych tu związków zawierają olefinowe wiązania podwójne i jeśli nie wskazano inaczej, obejmują izomery geometryczne E i Z.
Sole
Kompozycje farmaceutyczne według niniejszego wynalazku zawierają jako składnik czynny związek o wzorze I Iub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól i mogą również zawierać farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i ewentualnie inne terapeutyczne składniki. Termin „farmaceutycznie dopuszczalne sole” odnosi się do soli wytworzonych z farmaceutycznie dopuszczalnych, nietoksycznych kwasów, w tym kwasów nieorganicznych i organicznych. Kwasami takimi są miedzy innymi kwasy octowy, adypinowy, asparaginowy, 1,5-naftalenodisulfonowy, benzenosulfonowy, benzoesowy, kamforosulfonowy, cytrynowy, 1,2-etanodisulfonowy, etanosulfonowy, etylenodiaminotetraoctowy, fumarowy, glukoheptonowy, glukonowy, glutaminowy, jodowodorowy, bromowodorowy, chlorowodorowy, izetionowy, mlekowy, maleinowy, jabłkowy, migdałowy, metanosulfonowy, śluzowy, 2-naftalenosulfonowy, azotowy, szczawiowy, pamoesowy, pantotenowy, fosforowy, piwalinowy, propionowy, salicylowy, stearynowy, bursztynowy, siarkowy, winowy·', p-toluenosulfonowy, undekanowy, 10-undekanowy i podobne. Szczególnie korzystne są kwasy cytrynowy, bromowodorowy, chlorowodorowy, maleinowy, metanosulfonowy, fosforowy, siarkowy i winowy.
Zrozumiale jest, że w ponizszym omówieniu metod leczenia, odsyłacze do związków o wzorze I obejmują również farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Zastosowania
Związek o wzorze I jest przydatny do łagodzenia bólu, gorączki i zapalenia w różnych stanach obejmujących ostry gościec stawowy, objawy związane z grypą Iub innymi infekcjami wirusowymi, przeziębienie, bóle lędźwiowo-krzyżowe i szyjne, bolesne miesiączkowanie, ból głowy, ból zęba, skręcenia stawów i nadwyrężenia wysiłkowe, zapalenie mięśni, nerwobóle, zapalenie błony maziowej, artretyzm, w tym artretyzm reumatoidalny, zwyrodnieniowe choroby stawów (zapalenie kości i stawów), dna (skazę moczanową) i zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie kaletki, poparzenia, urazy po zabiegach chirurgicznych i dentystycznych. Ponadto, taki związek może hamować komórkowe przemiany nowotworowe i przerzutowy rozwój raka i dlatego może być użyteczny w jego leczeniu. Związek I może także być użyteczny w leczeniu i/lub zapobieganiu schorzeniom rozrostowym, w których pośredniczy cyklooksygenaza, jakie mogą wystąpić w retynopatii cukrzycowej i angiogenezie nowotworowej.
Związek I wykazuje również działanie hamujące skurcze mięśni gładkich indukowane przez prostanoid, zapobiegając syntezie skurczowych prostanoidów i dlatego może być użyteczny w leczeniu bolesnego miesiączkowania, przedwczesnego porodu, astmy i schorzeń związanych z eozynofilią. Jest on także użyteczny w leczeniu choroby Alzheimera i w zapobieganiu ubytkom kości, zwłaszcza u kobiet po menopauzie (leczenie osteoporozy) i leczeniu jaskry.
Ze względu na swoją wysoką aktywność hamującą względem cyklooksygenazy-2 (COX-2) i/lub swą specyficzność dla cyklooksygenazy-2 w stosunku do cyklooksygenazy-1 (COX-1), związek I okazuje się przydatny jako alternatywa dla typowych, niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID), zwłaszcza gdy występują przeciwwskazania dla takich leków, jak to ma miejsce u pacjentów cierpiących na wrzód trawienny, nieżyt żołądka, chorobę Crohna, zapalenie okrężnicy wrzodziejące, zapalenie uchyłka Iub na nawrotowe schorzenia przewodu zołądkowo-jelitowego; krwawienie z przewodu żołądkowo-jelitowego, zaburzenia krzepnięcia, w tym anemię taką jak hipoprotrombinemia, hemofilia Iub inne problemy
187 848 z krwawieniem; choroba nerek; problemy z krzepnięciem w związku z zabiegiem chirurgicznym lub stosowaniem środków przeciwkrzepliwych.
Kompozycje farmaceutyczne
Do leczenia dowolnej z tych chorób, w których pośredniczy cyklooksygenaza związek I może być podawany doustnie, miejscowo, parenteralnie, w postaci sprayu lub doodbytniczo, w preparatach jednostkowego dawkowania zawierających typowe nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, adjuwanty i rozczynniki. Użyty tu termin parenteralnie obejmuje iniekcję podskórną lub infuzję, dożylną, domięśniową lub domostkową. Oprócz zastosowania do leczenia ciepłokrwistych zwierząt takich jak myszy, szczury, konie, owce, psy, koty, itp., związek według wynalazku jest skuteczny w leczeniu ludzi. Związki według wynalazku są szczególnie odpowiednie dla koni.
Kompozycje farmaceutyczne zawierające czynny składnik mogą występować w formie odpowiedniej do użytku doustnego, np. jako tabletki, kołaczyki, pastylki do ssania, wodne lub oleiste zawiesiny, dyspergujące proszki lub granulki, emulsje, twarde i miękkie kapsułki lub syropy lub eliksiry. Kompozycje przeznaczone do użytku doustnego można wytwarzać jakąkolwiek metodą znaną w dziedzinie produkcji kompozycji farmaceutycznych i takie kompozycje mogą zawierać jeden lub więcej środków wybranych z grupy obejmującej środki słodzące, środki aromatyzujące, środki barwiące i środki konserwujące, a to w celu uzyskania farmaceutycznie eleganckich i smacznych preparatów. Tabletki zawierają czynny składnik w mieszaninie z nietoksycznymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi rozczynnikami odpowiednimi do wytwarzania tabletek. Takimi rozczynnikami mogą być np. obojętne rozcieńczalniki, takie jak węglan wapnia, węglan sodu, laktoza, fosforan wapnia lub fosforan sodu; środki granulujące i rozsadzające, np. skrobia kukurydziana lub kwas alginowy; środki wiążące, np. skrobia, żelatyna lub guma akacji i środki zwilzające, np. stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk. Tabletki mogą być niepowlekane lub można je powlekać znanymi metodami w celu opóźnienia rozpadu i absorpcji w przewodzie żołądkowo-jelitowym i tym samym zapewnienia działania w dłuższym okresie czasu. Można np. stosować substancje opóźniające takie jak monostearynian lub distearynian gliceryny. Można je także powlekać metodami opisanymi w patentach Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 4 256 108, 4 166 452 i 4 265 874, z wytworzeniem osmotycznych, terapeutycznych tabletek do kontrolowanego uwalniania leku.
Kompozycje do użytku doustnego mogą także występować w postaci twardych kapsułek żelatynowych, w których składnik czynny jest zmieszany z obojętnym, stałym rozcieńczalnikiem, np. węglanem wapnia, fosforanem wapnia lub kaolinem, lub w postaci miękkich kapsułek żelatynowych, w których składniki czynne są zmieszane z wodą lub rozpuszczalnikami mieszalnymi z wodą, takimi jak glikol propylenowy, PEG i etanol lub z medium olejowym, takim jak np. olej arachidowy, ciekła parafina lub oliwa z oliwek.
Zawiesiny wodne zawierają substancję czynną w mieszaninie z rozczynnikami odpowiednimi do wytwarzania zawiesin wodnych. Takimi rozczynnikami są czynniki zawieszające, np. sól sodowa karboksymetylocelulozy, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodu, poliwinylopirolidon, guma tragakantowa i guma arabska; jako czynnik dyspergujący lub nawilżający można stosować naturalnie występujący fosfatyd, np. lecytynę lub produkty kondensacji tlenku alkilenu z kwasami tłuszczowymi, np. stearynian polioksyetylenu lub produkty kondensacji tlenku etylenu z dlugolańcuchowymi alkoholami alifatycznymi, np. heptadekaetylenoksycetanol lub produkty kondensacji tlenku etylenu z częściowymi estrami pochodzącymi z kwasów tłuszczowych i bezwodnikami heksytolu, takie jak monooleinian polietylenosorbitanu. Zawiesiny wodne mogą również zawierać jeden lub więcej środków konserwujących, np. p-hydroksybenzoesan etylu lub n-propylu, alkohol benzylowy, jeden lub więcej środków barwiących, jeden lub więcej środków zapachowych i jeden lub więcej środków słodzących, takich jak sacharoza, sacharyna lub aspartam.
Zawiesiny olejowe można przygotowywać przez zawieszenie składnika czynnego w oleju roślinnym, np. oleju arachidowym, oliwie z oliwek, oleju sezamowym lub oleju kokosowym albo w oleju mineralnym takim jak ciekła parafina. Zawiesiny olejowe mogą zawierać czynnik zagęszczający, np. wosk pszczeli, twardą parafinę lub alkohol cetylowy. Można dodawać środki słodzące takie jak wskazano powyżej i środki zapachowe w celu uzyskania
187 848 smacznego preparatu doustnego. Kompozycje te można konserwować dodając antyutleniacza, takiego jak kwas askorbinowy.
Dyspergowalne proszki i granulki odpowiednie do wytwarzania wodnych zawiesin przez dodanie wody zawierają składnik czynny w mieszaninie z czynnikiem dyspergującym Iub nawilżającym, czynnikiem zawieszającym i jednym lub więcej środkami konserwującymi. Odpowiedni czynnik dyspergujący Iub nawilżający i czynniki zawieszające wymieniono już przykładowo powyżej. Mogą również występować dodatkowe substancje pomocnicze, np. środki słodzące, zapachowe i barwiące.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku mogą także występować w postaci emulsji typu olej w wodzie. Fazę olejową może stanowić olej roślinny, np. oliwa z oliwek lub olej arachidowy albo olej mineralny, np. ciekła parafina Iub ich mieszaniny. Odpowiednimi czynnikami emulgującymi mogą być naturalnie występujące fosfatydy, np. lecytyna sojowa i estry lub częściowe estry pochodzące z kwasów tłuszczowych i bezwodników heksytolu, np. monooleinian sorbitanu i produkty kondensacji tych częściowych estrów z tlenkiem etylenu, np. monooleinian polioksyetylenosorbitanu. Emulsje mogą również zawierać środki słodzące i zapachowe.
Syropy i eliksiry można także przygotowywać stosując środki słodzące, np. glicerynę, glikol propylenowy, sorbitol lub sacharozę. Takie preparaty mogą również zawierać środek łagodzący, środek konserwujący oraz środki zapachowe i barwiące. Kompozycje farmaceutyczne mogą występować w postaci jałowych zawiesin wodnych lub olejowych do zastrzyków. Taką zawiesinę można przygotowywać znanymi w dziedzinie metodami z zastosowaniem tych odpowiednich, wymienionych powyżej czynników dyspergujących lub nawilżających oraz środków zawieszających. Ten sterylny preparat do zastrzyków może także występować w postaci sterylnego, nadającego się do iniekcji roztworu lub zawiesiny w nietoksycznym, dopuszczalnym do podawania parenteralnego rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, np. jako roztwór w 1,3-butanodiolu. Jako dopuszczalne rozczynniki i rozpuszczalniki można stosować wodę, roztwór Ringera i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Można także stosować współrozpuszczalniki, takie jak etanol, glikol propylenowy lub glikole polietylenowe. Ponadto, jako rozpuszczalnik lub ośrodek zawieszający można typowo stosować sterylne oleje roślinne. Do tego celu można stosować dowolny olej roślinny, w tym syntetyczne mono- lub diglicerydy. Ponadto, w preparatach do iniekcji można stosować kwasy tłuszczowe takie jak kwas oleinowy.
Związek I można także podawać w postaci czopków doodbytniczych. Takie kompozycje można przygotowywać przez zmieszanie leku z odpowiednim nie drażniącym rozczynnikiem stałym w zwykłych temperaturach lecz ciekłym w temperaturze odbytu, tj. stapiającym się w odbycie z uwolnieniem leku. Takimi substancjami są masło kakaowe i glikole polietylenowe.
Do użytku miejscowego stosuje się kremy, maści, żele, roztwory lub zawiesiny, itp. zawierające związek o wzorze I. (Do takiego podawania zewnętrznego stosuje się płyny do płukania ust i gardła). Preparaty do podawania zewnętrznego mogą na ogół zawierać farmaceutyczny nośnik, współrozpuszczalnik, emulgator, czynnik zwiększający penetrację, środek konserwujący i środek zmiękczający.
Zakresy dawkowania
W leczeniu wskazanych powyżej stanów przydatne są dawki na poziomie od około 0,01 mg do około 140 mg/kg ciężaru ciała na dzień lub alternatywnie około 0,5 mg do około 7 g na pacjenta na dzień. Na przykład, stany zzpalne można skuteeznie leezyć podając od około 0,01 do 50 mg związku na kilogram ciężaru ciała na dzień lub, alternatywnie, około 0,5 mg do około 3,5 g na pacjenta na dzień.
Ilość czynnego składnika jaką można łączyć z nośnikami w celu uzyskania formy pojedynczej dawki zmienia się w zależności od leczonego pacjenta i danego sposobu podawania. Na przykład, preparat przeznaczony do doustnego podawania ludziom może zawierać od 0,5 mg do 5 g środka czynnego połączonego z odpowiednią i typową ilością nośnika, która może zmieniać się od około 5 do około 95% masy całej kompozycji. Formy dawek jednostkowych zawierają na ogół pomiędzy od około 1 mg do około 500 mg czynnego składnika, typowo 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg lub 1000 mg.
187 848
Zrozumiałe jest jednak, że specyficzny poziom dawkowania dla danego pacjenta zalezy od różnych czynników obejmujących wiek, ciężar ciała, ogólny stan zdrowia, płeć, dietę, czas podawania, sposób podawania, szybkość wydzielania, kombinację leków i ostrość przebiegu leczonej choroby.
Kombinacie z innymi lekami
Podobnie, związek I przydatny jest jako częściowy lub całkowity substytut typowych środków NSAID w preparatach, w których są one obecnie podawane razem z innymi środkami lub składnikami. Związki według wynalazku mogą być stosowane razem z jednym lub więcej składników takich jak inne środki łagodzące ból, w tym acetominofen lub fenacetin; środek wzmagający jak kofeina; antagonista H 2, wodorotlenek glinu lub magnezu, simetikon, lek zmniejszający przekrwienie, w tym fenyloefrynę, fenylopropanolaminę, pseudofedrynę, oksymetazolinę, epinefrynę, nafazolinę, ksylometazolinę, propyloheksedrynę lub levodezoksyefedrynę; środek przeciwkaszlowy, w tym kodeinę, hydrokodon, karamifen, karbetapentan lub dekstrametorfan; prostaglandynę, w tym mizoprostol, enprostil, rioprostil, ornoprostol lub rozaprostol; środek moczopędny; uspokajające lub nieuspokajające leki przeciwhistaminowe.
Metody syntezy
Związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać zgodnie z drogami syntetycznymi przedstawionymi na schematach 1 do 2 oraz według opisanych tu metod.
SCHEMAT 1
katalizator Pd
ia
Ib
187 848
Pirydyny o wzorze la i Ib można otrzymać w wieloetapowej sekwencji reakcji z wyjściowej 2-aminopirydyny II. W pierwszym etapie w wyniku bromowania związku II bromem w kwasie octowym otrzymuje się bromek III. Na drodze katalizowanego palladem sprzęgania bromku III z kwasem 4-(metylotio)fenyloborowym w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak węglan sodu, uzyskuje się siarczek IV, który można utleniać stosując jeden z utleniaczy, taki jak MMPP, oxone® lub OsOLNMO, do odpowiadającego sulfonu V. Aminopirydynę V można przekształcić w halogenek VI stosując jedną z kilku metod. Na przykład, działając na związek V azotynem sodu w obecności HCl i bromu otrzymuje się bromek VI (X = Br). Alternatywnie, działając na związek V azotynem sodu i HCl, a następnie POCI3, otrzymuje się odpowiadający chlorek VI (X = Cl). Po drugim katalizowanym palladem sprzęganiu związku VI z odpowiednio podstawionym metalowanym związkiem aromatycznym, takim jak kwas aryloborowy lub arylostannan, otrzymuje się pirydynę o wzorze la. Odpowiednia modyfikacja podstawnika R2 w związku la prowadzi do dalszych związków. Na przykład gdy R2 = Me, utlenienie utleniaczem takim jak KMnO4 daje odpowiadający kwas (la, R2 = = CO 2H), który można następnie przekształcić w ester metylowy (la, R2 = C 02Me), stosując reagent taki jak diazometan. Alternatywnie, działanie na kwas chlorosulfonyloizocyjanianem i DMF daje nitryl (la, R2 = CN). Pirydynometylosulfony la można przekształcić w odpowiadające pirydynosulfonamidy Ib, stosując procedury opisane w literaturze (Huang et al., Tetrahedron Lett., 1994, 39, 7201).
SCHEMAT 2
R
Br2, HOAc
OH
BnBr, zasada
2-Halopirydyny VI ze schematu 1 można także wytworzyć zgodnie ze schematem 2 w wieloetapowym procesie z odpowiednich 2-hydroksypirydyn VII. Najpierw w wyniku działania na związek VII bromem w kwasie octowym otrzymuje się bromek VIII. Następnie związek VIII poddaje się reakcji z bromkiem benzylu w obecności zasady takiej jak węglan srebra, otrzymując eter benzylowy IX, który można przekształcić do sulfonu X w sekwencji reakcji
187 848 reakcji podobnych do reakcji opisanych dla konwersji bromku III do związku V na schemacie 1. Benzylową grupę zabezpieczającą można usunąć przez działanie na związek IX kwasem, takim jak kwas trifluorooctowy, z wytworzeniem hydroksypirydyny X. Działając na związek X POBr3 lub POCI3 otrzymuje się odpowiadające 2-chlorowcopirydyny VI (X = Br, Cl).
Reprezentatywne związki
W tabeli 1 przedstawiono reprezentatywne związki o wzorze la ilustrujące wynalazek.
Tabela 1
Przykład R2 Ar
4 cf3 3-pyr
5 CF3 2-(5-Br)pyr
8 Me 3-pyr
9 Cl 2-pyr
10 Cl 3-pyr
11 Cl 2-(5-Br)pyr
12 F 3-pyr
13 Br 3-pyr
14 Cl 3-pyr • MeSO3H
15 Cl 3-pyr HCl
Testy na określenie czynności biologicznej
Związek o wzorze 1 można zbadać stosując następujące testy na określenie ich czynności hamowania cyklooksygenazy-2.
Hamowanie aktywności cyklooksygenazy
Związki bada się jako inhibitory aktywności cyklooksygenazy w testach na całych komórkach. W obu testach mierzy się syntezę prostaglandyny E2 w odpowiedzi na kwas arachidonowy AA, stosując badanie radioimmunologiczne. W tych testach stosowano ludzkie komórki mięsaka kostnego (komórki 143, które specyficznie wyrażają COX-2) i ludzkie komórki U-937 (które specyficznie wyrażają COX-1). W testach tych, aktywność 100% zdefiniowana jest jako różnica pomiędzy syntezą prostaglandyny E2 w obecności i pod nieobecność arachidonianu.
Testy na całych komórkach
Do testów cyklooksygenazowych, komórki mięsaka kostnego hoduje się w 1 ml pożywki na 24-studzienkowych płytkach (Nunclon) aż do fazy zlewania się (1-2 x 105 komórek/studzienkę). Komórki U-937 namnaża się w butelkach z mieszalnikiem i zawiesza się
187 848 ponownie na 24-ttudzienkowych płytkach (Nunclon) do końcowej gęstości 1,5 x 10 komórek/ml. Po przemyciu i ponownym zawieszeniu komórek U-937 i mięsaka kostnego w 1 ml HBSS, dodaje się 1 μ l roztworu testowanego związku w DMSO lub DMSO i próbki miesza się łagodnie. Wszystkie testy przeprowadza się w trzech powtórzeniach. Próbki inkubuje się następnie przez 5 lub 15 minut w temperaturze 37°C, przed dodaniem kwasu arachidonowego. Kwas arachidonowy (pozbawiony nadtlenku, Cayman Chemical) przygotowuje się jako 10 mM roztwór podstawowy w etanolu i następnie rozcieńcza się 10-krotnie w HBSS. Próbkę 10 μΐ tego rozcieńczonego roztworu dodaje się do komórek tak, aby uzyskać końcowe stężenie kwasu arachidonowego 10 μιη. Próbki kontrolne inkubuje się w etanolu jako rozczynniku zamiast kwasu arachidonowego. Próbki ponownie miesza się łagodnie i inkubuje przez następne 10 minut w temperaturze 37°C. W przypadku komórek mięsaka kostnego, reakcję zatrzymuje się następnie dodając 100 μΐ 1N HCl, mieszając i szybko usuwając roztwór z monowarstw komórkowych. W przypadku komórek U-937, reakcję zatrzymuje się dodając i mieszając z 100 μl 1N HCl. Próbki zobojętnia się następnie dodając 100 μΐ 1N NAOH i zawartości PGE2 mierzy się stosując testy radioimmunologiczne.
Badania na całych komórkach dla COX-2 i COX-1 przy użyciu transfekowanych linii komórkowych CHO
W testach tych stosuje się linie komórkowe z jajników chińskich chomików (CHO), stabilnie transfekowanych przy użyciu eukariotycznego wektora ekspresji pCDNAIII zawierającego ludzkie cDNA COX-1 albo COX-2. Te linie komórkowe określa się odpowiednio jako CHO [hCOX-l] i CHO [hCOX-2]. W testach cyklooksygenazowych komórki CHO[hCOX-l] z hodowli zawiesinowych i komórki CHO[hCOX-2] otrzymane przez trypsynizację hodowli przylegających zbiera się przez odwirowanie (300 x g, 10 minut) i przemywa jednokrotnie HBSS zawierającym 15 mM HEPES, pH 7,4 i zawiesza ponownie w HbSS, 15 mM HEPES, pH 7,4, przy stężeniu komórek 1,5 x 10 komórek/ml. Przeznaczone do zbadania leki rozpuszcza się w DMSO do 66,7-krotnie najwyższego stężenia badanego leku. Związki bada się typowo przy 8 stężeniach w dwóch powtórzeniach stosując 3-krotne serie rozcieńczeń w DMSO najwyższego stężenia leku. Komórki (0,3 x 10 komórek w 200 μθ inkubuje się wstępnie przy życiu 3 μl badanego leku lub DMSO jako rozczynnika przez 15 minut w temperaturze 37°C. Robocze roztwory pozbawionego nadtlenku aA (5,5 μM i 110 μM AA odpowiednio dla testowanego CHO [hCOX-1] i CHO [COX-2]) otrzymuje się przez 10-krotne rozcieńczenie stężonego roztworu AA w etanolu i wprowadzenie do HBSS zawierającego 15 mM HEPES, pH 7,4. Komórki następnie prowokuje się w obecności lub pod nieobecność leku przy użyciu roztworu AA/HBSS do uzyskania końcowego stężenia 0,5 μM AA w teście CHO[hCOX-l] i końcowe stężenia 10 μM AA w teście CHO[hCOX-2]. Reakcję kończy się dodając 10 μl 1N HCl, a następnie zobojętnia się przy użyciu 20 μl 0,5N NaOH. Próbki odwirowuje się przy 300 x g w temperaturze 4°C przez 10 minut i próbkę sklarowanej cieczy odpowiednio rozcieńcza się w celu określenia zawartości PGE2 za pomocą enzymatycznego testu immunosorpcyjnego dla PGE2 (Correlate PGE2 enzym immunoassay kit, Assay Designs, Inc.). Aktywność cyklooksygenazy pod nieobecność testowanych związków określa się jako różnicę pomiędzy zawartością PGE2 w komórkach prowokowanych kwasem arachidonowym względem zawartości PGE2 w komórkach w próbie kontrolnej przy użyciu etanolu jako rozczynnika. Zahamowanie syntezy PGE 2 przez badane związki oblicza się jako procent aktywności w obecności leku względem aktywności wykazywanej przez dodatnie próbki kontrolne.
Badanie aktywności CQX-1 z mikrosomów komórek U937
Komórki U937 zbija się w osad przez wirowanie przy 500 x g przez 5 minut i przemywa jednokrotnie przy użyciu buforowanego fosforanem roztworu soli i ponownie zbija się w osad. Komórki zawiesza się ponownie w buforze homogenizacyjnym składającym się z 0,1 M Tris-HC1, pH 7,4, 10 mM EDTA, 2 μg/ml leupeptyny, 2 μg/ml inhibitora trypsyny z soi, 2 μg/ml aprotyniny i 1 mM fluorku fenylometylosulfonylu. Zawiesinę komórkową sonikuje się 4 razy w ciągu 10 sekund i odwirowuje się przy 10000 x g przez 10 minut w temperaturze 4°C. Supernatant wiruje się przy 100000 x g w ciągu 1 godziny w temperaturze 4°C. Osad mikrosomów uzyskany przy 100000 x g zawiesza się ponownie w 0,1 M Tris-HCl, pH 7,4, 10 mM EDTA do stężenia około 7 mg białka/ml i przechowuje się w temperaturze -80°C.
187 848
Mikrosomalne preparaty rozmraża się bezpośrednio przed użyciem, poddaje krótkotrwałej sonikacji i następnie rozcieńcza do stężenia białka 125 pg/ml w buforze 0,1 M Tris-HCl, pH 7,4 zawierającym 10 mM EDTA, 0,5 mM fenolu, 1 mM zredukowanego glutationu i 1 pM hematyny. Testy przeprowadza się w dwóch powtórzeniach w końcowej objętości 250 pl. Na początku dodaje się 5 pl DMSO jako rozczynnika lub lek w DMSO do 20 pl buforu 0,1 M Tris-HCl, pH 7,4 zawierającego 10 mM EDTA w 96 studzienkowej płytce polipropylenowej do miareczkowań. Następnie dodaje się 200 pl preparatu mikrosomalnego i inkubuje się wstępnie w ciągu 15 minut w temperaturze pokojowej, po czym dodaje się 25 pl 1M kwasu arachidonowego w 0,1 M Tris-HCl i 10 mM EDTA, pH 7,4. Próbki inkubuje się przez 40 minut w temperaturze pokojowej i reakcję zatrzymuje się dodając 25 pl 1N HCl. Próbki zobojętnia się przy użyciu 25 pl 1N NaOH, po czym zlicza zawartości PGE 2 metodą radioimmunologiczną (zestawy testowe Dupont-NEN lub Amersham). Aktywność cyklooksygenazy zdefiniowana jest jako różnica pomiędzy zawartością PGE2 w próbce inkubowanej w obecności kwasu arachidonowego i w etanolu jako rozczynniku.
Badanie aktywności oczyszczonej ludzkiej COX-2
Aktywność enzymu mierzy się stosując test barwny oparty na utlenianiu N,N,N',N'-tetrametylo-p-fenyloenodiaminy (TMPD) podczas redukcji PGG2 do PGH2 przez COX-2 (Copelandi in. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. 91, 11202-11206).
Rekombinowaną ludzką COX-2 oczyszcza się z komórek Sf9 jak to uprzednio opisano (Percival i in. (1994) Arch. Biochem. Biophys, 15, 111-118). Badana mieszanina (180 pl) zawiera 100 mM fosforanu sodu, pH 6,5, 2 mM genapolu X-100, 1 pM hematyny, 1 mg/ml żelatyny, 80-100 jednostek oczyszczonego enzymu (jedna jednostka enzymu zdefiniowana jest jako ilość enzymu niezbędna do wytworzenia zmiany O.D. wartości 0,001/minutę przy 610 nm) i 4 pl badanego związku w DMSO. Mieszaninę inkubuje się wstępnie w temperaturze pokojowej (22°C) w ciągu 15 minut, po czym inicjuje się reakcję enzymatyczną dodając 20 pl sonikowanego roztworu 1 mM kwasu arachidonowego (AA) i 1 mM TMPD w buforze testowym (pod nieobecność enzymu lub hematyny). Enzymatyczną aktywność mierzy się na podstawie oszacowania początkowej szybkości utleniania TMPD w ciągu pierwszych 36 sekund reakcji. Pod nieobecność enzymu obserwuje się niespecyficzną szybkość utleniania (0,007-0,010 O.D./min) i odejmuje się ją przed obliczeniem procentu hamowania. Wartości IC 50 wyznacza się 4-parametryczną metodą analizy nieliniowej regresji (najmniejszych kwadratów) krzywej zależności logarytm dawki względem % hamowania.
Badanie ludzkiej krwi pełnej
Podstawy teoretyczne
Całe komórki ludzkiej krwi zawierają białka i bogate środowisko komórkowe odpowiednie do przeprowadzania badań biochemicznej efektywności związków przeciwzapalnych takich jak selektywne inhibitory COX-2. Badania wykazały, że normalna ludzka krew nie zawiera enzymu COX-2. Jest to zgodne z obserwacją, ze inhibitory COX-2 nie wpływają na powstawanie PGE2 w normalnej krwi. Inhibitory te są czynne tylko po inkubacji całych komórek ludzkiej krwi za pomocą LPS, który indukuje COX-2. Ten test można stosować do oszacowania hamującego efektu selektywnych inhibitorów COX-2 na powstawanie PGE2. Płytki krwi w pełnej krwi zawierają także dużą ilość enzymu COX-1. Bezpośrednio po krzepnięciu krwi, płytki krwi są aktywowane poprzez mechanizm, w którym pośredniczy trombina. Prowadzi to do wytworzenia tromboksanu B 2 (TxB 2) poprzez aktywację COX-1. Wpływ testowanych związków na zawartości TxB 2 po krzepnięciu krwi można zatem zbadać i stosować jako wskaźnik aktywności dla COX-1. Stopień selektywności badanego związku można więc w tym samym teście określić na podstawie pomiaru zawartości PGE 2 po zaindukowaniu (COX-2) przez LPS oraz zawartości TxB 2 po zakrzepnięciu krwi i aktywacji (COX-1).
Metodyka
Etap A. COX-2 (powstawanie PGF 2 indukowanej LPS)
Świeżą krew pobiera się od męskich i żeńskich ochotników przez nakłucie żyły 1 umieszcza się w heparynowanych probówkach. Pacjenci nie mają widocznych stanów zapalnych i nie pobierali żadnych środków NSAID co najmniej 7 dni przed pobraniem krwi. Natychmiast pobiera się plazmę z 2 ml próbek krwi do zastosowania jako „ślepa próba” (pod18
187 848 stawowa zawartość PGE 2). Pozostałą część krwi inkubuje się przy użyciu LPS (100 pg/ml końcowe stężenie, Sigma Chem, #L-2630 z E. coli) rozcieńczonej w 0,1% BSA (roztwór soli buforowany fosforanem) przez 5 minut w temperaturze pokojowej. Próbki krwi o objętości po 500 pl inkubuje się z dodatkiem albo 2 pl rozczynnika (DMSO) lub 2 pl badanego związku przy końcowych stężeniach zmieniających się od 1 nM do 30 pM przez 24 godziny w temperaturze 37°C. Po zakończeniu inkubacji, krew odwirowuje się przy 12000 x g przez 5 minut, otrzymując plazmę. Próbki po 100 pl plazmy miesza się z 400 p l metanolu w celu wytrącenia białka. Sklarowaną ciecz bada się na PGE2 przy użyciu zestawu radioimmunologicznego (Amersham, RPA#530) po konwersji PGE2 do jej pochodnej oksymianu metylu zgodnie z procedurą wytwórcy.
Etap B. COX-1 (Powstawanie TxB 2 indukowane krzepnięciem)
Świeżą krew zbiera się w probówkach próżniowych nie zawierających antykoagulantów. Próbki po 500 ul przenosi się natychmiast do pokrytych silikonem probówek mikrowirówki, w których znajduje się już po 2 pl albo DMSO, albo badanego związku w końcowych stężeniach zmieniających się od 10 nM do 30 pM. Probówki wstrząsa się i inkubuje w temperaturze 37°C w ciągu 1 godziny aby umożliwić zakrzepnięcie krwi. Po zakończeniu inkubacji, surowicę otrzymuje się przez odwirowanie (12000 x g przez 5 minut). Próbki po 100 pl surowicy miesza się z 400 pl metanolu w celu wytrącenia białka. Otrzymuje się sklarowaną ciecz, którą bada się na TxB2 przy użyciu zestawu immunoenzymatycznego (Cayman, #519031) zgodnie z instrukcją wytwórcy.
Test na obrzęk łapy szczura
Protokół
Samce szczurów Sprague-Dawley (150-200 g) głodzi się przez noc i podaje się im albo rozczynnik (1% methocel lub 5% Tween 80), albo badany związek. Po upływie 1 godziny, przy użyciu trwałego markera rysuje się linię na poziomie powyżej kostki na tylnej łapie w celu określenia powierzchni łapy, która ma być monitorowana. Objętość łapy (V) mierzy się za pomocą pletyzmometru (Ugo-Basile, Włochy) opartego na zasadzie przemieszczania wody. Następnie zwierzętom wstrzykuje się pod stopę 50 pl 1%o roztworu karageniny w solance (FMC Corp, Maine) przy użyciu insulinowej strzykawki z kalibrowaną (25) igłą (tj. 500 pg karageniny na jedną łapę). Po upływie 3 godzin mierzy się objętość łapy (V3) i oblicza się przyrosty objętości (V3 - V0). Zwierzęta uśmierca się przez zatrucie CO2 i rejestruje się brak Iub obecność uszkodzeń brzucha. Dane te porównuje się z wartościami kontrolnymi dla rozczynnika i oblicza się procent hamowania. Wszystkie badane grupy koduje się w celu uniknięcia błędów obserwatora.
Gastropatia u szczurów indukowana przez NSAID
Założenia teoretyczne
Głównym efektem ubocznym typowych środków NSAID jest ich właściwość wywoływania uszkodzeń gastrycznych u ludzi. Przyjmuje się, ze działanie to spowodowane jest hamowaniem COX-1 w przewodzie pokarmowym. Szczury są szczególnie wrażliwe na działanie NSAID. Właściwie, szczurze modele przyjęto powszechnie w przeszłości do oceny żołądkowo-jelitowych efektów ubocznych typowych środków NSAID. W niniejszym badaniu, indukowane przez NSAID uszkodzenia żołądkowo-jelitowe obserwuje się na podstawie pomiaru wydzielania fekalnego 51Cr, po systemowej iniekcji czerwonych krwinek znakowanych 31Cr. Wydzielanie fekalnego 5*Cr jest dobrze opanowaną i czułą metodą badania integralności przewodu żolądkowo-jelitowego u zwierząt i ludzi.
Metodyka
Samcom szczurów Sprague Dawley (150-200 g) podaje się doustnie badany związek albo jednokrotnie (ostre dawkowanie) lub b.i.d. przez 5 dni (przewlekłe dawkowanie). Natychmiast po podaniu ostatniej dawki, szczurom wstrzykuje się poprzez żyłę ogonową 0,5 ml czerwonych krwinek znakowanych 5*Cr, od szczura dawcy. Zwierzęta umieszcza się pojedynczo w metabolicznych klatkach zaopatrzonych ad lib w pożywienie i wodę. Fekalia zbiera się w ciągu 48 godzin i wydzielanie fekalnego 5'Cr oblicza się jako procent całej wstrzykniętej dawki. Czerwone krwinki znakowane 5lCr przygotowuje się następującymi metodami. Próbki po 10 ml krwi zbiera się do heparynowanych probówek, doprowadzanych z żyły głównej
187 848 szczura dawcy. Plazmę usuwa się przez odwirowanie i uzupełnia taką samą objętością HBSS. Czerwone krwinki hoduje się przy użyciu 400 Ci ^chromianu sodu przez 30 minut w temperaturze 37°C. Po zakończeniu inkubacji, czerwone krwinki przemywa się dwukrotnie 20 ml HBSS w celu usunięcia wolnego 51chromianu sodu. Czerwone krwinki rozprowadza się na końcu w 10 ml HBSS i 0,5 ml roztworu (około 20 Ci) wstrzykuje się jednemu szczurowi.
Gastropatia z utratą białka u małp saimiri
Podstawy teoretyczne
Gastropatia z utratą białka (przejawiająca się pojawianiem się krążących komórek i białka osocza w przewodzie pokarmowym) jest znaczącą i ograniczającą dawki reakcją na standardowe, niesteroidowowe leki przeciwzapalne (NSAlD). Można to ilościowo ocenić przez dożylne podawanie roztworu 5 ‘CrCL 3. Ten jon izotopowy może silnie łączyć się z komórką globinami surowicy i siateczką śródcytoplazmaezczną komórki. Pomiary radioaktywności pojawiającej się w fekaliach przeprowadzane przez 24 godziny po podaniu izotopu dostarczają czułego i ilościowego wskaźnika gastropatii z utratą białka.
Metodyka
Grupom samców małp saimiri (0,8 do 1,4 kg) podaje się przez zgłębnik albo 1% methocell lub 5% Tween 80 w H2O jako rozczynniku, (3 ml/kg b.i.d.), albo badane związki w dawkach od 1-100 mg/kg b.i.d. przez 5 dni. W okresie 1 godziny po podaniu ostatniej dawki lek/rozczynnik, dożylnie wprowadza się 5’ Cr (5 Ci/kg w 1 ml/kg roztworu soli buforowanym fosforanem (PBS)) i fekalia zbiera się przez 24 godziny w metabolicznych klatkach i ocenia się ilość wydzielonego 5’Cr za pomocą licznika gamma. Próbki krwi żylnej pobiera się po upływie 1 godziny i 8 godzin po podaniu ostatniej dawki leku i stężenia leku w osoczu mierzy się metodą RP-HPLC.
Gorączka indukowana przez LPS u przytomnych szczurów
Szczury samce Sprague-Dawley (150-200 g) głodzono przez 16-18 h przed doświadczeniem. Około 9:30 rano szczury umieszczono czasowo w ogranicznikach ruchu z pleksiglasu i zapisywano ich podstawową temperaturę w odbycie, stosując elastyczną sondę temperaturową (YSl serii 400), połączoną z termometrem cyfrowym (Model 08502, Cole Parmer). Tę samą sondę i termometr stosowano dla wszystkich zwierząt w celu zmniejszenia błędu eksperymentalnego. Po pomiarze temperatury zwierzęta przenoszono z powrotem do ich klatek. W czasie zero szczurom wstrzykiwano dootrzewnowo solankę albo LPS (2 mg/kg, Sigma Chem) i ponownie mierzono temperaturę w odbycie 5, 6 i 7 h po wstrzyknięciu LPS. Po pomiarze po 5 h, gdy wzrost temperatury osiągnął plateau, szczurom którym wstrzyknięto LPS podawano doustnie albo wehikulum (1% methocel) albo związek testowany w celu ustalenia, czy związek może zlikwidować gorączkę. Procentowy spadek gorączki obliczano stosując jako odnośnik (zero spadku) temperaturę w odbycie uzyskaną po 7 h w grupie kontrolnej (otrzymującej wehikulum). Całkowity spadek gorączki do wartości podstawowej przed podaniem LPS przyjmowano jako 100%.
Gorączka indukowana przez LPS u przytomnych małp saimiri
Grupie małp saimiri (Saimiri sciureus) (1,0-1,7 kg) implantowano chirurgicznie pod skórę na brzuchu sondy temperaturowe Pozwala to na monitorowanie temperatury ciała u przytomnych, nieunieruchomionych małp za pomocą telemetrycznego systemu czujników (Data Sciences lntemational, Minnesota). Zwierzęta głodzono i umieszczono w pojedynczych klatkach dla aklimatyzacji 13-14 h przed doświadczeniem. Na bokach klatek umieszczono elektroniczne odbiorniki, które zbierały sygnały z implantowanych sond temperaturowych. Około 9:00 w dniu eksperymentu małpy unieruchamiano czasowo w krzesłach treningowych i podawano im pojedynczy wlew dożylny LPS (6 mg/kg, rozpuszczony w jałowej solance). Zwierzęta umieszczano z powrotem w klatkach i zapisywano w sposób ciągły temperaturę ciała co 5 minut. Dwie godziny po iniekcji LPS, gdy temperatura ciała wzrosła o 1,5-2°C, małpom podawano doustnie wehikulum (1% methocel) albo związek testowany (3 mg/kg). Sto minut później oznaczano różnicę między temperaturą ciała a wartością podstawową. Procent hamowania obliczano biorąc wartość w grupie kontrolnej jako 0 % hamowania.
187 848
Ostra zapalna przeczulica bólowa indukowana przez karageninę u szczurów
Eksperymenty prowadzono stosując szczury samce Sprag^-Daw^y (90-110 g). Przeczulicę bólową na mechaniczne ściśnięcie łapy tylnej indukowano przez wstrzyknięcie pod podeszwę stopy karageniny (4,5 mg na jedną łapę tylną). Zwierzęta kontrolne otrzymywały równoważną objętość solanki (0,15 ml pod skórę podeszwy). Związek testowany (0,3-30 mg/kg, zawieszony w 0,5% methocelu w wodzie destylowanej) Iub wehikulum (0,5% methocel) podawano doustnie (2 ml/kg) 2 h po karage™™^ Odpowiedź głosową na ściśnięcie tylnej łapy mierzono 1 h później, stosując miernik bólu Ugo Basile.
Analizę statystyczną przeczulicy bólowej indukowanej knzngeniną prowadzono stosując oprogramowanie ANOYA (BMDP Statistical Software Inc.). Przeczulicę bólową oznaczano przez odjęcie progu odpowiedzi głosowej szczurów, którym wstrzyknięto solankę od progu odpowiedzi głosowej uzyskanej u zwierząt, którym wstrzyknięto karageninę. Rezultaty przeczulicy bólowej u szczurów którym wstrzyknięto lek wyrażono jako procent tej odpowiedzi. Następnie obliczano wartości ID5o (dawka dająca 50% maksymalnej obserwowanej odpowiedzi), za pomocą nieliniowej analizy regresji średnich danych metodą najmniejszych kwadratów, stosując program GraFit (Erithacus Software).
Artretyzm indukowany adiuwantera u szczurów
Siedemdziesiąt szczurów samic Lewis w wieku 6,5-7,5 tygodni (ciężar ciała 146-170 g) zwazono, oznakowano na uszach i przypisano do grup (negatywna grupa kontrolna, w której nie indukowano aztrnećzmu, grupa kontrolna wehikulum, pozytywna grupa kontrolna, której podawano indometazynę w łącznej dawce dziennej 1 mg/kg i cztery grupy, którym podawano związek testowany w łącznych dawkach dziennych 0,10-3,0 mg/kg), tak że w każdej z grup ciężary ciała były równoważne. Sześciu grupom po 10 szczurów każda wstrzykiwano do tylnej łapy 0,5 mg Mycobacterium butyricum w 0,1 ml lekkiego oleju mineralnego (adjuwant), a negatywnej grupie kontrolnej 10 szczurów nie wstrzykiwano adjuwanta. Ciężary ciała, objętości azzeciwstronnych łap (mierzone za pomocą pletyzmografii rtęciowej) i radiografy boczne (otrzymane pod znieczuleniem ketaminą i ksylazyną) mierzono przed (-1 dzień) i 21 dni po iniekcji αajuwnnea, a objętości łap podstawowych oznaczano przed (-1 dzień) i w dniach 4 i 21 po iniekcji aajuwantn. W celu iniekcji aajuwanta i wykonania radiografii szczury znieczulano przez domięśniowe wstrzyknięcie 0,03-0,1 ml połączenia ketam^ (87 mg/kg) i ksyUzyny (13 mg/kg). Rnaiografy wykonywano dla obu tylnych łap dnia 0 i dnia 21, stosując FaK^ron (45 kVp, 30 sekund) i film Kodak X-OMAT TL, wywoływany w urządzeniu automatycznym. Rad^nty pod kątem zmian w tkance miękkiej i twardej oceniał badacz, nie znający zastosowanego eksperymentalnego traktowania. Następujące zmiany radiograficzne oceniano liczbowo zgodnie z ich ciężkością: zwiększona objętość tkanki miękkiej (0-4), zwężenie Iub poszerzenie przestrzeni stawowych (0-5), erozja poachrzątekowa (0-3), reakcja okopowa (0-4), ostedliza (0-4), podwic^ięcie (0-3) i degeneraty^^e zmiany stawów (0-3). Dla ustalenia liczbowego stopnia ciężkości każdej ze zmian radiograficznych ustalono specyficzne kryteria. Maksymalny możliwy wynik na stopę był równy 26. Związek testowany w całkowitych dziennych dawkach 0,1, 0,3,1 i 3 mg/kg, inaomeeacynę w całkowitej dziennej dawce 1 mg/kg Iub wehikulum (0,5% methocelu w jałowej wodzie) podawano per os dwa razy dziennie, rozpoczynając po iniekcji aaiuwaata i kontynuując przez 21 dni. Związki przygotowywano raz na tydzień, przed użyciem przechowywano w ciemności w lodówce i przed podaniem mieszano ruchem wirowym.
Do % zmian ciężaru ciała i objętości stóp oraz łącznych wyników analizy radiograficznej zastosowano dwuczynnikową (.traktowanie’ i „czas”) analizę warinncei z powtarzanymi pomiarami czasu. W celu aozówannin efektu traktowania i wehikulum przeprowadzono test post hoc Dunneta. Do ciężarów grasicy i śledziony w celu porównania efektu traktowania i wehikulum zastosowano jednokierunkową analizę wariancji, a następnie test Dunneta. Krzywe dawka-odpowiedź dla % hamowania objętości stóp w dniach 4, 14 i 21 dopasowano za pomocą 4-aαrametzowej funkcji logistycznej, stosując regresję liniową metodą najmniejszych kwadratów. ID 50 zdefiniowano jako dawkę odpowiadającą 50% zmniejszeniu w porównaniu z wehikulum i otrzymano przez interpolację z dopasowanego równania 4-aarametzow^ego.
187 848
FARMAKOKINETYKA U SZCZURÓW
Farmakokinetyka u szczurów per os
Zwierzęta przetrzymywano, karmiono i pielęgnowano zgodnie z zaleceniami Kanadyjskiej Rady d/s Opieki nad Zwierzętami.
Szczury Sprague-Dawley (325-375 g) przed każdym badaniem krwi głodzono poprzedzającą noc.
Szczury umieszczano jednocześnie w urządzeniu ograniczającym ruchy i pudło sztywno zamocowywano. Zerową próbkę krwi uzyskiwano przez nacięcie małego kawałka (1 mm lub mniej) czubka ogona. Ogon następnie poruszano z góry na dół pewnym ale delikatnym ruchem w celu wypłynięcia krwi. Zbierano około 1 ml krwi do heparynowanych probówek typu vacutainer.
Związki przygotowywano w miarę potrzeb, w standardowej objętości 10 ml/kg i podawano doustnie przez zgłębnik nr 16 z igłą 3” do żołądka.
Następnie pobierano krew w ten sam sposób jak próbkę zerową, z tym że nie było potrzeby ponownego nacinania ogona. Ogon czyszczono kawałkiem gazy i zbierano krew do odpowiednio oznakowanych probówek jak opisano powyżej.
Bezpośrednio po pobraniu próbki krew wirowano, rozdzielano, umieszczano w wyraźnie oznaczonych fiolkach i przechowywano w lodówce do czasu analizy.
Typowe czasy oznaczania poziomów we krwi po podaniu doustnym to: 0, 15 min, 30 min, 1 h, 2h, 4h, 6 h.
Po 4 h szczurom dostarczono pożywienie ad libitum. Woda była dostępna przez cały czas badania.
Nośniki
W oznaczeniach krwi po podaniu doustnym szczurom można stosować następujące nośniki:
PEG 200/300/400: ogaaniczone do 2 mlkkg
Methocel 0,5%-l,0%: 10 ml/kg
Tween 80: Κ)πι1^
Związki do oznaczeń poziomu we krwi po podaniu doustnym mogą być w postaci zawiesiny. Dla lepszego rozpuszczenia, roztwór można umieścić w somkatorze na około 5 minut.
Dla analizy próbki rozcieńcza się równą objętością acetonitrylu i wiruje w celu usunięcia precypitatów białkowych. Supernatant wstrzykuje się bezpośrednio na kolumnę C-18 do HPLC z detekcją UV. Oznaczenie ilościowe przeprowadza się w stosunku do próbki czystej krwi zetkniętej ze znaną ilością leku. Biodostępność (F) oblicza się przez porównanie pola pod krzywą (AUC) i.v. w stosunku do p.o.
„ AUCpo DAWKAiv AUCiv DAWKApo
Szybkości klirensu oblicza się z następującego równania:
CL _ DAWKAiv (mg/kg) ~ AUCiv
Jednostkami CL są ml/h/kg (mililitry na godzinę na kilogram).
Farmakokinetyka u szczurów po podaniu dożylnym
Zwierzęta przetrzymywano, karmiono i pielęgnowano zgodnie z zaleceniami Kanadyjskiej Rady d/s Opieki nad Zwierzętami.
Szczury Sprague-Dawley (325-375 g) umieszczono w plastykowych klatkach z podwieszaną podłogą, wierzchem klatki, butlą na wodę i pożywieniem.
Związek przygotowywano w miarę potrzeby w standardowej dawce 1 ml/kg.
Szczurom pobierano zerową próbkę krwi i dawkowano pod CO 2. Szczury jednocześnie umieszczano w komorze z CO 2 i wyjmowano gdy straciły odruch postawy. Następnie szczura umieszczano na ławie ograniczającej, nad pyszczkiem umieszczano maskę na nos z dopływem CO2 i unieruchamiano szczura do ławy za pomocą elastycznych taśm. Stosując kleszcze i nozyczki odsłaniano żyłę szyjną i pobierano próbkę zerową krwi, a następnie wstrzykiwano
187 848 odmierzoną dawkę związku. Do miejsca wstrzyknięcia przykładano lekkie ciśnienie i usuwano maskę na nos. Notowano czas. Czas ten stanowił czas zero.
Po 5 minutach pobierano krew przez nacięcie kawałka (1-2 mm) czubka ogona. Ogon następnie uderzano delikatnym ale stanowczym ruchem od czubka do nasady w celu wyciśnięcia krwi. Zbierano około 1 ml krwi do heparynowanej probówki. Kolejne pobrania wykonywano w ten sam sposób, ale nie nacinając ponownie ogona. Ogon oczyszczano za pomocą kawałka gazy i wykrwawiano w sposób opisany powyżej do odpowiednio oznaczonych probówek.
Typowe czasy oznaczania poziomu we krwi po podaniu i.v. były następujące: 0, 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2h, 6h lub 0, 30 min, 1 h, 2h, 4h, 6h.
Nośniki
Do oznaczania poziomu we krwi po podaniu dożylnym można stosować następujące nośniki: Dekstroza: 1 mlkgg
Moleculosol 25%: 1 ml/kg
DMSO (dimetylosulfotlenek): ograniczone do objętość i dawk i 0,1 ml na zwierzę
PEG 200: me więcej ni ż 0%½ zmieszayy z 40% jałowej wody
W przypadku dekstrozy można dodać wodorowęglan sodu lub węglan sodu jeśli roztwór jest mętny.
W celu analizy próbki rozcieńcza się równą objętością acetonitrylu i wiruje w celu usunięcia precypitatów białkowych. Supematant wstrzykuje się bezpośrednio na kolumnę C-18 do HPLC z detekcją UV. Oznaczenie ilościowe przeprowadza się w stosunku do próbki czystej krwi zetkniętej ze znaną ilością leku. Biodostępność (F) oblicza się przez porównanie pola pod krzywą (AUC) i. v. w stosunku do p. o.
c AUCpo DAWKAiy 1ΛΛ0/
F =-ί— x -x 100%
AUCiv DAWKApo
Szybkości klirensu oblicza się z następującego równania:
_ DAWKAiv (mg/kg)
AUCiv
Jednostkami CL są mllhlkg (mililitry na godzinę na kilogram).
Reprezentatywne dane biologiczne
Związki według wynalazku są inhibitorami COX-2 i są w związku z tym użyteczne wleczeniu chorób związanych z COX-2 wymienionych powyżej. Czynności związków w stosunku do cyklooksygenazy są widoczne na podstawie reprezentatywnych wyników przedstawionych poniżej. W testach hamowanie oznaczono przez pomiar ilości prostaglandyny PGE2, syntetyzowanej w obecności AA, COX-1 lub COX-2 i przypuszczalnego inhibitora. Wartości IC50 reprezentują stężenie przypuszczalnego inhibitora wymagane do zmniejszenia syntezy PGE 2 do 50% syntezy uzyskiwanej dla niehamowanej kontroli.
Dane uzyskane z testów biologicznych podano dla reprezentatywnych związków razem z danymi porównawczymi dla następujących dwóch związków z międzynarodowego zgłoszenia WO 96/10012.
Prz 41 O
Prz 41 1
187 848
Tabela 2
Przykład COX-2, pełna krew (IC5Q, pM) COX-1 U937 (IC50, pM) Współczynnik selektywności Obrzęk łapy szczura (ED50, mg/kg)
Aa 7,9 > 10 >1,3 > 10
Ab 4,9 2,2 0,45 -
4 1,8 5 2,8 1,7
10 1,0 16 16 2,3
13 1,2 > 10 > 8,3 0,9
14 3,3
15 2,4
Jak widać z tych danych, związki według wynalazku wykazują wyższą selektywność COX-2 i siłę działania niż Aa i Ab. Ponadto zasadowość pierścienia pirydynowego w tych przykładach umożliwia utworzenie soli z kwasami, w wyniku czego uzyskuje się zwiększoną rozpuszczalność w wodzie i stwarza potencjalną możliwość podawania pozajelitowego w nośniku wodnym.
Wynalazek zostanie zilustrowany za pomocą poniższych, nieograniczających przykładów, w których, jeśli nie wskazano inaczej:
(i) wszystkie operacje prowadzi się w temperaturze pokojowej lub temperaturze otoczenia, to jest w temperaturze w zakresie 18-25°C, a suszenie substancji organicznych przeprowadza się za pomocą MgSO4;
(ii) odparowanie rozpuszczalnika prowadzi się stosując wyparkę rotacyjną pod zmniejszonym ciśnieniem (600-4000 paskali: 4,5-30 mm Hg) przy temperaturze łaźni do 60°C;
(iii) przebieg reakcji śledzi się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (TLC), a czasy reakcji podano jedynie dla ilustracji;
(iv) temperatury topnienia są nieskorygowane, a „r” wskazuje na rozkład; podano temperatury topnienia dla materiałów otrzymanych w opisany sposób; w niektórych przypadkach polimorfizm może spowodować wydzielenie materiałów o różnych temperaturach topnienia;
(v) strukturę i czystość wszystkich produktów finalnych oceniano za pomocą co najmniej jednej z następujących technik: TLC, spektrometria masowa, spektrometria magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) lub dane mikroanalityczne;
(vi) wydajności podano jedynie dla ilustracji;
(vii) dane NMR, jeśli podane, mają postać wartości delta (5) dla głównych protonów diagnostycznych, podanych w częściach na milion (ppm) względem tetrametylosilanu (TMS) jako wzorca wewnętrznego, oznaczonych przy 300 MHz lub 400 MHz przy zastosowaniu wskazanego rozpuszczalnika; typowe skróty stosowane dla kształtu sygnału są następujące: s - singlet, d - dublet, t - tryplet, m - multiplet, br - szeroki, etc., ponadto „Ar” oznacza sygnał aromatyczny;
(viii) symbole chemiczne mają swoje zwykłe znaczenia; stosowano także następujące skróty: v (objętość), w (ciężar), tw (temperatura wrzenia), tt (temperatura topnienia), 1 (litr(y)), ml (mililitry), g (gram(y)), mg (mili-gram(y)), mol (mole), mmol (milimole), równ. (równowaznik(i)).
Przykład 1 (porównawczy)
3-(4-Metylosulfonylo)fenylo-2-fenylo-5-trifluorometylopirydyna
Etap 1. 2-Amino-3-bromo-5-trifluorometylopirydyna
Do roztworu 2-amino-5-trifluorometylopirydyny (9 g) w kwasie octowym (75 ml) w temperaturze pokojowej dodano powoli brom (5,8 ml). Po 1 godzinie kwas zobojętniono przez ostrożne dodanie wodorotlenku sodu (10N) w temperaturze 0°C. Wytrącony pomarańczowy osad rozpuszczono w eterze i przemyto kolejno nasyconym roztworem węglanu pota24
187 848 su, nasyconym Na2SO3 i solanką, wysuszono i zatężono. Uzyskany osad mieszano energicznie z heksanem przez 1 godzinę, otrzymując po odsączeniu związek tytułowy w postaci białej substancji stałej (10,2 g).
Etap 2. 2-Amino-3-(4-metylotio)fenylo-5-trifluorometylopirydyna
Mieszaninę bromku z etapu 1, kwasu 1,4-metylotiobenzenoborowego (Li et al, J. Med.
Chem., 1995, 38, 4570) (8,5 g), 2M wodnego roztworu węglanu sodu (60 ml) i tetrakis(trifenylofosfmo)-palladu (490 mg) w mieszaninie etanol/benzen (100 ml, 1:1) ogrzewano do wrzenia przez 15 h. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano eterem. Warstwę organiczną zatężono, a pozostałość mieszano energicznie z układem eter/heksan przez 1 h, otrzymując po odsączeniu związek tytułowy (11,2 g) w postaci beżowego osadu.
Etap 3. 2-Amino-3-(4-metylosulfonylo)fenylo-5-trifluorometylopirydyna Mieszaninę 2-amino-3-(4-metylotio)fenylo-5-trifluorometylopirydyny (9,7 g), OsO4 (2 ml 4% roztworu wodnego) i NMO (13 g) w mieszaninie aceton/woda (60 ml: 5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie dodano nasycony wodny roztwór Na2SO3 i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 30 minut. Odparowano aceton i uzyskaną mieszaninę ekstrahowano eterem i octanem etylu. Połączone warstwy organiczne przemyto Na2SO.3, wodą, solanką i następnie zatężono. Stałą pozostałość mieszano energicznie w heksanie i eterze przez 1 godzinę, po czym odsączono, otrzymując związek tytułowy w postaci jasnożółtego osadu (9,9 g).
Etap 4. 2-Chloro-3-(4-metylosulibnylo)lenylo-5-triiluorometylopirydyna Do roztworu 2-amino-3-(4-merylosulfonylo)fenylo-5-trifluorometylopirydyny (1,2 g) w mieszaninie woda/stężony HCl (9,5 ml : 1 ml) w temperaturze 0°C dodano roztwór azotynu sodu (262 mg) w 5 ml wody. Mieszaninę ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez noc. Dodano dodatkową ilość 30 mg azotynu sodu i po 3 godzinach heterogenną mieszaninę przesączono. Porcję uzyskanej w ten sposób stałej substancji (250 mg) i POCI3 (110 pl) w DMF (2 ml) ogrzewano do 70°C przez 60 h. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Substancje organiczne przemyto solanką, wysuszono i zatężono, otrzymując związek tytułowy w postaci jasnożółtego osadu (270 mg), który użyto taki jak jest w następnym etapie.
Etap 5. 2-Fenylo-3-(4-metylosulfonylo)fenylo-5-trifluorometylopirydyna Mieszaninę 2-chloro-3-(4-metylosulfonylo)fenylo-5-trifluorometylopirydyny (260 mg), kwasu benzenoborowego (113 mg), 2M wodnego roztworu węglanu sodu (2,1 ml) i tetrakis(trifenylofosfino)-palladu (30 mg) w mieszaninie etanol/benzen (8 ml, 1:1) ogrzewano do wrzenia przez 24 h. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną zatężono, a stałą pozostałość poddano chromatografii flash (eluując układem heksan/octan etylu, 4:1, v/v), otrzymując związek tytułowy w postaci białego osadu. T.t. 191-192°C (215 mg).
Przykład 2 (porównawczy)
2-(3-Chlorofenylo)-3-(4-metylosulfonylo)fenylo-5-triiluorometylopirydyna
Etap 1.2-Bromo-3-(4-me'tylosulibnylo)fenylo-5-trifluorometylopirydyna
Do roztworu 2-amino-3-(4-metylosulfonylo)fenylo-5-trifluorometylopirydyny z przykładu 1, etap 3 (2 g) w 48% HBr (25 ml) w temperaturze 0°C dodano brom (3 ml), a następnie porcjami azotyn sodu (1,1 g). Po 2 h roztwór zobojętniono przez dodanie wodorotlenku sodu (10N), a następnie ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto nasyconym roztworem Na2SO3 i solanką, wysuszono i zatężono. Po chromatografii flash pozostałości (eluując układem heksan/octan etylu, 7:3 do 3:7, v/v), otrzymano związek tytułowy w postaci białego osadu (435 mg).
Etap 2. 2-(3-C'hloroicnyΊo)-3-(4-metylosulfonylo)ienylo-5-trif^uorome'tylopirydyna Mieszaninę 2-bromo-3-(4-metylosulfonylo)fenyło-5-trifluorometylopirydyny (178 mg), kwasu 3-chlorofenylbborowego (110 mg), fosforanu potasu (225 mg) i tetrakis(trifenylofosfino)palladu (20 mg) w dioksanie (10 ml) ogrzewano we wrzeniu przez 24 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę rozcieńczono wodą i ekstrahowano eterem. Warstwę organiczną wysuszono i zatężono, a pozostałość poddano chromatografii „flash” (eluując
187 848 układem heksan/octan etylu, 7:3, v/v). Otrzymany osad mieszano energicznie z mieszaniną heksan/eter przez 1 godzinę, otrzymując związek tytułowy w postaci jasnożółtego osadu, t.t. 136-237°C (115 mg).
Przykład 3 (porównawczy)
2- (4-Chlorofenylo)-3-(4-metylotulfonylo)fenylo-5-trifluorometylopirydyna
Postępując zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 1, etap 5, ale zastępując kwas benzenoborowy kwasem 4-chlorofenylo-borowym, otrzymano związek tytułowy w postaci białego osadu, t.t. 192-193°C (155 mg).
Przykład 4
3- (4-Metylosulfonylo)fenylo-2-(3-pirydynylo)-5-trifluorometylopirydyna
Mieszaninę 2-bromo-3-(4-metylosulfonylo)fenylo-5-trifluorometylopirydyny (600 mg) (Przykład 2, Etap 2), 3-pirydynyloboranu dietylu (255 mg), węglanu sodu (2M, 2,2 ml) i dibromku bis(trifenylofosfmo)palladu (25 mg) w mieszaninie benzen/etanol (1:1, 32 ml) ogrzewano do wrzenia przez 24 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej mieszaninę zatężono, rozcieńczono wodą i ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne zatężono, a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 10% HCl/eter. Fazę organiczną usunięto, a pH fazy wodnej skorygowano do pH -10 przez dodanie nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu. Mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, połączone warstwy organiczne zatężono i poddano chromatografii „flash” (eluując octanem etylu), otrzymując związek tytułowy w postaci białego osadu o t.t. 171-172°C (180 mg).
Przykład 6 (związek pośredni)
2-Bromo-5 -metylo-3 -(4-metylotulfonylo)fenylopirydyna
Etap 1. 2-Amino-3-bromo-5-metylopirydyna
Do roztworu 2-amino-5-pikoliny (5 g) w kwasie octowym (40 ml) dodano powoli w temperaturze pokojowej brom (2,6 ml). Po 1 h kwas zobojętniono przez ostrożne dodanie wodorotlenku sodu (10N) w temperaturze 0°C. Uzyskany pomarańczowy precypitat rozpuszczono w eterze i przemyto kolejno nasyconym roztworem węglanu potasu, nasyconym Na2S O3, solanką, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii „flash” (eluując układem heksan/octan etylu, 3:2, v/v), otrzymując związek tytułowy w postaci jasnożóbego osadu (7,1 g).
Etap 2. 2-Amino-5-metylo-3-(4-metylosulfonylo)fenylopirydyna
Postępując zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 1, etapy 2 i 3, ale zastępując 2-amino-3-bromo-5-trif[uorometylopirydynę z etapu 1 2-amino-3-bromo-5-metylopirydyną (7,1 g), otrzymano związek tytułowy w postaci jasnożółtego osadu (3,7 g).
Etap 3. 2-Bromo-5-metylo-3-(4-metylosulfonylo)fenylopirydyna
Postępując zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 2, etap 1, ale zastępując 2-amino-3-(4-metylosulfonylo)fenylo-5-trifluorometylo-pirydynę 2-amino-5-metylo-3-(4-metylotulfonylo)fenylopirydyną (3 g), otrzymano związek tytułowy w postaci białego osadu (2,7 g).
Przykład 7 (porównawczy)
2-(4-Chlorofenylo)-5-metylo-3-(4-metylosulfonylo)fenylopirydyna
Postępując zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 3, ale zastępując 2-chloro-3-(4-metylosulfonylo)fenylo-5-trifluorometylo-pirydynę 2-bromo-5-metylo-3-(4-metylotulforylofenylopirydyną z przykładu 6, etap 3, otrzymano związek tytułowy w postaci białego osadu, t.t. 155-156°C (125 mg).
Przykład 8
5-Metylo-3-(4-metylotulfonylo)fenylo-2-(3-pirydynylo)pirydyna
Etap 1. Tri-n-propoksy-3-pirydynyloboran litowy
Do roztworu 3-bromopirydyny (39,5 g) w eterze (800 ml) w -90°C (temperatura wewnętrzna) dodano n-BuLi (100 ml, 2,5 M) z taką szybkością, aby temperatura wewnętrzna nie przekraczała -78°C. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 1 h w -78°C, po czym dodano triizopropoksyborar (59 ml) i ogrzano uzyskaną mieszaninę do 0°C. Dodano metanol i mieszaninę odparowano trzy razy z metanolu i następnie dwa razy z n-propanolu. Pozostałość pompowano pod wysoką próżnią przez 3 dni, a uzyskaną piankę (76 g mieszaniny 1:1 związku tytułowego z n-propanolem) użyto jako taką w kolejnej reakcji.
187 848
Etap 2. 5 -Metylo-3 -(4-metylosulfonylo)fenzlo-2-(3 -pirzdznzlo)pirzdyna
Postępując zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 7, ale zastępując kwas 4-chlorofenyloborowy iri-a-propokaz-3-pirydynylo-boranem litu z etapu 1, otrzymano związek tytułowy w postaci białego osadu o t.t. 166-167°C (2,1 g).
Przykład 9
-Chloro-3 -(4-meizloaulfonzlo)fenylo-2-(2-pirzdynylo)pirzdznα
Etap 1. 3-Bromo-5-chloro-2-hzdrokaypirzdzna
Mieszaninę 5-chloro-2-hzdrokszpirydzaz (100 g) i bromu (40,1 ml) w kwasie octowym (400 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 h. Mieszaninę wylano do 3 l wody i mieszano przez 30 minut, po czym przesączono. Pozostały osad przemyto 2 l zimnej wody, wysuszono na powietrzu, po czym odparowywano trzy razy razem z toluenem i dwa razy z benzenem. Tak otrzymany biały osad (81 g) użyto do dalszej reakcji.
Etap 2. 2-Benzzloksz-3-bromo-5-chloropirzdzna
Mieszaninę 3-brbmo-5-chloro-2-hzdrokszpirzdznz (81 g), bromku benzylu (52 ml) i węglanu srebra (97 g) w benzenie (1 l) ogrzewano w 70°C przez 1 h. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, po czym przesączono przez złoże celitu. Przesącz zatężono, a pozostały białawy osad krystalizowano z heksanu, otrzymując związek tytułowy w postaci białego osadu (102 g).
Etap 3. 2-Benzzlbkaz-5-chloro-3-(4-meizlosulfonzlo)fenzlopirydzna
Postępując zgodnie z procedurą opisana w przykładzie 1, etapy 2 i 3, ale zastępując 2-amiao-3-bromo-5-irifluorometzlopirydznę 2-benzzloksz-3-bromo-5-chloropirydyną z etapu 2 (81 g), otrzymano tytułowy związek w postaci białego osadu (72 g).
Etap 4. 5-Chloro-2-hzdroksz-3-(4-metzlosulfoaylo)fenzlopirzdzna
Roztwór 2-benzyloksy-5-chloro-3-(4-meizlosulfoazlo)feayloplrzdyny (72 g) w kwasie trifluorooctowym (250 ml) mieszano w 40°C przez 15 minut, po czym wylano do wody z lodem (~ 1 l). Mieszano przez dalsze 10 minut, biały osad odsączono, przemyto dwa razy po 1 l wody, po czym wysuszono na powietrzu, otrzymując związek iziulowy.
Etap 5. 2,5-Dlchlbro-3-(4-metzlosulfbnzlo)feazlopirydzna
Surową 5-chloro-2-hydroksy-3-(4-metzlbsulfoazlo)fenylopirydyaę z etapu 4 ogrzewano w zamkniętej bombie w 150°C z POCh (400 ml) przez 15 h. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej nadmiar POCh usunięto przez destylację próżniową. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu i wodą, po czym zobojętniono wodorotlenkiem sodu (10N) do pH ~7. Fazy organiczne oddzielono, przemyto solanką i zatężono. Pozostały osad krystalizowano z eteru, otrzymując związek tytułowy w postaci białego osadu (61 g).
Etap 6. Tri-n-propoksz-2-pirzdyloboran litu
Postępując zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 8, etap 1, ale zastępując 3-bromopirzdynę 2-brombpirydzną (1,9 ml), otrzymano związek tytułowy w postaci białawego osadu (4,1 g).
Etap 7. 5-Chloro-3-(4-metzloaulfbnzlo)fenzlo-2-(2-pirydznzlo)pirzdyna
Mieszaninę 2,5-dichloro-3-(4-meiylbsullbaylb)f'enzlopirydzaz (1 g), iri-n-propbksz-2-pirzdzloboranu litu (1,22 g), węglanu sodu (5 ml, 2M) i dibromku bis(irifenzlofosfmb)-palladu (520 mg) w toluenie (100 ml), izopropanolu (10 ml) i wodzie (25 ml) ogrzewano do wrzenia przez 7 h. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu i przesączono przez złoże celitu. Przesącz ekstrahowano 6N HCl i fazę wodną przemyto octanem etylu. Fazę wodną zalkalizowano do pH -10 za pomocą 10N wodorotlenku sodu i następnie ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii „flash” (eluując układem heksan/octan etylu, 1:1, v/v), otrzymując związek tytułowy w postaci białego osadu o t.t. 134-135°C (350 mg).
Przykład 10
5-Chloro-3-(4-metzloaulf^nylo)feaylo-2-(3-pirzdznylo)plrzdyna
Postępując zgodnie z procedurami opisanymi w przykładzie 9, etap 7, ale zastępując tri-a-prbpoksz-2-pirzdznzlbbbran litu tri-n-propokaz-3-pirydznzloboranem litu z przykładu 8, otrzymano związek tytułowy w postaci białego osadu o t.t. 168-169°C.
187 848
Przykład 14
Metanosulfonian 5-chloro-3-(4-metylosulfonylo)fenylo-2-(3-pirydynylo)pirydyny Do roztworu 5-chloro-3-(4-metylosulfonylo)fenylo-2-(3-pirydynylo)pirydyny (5,31 g, przykład 10) w octanie etylu (100 ml) wkroplono kwas metanosulfonowy (1 ml) w octanie etylu (20 ml). Uzyskany osad przesączono i wysuszono pod próżnią, otrzymując związek tytułowy (6,4 g) w postaci białego osadu.
'H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 2,68 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 7,60 (d, 2H), 7,96-8,00 (m, 3H), 8,14 (d, 1H), 8,47 (dt, 1H), 8,80 (d, 1H), 8,86 (m, 2H).
Przykład 15
Chlorowodorek 5-chloro-3-(4-metylosulfonylo)fenylo-2-(3-pirydynylo)pirydyny Do roztworu 5-chloro-3-(4-metylosulfonylo)fenylo-2-(3-pirydynylo)pirydyny (2,05 g, przykład 10) w gorącym octanie etylu (75 ml) wkroplono kwas chlorowodorowy (1,5 ml 4M roztworu w dioksanie). Uzyskany osad odsączono i wysuszono pod próżnią, otrzymując związek tytułowy w postaci białego osadu (2,2 g).
'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, 3H), 7,59 (d, 2H), 7,80 (dd, IH), 7,91 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,69 (d, 1H), 8,77 (d, 1H), 8,90 (d, 1H).
187 848
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 4,00 zł.

Claims (18)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Podstawione pirydyny, związki o iworre I:
    so2r1 w którym:
    R1 oznacza CH 3 lub NH 2;
    R2 oznacza fluorowiec, CH 3 lub CF 3;
    Ar oznacza mono-, di- lub tripodstawiony 2-pirydynyl lub 3-pirydynyl, w których podstawniki wybrane są z grupy składającej się z:
    (a) atomu wodoru, (b) atomu fluorowca, (c) grupy C1-3alkoksylowej, (d) grupy Ci-3alkilotio, (e) grupy C ^alkilowej, (f) CF3 i (g) CN;
    oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym Ar oznacza mono- lub di-podstawiony
  3. 3-pirydynyl.
    3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym wszystkie obecne grupy C1-3alkilowe są grupami metylowymi.
  4. 4. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R2 oznacza chlor.
  5. 5. Związek według zastrz. 1 o wzorze la oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole la
    187 848 gdzie symbole R2 i Ar mają znaczenia podane poniżej:
    R2 Ar
    CF 3 3-pirydynyl CH3 3-pirydynyl Cl 2-pirydynyl Cl 3-pirydynyl Cl 5-(2-CH 3)pirydynyl
    Br 3-pirydynyl
  6. 6. Związek według zastrz. 1 o wzorze Ił) oraz jego dopuszczalne farmaceutycznie sole
    Ib
  7. 7. Związek według zastrz. 5 albo 6, w którym dopuszczalną farmaceutycznie sól stanowi sól z kwasem cytrynowym, bromowodorowym, chlorowodorowym, maleinowym, metanosulaonowym, fosforowym, siarkowym lub winowym.
  8. 8. Związek według zastrz. 7, w którym dopuszczalną farmaceutycznie sól stanowi sól z kwasem chlorowodorowym lub metanosulfonowym.
  9. 9. Związek według zastrz. 1, którym jest 5-chloro-3-(4-metylosulfonylo)fenylo-2-(2-metylo-5-pirydynylo)pirydyna lub jej dopuszczalna farmaceutycznie sól.
  10. 10. Związek według zastrz. 1, którym jest chlorowodorek 5-chloro-3-(4-metylosulfonylo)fenylo-2-(2-metylo-5-pirydynylo)piiydyny.
  11. 11. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera nietoksyczną, skuteczną terapeutycznie ilość związku określonego jak w zastrz. 1 i dopuszczalny farmaceutycznie nośnik.
  12. 12. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 11, znamienna tym, że zawiera 5-chloro-3-(4-metylosulfonylo)fenylo-2-(2-metylo-5-pirydynylo)pirydynę lub jej dopuszczalną farmaceutycznie sól, zwłaszcza chlorowodorek 5-chloro-3-(4-metylosulfonylo)fenylo-2-(2-metylo-5 -pirydynylo)pirydyny.
  13. 13. Podstawione pirydyny określone jak w zastrz. 1 lub ich dopuszczalne farmaceutycznie sole do stosowania jako selektywny inhibitor cyklooksygenazy-2.
  14. 14. Podstawione pirydyny według zastrz. 13, którymi są 5-chloro-3-(4-metylosulfonylo)fenylo-2-(2-metylo-5-pirydynylo)pirydyna lub jej dopuszczalna farmaceutycznie sól, zwłaszcza chlorowodorek 5-chloro-3-(4-metylosulfonylo)fenylo-2-(2-metylo-5-pirydynylo)-pirydyny.
  15. 15. Zastosowanie podstawionych pirydyn określonych jak w zastrz. 1 i ich dopuszczalnych farmaceutycznie soli do wytwarzania leku do uśmierzania bólu, gorączki i stanu zapalnego w rozmaitych stanach, w tym w ostrym gośćcu stawowym, objawach grypy i innych infekcji wirusowych, przeziębieniu, bólach lędźwiowo-krzyzowych i szyjnych, bolesnym miesiączkowaniu, bólach głowy, bólach zębów, skręceniach stawów i nadwyrężeniach wysiłkowych, zapaleniach mięśni, nerwobólach, zapaleniu błony maziowej, artretyzmie, w tym artretyzmie reumatoidalnym, chorobie zwyrodnieniowej stawów (zapalenie kości i stawów), dnie, zesztywniającym zapaleniu stawów kręgosłupa, zapaleniu kaletki, poparzeniach, urazach, po zabiegach chirurgicznych i dentystycznych, retynopatii cukrzycowej i angiogenezie nowotworu
    187 848
  16. 16. Zastosowanie według zastrz. 15, w którym lek jest do leczenia artretyzmu reumatoidalnego, zapalenia kości i stawów lub bólu zębów.
  17. 17. Zastosowanie według zastrz. 15, w którym związkiem jest 5-chloro-3-(4-metylosulfonylo)fenylo-2-(2-metylo-5-pirydynylo)pirydyna lub jej dopuszczalna farmaceutycznie sól, zwłaszcza chlorowodorek 5-chloro-3-(4-metylosulfonylo)fenylo-2-(2-metyło-5-pirydynylo)pirydyny.
  18. 18. Zastosowanie według zastrz. 17, w którym lek jest do leczenia artretyzmu reumatoidalnego, zapalenia kości i stawów lub bólu zębów
    Niniejszy wynalazek dotyczy podstawionych pirydyn, mających zastosowanie w leczeniu chorób, w których pośredniczy cyklooksygenaza i kompozycji farmaceutycznych służących do tego celu.
    Niesteroidowe leki przeciwzapalne wywierają większość swojej czynności przeciwzapalnej, przeciwbólowej i przeciwgorączkowej oraz hamują indukowane przez hormon skurcze macicy i pewne rodzaje wzrostu raka poprzez hamowanie syntazy prostaglandyny G/H, znanej również jako cyklooksygenaza. Początkowo znana była tylko jedna forma cyklooksygenazy, odpowiadająca cyklooksygenazie-1 (COX-1) lub enzymowi konstytutywnemu, który zidentyfikowano pierwotnie w bydlęcych pęcherzykach nasiennych. Ostatnio sklonowano, zsekwencjonowano i scharakteryzowano początkowo u kurczaków, szczurów (myszy) i ludzi gen drugiej, indukowalnej formy cyklooksygenazy, cyklooksygenazy-2 (COX-2). Ten enzym różni się od COX-1, który sklonowano, sekwencjonowano i scharakteryzowano w różnych źródłach, w tym u owiec, myszy i ludzi. Ta druga forma cyklooksygenazy, COX-2, indukuje się szybko i łatwo pod wpływem wielu czynników, w tym mitogenów, endotoksyn, hormonów, cytokin i czynników wzrostu. Ponieważ prostaglandyny odgrywają rolę zarówno fizjologiczną jak i patologiczną, doszliśmy do wniosku, że enzym konstytutywny, COX-1, odpowiedzialny jest w dużej mierze za podstawowe endogenne uwalnianie prostaglandyn i poprzez to ważny jest pod względem funkcji fizjologicznych, takich jak utrzymywanie integralności układu pokarmowego i nerkowego przepływu krwi. W przeciwieństwie do tego stwierdziliśmy, że indukowalna forma, COX-2, odpowiedzialna jest głównie za patologiczne efekty prostaglandyn, kiedy występuje szybka indukcja enzymu w odpowiedzi na takie czynniki jak czynniki zapalne, hormony, czynniki wzrostu i cytokiny. Selektywny inhibitor COX-2 może zatem mieć podobne właściwości przeciwgorączkowe i przeciwbólowe do typowych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, a ponadto będzie hamować indukowane hormonem skurcze macicy i wykazywać potencjalne efekty przeciwrakowe, ale jego zdolność wywoływania niektórych efektów ubocznych związanych z jego mechanizmem działania będzie mniejsza. W szczególności, taki związek powinien wykazywać mniejszą toksyczność na przewód pokarmowy, słabsze działania uboczne na nerki, mniejszy wpływ na czasy krwawienia i ewentualnie obniżoną zdolność wywoływania ataków astmy u astmatycznych pacjentów wrażliwych na aspirynę.
    Taki związek hamuje ponadto indukowane przez prostanoidy skurcze mięśni gładkich poprzez zapobieganie syntezie skurczowych prostanoidów i dzięki temu może być stosowany w leczeniu bolesnego miesiączkowania, przedwczesnego porodu, astmy i pokrewnych schorzeń eozynofilopochodnych. Może również znaleźć zastosowanie w leczeniu choroby Alzheimera, do zmniejszania ubytku kości, szczególnie w postmenopauzalnym okresie u kobiet (tj. leczeniu osteoporozy) i do leczenia jaskry.
    Opis potencjalnej użyteczności inhibitorów cyklooksygenazy-2 podano w następujących artykułach:
    1. John Vane, „Towards a better aspirin” w Nature, vol. 367, str. 215-216, 1994,
    2. Bruno Battistini, Regina Botting i Y. S. Bakhle, „COX-1 and COX-2: Toward the Development of More Selective NSAIDs” w Drug News and Perspectives, vol. 7, str. 501512, 1994,
    187 848
    3. David B. Reitz i Karen Seibert, „Selective Cyclooxygenase Inhibitors” w Annual Reports in Medicinal Chemistry, James A. Bristol, Editor, vol. 30, str. 179-188, 1995,
    4. Don E. Griswold i Jerry L. Adams, „Constitutive Cyclooxygenase (COX-1) and Inducible Cyclooxygenase (COX-2): Rationale for Selective Inhibition and Progress to Date” w Medicinal Research Reviews, vol. 16, str. 181-206, 1996.
    W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr W096/10012 (DuPont Merck, 4 kwietnia 1996) ujawniono związki przedstawione wzorem A jako użyteczne w leczeniu chorób związanych z COX-2 dzięki selektywnemu hamowaniu COX-2 w porównaniu z COX-1. Obecnie odkryliśmy, że podgrupa związków przedstawionych tym wzorem A, w których -J-K-L- oznacza -NCHCH-, X oznacza wiązanie, R1 oznacza grupę aromatyczną, a R3 i R4 nie są jednocześnie atomami wodoru, wykazuje nieoczekiwanie bardzo dobrą selektywność hamowania COX-2 w porównaniu z COX-1 i/lub bardzo dobrą siłę działania w porównaniu z najbardziej zbliżonymi związkami ujawnionymi w W096/10012. Ta podgrupa związków jest przedmiotem niniejszego wynalazku i jest przedstawiona wzorem I.
    Spośród ponad 175 konkretnych związków ujawnionych w W096/10012 tylko 4 są pochodnymi pirydyny, a żadna z tych ujawnionych pochodnych pirydyny nie zawiera podstawnika (R3 lub R4 w A) przy pierścieniu pirydynowym.
    W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr W096/16934 (Searle, 6 czerwca 1996) ujawniono związki przedstawione wzorem strukturalnym B jako użyteczne w leczeniu stanów zapalnych i pokrewnych zaburzeń. Chemicznie związki te różnią się od związków według wynalazku tym, że centralnym pierścieniem spośród trzech pierścieni aromatycznych jest pierścień benzenowy a nie pirydynowy.
    W publikacji międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr WO96/24584 ujawniono 2,3-di(podstawione)fenylopirydyny do leczenia stanów zapalnych poprzez selektywne hamowanie COX-2.
PL97330995A 1996-07-18 1997-07-08 Podstawione pirydyny, kompozycja farmaceutyczna, podstawione pirydyny jako selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 oraz zastosowanie podstawionych pirydyn PL187848B1 (pl)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2212896P 1996-07-18 1996-07-18
GBGB9616126.0A GB9616126D0 (en) 1996-08-01 1996-08-01 Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US2713996P 1996-10-01 1996-10-01
GBGB9621420.0A GB9621420D0 (en) 1996-10-15 1996-10-15 Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
US4181497P 1997-04-08 1997-04-08
GBGB9709291.0A GB9709291D0 (en) 1997-05-07 1997-05-07 Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
PCT/CA1997/000486 WO1998003484A1 (en) 1996-07-18 1997-07-08 Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL330995A1 PL330995A1 (en) 1999-06-21
PL187848B1 true PL187848B1 (pl) 2004-10-29

Family

ID=27547268

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97330995A PL187848B1 (pl) 1996-07-18 1997-07-08 Podstawione pirydyny, kompozycja farmaceutyczna, podstawione pirydyny jako selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 oraz zastosowanie podstawionych pirydyn

Country Status (36)

Country Link
EP (1) EP0912518B1 (pl)
JP (2) JP3251945B2 (pl)
KR (1) KR100371620B1 (pl)
CN (1) CN1152863C (pl)
AR (1) AR012825A1 (pl)
AT (1) ATE249437T1 (pl)
AU (1) AU723179B2 (pl)
BG (1) BG64553B1 (pl)
BR (1) BRPI9710372B8 (pl)
CA (2) CA2260016C (pl)
CO (1) CO4900063A1 (pl)
CY (1) CY2409B1 (pl)
CZ (1) CZ292843B6 (pl)
DE (1) DE69724788T2 (pl)
DK (1) DK0912518T3 (pl)
DZ (1) DZ2268A1 (pl)
EA (1) EA001444B1 (pl)
EE (1) EE03680B1 (pl)
ES (1) ES2205242T3 (pl)
HR (1) HRP970389B1 (pl)
HU (1) HU227732B1 (pl)
ID (1) ID19602A (pl)
IL (1) IL127441A (pl)
IS (1) IS1958B (pl)
MY (1) MY134841A (pl)
NO (1) NO313327B1 (pl)
NZ (1) NZ333230A (pl)
PE (1) PE27299A1 (pl)
PL (1) PL187848B1 (pl)
PT (1) PT912518E (pl)
RS (1) RS49881B (pl)
SI (1) SI0912518T1 (pl)
SK (1) SK283261B6 (pl)
TR (1) TR199900046T2 (pl)
TW (1) TW453994B (pl)
WO (1) WO1998003484A1 (pl)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6512121B2 (en) 1998-09-14 2003-01-28 G.D. Searle & Co. Heterocyclo substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase inhibitors
US6096753A (en) 1996-12-05 2000-08-01 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
US6004960A (en) * 1997-03-14 1999-12-21 Merck Frosst Canada, Inc. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
EP0975604B1 (en) * 1997-03-14 2004-07-21 Merck Frosst Canada & Co. Pyridazinones as inhibitors of cyclooxygenase-2
TW492959B (en) * 1997-04-18 2002-07-01 Merck & Co Inc Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as cox-2 inhibitors
US6127545A (en) * 1997-04-18 2000-10-03 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
US6130334A (en) * 1998-04-15 2000-10-10 Merck & Co., Inc. Process for making 2-aryl-3-aryl-5-halo pyridines useful as COX-2 inhibitors
AU1924699A (en) 1997-12-19 1999-07-12 Smithkline Beecham Corporation Compounds of heteroaryl substituted imidazole, their pharmaceutical compositionsand uses
IL136711A0 (en) * 1997-12-19 2001-06-14 Amgen Inc Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use
US6174901B1 (en) * 1998-12-18 2001-01-16 Amgen Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and methods of use
WO1999045913A1 (en) * 1998-03-13 1999-09-16 Merck & Co., Inc. Combination therapy and composition for acute coronary ischemic syndrome and related conditions
US6136804A (en) * 1998-03-13 2000-10-24 Merck & Co., Inc. Combination therapy for treating, preventing, or reducing the risks associated with acute coronary ischemic syndrome and related conditions
RS49945B (sr) * 1998-04-24 2008-09-29 Merck & Co.Inc., Postupak za sintetizovanje inhibitora cox-2
US6858617B2 (en) 1998-05-26 2005-02-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted imidazole compounds
JP2002523461A (ja) * 1998-08-31 2002-07-30 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 神経変性疾患の治療方法
DE69914357T2 (de) 1998-11-04 2004-11-11 Smithkline Beecham Corp. Pyridin-4-yl oder pyrimidin-4-yl substituierte pyrazine
US6350744B1 (en) * 1998-11-20 2002-02-26 Merck & Co., Inc. Compounds having cytokine inhibitory activity
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
WO2000040243A1 (en) 1999-01-08 2000-07-13 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
US7141673B1 (en) 1999-01-14 2006-11-28 Lonza Ag 1-(6-methylpyridine-3-yl)-2-[4-(methylsulphonyl) phenyl] ethanone and method for its preparation
IL143981A0 (en) * 1999-01-14 2002-04-21 Lonza Ag 1-(6-methylpyridine-3-yl)-2-[4-(methylsulfonyl) phenyl) ethanone and method for its preparation
US6566527B1 (en) 1999-07-27 2003-05-20 Merck & Co., Inc. Process for preparing 1-(6-methylpyridin-3-yl)-2-[4-methylsulphonyl)-phenyl]ethanone
EP1233950B1 (en) 1999-11-23 2005-10-05 Smithkline Beecham Corporation 3,4-DIHYDRO-(1H)QUINAZOLIN-2-ONE COMPOUNDS AS CSBP/P39 kINASE INHIBITORS
US6759410B1 (en) 1999-11-23 2004-07-06 Smithline Beecham Corporation 3,4-dihydro-(1H)-quinazolin-2-ones and their use as CSBP/p38 kinase inhibitors
JP2003514900A (ja) 1999-11-23 2003-04-22 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ＣＳＢＰ／ｐ３８キナーゼ阻害剤としての３，４−ジヒドロ−（１Ｈ）−キナゾリン−２−オン化合物
GB9927844D0 (en) 1999-11-26 2000-01-26 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP4425514B2 (ja) 1999-11-29 2010-03-03 メルク フロスト カナダ リミテツド ５−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−６′−メチル−［２，３′］ビピリジニルの多形型、非晶質型および水和型
US6858631B1 (en) 1999-11-29 2005-02-22 Merck & Co., Inc. Polymorphic, amorphous and hydrated forms of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl
GB0003224D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
PH12001001175B1 (en) * 2000-05-26 2006-08-10 Merck Sharp & Dohme 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl- (2,3')bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
US6521642B2 (en) 2000-05-26 2003-02-18 Merck & Co., Inc. 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6′-methyl-[2,3′]bipyridinyl in pure crystalline form and process for synthesis
MXPA02012344A (es) 2000-06-13 2004-02-26 Wyeth Corp Composiciones y anti-inflamatorias que contienen inhibidores cox-2.
GB0021494D0 (en) 2000-09-01 2000-10-18 Glaxo Group Ltd Chemical comkpounds
WO2002055502A1 (en) * 2001-01-02 2002-07-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridine derivatives useful as cyclooxygenase inhibitor
US6673818B2 (en) 2001-04-20 2004-01-06 Pharmacia Corporation Fluoro-substituted benzenesulfonyl compounds for the treatment of inflammation
GB0112810D0 (en) 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112802D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
GB0112803D0 (en) * 2001-05-25 2001-07-18 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
DE10129320A1 (de) 2001-06-19 2003-04-10 Norbert Mueller Verwendung von COX-2 Inhibitoren zur Behandlung von Schizophrenie, wahnhaften Störungen, affektiven Störungen oder Ticstörungen
GB0119477D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Glaxo Group Ltd Pyrimidine derivatives
AR038957A1 (es) 2001-08-15 2005-02-02 Pharmacia Corp Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer
EP1492784A4 (en) 2002-03-28 2006-03-29 Merck & Co Inc SUBSTITUTED 2,3-DIPHENYLPYRIDINES
ATE325115T1 (de) 2002-08-19 2006-06-15 Glaxo Group Ltd Pyrimidinderivate als selektive cox-2-inhibitoren
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
US7244745B2 (en) 2002-08-30 2007-07-17 Memory Pharmaceuticals Corp. Heterocyclic compounds, methods for the preparation thereof, and uses thereof
GB0221443D0 (en) 2002-09-16 2002-10-23 Glaxo Group Ltd Pyridine derivates
AU2003303041B2 (en) 2002-12-13 2008-07-24 Warner-Lambert Company Llc Alpha-2-delta ligand to treat lower urinary tract symptoms
ES2214130B1 (es) * 2003-02-13 2005-12-01 Almirall Prodesfarma, S.A. 2-3'-bipiridinas.
ES2213485B1 (es) 2003-02-13 2005-12-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Derivados de la 2-fenilpiran-4-ona.
ES2275218T3 (es) 2003-05-07 2007-06-01 Osteologix A/S Sales de estroncio hidrosolubles para el tratamiento de afecciones de cartilagos y/o huesos.
DE10322844A1 (de) * 2003-05-19 2004-12-16 Clariant Gmbh Verfahren zur Herstellung von Pyridin-2-boronsäureestern
EP1833795B1 (en) 2004-12-23 2009-03-04 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
CA2763671A1 (en) 2005-04-26 2006-11-02 Pfizer Inc. P-cadherin antibodies
JP2006306743A (ja) * 2005-04-26 2006-11-09 Hamamatsu Photonics Kk 体液処理方法
NZ566774A (en) 2005-09-07 2011-11-25 Pfizer Human monoclonal antibodies to activin receptor-like kinase-1
CA2673545A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Recordati Ireland Limited Combination therapy of lower urinary tract disorders with .alpha.2.delta. ligands and nsaids
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
US7943658B2 (en) 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0813144D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
EP2177215A1 (en) 2008-10-17 2010-04-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Co-crystals of tramadol and NSAIDs
PL2479166T3 (pl) 2009-02-27 2014-11-28 Cadila Healthcare Ltd Sposób otrzymywania etorykoksybu
GB0903493D0 (en) 2009-02-27 2009-04-08 Vantia Ltd New compounds
WO2011012622A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Glaxo Group Limited Benzoxazinone derivatives for the treatment of glytl mediated disorders
WO2011023753A1 (en) 2009-08-27 2011-03-03 Glaxo Group Limited Benzoxazine derivatives as glycine transport inhibitors
GB201000685D0 (en) 2010-01-15 2010-03-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007791D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB201007789D0 (en) 2010-05-10 2010-06-23 Glaxo Group Ltd Novel Compound
WO2012004677A1 (en) * 2010-07-05 2012-01-12 Actavis Group Ptc Ehf Solid state forms of etoricoxib salts
ES2529233T3 (es) 2010-07-09 2015-02-18 Convergence Pharmaceuticals Limited Compuestos tetrazol como bloqueadores de canales de calcio
EP2665729B1 (en) 2011-01-19 2015-04-01 Convergence Pharmaceuticals Limited Piperazine derivatives as cav2.2 calcium channel blockers
EA023286B1 (ru) 2011-05-27 2016-05-31 ФАРМА ДжРС, Д.О.О. Способ получения полиморфной формы i эторикоксиба
CN102952117B (zh) * 2011-08-25 2014-11-26 青岛欧博方医药科技有限公司 咪唑衍生物的制备方法
WO2013075732A1 (en) 2011-11-21 2013-05-30 Synthon Bv Process for making crystalline form i of etoricoxib
TW201326154A (zh) 2011-11-28 2013-07-01 拜耳知識產權公司 作為ｅｐ２受體拮抗劑之新穎２ｈ－吲唑
EP2601952A1 (en) 2011-12-07 2013-06-12 Zentiva, k.s. Novel pharmaceutically acceptable salts and cocrystals of 5-chloro-3-(4-methanesulfonylphenyl)-6'-methyl-[2,3']bipyridinyl and their therapeutic uses
GB201122113D0 (en) 2011-12-22 2012-02-01 Convergence Pharmaceuticals Novel compounds
CN103204803A (zh) 2012-01-13 2013-07-17 阿尔弗雷德·E·蒂芬巴赫尔有限责任两合公司 用于合成依托考昔的方法
WO2015036550A1 (en) 2013-09-13 2015-03-19 Synthon B.V. Process for making etoricoxib
CN104788362A (zh) * 2014-01-21 2015-07-22 济南三元化工有限公司 一种依托考昔或其药学上可接受的盐的制备方法
GB201417499D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417500D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
GB201417497D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Convergence Pharmaceuticals Novel use
WO2016149126A1 (en) 2015-03-13 2016-09-22 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Ltb4 inhibition to prevent and treat human lymphedema
CN106632003B (zh) * 2015-12-31 2019-02-12 上海博志研新药物技术有限公司 一种依托考昔的制备方法
US11583516B2 (en) 2016-09-07 2023-02-21 Trustees Of Tufts College Dash inhibitors, and uses related thereto
CN106632002A (zh) * 2016-09-28 2017-05-10 贵州大学 一种依托考昔及其对照品5‑氯‑3‑(4‑(甲基磺酰基)苯基)‑2,3‑联吡啶的制备工艺
CN107056781A (zh) * 2017-05-18 2017-08-18 康化（上海）新药研发有限公司 一种(E)‑5‑甲基‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑3‑甲醛肟的合成方法
CN107286085B (zh) * 2017-05-25 2020-06-16 华东师范大学 一种吡啶类衍生物及其合成方法
CN107556232A (zh) * 2017-09-26 2018-01-09 江苏正大清江制药有限公司 一种依托考昔与盐酸形成盐的新晶型及制备方法
KR20200064101A (ko) 2017-10-04 2020-06-05 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 질소 함유 헤테로아릴 화합물 및 그의 의약 용도
CN110041253B (zh) * 2018-01-17 2022-03-29 上海翰森生物医药科技有限公司 吡啶类n-氧化衍生物及其制备方法和应用
KR102257685B1 (ko) * 2018-09-20 2021-05-31 성균관대학교산학협력단 Cox-2 억제제를 유효성분으로 포함하는 소염진통 예방 또는 치료용 정제 조성물
CN109432409A (zh) * 2018-12-19 2019-03-08 上海康孕企业管理合伙企业（有限合伙） 血红素在改善痛经的药物、食品及保健食品中的应用
IL305573A (en) 2021-03-15 2023-10-01 Saul Yedgar HYALURONIC ACID-CONJUGATED DIPALMITOYL PHOSPHATIDYL ETHANOLAMINE IN COMBINATION WITH NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS (NSAIDs) FOR TREATING OR ALLEVIATING INFLAMMATORY DISEASES
CN115806521B (zh) * 2021-09-15 2025-04-18 华东理工大学 一种单氟甲基依托昔布及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5593994A (en) * 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
US5739166A (en) * 1994-11-29 1998-04-14 G.D. Searle & Co. Substituted terphenyl compounds for the treatment of inflammation
US5686470A (en) * 1995-02-10 1997-11-11 Weier; Richard M. 2, 3-substituted pyridines for the treatment of inflammation

Also Published As

Publication number Publication date
AU3331997A (en) 1998-02-10
JPH11514008A (ja) 1999-11-30
SI0912518T1 (en) 2003-12-31
NO313327B1 (no) 2002-09-16
EE9900018A (et) 1999-08-16
BRPI9710372B8 (pt) 2021-05-25
ID19602A (id) 1998-07-23
CN1152863C (zh) 2004-06-09
ATE249437T1 (de) 2003-09-15
CA2412968A1 (en) 1998-01-29
EA199900137A1 (ru) 1999-06-24
AU723179B2 (en) 2000-08-17
EA001444B1 (ru) 2001-04-23
PT912518E (pt) 2003-12-31
DE69724788D1 (en) 2003-10-16
BR9710372B1 (pt) 2013-02-05
TW453994B (en) 2001-09-11
NO990191L (no) 1999-03-16
HUP9903974A3 (en) 2001-12-28
TR199900046T2 (xx) 1999-04-21
YU59198A (sh) 2001-07-10
HRP970389B1 (en) 2002-10-31
IS4927A (is) 1998-12-18
IL127441A0 (en) 1999-10-28
IS1958B (is) 2004-11-15
NO990191D0 (no) 1999-01-15
SK3699A3 (en) 1999-12-10
NZ333230A (en) 2000-08-25
HK1023767A1 (en) 2000-09-22
CA2260016C (en) 2004-03-09
BG64553B1 (bg) 2005-07-29
EP0912518B1 (en) 2003-09-10
CA2412968C (en) 2010-05-11
EP0912518A1 (en) 1999-05-06
BG103179A (en) 1999-11-30
SK283261B6 (sk) 2003-04-01
CN1225085A (zh) 1999-08-04
HRP970389A2 (en) 1998-06-30
JP2002080453A (ja) 2002-03-19
ES2205242T3 (es) 2004-05-01
AR012825A1 (es) 2000-11-22
DE69724788T2 (de) 2004-08-05
KR100371620B1 (ko) 2003-05-09
IL127441A (en) 2003-02-12
EE03680B1 (et) 2002-04-15
PL330995A1 (en) 1999-06-21
CZ13099A3 (cs) 1999-06-16
PE27299A1 (es) 1999-03-12
HU227732B1 (en) 2012-01-30
DK0912518T3 (da) 2003-12-08
MY134841A (en) 2007-12-31
CY2409B1 (en) 2004-09-10
CA2260016A1 (en) 1998-01-29
RS49881B (sr) 2008-08-07
JP3251945B2 (ja) 2002-01-28
DZ2268A1 (fr) 2002-12-25
CZ292843B6 (cs) 2003-12-17
WO1998003484A1 (en) 1998-01-29
JP4246930B2 (ja) 2009-04-02
HUP9903974A2 (hu) 2000-03-28
CO4900063A1 (es) 2000-03-27
BR9710372A (pt) 1999-08-17
KR20000067891A (ko) 2000-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL187848B1 (pl) Podstawione pirydyny, kompozycja farmaceutyczna, podstawione pirydyny jako selektywne inhibitory cyklooksygenazy-2 oraz zastosowanie podstawionych pirydyn
US6812346B2 (en) Substituted pyridines as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
ES2226167T3 (es) Piridinas 2,3,5-sustituidas como inhibidores de ciclooxigenasa 2.
US6046217A (en) 2,3,5-trisubstituted pyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
RS59198B1 (sr) Postupak za pravljenje zaštitne odeće
JP2001514669A (ja) シクロオキシゲナーゼ−２阻害薬としてのピリダジノン類
AU741754B2 (en) 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
US6004950A (en) 2-aminopyridines as inhibitors of cyclooxygenase-2
CA2252401C (en) Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selective cyclooxygenase-2 inhibitors
SA97180248B1 (ar) بيريدينات مستبدلة pyridines substituted كمثبطات سيكلو أىكسيجيناز-2 syclooxygenase inhibtors-2 إنتقائية