PL188233B1

PL188233B1 - Sposób formowania sprasowanej stałej, doustnej postaci dawkowania valsartanu

Info

Publication number: PL188233B1
Application number: PL97330709A
Authority: PL
Inventors: Robert Frank Wagner; Yoshimitsu Katakuse; Takashi Taike; Fujiki Yamato; Manfred Kohlmeyer
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1996-06-27
Filing date: 1997-06-18
Publication date: 2004-12-31
Also published as: RU2013113610A; DK0914119T3; CN1475207B; PT1410797E; PL330709A1; DE69738089T2; KR20060079260A; NZ524346A; ES2290400T3; EP1776953A1; CA2259148A1; ES2335683T3; NO20041287L; NO986056L; EP1767206A3; TW473394B; CN1951372A; ATE446749T1; EP1767207A2; EP0914119A2

Abstract

1. Sposób formowania sprasowanej stalej, doustnej postaci dawkowania valsarta- nu, znamienny tym, ze mieszanine zawierajaca jako skladnik czynny skuteczna ilosc valsartanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w której zawartosc skladnika czynnego wynosi powyzej 35% wagowych w odniesieniu do calkowitej masy stalej, do- ustnej postaci dawkowania, oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze odpowiednie do wytwarzania stalych, doustnych postaci dawkowania poddaje sie w sro- dowisku bezwodnym prasowaniu na sucho w nastepujacych etapach: (i) rozdrabnia sie skladnik czynny i farmaceutyczne substancje pomocnicze, (ii) poddaje sie mieszanine rozdrobnionego skladnika czynnego i substancji pomoc- niczych prasowaniu przy uzyciu sily sciskajacej z zakresu od 25 do 65 kN, przy minimal- nej sile sciskajacej koniecznej do uformowania koprymatu, (iii) przeksztalca sie koprymat w postac granulatu, (iv) prasuje sie granulat do utworzenia sprasowanej, stalej, doustnej postaci daw- kowania w formie tabletki. PL PL PL PL PL

Description

Podawanie doustne takich czynników farmaceutycznych jako tabletek czy kapsułek ma pewne zalety względem podawania pozajelitowego, takiego jak dożylne czy domięśniowe. Choroby wymagające leczenia preparatami iniekcyjnymi, bolesnymi przy podawaniu, są uważane za poważniejsze niż stany, które mogą być leczone za pomocą doustnych postaci dawkowania. Jednakże główna zaleta preparatów doustnych polega na możliwości samodzielnego przyjmowania, podczas gdy preparaty do podawania pozajelitowego w większości przypadków muszą być podawane przez lekarza lub personel paramedyczny.

Jednakże przygotowanie preparatu valsartanu jest trudne i dlatego też nie było możliwe wytworzenie preparatów do podawania doustnego w postaci tabletek w sposób rzetelny i pewny. Kapsułki stanowią niepożądaną postać preparatu, ponieważ aby przyjąć efektywne ilości składnika czynnego, który w przypadku valsartanu ma niską gęstość i przez to jest dość „puszysty”, konieczne jest użycie kapsułek o dużych rozmiarach.

Obecnie wynaleźliśmy stałą, doustną postać dawkowania, zawierającą valsartan lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, ewentualnie w połączeniu z HCTZ, która może być wytwarzana zgodnie ze sposobem według wynalazku, przy czym stała, doustna postać dawkowania posiada względnie małe rozmiary wobec ilości zastosowanego składnika czynnego. Wymienione stałe, doustne postacie dawkowania są mniejsze dla danej ilości składnika czynnego, niż w jakichkolwiek innych znanych preparatach zawierających tę substancję czynną.

Stałe, doustne postacie dawkowania formowane zgodnie ze sposobem według wynalazku, posiadają 'mniejsze rozmiary niż było to dotychczas możliwe dla danej dawki omawianego składnika czynnego. Ponadto otrzymywane doustne postacie dawkowania są trwałe zarówno w procesie produkcyjnym jak i w trakcie przechowywania, np. przez 2 lata w typowych opakowaniach, np. szczelnych aluminiowych opakowaniach typu „blister”.

Sformułowanie „ilość skuteczna” oznacza ilość składnika czynnego, która hamuje lub ogranicza rozwój leczonego stanu chorobowego bądź całkowicie lub częściowo leczy lub łagodzi ten stan. Taka ilość może być łatwo określona przez specjalistę w dziedzinie drogą rutynowych eksperymentów, bez niepożądanych nakładów pracy.

Valsartan jest szczególnie odpowiedni w połączeniach z innymi składnikami czynnymi, np. HCTZ. Hydrochlorothiazid jest znanym środkiem terapeutycznym, który jest przydatny w leczeniu nadciśnienia.

Stwierdzono, że valsartan lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, w zakresie wielkości dawki od około 10 do 250 mg, połączona z hydrochlorotiazydem w zakresie dawki od około 6 do 60 mg, jest odpowiednia do skuteczniejszego leczenia nadciśnienia. Przy tym zakresie dawek połączonych składników czynnych valsartan okazuje się mieć większą skuteczność w obniżaniu podwyższonego ciśnienia krwi do poziomu normalnego niż miałby przy zastosowaniu w tym samym zakresie wielkości dawki przy monoterapii. Ponadto jeśli hydrochlorotiazyd podaje się w połączeniu z valsartamem, środek moczopędny jest skuteczniejszy w porównaniu z monoterapiąprzy danym zakresie wielkości dawki.

Otrzymywanie valsartanu jest ujawnione w opisie patentowym US 5,399,578, który niniejszym włącza się jako odnośnik. Farmaceutycznie dopuszczalna sól valsartanu może być otrzymana sposobem znanym per se. A zatem na przykład, kwasowe sole addycyjne są otrzymywane w wyniku działania na valsartan kwasem lub odpowiednim reagentem jonowymiennym. Sole takie mogą być przekształcone w wolny kwas w typowy sposób przez działanie odpowiednim reagentem zasadowym.

Valsartan korzystnie jest obecny w swej wolnej postaci, to znaczy nie w postaci jednej ze swych soli.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób formowania sprasowanej stałej, doustnej postaci dawkowania, charakteryzujący się tym, że mieszaninę zawierającą jako składnik czynny skuteczną ilość valsartanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w której zawartość składnika czynnego wynosi powyżej 35% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy stałej, doustnej postaci dawkowania, oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze odpowiednie do wytwarzania stałych, doustnych postaci dawkowania poddaje się w środowisku bezwodnym prasowaniu na sucho w następujących etapach:

188 233 (i) rozdrabnia się składnik czynny i farmaceutyczne substancje pomocnicze, (ii) poddaje się mieszaninę rozdrobnionego składnika czynnego i substancji pomocniczych prasowaniu przy użyciu sity ściskającej z zakresu od 25 do 65 kN, przy minimalnej sile ściskającej koniecznej do uformowania koprymatu, (iii) przekształca się koprymat w postać granulatu, (iv) prasuje się granulat do utworzenia sprasowanej, stałej, doustnej postaci dawkowania w formie tabletki.

Według korzystnego wariantu realizacji przedmiotem wynalazku jest sposób formowania stałej, doustnej postaci dawkowania valsartanu, w którym zawartość składnika czynnego mieści się w zakresie od 40 do 65% wagowych, korzystniej - w zakresie od 45 do 65% wagowych, zaś najkorzystniej - wynosi powyżej 50% wagowych.

Według kolejnego korzystnego wariantu realizacji przedmiotem wynalazku jest sposób formowania stałej, doustnej postaci dawkowania valsartanu, w którym zawartość składnika czynnego w dawce jednostkowej wynosi 40 mg, 80 mg lub 160 mg.

Według innego, korzystnego wariantu realizacji przedmiotem wynalazku jest sposób formowania stałej, doustnej postaci dawkowania valsartanu, w którym dodatkowym składnikiem czynnym jest hydrochlorotiazyd (HCTZ), przy czym korzystnie dawka jednostkowa zawiera od 10 do 250 mg valsartanu i od 6 do 60 mg hydrochlorotiazydu (HCTZ), korzystniej dawka jednostkowa zawiera 80 lub 160 mg valsartanu i 12,5 mg hydrochlorotiazydu (HCTZ) lub 80 mg valsartanu i 12,5 lub 25 mg hydrochlorotiazydu (HCTZ) lub 160 mg valsartanu i 12,5 lub 25 mg hydrochlorotiazydu (HCTZ).

Stałe, doustne postacie dawkowania formowane zgodnie ze sposobem według wynalazku zawierają substancje pomocnicze typowe dla danej postaci dawkowania. Użyte środki wspomagające tabletkowanie mogą być środkami zwykle stosowanymi przy formowaniu tabletek, zgodnie z odnośną, rozległą literaturą przedmiotu, a w szczególności z książką Fiedlera „Lexicon der Hilfstoffe”, 4-te wydanie, ECV Aulendorf 1996, którą niniejszym włącza się jako odnośnik. Obejmują one, nie ograniczając zakresu, środki dezintegrujące, substancje wiążące, środki smarujące, środki poślizgowe, środki utrwalające, wypełniacze lub rozcieńczalniki, środki powierzchniowo czynne i tym podobne.

Jako środki dezintegrujące w szczególności wymienić sól wapniową karboksymetylocelulozy (CMC-Ca), sól sodową karboksymetylocelulozy (CMC-Na), usieciowany poliwinylopirolidon (PVP) (krospowidon, Polyplasdone-Kolllidon XL), kwas alginowy, alginian sodu i gumę guar, najkorzystniej zaś usieciowany PVP, krospowidon, usieciowaną CMC i Ac-Di-Sol.

Jako środki wiążące w szczególności można wymienić skrobię, np. skrobię ziemniaczaną, skrobię z pszenicy, skrobię z kukurydzy, celulozę mikrokrystaliczną, np. produkty znane pod nazwą handlową zastrzeżoną jako znak towarowy Avicel, Filtrak, Heweten lub Pharmacel, hydroksypropylocelulozę, hydroksyetylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę, np. hydroksypropylocelulozę o zawartości hydroksypropylu od 5 do 16% wagowych i Mw od 80 000 do 1 150 000, korzystniej od 140 000 do 850 000.

Jako środki poślizgowe w szczególności można wymienić krzemionkę koloidalną, np. Aerosil, trójkrzemian magnezu, sproszkowaną celulozę, skrobię, talk i fosforan wapnia.

Jako wypełniacze lub rozcieńczalniki można wymienić cukier puder, cukier przeznaczony do prasowania, dekstryniany, dekstryny, dekstrozę, laktozę, mannitol, mikrocelulozę, w szczególności mającą gęstość około 0,45 g/cm³, np. Avicel, sproszkowaną celulozę, sorbitol, sacharozę i talk.

Jako środki smarujące w szczególności można wymienić stearynian magnezu, glinu lub wapnia, PEG 4000 - 8000 i talk.

Ilość bezwzględna każdej z substancji pomocniczych i ilość względna w stosunku do innych substancji pomocniczych jest podobnie zależna od pożądanych właściwości stałej, doustnej postaci dawkowania i może również być dobrana przez osobę biegłą w dziedzinie rutynową drogą eksperymentalną, bez niepożądanych nakładów pracy. Na przykład stała, doustna postać dawkowania może być wybrana tak, aby wykazywać przyspieszone i/lub opóźnione uwalnianie składnika czynnego, z lub bez ilościowej regulacji uwalniania składnika czynnego.

188 233

Stałe, doustne postacie dawkowania według niniejszego wynalazku mogą być otrzymane w postaci drażetek, w którym to przypadku stała, doustna postać dawkowania jest dostarczona z typowym powleczeniem cukrowym, szelakowym lub innym powleczeniem filmem, typowo stosowanym w dziedzinie. Zwraca się uwagę na liczne znane sposoby powlekania wykorzystywane w dziedzinie, np. powlekanie natryskowe w złożu fluidalnym znanymi sposobami, np. z użyciem aparatury dostępnej z firmy Aeromatic, Glatt, Wurster lub Huttlin, w perforowanej panwi według sposobu Accela Gota lub sposób ostrzowego powlekania zanurzeniowego. W takich sposobach wykorzystuje się dodatki stosowane typowo podczas konfekcjonowania.

W nawiązaniu do powyższego, przedmiotem wynalazku według jednego z korzystnych wariantów wynalazku jest sposób formowania stałej, doustnej postaci dawkowania valsartanu, w którym substancje pomocnicze zawierają środek dezintegrujący, korzystnie - wybrany z grupy złożonej z CMC-Ca, CMC-Na, usieciowanego PVP, kwasu alginowego, alginianu sodu, gumy guar, usieciowanego CMC oraz Ac-Di-Sol, korzystnie w ilości od 2 do 20% wagowych, przy czym szczególnie korzystnie środkiem dezintegrującym jest krospowidon (usieciowany PVP), zaś jego zawartość w przypadku usieciowanego PVP wynosi od 10 do 20% wagowych.

Według kolejnego korzystnego wariantu realizacji przedmiotem wynalazku jest sposób formowania stałej, doustnej postaci dawkowania valsartanu, w którym substancje pomocnicze zawierają substancję wiążącą, korzystnie - wybraną z grupy złożonej ze skrobi takiej, jak skrobia ziemniaczana, skrobia z pszenicy i skrobia z kukurydzy, celulozy mikrokrystalicznej, hydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy i hydroksypropylometylocelulozy, korzystnie w ilości z zakresu od 10 do 45% wagowych, korzystniej - w zakresie od 20 do 30% wagowych, przy czym szczególnie korzystną substancją wiążącą jest celuloza mikrokrystaliczna, korzystnie w ilości z zakresu od 10 do 30% wagowych.

Według kolejnego korzystnego wariantu realizacji przedmiotem wynalazku jest sposób formowania stałej, doustnej postaci dawkowania valsartanu, w którym substancje pomocnicze zawierają środek poślizgowy, korzystnie - wybrany spośród krzemionki koloidalnej, trójkrzemianu magnezu, sproszkowanej celulozy, skrobi, talku i fosforanu wapnia, szczególnie korzystnie zaś będący krzemionką koloidalną, korzystnie w ilości z zakresu od 0,1 do 5% wagowych.

Według kolejnego korzystnego wariantu realizacji przedmiotem wynalazku jest sposób formowania stałej, doustnej postaci dawkowania valsartanu, w którym substancje pomocnicze zawierają środek smarujący, korzystnie - wybrany z grupy złożonej ze stearynianu magnezu, stearynianu glinu, stearynianu wapnia, PEG 4000-8000 oraz talku, szczególnie korzystnie zaś będący stearynianem magnezu, korzystnie w ilości z zakresu od 1 do 5% wagowych.

Według kolejnego korzystnego wariantu realizacji przedmiotem wynalazku jest sposób formowania stałej, doustnej postaci dawkowania valsartanu, w którym substancje pomocnicze zawierają wypełniacz lub rozcieńczalnik, korzystnie - wybrany z grupy złożonej z cukru pudru, cukru przeznaczonego do sprasowywania, dekstrynianów, dekstryny, dekstrozy, laktozy, mannitolu, mikrocelulozy, sproszkowanej celulozy, sorbitolu, sacharozy i talku, szczególnie korzystnie zaś będący celulozą mikrokrystaliczną Avicel, korzystnie w ilości z zakresu od 15 do 40% wagowych.

Sposób według wynalazku jest realizowany bez użycia wody, tj. stanowi sposób prasowania suchego. Sposób może być realizowany w warunkach temperatury i wilgotności otoczenia, nie jest konieczne zapewnienie aby proces był przeprowadzany w atmosferze suchej.

Wstępny etap mielenia (i) może być przeprowadzany zgodnie z typowymi metodami mielenia lub mikronizacji.

Składnik czynny i substancje pomocnicze mogą być mielone zarówno osobno jak i razem do osiągnięcia rozmiarów cząstek od około 0,1 pm do około 200 (un, korzystnie od 1,0 (im do 100 pm. Co najmniej 90% kryształów zarówno substancji czynnej jak i substancji pomocniczych mieści się w tych zakresach. Cząstki tego rozmiaru otrzymuje się typowymi sposobami rozdrabniania, np. w wyniku mielenia w młynie pneumatycznym, młynie młotkowym i sitowym, młynie udarowym, młynie kulowym lub młynie wibracyjnym.

188 233

Mikronizacja korzystnie jest realizowana znanymi sposobami z użyciem dezintegratorów ultradźwiękowych, np. typu BRANSON Sonifier lub poprzez mieszanie zawiesiny mieszadłem szybkoobrotowym, na przykład mieszadłem typu HOMOREX.

Zmielone cząstki mogą być ewentualnie na tym etapie przesiewane i zmieszane zgodnie ze znanymi sposobami.

Prasowanie z wytworzeniem koprymatu wymaga zagęszczania suchych zmielonych składników. Zagęszczanie może być przeprowadzane z użyciem technik formowania tłokowego lub korzystnie - prasowania walcowego. Aparatura do prasowania walcowego jest typowa i zasadniczo wykorzystuje dwa walce, które obracają się w kierunku do siebie nawzajem. Rama hydrauliczna dociska jeden z walców do drugiego, aby wywierać siłę sprasowującą na zmielone cząstki podawane do zagęszczacza walcowego poprzez układ przenośników ślimakowych.

Korzystnie stosuje się siłę prasowania pomiędzy 25 i 65 kN. W obrębie tego zakresu sił prasowania niespodziewanie odkryto, że dla każdego preparatu o danym składzie należy zastosować minimalną siłę prasowania w celu otrzymania stałej, doustnej postaci dawkowania, której granulat ulega rozpadowi na drobne cząstki z żądaną szybkością, np. rozpad zachodzi w przybliżeniu sześć razy szybciej dla stałej, doustnej postaci dawkowania prasowanej jak powyżej z minimalną siłą prasowania. Talk gwałtowny rozpad jest niezwykły w przypadku tabletek i jest podobny do szybkości rozpadu preparatu kapsułkowego. Dana minimalna siła prasowania zależy od zawartości składnika czynnego w preparacie jak również od ilości i rodzaju obecnych substancji pomocniczych.

Stała, doustna postać dawkowania, zawierająca składnik czynny złożony z 80 mg valsartanu i 12,5 mg HCTZ oraz odpowiednich substancji pomocniczych we właściwych ilościach jest korzystnie wytworzona sposobem, w którym siła prasowania użyta do wytworzenia koprymatu wynosi co najmniej 30 kN. Właściwe substancje pomocnicze we właściwych ilościach dla tego składnika czynnego mogą stanowić 31,5 mg celulozy mikrokrystalicznej, 1,5 mg bezwodnej krzemionki koloidalnej, 4,5 mg stearynianu magnezu i 20 mg usieciowanego PVP.

Stała, doustna postać dawkowania, zawierająca dawkę jednostkową 160 mg valsartanu i 12,5 mg HCTZ oraz odpowiednich substancji pomocniczych we właściwych ilościach jest korzystnie wytworzona sposobem, w którym siła prasowania użyta do wytworzenia koprymatu wynosi co najmniej 25 kN. Właściwe substancje pomocnicze we właściwych ilościach dla tego składnika czynnego mogą stanowić 75,5 mg celulozy mikrokrystalicznej, 3,0 mg bezwodnej krzemionki koloidalnej, 9,0 mg stearynianu magnezu i 40 mg usieciowanego PVP.

Dysponując tą informacją osoba biegła w dziedzinie będzie w stanie łatwo określić minimalną siłę prasowania dla innych preparatów o innym -składzie rutynową drogą eksperymentalną, bez niepożądanych nakładów prac)..

Szybkość walca ustawia się pomiędzy 1 i 15 obrotów na minutę, przy czym korzystnie wynosi ona od 1,3 do 7,5 obrotów na minutę. Po przejściu przez walce zagęszczona masa (koprymat) jest podobna do kawałków cienkiej wstęgi.

Koprymat może być przesiewany lub mielony z wytworzeniem granulatu. Przesiewanie w najprostszej postaci stanowi przepuszczanie koprymatu wynurzającego się z walców przez sito przy nadciśnieniu mechanicznym. Korzystniej koprymat jest przesiewany z użyciem młyna wibracyjnego, np. MGI624 Frewitt (Key International Inc.).

Tak utworzony granulat posiada dość szeroki zakres rozkładu wielkości cząstek np. od 9 do 340 mikrometrów. Na tym etapie procesu zagęszczania walcowego typową operacją jest sortowanie cząstek o wymiarach mniejszych lub większych niż pożądane i usuwanie ich z granulatu poprzez zawrócenie do obiegu lub recyrkulację. Zatem usunięte cząstki o wymiarach mniejszych lub większych niż pożądane typowo zagęszcza się ponownie lub kilkakrotnie w celu otrzymania pożądanego rozkładu wielkości cząstek granulatu. Taki proces jest czasochłonny i przez to zwiększa koszt wytwarzania stałych, doustnych postaci dawkowania. Ponadto dodatkowe przejście przez zagęszczacz walcowy przy tak znacznych siłach prasowania może mieć szkodliwy wpływ na składnik czynny i spowodować, że granulat będzie się mniej nadawał do prasowania w stałą, doustną postać dawkowania.

188 233

Jednakże stwierdzono, że granulat wyłaniający się po raz pierwszy z zagęszczacza walcowego po przesianiu lub zmieleniu i zawierający cząstki zarówno o wymiarach mniejszych lub większych niż pożądane, może być faktycznie prasowany z utworzeniem stałej, doustnej postaci dawkowania bez pogorszenia właściwości stałej, doustnej postaci dawkowania.

Prasowanie granulatu w rdzenie tabletek może być przeprowadzone w typowym urządzeniu tabletkującym, np. w mimośrodowym urządzeniu tabletkującym EK-0 Korsch lub tabletkarce rotacyjnej, korzystnie przy sile ściskającej większej od 2 kN. Rdzenie tabletek mogą różnić się kształtem i być, na przykład, okrągłe, owalne, podłużne, cylindryczne lub jakiegokolwiek innego odpowiedniego kształtu, i mogą również różnić się wielkością zależnie od stężenia środków terapeutycznych. Cechą charakterystyczną tabletek według wynalazku jest ich mały rozmiar w odniesieniu do ilości środka aktywnego w nich zawartego.

Według jednego z korzystnych wariantów realizacji przedmiotem wynalazku jest sposób formowania stałej, doustnej postaci dawkowania, w którym etap rozdrabniania (i) prowadzi się do uzyskania drobin składnika czynnego i substancji pomocniczych o średnicy, osobno lub łącznie, wynoszącej od 0,01 do 200 pm, przy czym co najmniej 90% kryształów mieści się w tym zakresie.

Według kolejnego korzystnego wariantu realizacji przedmiotem wynalazku jest sposób formowania stałej, doustnej postaci dawkowania, w którym w etapie prasowania (ii) w celu utworzenia koprymatu stosuje się siłę ściskającą wynoszącą co najmniej 30 kN.

Według kolejnego korzystnego wariantu realizacji przedmiotem wynalazku jest sposób formowania stałej, doustnej postaci dawkowania, w którym wytwarza się granulat o średnicy cząstek wynoszącej od 9 do 340 mikrometrów.

Według kolejnego korzystnego wariantu realizacji przedmiotem wynalazku jest sposób formowania stałej, doustnej postaci dawkowania, w którym otrzymuje się rdzeń tabletki o kształcie okrągłym, owalnym, wydłużonym lub cylindrycznym.

Według kolejnego korzystnego wariantu realizacji przedmiotem wynalazku jest sposób formowania stałej, doustnej postaci dawkowania, w którym tabletki o kształcie wydłużonym mają długość 10 do 11 mm, szerokość 5 do 6 mm i wysokość 3 do 4 mm, lub też mają długość 15 do 16 mm, szerokość 6 do 7 mm, wysokość 3,5 do 5 mm.

Według kolejnego korzystnego wariantu realizacji przedmiotem wynalazku jest sposób formowania stałej, doustnej postaci dawkowania, w którym tabletki mają objętość od 0,1 do 0,45 cm³.

Według kolejnego korzystnego wariantu realizacji przedmiotem wynalazku jest sposób formowania stałej, doustnej postaci dawkowania, w którym etap prasowania (ii) przeprowadza się przy użyciu prasy walcowej lub technik formowania tłokowego.

Według kolejnego korzystnego wariantu realizacji przedmiotem wynalazku jest sposób formowania stałej, doustnej postaci dawkowania, w którym etap (iii) realizuje się poprzez przesiewanie lub mielenie koprymatu.

Według kolejnego korzystnego wariantu realizacji przedmiotem wynalazku jest sposób formowania stałej, doustnej postaci dawkowania, w którym granulat prasuje się bez uprzedniego rozdzielania według wielkości ziarna.

Sposób wytwarzania koprymatu obejmuje podawanie mieszaniny rozdrobnionego składnika czynnego i substancji pomocniczych prasowaniu przy użyciu siły ściskającej z zakresu od 25 do 65 kN, przy minimalnej sile ściskającej, przy czym składnikiem czynnym jest skuteczna ilość valsartanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli o zawartości składnika czynnego powyżej 35% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy stałej, doustnej postaci dawkowania, zaś substancje pomocnicze są farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami pomocniczymi, odpowiednimi do wytwarzania stałych, doustnych postaci dawkowania.

Sprasowaną stałą, doustną postać dawkowania stanowiącą mieszaninę zawierającą jako składnik czynny skuteczną ilość valsartanu łub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w której zawartość składnika czynnego wynosi powyżej 35% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy stałej, doustnej postaci dawkowania, oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze odpowiednie do wytwarzania stałych, doustnych postaci dawkowania poddaje się w środowisku bezwodnym prasowaniu na sucho w następujących etapach:

188 233 (i) rozdrabnia się składnik czynny i farmaceutyczne substancje pomocnicze, (ii) poddaje się mieszaninę rozdrobnionego składnika czynnego i substancji pomocniczych prasowaniu przy użyciu siły ściskającej z zakresu od 25 do 65 kN, przy minimalnej sile ściskającej koniecznej do uformowania koprymatu, (iii) przekształca się koprymat w postać granulatu, (iv) prasuje się granulat do utworzenia sprasowanej, stałej, doustnej postaci dawkowania w formie tabletki.

Koprymat uzyskuje się w ten sposób, że mieszaninę zawierającą jako składnik czynny skuteczną ilość valsartanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w której zawartość składnika czynnego wynosi powyżej 35% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy stałej, doustnej postaci dawkowania, oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze odpowiednie do wytwarzania stałych, doustnych postaci dawkowania poddaje się w środowisku bezwodnym prasowaniu na sucho w następujących etapach:

(i) rozdrabnia się składnik czynny i farmaceutyczne substancje pomocnicze, (ii) poddaje się mieszaninę rozdrobnionego składnika czynnego i substancji pomocniczych prasowaniu z użyciem prasy walcowej lub technik formowania tłokowego, stosując siłę ściskającą z zakresu od 25 do 65 kN, przy minimalnej sile ściskającej koniecznej do uformowania koprymatu.

Granulat uzyskuje się w ten sposób, że mieszaninę zawierającą jako składnik czynny skuteczną ilość valsartanu łub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w której zawartość składnika czynnego wynosi powyżej 35% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy stałej, doustnej postaci dawkowania, oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze odpowiednie do wytwarzania stałych, doustnych postaci dawkowania poddaje się w środowisku bezwodnym prasowaniu na sucho w następujących etapach:

(i) rozdrabnia się składnik czynny i farmaceutyczne substancje pomocnicze, (ii) poddaje się mieszaninę rozdrobnionego składnika czynnego i substancji pomocnizych prasowaniu przy użyciu siły ściskającej z zakresu od 25 do 65 kN, przy minimalnej sile ściskającej koniecznej do uformowania koprymatu, (iii) przekształca się koprymat w postać granulatu.

Następujące przykłady służą zilustrowaniu wynalazku.

Przykład 1: Sposób wytwarzania preparatu o następującym składzie:

Valsartan 80,0 mg (53,3%)

Hydrochlorotiazyd 12,5 mg (8,3%)

Koloidalna bezwodna krzemionka AEROSIL 1,5 mg (1,0%)

Mikrokrystaliczna celuloza AVICEL 31,5π^(2 ł %)

Poliwinylopirolidon CROSPOYIDONE 20,0 mg (133%)

Stearynian magnezu 4,5 mm (3,O%%

150,0 mg

Składniki z wyjątkiem części stearynianu magnezu miesza się w zbiorniku mieszalnika. Wymieszany materiał przesiewa się i miesza wstępnie przez dodatkowy okres czasu w zbiorniku mieszalnika. Wymieszany materiał sprasowuje się przy użyciu zagęszczarki walcowej (Bepex Pharmapaktor L 200/50 P, Hosokawa Micron Group) z zastosowaniem siły prasowania 25 - 65 kN i prędkości walca 1,1- 7,5 obrotów na minutę.

Sprasowany materiał ponownie przesiewa się, dodaje się pozostałą ilość stearynianu magnezu i ostatecznie miesza w zbiorniku mieszalnika. Następnie 150 mg homogennej mieszaniny prasuje się w tabletki przy użyciu owalnych stempli (10 x 5,2 mm). Otrzymane tabletki mają długość 10,0-10,2 mm, szerokość 5,2-5,4 mm i wysokość 1,1-3,9 mm.

Przykład la: Sposób powlekania stałej, doustnej postaci dawkowania z przykładu 1 filmem kompozycji powłokowej o składzie:

Celuloza H-P-M681 2,76 mg

Tlenek Fe (żółty) 17268 0,025 mg

Tlenek Fe (czerwony) 17266 0,025 mg

188 233

PEG 8000 (płatki) 0,5 mg

Talk PH 2,0 mg

Dwutlenek tytanu PH OJ mg

Woda dejonizowana 2,5 mg

Etanol + 5% alkoholu izopropylowego 20,0 mg

PEG i celulozę rozpuszcza w wodzie dejonizowanej. Pozostałe składniki zawiesza się w uzyskanym roztworze. Aparat do powlekania natryskowego (Driacoater DRC-500, Powrex Ltd) napełnia się stałą, doustną postacią dawkowania z przykładu 1. Kompozycję powłokową natryskuje się na stałą doustną postać dawkowania, wirującą w aparacie z prędkością 6-12 obrotów na minutę. Ciśnienie natrysku wynosi 1,9 - 2,2 kg/cm², zaś szybkość natrysku wynosi 5,9 - 7,9 g/min. Następnie powleczoną stałą, doustną postać dawkowania suszy się w aparacie do powlekania w temperaturze 40°C aż do uzyskania zawartości wilgoci w powleczonej stałej, doustnej postaci dawkowania mniejszej niż 2,5% wagowych. Otrzymane tabletki mają długość 10,1-10,3 mm, szerokość 5,3-5,5 mm i wysokość 3,4-4,0 mm.

Przykład 2: Sposób wytwarzania preparatu o następującym składzie:

Valsartan 166,0 mg (55,3%)

Hydrochlorotiazyd 12,5 mg (4,2%)

Koloidalna bezwodna krzemionka AEROSIL 3,0 mg (1,0%)

Mikrokrystaliczna celuloza AYICEL 75,5 mg ((2 jO

Poliwinylopirolidon CROSPOYIDONE 44,0 nm g 133%%

Stearynian magnezu (FACI) 9,9η^ (3 ,0/0%

300,0 mg

Składniki z wyjątkiem części stearynianu magnezu miesza się w zbiorniku mieszalnika. Wymieszany materiał przesiewa się i miesza wstępnie przez dodatkowy okres czasu w zbiorniku mieszalnika. Wymieszany materiał sprasowuje się przy użyciu zagęszczarki walcowej (Bepex Pharmapaktor L 200/50 P, Hosokawa Micron Group) z zastosowaniem siły prasowania 25 - 65 kN i prędkości walca 1,3 - 7,5 obrotów na minutę. Sprasowany materiał ponownie przesiewa się, dodaje się pozostałą ilość stearynianu magnezu i ostatecznie miesza w zbiorniku mieszalnika. Następnie 300 mg homogennej mieszaniny prasuje się w tabletki przy użyciu owalnych stempli. Otrzymane tabletki mają długość 15,0-15,2 mm, szerokość 6,0-6,2 mm i wysokość 3,9-4,7 mm.

Przykład 3: Sposób wytwarzania preparatu o następującym składzie:

Valsartan 80,0 mg (40%)

AEROSIL 200 10,0 mg (5%)

L-HPC* *L-11 87,0 mg (43%)

Stearynian magnezu 3,0 mg (1,5%)

AYICELPH-301 10,0 mg (5%)

L-HPC* L-21 5,0 mg (2,5%)

AEROSIL 200 1,0 mg (0,5%)

Talk 2,0 mg (1,0%)

Stearynian magnezu 2,0 mg (1,0%) *hydroksypropylocelułoza 200,0 mg

Składniki (powyżej linii) miesza się w zbiorniku mieszalnika. Wymieszany materiał przesiewa się i miesza wstępnie przez dodatkowy okres czasu w zbiorniku mieszalnika. Wymieszany materiał prasuje się z użyciem zagęszczarki walcowej (Bepex Pharmapaktor L 200/50 P, Hosokawa Micron Group) z zastosowaniem siły prasowania 25 - 65 kN i prędkości walca 1,3-7,5 obrotów na minutę. Sprasowany materiał ponownie przesiewa się, dodaje się składniki wymienione poniżej linii i ostatecznie miesza się całość w zbiorniku mieszalnika. Następnie 200 mg homogennej mieszaniny prasuje się w tabletki przy użyciu owalnych stempli (10 x 5,2 mm). Otrzymane tabletki mają średnicę 8,5 mm i grubość 3,9 mm.

188 233

Przykład 3A: Sposób powlekania stałej, doustnej postaci dawkowania z przykładu 3 filmem kompozycji powłokowej o składzie:

Dwutlenek tytanu 1,00 mg

TC-5R* 3,68 mg

PEG 6000 0,66 mg

Talk 2.66 me

8,00 mg *= hydroksypropylometyloceluloza

Claims

1. Sposób formowania sprasowanej stałej, doustnej postaci dawkowania valsartanu, znamienny tym, że mieszaninę zawierającą jako składnik czynny skuteczną ilość valsartanu lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, w której zawartość składnika czynnego wynosi powyżej 35% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy stałej, doustnej postaci dawkowania, oraz farmaceutycznie dopuszczalne substancje pomocnicze odpowiednie do wytwarzania stałych, doustnych postaci dawkowania poddaje się w środowisku bezwodnym prasowaniu na sucho w następujących etapach:

(i) rozdrabnia się składnik czynny i farmaceutyczne substancje pomocnicze, (ii) poddaje się mieszaninę rozdrobnionego składnika czynnego i substancji pomocniczych prasowaniu przy użyciu sity ściskającej z zakresu od 25 do 65 kN, przy minimalnej sile ściskającej koniecznej do uformowania koprymatu, (iii) przekształca się koprymat w postać granulatu, (iv) prasuje się granulat do utworzenia sprasowanej, stałej, doustnej postaci dawkowania w formie tabletki.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę zawierającą od 40 do 65% wagowych składnika czynnego.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę zawierającą od 45 do 65% wagowych składnika czynnego.

4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę o zawartości składnika czynnego powyżej 50% wagowych.

5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zawartość valsartanu w dawce jednostkowej wynosi 40 mg, 80 mg lub 160 mg.

6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę zawierającą dodatkowo hydrochlorotiazyd (HCTZ) jako składnik czynny.

7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że zawartość valsartanu w dawce jednostkowej wynosi pomiędzy 10 i 250 mg, zaś zawartość HCTZ w dawce jednostkowej wynosi pomiędzy 6 i 60 mg.

8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że zawartość valsartanu w dawce jednostkowej wynosi 80 łub 160 mg, zaś zawartość hCtZ w dawce jednostkowej wynosi 12,5 mg.

9. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że zawartość valsartanu w dawce jednostkowej wynosi 80 mg, zaś zawartość HCTZ w dawce jednostkowej wynosi 12,5 mg lub 25 mg, lub zawartość valsartanu w dawce jednostkowej wynosi 160 mg, zaś zawartość HCTZ w dawce jednostkowej wynosi 12,5 mg lub 25 mg.

10. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę, w której substancje pomocnicze obejmują środek dezintegrujący.

11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę, w której środek dezintegrujący wybrany jest z grupy złożonej z soli wapniowej karboksymetylocelulozy, soli sodowej karboksymetylocelulozy, usieciowanego poliwinylopirolidonu, kwasu alginowego, alginianu sodu, gumy guar, usieciowanej karboksymetylocelulozy oraz usieciowanej soli sodowej karboksymetylocelulozy.

12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę zawierającą od 2 do 20% wagowych środka dezintegrującego.

13. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że środkiem dezintegrującym jest usieciowany poliwinylopirolidon.

14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę zawierającą od 10 do 20% wagowych usieciowanego poliwinylopirolidonu.

188 233

15. Sposób według zastrz. 11 albo 12, znamienny tym, że środkiem dezintegrującym jest usieciowany poliwinylopirolidon.

16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę zawierającą od 10 do 20% wagowych usieciowanego poliwinylopirolidonu.

17. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę, w której substancje pomocnicze obejmują substancję wiążącą

18. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę zawierającą substancję wiążącą wybraną z grupy złożonej ze skrobi takiej, jak skrobia ziemniaczana, skrobia z pszenicy i skrobia z kukurydzy, celulozy mikrokrystalicznej, hydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy i hydroksypropylometylocelulozy.

19. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę zawierającą od 10 do 45% wagowych substancji wiążącej.

20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę zawierającą od 20 do 30% wagowych substancji wiążącej.

21. Sposób według zastrz. 17, znamienny tym, że jako substancję wiążącą stosuje się celulozę mikrokrystaliczną.

22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę zawierającą od 10 do 30% wagowych celulozy mikrokrystalicznej.

23. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę, w której substancje pomocnicze obejmują środek poślizgowy.

24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę zawierającą środek poślizgowy wybrany spośród krzemionki koloidalnej, trój krzemianu magnezu, sproszkowanej celulozy, skrobi, talku i fosforanu wapnia.

25. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że środkiem poślizgowym jest krzemionka koloidalna.

26. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę zawierającą od 0,1 do 5% wagowych środka poślizgowego.

27. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę, w której substancje pomocnicze obejmują środek smarujący.

28. Sposób według zastrz. 27, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę zawierającą środek smarujący wybrany z grupy złożonej ze stearynianu magnezu, stearynianu glinu, stearynianu wapnia, polietylenoglikolu 4000-8000 oraz talku.

29. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że jako środek smarujący stosuje się stearynian magnezu.

30. Sposób według zastrz. 29, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę zawierającą od 0,1 do 5% wagowych stearynianu magnezu.

31. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, albo 5, albo 6, albo 7, albo 8, albo 9, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę, w której substancje pomocnicze obejmują wypełniacz lub rozcieńczalnik.

32. Sposób według zastrz. 31, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę zawierającą wypełniacz lub rozcieńczalnik wybrany z grupy złożonej z cukni pudru, cukru przeznaczonego do sprasowywania, dekstrynianów, dekstryny, dekstrozy, laktozy, mannitolu, mikrocelulozy, sproszkowanej celulozy, sorbitolu, sacharozy i talku.

33. Sposób według zastrz. 32, znamienny tym, że wypełniaczem lub rozcieńczalnikiem jest celuloza mikrokrystaliczna Avicel.

34. Sposób według zastrz. 33, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę zawierającą od 15 do 40% wagowych wypełniacza lub rozcieńczalnika.

35. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap rozdrabniania (i) prowadzi się do uzyskania drobin składnika czynnego i substancji pomocniczych o średnicy, osobno lub łącznie, wynoszącej od 0,1 do 200 pm, przy czym co najmniej 90% kryształów mieści się w tym zakresie.

188 233

36. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że w etapie prasowania (ii) w celu utworzenia koprymatu stosuje się siłę ściskającą wynoszącą co najmniej 30 kN.

37. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytwarza się granulat o średnicy cząstek wynoszącej od 9 do 340 pm.

38. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że otrzymuje się rdzeń tabletki o kształcie okrągłym, owalnym, wydłużonym lub cylindrycznym.

39. Sposób według zastrz. 38, znamienny tym, że otrzymuje się tabletki o kształcie wydłużonym, o długości 10 do 11 mm, szerokości 5 do 6 mm i wysokości 3 do 4 mm.

40. Sposób według zastrz. 38, znamienny tym, że otrzymuje się tabletki o kształcie wydłużonym, o długości 15 do 16 mm, szerokości 6 do 7 mm i wysokości 3,5 do 5 mm.

41. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że otrzymuje się tabletki o objętość od 0,1 do 0,45 cm³.

42. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap prasowania (ii) przeprowadza się przy użyciu prasy walcowej lub technik formowania tłokowego.

43. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że etap (iii) realizuje się poprzez przesiewanie lub mielenie koprymatu.

44. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że granulat prasuje się bez uprzedniego rozdzielania według wielkości ziarna.

45. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że otrzymuje się sprasowaną, stałą, doustną postać dawkowania zawierającą:

valsartan hydrochlorotiazyd bezwodna krzemionka koloidalna celuloza mikrokrystaliczna poliwinylopirolidon stearynian magnezu

80,0 mg (53,3%) 12,2 mg (8,8%)

5 mg (1,0%) 31,5 mig 821,0%) 22,0η^ (13,3%) 4,5 mm Q,0%)

46. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że otrzymuje się sprasowaną, stałą, doustną postać dawkowania zawierającą:

160,0 mg (53,3%) 12,2 mm 0(4,2^)

Ί5,5 mg 825,22% 40,0 mg 8(3,33%)

9 mg (30)%)

47. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, Ż8 otrzymuj8 iię sprasowaąą, stałą, doustną postać dawkowania zawierającą:

valsartan krzemionka koloidalna 200 hzd.rokszpropzloceluloza L-11 sSerrznirn magnezu celuloza mikrokrystaliczna 301 hydroksypropyloceluloza L-21 talk

80 mig (40%)

11,Om m (6(6%) 88,0 mg 844,5 5/0) 5,0 08m g(5%) 10,0 m0 m%(

5,5 0^ (ι^) 2,2 08m g 1(1,/0)

WA rrło 1o {ηιηηΛίναιηια cnracmi/anpi ęto-łoi rl/MictnAi opi /naotVpW yiiaiCiX,Cbv. UviV V^Z<Y óuuuuuu ivmiv uiunu u^/xwuw »»uxxvj , U<i^xvj8 uvuduxvj wania zawierającej valsattrn, w szczególności sposobu formowania sprasowanej, stałej, doustnej postaci dawkowania zawierającej valsartan i hydrochlorotiazyd (HCTZ).

Antagonista receptora angiotensyny II - valsartan - jesi znany ze skuteczności w leczeniu zasioinowej niewydolności serca i obniżania ciśnienia krwi niezależnie od wieku, płci i rasy, i również jest dobrze tolerowany. Wiadomo również, że jego połączenie z HCTZ jest użyteczne w leczeniu nadciśnienia.