ES2290400T3 - Formas de dosificacion oral solidas que comprenden valsartan. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para elaborar una forma de dosificación oral sólida que comprende a) un agente activo que contiene una cantidad eficaz de valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y b) aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de formas de dosificación oral sólidas mediante métodos de compresión, que comprende las etapas de i) triturar el agente activo y los aditivos farmacéuticamente aceptables, ii) someter una mezcla del agente activo y los aditivos triturados a compresión para formar un comprimido, en donde la compresión para formar un comprimido requiere la compactación de los componentes triturados secos, iii) convertir el comprimido en un granulado y iv) comprimir el granulado para formar la forma de dosificación oral sólida.
Description
Formas de dosificación oral sólidas que
comprenden valsartán.
La invención se refiere a formas de dosificación
oral sólidas que contienen valsartán, en particular formas de
dosificación oral sólidas que contienen valsartán e
hidroclorotiazida (HCTZ) y a un procedimiento para formar las
mismas.
Se sabe que el antagonista de receptor de
angiotensina II - valsartán - es eficaz en el tratamiento del fallo
cardíaco congestivo y la reducción de la presión sanguínea
independientemente de la edad, el sexo o la raza y también es bien
tolerado. También se conoce su combinación con HCTZ para el
tratamiento de la hipertensión.
Fujimura Y. y otros, Chemical Abstracts, 1996,
vol. 124, extracto Nº 220073, describen un efecto antihipertensivo
de una combinación de valsartán e hidroclorotiazida (HCTZ). El
documento no describe una forma de dosificación oral sólida o un
procedimiento para formar una forma de dosificación oral sólida.
Grun A. y otros, "A comparison of the efficacy
and tolerability of a new angiotensin II antagonist, valsartan,
with enalapril in patients with mild to moderate essential
hypertension", European Heart Journal, 1995, vol. 16, página 61,
describen la aplicación combinada de valsartán e hidroclorotiazida
(HCTZ). El documento no describe una forma de dosificación oral
sólida o un procedimiento para formar una forma de dosificación oral
sólida.
WO 95/24901 se dirige al tratamiento de la
nefropatía diabética con valsartán. En el ejemplo de formulación 1
se describe una cápsula de gelatina dura que comprende valsartán
como agente activo. La cápsula de gelatina dura se produce mediante
una etapa de granulación en húmedo.
Markham A. y otros, "Valsartan: a review of
its pharmacology and therapeutic use in essential hypertension",
DRUGS, 1997, vol. 54, Nº 2, páginas 299-311,
describen propiedades farmacodinámicas o farmacocinéticas del
valsartán. El documento no describe una forma de dosificación oral
sólida de un procedimiento para formar tal forma de dosificación
oral sólida.
US 5 399 578 describe un gran número de
compuestos acilados. En los ejemplos 92 y 93, composiciones que
comprenden valsartán se granulan en una solución acuosa.
Liebermann y otros, "Pharmaceutical Dosage
Forms: Tablets", 1989, páginas 108-110,
173-177, 227-246, se refieren a
diferentes aditivos farmacéuticos que pueden usarse en formas de
dosificación farmacéuticas, por ejemplo, se describen diferentes
desintegrantes. El documento no menciona el valsartán.
La administración oral de tales agentes
farmacéuticos como tabletas o cápsulas tiene ciertas ventajas sobre
la administración parenteral, tal como i.v. o i.m.: Se considera que
las enfermedades que requieren el tratamiento con formulaciones
inyectables dolorosas son más graves que los estados que pueden
tratarse con formas de dosificación oral. Sin embargo, se considera
que la principal ventaja con las formulaciones orales es su
idoneidad para la autoadministración mientras que las formulaciones
parenterales han de ser administradas en la mayoría de los casos
por un médico o personal paramédico.
Sin embargo, el valsartán es difícil de formular
y hasta hora no ha sido posible elaborar formulaciones orales en
forma de tabletas de un modo fiable y robusto.
Las cápsulas no son deseables ya que deben
usarse cápsulas grandes para alojar cantidades eficaces de agente
activo, que en el caso del valsartán es de baja densidad y por lo
tanto es bastante voluminoso.
Se ha encontrado ahora una forma de dosificación
oral sólida que contiene valsartán o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo opcionalmente en combinación con HCTZ que puede
producirse de acuerdo con un procedimiento fiable y robusto, forma
de dosificación oral sólida que es pequeña con relación a la
cantidad de agente activo usado. Dichas formas de dosificación oral
sólidas son más pequeñas, para una cantidad dada de agente activo,
que cualesquiera formulaciones conocidas de esta substancia
activa.
De acuerdo con la invención se proporciona una
forma de dosificación oral sólida producida de acuerdo con un
método como el definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1
a 7, que comprende
- a)
- un agente activo que contiene una cantidad eficaz de valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
- b)
- aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de formas de dosificación oral sólidas mediante métodos de compresión,
en donde, preferiblemente, el
agente activo está presente en una cantidad de más de 35% en peso,
preferiblemente más de 50% en peso basado en el peso total de la
forma de dosificación oral sólida. En particular, la cantidad de
agente activo puede estar presente en una cantidad de 45 a 65% en
peso, por ejemplo de 57 a 62% en
peso.
Formas de dosificación orales sólidas de acuerdo
con la invención proporcionan la administración de la substancia
activa en una forma oral más pequeña de lo que era hasta ahora
posible para una dosis unitaria dada de agente activo. Por otra
parte, las formas de dosificación oral obtenidas son estables tanto
para el procedimiento de producción como durante el almacenamiento,
por ejemplo, durante 2 años en un envase convencional, por ejemplo
envases de blister de aluminio sellados.
Por "cantidad eficaz" se entiende la
cantidad de agente activo que detiene o reduce el avance del estado
que se trata o que de otro modo cura completamente o parcialmente o
actúa paliativamente sobre el estado. Tal cantidad puede ser
determinada fácilmente por un experto en la técnica y sin un trabajo
excesivo.
En la forma de dosificación oral sólida de
acuerdo con la invención en la que el agente activo consiste
totalmente en valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, se prefiere que el agente activo esté presente en una
cantidad de 10 a 250 mg, más preferiblemente de 40 a 160 mg, lo más
preferiblemente de 40 a 80 mg, por ejemplo 40, 80 ó 160 mg.
El agente activo valsartán es particularmente
adecuado para la combinación con otros agentes activos, por ejemplo
HCTZ.
De acuerdo con esto, en una modalidad adicional
de la invención se proporciona una forma de dosificación oral
sólida como la descrita anteriormente aquí que contiene
adicionalmente HCTZ como un componente del agente activo.
Se ha encontrado que el valsartán, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, combinado en un intervalo de
dosis de aproximadamente 10 a 250 mg con hidroclorotiazida en un
intervalo de dosis de aproximadamente 6 a 60 mg, es adecuado para
el tratamiento más eficaz de la hipertensión. Con estos intervalos
de dosis de los agentes activos combinados, se encuentra que el
valsartán tiene una mayor eficacia para reducir la presión
sanguínea elevada hasta niveles normales de lo que tendría si se
usara al mismo intervalo de dosis en monoterapia. Por otra parte,
cuando se está administrando hidroclorotiazida en combinación con
valsartán, el agente diurético es más eficaz en comparación con la
monoterapia al intervalo de dosis indicado. Particularmente adecuado
es un intervalo de dosis de aproximadamente 50 y 100 mg de
valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y de
aproximadamente 10 a 30 mg de hidroclorotiazida. Se prefiere más una
dosis unitaria de aproximadamente 80 mg de valsartán y 12,5 mg o 25
mg de hidroclorotiazida y 160 mg de valsartán y 12,5 mg o 25 mg de
hidroclorotiazida. La relación en peso de valsartán o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo a hidroclorotiazida es de
aproximadamente 1:6 a aproximadamente 42:1, más preferiblemente de
2:1 a 13:1, lo más preferiblemente de 2:1 a 10:1.
La presente invención se refiere particularmente
a una forma de dosificación oral sólida que contiene como el agente
activo a) una dosis unitaria entre aproximadamente 10 y 250 mg,
especialmente entre aproximadamente 50 y 100 mg, de valsartán o una
sal farmacéuticamente del mismo; y
una dosis unitaria entre aproximadamente 6 y 60
mg, especialmente entre aproximadamente 10 y 30 mg, de
hidroclorotiazida.
Una modalidad especialmente preferida de la
invención es una forma de dosificación oral sólida que contiene como
el agente activo a)
una dosis unitaria de aproximadamente 80 mg o
160 mg de valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
y
una dosis unitaria de aproximadamente 12,5 mg de
hidroclorotiazida.
La preparación de valsartán se describe en la
memoria descriptiva de Patente de EE.UU. Nº 5 399 578. Una sal
farmacéuticamente aceptable de valsartán puede prepararse de una
manera conocida de por sí. Así, por ejemplo, se obtienen sales de
adición de ácidos mediante el tratamiento con un ácido o un agente
de intercambio iónico adecuado. Tales sales pueden convertirse en
el ácido libre de una manera convencional mediante el tratamiento
con un agente básico adecuado.
El valsartán está preferiblemente en su forma
libre, esto es, no en una de sus formas de sal.
La hidroclorotiazida es un agente terapéutico
conocido que es útil en el tratamiento de la hipertensión.
Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo
con la invención comprende aditivos convencionales en la forma de
dosificación en cuestión. Adyuvantes de formación de tabletas,
usados comúnmente en la formulación de tabletas, pueden usarse y se
hace referencia a la bibliografía extensiva sobre la materia, véase
en particular Fiedler's "Lexicon der Hilfstoffe", 4ª Edición,
ECV Aulendorf 1996. Estos incluyen, pero no se limitan a,
desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, deslizantes, agentes
estabilizantes, cargas o diluyentes, tensioactivos y similares.
Como desintegrantes pueden mencionarse
particularmente CMC-Ca, CMC-Na, PVP
reticulada (Crospovidone, Polyplasdone of Kollidon XL), ácido
algínico, alginato sódico y goma guar, lo más preferiblemente PVP
reticulada, Crospovidone, CMC reticulada y
Ac-Di-Sol.
Como aglutinantes pueden mencionarse
particularmente almidones, por ejemplo almidón de patata, almidón de
trigo, almidón de maíz, celulosa microcristalina, por ejemplo
productos conocidos bajo las marcas comerciales registradas Avicel,
Filtrak, Heweten o Pharmacel, hidroxipropilcelulosa,
hidroxietilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo
hidroxipropilcelulosa que tiene un contenido de hidroxipropilo de 5
a 16% en peso y un Pm de 80.000 a 1.150.000, más preferiblemente de
140.000 a 850.000.
Como deslizantes pueden mencionarse en
particular sílice coloidal, por ejemplo Aerosil, trisilicato
magnésico, celulosa en polvo, almidón, talco y fosfato cálcico
dibásico.
Como cargas o diluyentes pueden mencionarse
azúcar de confitería, azúcar comprimible, dextratos, dextrina,
dextrosa, lactosa, manitol, microcelulosa, en particular que tiene
una densidad de aproximadamente 0,45 g/cm^{3}, por ejemplo
Avicel, celulosa en polvo, sorbitol, sacarosa y talco.
Como lubricantes pueden mencionarse en
particular Mg, Al o estearato Ca, PEG 4000-8000 y
talco.
Uno o más de estos aditivos pueden seleccionarse
y usarse por el técnico teniendo en cuenta las propiedades deseadas
particulares de la forma de dosificación oral sólida mediante
experimentación habitual y sin trabajo excesivo.
La cantidad de cada tipo de aditivo empleado,
por ejemplo deslizante, aglutinante, desintegrante, carga o
diluyente o lubricante, puede variar dentro de intervalos
convencionales en la técnica. Así, por ejemplo, la cantidad de
deslizante puede variar dentro de un intervalo de 0,1 a 10% en peso,
en particular de 0,1 a 5% en peso, por ejemplo de 0,1 a 0,5% en
peso; la cantidad de aglutinante puede variar dentro de un intervalo
de aproximadamente 10 a 45% en peso, por ejemplo de 20 a 30% en
peso; la cantidad de desintegrante puede variar dentro de un
intervalo de 2 a 20% en peso, por ejemplo 15% en peso; la cantidad
de carga o diluyente puede variar dentro de un intervalo de 15 a
40% en peso; mientras que la cantidad de lubricante puede variar
dentro de un intervalo de 0,1 a 5,0% en peso.
Es característico de las presentes formas de
dosificación oral sólidas que contienen solo una cantidad
relativamente pequeña de aditivos dado el alto contenido de agente
activo. Esto permite la producción de formas de dosificación
unitaria físicamente pequeñas. La cantidad total de aditivos en una
dosificación unitaria dada puede ser aproximadamente 65% en peso o
menos basado en el peso total de la forma de dosificación oral
sólida, más particularmente aproximadamente 50% o menos.
Preferiblemente, el contenido de aditivo está en el intervalo de
aproximadamente 35 a 55% en peso, más particularmente de 45 a 55%
en peso, por ejemplo de 38 a 43% en peso.
Las cantidades absolutas de cada aditivo y las
cantidades relativas con respecto a otros aditivos dependen de
forma similar de las propiedades deseadas de la forma de
dosificación oral sólida y también pueden ser elegidas por el
experto mediante experimentación habitual sin trabajo excesivo. Por
ejemplo, la forma de dosificación oral sólida puede elegirse para
exhibir liberación acelerada y/o retardada del agente activo con o
sin control cuantitativo de la liberación de agente activo.
Así, cuando se desea una liberación acelerada,
por ejemplo aproximadamente 90% de liberación en menos de 10
minutos, más particularmente un período de 5 minutos, puede usarse
un desintegrante tal como polivinilpirrolidona reticulada, por
ejemplo los productos conocidos bajo las marcas comerciales
registradas Polyplasdone® XL o Kollidon®CL, que tienen en
particular un peso molecular por encima de 1.000.000, que tienen más
particularmente una distribución de tamaños de partícula de menos
de 400 micras o menos de 74 micras, o aditivos reactivos (mezclas
efervescentes) que efectúan una desintegración rápida de la tableta
en presencia de agua, por ejemplo las llamadas tabletas
efervescentes que contienen una forma sólida ácida, típicamente
ácido cítrico, que actúa en agua sobre una base que contiene
dióxido de carbono combinado químicamente, por ejemplo
hidrogenocarbonato sódico o carbonato sódico, y libera dióxido de
carbono.
En cambio, si se desea una liberación retardada,
puede emplearse tecnología de revestimiento de pellas, sistemas de
matriz cerosa, tabletas de matriz polímera o revestimientos
polímeros convencionales en la técnica.
El control cuantitativo de la liberación del
agente activo puede alcanzarse mediante técnicas convencionales
conocidas en la especialidad. Tales formas de dosificación se
conocen como sistemas osmóticos orales (OROS), tabletas revestidas,
tabletas de matriz, tabletas revestidas en prensa, tabletas de
varias capas y similares.
En una forma de dosificación oral sólida en la
que el agente activo consiste totalmente en valsartán o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, aditivos preferidos son
celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa,
carboximetilcelulosa (CMC) o CMC-Ca, estearato de
Mg, Ca o Al, sílice coloidal anhidra y talco. Las cantidades de
aditivo empleadas dependerán de cuánto agente activo haya de usarse.
El estearato, por ejemplo estearato de Mg, se emplea
preferiblemente en cantidades de 1,0 a 5,0% en peso, por ejemplo de
1,5% a 3,0% en peso, mientras que la sílice se emplea
preferiblemente en una cantidad de 0,5 a 10% en peso.
En una forma de dosificación oral sólida en la
que el agente activo consiste en una combinación tanto de valsartán
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como de HCTZ, se
prefiere emplear aditivos seleccionados de cualquiera de aquellos
aditivos citados en el párrafo previo y polivinilpirrolidona
reticulada. El estearato se emplea preferiblemente en una cantidad
de 1 a 5% en peso, por ejemplo 3%. El material celulósico, por
ejemplo celulosa microcristalina, está preferiblemente en una
cantidad de 10 a 30%, por ejemplo 21%. La sílice está presente
preferiblemente en una cantidad de 0,5 a 10%, por ejemplo 1% en
peso. La polivinilpirrolidona reticulada está presente
preferiblemente en una cantidad de 10 a 20%, por ejemplo
aproximadamente 13% en peso. Formas de dosificación oral sólidas
particularmente preferidas contienen como aditivos celulosa
microcristalina y polivinilpirrolidona (PVP) reticulada.
Las formas de dosificación oral sólidas de
acuerdo con la presente invención pueden estar en forma de grageas,
en cuyo caso la forma de dosificación oral sólida se proporciona con
un revestimiento, típicamente un azúcar, goma laca u otro
revestimiento pelicular totalmente convencional en la técnica. Se
presta atención a los numerosos métodos de revestimiento conocidos
empleados en la técnica, por ejemplo revestimiento por pulverización
en un lecho fluidizado, por ejemplo mediante los métodos conocidos
usando aparatos disponibles de Aeromatic, Glatt, Wurster o Hüttlin,
en un recipiente perforado mediante el método de Accela Cota, o el
método de revestimiento con cuchilla sumergida. Los aditivos
comúnmente usados en confitería se emplean en tales métodos.
Las formas de dosificación oral sólidas de la
presente invención son útiles para disminuir la presión sanguínea,
ya sea sistólica o diastólica o ambas. Los estados para los que es
útil la presente invención incluyen, sin limitación, hipertensión
(ya sea de tipo maligno, esencial, renovascular, diabético,
sistólico aislado u otro tipo secundario), fallo cardíaco
congestivo, angina (ya sea estable o inestable), infarto de
miocardio, arterosclerosis, nefropatía diabética, miopatía cardíaca
diabética, insuficiencia renal, enfermedad vascular periférica,
hipertrofia ventricular izquierda, disfunción cognitiva (tal como
enfermedad de Alzheimer) y apoplejía.
La dosis exacta de agente activo y la
formulación particular que ha de administrarse dependen de un número
de factores, por ejemplo el estado que ha de tratarse, la duración
deseada del tratamiento y la velocidad de liberación del agente
activo. Por ejemplo, la cantidad del agente activo requerida y la
velocidad de liberación del mismo pueden determinarse sobre la base
de técnicas in vitro o in vivo conocidas, determinando
cuánto tiempo permanece una concentración de agente activo
particular en el plasma sanguíneo a un nivel aceptable para un
efecto terapéutico
La invención proporciona en otro de sus aspectos
un procedimiento para elaborar una forma de dosificación oral
sólida como la descrita anteriormente aquí. Tal forma de
dosificación oral sólida puede producirse tratando los componentes
a) y b) definidos anteriormente aquí en cantidades apropiadas, para
formar formas de dosificación unitaria.
Se proporciona un procedimiento para elaborar
las formas de dosificación oral sólidas que comprenden
- a)
- un agente activo que contiene una cantidad eficaz de valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
- b)
- aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de formas de dosificación oral sólidas mediante métodos de compresión,
que comprende las etapas de
- i)
- triturar el agente activo y los aditivos farmacéuticamente aceptables,
- ii)
- someter una mezcla del agente activo y los aditivos triturados a compresión para formar un comprimido, en donde la compresión para formar un comprimido requiere la compactación de los componentes triturados secos,
- iii)
- convertir el comprimido para formar un granulado y
- iv)
- comprimir el granulado para formar la forma de dosificación oral sólida.
El procedimiento se lleva a cabo en ausencia de
agua, es decir, es un método de compresión en seco. El procedimiento
puede llevarse a cabo bajo condiciones ambientales de temperatura y
humedad; no es necesario asegurar que el procedimiento se lleve a
cabo en atmósfera seca.
La etapa de trituración inicial i) puede
llevarse a cabo de acuerdo con métodos de molienda o métodos de
micronización convencionales.
El agente activo y los aditivos pueden molerse
individualmente o bien conjuntamente hasta tamaños de partícula de
aproximadamente 0,1 \mu a aproximadamente 200 \mu,
preferiblemente de 1,0 \mu a 100 \mu. Al menos 90% de los
cristales tanto del agente activo como de los aditivos están
presentes en estos intervalos. Se obtienen partículas de este
tamaño mediante métodos de desmenuzamiento convencionales, por
ejemplo triturando en un molino de chorro de aire, un molino de
martillo y tamiz, un molino de impacto fino, un molino de bolas o
un molino vibrador.
La micronización se efectúa preferiblemente
mediante métodos conocidos usando un desintegrador ultrasónico, por
ejemplo del tipo BRANSON Sonifier, o removiendo una suspensión con
un agitador de alta velocidad, por ejemplo con un removedor del
tipo HOMOREX.
\newpage
Las partículas trituradas pueden opcionalmente
en esta fase tamizarse y mezclarse de acuerdo con métodos conocidos.
La compresión para formar un comprimido requiere la compactación de
los componentes triturados secos. La compactación puede llevarse a
cabo usando una técnica de formación de briquetas ("slugging")
o preferiblemente compactación con rodillos. El aparato de
compactación con rodillos es convencional y utiliza esencialmente
dos rodillos que giran uno hacia el otro. Un ariete hidráulico
fuerza a uno de los rodillos contra el otro para ejercer una fuerza
de compactación contra las partículas trituradas alimentadas al
compactador de rodillos a través de un sistema transportador de
tornillo.
Se usa preferiblemente una fuerza de
compactación de entre 25 y 65 kN. Dentro de este intervalo de
fuerza de compactación, se ha encontrado sorprendentemente que para
cada formulación particular debe usarse una fuerza de compactación
mínima para obtener una forma de dosificación oral sólida en la que
el granulado se desintegre en partículas primarias discretas a una
velocidad deseable, por ejemplo, la desintegración se produce
aproximadamente seis veces más rápidamente para una forma de
dosificación oral sólida comprimida por encima de una fuerza de
compactación mínima. Tal velocidad de desintegración rápida es
inusual para tabletas y es similar a la velocidad de desintegración
de una formulación de cápsula. La fuerza de compactación mínima
particular depende del contenido de agente activo en cualquier
formulación dada y por lo tanto también depende de la cantidad y la
naturaleza de los aditivos presentes.
Una forma de dosificación oral sólida que
contiene un agente activo que consiste en 80 mg de valsartán y 12,5
mg de HCTZ y aditivos apropiados en cantidades apropiadas se elabora
preferiblemente mediante un procedimiento en el que la fuerza de
compactación usada para producir el comprimido es al menos 30 kN.
Aditivos apropiados en cantidades apropiadas para este agente
activo pueden ser 31,5 mg de celulosa microcristalina, 1,5 mg de
sílice coloidal anhidra, 4,5 mg de estearato magnésico y 20 mg de
PVP reticulada.
Una forma de dosificación oral sólida que
comprende una dosis unitaria de 160 mg de valsartán y 12,5 mg de
HCTZ y aditivos apropiados en cantidades apropiadas se elabora
preferiblemente mediante un procedimiento en el que la fuerza de
compactación usada para producir el comprimido es al menos 25 kN.
Aditivos apropiados en cantidades apropiadas para este agente
activo pueden ser 75,5 mg de celulosa microcristalina, 3,0 mg de
sílice coloidal anhidra, 9,0 mg de estearato magnésico y 40 mg de
PVP reticulada.
Dada esta información, el destinatario experto
podría claramente determinar la fuerza de compactación mínima para
otras formulaciones usando experimentación habitual y sin trabajo
excesivo.
La velocidad de los rodillos se fija a entre 1 y
15 rpm y es preferiblemente de 1,3 a 7,5 rpm. Después de pasar a
través de los rodillos, la masa compactada (el comprimido) se
asemeja a una cinta delgada en segmentos.
El comprimido puede tamizarse y/o molerse para
producir los gránulos. El tamizado en su forma más simple implica
el paso del comprimido que sale de los rodillos a través de un tamiz
bajo presión mecánica. Más preferiblemente, el comprimido se tamiza
usando un molino oscilatorio, por ejemplo, un MGI 624 Frewitt (Key
International Inc.).
El granulado así formado tiene una distribución
de tamaños de partícula bastante amplia, por ejemplo de 9 a 340
micras. En esta fase del procedimiento de compactación con rodillos,
es convencional clasificar las partículas subdimensionadas y
sobredimensionadas y retirarlas del granulado para reciclado o
recirculación. Las partículas sobre- y
sub-dimensionadas así retiradas se compactan
típicamente una o más veces adicionales para obtener la
distribución de tamaños de partícula deseada del granulado. Tal
procedimiento consume mucho tiempo y por lo tanto incrementa el
coste de fabricación de formas de dosificación oral sólidas. Por
otra parte, las pasadas adicionales a través del compactador de
rodillo bajo tales fuerzas de compactación altas pueden tener
efectos perjudiciales sobre el agente activo y también hacer al
granulado menos adecuado para la compresión en la forma de
dosificación oral sólida.
Sin embargo, se ha encontrado que el granulado
que emerge en primer lugar del compactador de rodillos después del
tamizado o la molienda y que contiene partículas tanto sobre- como
sub-dimensionadas puede de hecho comprimirse para
formar formas de dosificación oral sólidas sin afectar a las
propiedades de la forma de dosificación oral sólida.
La compresión de los granulados y núcleos de
tableta puede llevarse a cabo en una máquina de formación de
tabletas convencional, por ejemplo, en una máquina de formación de
tabletas excéntrica EK-0 Korsch o una máquina de
compresión giratoria, preferiblemente a una compresión mayor que 2
kN. Los núcleos de tableta pueden variar en conformación y ser, por
ejemplo, redondos, ovalados, oblongos, cilíndricos o cualquier otra
conformación adecuada, y también pueden variar en tamaño
dependiendo de la concentración de los agentes terapéuticos. Una
característica de las tabletas de acuerdo con la invención es su
pequeño tamaño teniendo en cuenta la cantidad de agente activo
contenido en las mismas.
En una modalidad preferida de la invención, las
tabletas obtenidas mediante el método de compresión descrito
anteriormente son ligeramente ovaladas. Los bordes de las tabletas
pueden estar biselados o redondeados.
En una modalidad particularmente preferida de la
invención, una forma de dosificación oral sólida se comprime en la
forma de una tableta que tiene una conformación oblonga en la que la
relación de dimensiones longitud:anchura:altura es
2,5-5,0:0,9-2,0:1,0 y
preferiblemente en la que la base y la cara superior de la tableta
independientemente entre sí son planas o están curvadas
convexamente alrededor del eje longitudinal, las caras laterales son
planas, las caras extremas pueden ser de cualquier conformación y
los bordes están opcionalmente biselados o redondeados.
En una modalidad particularmente preferida de la
invención, una forma de dosificación oral sólida se comprime, a
partir del granulado, en la forma de una tableta de conformación
oblonga en la que la longitud es de aproximadamente 10,0 a 11,0 mm,
la anchura aproximadamente de 5,0 a 6,0 mm y la altura de
aproximadamente 3,0 a 4,0 mm.
En otra modalidad particularmente preferida de
la invención, una forma de dosificación oral sólida se comprime a
partir de granulados en la forma de una tableta de conformación
oblonga en la que la longitud es de aproximadamente 15,0 a 16,0 mm,
la anchura de aproximadamente 6,0 a 7,0 mm y la altura de
aproximadamente 3,5 a 5,0 mm.
En otra modalidad preferida más de la invención,
se proporciona una tableta que tiene esencialmente conformación de
disco, teniendo las caras superior e inferior una superficie
ligeramente convexa. Preferiblemente, la tableta tiene un diámetro
de aproximadamente 8 a 8,5 mm y un espesor de aproximadamente 3 a
3,5 mm, o un diámetro de aproximadamente 16 mm y un espesor de
aproximadamente 6 mm. Las tabletas pueden ocupar un volumen de
aproximadamente 0,1 cm^{3} a aproximadamente 0,45 cm^{3}, más
particularmente de 0,2 a 0,3 cm^{3}, por ejemplo de
aproximadamente 0,125 cm^{3} o 0,25 cm^{3}.
Por otra parte, pueden ser transparentes,
incoloras y coloreadas y también estar marcadas a fin de impartir a
este producto una apariencia individual y para hacerlas reconocibles
instantáneamente. El uso de colorantes puede servir para potenciar
la apariencia así como identificar las composiciones. Colorantes
adecuados para el uso en farmacia incluyen típicamente
carotenoides, óxidos de hierro o clorofila.
Sigue ahora una serie de ejemplos que sirven
para ilustrar la invención.
Los componentes, excepto una porción del
estearato magnésico, se combinan en un recipiente mezclador. El
material combinado se tamiza y se precombina durante un período de
tiempo adicional en un recipiente mezclador. El material combinado
se compacta usando un compactador de rodillos (Bepex Pharmapaktor L
200/50 P, Hosokawa Micron Group) aplicando una fuerza de
compactación de 25-65 kN y una velocidad de los
rodillos de 1,3-7,5 rpm. El material compactado se
tamiza de nuevo y la porción restante del estearato magnésico se
añade y se combina finalmente en un recipiente mezclador. A
continuación, 150 mg de la mezcla homogénea se comprimen en
tabletas usando troqueles ovoides (10 x 5,2 mm). Las tabletas
obtenidas tienen una longitud de 10,0-10,2 mm, una
anchura de 5,2-5,4 mm y una altura de
3,3-3,9 mm.
\newpage
Ejemplo
1a
Una forma de dosificación oral sólida preparada
de acuerdo con el Ejemplo 1 se reviste con una formulación de
revestimiento pelicular:
\vskip1.000000\baselineskip
El PEG y la celulosa se disuelven en el agua
desionizada. Los restantes componentes se suspenden en la solución
resultante. Un aparato revestidor de pulverización
(Dria-coater DRC-500, Powrex Ltd) se
carga con la forma de dosificación oral sólida del Ejemplo 1. La
formulación de revestimiento se pulveriza en la forma de
dosificación oral sólida que gira en el aparato a
6-12 rpm. La presión de pulverización es
1,0-2,2 kg/cm^{2} y la velocidad de pulverización
es 5,9-7,9 g/min.
Posteriormente, la forma de dosificación oral
sólida revestida se seca en el aparato revestidor a una temperatura
de 40ºC hasta que el contenido de humedad en la forma de
dosificación oral sólida revestida es menor que 2,5% en
peso.
peso.
Las tabletas obtenidas tienen una longitud de
10,1-10,3 mm, una anchura de 5,3-5,5
mm y una altura de 3,4-
4,0 mm.
4,0 mm.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una tableta de 300,0 mg se forma de acuerdo con
el método descrito en el Ejemplo 1. Las tabletas obtenidas tienen
una longitud de 15,0-15,2 mm, una anchura de
6,0-6,2 mm y una altura de 3,9-4,7
mm.
\newpage
Ejemplo
2a
Una forma de dosificación oral sólida de acuerdo
con el Ejemplo 2 se reviste con una composición (véase la
formulación posterior) de acuerdo con la metodología del Ejemplo
1a.
Las tabletas obtenidas tienen una longitud de
15,1-15,3 mm, una anchura de 6,1-6,3
mm y una altura de 4,0'-
4,8 mm.
4,8 mm.
Los componentes (por encima de la línea) se
combinan en un recipiente mezclador. El material combinado se
tamiza y se precombina durante un período de tiempo adicional en un
recipiente mezclador. El material combinado se compacta usando un
compactador de rodillos (Bepex Pharmapaktor L 200/50 P, Hosokawa
Micron Group) aplicando una fuerza de compactación de
25-65 kN y una velocidad de los rodillos de
1,3-7,5 rpm. El material compactado se tamiza de
nuevo y los componentes por debajo de la línea se añaden y se
combinan finalmente en un recipiente mezclador. A continuación, 200
mg de la mezcla homogénea se comprimen en tabletas usando troqueles
ovoides (10 x 5,2 mm). Las tabletas obtenidas tienen un diámetro de
8,5 mm y un grosor de 3,9 mm.
\newpage
Ejemplo
3a
El revestimiento pelicular se aplica a la forma
de dosificación oral sólida del Ejemplo 3 de acuerdo con la
metodología del Ejemplo 1a.
La tableta revestida tiene un diámetro de 8,6 mm
y un grosor de 4,0 mm.
Claims (9)
1. Un procedimiento para elaborar una forma de
dosificación oral sólida que comprende
- a)
- un agente activo que contiene una cantidad eficaz de valsartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
- b)
- aditivos farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación de formas de dosificación oral sólidas mediante métodos de compresión,
que comprende las etapas
de
- i)
- triturar el agente activo y los aditivos farmacéuticamente aceptables,
- ii)
- someter una mezcla del agente activo y los aditivos triturados a compresión para formar un comprimido, en donde la compresión para formar un comprimido requiere la compactación de los componentes triturados secos,
- iii)
- convertir el comprimido en un granulado y
- iv)
- comprimir el granulado para formar la forma de dosificación oral sólida.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que la etapa de compresión ii) se lleva a
cabo usando compactación con rodillos o una técnica de formación de
briquetas ("slugging").
3. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que la etapa iii) se lleva a cabo
tamizando o moliendo el comprimido.
4. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que se forma un
granulado que tiene una distribución de tamaños de partícula de 9 a
340 micras.
5. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el granulado que
emerge en primer lugar del compactador de rodillos después del
tamizado o la molienda y que contienen partículas tanto sobre- como
sub-dimensionadas se comprime para formar formas de
dosificación oral sólidas.
6. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el granulado se
forma bajo una presión de 25 a 65 kN.
7. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el granulado se
forma bajo una presión de al menos 30 kN y la forma de dosificación
oral contiene un agente activo que consiste en 80 mg de valsartán y
12,5 mg de HCTZ.
8. Una forma de dosificación oral sólida
producida de acuerdo con un método como el definido en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
9. Uso de valsartán para la preparación de una
forma de dosificación oral sólida para tratar la hipertensión (ya
sea de tipo maligno, esencial, renovascular, diabético, sistólico
aislado u otro tipo secundario), el fallo cardíaco congestivo, la
angina (ya sea estable o inestable), el infarto de miocardio, la
arterosclerosis, la nefropatía diabética, la miopatía cardíaca
diabética, la insuficiencia renal, la enfermedad vascular
periférica, la hipertrofia ventricular izquierda, la disfunción
cognitiva, por ejemplo enfermedad de Alzheimer, la apoplejía, la
jaqueca y el fallo cardíaco crónico, en el que la preparación se
lleva a cabo de acuerdo con el procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7.
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