PL188348B1 - Postać soli addycyjnej kwasu monometanosulfonowego i 4-[(4-metylo-1-piperazynylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylo-pirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu, sposoby jej wytwarzania i jej zastosowanie - Google Patents
Postać soli addycyjnej kwasu monometanosulfonowego i 4-[(4-metylo-1-piperazynylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylo-pirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu, sposoby jej wytwarzania i jej zastosowanieInfo
- Publication number
- PL188348B1 PL188348B1 PL98338129A PL33812998A PL188348B1 PL 188348 B1 PL188348 B1 PL 188348B1 PL 98338129 A PL98338129 A PL 98338129A PL 33812998 A PL33812998 A PL 33812998A PL 188348 B1 PL188348 B1 PL 188348B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- crystalline form
- crystals
- relative
- compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 title 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 100
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 56
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 46
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 45
- -1 4-pyridin-3-yl-pyrimidin-2-yl Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 17
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 14
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 238000004279 X-ray Guinier Methods 0.000 claims 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims 2
- GTKIGDZXPDCIKR-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 GTKIGDZXPDCIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 claims 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 7
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 6
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 6
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 4
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 4
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010055723 PDGF receptor tyrosine kinase Proteins 0.000 description 3
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSXJPOTVCKWHGZ-UHFFFAOYSA-N 4-pyridin-3-ylpyrimidine Chemical compound C1=CN=CC(C=2N=CN=CC=2)=C1 PSXJPOTVCKWHGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 description 2
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108010039445 Stem Cell Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 2
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000013156 embolectomy Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 2
- 210000003090 iliac artery Anatomy 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 108010017843 platelet-derived growth factor A Proteins 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- VQJMAIZOEPPELO-KYGIZGOZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-(2-hydroxy-5-methylhexan-2-yl)-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CO[C@]12CC[C@@]3(C[C@@H]1C(C)(O)CCC(C)C)[C@H]1Cc4ccc(O)c5O[C@@H]2[C@]3(CCN1CC1CC1)c45 VQJMAIZOEPPELO-KYGIZGOZSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940015297 1-octanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 15-Deoxyspergualin Natural products NCCCNCCCCNC(=O)C(O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHWQPENVUNUPJK-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-n-phenylcarbazol-3-amine Chemical compound C=1C=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=CC=1NC1=CC=CC=C1 GHWQPENVUNUPJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 239000004131 EU approved raising agent Substances 0.000 description 1
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001063392 Homo sapiens Lymphocyte function-associated antigen 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 102100030984 Lymphocyte function-associated antigen 3 Human genes 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000605862 Porphyromonas gingivalis Species 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- NLPUTBDZNNXHCO-CGHBYZBKSA-N Val(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 NLPUTBDZNNXHCO-CGHBYZBKSA-N 0.000 description 1
- 206010072810 Vascular wall hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011316 allogeneic transplantation Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000003433 aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009925 apoptotic mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- OJCKJHHYVUPUSJ-UHFFFAOYSA-N benzamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.NC(=O)C1=CC=CC=C1 OJCKJHHYVUPUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 210000000269 carotid artery external Anatomy 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000009841 epithelial lesion Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- WUOSYUHCXLQPQJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-n-methylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=CC=CC(Cl)=C1 WUOSYUHCXLQPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxyethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC[C@H](O)NC(=O)CCCCCCNC(N)=N BLUYEPLOXLPVCJ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 238000013392 nude mouse xenograft model Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000015590 smooth muscle cell migration Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Postac soli addycyjnej kwasu monometanosulfonowego i zwiazku o wzorze (I) obejmujaca co najmniej 90% wagowych krysztalów odmiany ß, przy czym krysztaly odmiany ß na refraktogramie uzyskanym m etoda dyfrakcji rentgenowskiej wykazuja pik dla kata re- frakcji 2 teta wynoszacy 20°, przy czym pik ten wykazuje wzgledne natezenie linii wyno- szace 65% wzgledem piku o najwiekszym natezeniu na refraktogramie. PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest postać soli addycyjnej kwasu monometanosulfonowego 1 związku o wzorze (I)
188 348 obejmująca co najmniej 90% wagowych kryształów odmiany β, przy czym kryształy odmiany [3 na refraktogramie uzyskanym metodą dyfrakcji rentgenowskiej wykazują pik dla kąta refrakcji 2 teta wynoszący 20°, przy czym pik ten wykazuje względne natężenie linii wynoszące' 65% względem piku o największym natężeniu na refraktogramie. Stosowane powyżej i poniżej określenie „sól kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I) czyli 4-[(4-metylo-1-piperazynylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu” w szczególności oznacza sól kwasu metanosulfonowego o wzorze (II).
Korzystnie postać krystaliczna według wynalazku obejmuje co najmniej 95% wagowych kryształów odmiany β i pozostaje sucha w warunkach 93% wilgotności względnej w 25°C. Według innego korzystnego wariantu realizacji postać krystaliczna według wynalazku obejmuje co najmniej 99% wagowych kryształów odmiany β i pozostaje sucha w warunkach 93% wilgotności względnej w 25°C. Szczególnie korzystnie postać krystaliczna według wynalazku na refraktogramie uzyskanym metodą dyfrakcji rentgenowskiej wykazuje linie posiadające względne natężenie, względem linii o największym natężeniu na refraktogramie, wynoszące 20% lub więcej, przy następujących kątach refrakcji 2 teta: 9,7°, 13,9°, 14,7°, 17,5°, 18,2°, 20,0°, 20,6°, 21,1°, 22,1°, 22,7°, 23,8°, 29,8° oraz 30,8°. Jeszcze bardziej korzystna postać krystaliczna według wynalazku na refraktogramie uzyskanym metodą dyfrakcji rentgenowskiej wykazuje linie posiadające względne natężenie [%], względem linii o największym natężeniu na refraktogramie, takie, jak podano w nawiasach przy następujących kątach refrakcji 2 teta: 9,7° (40), 13,9° (26), 14,7° (23), 17,5° (57), 18,2° (90), 20,0° (65), 20,6° (76), 21,1° (100), 22,1° (89), 22,7° (38), 23,8° (44), 29,8° (23) oraz 30,8° (20).
Według kolejnego korzystnego wariantu realizacji postać krystaliczna według wynalazku obejmuje co najmniej 99% wagowych kryształów odmiany p i wykazuje temperaturę topnienia poniżej 225°C. Według następnego korzystnego wariantu realizacji postać krystaliczna według wynalazku obejmuje co najmniej 99% wagowych kryształów odmiany β i wykazuje temperaturę topnienia poniżej 217°C, określoną jako początek topnienia na termogramie uzyskanym metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej. Korzystnie postać krystaliczna według wynalazku wykazuje temperaturę topnienia poniżej 217°C określonąjako początek topnienia na termogramie uzyskanym metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej oraz w wyniku analizy metodą dyfrakcji rentgenowskiej daje zasadniczo następujący refraktogram, przy czym wartość kąta refrakcji 2 teta jest przedstawiona na osi poziomej, względne natężenie linii jest przedstawione na osi pionowej, zaś określenie „zasadniczo” oznacza, że na refraktogramie występują linie wykazujące względne natężenie większe niż 10% względem linii o największym natężeniu na refraktogramie:
188 348
Jeszcze korzystniej na refraktogramie postaci krystalicznej według wynalazku występują linie wykazujące względne natężenie większe niż 20% względem linii o największym natężeniu na refraktogramie.
Korzystnie postać krystaliczną według wynalazku stosuje się w sposobach diagnostyki i postępowania leczniczego wobec ciała ludzkiego lub zwierzęcego.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca postać krystaliczną według wynalazku oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie postaci krystalicznej według wynalazku do wytwarzania środka farmakologicznego do leczenia choroby nowotworowej.
Następnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania kryształów odmiany (3 według wynalazku charakteryzujący się tym, że sporządza się zawiesinę innej postaci krystalicznej lub amorficznej substancji wyjściowej, którą jest sól addycyjna kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I), w odpowiednim rozpuszczalniku polarnym w temperaturze pomiędzy 20 i 50°C, przy czym odpowiedni rozpuszczalnik polarny jest wybrany z grupy obejmującej alkohole, ketony, niższe N,N-dialkiloalkanokarboksyamidy, etery hydrofitowe, korzystnie w obecności pewnej ilości wody, lub ich mieszaniny, albo najpierw rozpuszcza się inną postać krystaliczną lub amorficzną substancji wyjściowej, którą jest sól addycyjna kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I), w rozpuszczalniku polarnym w odpowiedniej temperaturze od 25°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, po czym inicjuje się krystalizację poprzez dodanie małej ilości kryształów odmiany β jako kryształów zarodkujących w temperaturze pomiędzy 20 i 70°C. Do szczególnie korzystnych rozpuszczalników, które można stosować w sposobie według wynalazku należy metanol, etanol, aceton (w szczególności w mieszaninie z wodą), N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid oraz dioksan.
Postać krystaliczna β posiada następujące własności:
Temperatura topnienia w termogramie uzyskanym w wyniku analizy metodą DSC dla postaci krystalicznej β wynosi 217°C, zaś dla postaci krystalicznej a wynosi 226°C (początek topnienia).
Rentgenogram uzyskany w wyniku analizy metodą dyfrakcji rentgenowskiej dla postaci krystalicznej β nie wykazuje obecności piku postaci krystalicznej a oznakowanego jako (1), i tylko w bardzo niewielkim stopniu wykazuje obecność piku oznakowanego jako (3), (por. fig. 1/3 oraz 2/3). Natomiast rentgenogram przedstawiony na fig. 2/3 wykazuje nowy, dodatkowy pik, oznakowany jako (4). Na fig. 2/3 pojawia się również nowy pik, oznakowany jako (5).
Te rentgenogramy, przedstawione na fig. 1/3 i 2/3 wykazują także inne znaczące różnice.
W korzystnym rozwiązaniu zasadniczo czysta sól addycyjna kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I) w postaci krystalicznej β wykazuje rentgenogram dyfrakcyjny taki, jak przedstawiony na fig. 2/3.
Korzystna jest krystaliczna postać soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I), która na rentgenogramie dyfrakcyjnym nie wykazuje piku oznakowanego jako (1) na fig. 1/3, przy czym korzystnie ta postać krystaliczna występuje w zasadniczo czystej postaci. Korzystna jest również postać krystaliczna β soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I), która na rentgenogramie dyfrakcyjnym wykazuje pik oznakowany jako (4) na fig. 2/3. Korzystniejsza jest postać krystaliczna β soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I), która na rentgenogramie dyfrakcyjnym wykazuje pik oznakowany jako (5) na fig. 2/3. Jeszcze korzystniejsza jest postać krystaliczna β soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I), która wykazuje rentgenogram dyfrakcyjny typu przedstawionego na fig. 2/3, a zwłaszcza taki, w którym względne natężenia pików dla każdego piku nie odchylają się więcej niz o 10% od względnych natężeń pików na rentgenogramie, przedstawionym na fig. 2/3, w szczególności zaś rentgenogram dyfrakcyjny identyczny z przedstawionym na fig. 2/3.
Substancję wyjściową - postać krystaliczną a soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i 4-[(4-^etylio-1-piperazynylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopiryTOić^yr^-2’-^y^lo)ami^o]fenylojbenzamidu można otrzymać np. przez strącenie tej soli z roztworu w rozpuszczalniku innym niż alkohol, taki jak metanol, oraz bez dodawania postaci krystalicznej β jako zarodka krystalizacji.
188 348
Powyższe warunki selektywnego wytwarzania poszczególnych postaci krystalicznych nie są decydujące. Generalnie można na przykład zmieniać takie parametry, jak stosunek wagowy soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I) do rozpuszczalnika. Można też zmieniać czas, niezbędny do otrzymania postaci krystalicznej β, zwłaszcza, gdy równocześnie dobiera się odpowiednią wartość temperatury.
Jedną z zalet postaci krystalicznej P jest w szczególności jej bardziej zwarta postać krystaliczna, co nadaje jej znacznie korzystniejsze własności płynięcia, a dzięki temu lepsze parametry przetwarzania soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I) w postaci krystalicznej (3 w porównaniu z postacią krystaliczną a, np. przy wytwarzaniu preparatów farmaceutycznych.
Jest prawdą, że postać krystaliczna a soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I) jest metastabilna w temperaturze pokojowej. Natomiast postać krystaliczna β soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I) jest postacią termodynamicznie trwałą w temperaturze pokojowej. Należy tu więc oczekiwać większej trwałości.
Poza tym, postać krystaliczna β jest mniej higroskopijna niż postać krystaliczna a soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I), co można przedstawić w następującej tabeli:
W wyniku pomiarów wykonanych dla tych postaci krystalicznych do momentu, w którym osiąga się równowagę (nie ma dalszej adsorpcji), w szklanej komorze klimatyzacyjnej w 25°C i w przedstawionych poniżej warunkach wilgotności stwierdzono następujące wartości zawartości wody (wartości % końcowej zawartości wody odnoszą się do suchej masy):
| Wilgotność względna | Końcowa zawartość zaadsorbowanej wody | |||
| (%) | postać krystaliczna a | postać krystaliczna β | ||
| (%) | (ułamek molowy) | (%) | (ułamek molowy) | |
| 12 | 0,14 | 0,05 | 0,08 | 0,02 |
| 33 | 0,18 | 0,06 | 0,10 | 0,03 |
| 46 | 0,14 | 0,05 | 0,14 | - |
| 54 | 0,13 | 0,04 | - | 0,05 |
| 66 | 0,07 | 0,02 | 0,09 | 0,03 |
| 75 | 0,49 | 0,16 | - | - |
| 85 | 0,18 | 0,06 | 0,16 | 0,05 |
| 93 | 40 | 13,1 | 0,15 | 0,05 |
| 97 | 63 | 20,8 | 23 | 7,5 |
| 100 | - | - | 37 | 12 |
Wykazano, ze w 25°C postać krystaliczna a jest higroskopijna i szybko wchłania wodę, tak ze przy 93% wilgotności względnej próbka występuje do pewnego stopnia w postaci amorficznej, podczas gdy postać krystaliczna β w tych warunkach pozostaje sucha. Obydwie postacie krystaliczne przechodzą w postać ciekłą przy 97% wilgotności względnej, ale odbywa się to o wiele szybciej w przypadku postaci krystalicznej β, niż w przypadku postaci krystalicznej β.
Mniejsza higroskopijność tej kwasowej soli addycyjnej w postaci krystalicznej β βtanowi więc kolejną zaletę przy jej przetwarzaniu i przechowywaniu.
Sól addycyjna kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I), którą korzystnie stosuje się w postaci krystalicznej β (poniżej sól addycyjna kwasu metanosulfonowego zawsze
188 348 będzie oznaczała jej postać krystaliczną β), jak również 4-[(4-metylo-1-piperazynylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-yło)amino]fenylo]benzamid w postaci wolnej, posiadają cenne własności farmakologiczne i mogą być stosowane np. jako środki przeciwnowotworowe, jako środki do leczenia miażdżycy tętnic, jako środki do leczenia nawrotów zwężenia, do zapobiegania zaburzeniom wywołanym przeszczepami, takich, jak zarostowe zapalenie oskrzelików, i/lub do zapobiegania inwazji niektórych bakterii do komórek zwierząt ciepłokrwistych, takich jak Porphyromonas gingivalis.
Fosforylacja białek jest znana od dawna jako zasadniczy etap różnicowania i podziału komórek. Fosforylacja jest katalizowana przez kinazy białkowe, dzielące się dalej na kinazy serynowo-treoninowe i kinazy tyrozynowe. Kinazy tyrozynowe obejmują kinazę tyrozynową receptora PDGF (pochodzącego z płytek komórkowego czynnika wzrostu).
PDFG (pochodzący z płytek komórkowy czynnik wzrostu) jest bardzo powszechnie występującym czynnikiem wzrostu, który odgrywa ważną rolę zarówno w normalnym wzroście, jak i w patologicznym rozroście komórek, takim, jaki obserwuje się przy powstawaniu raka oraz w chorobach komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych, np. w miażdżycy tętnic i w zakrzepicy.
Hamowanie działania kinazy tyrozynowej receptora pobudzanego przez PDGF in vitro mierzy się w kompleksach immunologicznych receptora PDGF komórek BALB/c 3T3, jak to opisują E. Andrejauskas-Buchdunger i U. Regenass w Cancer Research 52, 5353-5358 (1992). Opisany tu uprzednio szczegółowo związek o wzorze (I), a zwłaszcza jego krystaliczna postać β, powstrzymuje fosforylowanie bezkomórkowego receptora zależnego od PDGF. Hamowanie działania kinazy tyrozynowej receptora PDGF mierzy się w mikromiareczkowym teście ELISA (por. Trinks i in., J. Med. Chem. 37, 1015-27, 1994). 4-[(4-Metylo-1-piperazynylo)metylo] -N- [4-metylo-3- [(4-pirydyn-3 -ylopirymidyn-2-ylo)amino] fenylo]benzamid i odpowiadająca mu sól metanosulfonianowa hamują działanie kinazy tyrozynowej receptora PDGF przy wartościach IC50 (stężenia, przy którym działanie hamowane jest w 50% w porównaniu z próbą kontrolną), wynoszących odpowiednio około 120 nM oraz około 100 nM.
Hamowanie PDGF powoduje, że związek o wzorze (I) nadaje się również do leczenia chorób nowotworowych takich, jak glejaki, mięsaki, nowotwory gruczołu krokowego oraz nowotwory okrężnicy, piersi i jajników.
Sól addycyjna kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I) hamuje także procesy komórkowe, związane z tzw. czynnikiem komórek macierzystych (SCF, zwanym także ligandem c-kit lub czynnikiem Steel'a), takie jak autofosforylacja receptora SCF (kit) oraz pobudzana przez SCF aktywacja kinazy MAPK (kinaza białkowa aktywowana mitogenami).
Sól addycyjna kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I), a zwłaszcza jej krystaliczna postać β, powstrzymują więc również autofosforylację receptora SCF (oraz c-kit, protoonkogenu). Komórki M07e stanowią linię ludzkich komórek białaczki promegakariocytowej, która zależy przy rozroście od SCF. Uzyskano je z Grover Bagby, Oregon Health Sciences University, USA. Komórki te hoduje się na pożywce RPMI 1649 uzupełnionej przez 10 FBS oraz 2,5 ng/cm3 GC-CMF. GM-SCF oraz sCf są dostępne handlowo. Przygotowuje się komórki MO7e pozbawione surowicy i inkubuje się je przez 90 minut w 37°C z badaną substancją przed ich pobudzaniem przez rekombinant SCF przez 10 minut w 37°C. Identyczne ilości lizatów komórek analizuje się metodą Western błot z zastosowaniem przeciwciał antyfosfotyrozynowych (Buchdunger i in., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 92, 2558-82 (1995)). Immunodekorowane białka wykrywa się z pomocą układu plamkowego ECL Westema z Amersham (Amersham, Wielka Brytania). Związek o wzorze (I), a zwłaszcza postać krystaliczna soli metanosulfonianowej o wzorze (II) hamuje autofosforylację SCF-R w zakresie mikromolowym.
Na podstawie przedstawionych własności sól addycyjna kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I), a zwłaszcza jej postać krystaliczną β, można stosować nie tylko jako substancję hamującą rozwój nowotworów, np. w przypadku małokomórkowego raka płuc, ale także jako środek do leczenia niezłośliwych zaburzeń rozrostowych, takich, jak miażdżyca tętnic, zakrzepica, łuszczyca, twardzina skóry i zwłóknienie, jak również do ochrony komórek macierzystych, na przykład do zwalczania skutków w postaci zatrucia krwi środkami chemio188 348 terapeutycznymi takimi, jak 5-fluorouracyl, oraz w przypadku astmy. W szczególności można ją stosować w leczeniu chorób, które reagują na hamowanie działania kinazy receptora PDGF.
Ponadto sól addycyjna kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I), a zwłaszcza jej forma C postaci krystalicznej β, zapobiega rozwojowi wielolekooporności w leczeniu raka innymi środkami chemioterapeutycznymi, albo znosi uprzednio istniejącą oporność na inne środki chemioterapeutyczne. Oprócz przedstawionego tu dotychczas działania sól addycyjną kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I), a zwłaszcza jej postać krystaliczną β można korzystnie stosować w połączeniu z innymi środkami przeciwnowotworowymi.
4-[(4-Metylo-1-piperazynylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2ylo)amino]fenylo]benzamid i jego sól metanosulfonianowa hamują również działanie kinazy abl, a zwłaszcza kinazy v-abl. Hamowanie działania kinazy tyrozynowej v-abl oznacza się metodami N. Lydona i in., Oncogene Research 5, 161-173 (1990) i J.F. Geisslera i in., Cancer Research 52, 4492-8 (1992). W metodach tych jako podłoża stosuje się [Val5]-angiotensynę II oraz [y32P]-ATP. 4-[(4-Metylo-1-piperazynylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamid wykazuje wartość IC50 wynoszącą 38 nM.
Przez analogię sól związku o wzorze (I) również hamuje działanie kinazy BCR-abl (por. Nature Medicine 2, 561-566 (1996)) i przez to nadaje się do leczenia raka BCR-abl-dodatniego oraz takich chorób nowotworowych, jak białaczki (zwłaszcza przewlekła białaczka szpikowa i ostra białaczka limfoblastyczna, gdzie wykrywa się zwłaszcza apoptotyczne mechanizmy działania), a także wykazuje wpływ na podgrupę białaczkowych komórek macierzystych oraz możliwość oczyszczania tych komórek in vitro po usunięciu wymienionych komórek (np. po usunięciu szpiku kostnego) i ponowne wszczepienie tych komórek po ich oczyszczeniu od komórek rakowych (np. ponowne wszczepienie oczyszczonych komórek szpiku kostnego).
Sól addycyjna kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I) wykazuje ponadto korzystne działanie w leczeniu zaburzeń, powstających w wyniku dokonywania przeszczepów, np. przeszczepów alogenicznych, a zwłaszcza odrzucania tkanki, w szczególności takiego, jak zarostowe zapalenie oskrzelików (OB), tj. przewlekłe odrzucanie alogenicznych przeszczepów płuc. W przeciwieństwie do pacjentów bez OB, pacjenci z OB często wykazują podwyższone stężenie PDGF w oskrzelowo-pęcherzykowych płynach opłukujących. Jeśli metanosulfonian 4-[(4-metylo-1-piperazynylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu, zwłaszcza w postaci krystalicznej β, podaje się szczurom z alogenicznymi przeszczepami tchawicznymi, np. w dawce 50 mg/kg podawanej wewnątrzotrzewnowe, to można wykazać, po usunięciu 10 przeszczepów na grupę po 10 i 30 dniach do analizy morfometrycznej ewentualnych nabłonkowych zmian chorobowych i zamykania dróg oddechowych oraz badania immunohistochemicznych dróg działania, ze mimo, że sól addycyjna kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I) nie wywiera znacznego wpływu na nekrozę nabłonkową lub nacieczenie komórkowe nacieku zapalnego, to zmniejsza ona jednak znacznie rozrost zwłóknienia oraz zamykanie światła przewodów w porównaniu z próbami kontrolnymi. Możliwe jest występowanie efektów synergicznych z innymi substancjami immunomodulacyjnymi i przeciwzapalnymi, np. przy stosowaniu w połączeniu z cyklosporyną, rapamycyną lub askomycyną, albo ich immunosupresyjnymi analogami, np. cyklosporyną A (CsA), cyklosporyną G, FK-506, rapamycyną lub porównywalnymi związkami; kortykosteroidami; cyklofosfamidem; azatiopryną; metotreksatem; brekwinarem; leflunomidem; mizorybiną; kwasem mykofenolowym; mykofenolanem mofetylu; 15-dezoksyspergualiną; przeciwciałami immunosupresyjnymi, a zwłaszcza z przeciwciałami monoklonalnymi dla receptorów leukocytów, np. MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 lub ich Ugandami; albo z innymi związkami immunomodulacyjnymi, takimi, jak CTLA41g. Jeśli np. połączy się CsA (1 mg/kg podskórnie) z solą addycyjną kwasu o wzorze (I) (50 mg/kg), to można zaobserwować synergizm.
Sól addycyjna kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I) działa również skutecznie w przypadku chorób związanych z migracją naczyniowych komórek mięśni gładkich (gdzie często odgrywają rolę również PDGF i PDGF-R) takich, jak nawrót zwęzenia lub miażdżyca tętnic. Te działania i ich skutki dla rozrostu lub migracji naczyniowych komórek
188 348 mięsni gładkich in vitro oraz in vivo można wykazać przez podawanie soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I), a także przez badanie in vivo jej wpływu na pogrubienie błony wewnętrznej naczyń w następstwie mechanicznego urazu.
Do badań in vitro sól addycyjną kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I) stosuje się w 0,1 N HC1 lub DMSO w stężeniu 10 mM. Ten roztwór podstawowy rozcieńcza się dalej pożywką do hodowli komórek i w doświadczeniach stosuje się w stężeniach od 10 do 0,1 μM. Do podawania in vivo sól addycyjną kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I) rozpuszcza się np. w DMSO w stężeniu 200 mg/cm3, a następnie rozcieńcza, w stosunku 1: 20, 1% roztworem Tween w 0,9% roztworze soli. Pod działaniem ultradźwięków uzyskuje się klarowny roztwór. Roztwory podstawowe przygotowuje się każdego dnia świeże przed podawaniem. (Związek o wzorze (I) można również rozpuszczać po prostu w dejonizowanej wodzie do doustnego podawania, albo w 0,9% roztworze soli do podawania pozajelitowego). Podawania dokonuje się 24 godziny przed operacją. Sól addycyjną kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I) podaje się szczurom wewnątrzotrzewnowo w jednej dawce 50 mg/kg dziennie przez cały okres obserwacji. Szczurom kontrolnym podaje się tę samą dawkę podłoża. Możliwe jest również podawanie do pyska.
Pierwotne kultury komórek mięśni gładkich aorty izoluje się z aort szczurów DA (AGB4, RTla) w wieku od 9 do 11 dni, wykorzystując modyfikację metody opisanej Thyberga i in. (por. Differentiation 25, 156-67 (1983)). Aorty te otwiera się wzdłużnymi nacięciami ostrożnie usuwa śródbłonek. Oddziela się przydanka naczyń oraz środkowe błony ścian naczyń i te środkowe błony ścian naczyń poddaje się trawieniu z 0,1% kolagenazą i DNAzą w buforowanym fosforanami fizjologicznym roztworze soli przez 30 min w 37°C. Komórki odwirowuje się, tworzy z nich zawiesinę w pożywce hodowlanej, a następnie pozostawia do wzrostu w fiolkach z tworzywa sztucznego. Te pierwotne komórki używa się do doświadczeń po uzyskaniu od 2 do 6 pasazowań. Hodowle następcze przechowuje się w pożywce DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium), uzupełnionej 10% płodowej surowicy cielęcej, mmol/cm3 glutaminy, 100 mmol/cm3 streptomycyny i 100 lU/cm3 (gdzie IU oznacza jednostkę międzynarodową) penicyliny. Dla celów identyfikacji komórki te pozostawia się do wzrostu na szklanych przykrywkach do przezroczy i barwi na aktynie SMC-α ppafrz niżej).
Migrację komórek mięśni gładkich określa się ilościowo in vitro z użyciem wkładki do hodowli komórek Transwell (Costar, Cambridge, USA), której komory, górna i dolna, są oddzielone błoną poliwęglanową z porami o rozmiarach 8 μm. Komórki (100 μl o stężeniu wynoszącym 1 milion komórek na cm3) umieszcza się w górnej komorze. Po upływie 2 godzin do dolnej komory dodaje się 60 ng/cm3 PDGF-BB lub PDGF-AA (Upstate Biotechnology Inc., Lake Placid, USA), uzupełnione 0,5% płodowej surowicy cielęcej i 0,1% albuminy surowicy wołowej, oraz dodaje się badany związek w stężeniach 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01 i 0,003 ąM. W ceiu zmierzenia migracji zależnej od fibronektyny komory Transwell powleka się fibronektyną w stężeniu 10 μ/cm 3 na 24 godziny w 4°C (ludzka fibronektyna komórkowa, Upstate Biotechnology Inc.). Po migracji trwającej 24 godziny wyjmuje się filtry, utrwala w metanolu i barwi hematoksyliną Mayera oraz eozyną. Komórki, które przemigrowały na d«^lmą stronę błony filtrującej, oznacza się przez zliczanie w określonych skrawkach pól na filtrach z zastosowaniem mikroskopu optycznego o powiększeniu 400x. Hamowanie migracji określa się ilościowo w procentach komórek w porównaniu z próbą kontrolną. W ceiu wyłączenia możliwości skutków toksycznych bada się żywotność komórek przez wprowadzanie 3H-tymidyny w DMEM, uzupełnionej 10% płodowej surowicy cielęcej. Obserwuje się hamowanie migracji, wywoływanej przez PDGF-AA, a w szczególności - przez PDGF-BB.
Zwierzęta doświadczalne: odsłania się aorty i tętnice szyjne u męskich osobników szczurów rasy Wistar (kupowanych w Laboratory Animal Center, Uniwersytet w Helsinkach, Finlandia). Szczury te znieczula się przy użyciu 240 mg/kg hydratu chloralu, podawanego wewnątrzotrzewnowo. W ceiu złagodzenia bólów okołooperacyjnych i pooperacyjnych podaje się buprenorfinę (Temgesic, Reckitt & Coleman, Hull, Wielka Brytania). Wszystkie zwierzęta poddaje się opiece człowieka zgodnie z „Principles of Laboratory Animal Care” (Zasady opieki nad zwierzętami doświadczalnymi) oraz „Guide for the Care and Use of Laboratory Animals” (Przewodnik opieki i użytkowania zwierząt doświadczalnych) NIH (Narodowego
188 348
Instytutu Zdrowia) (publikacja NIH 86-23, poprawiona w 1985 r.). Do zabiegów odsłaniania używa się szczury ważące 200-300 g. Lewe wspólne tętnice szyjne odsłania się ze śródbłonka przez przepuszczenie wewnątrz światła przewodu cewnika do embolektomii 2f (Baxter Healtcare Corporation, Santa Ana, USA, 27). W ceiu usunięcia śródbłonka cewnik ten przepuszcza się przez światło przewodu trzykrotnie, nadmuchiwany 0,2 cm3 powietrza. Po usunięciu cewnika podwiązuje się zewnętrzną tętnicę szyjną i zamyka ranę. Zmiany histologiczne ocenia się przez porównanie ze skrawkami ze środka tętnicy szyjnej 4 dni po odsłonięciu. Aortę piersiową odsłania się ze śródbłonka z zastosowaniem cewnika do embolektomii tętnic 2F Fogarty. Cewnik ten wprowadza się do aorty piersiowej przez lewą tętnicę biodrową, nadmuchiwany 0,2 cm3 powietrza, i przepuszcza przez światło przewodu pięciokrotnie w celu usunięcia śródbłonka. Następnie podwiązuje się tętnicę biodrową. Trzy okresy czasu (3, 7 i 14 dni) wybiera się do oceny zmian histologicznych.
W celu ilościowego określenia rozrastających się komórek stosuje się trzy różne sposoby postępowania do znakowania komórek bromodezoksyurydyną (BrdU) po odsłonięciu tętnic szyjnych szczurów. W modelu tym rozrost komórek warstwy środkowej naczynia zaczyna się 24 godzin po odsłonięciu; komórki w błonie wewnętrznej naczynia pojawiają się po raz pierwszy po 72-96 godzinach. W celu ilościowego określenia rozrostu komórek mięśni gładkich przed pojawieniem się komórek w błonie wewnętrznej naczynia podaje się dożylnie 0,1 cm3 reagenta znakowanego BrdU (ZYMED, San Francisco, USA) w okresie pooperacyjnym od 0 do 72 godzin po odsłonięciu (w sumie sześciokrotnie po 0,1 cm3). W celu ilościowego określenia rozrostu podczas początkowej fali migracji szczurom podaje się 3 x 0,1 cm3 reagenta znakowanego BrdU w ośmiogodzinnych odstępach czasu w okresie 72-96 godzin po zabiegu. W celu ilościowego określenia rozrostu pod koniec początkowej fali migracji trzeciej grupie szczurów podaje się impulsową dawkę 0,3 cm3 BrdU na trzy godziny przed uśmierceniem.
Próbki histologiczne utrwala się w 3% roztworze paraformaldehydu przez 4 godziny w celu zatopienia w parafinie. Morfologiczne zmiany ocenia się ze skrawków parafinowych, barwionych hematoksyliną Mayera i eozyną. Zliczenia komórek w różnych skrawkach naczyń dokonuje się przy powiększeniu 400x. W celu identyfikacji komórek w hodowli oraz komórek ukazujących się w nowej błonie wewnętrznej naczyń w ciągu czterech dni od powstania rany z odsłonięcia przeprowadza się immunohistochemiczne barwienie próbek utrwalonych w acetonie z zastosowaniem przeciwciał przeciw aktynie a, otrzymanych z komórek mięśni gładkich (Bio-Makor, Rehevot, Izrael). Pierwotne komórki mięśni gładkich identyfikuje się na utrwalonych w acetonie szklanych pokrywkach do przezroczy, stosując ten sam sposób barwienia. Skrawki inkubuje się z pierwotnymi przeciwciałami (rozcieńczenie 1:2000), przemywa i inkubuje kolejno ze sprzężonymi z peroksydazą króliczymi przeciwmysimi-Ig i kozimi przeciwkróliczymi-Ig, a następnie poddaje działaniu roztworu podłoża z 3-anilino-9-etylokarbazolem jako chromogenem oraz nadtlenkiem wodoru. Zabarwienia BrdU przygotowuje się z parafinowych skrawków z zastosowaniem pierwotnych przeciwciał mysich (Bu20a, Dako, A/S, Dania) oraz Vectastain Elite ABC-Kit (Vector Laboratories, Burliname, USA). Skrawki odparafmowuje się i działa na nie mikrofalami o mocy 500 W (2 x 5 minut w 0,1 M cytrynianowym roztworze buforowym, pH = 6), a następnie działa się na nie 95% formamidem w 0,15 M roztworze cytrynianu trójsodowego przez 45 minut w 70°C. Rozcieńczone roztwory przeciwciał przygotowuje się według instrukcji wytwórców'. Skrawki te zabarwia się kontrastowo hematoksyliną Mayera oraz eozyną i zlicza dodatnie komórki osobno w błonie wewnętrznej naczyń, w warstwie środkowej ścian naczyń i w przydankach naczyń.
W tętnicach szyjnych zwierząt poddawanych doświadczeniom wykrywa się znaczne obniżenie liczby komórek mięśni gładkich. Przydanka naczyń oraz warstwa środkowa ścian naczyń wykazują znaczne zmniejszenie liczby komórek. W wyniku działania soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I) obserwuje się pewne obniżenie bezwzględnej liczby komórek znakowanych BrdU w błonie wewnętrznej naczyń, w warstwie środkowej ścian naczyń i w przydankach naczyń w czasie dwóch pierwszych okresów znakowania (0-72 oraz 72-96 godzin), a po upływie 93-96 godzin obniżenie liczby znakowanych
188 348 komórek obserwuje się we wszystkich obszarach. Podobne obniżenie liczby komórek mięśni gładkich ma miejsce u zwierząt z odsłanianymi aortami.
Zgodnie z tymi wynikami badań sól addycyjna kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I) może więc powstrzymywać rozrost, a zwłaszcza migrację naczyniowych komórek mięśni gładkich.
Sól addycyjna kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I), zwłaszcza w postaci krystalicznej P, jest również zdolna do hamowania rozwoju naczyń. Można to wykazać w następujący sposób: zasobniki zawierające agar (0,8%) i heparynę (2 jednostki w 1 cm3) wraz z czynnikiem wzrostu (VEGF 3 gg/cm3, PDGF 1 gg/cm3 lub bFGF 0,3 gg/cm3) lub bez niego, wszczepia się podskórnie normalnym myszom (C57 BL/6). Sól addycyjną kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I) podaje się doustnie w dawkach, wykazujących dobre działanie przeciwnowotworowe w modelu heteroprzeszczepów nagich myszy. Dawkowanie rozpoczyna się dzień przed wszczepianiem zasobników. Zasobniki te usuwa się po 5 dniach. Skuteczność naczymotwórczą określa się ilościowo przez pomiar zarówno unaczynionej tkanki, która narosła wokół wszczepu, jak i zawartości tej tkanki we krwi (krwi zewnętrznej). Krew tą oznacza się przez pomiar hemoglobiny. Wprawdzie naczynia te nie wrastają do agaru, ale agar staje się intensywnie czerwony, jeśli występuje działanie przeciwnaczyniotwórcze. Jeśli dany związek hamuje podwyższenie tej zawartości we krwi, które jest wywoływane czynnikiem wzrostu, to wskazuje to, że badany związek blokuje naczyniotwórcze działanie tego czynnika wzrostu. Hamowanie wzrostu ciężaru, ale nie objętości krwi sugeruje wpływ na rozrost fibroblastów. Zahamowanie reakcji kontrolnej sugeruje powstrzymywanie gojenia się ran. W doustnych dawkach 50 mg/kg, podawanych raz na dzień, związek o wzorze (I) hamuje naczyniotwórcze działanie wszystkich trzech czynników wzrostu (VEGF, PDGF, bFGF).
Rozumie się samo przez się, że wszystkie wskazane działania hamujące ΐ farmakologiczne stwierdza się również w przypadku 4-[(4-metylo-1-piperazynylo)metylo]N-[4-metylo-3-[(4-βirydyr-3-yloβirymidyn-2-ylo)amiro]fenylo]berzamidu w postaci wolnej zasady lub jego soli. Przedmiotowy wynalazek dotyczy w szczególności zastosowań krystalicznej postaci β soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I) w leczeniu w przypadku dowolnej spośród wymienionych chorób lub w wytwarzaniu farmakologicznych środków do tego leczenia.
Przeciwrozrostowe, a zwłaszcza przeciwnowotworowe działanie soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I) in vivo przedstawiono, na przykład, w leczeniu nowotworów zależnych od abl w Naturę Med. 2, 561-6 (1996).
Sól addycyjna kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I), a w szczególności jej postać krystaliczna β znajduje zastosowanie w leczeniu zwierząt ciepłokrwistych, cierpiących na wymienione choroby, zwłaszcza na choroby nowotworowe, przy czym zwierzętom ciepłokrwistym, wymagającym takiego leczenia podaje się ilości postaci krystalicznej β wspomnianej soli skuteczne przeciw rozważanym chorobom, a ilości o skutecznym działaniu przeciwrozrostowym, a w szczególności hamującym rozwój nowotworów. Postać krystaliczną β wspomnianej soli stosuje się ponadto do hamowania działania wyżej wymienionych kinaz tyrozynowych, zwłaszcza kinazy PDGF, kinazy v-abl i/lub kinazy receptora c-kit, albo do wytwarzania farmaceutycznych kompozycji do leczenia ciała ludzkiego lub zwierzęcego, zwłaszcza do leczenia nowotworów, takich, jak glejaki, nowotwory jajników, nowotwory gruczołu krokowego, nowotwory okrężnicy oraz nowotwory płuc, w szczególności takich, jak np. małokomórkowy rak płuc, oraz nowotwory piersi i nowotwory ginekologiczne. W zależności od gatunku, wieku, indywidualnego stanu, sposobu podawania oraz obrazu klinicznego ciepło krwistym zwierzętom o wadze ciała około 70 kg podaje się skutecznie działające dawki, np. dawki dzienne wynoszące około 1-2500 mg, korzystnie 1-1000 mg, a w szczególności 5-500 mg.
Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają skutecznie działające ilości soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I) w postaci krystalicznej p, a zwłaszcza ilości skutecznie działające w zapobieganiu lub leczeniu dowolnej spośród wymienionych chorób, wraz z farmaceutycznie akceptowalnymi nośnikami, które nadają się do podawania miejscowego, dojelitowego, np. doustnego lub odbytniczego, albo pozajelitowego i mogą być nieorganiczne lub organiczne oraz stałe lub ciekłe. Do podawania doustnego sto188 348 suje się zwłaszcza tabletki lub kapsułki żelatynowe, zawierające substancję czynną wraz z rozcieńczalnikami, np. laktozą, dekstrozą sacharozą mannitem, sorbitem, celulozą i/lub gliceryną i/lub z substancjami smarnymi, np. krzemionką talkiem, kwasem stearynowym albo jego solami, najczęściej stearynianem magnezowym lub wapniowym, i/lub poli(glikolem etylenowym). Tabletki mogą ponadto zawierać środki wiążące, np. krzemian magnezowoglinowy, skrobię, najczęściej skrobię kukurydzianą pszeniczną lub ryżową żelatynę, metylocelulozę, sól sodową karboksymetylocelulozy i/lub poli(winylopirolidon), oraz, w razie potrzeby, środki spulchniające, np. skrobię, agar, kwas alginowy albo jego sole, najczęściej alginian sodowy, i/lub mieszaniny musujące, albo adsorbenty, środki barwiące, środki smakowe oraz środki słodzące. Farmakologicznie czynne związki według przedmiotowego wynalazku można także stosować w postaci preparatów do podawania pozajelitowego lub roztworów wlewowych. Takie roztwory korzystnie stanowią izotoniczne roztwory wodne lub zawiesiny, przy czym ewentualnie sporządza się je przed użyciem, np. w przypadku preparatów liofilizowanych, zawierających substancje czynne albo samoistnie, albo wraz z nośnikiem, np. mannitem. Te substancje farmaceutyczne można sterylizować i/lub mogą one zawierać środki pomocnicze, np. środki konserwujące, stabilizatory, środki zwilżające i/lub emulgatory, środki solubilizujące, sole do regulacji ciśnienia osmotycznego i/lub bufory. Preparaty farmaceutyczne według przedmiotowego wynalazku, które w razie potrzeby mogą zawierać dalsze farmakologicznie czynne substancje takie, jak antybiotyki, wytwarza się sposobami znanymi per se, na przykład powszechnie stosowanymi metodami mieszania, granulowania, powlekania, rozpuszczania lub liofilizacji, i zawierają one od około 1% do 100%, zwłaszcza od około 1% do około 20%, substancji czynnej lub substancji czynnych.
Następujące przykłady ilustrują niniejszy wynalazek, nie ograniczając jego zakresu. Wartości Rf oznacza się na płytkach TLC (do chromatografii cienkowarstwowej), powleczonych żelem krzemionkowym (Merck, Darmstadt, Niemcy). Wzajemny stosunek rozpuszczalników w stosowanych układach rozpuszczalników jest stosunkiem objętościowym (v/v), a temperatury podaje się w stopniach Celsjusza (°C).
Eluenty (gradientowe):
Gradient HPLC: 0% b) w a) przez 20 minut, następnie 0% —* 30% b) w a) przez 10 minut, następnie 30% b) w a) przez 5 minut. Eluent a): reagent jonowo-asocjacyjny i metanol (420 cm’ + 580 cm3). Eluent b): reagent jonowo-asocjacyjny i metanol (40 cm3 + 960 cm3). Reagent jonowo-asocjacyjny: 7,5 g kwasu 1-oktanosul fenowego rozpuszczone w około 800 cm3 wody, wartość pH doprowadzona do 2,5 kwasem fosforowym i rozcieńczenie wodą do 1000 cm3. Kolumna: 150 x 3,9 mm, wypełnienie Symmetry C18 5μ (Waters), doprowadzona uprzednio do równowagi z eluentem a). Prędkość przepływu 1,2 cm3/min, wykrywanie w promieniowaniu ultrafioletowym przy 267 nm.
Przykłady:
Przykład 1. Otrzymywanie postaci krystalicznej β metanosulfonianu 4-[(4-metylo-l-piperazynylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu - wariant 1.
11% (wagowo) zawiesinę metanosulfonianu 4-[(4-metylo-l-piperazynylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu w postaci krystalicznej a utrzymuje się w metanolu przez dwa dni w temperaturze około 25°C. Kryształy oddziela się przez odsączenie na sączku ze spiekiem szklanym G4 i suszy przez noc w temperaturze pokojowej na bibule filtracyjnej. Początkowa temperatura topnienia (według DSC): 217°C (początek topnienia).
Wyjściową substancję, tj. metanosulfonian 4-[(4-metylo-l-piperazynylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu, wytwarza się w następujący sposób: 98,6 g (0,2 mol) 4-[(4-metylo-l-piperazynylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu w postaci wolnej (wytwarzanie - por. na przykład EP-A-0 564 409) dodaje się do 1,4 dm3 etanolu. Do tej beżowej zawiesiny w ciągu 20 minut kroplami dodaje się 19,2 g (0,2 mol) kwasu metanosulfonowego. Roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 20 minut, a następnie przesącza w celu sklarowania w 65°C. Przesącz odparowuje się do 50%, a pozostałość filtruje się w 25°C (materiał z filtracji A).
188 348
Roztwór macierzysty odparowuje się do sucha. Z pozostałości oraz materiału z filtracji A tworzy się zawiesinę w 2,2 dm3 etanolu i rozpuszcza pod chłodnicą zwrotną z dodatkiem 30 cm3 wody. Po ochłodzeniu przez noc do 25°C, odsączeniu i wysuszeniu w 65°C do stałej masy uzyskuje się 4-[(4-metylo-1-piβcrazyrylo)mctylo]-N-[4-metylo-3-[(4-βirydyn-3-yloβirymidyn-2ylo)ammo]fenylo]benzamid w postaci jasnobeżowego, krystalicznego metanosulfonianu (postać krystaliczna a).
Przykład 2. Otrzymywanie postaci krystalicznej β metanosulfonianu 4-[(4-metylo1-pipcrazynylo)metylo]-N-[4-mctylo-3-[(4-pirydyr-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu - wariant 2.
Z 50,0 g (101 mmola) 4-[(4-mctylo-1-piβerazyrylo)mctylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyr3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu tworzy się zawiesinę w metanolu (480 cm3). Dodaje się 9,71 g (101 mmol) kwasu metanosulfonowego i metanol (20 cm3), ogrzewa do 50°C, dodaje węgiel aktywowany (5,0 g) i mieszaninę tę utrzymuje się w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut, przesącza i zatęża przez odparowanie. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu (150 cm3) i zaszczepia metanosulfonianem 4-[(4-metylo-1-piperazynylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu (odmiana β, kilka mg), pozostawiając do krystalizacji produktu. Po wysuszeniu pod próżnią 50 mbar (5kPa) w 60°C uzyskuje się metanosulfonian 4-[(4-metylo-1-piperazynylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu, odmiana β; Rf = 0,58 (chlorek metylenu : octan etylowy : metanol : stężony wodny roztwór wodorotlenku amonowego = 60 : 10 : 30 : 2); HPLC: tret- 10,2 minuty.
Przykład 3. Wytwarzanie postaci krystalicznej β metanosulfonianu 4-[(4-metylo-1-βiperazyrylo)mctylo]-N-[4-mctylo-3-[(4-βirydyn-3-yloβirymidyr-2-ylo)ammo]fcrylo]benzamidu - wariant 3.
670 g (1136 mmol) 4-[(4-metylo-1-piβerazynylo)mctylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyr-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fcrylo]bcrzamidu, odmiana a, ogrzewa się w metanolu (1680 cm3). Roztwór zaszczepia się w 60°C mctarosulforiarem 4-[(4-metylo-1-βiperazyrylo)metylo]-N-[4-mctylo-3-[(4-pirydyr-3-ylopirymidyn-2-ylo)amiro]fcrylo]benzamidu (odmiana β, 55 mg), po czym produkt zaczyna krystalizować. Po wysuszeniu pod próżnią 50 mbar (kPa) w 100°C uzyskuje się metanosulfonian 4-[(4-metylo-1-piperazynylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4pirydyn-3-yloβirymidyn-2-ylo)amino]ferylo]berzamidu, odmiana β; Rf = 0,58 (chlorek metylenu : octan etylowy : metanol: stężony wodny roztwór wodorotlenku amonowego = 60 : 10 : 30 : 2); HPLC: tret = 10,2 minut.
Przykład 4. Tabletki z metanosulfonianem 4-[(4-metylo-1-piperazynylo)metylo]-N-[4-mctylo-3-[(4-βirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)ammo]fcrylo]bcrzamidu, postać krystaliczna β
Tabletki zawierające 100 mg substancji czynnej określonej w tytule wytwarza się zwykłe stosując następu jacy skład:
| Skład | |
| Składnik czynny | 100 mg |
| Laktoza krystaliczna | 240 mg |
| Avicel | 80 mg |
| PVPPXL | 20 mg |
| Aerosil | 2 mg |
| Stearynian magnezu | 447 mg |
| 447 mg |
Wytwarzanie: Substancję czynną miesza się z materiałami nośnikowymi i sprasowuje w tabletkarce (Korsch EKO, średnica stempla 10 mm). Avicel oznacza celulozę mikrokrysta188 348 liczną (FMC, Filadelfia, USA). PVPPXL oznacza poliwinylopolipirolidon, usieciowany (BASF, Niemcy). Aerosil oznacza dwutlenek krzemu (Degussa, Niemcy).
Przykład 5. Kapsułki z metanosulfonianem 4-[(4-metylo-1-piperazynylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu, postać krystaliczna β
Kapsułki zawierające 100 mg związku określonego w tytule jako substancja czynna wytwarza się zwykle stosując następujący skład:
| Skład | |
| Składnik czynny | 100 mg |
| Avicel | 200 mg |
| PVPPXL | 15 mg |
| Aerosil | 2 mg |
| Stearynian magnezu | 1,5 mg |
| 318,5 mg |
Kapsułki te wytwarza się przez zmieszanie składników i napełnianie tą mieszaniną twardych kapsułek żelatynowych, rozmiar 1.
188 348
188 348
FIG 3/3
188 348
ο 10 20 30 40 50
FIG 1/3 (odmiana α)
FIG 2/3 (odmiana β)
Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 4,00 zł
Claims (13)
- Zastrzeżenia patentowe1. Postać soli addycyjnej kwasu monometanosulfonowego i związku o wzorze (I) obejmująca co najmniej 90% wagowych kryształów odmiany β, przy czym kryształy odmiany p na refraktogramie uzyskanym metodą dyfrakcji rentgenowskiej wykazują pik dla kąta refrakcji 2 teta wynoszący 20°, przy czym pik ten wykazuje względne natężenie linii wynoszące 65% względem piku o największym natężeniu na refraktogramie.
- 2. Postać krystaliczna według zastrz. 1, znamienna tym, że obejmuje co najmniej 95% wagowych kryształów odmiany β i pozostaje sucha w warunkach 93% wilgotności względnej w 25°C.
- 3. Postać krystaliczna według zastrz. 1, znamienna tym, że obejmuje co najmniej 99% wagowych kryształów odmiany β i pozostaje sucha w warunkach 93% wilgotności względnej w 25°C.
- 4. Postać krystaliczna według zastrz. 1, znamienna tym, że obejmuje co najmniej 99% wagowych kryształów odmiany β i wykazuje temperaturę topnienia poniżej 225°C.
- 5. Postać krystaliczna według zastrz. 1, znamienna t^m, że obejmuje co najmniej 99% wagowych kryształów odmiany β i wykazuje temperaturę topnienia poniżej 217°C, określoną jako początek topnienia na termogramie uzyskanym metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej.
- 6. Postać krystaliczna według zastrz. 3, znamienna tym, że na refraktogramie uzyskanym metodą dyfrakcji rentgenowskiej wykazuje linie posiadające względne natężenie, względem linii o największym natężeniu na refraktogramie, wynoszące 20% lub więcej, przy następujących kątach refrakcji 2 teta: 9,7°, 13,9°, 14,7°, 17,5°, 18,2°, 20,0°, 20,6°, 21,1°, 22,1°, 22,7°, 23,8°, 29,8°oraz 30,8°.
- 7. Postać krystaliczna według zastrz. 6, znamienna tym, że na refraktogramie uzyskanym metodą dyfrakcji rentgenowskiej wykazuje linie posiadające względne natężenie [%], względem linii o największym natężeniu na refraktogramie, takie, jak podano w nawiasach przy następujących kątach refrakcji 2 teta: 9,7° (40), 13,9° (26), 14,7° (23), 17,5° (57), 18,2° (90), 20,0° (65), 20,6°(76), 21,1° (100), 22,1° (89), 22,7° (38), 23,8° (44), 29,8° (23) oraz 30,8° (20).
- 8. Postać krystaliczna według zastrz. 5, znamienna tym, że wykazuje temperaturę topnienia poniżej 217°C określoną jako początek topnienia na termogramie uzyskanym metodą różnicowej kalorymetrii skaningowej oraz w wyniku analizy metodą dyfrakcji rentgenowskiej daje zasadniczo następujący refraktogram, przy czym wartość kąta refrakcji 2 teta jest przedstawiona na osi poziomej, względne natężenie linii jest przedstawione na osi pionowej, zaś188 348 określenie „zasadniczo” oznacza, że na refraktogramie występują linie wykazujące względne natężenie większe niż 10% względem linii o największym natężeniu na refraktogramie:
- 9. Postać krystaliczna według zastrz. 8, znamienna tym, że określenie „zasadniczo” oznacza, że na refraktogramie występują linie wykazujące względne natężenie większe niż 20% względem linii o największym natężeniu na refraktogramie.
- 10. Zastosowanie postaci krystalicznej określonej w zastrz. 1 do wytwarzania środka do diagnostyki ciała ludzkiego lub zwierzęcego.
- 11. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera postać krystaliczną określoną w zastrz. 1 oraz farmaceutycznie akceptowalny nośnik.
- 12. Zastosowanie postaci krystalicznej określonej w zastrz. 1 do wytwarzania środka farmakologicznego do leczenia choroby nowotworowej.
- 13. Sposób wytwarzania kryształów odmiany (3 określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że sporządza się zawiesinę innej postaci krystalicznej lub amorficznej substancji wyjściowej, którą jest sól addycyjna kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I), w odpowiednim rozpuszczalniku polarnym w temperaturze pomiędzy 20 i 50°C, przy czym odpowiedni rozpuszczalnik polarny jest wybrany z grupy obejmującej alkohole, ketony, niższe N,N-dialkiloalkanokarboksyamidy, etery hydrofitowe, korzystnie w obecności pewnej ilości wody, lub ich mieszaniny, albo najpierw rozpuszcza się inną postać krystaliczną lub amorficzną substancji wyjściowej, którą jest sól addycyjna kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I), w rozpuszczalniku polarnym w odpowiedniej temperaturze od 25 °C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, po czym inicjuje się krystalizację poprzez dodanie małej ilości kryształów odmiany β jako kryształów zarodkujących w temperaturze pomiędzy 20 i 70°C.Niniejszy wynalazek dotyczy szczególnej postaci soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i 4-|(4-metylo-1-piperaz\mylo)metyto]-N-|4-metylo-3-|(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylojbenzamidu, zawierającej określone kryształy, sposobów jej wytwarzania, kompozycji farmaceutycznych zawierających tę krystaliczną postać, oraz ich zastosowań w metodach diagnostycznych lub korzystnie w postępowaniu leczniczym wobec zwierząt ciepłokrwistych, w szczególności wobec ludzi, albo jej zastosowania do wytwarzania preparatów farmaceutycznych do stosowania w metodach diagnostycznych lub w postępowaniu leczniczym wobec zwierząt ciepłokrwistych, w szczególności wobec ludzi.Wytwarzanie 4- [ (4-metylo -11piperazynylo)metylo] -N- [ 4-metylo-3 - [ (4-p iry dy n-3-y 1 opirymidyn-2-yło)amino]fenylo]benzamidu oraz jego zastosowanie, zwłaszcza jako środka przeciwnowotworowego, przedstawiono np. w przykładzie XXI opisu EP-A-0564409, który opublikowano 6 października 1993, oraz w równoważnych zgłoszeniach w licznych innych krajach. Związek ten przedstawiono w tych publikacjach jedynie w postaci wolnej (nie zaś w postaci soli).Obecnie niespodziewanie stwierdzono, ze w określonych warunkach można w metanosulfonianowej soli tego związku znaleźć krystaliczną postać, którą opisano tu dalej jako postać krystaliczną β, a która posiada bardzo korzystne własności.Przedmiotowy wynalazek opisano bardziej szczegółowo poniżej z pomocą rysunku i innych środków pomocniczych.188 348Figura 1/3 przedstawia wykonany metodą dyfrakcji rentgenowskiej krystalicznej rentgenogram postaci krystalicznej a soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I).Figura 2/3 przedstawia wykonany metodą dyfrakcji rentgenowskiej krystalicznej rentgenogram postaci krystalicznej β soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I).Figura 3/3 przedstawia u góry kryształy postaci krystalicznej a, a u dołu - kryształy postaci krystalicznej β metanosulfonianu 4-[(4-metylo-1-piperazynylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu (soli addycyjnej kwasu metanosulfonowego i związku o wzorze (I)).W obydwu rentgenogramach na osi poziomej (osi x) zaznaczono wartości kąta refrakcji 2 teta, a na osi pionowej (osi y) - względne natężenia linii (natężenia pików [%] skorygowane o tło). Rentgenogramy te otrzymuje się w następujący sposób: najpierw rentgenogramy dyfrakcyjne rejestruje się na taśmie filmowej z użyciem kamery fotograficznej Guiniera (EnrafNonius, model FR 552) z taśmą Guiniera 258-94c i stosując promieniowanie miedzi (promieniowanie Kai, długość fali X = 1,54060 angstrem (1,54060 x 1O'10 m)). Optyczna gęstość linii na taśmie jest proporcjonalna do natężenia światła. Następnie taśmę tę skanuje się z użyciem skanera liniowego (LS 18, Johansson, Taby, Szwecja) z oprogramowaniem SCANPI.Na fig. 2/3 występują linie o względnym natężeniu pików, wynoszącym 20% lub więcej, dla następujących kątów refrakcji 2 teta (względne natężenia pików podano w nawiasach): 9,7° (40), 13,9° (26), 14,7° (23), 17,5° (57), 18,2° (90), 20,0° (65), 20,6° (76), 21,1° (100), 22,1° (89), 22,7° (38), 23,8° (44), 29,8° (23) i 30,8° (20). Fakt, że na fig. 2/3 względne natężenie piku linii dla 30,8° wydaje się większe niż linii dla 29,8° wynika z bliskości dalszej linii dla 31,0°, wykazującej względne natężenie piku 13%.Temperatury topnienia określa się z pomocą termogramów DSC, wykorzystując urządzenie Mettler-Toledo TA8000. DSC („różnicowa kalorymetria skaningowa”) oznacza technikę dynamicznej kalorymetrii różnicowej. Wykorzystując tę technikę można mierzyć temperatury topnienia obydwu postaci krystalicznych, a oraz β, przez ogrzewanie próbek, aż do wykrycia przy pomocy ultraczułych czujników pomiarowych reakcji termicznej, tj. endotermicznej lub egzotermicznej. Temperatury topnienia przedstawione w tym tekście oznaczono z zastosowaniem urządzenia Mettler-Toledo TA8000, przy czym pomiar dla każdej próbki o masie od 5,5 do 6,5 mg prowadzono w aluminiowym tygielku z perforowaną pokrywką w niezakłóconej atmosferze powietrza przy prędkości ogrzewania 10°C/mm (zaczynając od 20°C).Postać krystaliczna a metanosulfonianu 4-[(4-metylo-1-piperazynylo)metylo] -N- [4-metylo-3-|(4-pirYdyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidii charakteryzuje się kryształami w kształcie igieł i jest higroskopijna. Kryształy w takiej postaci nieszczególnie nadają się do kompozycji farmaceutycznych jako stałych postaci dawkowania, gdyż ich własności fizyczne, np. ich charakterystyka płynięcia, są niekorzystne. W określonych warunkach można jednak otrzymać metanosulfonian 4-[(4-metylo-1-piperazynylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu w postaci krystalicznej, która nie ma kształtu igieł. Postać tę przedstawia się w niniejszym opisie jako postać krystaliczną β.Postać krystaliczna β metanosulfonianu 4-[(4-metylo-1-piperazynylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylopirymidyn-2-ylo)amino]ferylo]berzamidu posiada taką zaletę, że jej własności płynięcia są znacznie korzystniejsze niż w przypadku postaci krystalicznej a. Ta postać krystaliczna ma też kolejną zaletę, że jest bardziej stabilna termodynamicznie w temperaturach poniżej 140°C. Ponadto, postać krystaliczna β jest mniej higroskopijna od postaci krystalicznej a i dzięki temu również lepiej się przechowuje i jest łatwiejsza w przeróbce.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH176497 | 1997-07-18 | ||
| PCT/EP1998/004427 WO1999003854A1 (en) | 1997-07-18 | 1998-07-16 | Crystal modification of a n-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL338129A1 PL338129A1 (en) | 2000-09-25 |
| PL188348B1 true PL188348B1 (pl) | 2005-01-31 |
Family
ID=4218028
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL98338129A PL188348B1 (pl) | 1997-07-18 | 1998-07-16 | Postać soli addycyjnej kwasu monometanosulfonowego i 4-[(4-metylo-1-piperazynylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylo-pirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu, sposoby jej wytwarzania i jej zastosowanie |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6894051B1 (pl) |
| EP (1) | EP0998473B1 (pl) |
| JP (1) | JP3276359B2 (pl) |
| KR (1) | KR100450356B1 (pl) |
| CN (1) | CN1134430C (pl) |
| AR (2) | AR016351A1 (pl) |
| AT (1) | ATE251152T1 (pl) |
| AU (1) | AU740713B2 (pl) |
| BR (1) | BR9810920A (pl) |
| CA (1) | CA2296604C (pl) |
| CO (1) | CO4940418A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ298531B6 (pl) |
| DE (1) | DE69818674T2 (pl) |
| DK (1) | DK0998473T3 (pl) |
| ES (1) | ES2209194T3 (pl) |
| HU (1) | HU230185B1 (pl) |
| ID (1) | ID24093A (pl) |
| IL (5) | IL133906A0 (pl) |
| MY (2) | MY129772A (pl) |
| NO (2) | NO319486B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ502295A (pl) |
| PE (1) | PE97899A1 (pl) |
| PL (1) | PL188348B1 (pl) |
| PT (1) | PT998473E (pl) |
| RU (1) | RU2208012C2 (pl) |
| SK (2) | SK286551B6 (pl) |
| TR (1) | TR200000060T2 (pl) |
| TW (1) | TW491845B (pl) |
| WO (1) | WO1999003854A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA986362B (pl) |
Families Citing this family (359)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE43932E1 (en) | 1997-07-18 | 2013-01-15 | Novartis Ag | Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use |
| CO4940418A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
| ITMI992711A1 (it) * | 1999-12-27 | 2001-06-27 | Novartis Ag | Composti organici |
| US7087608B2 (en) | 2000-03-03 | 2006-08-08 | Robert Charles Atkins | Use of PDGF receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of diabetic nephropathy |
| CN1276754C (zh) * | 2000-10-27 | 2006-09-27 | 诺瓦提斯公司 | 胃肠基质肿瘤的治疗 |
| MX368013B (es) | 2001-02-19 | 2019-09-13 | Novartis Ag | Tratamiento de cáncer. |
| RU2313345C2 (ru) * | 2001-02-27 | 2007-12-27 | Новартис Аг | Комбинации, содержащие ингибитор трансдукции сигнала и производное эпотилона |
| GB0108606D0 (en) * | 2001-04-05 | 2001-05-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2005246965B2 (en) * | 2001-05-16 | 2008-04-17 | Novartis Ag | Combination comprising N-{5-[4(4-methyl-piperazino-methyl)-bezoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent |
| EP1704863A3 (en) * | 2001-05-16 | 2010-11-24 | Novartis AG | Combination comprising N-5-4-(4-Methyl-Piperazino-Methyl-)Benzoyla Mido]-2-Methylphenyl -4-(3-Pyridyl)-2Phyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent |
| CA2444867C (en) * | 2001-05-16 | 2010-08-17 | Novartis Ag | Combination comprising n-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent |
| DE60232370D1 (de) | 2001-06-14 | 2009-06-25 | Univ California | Mutationen in der mit der resistenz gegenüber sti- |
| AU2002315388A1 (en) * | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel phenylamino-pyrimidines and uses thereof |
| JP2004537542A (ja) | 2001-06-29 | 2004-12-16 | アブ サイエンス | 炎症性腸疾患（ｉｂｄ）を治療するための、チロシンキナーゼ阻害剤の使用 |
| ES2274993T3 (es) | 2001-06-29 | 2007-06-01 | Ab Science | Utilizacion de inhibidores de tirosina cinasa para el tratamiento de enfermedades alergicas. |
| WO2003003006A2 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Ab Science | New potent, selective and non toxic c-kit inhibitors |
| ES2266553T3 (es) | 2001-06-29 | 2007-03-01 | Ab Science | Utilizacion de derivados de la n-fenil-2-pirimidina-amina para tratar las enfermedades inflamatorias. |
| US20040248906A1 (en) | 2001-08-10 | 2004-12-09 | Donato Nicholas J | Use of c-src inhibitors alone or in combination with st1571 for the treatment of leukaemia |
| GB0120690D0 (en) | 2001-08-24 | 2001-10-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1427422A1 (en) * | 2001-09-20 | 2004-06-16 | AB Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for whitening human skin and treating melanocyte dysfunction associated diseases |
| PT2017335E (pt) | 2001-10-05 | 2011-03-02 | Novartis Ag | Domínios da cinase abl mutados |
| US7045523B2 (en) | 2001-10-18 | 2006-05-16 | Novartis Ag | Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine and telomerase inhibitor |
| MXPA04003906A (es) * | 2001-10-25 | 2005-02-17 | Wisconsin Alumni Res Found | Endoprotesis vacular o injerto revestido o impregnado con inhibidores de quinasa de tirosina de proteina y metodo para utilizar los mismos. |
| GB0127922D0 (en) * | 2001-11-21 | 2002-01-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0201508D0 (en) | 2002-01-23 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2007201056B2 (en) * | 2002-01-28 | 2010-06-10 | Hyks-Instituutti Oy | Treatment of rheumatoid arthritis using imatinib |
| GB0201882D0 (en) | 2002-01-28 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0202873D0 (en) | 2002-02-07 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2005523282A (ja) * | 2002-02-22 | 2005-08-04 | ザ・ガバメント・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・ザ・デパートメント・オブ・ベテランズ・アフェアーズ | 精上皮腫を処置するための４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル］−ベンズアミドの使用 |
| IL163771A0 (en) * | 2002-02-28 | 2005-12-18 | Novartis Ag | N-ä5-Ä4-(4-methyl-piperazino-methyl benzoylamidoÜ--2-methylphenylü-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine coated stents |
| GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20050124624A1 (en) * | 2002-03-15 | 2005-06-09 | Gilbert Richard E. | 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-yl-amino)phenyl]-benzamide for threating ang ii-mediated diseases |
| CA2479257A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-10-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibition of cell death responses induced by oxidative stress |
| WO2003086497A1 (en) * | 2002-04-16 | 2003-10-23 | Issam Moussa | Drug eluting vascular stent and method of treating hyperproliferative vascular disease |
| GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2007201830C1 (en) * | 2002-04-23 | 2017-09-07 | Novartis Pharma Ag | High drug load tablet |
| PT1505959E (pt) | 2002-05-16 | 2009-02-05 | Novartis Ag | Utilização de agentes de ligação do receptor edg em cancro |
| WO2004026930A2 (en) * | 2002-06-26 | 2004-04-01 | The Ohio State University Research Foundation | The method for reducing inflammation using sti-571 or its salt |
| ES2337995T3 (es) * | 2002-06-28 | 2010-05-03 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Derivado de amida. |
| JP2005531628A (ja) * | 2002-06-28 | 2005-10-20 | ジ アドミニストレイターズ オブ ザ チューレン エデュケイショナル ファンド | 肺線維症の処置のための４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル］−ベンズアミド |
| EP1523345A1 (en) * | 2002-07-18 | 2005-04-20 | Medtronic AVE Inc. | Medical devices comprising a protein-tyrosine kinase inhibitor to inhibit restonosis |
| US20070037825A1 (en) * | 2002-07-19 | 2007-02-15 | Janina Baranowska-Kortylewicz | Enhancing the effect of radioimmunotherapy in the treatment of tumors |
| WO2004009087A1 (en) * | 2002-07-24 | 2004-01-29 | University Of Cincinnati | 4-4(methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide for treating mutated-ret kinase associated diseases |
| JP2005533838A (ja) * | 2002-07-24 | 2005-11-10 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 未分化甲状腺癌を処置するための４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）−ｎ−［４−メチル−３−（４−ピリジン−３−イル）ピリミジン−２−イルアミノ］フェニル］−ベンズアミド |
| DE60313339T2 (de) * | 2002-07-31 | 2008-01-03 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Protein tyrosin kinase inhibitoren |
| MXPA05001277A (es) | 2002-08-02 | 2005-10-06 | Ab Science | 2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazoles y su uso como inhibidores del c-kit. |
| US8450302B2 (en) | 2002-08-02 | 2013-05-28 | Ab Science | 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors |
| CA2439440A1 (en) | 2002-09-05 | 2004-03-05 | Emory University | Treatment of tuberous sclerosis associated neoplasms |
| US7629347B2 (en) * | 2002-10-09 | 2009-12-08 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Protein tyrosine kinase inhibitors |
| GB0224455D0 (en) * | 2002-10-21 | 2002-11-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20060154936A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-07-13 | Lasky Joseph A | Use of n-'5-'4-(4-methylpiperaziomethyl)-benzoylamido!-2-methylphenyl!-4-(3-pyridyl)2-pyridine-amine for the treatment of pulmonary hypertension |
| US7094785B1 (en) | 2002-12-18 | 2006-08-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of treating polycythemia vera |
| GB2398565A (en) * | 2003-02-18 | 2004-08-25 | Cipla Ltd | Imatinib preparation and salts |
| RU2325193C2 (ru) * | 2003-04-04 | 2008-05-27 | Бэйко Тек Лимитед | Сосудистый стент |
| AU2003232650A1 (en) | 2003-05-06 | 2004-11-26 | Il Yang Pharm Co., Ltd. | N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof |
| CL2004001120A1 (es) | 2003-05-19 | 2005-04-15 | Irm Llc | Compuestos derivados de amina sustituidas con heterociclos, inmunosupresores; composicion farmaceutica; y uso para tratar enfermedades mediadas por interacciones de linfocito, tales como enfermedades autoinmunes, inflamatorias, infecciosas, cancer. |
| MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
| GB0312086D0 (en) * | 2003-05-27 | 2003-07-02 | Novartis Ag | Organic compounds |
| ATE439133T1 (de) * | 2003-05-27 | 2009-08-15 | Robert P Haegerkvist | Verwendung von tyrosin-kinase-hemmern zur behandlung von diabetes |
| AU2003237596A1 (en) | 2003-06-02 | 2005-01-21 | Hetero Drugs Limited | Novel polymorphs of imatinib mesylate |
| EP1635815A4 (en) * | 2003-06-03 | 2009-03-25 | Beth Israel Hospital | METHOD AND COMPOUNDS FOR TREATING TISSUE TESTS |
| CA2538523A1 (en) * | 2003-09-19 | 2005-03-31 | Novartis Ag | Treatment of gastrointestinal stromal tumors with imatinib and midostaurin |
| EP1684750B1 (en) | 2003-10-23 | 2010-04-28 | AB Science | 2-aminoaryloxazole compounds as tyrosine kinase inhibitors |
| CN101693031A (zh) | 2003-11-18 | 2010-04-14 | 诺瓦提斯公司 | Kit突变形式的抑制剂 |
| WO2005063720A1 (ja) * | 2003-12-25 | 2005-07-14 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | アミド誘導体及び医薬 |
| BRPI0418074B8 (pt) * | 2003-12-25 | 2021-05-25 | Nippon Shinyaku Co Ltd | derivado de amida, composição farmacêutica, inibidor da tirosina cinase bcr-abl e agentes terapêuticos |
| PE20051096A1 (es) | 2004-02-04 | 2006-01-23 | Novartis Ag | Formas de sal de 4-(4-metilpiperazin-1-ilmetil)-n-[4-metil-3-(4-piridin-3-il)pirimidin-2-ilamino)fenil]-benzamida |
| DK1720853T3 (en) * | 2004-02-11 | 2016-03-29 | Natco Pharma Ltd | HIS UNKNOWN POLYMORPH FORM OF IMATINIBMYLYLATE AND PROCEDURE FOR PREPARING IT |
| CN1309719C (zh) * | 2004-02-18 | 2007-04-11 | 陈国庆 | 苯氨基嘧啶衍生物及其用途 |
| UA84462C2 (ru) | 2004-04-02 | 2008-10-27 | Институт Фармацевтични | Полиморфные модификации кислотно-аддитивных солей иматиниба с метансульфоновой кислотой |
| DK2253614T3 (da) | 2004-04-07 | 2013-01-07 | Novartis Ag | IAP-inhibitorer |
| GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2006012958A2 (en) * | 2004-07-01 | 2006-02-09 | The Netherlands Cancer Institute | Combination comprising a bcrp inhibitor and 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide |
| US8269003B2 (en) | 2004-09-02 | 2012-09-18 | Cipla Limited | Stable crystal form of imatinib mesylate and process for the preparation thereof |
| US8735415B2 (en) | 2004-09-09 | 2014-05-27 | Natco Pharma Limited | Acid addition salts of (3,5-Bis trifluoromethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3yl-pyrimidin-2ylamino)-phenyl]-benzamide |
| AP2470A (en) | 2004-09-09 | 2012-09-17 | Natco Pharma Ltd | Novel phenylaminopyrimidine derivatives as inhibitors of BCR-ABL kinase |
| WO2006048890A1 (en) * | 2004-11-04 | 2006-05-11 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Imatinib mesylate crystal form and process for preparation thereof |
| WO2006054314A1 (en) * | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Natco Pharma Limited | Polymorphic forms of imatinib mesylate |
| CA2592118C (en) | 2004-12-23 | 2015-11-17 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Urea derivatives as enzyme modulators |
| WO2006106437A2 (en) | 2005-04-04 | 2006-10-12 | Ab Science | Substituted oxazole derivatives and their use as tyrosine kinase inhibitors |
| CA2606716C (en) | 2005-05-02 | 2013-07-23 | Novartis Ag | Use of pyrimidylaminobenzamide derivatives for the treatment of systematic mastocytosis |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| RU2430727C2 (ru) * | 2005-06-03 | 2011-10-10 | Новартис Аг | Комбинация производных пиримидиламинобензамида и иматиниба для лечения или профилактики пролиферативных заболеваний |
| GT200600316A (es) * | 2005-07-20 | 2007-04-02 | Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida. | |
| KR100674813B1 (ko) | 2005-08-05 | 2007-01-29 | 일양약품주식회사 | Ｎ-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 제조방법 |
| DE502006005084D1 (de) * | 2005-08-15 | 2009-11-26 | Siegfried Generics Int Ag | Filmtablette oder Granulat enthaltend ein Pyridylpyrimidin |
| AR055613A1 (es) * | 2005-08-26 | 2007-08-29 | Novartis Ag | Formas cristalinas delta y epsilon de mesilato de imatinib |
| NO20220050A1 (no) | 2005-11-21 | 2008-08-12 | Novartis Ag | Neuroendokrin tumorbehandling |
| JP5844508B2 (ja) | 2005-11-25 | 2016-01-20 | ノバルティス アーゲー | メシル酸イマチニブのｆ結晶形 |
| GB0605120D0 (en) | 2006-03-14 | 2006-04-26 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| CA2644143C (en) | 2006-04-05 | 2013-10-01 | Novartis Ag | Combinations comprising bcr-abl/c-kit/pdgf-r tk inhibitors for treating cancer |
| US20090098137A1 (en) | 2006-04-05 | 2009-04-16 | Novartis Ag | Combinations of therapeutic agents for treating cancer |
| EP1919893A2 (en) | 2006-04-27 | 2008-05-14 | Sicor, Inc. | Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for their preparation as well as of amorphous imatinib mesylate and form alpha |
| US8067421B2 (en) | 2006-04-27 | 2011-11-29 | Sicor Inc. | Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α |
| US7977348B2 (en) | 2006-04-27 | 2011-07-12 | Sicor Inc. | Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| US20060223816A1 (en) * | 2006-05-08 | 2006-10-05 | Chemagis Ltd. | Imatinib mesylate alpha form and production process therefor |
| NZ572299A (en) | 2006-05-09 | 2010-07-30 | Novartis Ag | Combination comprising a substituted 3,5-diphenyl-1,2,4-triazole and a platinum compound and use thereof |
| US20060223817A1 (en) * | 2006-05-15 | 2006-10-05 | Chemagis Ltd. | Crystalline imatinib base and production process therefor |
| WO2008004945A1 (en) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Astrazeneca Ab | Novel crystalline forms i and ii |
| WO2008004944A1 (en) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Astrazeneca Ab | Novel crystalline form ii |
| US8246966B2 (en) | 2006-08-07 | 2012-08-21 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Trypanosome microsome system and uses thereof |
| WO2008027600A2 (en) * | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Imatinib compositions |
| PT2068938E (pt) | 2006-09-22 | 2011-03-23 | Novartis Ag | Optimização do tratamento da leucemia filadélfia positiva com o inibidor de tirosina quinase abl imatinib |
| WO2008037477A1 (en) | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Novartis Ag | Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors |
| WO2008057291A2 (en) * | 2006-10-26 | 2008-05-15 | Sicor Inc. | Crystalline and amorphous imatinib base, imatinib mesylate- and processes for preparation thereof |
| EP2009008A1 (en) | 2006-10-26 | 2008-12-31 | Sicor, Inc. | Imatinib base, and imatinib mesylate and processes for preparation thereof |
| US8466154B2 (en) | 2006-10-27 | 2013-06-18 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods and compositions related to wrapping of dehydrons |
| EP1920767A1 (en) | 2006-11-09 | 2008-05-14 | Abbott GmbH & Co. KG | Melt-processed imatinib dosage form |
| EP2089003A1 (en) * | 2006-11-09 | 2009-08-19 | Abbott GmbH & Co. KG | Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor |
| WO2008066755A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-06-05 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetolastid and anti-apicomplexan agents |
| EP2121681B1 (en) | 2007-01-11 | 2015-04-15 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| WO2008093246A2 (en) | 2007-02-02 | 2008-08-07 | Vegenics Limited | Vegf receptor antagonist for treating organ transplant alloimmunity and arteriosclerosis |
| KR100799821B1 (ko) * | 2007-02-05 | 2008-01-31 | 동화약품공업주식회사 | 신규한 이마티닙 캠실레이트 및 그의 제조방법 |
| US8153792B2 (en) * | 2007-02-13 | 2012-04-10 | Ab Science | Process for the synthesis of 2-aminothiazole compounds as kinase inhibitors |
| US20100069458A1 (en) | 2007-02-15 | 2010-03-18 | Peter Wisdom Atadja | Combination of lbh589 with other therapeutic agents for treating cancer |
| CN101265274B (zh) * | 2007-02-16 | 2013-09-04 | 中国医学科学院药物研究所 | 嘧啶噻唑胺衍生物、及其制法和药物组合物与用途 |
| WO2008112722A2 (en) * | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Imatinib mesylate |
| US20080234286A1 (en) * | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Chemagis Ltd. | Stable amorphous imatinib mesylate and production process therefor |
| US7550591B2 (en) | 2007-05-02 | 2009-06-23 | Chemagis Ltd. | Imatinib production process |
| WO2008136010A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Natco Pharma Limited | A process for the preparation of highly pure imatinib base |
| WO2008150481A2 (en) * | 2007-05-29 | 2008-12-11 | Sicor Inc. | Processes for the preparation of crystalline form beta of imatinib mesylate |
| PL2305263T3 (pl) | 2007-06-07 | 2012-12-31 | Novartis Ag | Stabilizowane amorficzne formy mesylanu imatinibu |
| EP2081556A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-07-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stable imatinib compositions |
| US20090082361A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched imatinib |
| WO2009048947A1 (en) * | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of treatment of opioid tolerance, physical dependence, pain, and addiction with inhibitors of certain growth factor receptors |
| CA2710039C (en) * | 2007-12-26 | 2018-07-03 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Semicarbazones, thiosemicarbazones and related compounds and methods for treatment of cancer |
| RU2365587C1 (ru) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" | Рентгеноаморфная безводная модификация 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-n-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната и способ ее получения |
| AU2009228765B2 (en) | 2008-03-24 | 2012-05-31 | Novartis Ag | Arylsulfonamide-based matrix metalloprotease inhibitors |
| GEP20125708B (en) | 2008-03-26 | 2012-12-10 | Novartis Ag | Hydroxamate-based inhibitors of deacetylases b |
| US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
| CN101584696A (zh) | 2008-05-21 | 2009-11-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途 |
| MX353308B (es) | 2008-05-21 | 2018-01-08 | Ariad Pharma Inc | Derivados fosforosos como inhibidores de cinasa. |
| EP2291186A4 (en) | 2008-06-27 | 2011-06-22 | Univ Indiana Res & Tech Corp | MATERIALS AND METHODS OF SUPPRESSING AND / OR TREATING NEUROFIBROME AND RELATED TUMORS |
| DE102008031037A1 (de) | 2008-06-30 | 2009-12-31 | Dömling, Alexander, Priv.-Doz. Dr. | Gleevec zur Anwedung in der Organtransplantation |
| EP2318406B1 (en) | 2008-07-17 | 2016-01-27 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods |
| US20100221221A1 (en) * | 2008-08-12 | 2010-09-02 | Concert Pharmaceuticals Inc. | N-phenyl-2-pyrimidineamine derivatives |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| ES2704986T3 (es) | 2008-10-16 | 2019-03-21 | Celator Pharmaceuticals Inc | Combinaciones de una camptotecina liposomal soluble en agua con cetuximab o bevacizumab |
| EP2186514B1 (en) * | 2008-11-14 | 2016-06-29 | Kinki University | Treatment of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors |
| US8697702B2 (en) | 2008-12-01 | 2014-04-15 | Novartis Ag | Method of optimizing the treatment of Philadelphia-positive leukemia with imatinib mesylate |
| JP2012512884A (ja) | 2008-12-18 | 2012-06-07 | ノバルティス アーゲー | １−（４−｛１−［（ｅ）−４−シクロヘキシル−３−トリフルオロメチル−ベンジルオキシイミノ］−エチル｝−２−エチル−ベンジル）−アゼチジン−３−カルボン酸の新規の多形相 |
| US20120115840A1 (en) | 2008-12-18 | 2012-05-10 | Lech Ciszewski | Hemifumarate salt of 1-[4-[1-(4-cyclohexyl-3-trifluoromethyl-benzyloxyimino)-ethyl]-2-ethyl-benzyl]-azetidine-3-carboxylic acid |
| KR20110101159A (ko) | 2008-12-18 | 2011-09-15 | 노파르티스 아게 | 신규 염 |
| WO2010083617A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oncalis Ag | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
| PL2391366T3 (pl) | 2009-01-29 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Podstawione benzimidazole do leczenia gwiaździaków |
| UA103918C2 (en) | 2009-03-02 | 2013-12-10 | Айерем Элелси | N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators |
| US8530492B2 (en) | 2009-04-17 | 2013-09-10 | Nektar Therapeutics | Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates |
| SG175296A1 (en) | 2009-04-28 | 2011-11-28 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Novel solvate crystals |
| US20100330130A1 (en) * | 2009-05-22 | 2010-12-30 | Actavis Group Ptc Ehf | Substantially pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| TW201102068A (en) * | 2009-06-02 | 2011-01-16 | Novartis Ag | Treatment of ophthalmologic disorders mediated by alpha-carbonic anhydrase isoforms |
| WO2010149755A1 (en) | 2009-06-26 | 2010-12-29 | Novartis Ag | 1, 3-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives as inhibitors of cyp 17 |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| EA201200260A1 (ru) | 2009-08-12 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Гетероциклические гидразоны и их применение для лечения рака и воспаления |
| NZ598220A (en) | 2009-08-17 | 2014-02-28 | Intellikine Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| MY162940A (en) | 2009-08-19 | 2017-07-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition |
| CA2771432A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Novartis Ag | Heterocyclic oxime compounds |
| IN2012DN01693A (pl) | 2009-08-26 | 2015-06-05 | Novartis Ag | |
| CZ2009570A3 (cs) | 2009-08-26 | 2011-03-09 | Zentiva, K. S. | Príprava, stabilizace a využití polymorfu imatinib mesylátu pro vývoj lékových forem |
| CN102596963A (zh) | 2009-09-10 | 2012-07-18 | 诺瓦提斯公司 | 二环杂芳基的醚衍生物 |
| WO2011039782A1 (en) * | 2009-09-29 | 2011-04-07 | Ind-Swift Laboratories Limited | Processes for preparing imatinib and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| PL389357A1 (pl) | 2009-10-22 | 2011-04-26 | Tomasz Koźluk | Sole imatinibu z pochodnymi kwasów winowych i sposób ich wytwarzania |
| AU2010317167B2 (en) | 2009-11-04 | 2012-11-29 | Novartis Ag | Heterocyclic sulfonamide derivatives useful as MEK inhibitors |
| CN102781237A (zh) | 2009-11-23 | 2012-11-14 | 天蓝制药公司 | 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物 |
| WO2011064211A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Novartis Ag | Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls |
| EA201200823A1 (ru) | 2009-12-08 | 2013-02-28 | Новартис Аг | Гетероциклические производные сульфонамидов |
| US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
| CU24130B1 (es) | 2009-12-22 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas |
| US20110178287A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-21 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
| WO2011095835A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Actavis Group Ptc Ehf | Highly pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| AU2011213936A1 (en) | 2010-02-15 | 2012-09-06 | Sharma Ashwani | Process for the preparation of alpha form of imatinib mesylate |
| PL390611A1 (pl) | 2010-03-04 | 2011-09-12 | Tomasz Koźluk | Sposób otrzymywania polimorficznej formy alfa i nowa forma polimorficzna mesylanu imatinibu |
| KR20130055576A (ko) * | 2010-03-15 | 2013-05-28 | 낫코 파마 리미티드 | 고순도의 결정질 이마티닙 염기를 제조하는 방법 |
| WO2011119995A2 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Cerulean Pharma Inc. | Formulations and methods of use |
| EP2552915B1 (en) | 2010-04-01 | 2017-07-19 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds for the treatment of hiv |
| WO2011130918A1 (zh) | 2010-04-23 | 2011-10-27 | 上海百灵医药科技有限公司 | 一种伊马替尼的合成方法 |
| EP2382976A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-02 | Hiroshima University | Use of pdgf-r inhibitors for the treatment of lymph node metastasis of gastric cancer |
| US9018374B2 (en) * | 2010-06-16 | 2015-04-28 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Crystal of amide compound |
| WO2011158255A1 (en) * | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Aptuit Laurus Private Limited | Process for preparation of stable imatintb mesylate alpha form |
| WO2011157793A1 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Novartis Ag | Piperidinyl substituted 1,3-dihydro-benzoimidazol-2-ylideneamine derivatives |
| JP2013528635A (ja) | 2010-06-17 | 2013-07-11 | ノバルティス アーゲー | ビフェニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体 |
| EA024088B1 (ru) | 2010-06-18 | 2016-08-31 | КРКА, д.д., НОВО МЕСТО | α-ФОРМА МЕЗИЛАТА ИМАТИНИБА, СПОСОБЫ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕЁ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ |
| UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
| MX2013001653A (es) | 2010-08-11 | 2013-05-22 | Synthon Bv | Granulado farmaceutico que comprende mesilato de imatinib |
| TR201007005A2 (tr) | 2010-08-23 | 2011-09-21 | Mustafa Nevzat İlaç Sanayi̇i̇ A.Ş. | İmatinib baz üretim yöntemi |
| US8426418B2 (en) | 2010-08-27 | 2013-04-23 | CollabRx Inc. | Method to treat melanoma in BRAF inhibitor-resistant subjects |
| RU2456280C2 (ru) * | 2010-08-27 | 2012-07-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Химфармресурс" | Кристаллическая n-модификация 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-n-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил] бензамида метансульфоната, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе |
| JP2013537210A (ja) | 2010-09-16 | 2013-09-30 | ノバルティス アーゲー | １７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤 |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| CN102477031B (zh) * | 2010-11-30 | 2015-07-15 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法 |
| TR201010618A2 (tr) * | 2010-12-20 | 2012-07-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | İmatinib içeren bir oral dozaj formu ve bu oral dozaj formunun üretimi |
| WO2012085815A1 (en) | 2010-12-21 | 2012-06-28 | Novartis Ag | Bi-heteroaryl compounds as vps34 inhibitors |
| WO2012090221A1 (en) | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Cadila Healthcare Limited | Novel salts of imatinib |
| EP2673277A1 (en) | 2011-02-10 | 2013-12-18 | Novartis AG | [1, 2, 4]triazolo [4, 3 -b]pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
| CN102146073A (zh) * | 2011-02-23 | 2011-08-10 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型新的制备方法 |
| CN102649785B (zh) * | 2011-02-23 | 2015-08-19 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种伊玛替尼甲烷磺酸盐β晶型的制备方法 |
| WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| WO2012122058A2 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Newgen Therapeutics, Inc. | Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use |
| JP2014507465A (ja) | 2011-03-08 | 2014-03-27 | ノバルティス アーゲー | フルオロフェニル二環式ヘテロアリール化合物 |
| PL394169A1 (pl) | 2011-03-09 | 2012-09-10 | Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Kompozycja farmaceutyczna metanosulfonianu imatinibu do napełniania jednostkowych postaci dawkowania oraz sposób jej wytwarzania |
| EP2691385A4 (en) | 2011-03-31 | 2014-08-13 | Ind Swift Lab Ltd | IMPROVED METHOD FOR THE PRODUCTION OF IMATINIB AND ITS MESYLATE SALT |
| US9029399B2 (en) | 2011-04-28 | 2015-05-12 | Novartis Ag | 17α-hydroxylase/C17,20-lyase inhibitors |
| EP2704572B1 (en) | 2011-05-04 | 2015-12-30 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers |
| WO2012155339A1 (zh) | 2011-05-17 | 2012-11-22 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
| JP6038128B2 (ja) | 2011-06-03 | 2016-12-07 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー |
| EA201391820A1 (ru) | 2011-06-09 | 2014-12-30 | Новартис Аг | Гетероциклические сульфонамидные производные |
| WO2012175520A1 (en) | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Novartis Ag | Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives |
| US8859586B2 (en) | 2011-06-20 | 2014-10-14 | Novartis Ag | Cyclohexyl isoquinolinone compounds |
| US9750700B2 (en) | 2011-06-22 | 2017-09-05 | Natco Pharma Limited | Imatinib mesylate oral pharmaceutical composition and process for preparation thereof |
| KR20140025530A (ko) | 2011-06-27 | 2014-03-04 | 노파르티스 아게 | 테트라히드로-피리도-피리미딘 유도체의 고체 형태 및 염 |
| ITMI20111309A1 (it) | 2011-07-14 | 2013-01-15 | Italiana Sint Spa | Procedimento di preparazione di imatinib mesilato |
| CN102321070B (zh) * | 2011-07-27 | 2013-05-22 | 江苏先声药物研究有限公司 | 反溶剂重结晶法制备伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型 |
| EP3795145A3 (en) | 2011-08-17 | 2021-06-09 | Dennis M. Brown | Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dibromodulcitol |
| CA2848809A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Novartis Ag | 6-substituted 3-(quinolin-6-ylthio)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyradines as c-met tyrosine kinase |
| RU2014120792A (ru) | 2011-10-28 | 2015-12-10 | Новартис Аг | Способ лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта |
| WO2013063003A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Method of treating gastrointestinal stromal tumors |
| CA2853961C (en) | 2011-11-01 | 2016-09-20 | Modgene, Llc | Compositions and methods for reduction of amyloid-beta load |
| WO2013080141A1 (en) | 2011-11-29 | 2013-06-06 | Novartis Ag | Pyrazolopyrrolidine compounds |
| US9408885B2 (en) | 2011-12-01 | 2016-08-09 | Vib Vzw | Combinations of therapeutic agents for treating melanoma |
| EP2604596A1 (en) | 2011-12-16 | 2013-06-19 | Deva Holding Anonim Sirketi | Polymorphs of imatinib |
| EP2794594A1 (en) | 2011-12-22 | 2014-10-29 | Novartis AG | Quinoline derivatives |
| JO3398B1 (ar) | 2011-12-22 | 2019-10-20 | Novartis Ag | مشتقات 2،3- ثانى هيدرو- بنزو[1,4] أوكسازين والمركبات المتعلقة بها كمثبطات كيناز فسفواينوسيتيد-3 (pi3k) لمعالجة على سبيل المثال التهاب المفاصل الروماتيدي |
| EP2794592A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-10-29 | Novartis AG | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
| EP2794591A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-10-29 | Novartis AG | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
| BR112014015308A8 (pt) | 2011-12-23 | 2017-06-13 | Novartis Ag | compostos para inibição da interação de bcl2 com contrapartes de ligação |
| US20130178520A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-07-11 | Duke University | Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds |
| US9126980B2 (en) | 2011-12-23 | 2015-09-08 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners |
| WO2013096051A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
| PL226174B1 (pl) | 2011-12-30 | 2017-06-30 | Inst Farm | Polaczenie analogu witaminy D z imatinibem do stosowania w leczeniu skojarzonym niedrobnokomorkowego raka pluc |
| UY34591A (es) | 2012-01-26 | 2013-09-02 | Novartis Ag | Compuestos de imidazopirrolidinona |
| US20160015708A1 (en) | 2012-02-21 | 2016-01-21 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable dosage forms of imatinib mesylate |
| CN102617549A (zh) * | 2012-03-02 | 2012-08-01 | 瑞阳制药有限公司 | 甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法 |
| IN2012DE00728A (pl) | 2012-03-13 | 2015-08-21 | Fresenius Kabi Oncology Ltd | |
| GB201204810D0 (en) | 2012-03-20 | 2012-05-02 | Pharos Pharmaceutical Oriented Services Ltd | Pharmaceutical compositions |
| AU2013243097A1 (en) | 2012-04-03 | 2014-10-09 | Novartis Ag | Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use |
| CN102617552A (zh) * | 2012-04-06 | 2012-08-01 | 江南大学 | 一种制备α晶型甲磺酸伊马替尼的结晶方法 |
| CN102633775B (zh) * | 2012-04-06 | 2013-07-17 | 江南大学 | 一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法 |
| JP2013216644A (ja) * | 2012-04-11 | 2013-10-24 | Takada Seiyaku Kk | イマチニブメシル酸塩経口投与製剤 |
| WO2013169401A1 (en) | 2012-05-05 | 2013-11-14 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers |
| JP6218811B2 (ja) | 2012-05-14 | 2017-10-25 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｓｉｒｓ及び／又は敗血症の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体 |
| EP2855483B1 (en) | 2012-05-24 | 2017-10-25 | Novartis AG | Pyrrolopyrrolidinone compounds |
| EP2861256B1 (en) | 2012-06-15 | 2019-10-23 | The Brigham and Women's Hospital, Inc. | Compositions for treating cancer and methods for making the same |
| CA2877030A1 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | Basf Se | Multicomponent crystals comprising imatinib mesilate and selected co-crystal formers |
| KR101242955B1 (ko) * | 2012-06-25 | 2013-03-12 | 제일약품주식회사 | 이마티닙 메실레이트 결정형 α의 제조 방법 |
| IN2014DN10801A (pl) | 2012-07-11 | 2015-09-04 | Novartis Ag | |
| WO2014016848A2 (en) | 2012-07-24 | 2014-01-30 | Laurus Labs Private Limited | Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof |
| JP6464084B2 (ja) | 2012-07-27 | 2019-02-06 | イズミ テクノロジー，エルエルシー | 排出阻害剤およびこれを用いる治療法 |
| CN103570677B (zh) * | 2012-08-02 | 2017-03-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法 |
| WO2014025395A1 (en) | 2012-08-06 | 2014-02-13 | Duke University | Compounds and methods for targeting hsp90 |
| WO2014041551A1 (en) | 2012-09-14 | 2014-03-20 | Natco Pharma Limited | Formulation comprising imatinib as oral solution |
| JP2015531355A (ja) | 2012-09-28 | 2015-11-02 | ハンジョウ ベンシェン ファーマシューティカル シーオー．， エルティーディー．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｂｅｎｓｈｅｎｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． | 腫瘍治療のための薬剤組成物及びその適用 |
| US9439903B2 (en) | 2012-10-25 | 2016-09-13 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous imatinib mesylate |
| JP6374392B2 (ja) | 2012-11-05 | 2018-08-15 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド | Ｘｂｐ１、ｃｄ１３８およびｃｓ１ペプチド、該ペプチドを含有する薬学的組成物、ならびにかかるペプチドおよび組成物を使用する方法 |
| TW201422625A (zh) | 2012-11-26 | 2014-06-16 | Novartis Ag | 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式 |
| EP2749269A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-02 | Deva Holding Anonim Sirketi | Process for the preparation of adsorbates of imatinib |
| EP2749557A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-02 | Deva Holding Anonim Sirketi | Process for preparation of alpha polymorph of imatinib mesylate from IPA and THF solvate forms of imatinib mesylate |
| EP2749271A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-02 | Deva Holding Anonim Sirketi | Optimized manufacturing method and pharmaceutical formulation of imatinib |
| WO2014115077A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Substituted purinone compounds |
| US9556180B2 (en) | 2013-01-22 | 2017-01-31 | Novartis Ag | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the P53/MDM2 interaction |
| WO2014128612A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Quinazolin-4-one derivatives |
| JP6647868B2 (ja) | 2013-02-20 | 2020-02-14 | ノバルティス アーゲー | ヒト化抗ＥＧＦＲｖＩＩＩキメラ抗原受容体を用いたがんの処置 |
| EP2968340A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-10 | Intellikine Llc | COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF |
| GB201304699D0 (en) | 2013-03-15 | 2013-05-01 | Remedica Ltd | Pharmaceutical compositions |
| WO2014155268A2 (en) | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity |
| US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
| EP2803353B1 (en) | 2013-05-14 | 2018-05-23 | Hetero Research Foundation | Compositions of Imatinib |
| US20150018376A1 (en) | 2013-05-17 | 2015-01-15 | Novartis Ag | Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof |
| UY35675A (es) | 2013-07-24 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona |
| EP3782604A1 (en) | 2013-07-31 | 2021-02-24 | Windward Pharma, Inc. | Aerosol tyrosine kinase inhibitor compounds and uses thereof |
| US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
| WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
| WO2015022663A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
| KR20160060100A (ko) | 2013-09-22 | 2016-05-27 | 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 | 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법 |
| WO2015055898A2 (en) | 2013-10-17 | 2015-04-23 | Sihto Harri | Compositions comprising phosphodiesterase inhibitors for use in the treatment of a solid tumor in a human patient |
| US9636340B2 (en) | 2013-11-12 | 2017-05-02 | Ayyappan K. Rajasekaran | Kinase inhibitors |
| TW201605450A (zh) | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途 |
| WO2015110949A1 (en) | 2014-01-22 | 2015-07-30 | Novartis Ag | Imatinib as cholesterol decreasing agent |
| PE20170255A1 (es) | 2014-01-24 | 2017-03-22 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Moleculas de anticuerpo que se unen a pd-1 y usos de las mismas |
| HUE045065T2 (hu) | 2014-01-31 | 2019-12-30 | Novartis Ag | TIM-3 antitest molekulák és felhasználásaik |
| CN103800671B (zh) * | 2014-02-11 | 2016-02-10 | 王思成 | 一种治疗阿弗他溃疡的中药制剂 |
| KR102442436B1 (ko) | 2014-03-14 | 2022-09-15 | 노파르티스 아게 | Lag-3에 대한 항체 분자 및 그의 용도 |
| US10000469B2 (en) | 2014-03-25 | 2018-06-19 | Duke University | Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands |
| WO2015145388A2 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Novartis Ag | Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations |
| WO2015148867A1 (en) | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
| BR112016022499A2 (pt) | 2014-04-03 | 2017-08-15 | Invictus Oncology Pvt Ltd | Produtos terapêuticos combinatórios supramoleculares |
| EP2927223B1 (en) | 2014-04-04 | 2016-06-29 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Process for preparing imatinib and salts thereof, free of genotoxic impurity f |
| CN104974133B (zh) * | 2014-04-09 | 2018-04-27 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种甲磺酸伊马替尼晶型及其制备方法 |
| CN104055745A (zh) * | 2014-06-11 | 2014-09-24 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 一种甲磺酸伊马替尼片的制备方法 |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| CA2954862A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Novartis Ag | Combination therapy |
| PT3524595T (pt) | 2014-08-28 | 2022-09-19 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivado de quinolina altamente puro e método para produção do mesmo |
| MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
| EP4245376A3 (en) | 2014-10-14 | 2023-12-13 | Novartis AG | Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof |
| UA119794C2 (uk) | 2014-10-21 | 2019-08-12 | Аріад Фармасьютикалз, Інк. | Кристалічна форма 5-хлор-n4-[2-(диметилфосфорил)феніл]-n2-{2-метокси-4-[4-(4-метилпіперазин-1-іл)піперидин-1-іл]}піримідин-2,4-діаміну |
| EP3233918A1 (en) | 2014-12-19 | 2017-10-25 | Novartis AG | Combination therapies |
| LT3263106T (lt) | 2015-02-25 | 2024-01-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Chinolino darinių kartumo sumažinimo būdas |
| KR102662228B1 (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-02 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
| EA035817B1 (ru) | 2015-03-10 | 2020-08-14 | Адуро Байотек, Инк. | Композиции и способы для активации сигналинга, зависимого от "гена стимулятора интерферона" |
| CN104817536A (zh) * | 2015-04-14 | 2015-08-05 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 适合药用的甲磺酸伊马替尼非针状α晶型及其制备方法 |
| MX373231B (es) | 2015-06-16 | 2020-05-08 | Eisai R&D Man Co Ltd | Agente anticancerigeno. |
| EP3878465A1 (en) | 2015-07-29 | 2021-09-15 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
| EP3328418A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-06-06 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1 |
| HRP20211058T8 (hr) | 2015-07-29 | 2021-11-26 | Novartis Ag | Kombinirane terapije koje sadrže molekule antitijela protiv lag-3 |
| US12220398B2 (en) | 2015-08-20 | 2025-02-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Tumor therapeutic agent |
| JP2018527362A (ja) | 2015-09-11 | 2018-09-20 | サンシャイン・レイク・ファーマ・カンパニー・リミテッドＳｕｎｓｈｉｎｅ Ｌａｋｅ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法 |
| PE20181326A1 (es) | 2015-11-03 | 2018-08-20 | Janssen Biotech Inc | Anticuerpos que se unen especificamente a pd-1 y sus usos |
| WO2017078647A1 (en) | 2015-11-05 | 2017-05-11 | Koçak Farma Ilaç Ve Kimya Sanayi Anonim Şirketi | Pharmaceutical compositions of imatinib |
| CN105503825B (zh) * | 2015-12-16 | 2019-01-11 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法 |
| ES2986067T3 (es) | 2015-12-17 | 2024-11-08 | Novartis Ag | Moléculas de anticuerpos frente a PD-1 y usos de las mismas |
| EA039213B1 (ru) | 2015-12-24 | 2021-12-17 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Сокристалл, способ его получения и лекарственное средство, содержащее сокристалл |
| SI3407874T1 (sl) | 2016-01-25 | 2024-10-30 | Krka, D.D., Novo Mesto | Hitro disperzibilni farmacevtski sestavek, ki obsega zaviralca tirozin-kinaze |
| SG11201808106YA (en) | 2016-03-25 | 2018-10-30 | Ab Science | Use of masitinib for treatment of an amyotrophic lateral sclerosis patient subpopulation |
| US11261187B2 (en) | 2016-04-22 | 2022-03-01 | Duke University | Compounds and methods for targeting HSP90 |
| CN109310697A (zh) | 2016-06-10 | 2019-02-05 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 利格列汀和二甲双胍的组合 |
| EP3257499A1 (en) | 2016-06-17 | 2017-12-20 | Vipharm S.A. | Process for preparation of imatinib methanesulfonate capsules |
| EP3507367A4 (en) | 2016-07-05 | 2020-03-25 | Aduro BioTech, Inc. | CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF |
| WO2018039203A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma |
| WO2018039205A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer |
| AU2017335634A1 (en) | 2016-09-27 | 2019-03-14 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric engulfment receptor molecules |
| US10207998B2 (en) | 2016-09-29 | 2019-02-19 | Duke University | Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof |
| US10927083B2 (en) | 2016-09-29 | 2021-02-23 | Duke University | Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase |
| US20190247338A1 (en) | 2016-10-17 | 2019-08-15 | Delta-Fly Pharma, Inc. | Pharmaceutical composition for treatment or remission of chronic myelogenous leukemia |
| PL3539138T3 (pl) | 2016-11-11 | 2021-12-13 | Curium Us Llc | Sposoby generowania germanu-68 ze zmniejszoną ilością części lotnych |
| US12303505B2 (en) | 2017-02-08 | 2025-05-20 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Tumor-treating pharmaceutical composition |
| UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
| RU2019134940A (ru) | 2017-05-16 | 2021-06-16 | Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. | Лечение гепатоцеллюлярной карциномы |
| EP3642240A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-04-29 | Novartis AG | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
| EP4714966A2 (en) | 2017-09-26 | 2026-03-25 | Cero Therapeutics Holdings, Inc. | Chimeric engulfment receptor molecules and methods of use |
| EP3700575A1 (en) | 2017-10-24 | 2020-09-02 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer |
| WO2019083960A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Oncopep, Inc. | PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA |
| WO2019099311A1 (en) | 2017-11-19 | 2019-05-23 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
| US11602534B2 (en) | 2017-12-21 | 2023-03-14 | Hefei Institutes Of Physical Science, Chinese Academy Of Sciences | Pyrimidine derivative kinase inhibitors |
| KR102737185B1 (ko) | 2018-01-20 | 2024-12-05 | 선샤인 레이크 파르마 컴퍼니 리미티드 | 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이의 사용 방법 |
| US12398209B2 (en) | 2018-01-22 | 2025-08-26 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies |
| MX2020010241A (es) | 2018-03-28 | 2020-10-16 | Cero Therapeutics Inc | Composiciones de inmunoterapia celular y usos de las mismas. |
| EP3774906A1 (en) | 2018-03-28 | 2021-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
| CA3093969A1 (en) | 2018-03-28 | 2019-10-03 | Cero Therapeutics, Inc. | Expression vectors for chimeric engulfment receptors, genetically modified host cells, and uses thereof |
| TWI869346B (zh) | 2018-05-30 | 2025-01-11 | 瑞士商諾華公司 | Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法 |
| US12220423B2 (en) | 2018-07-24 | 2025-02-11 | Hygia Pharmaceuticals, Llc | Compounds, derivatives, and analogs for cancer |
| US20220040324A1 (en) | 2018-12-21 | 2022-02-10 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Combination of antibody-drug conjugate and kinase inhibitor |
| US12186393B2 (en) | 2019-08-02 | 2025-01-07 | Onehealthcompany, Inc. | Method of treating transitional cell carcinoma in a canine by administering lapatinib, wherein the carcinoma harbors a BRAF mutation |
| CN114502590A (zh) | 2019-09-18 | 2022-05-13 | 诺华股份有限公司 | Entpd2抗体、组合疗法、以及使用这些抗体和组合疗法的方法 |
| EP4038097A1 (en) | 2019-10-03 | 2022-08-10 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
| WO2021097256A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Cohbar, Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
| WO2021147968A1 (zh) | 2020-01-21 | 2021-07-29 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种irak4抑制剂的结晶及其制备方法 |
| WO2021185844A1 (en) | 2020-03-16 | 2021-09-23 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
| WO2021233534A1 (en) | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
| CN115768890A (zh) | 2020-04-15 | 2023-03-07 | 加州理工学院 | 通过分子和物理启动对t细胞免疫疗法的热控制 |
| EP4192509A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-06-14 | Ellipses Pharma Ltd | Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor |
| WO2022036285A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase |
| WO2022036287A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof |
| WO2022036265A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim receptors and uses thereof |
| WO2022047259A1 (en) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | California Institute Of Technology | Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control |
| TW202237638A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
| AU2022227021A1 (en) | 2021-02-26 | 2023-09-21 | Kelonia Therapeutics, Inc. | Lymphocyte targeted lentiviral vectors |
| EP4376874B1 (en) | 2021-07-28 | 2026-03-04 | Cero Therapeutics Holdings, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
| CN114957206B (zh) * | 2022-04-11 | 2024-02-27 | 中国药科大学 | 伊马替尼共晶及其制备方法 |
| CN119816589A (zh) | 2022-08-02 | 2025-04-11 | 国立大学法人北海道大学 | 使用细胞器复合体改善细胞疗法的方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US469009A (en) * | 1892-02-16 | John demarest | ||
| US3887551A (en) * | 1964-11-04 | 1975-06-03 | Glaxo Lab Ltd | Crystalline forms of cephaloridine |
| GB1413516A (en) * | 1972-10-06 | 1975-11-12 | Leo Pharm Prod Ltd | Crystalline pivaloyloxymethal d - -alpha- aminobenzylpenicillinate |
| US3905959A (en) * | 1973-05-07 | 1975-09-16 | Pfizer | Process for the manufacture of crystalline anhydrous ampicillin |
| US4061853A (en) * | 1975-12-09 | 1977-12-06 | Ciba-Geigy Corporation | Virtually solvent-free crystal form of the sodium salt of Cephacetril |
| US4351832A (en) | 1980-04-18 | 1982-09-28 | American Home Products Corporation | 2-(Piperazinyl)-4-pyrimidinamines |
| US4512993A (en) | 1983-07-25 | 1985-04-23 | Sterling Drug Inc. | 4(Or 5)-(pyridinyl)-2-pyrimidinamines and cardiotonic use thereof |
| TW225528B (pl) * | 1992-04-03 | 1994-06-21 | Ciba Geigy Ag | |
| US5521184A (en) * | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
| PT672041E (pt) * | 1993-10-01 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Derivados da piridina farmacologicamente activos e processos para a sua preparacao |
| DE59410036D1 (de) * | 1993-11-09 | 2002-03-14 | Syngenta Participations Ag | Kristallmodifikation von (4-Cyclopropyl-6-methyl-pyrimidin-2-yl)- phenyl-amin, und Verfahren zu dessen Herstellung |
| MX9703622A (es) * | 1994-11-18 | 1997-08-30 | Upjohn Co | Una nueva forma solida fisicamente estable en una fluoroquinolona. |
| GB9705361D0 (en) | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| CO4940418A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
-
1998
- 1998-07-09 CO CO98038983A patent/CO4940418A1/es unknown
- 1998-07-14 TW TW087111408A patent/TW491845B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 HU HU0003230A patent/HU230185B1/hu unknown
- 1998-07-16 AR ARP980103483A patent/AR016351A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-16 DE DE69818674T patent/DE69818674T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 EP EP98941342A patent/EP0998473B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 ES ES98941342T patent/ES2209194T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 PT PT98941342T patent/PT998473E/pt unknown
- 1998-07-16 PE PE1998000632A patent/PE97899A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 AT AT98941342T patent/ATE251152T1/de active
- 1998-07-16 RU RU2000102914/04A patent/RU2208012C2/ru active
- 1998-07-16 JP JP2000503078A patent/JP3276359B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 US US09/463,097 patent/US6894051B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 DK DK98941342T patent/DK0998473T3/da active
- 1998-07-16 IL IL13390698A patent/IL133906A0/xx active IP Right Grant
- 1998-07-16 KR KR10-2000-7000515A patent/KR100450356B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 SK SK43-2000A patent/SK286551B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 WO PCT/EP1998/004427 patent/WO1999003854A1/en not_active Ceased
- 1998-07-16 CA CA002296604A patent/CA2296604C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 CZ CZ20000149A patent/CZ298531B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 NZ NZ502295A patent/NZ502295A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 BR BR9810920-0A patent/BR9810920A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-16 PL PL98338129A patent/PL188348B1/pl unknown
- 1998-07-16 SK SK5044-2005A patent/SK287276B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 ID IDW20000051A patent/ID24093A/id unknown
- 1998-07-16 TR TR2000/00060T patent/TR200000060T2/xx unknown
- 1998-07-16 AU AU89759/98A patent/AU740713B2/en not_active Expired
- 1998-07-16 CN CNB98807303XA patent/CN1134430C/zh not_active Ceased
- 1998-07-17 MY MYPI98003282A patent/MY129772A/en unknown
- 1998-07-17 MY MYPI20043263A patent/MY128664A/en unknown
- 1998-07-17 ZA ZA986362A patent/ZA986362B/xx unknown
-
2000
- 2000-01-06 IL IL133906A patent/IL133906A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 NO NO20000227A patent/NO319486B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-16 US US09/991,184 patent/US7151106B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-08-12 AR ARP040102891A patent/AR043266A2/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-03-07 US US11/074,399 patent/US20050192284A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-02 IL IL168972A patent/IL168972A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-06-07 NO NO20052755A patent/NO331016B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-09-29 US US11/241,266 patent/US20060030568A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-03-02 IL IL174082A patent/IL174082A/en active IP Right Review Request
- 2006-04-03 IL IL174732A patent/IL174732A0/en unknown
- 2006-09-05 US US11/515,997 patent/US7544799B2/en not_active Ceased
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL188348B1 (pl) | Postać soli addycyjnej kwasu monometanosulfonowego i 4-[(4-metylo-1-piperazynylo)metylo]-N-[4-metylo-3-[(4-pirydyn-3-ylo-pirymidyn-2-ylo)amino]fenylo]benzamidu, sposoby jej wytwarzania i jej zastosowanie | |
| EP1470120B1 (en) | N-oxyde of n-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives | |
| JP2004509111A (ja) | Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体 | |
| CN113330007A (zh) | 尼拉帕利游离碱的晶体形式 | |
| USRE43932E1 (en) | Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use | |
| CN106632253B (zh) | 一种取代的喹啉化合物的晶型及其药物组合物和用途 | |
| MXPA00000620A (en) | Crystal modification of a n-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use | |
| HK1028599B (en) | Crystal modification of a n-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use | |
| CN109867672A (zh) | 吡唑[1,5-a]吡啶衍生物的盐及其用途 | |
| CN106632254A (zh) | 一种取代的喹啉化合物的晶型及其药物组合物和用途 | |
| HK1057752B (en) | N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives |