CZ298531B6 - Krystalická forma derivátu N-fenyl-2-pyridinaminu, zpusob její prípravy a farmaceutické prostredky s jejím obsahem - Google Patents
Krystalická forma derivátu N-fenyl-2-pyridinaminu, zpusob její prípravy a farmaceutické prostredky s jejím obsahem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298531B6 CZ298531B6 CZ20000149A CZ2000149A CZ298531B6 CZ 298531 B6 CZ298531 B6 CZ 298531B6 CZ 20000149 A CZ20000149 A CZ 20000149A CZ 2000149 A CZ2000149 A CZ 2000149A CZ 298531 B6 CZ298531 B6 CZ 298531B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- crystalline form
- methanesulfonic acid
- compound
- formula
- addition salt
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 title description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 title description 2
- 150000004046 2-(N-anilino)pyrimidines Chemical class 0.000 title 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 164
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 90
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims abstract description 76
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims abstract description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 91
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 21
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 7
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims description 6
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 44
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- -1 4-methylpiperazin-l-ylmethyl Chemical group 0.000 description 35
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 31
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 8
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- OJCKJHHYVUPUSJ-UHFFFAOYSA-N benzamide;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.NC(=O)C1=CC=CC=C1 OJCKJHHYVUPUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 102100020880 Kit ligand Human genes 0.000 description 5
- 206010029888 Obliterative bronchiolitis Diseases 0.000 description 5
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 5
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 201000003848 bronchiolitis obliterans Diseases 0.000 description 5
- 208000023367 bronchiolitis obliterans with obstructive pulmonary disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 5
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 4
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 3
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 3
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 3
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 3
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 3
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 3
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 3
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 108010039445 Stem Cell Factor Proteins 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 108010017843 platelet-derived growth factor A Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- 230000015590 smooth muscle cell migration Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004231 tunica media Anatomy 0.000 description 2
- VQJMAIZOEPPELO-KYGIZGOZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-(2-hydroxy-5-methylhexan-2-yl)-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol hydrochloride Chemical compound Cl.CO[C@]12CC[C@@]3(C[C@@H]1C(C)(O)CCC(C)C)[C@H]1Cc4ccc(O)c5O[C@@H]2[C@]3(CCN1CC1CC1)c45 VQJMAIZOEPPELO-KYGIZGOZSA-N 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N (3s,6s,9s,12r,15s,18s,21s,24s,30s,33s)-33-[(e,1r,2r)-1-hydroxy-2-methylhex-4-enyl]-1,4,7,10,12,15,19,25,28-nonamethyl-6,9,18,24-tetrakis(2-methylpropyl)-3,21-di(propan-2-yl)-30-propyl-1,4,7,10,13,16,19,22,25,28,31-undecazacyclotritriacontane-2,5,8,11,14,1 Chemical compound CCC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-VSROPUKISA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940015297 1-octanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBYUISYUPOSAI-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrimidin-1-ylmethanesulfonic acid Chemical compound S(=O)(=O)(O)CN1CN=CC=C1 YUBYUISYUPOSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- OXEUETBFKVCRNP-UHFFFAOYSA-N 9-ethyl-3-carbazolamine Chemical compound NC1=CC=C2N(CC)C3=CC=CC=C3C2=C1 OXEUETBFKVCRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000000028 HMX Substances 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N Mizoribine Chemical compound OC1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HZQDCMWJEBCWBR-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N NVa2 cyclosporine Natural products CCCC1NC(=O)C(C(O)C(C)CC=CC)N(C)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O ZMKGDQSIRSGUDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034827 Neointima Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 238000004279 X-ray Guinier Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 230000009925 apoptotic mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N ascomycin Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C\C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](O)[C@H](OC)C1 ZDQSOHOQTUFQEM-PKUCKEGBSA-N 0.000 description 1
- ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N ascomycin Natural products CC[C@H]1C=C(C)C[C@@H](C)C[C@@H](OC)[C@H]2O[C@@](O)([C@@H](C)C[C@H]2OC)C(=O)C(=O)N3CCCC[C@@H]3C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)CC1=O)C(=C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H](C4)OC)C ZDQSOHOQTUFQEM-XCXYXIJFSA-N 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N benzanilide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZVSKZLHKADLHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 229950010231 brequinar Drugs 0.000 description 1
- PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N brequinar Chemical compound N1=C2C=CC(F)=CC2=C(C(O)=O)C(C)=C1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1F PHEZJEYUWHETKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229920003123 carboxymethyl cellulose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 108010019249 cyclosporin G Proteins 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009841 epithelial lesion Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000028149 female reproductive system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 231100000042 hematotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003090 iliac artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000007392 microtiter assay Methods 0.000 description 1
- 229950000844 mizoribine Drugs 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 238000007491 morphometric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- WUOSYUHCXLQPQJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chlorophenyl)-n-methylacetamide Chemical compound CC(=O)N(C)C1=CC=CC(Cl)=C1 WUOSYUHCXLQPQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N n-[(1s)-2-[4-(3-aminopropylamino)butylamino]-1-hydroxy-2-oxoethyl]-7-(diaminomethylideneamino)heptanamide Chemical compound NCCCNCCCCNC(=O)[C@H](O)NC(=O)CCCCCCN=C(N)N IDINUJSAMVOPCM-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- SXUXONJXVIQGLC-UHFFFAOYSA-N oxathiirane 2,2-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CO1 SXUXONJXVIQGLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- WXVUCMFEGJUVTN-UHFFFAOYSA-N phenyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1=CC=CC=C1 WXVUCMFEGJUVTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 210000001042 thoracic artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004026 tunica intima Anatomy 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C30—CRYSTAL GROWTH
- C30B—SINGLE-CRYSTAL GROWTH; UNIDIRECTIONAL SOLIDIFICATION OF EUTECTIC MATERIAL OR UNIDIRECTIONAL DEMIXING OF EUTECTOID MATERIAL; REFINING BY ZONE-MELTING OF MATERIAL; PRODUCTION OF A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; SINGLE CRYSTALS OR HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; AFTER-TREATMENT OF SINGLE CRYSTALS OR A HOMOGENEOUS POLYCRYSTALLINE MATERIAL WITH DEFINED STRUCTURE; APPARATUS THEREFOR
- C30B7/00—Single-crystal growth from solutions using solvents which are liquid at normal temperature, e.g. aqueous solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Oncology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Krystalická forma adicní soli 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamidu vzorce I s kyselinoumethansulfonovou, která na rentgenovém difrakcnímdiagramu vykazuje pík u úhlu refrakce 2theta 20.degree., pricemž uvedený pík vykazuje v porovnání snejintenzivnejší linií diagramu relativní intenzitu linie cinící 65 %, zpusob její prípravy a farmaceutické prostredky s jejím obsahem, které lze použít napr. pri lécení nádorových onemocnení.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká specifické adiční soli 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-A/-[4-methyl-3-(4pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamidu s kyselinou methansulfonovou, obsahující určité krystaly, způsobů její přípravy, farmaceutických kompozic obsahujících tuto krystalickou formu a jejího použití k výrobě farmaceutických přípravků pro použití při diagnostických metodách, nebo s výhodou k léčebným účelům u teplokrevných živočichů, zejména u lidí.
Dosavadní stav techniky
Příprava 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-A-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamidu a jeho použití, především jako protinádorové účinné látky, je popsána v příkladu 21 dokumentu EP A-0 564 409, který byl zveřejněn 6. října 1993, a v souběžných přihláškách v mnoha dalších státech. Tato sloučenina je uvedena v příkladech zmíněných publikací pouze ve volné formě (nikoliv jako sůl).
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že za určitých podmínek se může u soli této sloučeniny s methansulfonovou kyselinou vyskytovat krystalická forma, která je níže popisována jako β-krystalická forma, a která má velmi výhodné vlastnosti.
Podstata vynálezu
Vynález se týká adiční soli sloučeniny vzorce I, která obsahuje krystaly, jež nemají tvar jehlic, zejména β-krystalické formy adiční soli sloučeniny vzorce I s kyselinou methansulfonovou.
Tedy především se vynález týká v podstatě čisté krystalické formy, s výhodou takové, která je níže označována jako β-krystalická forma adiční soli 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-7V-[4methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamidu vzorce I
(I) s kyselinou methansulfonovou.
- 1 CZ 298531 B6
Tam, kde je výše a níže použit termín adiční sůl sloučeniny vzorce I nebo 4—(4— methylpiperazin1 -ylmethyl)-V-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamidu s kyselinou methansulfonovou, tento znamená především sůl kyseliny methansulfonové vzorce II
(II) Termínem „v podstatě čistý“ se rozumí v kontextu tohoto vynálezu především to, že alespoň 90, s výhodou alespoň 95 a nej vhodněji alespoň 99 % hmotn. krystalů adiční soli sloučeniny vzorce I s kyselinou je v krystalické formě podle vynálezu, především v β-krystalické formě.
V souvislosti s konstatováním, že adiční sůl s kyselinou vzorce II vykazuje rtg. difrakční diagram v podstatě jako na obr. 2, znamená termín „v podstatě“, že musí být přítomny alespoň hlavní linie diagramu zobrazeného na obr. 2, tj. ty, jejichž relativní intenzita linie činí, v porovnání s nej intenzivnější linií diagramu, více než 10 %, zejména více než 20 %.
Vynález se tedy především týká takových forem adičních soli sloučeniny vzorce I s kyselinou methansulfonovou, ve kterých jsou krystaly krystalové formy podle vynálezu, především β-krystalické formy, v podstatě v čisté formě spolu s jinými krystalovými formami nebo/a amorfní formou methansulfonátu 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-/V-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamidu. Výhodná je však adiční sůl s kyselinou vzorce II, která je v podstatě v čisté formě, a to v β-krystalické formě.
Nová krystalická forma, zejména β-krystalická forma, má následující vlastnosti:
Teplota tání β-krystalické formy na DSC termogramu je 217 °C a α-krystalické formy je 226 °C (začátek tání).
Rtg. difrakční diagram β-krystalické formy nevykazuje pík α-krystalické formy označený (1) a vykazuje pouze ve velice malém rozsahu pík označený (3) (viz obr. 1 a 2). Oproti tomu je na obr. 2 zobrazen nový, další pík označený (4). Na obr. 2 se rovněž objevuje nový pík označený (5).
Rtg. difrakční diagramy ukazují také další označené rozdíly.
Při výhodném provedení vykazuje v podstatě čistá adiční sůl sloučeniny vzorce I s kyselinou methansulfonovou v β-kiystalické formě rtg. difrakční diagram znázorněný na obr. 2.
(i) Výhodná je krystalická forma adiční soli sloučeniny vzorce I s kyselinou methansulfonovou, která nevykazuje pík označený (1) na obr. 1/3 na rtg. difrakčním diagramu, tato krystalická forma se převážně vyskytuje v podstatě v čisté formě.
-2CZ 298531 B6 (ii) Výhodná je rovněž krystalická forma adiční soli methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I, která nevlhne při 93% relativní vlhkosti a při teplotě 25 °C, tato krystalická forma se převážně vyskytuje v podstatě v čisté formě.
(iii) Vynález se týká s výhodou β-krystalické formy adiční soli methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I, která je charakterizována přítomností krystalů, které mají formu znázorněnou na obr. 3/3 dole; zejména β-krystalická forma je v podstatě v čisté formě.
(iv) . Mimořádnou přednost má β-krystalická forma adiční osli methansulfonové kyseliny se sloučenou vzorce I, která má teplotu tání nižší než 225 °C, zejména v rozmezí od 217 do 225 °C.
(v) Mimořádnou přednost má i β-krystalická forma adiční soli methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I, která má teplotu tání nižší než 217 °C, definovanou jako začátek tání na DSC termogramu.
(vi) Mimořádnou přednost má rovněž β-krystalická forma adiční soli methansulfonové kyseliny se sloučenou vzorce I, která při rtg. difrakci má vrchol označený (4) na obr. 2/3.
(vii) Mimořádnou přednost má také β-krystalická forma adiční soli methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I, která při rtg. difrakci má vrchol označený (5) na obr. 2/3.
(viii) Ještě výraznější přednost má β-krystalická forma adiční soli kyseliny methansulfonové se sloučeninou vzorce I, která má rtg. difrakční diagram typu, který je znázorněn na obr. 2/3, zejména takový, kde relativní intenzity každého vrcholu se neodchylují více než 10 % od relativních intenzit vrcholů na obr. 2/3, zejména ten rtg. difrakční diagram, který je shodný s diagramem na obr. 2/3.
(ix) Největší přednost má β-krystalická forma adiční soli kyseliny methansulfonové se sloučeninou vzorce I, která má dvě z vlastností uvedených v odstavcích (i) až (viii), větší přednost se dává třem z vlastností uvedených ve zmíněných odstavcích, zejména všem uvedeným vlastnostem a obzvláště těm vlastnostem, které jsou definovány jako výhodné.
Podobně výraznou přednost má ta krystalická forma, která je definována v některém z odstavců (i) až (iv) v podstatě v čisté formě.
Zvláštní přednost má zejména β-krystalická forma adiční soli kyseliny methansulfonové se sloučeninou vzorce I, kterou lze získat tak, jak je popsáno v příkladech provedení.
Ve všech případech lze předpokládat, že z širšího hlediska vynálezu jde o formu adiční soli methansulfonové kyseliny, která obsahuje výše uvedenou krystalickou formu.
Teploty tání se stanovují DSC termogramem s použitím přístroje Mettler-Toledo TA 8000. DSC („differential scanning calorimetry“) je technika dynamické diferenciální kalorimetrie. Při použití této techniky se teplota tání jak α-krystalické formy tak i β-krystalické formy může měřit zahříváním vzorků, pokud nelze detekovat termickou, tj. endotermickou nebo exotermickou reakci pomocí ultrasenzitivních senzorů. Teploty tání uvedené v tomto textu se stanovují s použitím přístroje Mettler-Toledo TA 8000, kdy se asi 5,5 až 6,5 mg každého vzorku v hliníkovém kelímku s perforovaným víkem v klidné atmosféře vzduchu, měří při zahřívání rychlostí 10°C/min (vychází se od 20 °C).
α-Krystalická forma methansulfonanu 4-(4-methylpiperazin-lylmethyl)-A-[4-methyl-3-(4pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamiduje charakterizována jehlicovitě vytvářenými krystaly a je hygroskopická. U této formy nejsou krystaly příliš vhodné pro farmaceutické přípravky jako pevné dávkové formy, poněvadž jejich fyzikální vlastnosti, například charakteris-3CZ 298531 B6 tiky sypnosti, nejsou výhodné. Za určitých podmínek je ovšem možné získat methansulfonan 4(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-V-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl/pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamidu v takové krystalické formě, která nemá jehlicové krystaly. Tato forma je označována v tomto popisu jako β-krystalická forma.
β-Krystalická forma methansulfonanu 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-jV-[4-methyl-3-(4pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamidu je výhodná tím, že její sypné vlastnosti jsou podstatně příznivější než vlastnosti cc-krystalické formy. Tato krystalická forma je dále výhodná tím, že je termodynamicky stálejší při teplotách pod 140 °C. Konečně β-krystalická forma je méně hygroskopická než α-krystalická forma a proto je i lépe skladovatelná a snáze zpracovatelná.
β-Krystalicko formu (s výhodou v podstatě čistou) lze získat
a) digescí jiné krystalické formy, zejména oc-krystalické formy nebo amorfního výchozího materiálu adiční soli methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I, s vhodným polárním rozpouštědlem, zejména alkoholem, nejlépe smethanolem, nebo také s ketonem (zejména ve směsi s vodou, jako je voda-aceton), především s acetonem, s nižší Λζ V-dialkylalkankarboxamidem, především s MTV-dimethylformamidem nebo A/V-dimethylacetamidem, popřípadě s hydrofilním etherem, především dioxanem, s výhodou v přítomnosti malého množství vody, nebo se směsmi rozpouštědel, v suspenzi při vhodné teplotě, s výhodou při teplotě v rozmezí od 20 °C do 50 °C, například při teplotě okolo 25 °C; nebo
b) rozpuštění jiné krystalické formy, zejména α-krystalické formy, nebo amorfního výchozího materiálu adiční soli methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I, ve vhodném polárním rozpouštědle, jako je především alkohol, zejména methanol nebo ethanol., keton (především ve směsi s vodou, například voda-aceton), především aceton, nižší Λζ/V-dialkylalkankarboxamid, především Λζ/V-dimethylformamid nebo A/V-dimethylacetamid, nebo hydrofílní ether, především dioxan, nebo jejich směsi, s výhodou v přítomnosti malého množství vody, při vhodné teplotě, zejména po zahřátí rozpouštědla, nebo zahřívání při rozpouštění, v obou případech s výhodou od teploty 25 °C až k teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem a potom vyvoláním krystalizace přídavkem malého množství β-krystalické formy jako očkovadla, při vhodné teplotě, například v rozmezí od 0 do 70 °C, s výhodou v rozmezí od 20 do 70 °C.
Edukt, tj. α-krystalická forma adiční soli methansulfonové kyseliny se 4-(4-methylpiperazin-lylmethyl)-2V-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamidem, se získá například vysrážením této soli z roztoku v jiném rozpouštědle než je alkohol, jak je methanol a bez přídavku očkovacích krystalů β-krystalické formy.
Uvedené podmínky pro selektivní přípravu jednotlivých krystalických forem nejsou rozhodující. Obecně je například možné měnit parametry, jako je hmotnostní poměr adiční soli methansulfonové kyseliny se sloučeniny vzorce I k rozpouštědlu. Je rovněž možné měnit dobu, která je potřebná k přípravě β-kiystalické formy, zejména když se teploty nastaví ve stejném čase.
Jedna z výhod β-krystalické formy je zejména kompaktnější krystalická forma, což se projevuje v podstatě příznivějšími sypnými vlastnostmi a tedy lepší zpracovatelností adiční soli methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I v β-krystalické formě oproti α-krystalické formě, například při výrobě farmaceutických přípravků.
Je skutečností, že α-krystalická forma adiční soli methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I je při teplotě místnosti metastabilní. Naproti tomu je ovšem β-krystalická forma adiční soli methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I při teplotě místnosti forma termodynamicky stálá. Vyšší stabilitu lze tedy očekávat.
-4CZ 298531 B6
Nakonec je β-krystalická forma méně hygroskopická než α-krystalická forma adiční soli methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I, jak je zřejmé z následující tabulky.
Při měření krystalických forem až k bodu dosažení rovnováhy (nenastává další adsorpce) ve skleněné klimatizační komůrce při teplotě 25 °C a při vlhkostech uvedených níže, byly nalezeny následující hodnoty obsahu vody (hodnota v % pro konečný obsah vody se vztahuje na hmotnost za sucha):
| Relativní vlhkost | Konečný obsah vody po adsorpci | |||
| (%) | α-kryst. forma | β-kryst. forma | ||
| (%) | (mol.) | (%) | (mol.) | |
| 12 | 0,14 | 0,05 | 0,08 | 0,02 |
| 33 | 0,18 | 0,06 | 0,10 | 0,03 |
| 46 | 0,14 | 0,05 | - | - |
| 54 | 0,13 | 0,04 | 0,14 | 0,05 |
| 66 | 0,07 | 0,02 | 0,09 | 0,03 |
| 75 | 0,49 | 0,16 | - | - |
| 85 | 0,18 | 0,06 | 0,16 | 0,05 |
| 93 | 40 | 13,1 | 0,15 | 0,05 |
| 97 | 63 | 20,8 | 23 | 7,5 |
| 100 | - | - | 37 | 12 |
Je patrno, že při teplotě 25 °C je α-kiystalická forma hydroskopická a rychle přijímá vodu, takže při 93 % relativní vlhkosti má vzorek určitý obsah amorfní formy, zatímco β-krystalická forma zůstává za těchto podmínek suchá. Obě krystalické formy se roztěkají při 97 relativní vlhkosti, ale velice často a rychleji se to děje s α-krystalickou formou než s formou β-krystalickou.
Nižší hygroskopičnost je další výhodou při zpracovávání a skladování adiční soli s kyselinou v β-krystalické formě.
Adiční sůl methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I, která se s výhodou používá v βkrystalické formě (v dalším se adiční soli methansulfonové kyseliny se vždy rozumí β-krystalická forma), a podobně i 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-jV-[methyl-3-(4-pyridm-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamid ve volné formě, má cenné farmakologické vlastnosti a může se například používat jako protinádorové účinná látka, jako látka k léčení aterosklerózy, jako látka k léčení restenózy, k prevenci poruch vyvolaných transplantací, jako je obliterativní bronchiolitida a/nebo k prevenci napadání buněk teplokrevného živočicha některými bakteriemi, jako je Portphyromonas gingivalis.
Fosforylace bílkovin je již dlouho známa jako důležitý stupeň při rozlišování a rozdělování buněk. Fosfoiylace je katalyzována protein-kinázami, dále dělenými na serin-threonin-kinázy a tyrosin-kinázy. Tyrozin-kináza zahrnuje PDGF (Platelet-deriver Growth Factor), receptor tyrozin-kinázy.
PDGF je obecně velmi často se vyskytující růstový faktor, který má významnou úlohu jak při normálním růstu, tak i při patologické proliferaci buněk, jak je to patrno při karcinogenezi a při onemocněních buněk hladkého svalstva cév, například při ateroskleróze a trombóze.
Inhibice aktivity receptorů tyrozin-kinázy in vitro, stimulované PDGF, se měří v komplexech buněk BALB/c 3T3, imunních proti receptorů PDGF, jak popsal E. Andrejauskas-Buchdunger a U. Regenass v Cancer Research 52, 5353 až 5358 (1992). Sloučenina vzorce I, již podrobněji popsaná výše, jako je zejména její β-krystalická forma, inhibuje fosforylaci atelulámího receptoru, která je závislá na PDGF. Inhibice receptorů tyrozin-kinázy PDGF se měří mikrotitračním testem ELISA (viz Trinks se sp., J. Med. Chem. 37, 1015 až 1027 (1994)). 4-(4-methylpipera
-5CZ 298531 B6 zin-l-ylmethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino/fenyl]benzamid a jeho odpovídající sůl s methansulfonovou kyselinou inhibující aktivitu tyrozin-kinázy receptorů
PDGF při IC50 (koncentrace, při které je aktivita inhibována z 50 % při srovnání s kontrolou) v koncentraci asi 120 nM, popřípadě 100 nM.
Díky inhibici PDGF je sloučenina vzorce 1 vhodná k léčení nádorových onemocnění, jako jsou gliomy, sarkomy, nádory prostaty, nádory tlustého střeva, prsů a vaječníků.
Adiční sůl methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I rovněž inhibuje buněčné procesy, včetně tzv. faktoru kmenových buněk (SGF, známý rovněž jako c-kit-ligand nebo steel-faktor), jako je SCF receptor (kit) autofosforylace a SCG stimulovaná aktivace MAPK-kinázy (mitogenem aktivovaná protein-kináza).
Adiční sůl methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I, zejména její β-krystalická forma, také inhibuje autofosforylaci receptorů SCR (a proto-oktogen c-kit). Buňky M07e jsou buněčnou linií humánní promegakaryotické leukemie, která je vhledem k proliferaci závislá na SCF. Lze je získat od Groven Bagby, Oregon Health Sciences University, USA. Buňky se kultivují v médiu RPMI 1649, které je doplněno 10 FBS a 2,5 ng/ml GC-CMF. GM-CFM a SCF jsou komerčně dostupné. Séra zbavené buňky MO7e se preparují a inkubují po 90 min při teplotě 37 °C s testovanou sloučeninou, a to dříve než se stimulují rekombinantem SCF po dobu 10 min při teplotě 35 °C. Stejná množství buněčných lyzátů se analyzují barvením Western s použitím antifosfotyrozinových protilátek (Buchdunger se apod.., Proč. Nati. Acad. Sci (USA), 92, 2558 až 2562, 1995). Imunodekorativní proteiny se detekují pomocí barvicího systému ECL Western od firmy Amersham (Amersham UK). Sloučenina vzorce I, zejména krystalická forma její soli s methansulfonovou kyselinou vzorce II, inhibuje autofosforylaci SCF-R v mikromolámí koncentraci.
Na základě popsaných vlastností může být adiční sůl methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I, zejména její β-krystalická forma, používána nejen jako látka inhibující nádory, například v malých buňkách rakoviny plic, ale také jako prostředek k léčení benigních proliferativních poruch, jako je ateroskleróza, trombóza, psoriáza, sklerodermie a fibróza a také k ochraně kmenových buněk, například v potlačení hemotoxické účinnosti chemoterapeutických léčiv, jako je 5-fluoruracil, a při astmatu. Zejména může být používána při léčení takových onemocnění, která reagují na inhibici receptor-kinázy PDGF.
Navíc adiční sůl methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I, jako je zejména její β-krystalická forma, předchází vzniku mnohočetné rezistence při terapii rakoviny jinými chemoterapeutickými prostředky nebo při odstraňování pravděpodobné rezistence proti jiným chemoterapeutikům. Tedy bez ohledu na výše popsaný efekt může být adiční sůl methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I a zejména její β-krystalická forma, výhodně používání v kombinaci s jinými protinádorovými prostředky.
Také abl-kináza, zejména v-abl-kináza, je inhibována 4-(4-methylpiperazin-l-yl(methyl)-A[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamidem a jeho solí s methansulfonovou kyselinou. Inhibice v-abl tyrosin-kinázy lze stanovit metodami podle N. Lydona se sp., Oncogene Research 5, 161 až 173 (1990) a J. F. Geisslera se sp., Cancer Research 52, 4492 až 4498 (1992). Při těchto metodách se jako substráty používají [Val5]-angiotenzin II a [γ’32Ρ]APT. 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-A-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-y)pyrimidin-2ylamino)fenyl]benzamid zde vykazuje IC50 při 38 nM.
Analogicky inhibuje sůl sloučeniny vzorce I také BCR-abl-kinázu (viz Nátuře Medicine 2, 561 až 566 (1996)) a je tedy vhodná k léčení BCR-abl-pozitivní rakoviny a nádorových onemocnění, jako je leukemie (zejména chronická myeloidní leukemie a akutní lymfoblastická leukemie, kde se nalézají aktivní apoptotické mechanismy), a rovně vykazuje účinky na podskupinu leukemických kmenových buněk a také možnosti čištění těchto buněk in vitro po odstranění těchto
-6CZ 298531 B6 buněk (například odstranění kostní dřeně) a reimplantaci těchto buněk, pokud byly jednoznačně poznány jako rakovinové buňky (například reimplantace čištěných buněk kostní dřeně).
Dále má adiční sůl methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I výhodné účinky při léčení poruch, které vznikají jako následek transplantace, například allogenetické transplantace, zejména rejekce tkáně, jak oje především obliterativní bronchiolitida (OB), tzn. chronická rejekce allogenetických transplantátů. Na rozdíl do pacientů bez OB, ti pacienti, kteří mají OB, často vykazují zvýšenou koncentraci PDGF v bronchoalveolámím výplachu. Když se methansulfonan 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-Af-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyljbenzamidu, zejména v β-krystalické formě, podává krysám s tracheálními allogenetickými transplantáty, například krysám s tracheálními allogenetickými transplantáty, například v dávce 50 mg/kg intraperitoneálně, může se ukázat po odstranění 10 transplantátů ve skupině, po 10 a 30 dnech, při morfometrické analýze možných lézí epitelu a uzavření dýchacích cest, a po vyšetřování imunohistochemických pochodů, že ačkoliv adiční sůl methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I nemá signifikantní účinek na nekrózu epitelu nebo infiltraci zánětlivými buňkami, dokáže zřetelně snižovat fíbroproliferaci a uzavření průsvitu při srovnání s kontrolami. Jsou možné synergistické účinky s jinými imunomodulačními nebo protizánětlivými látkami, například když se použijí kombinace s cilosporinem, rapamycinem nebo askomycinem, nebo s jejich imunosupresivními analogy, například s cyklosporinem A (CsA), cyklosporinem G, FK-506, rapamycinem, nebo se srovnatelnými sloučeninami, jak oje kortikosteroidy, cyklofosfamidy, azathioprin, methotrexat, brequinar, leflunomid, mizoribin, mykofenolová kyselina, mykofenolát mofetil, 15-desoxyspergualin, imunosupresivní protilátky, zejména monoklonální protilátky receptorů leukocytů, například MHC, CD 2, CD 3, CD 4, CD 7, CD 25, CD 28, B 7, CD 45, CD 58 či jejich ligandy nebo jiné imunomodulační sloučeniny, jako je CTLA 4Ig. Když se CsA (1 mg/kg subkutánně) například kombinuje s adiční solí kyseliny methansulfonové se sloučeninou vzorce (50 mg/kg), lze pozorovat synergismus.
Adiční sůl methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I účinkuje rovněž při onemocněních, která souvisí s migrací buněk hladkého svalstva cév a proliferaci (kde PDGF a PDGF-R často hrají svou úlohu), jako je restenóza a ateroskleróza. Tyto účinky a jejich důsledky při proliferaci nebo migraci buněk hladkého svalstva cév in vitro a in vivo, je možno demonstrovat podávání adiční soli methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I a také zkoumání jejího působení a ztloustnutí cévní intimy po mechanickém poškození in vivo.
Adiční sůl methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I se používá pro studie in vitro v 0,1 N kyselině chlorovodíkové nebo v dimethylsulfoxidu v koncentraci 10 mM. Základní roztok se dále ředí buněčným kultivačním médiem a pro pokusy se používá v koncentracích od 10 do 0,1 μΜ. Pro aplikaci in vivo se adiční sůl methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I rozpouští například d dimethylsulfoxidu v koncentraci 200 mg/ml a potom se ředí 1 : 20 1% Tweenem v 0,9% roztoku chloridu sodného. Sonikací se získá čirý roztok. Základní roztok se připravuje každý den čerstvý před aplikací. (Sloučenina vzorce I může být rovněž jednoduše rozpouštěna v deionizované vodě pro perorální podávání nebo v 0,9% roztoku chloridu sodného pro parenterální podávání). Aplikuje se 24 h před operací. Adiční sůl methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I se krysám podává v jedné dávce 50 mg/kg intraperitoneálně denně po celou dobu pozorování. Kontrolním kiysám se podávají stejné dávky substrátu. Perorální aplikace je také možná.
Primární kultury buněk hladkého svalstva se izolují z aorty 9 až 11 dní starých krys DA (AB-B4, RT, la), s použitím modifikované metody, kterou popsal Thyberg a sp. (viz Differentiation 25, 156 až 167 (1983)). Aorta se otevře podélným řezem a endotel se pečlivě odstraní. Adventitia a tunica media se oddělí a tunica media se digeruje s 0,1% kolagenázy a DNA-ázy ve fyziologickém roztoku s fosfátovým pufrem po dobu 30 minut při teplotě 37 °C. Buňky se odstředí, suspendují v kultivačním médiu a nechají se růst v plastových zkumavkách. Primární buňky se použijí pro pokusy po pasážích 2 až 6. Subkultury se udržují v médiu. DMEM (Dulbeccovo modifikované Eaglovo medium), které je doplněno 10% telecího fetálního séra, 2 mmol/ml glutaminu,
-7 CZ 298531 B6
100 mmol/ml streptomycinu a 100 mj/ml penicilinu. Pro identifikační účely se buňky nechají růst na krycích sklíčkách a barví se na SMC-alfa aktinu (viz níže).
Migrace buněk hladkého svalstva se kvantifikuje in vitro s použitím Transwellovy vložky kultur (Costa, Cambridge, MA), kde horní a dolní komůrky jsou od sebe odděleny polykarbonátovou membránou s velikostí pórů 8 pm. Buňky (100 μΐ při koncentraci 1 milionu buněk v 1 ml) se exponuje v horní komůrce. Po 2 h se přidá 60 nG/ml PDGF-BB nebo PDGF-AA (Upstate Biotechnology lne. Lake Placid, NY) do horní komůrky, doplní se 0,5 % fetálního telecího séra a 0,1 % hovězího sérového albuminu a testovaná sloučenina se přidá v koncentracích 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01 a 0,03 μΜ. Pro měření migrace závislé na fíbronektinu se Transwellovy komůrky pokryjí fibronektinem v koncentraci 10 pg/ml po dobu 24 h při teplotě 4 °C (lidský buněčný fíbronektin, Upstate Biotechnology lne.). Po 24 h migrace se filtry odstraní, fixují v methanolu a obarví Mayerovým hematoxylinem a eozinem. Migrované buňky na horní straně filtrační membrány se stanoví počítáním určených sekčních políček na filtrech s pomocí světelného mikroskopu se 400-násobným zvětšením. Inhibice migrace se kvantifikuje procentem buněk ve srovnání s kontrolou. Aby se vyloučila možnost toxického působení, testuje se životnost buněk inkorporací 3H-thymidinu v DMEM, doplněného 10% fetálního telecího séra. Lze pozorovat inhibici migrace vyvolanou PDGF-AA a zejména PDGF-BB.
Pokusná zvířata: odkryjí se tepny aorty a karotidy krysích samců Wistar (získaných od Laboratory Animal Center of the University of Helsinki, Finsko). Krysy se anestezují intraperitonálně 240 mg/kg chloralhydrátu. Buprenorfm (Temgesic, Reckitt and Coleman, Hulí UK) se podává ke zmírnění operačních a pooperačních bolestí. O všechna zvířata se pečuje dodržováním zásad podle „Principles of Laboratory Animal Care“ a „Guide for the Care and Use of Laboratory Animals“ vNIH/NIH Publication 86-23, revidováno 1985). Pro provedení odkiytí byly použity krysy o hmotnosti 200 až 300 g. Levá tepna karotidy se oddělí od endotelu intraluminálním embolektomickým katétrem 2F (Baxter Healthcare Corporation, Santa Ana, CA, 27). Aby se odstranil endotel, provlékne se katétr průsvitem třikrát (nafouknutý 0,2 ml vzduchu). Vnější karotida se po odstranění katétru podváže a rána se uzavře. Histologické změny se hodnotí srovnáním s řezy střední karotidy 4 dny po odkrytí. Torakální aorta se oddělí od endotelu s použitím arteriálního embolektomického katétru 2F Fogarty. Katétr, nafouknutý 0,2 ml vzduchu, se zasune do torakální tepny přes levou iliac tepnu a provlékne se průsvitem pětkrát, aby se odstranil endotel. Iliac tepna se potom podváže. Třikrát (3, 7 a 14 dní) se zvolí dny pro vyhodnocení histologických změn.
Ke kvantifikaci proliferujících buněk se použijí tři různé postupy pro značení buněk bromdesoxyuridinem (BrdU) po odkrytí krysí karotidy. V tomto modelu začíná proliferace buněk médiem 24 h po odkrytí; buňky intimy se objevují nejdříve po 72 až 96 h. Ke kvantifikaci proliferace buněk hladkého svalstva před výskytem buněk v intimě se podává 0,1 ml značkovacího činidla BrdU (ZYMED, San Francisco, CA) intravenózně v průběhu pooperační doby od 0 do 72 h po odkrytí (celkem 0,1 ml 6x). Ke kvantifikaci proliferace v průběhu počáteční vlny migrace se krysám podává 3x po 0,1 ml značkovacího činidla BrdU v intervalech po 8 h, po dobu 72 až 96 h po operaci. Ke kvantifikaci proliferace na konci počáteční vlny migrace se třetí skupině krys podává pulzující dávka 0,3 ml BrdU 3 h před usmrcením.
Histologické vzorky se fixují v 3% roztoku paraformaldehydu po dobu 4 h před uložením do parafínu. Morfologické změny se hodnotí z parafínových řezů barvených hematoxylin-eozinem podle Mayera. Počet buněk v různých řezech cév se počítá při zvětšení 400x. K identifikaci buněk v kultuře a buněk, které se objevují v neointimě v průběhu 4 dnů po poškození odkryt, se provede imunohistochemické obarvení acetonem fixovaným vzorků s použitím anti-a-aktinové protilátky, získané z buněk hladkého svalstva (Bio-Makor, Rehovot, Israel). Primární buňky hladkého svalstva se identifikují na acetonech fixovaných skleněných krysích sklíčkách stejnou barvicí metodou. Řezy se inkubují s primární protilátkou (zředění 1 : 2000), promyjí a inkubují postupně s peroxidázou konjugovaným Ig-králík-proti myši a Ig-koza-proti králíkovi, následuje promytí roztokem substrátu s chromogenem 3-amino-9-ethylkarbazolem a peroxidem vodíku.
-8CZ 298531 B6
Vzorky barvené BrdU se připraví z parafínových řezů s použitím primární myší protilátky (Bu20a, Dako, A/S, Dánsko) a Vectastain Elitě ABC-Kit (Vector Laboratories, Burliname, CA). Řezy se zbaví parafínu a ošetří v mikrovlnné troubě s 500 w (2x po 5 min v 0,1 M citrátovém pufru, pH 6), potom následuje působení 95% formamidem v 0,15 M citronanu sodném po dobu 45 min a při teplotě 70 °C. Zředění protilátek se provede podle pokynů výrobce. Řezy se obarví Mayerovým hematoxylin-eozinem a pozitivní buňky se počítají zvlášť pro intimu, médiu a adventicii.
V karotidě použitých zvířat lze nalézt signifikantní pokles počtu buněk hladkého svalstva. Adventicia a média vykazují signifikantní snížení počtu buněk. Jako důsledek působení adiční soli m ethansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I je patrný slabý pokles v absolutním počtu buněk značených BrdU, a to v intimě, médii a adventicii v průběhu prvních dvou period značení (0 - 72 až 72 - 96 h), a po 93 - 96 h pokles v počtu značených buněk je zřejmý ve všech částech. Snížení počtu buněk hladkého svalstva lze kromě toho najít u zvířat s odkrytou aortou.
Podle těchto nálezů může tedy adiční sůl methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I inhibovat proliferaci a zejména migraci buněk hladkého svalstva cév.
Adiční sůl methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I, zejména její β-krystalická forma, je tedy schopna inhibovat angiogenezi. To lze prokázat takto: komůrka obsahující 0,8 % agaru a2j/ml heparinu s růstovým faktorem nebo bez něho (VEGF 3 pg/ml, PDGF 1 pg/ml bFGF 0,3 pg/ml), se implantuje subkutánně normálním myším (C 57 Bl/6). Adiční sůl methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce 1 se podává perorálně v dávce vykazující dobrou protinádorovou aktivitu u nuda-myší v xenotransplantátovém modelu. Dávkování začíná jeden den před implantací komůrek. Komůrky se odstraní po 5 dnech. Angiogenetická účinnost se vyhodnocuje měřením vaskularizované tkáně, která vyrostla okolo implantátu a obsahu krve v této tkáni /externí krev/. Krev se stanoví měřením hemoglobinu. Ačkoliv cévy nevzrůstají do agaru, agar intenzivně zčervená, pokud se vyskytuje angiogenetický efekt. Když některá sloučenina inhibuje růst v krvi, který je vyvoláván růstovým faktorem, lze to pokládat za náznak toho, že tato sloučenina blokuje angiogenetický efekt příslušného růstového faktoru. Inhibice hmotnosti, nikoliv však objemu krve, působí na proliferaci fibroblastů. Potlačení kontrolní odpovědi podněcuje inhibici hojení ran. Perorální dávka 50 mg/kg jednou denně inhibuje angiogenetický efekt všech tří růstových faktorů (VEGF, PDFG, bFGF).
Není třeba se zmiňovat o tom, že všechny zmíněné inhibiční a farmakologické účinky má i volná báze 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-jV-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamidu nebo její další solil. Tento vynález se především týká β-krystalické formy adiční soli methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I při léčení jedné ze zmíněných chorob nebo při přípravě farmakologického prostředku k jejímu léčení.
Antiproliferativní, zejména protinádorová aktivita adiční soli methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I in vivo, je například popsána při léčení nádorů závislých na alb, v Nátuře Med. 2, 561 až 566, 1996).
Vynález se rovněž týká způsobu léčení teplokrevných živočichů, kteří trpí uvedenými onemocněními, především nádorovým onemocněním, při němž množství β-krystalické formy adiční soli methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I, jež je účinné proti tomuto onemocnění, zejména množství s antiproliferatívním a zejména nádory inhibujícím účinkem, se podává teplokrevnímu živočichovi, pokud takové léčení potřebuje. Vynález se navíc týká použití β-krystalické formy adiční soli methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I k inhibici výše zmíněné tyrozin-kinázy, zejména kinázy receptoru PDGF, v-alb-kinázy a/nebo kinázy c-kit receptoru, nebo pro přípravu farmaceutických kompozic k použití při léčení lidského nebo zvířecího těla, zejména při léčení nádorů, jako jsou gliomy, nádory vaječníků, nádory prostaty, nádory tlustého střeva a nádory plic, zejména karcinom malých plicních buněk a nádorů prsu a jiných gynekolo-9CZ 298531 B6 gických nádorů. V závislosti na druhu, věku, individuálním stavu, způsobu podávání a daném klinickém obrazu, se účinné dávky, například denní dávky v rozmezí od 1 do 2500 mg, s výhodou od 1 do 1000 mg, obzvláště od 5 do 500 mg, podávají teplokrevným živočichům s tělesnou hmotností asi 70 kg.
Vynález se týká též farmaceutických přípravků, které obsahují účinné množství, zejména množství účinné při prevenci nebo léčení některého ze jmenovaných onemocnění, adiční soli methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I v β-krystalické formě, zároveň s farmaceuticky přijatelnými nosiči, které jsou vhodné pro topické či enterální, například perorální nebo rektální nebo parenterální podávání a mohou to být látky anorganické nebo organické a tuhé nebo kapalné. Pro perorální podávání se především používají tablety nebo želatinové tobolky, které obsahují účinnou substanci spolu se zřeďovadly, jako je například laktóza, dextróza, sacharóza, mannitol, sorbitol, celulóza a/nebo glycerol a/nebo klouzadla, například oxid křemičitý, mastek, stearová kyselina nebo její soli, zejména stearan hořečnatý nebo vápenatý, a/nebo polyethylenglykol. Tablety mohou kromě toho obsahovat pojivá, například křemičitan hořečnato-hlinitý, škroby, ponejvíce škrob kukuřičný, pšeničný nebo rýžový, želatinu, methylcelulózu, sodnou sůl karboxymethylcelulózy a/nebo polyvinylpyrrolidon, a pokud je to žádoucí i rozvolňovadla, například škroby, agar, algovou kyselinu nebo její sůl, zejména alginát sodný a/nebo šumivé směsi nebo adsorbenty, barviva, aromatické látky a sladidla. Farmakologicky účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být dále používány ve formě přípravků pro parenterální podávání nebo ve formě infuzních roztoků. Takové roztoky jsou s výhodou izotonické vodné roztoky nebo suspenze, které se mohou připravovat před podáváním, například v případě lyofilizovaných přípravků, které obsahují účinnou substanci buď samotnou nebo spolu s nosičem, například mannitolem. Farmaceutické substance mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat excipienty, například konzervační látky, stabilizátory, smáčedla a/nebo emulgační činidla, solubilizační činidla, soli k regulaci osmotického tlaku a/nebo pufry. Jmenované farmaceutické přípravky, které, pokud je to žádoucí, mohou obsahovat další farmakologicky účinné látky jako antibiotika se připravují známým způsobem, například běžným mícháním, granulaci, potahováním, rozpouštěním nebo lyofilizací a obsahují asi od 1 % do 100 %, zejména asi od 1 % do 20 %, jedné účinné substance nebo více účinných substancí.
V souladu s výše uvedeným je předmětem vynálezu krystalická forma adiční soli sloučeniny vzorce I s kyselinou methansulfonovou, která na rentgenovém difrakčním diagramu vykazuje pík v úhlu refrakce 2theta 20°, přičemž uvedený pík vykazuje v porovnání s nej intenzivnější linií diagramu relativní intenzitu linie činící 65 %.
Dalším provedením vynálezu je krystalická forma monomethansulfonátové adiční soli sloučeniny vzorce I, která na rentgenovém difrakčním diagramu vykazuje píky u následujících úhlů refrakce 2theta: 9,7°, přičemž uvedený pík vykazuje v porovnání s nej intenzivnější linií diagramu relativní intenzitu linie činící 40 % a 20,0° 2theta, přičemž uvedený pík vykazuje v porovnání s nejintenzivnější linií diagramu relativní intenzitu linie činící 65 %.
Výhodná je výše uvedená krystalická forma, která na rentgenovém difrakčním diagramu vykazuje linie s relativní intenzitou linie činící, v porovnání s nej intenzivnější linií diagramu, 20 % či více u následujících úhlů refrakce 2theta: 9,7°, 13,9°, 14,7°, 17,5°, 18,2°, 20,0°, 20,6°, 21,1°, 22,1°, 22,7°, 23,8°, 29,8° a 30,8°.
Výhodnější je výše uvedená krystalická forma, která vykazuje tepotu tání ve výši 217 °C, definovanou jako počátek tání na diferenciálním skenovacím kalorimetrickém termogramu, a která v podstatě vykazuje rentgenový difrakční diagram zobrazený na obr. 2, kde je úhel refrakce 2theta vynesen na horizontální ose a relativní intenzita linie na vertikální ose, přičemž výraz „v podstatě“ znamená, že musí být přitom alespoň hlavní linie diagramu zobrazeného na obr. 2, tj· ty, jejichž relativní intenzita linie činí, v porovnání s nej intenzivnější linií diagramu, více než 20 %.
-10CZ 298531 B6
Dalším provedení vynálezu je výše uvedená krystalická forma, která je ve skleněné klimatické komoře při 25 °C a relativní vlhkosti až 93 % včetně nehygroskopická.
Předmětem vynálezu je dále farmaceutická kompozice obsahující výše uvedenou krystalickou formu adiční soli sloučeniny vzorce 1 s kyselinou methansulionovou a farmaceuticky přijatelný nosič.
Jiným provedením vynálezu je adiční sůl sloučeniny vzorce I s kyselinou methansulfonovou v krystalické formě, která obsahuje alespoň 90 % hmotn., výhodně alespoň 95 % hmotn., a ještě výhodněji alespoň 99 % hmotn., krystalů výše uvedené krystalické formy a zůstává suchá při 93% relativní vlhkosti a 25 °C. Výhodná je jedna z těchto adičních solí, která dále vykazuje teplotu tání nižší než 225 °C, s výhodou nižší než 217 °C, definovanou jako počátek tání na diferenciálním skenovacím kalorimetrickém termogramu.
Dalším předmětem vynálezu je způsob přípravy výše uvedené krystalické formy adiční soli sloučeniny vzorce I s kyselinou methansulfonovou zahrnující stupně, při nichž se
a) digeruje jiná krystalická forma nebo amorfní výchozí materiál adiční soli sloučeniny vzorce I s kyselinou methansulfonovou pomocí vhodného polárního rozpouštědla v suspenzi při teplotě mezi 20 a 50 °C, nebo se
b) jiná krystalická forma nebo amorfní výchozí materiál adiční soli sloučeniny vzorce I s kyselinou methansulfonovou rozpustí v polárním rozpouštědle při vhodné teplotě činící od 25 °C až po teplotu varu reakční směsi pod zpětným chladičem a poté se vyvolá krystalizace přidáním malého množství beta krystalové formy jako očkovacího krystalu při teplotě pohybující se mezi 20 a 70 °C.
Dále je předmětem vynálezu použití výše uvedených krystalických forem adiční soli sloučeniny vzorce I s kyselinou methansulfonovou k přípravě léčiva pro ošetřování nádorového onemocnění.
Předmětem vynálezu je rovněž krystalická forma monomethansulfonátové adiční soli sloučeniny vzorce I, která se vyznačuje přítomností píku označeného (1) na rentgenovém difrakčním diagramu zobrazeném na obr. 1. Výhodně tato krystalická forma v podstatě vykazuje rentgenový difrakční diagram zobrazený na obr. 1, přičemž výraz „v podstatě“ znamená, že musí být přítomny alespoň hlavní linie diagramu zobrazeného na obr. 1, tj. ty, jejichž relativní intenzita linie činí, v porovnání s nej intenzivnější linií diagramu, více než 20 %. Výhodně má tato krystalická forma jehlicovité krystaly. Tato krystalická forma výhodně vykazuje teplotu tání ve výši 226 °C, definovanou jako počátek tání na diferenciálním skenovacím kalorimetrickém termogramu.
Předmětem vynálezu je rovněž krystalická forma monomethansulfonové adiční soli sloučeniny vzorce I, která je ve skleněné klimatické komoře při 25 °C a relativní vlhkosti až 93 % včetně nehygroskopická.
Následující příklady provedení vynálezu ilustrují, aniž by omezovaly jeho rozsah. Hodnoty Rf se zjišťují na deskách TLC potažených silikagelem (Měrek, Darmstadt, Německo). Vzájemný poměr rozpouštědel v použitých systémech rozpouštědel je vyjádřen objemově (obj./obj.) a teploty jsou udávány ve stupních Celsia (°C).
- 11 CZ 298531 B6
Příklady provedení vynálezu
Eluenty (gradienty)
Gradient HPLC:
% b) v a) po dobu 20 min, potom 0 % —> 30 % b) v a) po dobu 10 min, potom 30 % b) v a) po dobu 10 min, potom 30 % b) v a) po dobu 5 min.
Eiuent a): iontově párové činidlo a methanol (420 ml a 580 ml)
Eluent b): iontově párové činidlo a methanol (40 ml a 960 ml).
Iontově párové činidlo: 7,5 g 1-oktansulfonové kyseliny rozpuštěné asi v 800 ml vody, hodnota pH nastavena na 2,5 fosforečnou kyselinou, zředěno vodou do 1000 ml.
Sloupec: 150 x 3,9 mm, plněný Symmetry Cl8 5 μ (Waters), předem ekvilibrovaný eluent a).
Rychlost průtoku 1,2 ml/mi, UV detekce při 267 nm.
Příklad 1
Příprava β-krystalické formy methansulfonanu 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-/V-[methyl3-/4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamidu - varianta 1
Suspenze obsahující 11 % (hmotn./hmotn.) methansulfonanu 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-jV-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl)]benzamidu v a-krystalické formě se digeruje v methanolu po dobu dvou dnů při teplotě okolo 25 °C. Krystaly se izolují filtrací na skleněném filtru s fritou G4 a suší přes noc při teplotě místnosti na filtračním papíře. Teplota tání (s DSC): 217 °C (začátek tání).
Výchozí materiál, methansulfonan 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-jV-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamid, se připraví takto: 98,6 g (0,2 mol) volného 4(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-/V-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamidu (příprava viz například EP-A-0 564 409) se dá do 1,4 litru ethanolu. Ktéto béžové suspenzi se přikapává po dobu 20 min 19,2 g (0,2 mol) methansulfonové kyseliny. Roztok se vaří pod zpětným chladičem po dobu 20 min a potom čiře zfiltruje při teplotě 65 °C. Filtrát se odpaří na 50 % a odparek se odfiltruje při teplotě 25 °C (filtrovaný materiál A). Matečný louh se odpaří do sucha. Tento odparek a filtrovaný materiál A se suspendují ve 2,2 litru ethanolu a rozpustí za varu pod zpětným chladičem za přídavku 30 ml voda. Ochlazením přes noc na teplotu 25 °C, filtrací a sušením při teplotě 65 °C do konstantní hmotnosti se získá 4-(4-methylpiperazin-lylmethyl)-/V-[4-methyl-3-4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino/fenyl]benzamid v podobě světle béžového krystalického methansulfonátu (α-krystalické formy).
Příklad 2
Příprava β-krystalické formy methansulfonanu 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-.V-[4methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamidu - varianta 2
50,0 g (100 mmol) 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-V-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamidu se suspenduje ve 480 ml methanolu. Přidá se 9,71 g (101 mmol) kyseliny methansulfonové a 20 ml methanolu, zahřeje se na teplotu 50 °C, přidá se 5,0 g aktivní
-12CZ 298531 B6 ho uhlí a tato směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 min, zfiltruje se a koncentruje odpařením. Odparek se rozpustí ve 150 ml methanolu a naočkuje methansulfonanem 4-(4methylpiperazin-l-ylmethyl)-7V-[4-methyl-3-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamidu (β-beta-modifikací, několik mg), což vyvolá krystalizaci produktu. Sušením za tlaku 0,5 kPa a teploty 60 °C se získá β-modifíkace methansulfonanu 4-(4-methylpiperazin-lylmethyl)-jV-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-3-ylamino)fenyl]benzamidu; Rf = 0,58 (methylenchlorid : ethylacetát: methanol : koncentrovaný vodný roztok hydroxidu amonného = 60 : 10 : 30 : 2); HPLC tret = 10,2 min.
Příklad 3
Příprava β-krystalické formy methansulfonanu 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-A-[4methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-3-ylamino)fenyl]benzamidu-varianta3
670 g (1136 mmol) α-modifikace methansulfonanu 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-V-[4methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-3-ylamino)fenyl]benzamidu se zahřeje v 1680 ml methanolu. Roztok se při teplotě 60 °C naočkuje 5 mg β-modifíkace methansulfonanu 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-jV-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-3-ylamino)fenyl]benzamidu, načež produkt začne krystalovat. Sušením za tlaku 0,5 kPa a teplotě 100 °C se získá βmodifíkace methansulfonanu 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-jV-[4-methyl-3-(4-pyridin-3yl)pyrimidin-3-yiamino)fenyl]benzamidu; Rf = 0,58 (methylenchlorid : ethylacetát : methanol : koncentrovaný vodný roztok hydroxidu amonného = 60 : 10:30:2); HPLC: tret = 10,2 min.)
Příklad 4
Tablety s obsahem β-krystalické formy methansulfonanu 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-7V[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-3-yl)pyrimidin-3-ylamino)fenyl]benzamidu
Tablety, které obsahují 100 mg účinné substance uvedené v titulu, se obvykle připravují ve formě následující kompozice:
| Účinná složka Krystalická laktóza Avicel | 100 mg 240 mg 80 mg |
| PVPPXL | 20 mg |
| Aerosil | 2 mg |
| Stearan hořečnatý | 5 mg 447 mg |
Příprava: účinná složka se smíchá s nosným materiálem a vylisuje na tabletovacím stroji (Korsch EKO, průměr razidla 10 mm). Avicel je mikrokrystalická celulóza (FMC, Philadelphia, USA). PVPPXL je polyvinylpolypyrrolidon příčně vázaný (BASF, Německo). Aerosil je oxid křemičitý (Degussa, Německo).
-13 CZ 298531 B6
Příklad 5
Tobolky s obsahem β-krystalické formy methansulfonanu 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)jV-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-3-ylamino)fenyl]benzamidu
Tobolky, které obsahují 100 mg sloučeniny uvedené v titulu jako účinná složka, se obvykle připravují ve formě následující kompozice:
Účinná složka 100mg
Avicel 200mg
PVPPXL 15mg
Aerosil 2mg
Stearan hořečnatý 1,5 mg
318,5 mg
Tobolky se připraví smícháním složek a plnění směsi do tvrdých želatinových tobolek velikosti 1.
Průmyslová využitelnost
Nová β-krystalická forma adiční soli methanosulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I je snadno dostupná z amorfního výchozího materiálu nebo z α-krystalické formy. Pro své výhodné fyzikální vlastnosti je tato nová krystalická forma vhodná pro technicky jednoduchou a provozně nenáročnou výrobu farmaceutických přípravků, které jsou použitelné pro diagnostické a terapeutické účely, například pro prevenci nebo léčbu různých nádorových onemocnění.
Vynález je ilustrován následujícími výkresy na obr. 1/3 až 3/3.
Na obr. 1/3 je znázorněn rtg. difrakční diagram α-krystalické formy adiční soli methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I. Na obr. 2/3 je znázorněn rtg. difrakční diagram β-krystalické formy adiční soli methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce I. Na obr. 3/3 jsou nahoře zobrazeny krystaly α-krystalické formy a dole krystaly β-krystalické formy 4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)-Ař-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)fenyl]benzamidu (=adiční soli methansulfonové kyseliny se sloučeninou vzorce 1).
Na obou diagramech je úhel refrakce 2theta zakreslen na horizontální ose (oxa x) a relativní intenzita linie (intenzita vrcholu korigovaná pozadím) na vertikální ose (osa y). Diagramy se získají takto: nejprve se rtg. difrakční diagram zachytí na film s použitím Guinierovy kamery (Enraf-Nonius model FR 552) s Guinierrovým filmem 258-94C a výboje mezi měděnými elektrodami (záření Kal, vlnové délka λ = 1, 54Ο6’10 m). Optická hustota linií na filmuje úměrná intenzitě světla. Film se potom skenuje s použitím řádkovacího skeneru (LS 18, Johansson, Taby, Švédsko), se software SCANPI.
Podle obr. 2/3 jsou linie, které mají relativní intenzitu 20 nebo více u následujících úhlů refrakce 2thera (relativní intenzity linií jsou uvedeny v závorkách): 9,71 (40), 13,9° (26), 14,7° (23), 17,5° (57), 18,2° (90), 20,0° (65), 20,6° (76), 21,1° (100), 22,1° (89), 22,7° (38), 23,8° (44), 29,8° 23 a 30,8° (20). Skutečnost, že na obr. 2/3 se relativní intenzita linie při 30,8° zdá být vyšší než při 29,8°, je způsobena další linií při 31,0°, která má relativní intenzitu linie 13.
Claims (5)
1. Krystalická forma adiční soli sloučeniny vzorce I (I) s kyselinou methansulfonovou, která na rentgenovém difrakčním diagramu vykazuje pík u úhlu refrakce 2theta 20°, přičemž uvedený pík vykazuje v porovnání s nej intenzivnější linií diagramu relativní intenzitu linie činící 65 %.
2. Krystalická forma monomethansulfonátové adiční soli sloučeniny vzorce I uvedeného v nároku 1, která na rentgenové difrakční diagram vykazuje píky u následujících úhlů refrakce 2theta: 9,7°, přičemž uvedený pík vykazuje v porovnání s nej intenzivnější linií diagramu relativní intenzitu linie činící 40 % a 20,0° 2theta, přičemž uvedený pík vykazuje v porovnání s nejintenzivnější linií diagramu relativní intenzitu linie činící 65 %.
3. Krystalická forma podle nároku 2, která na rentgenovém difrakčním diagramu vykazuje linie s relativní intenzitou linie činící, v porovnání s nej intenzivnější linií diagramu, 20 % činí více u následujících úhlů refrakce 2theta: 9,7°, 13,9°, 14,7°, 17,5°, 18,2°, 20,0°, 20,6°, 21,1°, 22,1°, 22,7°, 23,8°, 29,8° a 30,8°.
4. Krystalická forma podle nároku 1, 2 nebo 3, která vykazuje teplotu tání ve výši 217 °C, definovanou jako počátek tání na diferenciálním skenovacím kalorimetrickém termogramu, a která v podstatě vykazuje rentgenový difrakční diagram zobrazený na obr. 2, kde je úhel refrakce 2theta vynesen na horizontální ose a relativní intenzita linie na vertikální ose, přičemž výraz „v podstatě“ znamená, že musí být přítomny alespoň hlavní linie diagramu zobrazeného na obr. 2, tj. ty, jejichž relativní intenzita linie činí, v porovnání s nej intenzivnější linií diagramu, více než 20 %.
5. Krystalická forma podle libovolného z nároků 1 až 4, která je ve skleněné klimatické komoře při 25 °C a relativní vlhkosti až 93 % včetně nehygroskopická.
6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje krystalickou formu adiční soli sloučeniny vzorce I s kyselinou methansulfonovou podle libovolného z nároků 1 až 5 a farmaceuticky přijatelný nosič.
7. Adiční sůl sloučeniny vzorce I uvedeného v nároku 1 s kyselinou methansulfonovou v krystalické formě, která obsahuje alespoň 90 % hmotn. krystalů krystalické formy podle libovolného z nároků 1 až 5 a zůstává suchá při 93 % relativní vlhkosti a 25 °C.
8. Adiční sůl sloučeniny vzorce I s kyselinou methansulfonovou v krystalické formě podle nároku 7, která obsahuje alespoň 95 % hmotn. krystalů krystalické formy podle libovolného z nároků 1 až 5 a zůstává suchá při 93% relativní vlhkosti a 25 °C.
- 15CZ 298531 B6
9. Adiční sůl sloučeniny vzorce I s kyselinou methansulfonovou v krystalické formě podle nároku 8, která obsahuje alespoň 99 % hmotn. krystalů krystalické formy podle libovolného z nároků 1 až 5 a zůstává suchá při 93% relativní vlhkosti a 25 °C.
10. Adiční sůl sloučeniny vzorce I s kyselinou methansulfonovou v krystalické formě podle libovolného z nároků 7 až 9, která obsahuje alespoň 99 % hmotn. krystalů krystalické formy podle libovolného z nároků 1 až 5 a vykazuje teplotu tání nižší než 225 °C.
11. Adiční sůl sloučeniny vzorce I s kyselinou methansulfonovou v krystalické formě podle nároku 10, která obsahuje alespoň 99% hmotn. krystalů krystalické formy podle libovolného z nároků 1 až 5 a vykazuje teplotu tání nižší než 217 °C, definovanou jako počátek tání na diferenciálním skenovacím kalorimetrickém termogramu.
12. Způsob přípravy krystalické formy adiční soli sloučeniny vzorce I s kyselinou methansulfonovou podle libovolného z nároků laž5, vyznačující se tím, že zahrnuje stupně, při nichž se
a) digeruje jiná krystalická forma nebo amorfní výchozí materiál adiční soli sloučeniny vzorce I s kyselinou methansulfonovou pomocí vhodného polárního rozpouštědla v suspenzi při teplotě mezi 20 a 50 °C, nebo se
b) jiná krystalická forma nebo amorfní výchozí materiál adiční soli sloučeniny vzorce 1 s kyselinou methansulfonovou rozpustí v polárním rozpouštědle při vhodné teplotě činící od 25 °C až po teplotu varu reakční směsi pod zpětným chladičem a poté se vyvolá krystalizace přidáním malého množství beta krystalové formy jako očkovacího krystalu při teplotě pohybující se mezi 20 a 70 °C.
13. Použití krystalických forem adiční soli sloučeniny vzorce I s kyselinou methansulfonovou podle libovolného z nároků 1 až 11 k přípravě léčiva pro ošetřování nádorového onemocnění.
14. Krystalická forma monomethansulfonátové adiční soli sloučeniny vzorce I (I), která se vyznačuje přítomností píku označeného (1) na rentgenovém difrakčním diagramu zobrazeném na obr. 1.
15. Krystalická forma podle nároku 14, která v podstatě vykazuje rentgenový difrakční diagram zobrazený na obr. 1, přičemž výraz „v podstatě“ znamená, že musí být přítomny alespoň hlavní linie diagramu zobrazeného na obr. 1, tj. ty, jejichž relativní intenzita linie činí, v porovnání s nej intenzivnější linií diagramu, více než 20 %.
16. Krystalická forma podle nároku 14 nebo 15, která má jehlicovité krystaly.
-16CZ 298531 B6
17. Krystalická forma podle libovolného z nároků 14 až 16, která vykazuje teplotu tání ve výši
226 °C, definovanou jako počátek tání na diferenciálním skenovacím kalorimetrickém termogramu.
5 18. Krystalická forma monomethansulfonové adiční soli sloučeniny vzorce I ve kterém je ve skleněné klimatické komoře při 25 °C a relativní vlhkosti až 93 % včetně nehygroskopická.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH176497 | 1997-07-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2000149A3 CZ2000149A3 (cs) | 2000-05-17 |
| CZ298531B6 true CZ298531B6 (cs) | 2007-10-31 |
Family
ID=4218028
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20000149A CZ298531B6 (cs) | 1997-07-18 | 1998-07-16 | Krystalická forma derivátu N-fenyl-2-pyridinaminu, zpusob její prípravy a farmaceutické prostredky s jejím obsahem |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US6894051B1 (cs) |
| EP (1) | EP0998473B1 (cs) |
| JP (1) | JP3276359B2 (cs) |
| KR (1) | KR100450356B1 (cs) |
| CN (1) | CN1134430C (cs) |
| AR (2) | AR016351A1 (cs) |
| AT (1) | ATE251152T1 (cs) |
| AU (1) | AU740713B2 (cs) |
| BR (1) | BR9810920A (cs) |
| CA (1) | CA2296604C (cs) |
| CO (1) | CO4940418A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ298531B6 (cs) |
| DE (1) | DE69818674T2 (cs) |
| DK (1) | DK0998473T3 (cs) |
| ES (1) | ES2209194T3 (cs) |
| HU (1) | HU230185B1 (cs) |
| ID (1) | ID24093A (cs) |
| IL (5) | IL133906A0 (cs) |
| MY (2) | MY128664A (cs) |
| NO (2) | NO319486B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ502295A (cs) |
| PE (1) | PE97899A1 (cs) |
| PL (1) | PL188348B1 (cs) |
| PT (1) | PT998473E (cs) |
| RU (1) | RU2208012C2 (cs) |
| SK (2) | SK286551B6 (cs) |
| TR (1) | TR200000060T2 (cs) |
| TW (1) | TW491845B (cs) |
| WO (1) | WO1999003854A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA986362B (cs) |
Families Citing this family (359)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CO4940418A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
| USRE43932E1 (en) | 1997-07-18 | 2013-01-15 | Novartis Ag | Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use |
| ITMI992711A1 (it) * | 1999-12-27 | 2001-06-27 | Novartis Ag | Composti organici |
| US7087608B2 (en) * | 2000-03-03 | 2006-08-08 | Robert Charles Atkins | Use of PDGF receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of diabetic nephropathy |
| PL209733B1 (pl) * | 2000-10-27 | 2011-10-31 | Novartis Ag | Zastosowanie 4-(4-metylopiperazyno-1-ylometylo)-N-[4-metylo-3-(4-pirydyn-3-ylo)pirymidyn-2-yloamino)fenylo]benzamidu w leczeniu żołądkowo-jelitowych guzów podścieliskowych |
| CN1551767A (zh) | 2001-02-19 | 2004-12-01 | ��˹��ŵ�� | 癌症的治疗 |
| PL207197B1 (pl) * | 2001-02-27 | 2010-11-30 | Novartis Ag | Połączenie obejmujące inhibitor przekazywania sygnału i pochodną epotylonową, kompozycja farmaceutyczna zawierająca to połączenie oraz zastosowanie połączenia |
| GB0108606D0 (en) * | 2001-04-05 | 2001-05-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1704863A3 (en) * | 2001-05-16 | 2010-11-24 | Novartis AG | Combination comprising N-5-4-(4-Methyl-Piperazino-Methyl-)Benzoyla Mido]-2-Methylphenyl -4-(3-Pyridyl)-2Phyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent |
| AU2002342335B2 (en) | 2001-05-16 | 2006-02-02 | Novartis Ag | Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent |
| AU2005246965B2 (en) * | 2001-05-16 | 2008-04-17 | Novartis Ag | Combination comprising N-{5-[4(4-methyl-piperazino-methyl)-bezoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2pyrimidine-amine and a chemotherapeutic agent |
| ATE431417T1 (de) | 2001-06-14 | 2009-05-15 | Univ California | Mutationen in der mit der resistenz gegenüber sti-571 assoziierten bcr-abl-tyrosinkinase |
| EP1408978A4 (en) * | 2001-06-21 | 2005-07-13 | Ariad Pharma Inc | NOVEL PHENYLAMINO-PYRIMIDINES AND THEIR USE |
| ATE330608T1 (de) | 2001-06-29 | 2006-07-15 | Ab Science | Die verwendung von n-phenyl-2-pyrimidine-amine derivaten zur behandlung von entzündlichen erkrankungen |
| ES2274993T3 (es) | 2001-06-29 | 2007-06-01 | Ab Science | Utilizacion de inhibidores de tirosina cinasa para el tratamiento de enfermedades alergicas. |
| PT1401416E (pt) | 2001-06-29 | 2007-02-28 | Ab Science | Utilização de inibidores de c-kit para tratar doenças inflamatórias intestinais (dii) |
| WO2003003006A2 (en) * | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Ab Science | New potent, selective and non toxic c-kit inhibitors |
| EP2258371A1 (en) | 2001-08-10 | 2010-12-08 | Novartis AG | Use of c-Src inhibitors alone or in combination with STI571 for the treatment of leukaemia |
| GB0120690D0 (en) | 2001-08-24 | 2001-10-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2005511596A (ja) * | 2001-09-20 | 2005-04-28 | アブ サイエンス | ヒトの皮膚を白くし、且つメラノサイト機能不全関連疾病を治療するためのチロシンキナーゼ阻害剤の使用方法 |
| EP2341133A1 (en) | 2001-10-05 | 2011-07-06 | Novartis AG | Mutated Abl kinase domains |
| US7045523B2 (en) | 2001-10-18 | 2006-05-16 | Novartis Ag | Combination comprising N-{5-[4-(4-methyl-piperazino-methyl)-benzoylamido]-2-methylphenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine and telomerase inhibitor |
| KR20040051618A (ko) * | 2001-10-25 | 2004-06-18 | 위스콘신 얼럼나이 리서어치 화운데이션 | 단백질 티로신 키나아제 저해제로 피복되거나 함침된 혈관스텐트 또는 이식물 및 그를 사용하는 방법 |
| GB0127922D0 (en) * | 2001-11-21 | 2002-01-16 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0201508D0 (en) | 2002-01-23 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2007201056B2 (en) * | 2002-01-28 | 2010-06-10 | Hyks-Instituutti Oy | Treatment of rheumatoid arthritis using imatinib |
| GB0201882D0 (en) * | 2002-01-28 | 2002-03-13 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB0202873D0 (en) | 2002-02-07 | 2002-03-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US20050153975A1 (en) * | 2002-02-22 | 2005-07-14 | Heinrich Michael C. | Use of 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide for treating seminomas |
| IL163771A0 (en) * | 2002-02-28 | 2005-12-18 | Novartis Ag | N-ä5-Ä4-(4-methyl-piperazino-methyl benzoylamidoÜ--2-methylphenylü-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidine-amine coated stents |
| GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DK1487424T3 (da) * | 2002-03-15 | 2007-01-08 | Novartis Ag | 4-(4-Methylpiperazin-1-ylmethyl)-N-(4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)-pyrimidin-2-yl-amino)phenyl-benzamid til behandling af Ang II-medierede sygdomme |
| CA2479257A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-10-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibition of cell death responses induced by oxidative stress |
| WO2003086497A1 (en) * | 2002-04-16 | 2003-10-23 | Issam Moussa | Drug eluting vascular stent and method of treating hyperproliferative vascular disease |
| AU2007201830C1 (en) * | 2002-04-23 | 2017-09-07 | Novartis Pharma Ag | High drug load tablet |
| GB0209265D0 (en) * | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP5227492B2 (ja) | 2002-05-16 | 2013-07-03 | ノバルティス アーゲー | 癌におけるｅｄｇレセプター結合剤の使用 |
| US20060052387A1 (en) * | 2002-06-26 | 2006-03-09 | Marsh Clay B | Organic compounds |
| CN100343237C (zh) * | 2002-06-28 | 2007-10-17 | 日本新药株式会社 | 酰胺衍生物及医药品 |
| CN1307997C (zh) * | 2002-06-28 | 2007-04-04 | 图兰恩教育基金管理人 | 用于治疗肺纤维化的4－(4－甲基哌嗪－1－基甲基)－n－[4－甲基－3－(4－(吡啶－3－基)嘧啶－2－基氨基)苯基]－苯甲酰胺 |
| WO2004009147A1 (en) * | 2002-07-18 | 2004-01-29 | Medtronic Ave Inc. | Medical devices comprising a protein-tyrosine kinase inhibitor to inhibit restonosis |
| AU2003247094A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-02-09 | Ludwig Institute For Cancer Research | Enhancing the effect of radioimmunotherapy in the treatment of tumors |
| WO2004009087A1 (en) * | 2002-07-24 | 2004-01-29 | University Of Cincinnati | 4-4(methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide for treating mutated-ret kinase associated diseases |
| CA2498982A1 (en) * | 2002-07-24 | 2004-01-29 | Novartis Ag | 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide for treating anaplastic thyroid cancer |
| AU2003250701A1 (en) * | 2002-07-31 | 2004-02-16 | Wayne R. Danter | Protein tyrosine kinase inhibitors |
| US8450302B2 (en) | 2002-08-02 | 2013-05-28 | Ab Science | 2-(3-aminoaryl) amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors |
| MXPA05001277A (es) | 2002-08-02 | 2005-10-06 | Ab Science | 2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazoles y su uso como inhibidores del c-kit. |
| CA2439440A1 (en) | 2002-09-05 | 2004-03-05 | Emory University | Treatment of tuberous sclerosis associated neoplasms |
| CA2542007C (en) * | 2002-10-09 | 2010-06-29 | Wayne R. Danter | Protein tyrosine kinase inhibitors |
| GB0224455D0 (en) * | 2002-10-21 | 2002-11-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP4942297B2 (ja) * | 2002-10-25 | 2012-05-30 | ジ アドミニストレイターズ オブ ザ チューレン エデュケイショナル ファンド | 肺高血圧症の処置を目的としたｎ−｛５−［４−（４−メチルピペラジノメチル）−ベンゾイルアミド］−２−メチルフェニル｝−４−（３−ピリジル）−２−ピリジン−アミンの使用 |
| US7094785B1 (en) | 2002-12-18 | 2006-08-22 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of treating polycythemia vera |
| GB2398565A (en) | 2003-02-18 | 2004-08-25 | Cipla Ltd | Imatinib preparation and salts |
| MXPA05010628A (es) * | 2003-04-04 | 2006-03-17 | Bayco Tech Ltd | Stent vascular. |
| AU2003232650A1 (en) | 2003-05-06 | 2004-11-26 | Il Yang Pharm Co., Ltd. | N-phenyl-2-pyrimidine-amine derivatives and process for the preparation thereof |
| MY150088A (en) | 2003-05-19 | 2013-11-29 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
| EP1628967B1 (en) | 2003-05-19 | 2014-04-09 | Irm Llc | Immunosuppressant compounds and compositions |
| RU2365373C2 (ru) * | 2003-05-27 | 2009-08-27 | Роберт Пер Хэгерквист | Применение ингибитора тирозинкиназы для лечения диабета |
| GB0312086D0 (en) * | 2003-05-27 | 2003-07-02 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2004106326A1 (en) * | 2003-06-02 | 2004-12-09 | Hetero Drugs Limited | Novel polymorphs of imatinib mesylate |
| WO2004108130A1 (en) * | 2003-06-03 | 2004-12-16 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods and compounds for the treatment of vascular stenosis |
| DE602004030265D1 (de) * | 2003-09-19 | 2011-01-05 | Novartis Ag | Behandlung von gastrointestinalen stromatumoren mit imatinib und midostaurin |
| ATE465731T1 (de) | 2003-10-23 | 2010-05-15 | Ab Science | 2-aminoaryloxazol-verbindungen als tyrosinkinase- hemmer |
| SI1686997T1 (sl) | 2003-11-18 | 2009-08-31 | Novartis Ag | Inhibitorji mutantne oblike KIT |
| WO2005063720A1 (ja) * | 2003-12-25 | 2005-07-14 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | アミド誘導体及び医薬 |
| WO2005063709A1 (ja) * | 2003-12-25 | 2005-07-14 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | アミド誘導体及び医薬 |
| MY144177A (en) | 2004-02-04 | 2011-08-15 | Novartis Ag | Salt forms of 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide. |
| PL1720853T3 (pl) * | 2004-02-11 | 2016-06-30 | Natco Pharma Ltd | Nowa odmiana polimorficzna metanosulfonianu imatynibu i sposób jej otrzymywania |
| CN1309719C (zh) * | 2004-02-18 | 2007-04-11 | 陈国庆 | 苯氨基嘧啶衍生物及其用途 |
| UA84462C2 (ru) | 2004-04-02 | 2008-10-27 | Институт Фармацевтични | Полиморфные модификации кислотно-аддитивных солей иматиниба с метансульфоновой кислотой |
| PL2253614T3 (pl) | 2004-04-07 | 2013-03-29 | Novartis Ag | Inhibitory IAP |
| GB0512324D0 (en) | 2005-06-16 | 2005-07-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| WO2006012958A2 (en) * | 2004-07-01 | 2006-02-09 | The Netherlands Cancer Institute | Combination comprising a bcrp inhibitor and 4-(4-methylpiperazin-1-ylmethyl)-n-[4-methyl-3-(4-pyridin-3-yl)pyrimidin-2-ylamino)phenyl]-benzamide |
| TR200701870T1 (tr) | 2004-09-02 | 2007-05-21 | Cipla Limited | İmatinib mesilatın kararlı kristal formu ve bu formun hazırlanması için işlem. |
| AP2470A (en) | 2004-09-09 | 2012-09-17 | Natco Pharma Ltd | Novel phenylaminopyrimidine derivatives as inhibitors of BCR-ABL kinase |
| US8735415B2 (en) | 2004-09-09 | 2014-05-27 | Natco Pharma Limited | Acid addition salts of (3,5-Bis trifluoromethyl)-N-[4-methyl-3-(4-pyridin-3yl-pyrimidin-2ylamino)-phenyl]-benzamide |
| WO2006048890A1 (en) * | 2004-11-04 | 2006-05-11 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Imatinib mesylate crystal form and process for preparation thereof |
| WO2006054314A1 (en) * | 2004-11-17 | 2006-05-26 | Natco Pharma Limited | Polymorphic forms of imatinib mesylate |
| CA2592118C (en) | 2004-12-23 | 2015-11-17 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Urea derivatives as enzyme modulators |
| MX2007012392A (es) | 2005-04-04 | 2007-12-05 | Ab Science | Derivados de oxazol sustituidos y su uso como inhibidores de tirosina cinasa. |
| CN103638028A (zh) | 2005-05-02 | 2014-03-19 | 诺瓦提斯公司 | 嘧啶基氨基苯甲酰胺衍生物用于治疗全身性肥大细胞增多症的应用 |
| GB0510390D0 (en) | 2005-05-20 | 2005-06-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DK1893213T3 (da) * | 2005-06-03 | 2010-06-07 | Novartis Ag | Kombination af pyrimidylaminobenzamidforbindelser og imatinib til behandling eller forebyggelse af proliferative sygdomme |
| GT200600316A (es) * | 2005-07-20 | 2007-04-02 | Sales de 4-metilo-n-(3-(4-metilo-imidazol-1-ilo)-5-trifluorometilo-fenilo)-3-(4-piridina-3-ilo-pirimidina-2-iloamino)- benzamida. | |
| KR100674813B1 (ko) | 2005-08-05 | 2007-01-29 | 일양약품주식회사 | Ｎ-페닐-2-피리미딘-아민 유도체 및 그의 제조방법 |
| ATE445392T1 (de) * | 2005-08-15 | 2009-10-15 | Siegfried Generics Int Ag | Filmtablette oder granulat enthaltend ein pyridylpyrimidin |
| JP2009506014A (ja) * | 2005-08-26 | 2009-02-12 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | イマチニブメシレートのデルタおよびイプシロン結晶形 |
| PT2275103E (pt) | 2005-11-21 | 2014-07-24 | Novartis Ag | Inibidores de mtor para o tratamento de tumores endócrinos |
| AU2006316823A1 (en) | 2005-11-25 | 2007-05-31 | Novartis Ag | F,G,H,I and K crystal forms of imatinib mesylate |
| GB0605120D0 (en) | 2006-03-14 | 2006-04-26 | Novartis Ag | Organic Compounds |
| CA2645633A1 (en) | 2006-04-05 | 2007-11-01 | Novartis Ag | Combinations of therapeutic agents for treating cancer |
| RU2452492C2 (ru) | 2006-04-05 | 2012-06-10 | Новартис Аг | КОМБИНАЦИИ, ВКЛЮЧАЮЩИЕ ИНГИБИТОРЫ Bcr-Abl/c-Kit/PDGF-R TK, ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА |
| US8067421B2 (en) * | 2006-04-27 | 2011-11-29 | Sicor Inc. | Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α |
| WO2007136510A2 (en) * | 2006-04-27 | 2007-11-29 | Sicor Inc. | Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for their preparation as well as of amorphous imatinib mesylate and form alpha |
| US7977348B2 (en) * | 2006-04-27 | 2011-07-12 | Sicor Inc. | Polymorphic forms of imatinib mesylate and processes for preparation of novel crystalline forms as well as amorphous and form α |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| US20060223816A1 (en) * | 2006-05-08 | 2006-10-05 | Chemagis Ltd. | Imatinib mesylate alpha form and production process therefor |
| JP2009536180A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-08 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 鉄キレート剤と抗新生物剤を含む組合せ剤およびそれらの使用 |
| US20060223817A1 (en) * | 2006-05-15 | 2006-10-05 | Chemagis Ltd. | Crystalline imatinib base and production process therefor |
| WO2008004945A1 (en) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Astrazeneca Ab | Novel crystalline forms i and ii |
| WO2008004944A1 (en) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Astrazeneca Ab | Novel crystalline form ii |
| US8246966B2 (en) | 2006-08-07 | 2012-08-21 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Trypanosome microsome system and uses thereof |
| US20090324718A1 (en) * | 2006-09-01 | 2009-12-31 | Ilan Zalit | Imatinib compositions |
| MX2009003082A (es) | 2006-09-22 | 2009-04-01 | Novartis Ag | Metodo para optimizar el tratamiento de leucemia positiva para filadelfia, con inhibidores de cinasa de tirosina abl. |
| JP2010504933A (ja) | 2006-09-29 | 2010-02-18 | ノバルティス アーゲー | Ｐｉ３ｋ脂質キナーゼ阻害剤としてのピラゾロピリミジン |
| WO2008051597A1 (en) * | 2006-10-26 | 2008-05-02 | Sicor Inc. | Process for the preparation of imatinib |
| EP1988089A1 (en) | 2006-10-26 | 2008-11-05 | Sicor, Inc. | Imatinib base, and imatinib mesylate and processes for preparation thereof |
| US8466154B2 (en) | 2006-10-27 | 2013-06-18 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Methods and compositions related to wrapping of dehydrons |
| EP1920767A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-14 | Abbott GmbH & Co. KG | Melt-processed imatinib dosage form |
| WO2008055966A1 (en) * | 2006-11-09 | 2008-05-15 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical dosage form for oral administration of tyrosine kinase inhibitor |
| EP2088863A2 (en) | 2006-11-22 | 2009-08-19 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Tyrosine kinase inhibitors as anti-kinetolastid and anti-apicomplexan agents |
| WO2008083491A1 (en) | 2007-01-11 | 2008-07-17 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| EP2125895B1 (en) | 2007-02-02 | 2015-04-08 | Vegenics Pty Ltd | Vegf receptor antagonists for treating organ transplant alloimmunity and arteriosclerosis |
| KR100799821B1 (ko) * | 2007-02-05 | 2008-01-31 | 동화약품공업주식회사 | 신규한 이마티닙 캠실레이트 및 그의 제조방법 |
| HRP20110709T1 (hr) * | 2007-02-13 | 2011-11-30 | Ab Science | Postupak sinteze spojeva 2-aminotioazola kao inhibitora kinaza |
| CA2677651A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Novartis Ag | Combinations of therapeutic agents for treating cancer |
| CN101265274B (zh) * | 2007-02-16 | 2013-09-04 | 中国医学科学院药物研究所 | 嘧啶噻唑胺衍生物、及其制法和药物组合物与用途 |
| BRPI0808840A2 (pt) * | 2007-03-12 | 2014-09-02 | Reddy S Laborartories Ltd Dr | Mesilato de imatinib |
| US20080234286A1 (en) * | 2007-03-20 | 2008-09-25 | Chemagis Ltd. | Stable amorphous imatinib mesylate and production process therefor |
| US7550591B2 (en) | 2007-05-02 | 2009-06-23 | Chemagis Ltd. | Imatinib production process |
| WO2008136010A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Natco Pharma Limited | A process for the preparation of highly pure imatinib base |
| US20090012296A1 (en) * | 2007-05-29 | 2009-01-08 | Alexandr Jegorov | Processes for the preparation of crystalline form beta of imatinib mesylate |
| PL2305263T3 (pl) | 2007-06-07 | 2012-12-31 | Novartis Ag | Stabilizowane amorficzne formy mesylanu imatinibu |
| MX2010003200A (es) * | 2007-09-25 | 2010-04-30 | Teva Pharma | Composiciones de imatibnib estables. |
| US20090082361A1 (en) * | 2007-09-26 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched imatinib |
| WO2009048947A1 (en) * | 2007-10-09 | 2009-04-16 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods of treatment of opioid tolerance, physical dependence, pain, and addiction with inhibitors of certain growth factor receptors |
| US8466151B2 (en) * | 2007-12-26 | 2013-06-18 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Compounds and method for treatment of cancer |
| RU2365587C1 (ru) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | Закрытое Акционерное Общество "Фарм-Синтез" | Рентгеноаморфная безводная модификация 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-n-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил]бензамида метансульфоната и способ ее получения |
| ES2524259T3 (es) | 2008-03-24 | 2014-12-04 | Novartis Ag | Inhibidores de metaloproteinasa de matriz a base de arilsulfonamida |
| EA019033B1 (ru) | 2008-03-26 | 2013-12-30 | Новартис Аг | Ингибиторы дезацетилазы в, основанные на гидроксамате |
| US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
| JP2011523646A (ja) | 2008-05-21 | 2011-08-18 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | キナーゼ阻害剤としてのリン誘導体 |
| CN101584696A (zh) | 2008-05-21 | 2009-11-25 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | 包含喹唑啉衍生物的组合物及制备方法、用途 |
| WO2009158447A2 (en) | 2008-06-27 | 2009-12-30 | Indiana University Research And Technology Corporation | Materials and methods for suppressing and/or treating neurofibroma and related tumors |
| DE102008031037A1 (de) | 2008-06-30 | 2009-12-31 | Dömling, Alexander, Priv.-Doz. Dr. | Gleevec zur Anwedung in der Organtransplantation |
| EP3023426A1 (en) | 2008-07-17 | 2016-05-25 | Critical Outcome Technologies, Inc. | Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods |
| WO2010019557A1 (en) * | 2008-08-12 | 2010-02-18 | Concert Pharmaceuticals Inc. | N-phenyl-2-pyrimidineamine derivatives |
| WO2010043050A1 (en) | 2008-10-16 | 2010-04-22 | Celator Pharmaceuticals Corporation | Combinations of a liposomal water-soluble camptothecin with cetuximab or bevacizumab |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| EP2186514B1 (en) | 2008-11-14 | 2016-06-29 | Kinki University | Treatment of Malignant Peripheral Nerve Sheath Tumors |
| JP2012510470A (ja) | 2008-12-01 | 2012-05-10 | ノバルティス アーゲー | メシル酸イマチニブを用いたフィラデルフィア陽性白血病の処置を最適化する方法 |
| HRP20131106T1 (hr) | 2008-12-18 | 2013-12-20 | Novartis Ag | Hemifumaratna sol od 1-[4-[1-(4-cikloheksil-3-trifluorometil-benziloksiimino)-etil]-2-etil-benzil]-azetidin-3-karboksilne kiseline |
| AU2009327405A1 (en) | 2008-12-18 | 2011-06-30 | Novartis Ag | New polymorphic form of 1- (4- { l- [ (E) -4-cyclohexyl--3-trifluoromethyl-benzyloxyimino] -ethyl) -2-ethyl-benzy l) -azetidine-3-carboxylic |
| RU2011129229A (ru) | 2008-12-18 | 2013-01-27 | Новартис Аг | Новые соли |
| WO2010083617A1 (en) | 2009-01-21 | 2010-07-29 | Oncalis Ag | Pyrazolopyrimidines as protein kinase inhibitors |
| ES2396023T3 (es) | 2009-01-29 | 2013-02-18 | Novartis Ag | Bencimidazoles sustituidos para el tratamiento de astrocitomas |
| UA103918C2 (en) | 2009-03-02 | 2013-12-10 | Айерем Элелси | N-(hetero)aryl, 2-(hetero)aryl-substituted acetamides for use as wnt signaling modulators |
| US8530492B2 (en) | 2009-04-17 | 2013-09-10 | Nektar Therapeutics | Oligomer-protein tyrosine kinase inhibitor conjugates |
| US8859600B2 (en) | 2009-04-28 | 2014-10-14 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Acetone solvate crystals of trityl olmesartan medoxomil |
| US20100330130A1 (en) | 2009-05-22 | 2010-12-30 | Actavis Group Ptc Ehf | Substantially pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| TW201102068A (en) * | 2009-06-02 | 2011-01-16 | Novartis Ag | Treatment of ophthalmologic disorders mediated by alpha-carbonic anhydrase isoforms |
| PE20121048A1 (es) | 2009-06-26 | 2012-08-25 | Novartis Ag | Derivados de imidazolidin-2-ona 1,3-disustituida como inhibidores de cyp17 |
| US8389526B2 (en) | 2009-08-07 | 2013-03-05 | Novartis Ag | 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives |
| BR112012003262A8 (pt) | 2009-08-12 | 2016-05-17 | Novartis Ag | compostos de hidrazona heterocíclica e seus usos para tratar câncer e inflamação |
| UA111579C2 (uk) | 2009-08-17 | 2016-05-25 | Інтеллікіне Ллк | ГЕТЕРОЦИКЛІЧНІ ПОХІДНІ 2-АМІНОБЕНЗО[d]ОКСАЗОЛУ, ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАННЯ, ПОВ'АНОГО З РІ3-КІНАЗОЮ |
| CA2771403C (en) | 2009-08-19 | 2015-02-24 | Eisai R&D Management Co. Ltd. | Quinoline derivative-containing pharmaceutical composition |
| IN2012DN01453A (cs) | 2009-08-20 | 2015-06-05 | Novartis Ag | |
| CZ2009570A3 (cs) | 2009-08-26 | 2011-03-09 | Zentiva, K. S. | Príprava, stabilizace a využití polymorfu imatinib mesylátu pro vývoj lékových forem |
| EA201200321A1 (ru) | 2009-08-26 | 2012-09-28 | Новартис Аг | Тетразамещенные гетероарильные соединения и их применение в качестве модуляторов mdm2 и/или mdm4 |
| CA2773661A1 (en) | 2009-09-10 | 2011-03-17 | Novartis Ag | Ether derivatives of bicyclic heteroaryls |
| WO2011039782A1 (en) * | 2009-09-29 | 2011-04-07 | Ind-Swift Laboratories Limited | Processes for preparing imatinib and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| PL389357A1 (pl) | 2009-10-22 | 2011-04-26 | Tomasz Koźluk | Sole imatinibu z pochodnymi kwasów winowych i sposób ich wytwarzania |
| BR112012010519A2 (pt) | 2009-11-04 | 2017-12-05 | Novartis Ag | derivados de sulfonamida heterocíclicos |
| BR112012012210B8 (pt) | 2009-11-23 | 2021-05-25 | Cerulean Pharma Inc | conjugado de (cdp)-taxano de polímero contendo ciclodextrina, composição, composição farmacêutica, forma de dosagem, kit e uso de um conjugado de cdp-taxano |
| WO2011064211A1 (en) | 2009-11-25 | 2011-06-03 | Novartis Ag | Benzene-fused 6-membered oxygen-containing heterocyclic derivatives of bicyclic heteroaryls |
| PE20121384A1 (es) | 2009-12-08 | 2012-10-13 | Novartis Ag | Derivados de sulfonamida heterociclicos |
| US8440693B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-05-14 | Novartis Ag | Substituted isoquinolinones and quinazolinones |
| WO2011090940A1 (en) | 2010-01-19 | 2011-07-28 | Cerulean Pharma Inc. | Cyclodextrin-based polymers for therapeutic delivery |
| WO2011095835A1 (en) | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Actavis Group Ptc Ehf | Highly pure imatinib or a pharmaceutically acceptable salt thereof |
| EP2536707A1 (en) | 2010-02-15 | 2012-12-26 | Reliance Life Sciences Pvt., Ltd. | Process for the preparation of alpha form of imatinib mesylate |
| PL390611A1 (pl) | 2010-03-04 | 2011-09-12 | Tomasz Koźluk | Sposób otrzymywania polimorficznej formy alfa i nowa forma polimorficzna mesylanu imatinibu |
| CA2792472A1 (en) * | 2010-03-15 | 2011-09-22 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of highly pure crystalline imatinib base |
| US20110237686A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Cerulean Pharma Inc | Formulations and methods of use |
| WO2011120153A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Critical Outcome Technologies Inc. | Compounds and method for treatment of hiv |
| US8609842B2 (en) | 2010-04-23 | 2013-12-17 | Fujian South Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for synthesizing Imatinib |
| EP2382976A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-02 | Hiroshima University | Use of pdgf-r inhibitors for the treatment of lymph node metastasis of gastric cancer |
| WO2011158255A1 (en) * | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Aptuit Laurus Private Limited | Process for preparation of stable imatintb mesylate alpha form |
| CN103068816B (zh) * | 2010-06-16 | 2015-01-07 | 武田药品工业株式会社 | 酰胺化合物的结晶 |
| CN102947274A (zh) | 2010-06-17 | 2013-02-27 | 诺瓦提斯公司 | 联苯基取代的1,3-二氢-苯并咪唑-2-亚基胺衍生物 |
| JP2013532149A (ja) | 2010-06-17 | 2013-08-15 | ノバルティス アーゲー | ピペリジニル置換１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−イリデンアミン誘導体 |
| EA024088B1 (ru) | 2010-06-18 | 2016-08-31 | КРКА, д.д., НОВО МЕСТО | α-ФОРМА МЕЗИЛАТА ИМАТИНИБА, СПОСОБЫ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕЁ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ |
| UA112517C2 (uk) | 2010-07-06 | 2016-09-26 | Новартіс Аг | Тетрагідропіридопіримідинові похідні |
| RU2013110058A (ru) | 2010-08-11 | 2014-09-20 | Синтон Б.В. | Фармацевтический гранулят, содержащий иматиниба мезилат |
| TR201007005A2 (tr) | 2010-08-23 | 2011-09-21 | Mustafa Nevzat İlaç Sanayi̇i̇ A.Ş. | İmatinib baz üretim yöntemi |
| RU2456280C2 (ru) * | 2010-08-27 | 2012-07-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Химфармресурс" | Кристаллическая n-модификация 4-[(4-метил-1-пиперазинил)метил]-n-[4-метил-3-[[4-(3-пиридинил)-2-пиримидинил]-амино]-фенил] бензамида метансульфоната, способ ее получения и фармацевтическая композиция на ее основе |
| WO2012027716A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Collabrx, Inc. | Method to treat melanoma in braf inhibitor-resistant subjects |
| EP2627648A1 (en) | 2010-09-16 | 2013-08-21 | Novartis AG | 17aHYDROXYLASE/C17,20-LYASE INHIBITORS |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| SI2640467T1 (sl) | 2010-11-19 | 2015-04-30 | Novartis Ag | Kristalinična oblika inhibitorja interakcije MDM2/4 in P53 |
| CN102477031B (zh) | 2010-11-30 | 2015-07-15 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法 |
| TR201010618A2 (tr) | 2010-12-20 | 2012-07-23 | Bi̇lgi̇ç Mahmut | İmatinib içeren bir oral dozaj formu ve bu oral dozaj formunun üretimi |
| EA201390917A1 (ru) | 2010-12-21 | 2013-12-30 | Новартис Аг | Дигетероарильные соединения в качестве ингибиторов vps34 |
| WO2012090221A1 (en) | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Cadila Healthcare Limited | Novel salts of imatinib |
| WO2012107500A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Novartis Ag | [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase |
| CN102146073A (zh) * | 2011-02-23 | 2011-08-10 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型新的制备方法 |
| CN102649785B (zh) * | 2011-02-23 | 2015-08-19 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一种伊玛替尼甲烷磺酸盐β晶型的制备方法 |
| WO2012116237A2 (en) | 2011-02-23 | 2012-08-30 | Intellikine, Llc | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP2680850B1 (en) | 2011-03-04 | 2018-05-23 | Newgen Therapeutics, Inc. | Alkyne substituted quinazoline compound and methods of use |
| CN103492390A (zh) | 2011-03-08 | 2014-01-01 | 诺瓦提斯公司 | 氟苯基双环杂芳基化合物 |
| PL394169A1 (pl) | 2011-03-09 | 2012-09-10 | Adamed Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Kompozycja farmaceutyczna metanosulfonianu imatinibu do napełniania jednostkowych postaci dawkowania oraz sposób jej wytwarzania |
| JP2014509642A (ja) | 2011-03-31 | 2014-04-21 | アイエヌディー−スイフト ラボラトリーズ リミテッド | イマチニブ及びそのメシル酸塩の生成のための改良方法 |
| MX359399B (es) | 2011-04-28 | 2018-09-27 | Novartis Ag | Inhibidores de 17alfa-hidroxilasa/c17-20-liasa. |
| AU2012250517B2 (en) | 2011-05-04 | 2016-05-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers |
| CN102918029B (zh) | 2011-05-17 | 2015-06-17 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
| JP6038128B2 (ja) | 2011-06-03 | 2016-12-07 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー |
| IN2014DN00123A (cs) | 2011-06-09 | 2015-05-22 | Novartis Ag | |
| EP2721007B1 (en) | 2011-06-20 | 2015-04-29 | Novartis AG | Cyclohexyl isoquinolinone compounds |
| EP2721008B1 (en) | 2011-06-20 | 2015-04-29 | Novartis AG | Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives as p53 (mdm2 or mdm4) inhibitors |
| US9750700B2 (en) | 2011-06-22 | 2017-09-05 | Natco Pharma Limited | Imatinib mesylate oral pharmaceutical composition and process for preparation thereof |
| EP2723740A1 (en) | 2011-06-27 | 2014-04-30 | Novartis AG | Solid forms and salts of tetrahydro-pyrido-pyrimidine derivatives |
| ITMI20111309A1 (it) | 2011-07-14 | 2013-01-15 | Italiana Sint Spa | Procedimento di preparazione di imatinib mesilato |
| CN102321070B (zh) * | 2011-07-27 | 2013-05-22 | 江苏先声药物研究有限公司 | 反溶剂重结晶法制备伊玛替尼甲烷磺酸盐α晶型 |
| CA2863679A1 (en) | 2011-08-17 | 2014-05-30 | Dennis Brown | Compositions and methods to improve the therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds including substituted hexitols such as dibromodulcitol |
| UY34329A (es) | 2011-09-15 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Compuestos de triazolopiridina |
| RU2014120792A (ru) | 2011-10-28 | 2015-12-10 | Новартис Аг | Способ лечения стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта |
| WO2013063003A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Novartis Ag | Method of treating gastrointestinal stromal tumors |
| MX352749B (es) | 2011-11-01 | 2017-12-06 | Modgene Llc | Composiciones y metodos para la reduccion de la carga amiloide-beta. |
| WO2013080141A1 (en) | 2011-11-29 | 2013-06-06 | Novartis Ag | Pyrazolopyrrolidine compounds |
| US9408885B2 (en) | 2011-12-01 | 2016-08-09 | Vib Vzw | Combinations of therapeutic agents for treating melanoma |
| EP2604596A1 (en) | 2011-12-16 | 2013-06-19 | Deva Holding Anonim Sirketi | Polymorphs of imatinib |
| IN2014CN04174A (cs) | 2011-12-22 | 2015-09-04 | Novartis Ag | |
| EP2794594A1 (en) | 2011-12-22 | 2014-10-29 | Novartis AG | Quinoline derivatives |
| AU2012355624A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-07-17 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners |
| EA201491265A1 (ru) | 2011-12-23 | 2014-11-28 | Новартис Аг | Соединения для ингибирования взаимодействия bcl-2 с партнерами по связыванию |
| US20130178520A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-07-11 | Duke University | Methods of treatment using arylcyclopropylamine compounds |
| AU2012355623A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-07-17 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners |
| CA2859873A1 (en) | 2011-12-23 | 2013-06-27 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners |
| AU2012355613A1 (en) | 2011-12-23 | 2014-07-17 | Novartis Ag | Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners |
| PL226174B1 (pl) | 2011-12-30 | 2017-06-30 | Inst Farm | Polaczenie analogu witaminy D z imatinibem do stosowania w leczeniu skojarzonym niedrobnokomorkowego raka pluc |
| UY34591A (es) | 2012-01-26 | 2013-09-02 | Novartis Ag | Compuestos de imidazopirrolidinona |
| AU2013223749A1 (en) | 2012-02-21 | 2014-09-11 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stable dosage forms of imatinib mesylate |
| CN102617549A (zh) * | 2012-03-02 | 2012-08-01 | 瑞阳制药有限公司 | 甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法 |
| IN2012DE00728A (cs) | 2012-03-13 | 2015-08-21 | Fresenius Kabi Oncology Ltd | |
| GB201204810D0 (en) | 2012-03-20 | 2012-05-02 | Pharos Pharmaceutical Oriented Services Ltd | Pharmaceutical compositions |
| MX371119B (es) | 2012-04-03 | 2020-01-17 | Novartis Ag | Productos de combinacion con los inhibidores de cinasa de tirosina y su uso. |
| CN102633775B (zh) * | 2012-04-06 | 2013-07-17 | 江南大学 | 一种甲磺酸伊马替尼α晶型的制备方法 |
| CN102617552A (zh) * | 2012-04-06 | 2012-08-01 | 江南大学 | 一种制备α晶型甲磺酸伊马替尼的结晶方法 |
| JP2013216644A (ja) * | 2012-04-11 | 2013-10-24 | Takada Seiyaku Kk | イマチニブメシル酸塩経口投与製剤 |
| JP6469567B2 (ja) | 2012-05-05 | 2019-02-13 | アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物 |
| US20130303554A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in sirs and/or sepsis |
| EP2855483B1 (en) | 2012-05-24 | 2017-10-25 | Novartis AG | Pyrrolopyrrolidinone compounds |
| JP6427097B2 (ja) | 2012-06-15 | 2018-11-21 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッドＴｈｅ Ｂｒｉｇｈａｍ ａｎｄ Ｗｏｍｅｎ’ｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ， Ｉｎｃ． | 癌を処置するための組成物および該組成物を製造するための方法 |
| CA2877030A1 (en) | 2012-06-22 | 2013-12-27 | Basf Se | Multicomponent crystals comprising imatinib mesilate and selected co-crystal formers |
| KR101242955B1 (ko) * | 2012-06-25 | 2013-03-12 | 제일약품주식회사 | 이마티닙 메실레이트 결정형 α의 제조 방법 |
| AU2013289175A1 (en) | 2012-07-11 | 2015-01-22 | Novartis Ag | Method of treating gastrointestinal stromal tumors |
| WO2014016848A2 (en) | 2012-07-24 | 2014-01-30 | Laurus Labs Private Limited | Solid forms of tyrosine kinase inhibitors, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof |
| IN2015MN00408A (cs) | 2012-07-27 | 2015-09-04 | Antonius Martinus Gustave Bunt | |
| CN103570677B (zh) * | 2012-08-02 | 2017-03-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种α晶型甲磺酸伊马替尼的制备方法 |
| EP2879675B1 (en) | 2012-08-06 | 2019-11-13 | Duke University | Compounds and methods for targeting hsp90 |
| WO2014041551A1 (en) | 2012-09-14 | 2014-03-20 | Natco Pharma Limited | Formulation comprising imatinib as oral solution |
| US20150238488A1 (en) | 2012-09-28 | 2015-08-27 | Hangzhou Bensheng Pharmaceutical Co., Ltd. | Drug composition for treating tumors and application thereof |
| US9439903B2 (en) | 2012-10-25 | 2016-09-13 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous imatinib mesylate |
| JP6374392B2 (ja) | 2012-11-05 | 2018-08-15 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド | Ｘｂｐ１、ｃｄ１３８およびｃｓ１ペプチド、該ペプチドを含有する薬学的組成物、ならびにかかるペプチドおよび組成物を使用する方法 |
| TW201422625A (zh) | 2012-11-26 | 2014-06-16 | Novartis Ag | 二氫－吡啶并－□衍生物之固體形式 |
| EP2749271A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-02 | Deva Holding Anonim Sirketi | Optimized manufacturing method and pharmaceutical formulation of imatinib |
| EP2749557A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-02 | Deva Holding Anonim Sirketi | Process for preparation of alpha polymorph of imatinib mesylate from IPA and THF solvate forms of imatinib mesylate |
| EP2749269A1 (en) | 2012-12-31 | 2014-07-02 | Deva Holding Anonim Sirketi | Process for the preparation of adsorbates of imatinib |
| WO2014115080A1 (en) | 2013-01-22 | 2014-07-31 | Novartis Ag | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction |
| US9403827B2 (en) | 2013-01-22 | 2016-08-02 | Novartis Ag | Substituted purinone compounds |
| SG11201505896YA (en) | 2013-02-20 | 2015-09-29 | Novartis Ag | Treatment of cancer using humanized anti-egfrviii chimeric antigen receptor |
| WO2014128612A1 (en) | 2013-02-20 | 2014-08-28 | Novartis Ag | Quinazolin-4-one derivatives |
| HK1219421A1 (zh) | 2013-03-15 | 2017-04-07 | 因特利凯有限责任公司 | 激酶抑制剂的组合及其用途 |
| GB201304699D0 (en) | 2013-03-15 | 2013-05-01 | Remedica Ltd | Pharmaceutical compositions |
| WO2014155268A2 (en) | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Fgf-r tyrosine kinase activity inhibitors - use in diseases associated with lack of or reduced snf5 activity |
| US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
| ES2683361T3 (es) | 2013-05-14 | 2018-09-26 | Hetero Research Foundation | Composiciones de Imatinib |
| US20150018376A1 (en) | 2013-05-17 | 2015-01-15 | Novartis Ag | Pyrimidin-4-yl)oxy)-1h-indole-1-carboxamide derivatives and use thereof |
| UY35675A (es) | 2013-07-24 | 2015-02-27 | Novartis Ag | Derivados sustituidos de quinazolin-4-ona |
| CA3280124A1 (en) | 2013-07-31 | 2025-10-31 | Avalyn Pharma Inc. | Aerosol imatinib compounds and uses thereof |
| WO2015022663A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
| US9227969B2 (en) | 2013-08-14 | 2016-01-05 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of MEK |
| WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
| KR20160060100A (ko) | 2013-09-22 | 2016-05-27 | 칼리토르 사이언시즈, 엘엘씨 | 치환된 아미노피리미딘 화합물 및 이용 방법 |
| JP6445573B2 (ja) | 2013-10-17 | 2018-12-26 | サルタル セラピューティクス エルティーディＳａｒｔａｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｌｔｄ | ヒト患者の固形腫瘍の治療に用いるためのホスホジエステラーゼ阻害剤含有組成物 |
| US9636340B2 (en) | 2013-11-12 | 2017-05-02 | Ayyappan K. Rajasekaran | Kinase inhibitors |
| TW201605450A (zh) | 2013-12-03 | 2016-02-16 | 諾華公司 | Ｍｄｍ２抑制劑與ＢＲＡＦ抑制劑之組合及其用途 |
| WO2015110949A1 (en) | 2014-01-22 | 2015-07-30 | Novartis Ag | Imatinib as cholesterol decreasing agent |
| UA122479C2 (uk) | 2014-01-24 | 2020-11-25 | Дана-Фарбер Кенсер Інстітьют, Інк. | Виділена молекула антитіла, яка зв’язується з людським білком програмованої смерті-1 (pd-1) |
| PL3099717T3 (pl) | 2014-01-31 | 2019-10-31 | Novartis Ag | Cząsteczki przeciwciała dla TIM-3 i ich zastosowanie |
| CN103800671B (zh) * | 2014-02-11 | 2016-02-10 | 王思成 | 一种治疗阿弗他溃疡的中药制剂 |
| EA201691765A1 (ru) | 2014-03-14 | 2016-12-30 | Новартис Аг | Молекулы антител против lag-3 и их применения |
| US10000469B2 (en) | 2014-03-25 | 2018-06-19 | Duke University | Heat shock protein 70 (hsp-70) receptor ligands |
| WO2015145388A2 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Novartis Ag | Methods of treating colorectal cancers harboring upstream wnt pathway mutations |
| US9399637B2 (en) | 2014-03-28 | 2016-07-26 | Calitor Sciences, Llc | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
| WO2015153345A1 (en) | 2014-04-03 | 2015-10-08 | Invictus Oncology Pvt. Ltd. | Supramolecular combinatorial therapeutics |
| EP2927223B1 (en) | 2014-04-04 | 2016-06-29 | F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. | Process for preparing imatinib and salts thereof, free of genotoxic impurity f |
| CN104974133B (zh) * | 2014-04-09 | 2018-04-27 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种甲磺酸伊马替尼晶型及其制备方法 |
| CN104055745A (zh) * | 2014-06-11 | 2014-09-24 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 一种甲磺酸伊马替尼片的制备方法 |
| WO2016011658A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Novartis Ag | Combination therapy |
| US10195208B2 (en) | 2014-07-31 | 2019-02-05 | Novartis Ag | Combination therapy |
| EP3187491A4 (en) | 2014-08-28 | 2018-08-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | High-purity quinoline derivative and method for manufacturing same |
| MA41044A (fr) | 2014-10-08 | 2017-08-15 | Novartis Ag | Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer |
| SG11201702401RA (en) | 2014-10-14 | 2017-04-27 | Novartis Ag | Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof |
| PT3209647T (pt) | 2014-10-21 | 2020-09-10 | Ariad Pharma Inc | Formas cristalinas de 5-cloro-n4-[2-(dimetilfosforil)fenil]-n2-{2-metoxi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-il)piperidin-1-il]pirimidino-2,4-diamina |
| EP3233918A1 (en) | 2014-12-19 | 2017-10-25 | Novartis AG | Combination therapies |
| US20180028662A1 (en) | 2015-02-25 | 2018-02-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative |
| KR20240064733A (ko) | 2015-03-04 | 2024-05-13 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합 |
| TWI706958B (zh) | 2015-03-10 | 2020-10-11 | 美商艾杜諾生物科技公司 | 活化「干擾素基因刺激因子」依賴性訊息傳導之組合物及方法 |
| CN104817536A (zh) * | 2015-04-14 | 2015-08-05 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 适合药用的甲磺酸伊马替尼非针状α晶型及其制备方法 |
| CA2988707C (en) | 2015-06-16 | 2023-10-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer |
| US20180340025A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-11-29 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to lag-3 |
| EP3328418A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-06-06 | Novartis AG | Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1 |
| US20180207273A1 (en) | 2015-07-29 | 2018-07-26 | Novartis Ag | Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3 |
| CN108135894B (zh) | 2015-08-20 | 2021-02-19 | 卫材R&D管理有限公司 | 肿瘤治疗剂 |
| EP3347097B1 (en) | 2015-09-11 | 2021-02-24 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted aminopyrimidine derivatives as modulators of the kinases jak, flt3 and aurora |
| PT3370768T (pt) | 2015-11-03 | 2022-04-21 | Janssen Biotech Inc | Anticorpos que se ligam especificamente ao pd-1 e seus usos |
| WO2017078647A1 (en) | 2015-11-05 | 2017-05-11 | Koçak Farma Ilaç Ve Kimya Sanayi Anonim Şirketi | Pharmaceutical compositions of imatinib |
| CN105503825B (zh) * | 2015-12-16 | 2019-01-11 | 齐鲁天和惠世制药有限公司 | 一种甲磺酸伊马替尼β晶型的制备方法 |
| CN108495651A (zh) | 2015-12-17 | 2018-09-04 | 诺华股份有限公司 | 抗pd-1的抗体分子及其用途 |
| WO2017111179A1 (en) | 2015-12-24 | 2017-06-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cocrystal, production method thereof, and medicament containing cocrystal |
| WO2017129624A1 (en) | 2016-01-25 | 2017-08-03 | Krka, D.D., Novo Mesto | Fast dispersible pharmaceutical composition comprising tyrosine-kinase inhibitor |
| EA038531B1 (ru) | 2016-03-25 | 2021-09-10 | Аб Сьянс | Способ лечения амиотрофного латерального склероза, применение фармацевтической композиции, содержащей мазитиниб |
| WO2017184956A1 (en) | 2016-04-22 | 2017-10-26 | Duke University | Compounds and methods for targeting hsp90 |
| CN109310697A (zh) | 2016-06-10 | 2019-02-05 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 利格列汀和二甲双胍的组合 |
| EP3257499A1 (en) | 2016-06-17 | 2017-12-20 | Vipharm S.A. | Process for preparation of imatinib methanesulfonate capsules |
| EP3507367A4 (en) | 2016-07-05 | 2020-03-25 | Aduro BioTech, Inc. | CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF |
| US20190209669A1 (en) | 2016-08-23 | 2019-07-11 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating breast cancer |
| WO2018039203A1 (en) | 2016-08-23 | 2018-03-01 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and durvalumab for treating multiple myeloma |
| WO2018064076A1 (en) | 2016-09-27 | 2018-04-05 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric engulfment receptor molecules |
| US10927083B2 (en) | 2016-09-29 | 2021-02-23 | Duke University | Substituted benzimidazoles as inhibitors of transforming growth factor-β kinase |
| US10207998B2 (en) | 2016-09-29 | 2019-02-19 | Duke University | Substituted benzimidazole and substituted benzothiazole inhibitors of transforming growth factor-β kinase and methods of use thereof |
| KR102199253B1 (ko) | 2016-10-17 | 2021-01-06 | 데루타-후라이 화마 가부시키가이샤 | 만성 골수성 백혈병을 치료 또는 관해하기 위한 의약 조성물 |
| PL3539138T3 (pl) | 2016-11-11 | 2021-12-13 | Curium Us Llc | Sposoby generowania germanu-68 ze zmniejszoną ilością części lotnych |
| CN110072528B (zh) | 2017-02-08 | 2022-04-26 | 卫材R&D管理有限公司 | 治疗肿瘤的药物组合物 |
| UY37695A (es) | 2017-04-28 | 2018-11-30 | Novartis Ag | Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo |
| WO2018212202A1 (en) | 2017-05-16 | 2018-11-22 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Treatment of hepatocellular carcinoma |
| US20200172628A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-06-04 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
| DK3688032T3 (da) | 2017-09-26 | 2025-12-15 | Cero Therapeutics Holdings Inc | Kimære engulfment-receptormolekyler og anvendelsesfremgangsmåder |
| US12059463B2 (en) | 2017-10-24 | 2024-08-13 | Oncopep, Inc. | Peptide vaccines and pembrolizumab for treating breast cancer |
| WO2019083960A1 (en) | 2017-10-24 | 2019-05-02 | Oncopep, Inc. | PEPTIDE VACCINES AND HDAC INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MULTIPLE MYELOMA |
| WO2019099311A1 (en) | 2017-11-19 | 2019-05-23 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
| EP3730483B1 (en) | 2017-12-21 | 2023-08-30 | Hefei Institutes of Physical Science, Chinese Academy of Sciences | Class of pyrimidine derivative kinase inhibitors |
| EP3740468B1 (en) | 2018-01-20 | 2025-12-31 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted Aminopyrimidine Compounds and Methods of Use |
| US12398209B2 (en) | 2018-01-22 | 2025-08-26 | Janssen Biotech, Inc. | Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies |
| RU2020135107A (ru) | 2018-03-28 | 2022-04-29 | Серо Терапьютикс, Инк. | Клеточные иммунотерапевтические композиции и их применения |
| US12291557B2 (en) | 2018-03-28 | 2025-05-06 | Cero Therapeutics Holdings, Inc. | Chimeric TIM4 receptors and uses thereof |
| MX2020010235A (es) | 2018-03-28 | 2020-10-28 | Cero Therapeutics Inc | Vectores de expresion para receptores de engullimiento quimerico, celulas hospederas geneticamente modificadas y usos de los mismos. |
| UY38247A (es) | 2018-05-30 | 2019-12-31 | Novartis Ag | Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación |
| US12220423B2 (en) | 2018-07-24 | 2025-02-11 | Hygia Pharmaceuticals, Llc | Compounds, derivatives, and analogs for cancer |
| BR112021011894A2 (pt) | 2018-12-21 | 2021-09-08 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Composição farmacêutica |
| CA3149796A1 (en) | 2019-08-02 | 2021-02-11 | Onehealthcompany, Inc. | Anti-cancer agents for the treatment of canine cancers |
| JP2022548881A (ja) | 2019-09-18 | 2022-11-22 | ノバルティス アーゲー | Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法 |
| US20240058446A1 (en) | 2019-10-03 | 2024-02-22 | Cero Therapeutics, Inc. | Chimeric tim4 receptors and uses thereof |
| WO2021097256A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Cohbar, Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
| WO2021147968A1 (zh) | 2020-01-21 | 2021-07-29 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种irak4抑制剂的结晶及其制备方法 |
| WO2021185844A1 (en) | 2020-03-16 | 2021-09-23 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
| WO2021233534A1 (en) | 2020-05-20 | 2021-11-25 | Pvac Medical Technologies Ltd | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof |
| EP4136228A4 (en) | 2020-04-15 | 2024-09-11 | California Institute of Technology | THERMAL REGULATION OF T-CELL IMMUNOTHERAPY BY MOLECULAR AND PHYSICAL ACTUATION |
| EP4192509A1 (en) | 2020-08-05 | 2023-06-14 | Ellipses Pharma Ltd | Treatment of cancer using a cyclodextrin-containing polymer-topoisomerase inhibitor conjugate and a parp inhibitor |
| JP7868033B2 (ja) | 2020-08-14 | 2026-06-01 | セロ・セラピューティクス・ホールディングス・インコーポレイテッド | キメラｔｉｍ受容体およびその使用 |
| WO2022036287A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Anti-cd72 chimeric receptors and uses thereof |
| WO2022036285A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Cero Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for treating cancer with chimeric tim receptors in combination with inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase |
| WO2022047259A1 (en) | 2020-08-28 | 2022-03-03 | California Institute Of Technology | Synthetic mammalian signaling circuits for robust cell population control |
| TW202237638A (zh) | 2020-12-09 | 2022-10-01 | 日商武田藥品工業股份有限公司 | 烏苷酸環化酶ｃ（ｇｃｃ）抗原結合劑之組成物及其使用方法 |
| CA3212006A1 (en) | 2021-02-26 | 2022-09-01 | Kelonia Therapeutics, Inc. | Lymphocyte targeted lentiviral vectors |
| FI4376874T3 (fi) | 2021-07-28 | 2026-04-08 | Cero Therapeutics Holdings Inc | Kimeerisiä tim4-reseptoreita ja niiden käyttöjä |
| CN114957206B (zh) * | 2022-04-11 | 2024-02-27 | 中国药科大学 | 伊马替尼共晶及其制备方法 |
| EP4565684A1 (en) | 2022-08-02 | 2025-06-11 | National University Corporation Hokkaido University | Methods of improving cellular therapy with organelle complexes |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ56093A3 (en) * | 1992-04-03 | 1994-02-16 | Ciba Geigy Ag | N-phenyl-2-pyrimidinamine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised |
| CZ172295A3 (en) * | 1993-10-01 | 1996-03-13 | Ciba Geigy Ag | N-phenyl-2-pyrimidamine derivatives, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US469009A (en) * | 1892-02-16 | John demarest | ||
| US3887551A (en) | 1964-11-04 | 1975-06-03 | Glaxo Lab Ltd | Crystalline forms of cephaloridine |
| GB1413516A (en) * | 1972-10-06 | 1975-11-12 | Leo Pharm Prod Ltd | Crystalline pivaloyloxymethal d - -alpha- aminobenzylpenicillinate |
| US3905959A (en) | 1973-05-07 | 1975-09-16 | Pfizer | Process for the manufacture of crystalline anhydrous ampicillin |
| US4061853A (en) | 1975-12-09 | 1977-12-06 | Ciba-Geigy Corporation | Virtually solvent-free crystal form of the sodium salt of Cephacetril |
| US4351832A (en) | 1980-04-18 | 1982-09-28 | American Home Products Corporation | 2-(Piperazinyl)-4-pyrimidinamines |
| US4512993A (en) | 1983-07-25 | 1985-04-23 | Sterling Drug Inc. | 4(Or 5)-(pyridinyl)-2-pyrimidinamines and cardiotonic use thereof |
| US5521184A (en) * | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
| DK0655441T3 (da) * | 1993-11-09 | 2002-05-06 | Syngenta Participations Ag | Krystalmodifikation af (4-cyclopropyl-6-methyl-pyrimidin-2-yl)-phenyl-amin samt fremgangsmåde til dens fremstilling |
| EP0790992A1 (en) * | 1994-11-18 | 1997-08-27 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | A new physically stable solid form of a fluoroquinolone |
| GB9705361D0 (en) | 1997-03-14 | 1997-04-30 | Celltech Therapeutics Ltd | Chemical compounds |
| CO4940418A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-07-24 | Novartis Ag | Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso |
-
1998
- 1998-07-09 CO CO98038983A patent/CO4940418A1/es unknown
- 1998-07-14 TW TW087111408A patent/TW491845B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 PE PE1998000632A patent/PE97899A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 RU RU2000102914/04A patent/RU2208012C2/ru active
- 1998-07-16 HU HU0003230A patent/HU230185B1/hu unknown
- 1998-07-16 CN CNB98807303XA patent/CN1134430C/zh not_active Ceased
- 1998-07-16 CZ CZ20000149A patent/CZ298531B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 SK SK43-2000A patent/SK286551B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 CA CA002296604A patent/CA2296604C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 SK SK5044-2005A patent/SK287276B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 PT PT98941342T patent/PT998473E/pt unknown
- 1998-07-16 ID IDW20000051A patent/ID24093A/id unknown
- 1998-07-16 TR TR2000/00060T patent/TR200000060T2/xx unknown
- 1998-07-16 WO PCT/EP1998/004427 patent/WO1999003854A1/en not_active Ceased
- 1998-07-16 AR ARP980103483A patent/AR016351A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-16 AU AU89759/98A patent/AU740713B2/en not_active Expired
- 1998-07-16 DK DK98941342T patent/DK0998473T3/da active
- 1998-07-16 ES ES98941342T patent/ES2209194T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 JP JP2000503078A patent/JP3276359B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 PL PL98338129A patent/PL188348B1/pl unknown
- 1998-07-16 EP EP98941342A patent/EP0998473B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 BR BR9810920-0A patent/BR9810920A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-16 NZ NZ502295A patent/NZ502295A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-16 KR KR10-2000-7000515A patent/KR100450356B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 AT AT98941342T patent/ATE251152T1/de active
- 1998-07-16 US US09/463,097 patent/US6894051B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 DE DE69818674T patent/DE69818674T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-16 IL IL13390698A patent/IL133906A0/xx active IP Right Grant
- 1998-07-17 MY MYPI20043263A patent/MY128664A/en unknown
- 1998-07-17 ZA ZA986362A patent/ZA986362B/xx unknown
- 1998-07-17 MY MYPI98003282A patent/MY129772A/en unknown
-
2000
- 2000-01-06 IL IL133906A patent/IL133906A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-01-17 NO NO20000227A patent/NO319486B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-16 US US09/991,184 patent/US7151106B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-08-12 AR ARP040102891A patent/AR043266A2/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-03-07 US US11/074,399 patent/US20050192284A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-02 IL IL168972A patent/IL168972A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-06-07 NO NO20052755A patent/NO331016B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-09-29 US US11/241,266 patent/US20060030568A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-03-02 IL IL174082A patent/IL174082A/en active IP Right Review Request
- 2006-04-03 IL IL174732A patent/IL174732A0/en unknown
- 2006-09-05 US US11/515,997 patent/US7544799B2/en not_active Ceased
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ56093A3 (en) * | 1992-04-03 | 1994-02-16 | Ciba Geigy Ag | N-phenyl-2-pyrimidinamine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised |
| CZ172295A3 (en) * | 1993-10-01 | 1996-03-13 | Ciba Geigy Ag | N-phenyl-2-pyrimidamine derivatives, process of their preparation, pharmaceutical compositions containing thereof and their use |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3276359B2 (ja) | Ｎ−フェニル−２−ピリミジンアミン誘導体の結晶変形、その製造法およびその使用 | |
| KR100778163B1 (ko) | Ｎ-페닐-2-피리미딘-아민의 ｎ-옥사이드 유도체 | |
| JP2004509111A (ja) | Ｎ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体 | |
| CA2932560C (en) | Crystalline forms of n-(4-((3-(2-amino-4-pyrimidinyl)-2-pyridinyl)oxy)phenyl)-4-(4-methyl-2-thienyl)-1-phthalazinamine pharmaceutically acceptable salts and uses thereof | |
| WO2023093861A1 (zh) | Axl激酶抑制剂的单对甲苯磺酸盐及其晶型 | |
| USRE43932E1 (en) | Crystal modification of a N-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use | |
| HK1028599B (en) | Crystal modification of a n-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use | |
| MXPA00000620A (en) | Crystal modification of a n-phenyl-2-pyrimidineamine derivative, processes for its manufacture and its use |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20180716 |