PL188824B1 - Sposób wytwarzania soli magnezowych podstawionychzwiązków sulfinyloheterocyklicznych - Google Patents

Sposób wytwarzania soli magnezowych podstawionychzwiązków sulfinyloheterocyklicznych

Info

Publication number
PL188824B1
PL188824B1 PL97329683A PL32968397A PL188824B1 PL 188824 B1 PL188824 B1 PL 188824B1 PL 97329683 A PL97329683 A PL 97329683A PL 32968397 A PL32968397 A PL 32968397A PL 188824 B1 PL188824 B1 PL 188824B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
magnesium
alkoxy
alkyl
methoxy
substituted
Prior art date
Application number
PL97329683A
Other languages
English (en)
Other versions
PL329683A1 (en
Inventor
Jan-Ake Högberg
Panagiotis Ioannidis
Anders Mattson
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20402358&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL188824(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL329683A1 publication Critical patent/PL329683A1/xx
Publication of PL188824B1 publication Critical patent/PL188824B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/28—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1 . Sposób wytwarzania soli magnezowych podstawionych zwiazków sulfinyloheterocyklicznych zawierajacych ugrupowanie imidazolu, o ogólnym wzorze I gdzie N wewnatrz pierscienia benzenowego ugrupowania benzim idazolu oznacza, ze jeden z atomów w egla w pozycji 4, 5, 6 lub 7 jest ewentualnie zastapiony atomem azotu bez zalnego podstaw m ka;......................................................................................................................... Urzad Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania soli magnezowych podstawionych związków sulfinyloheterocykliczydch zawierających ugrupowanie imidazolu, a zwłaszcza soli magnezowych podstawionych benzimidazoli, takich jak sole magnezowe omeprazolu i jego pojedynczych enancjomerów.
Podstawione benzimidazole, takie jak związki o nazwach ogólnych omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, pariprazol i leminoprazol, wykazują takie właściwości, że związki te są przydatne jako inhibitory wydzielania soku żołądkowego. Ta grupa związków jest znana jako inhibitory pompy protonowej lub inhibitory H+K+APTazy. Takie inhibitory pompy protonowej i sposoby ich wytwarzania ujawniono w wielu opisach i zgłoszeniach patentowych.
Istniało ogólne zapotrzebowanie przemysłu na sposoby wytwarzania związków farmaceutycznie czynnych, umożliwiające uzyskanie produktów o właściwościach zapewniających przydatność tych produktów w środkach farmaceutycznych, przy czym można byłoby łatwo poddawać je operacjom w pełnej skali produkcyjnej, oraz powinny one wykazywać dobrą trwałość przy przechowywaniu.
W WO 95/01977 ujawniono nową sól magnezową omeprazolu o określonym stopniu krystaliczności, dzięki czemu produkt ten jest odpowiedni do wytwarzania środków farmaceutycznych. Nowy produkt wytwarza się sposobem obejmującym następujące etapy: reakcję omeprazolu z alkoholanem magnezu; oddzielanie soli nieorganicznych z mieszaniny reakcyjnej; oraz krystalizację soli magnezowej omeprazolu i wyodrębnianie produktu. Alkoholan magnezu wytwarza się z metalicznego magnezu, co wymaga specjalnych warunków procesu. Zastosowanie alkoholanu magnezu w takim procesie stwarza potencjalną trudność związaną, z powstawaniem stosunkowo nierozpuszczalnych soli magnezu, takich jak wodorotlenek magnezu. Filtracja takiego wodorotlenku magnezu jest skomplikowana ze względu na powstawanie żelu i bardzo małą wielkość cząstek. Znany sposób jest stosunkowo skomplikowany, wrażliwy na obecność wody i wymaga specjalnych warunków. Ponadto znany sposób wymaga stosowania dużych urządzeń w postaci trzech reaktorów i separatora. Zatem istniało zapotrzebowanie na bardziej wydajny sposób, który mógłby zapewnić skrócenie czasu trwania procesu, zmniejszenie liczby urządzeń oraz zwiększenie wydajności w przeliczeniu na jednostkę objętości.
Sposób wytwarzania pewnych soli pojedynczych enancjomerów omeprazolu, takich jak sole magnezowe, oraz sposoby ich wytwarzania opisano w EP 94917244.9.
188 824
Jak to opisano w WO 95/01783, sole magnezowe inhibitorów pompy protonowej, takie jak sól magnezowa omeprazolu, są szczególnie przydatne do wytwarzania środków farmaceutycznych, takich jak tabletki. Sole magnezowe są trwałe, można je łatwo oczyszczać drogą krystalizacji, a ponadto można nimi łatwo operować w procedurach i procesach farmaceutycznych.
Obecnie opracowano sposób wytwarzania soli magnezowych omeprazolu i innych podstawionych benzimidazoli, umożliwiający wyeliminowanie niedogodności związanych ze sposobem ujawnionym w WO 95/01977, oraz nadający się do realizacji w skali przemysłowej.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania soli magnezowych podstawionych związków sulfmyloheterocyklicznych zawierających ugrupowanie imidazolu, o ogólnym wzorze I
gdzie gdzie
N wewnątrz pierścienia benzenowego ugrupowania benzimidazolu oznacza, że jeden z atomów węgla w pozycji 4, 5, 6 lub 7 jest ewentualnie zastąpiony atomem azotu bez żadnego podstawnika;
Ri, R2 i R3 są jednakowe lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, Ci-Có-alkil, grupę Ci-Cc-alkilotio, Ci-Có-alkoksyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluoru, Ci-C6-alkoksy-C|-Cio-alkoksył, grupę di-Ci-Cio-alkiloaminową, grupę piperydynową grupę morfolinową, atom chlorowca, fenylo-Ci-Có-alkil i fenylo-Ci-Có-alkoksyl, przy czym grupy alkilowe i alkoksylowe mogą być rozgałęzione lub liniowe i ewentualnie podstawione CRCó-cykloalkilem;
R4 i R5 są jednakowe lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, Ci-Có-alkil i aryloalkil;
R6 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl, Ci-Có-alkil lub Ci-Có-alkoksyl;
R7-R10 są jednakowe lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, Ci-Cć-alkil, Ci-C6-alkoksyl, atom chlorowca, chlorowco-Ci-Cć-alkoksyl, Ci-Có-alkilokarbonyl, Ci-Có-alkoksykarbonyl, oksazolil, trifluoro-Ci-Có-alkil, albo też sąsiadujące grupy R7-R10 tworzą struktury pierścieniowe, które mogą być dalej podstawione;
Rn oznacza atom wodoru lub tworzy łańcuch Cj-Có-alkilenowy wraz z R3; a
R12 i R13 są jednakowe lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, Ci-C6-alkil i Ci-C6-alkoksyl, przy czym grupy Ci-Có-alkoksylowe mogą stanowić
188 824 łańcuchy rozgałęzione lub proste, a ponadto te grupy alkilowe lub alkoksylowe mogą być podstawione C3-C6-cykloalkilem, polega na tym, że podstawiony związek sulfmyloheterocykliczny o ogólnym wzorze I, w którym Ar, X i Z mają wyżej podane znaczenie, miesza się ze słabą zasadą, taką jak amoniak lub amina organiczna o pKa 7-12, oraz z solą magnezu wybraną spośród siarczanu magnezu, octanu magnezu, azotanu magnezu i chlorku magnezu, w polarnym rozpuszczalniku organicznym ewentualnie w mieszaninie z wodą.
Jako słabą zasadę korzystnie stosuje się amoniak.
Jako sól magnezu korzystnie stosuje się siarczan magnezu.
Korzystnie reakcję prowadzi się w obecności mieszaniny rozpuszczalnika organicznego z wodą.
Korzystnie zasadę i sól magnezu dobiera się tak, aby uzyskać sól amonową lub amoniową, którą można usunąć w trakcie procesu przez filtrację.
Jako wyjściowy związek o wzorze I korzystnie stosuje się 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfmylo]-1H-benzimidazol, względnie (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol.
Sposób według wynalazku zapewnia wysoką wydajność w przeliczeniu na jednostkę objętości, zmniejszenie liczby urządzeń, jest mniej czasochłonny, przyjazny dla środowiska i bardziej opłacalny ekonomicznie w porównaniu ze sposobami znanymi dotychczas. Zgodnie z nowym sposobem sól magnezową podstawionego związku sulfinyloheterocyklicznegó zawierającego ugrupowanie imidazolu wytwarza się przez zmieszanie podstawionego związku sulfinyloheterocykłicznego zawierającego ugrupowanie imidazolu ze słabą zasadą, korzystnie z aminą lub amoniakiem, oraz ze źródłem magnezu, takim jak wyżej wymienione sole magnezu, albo mieszanina takich soli. Dzięki nowemu sposobowi według wynalazku można uniknąć powstawania wodorotlenku magnezu, np. w przypadku wytwarzania soli magnezowej omeprazolu.
Sposób ten można także stosować do wytwarzania innych soli podstawionych związków sulfinyloheterocyklicznych zawierających ugrupowanie imidazolu, np. soli wielowartościowych, takich jak sole wapniowe.
Korzystnie podstawionym związkiem sulfinyloheterocyklicznym zawierającym ugrupowanie imidazolu, wytworzonym nowym sposobem jest sól magnezowa związku o ogólnym wzorze I'.
w którym
Ar oznacza
a RrRn mają znaczenie podane powyżej w odniesieniu do związku o wzorze I. Najkorzystniejszymi związkami wytworzonymi nowym sposobem są związki o wzo- rach Ia-Ih.
Mg1+ (la)
188 824
OCH
N
OCHFj
2+
Mg (le)
OCHjCHjCHjOCHj
(ID
188 824
Podstawiony związek sulfinyloheterocykliczny o wzorze I miesza się/poddaje reakcji ze słabą zasadą i źródłem magnezu, w obecności rozpuszczalnika organicznego. Po zakończeniu reakcji mieszaninę w razie potrzeby oczyszcza się. Produkt korzystnie wytrąca się z przesączu, ewentualnie poprzez dodanie odpowiedniego rozpuszczalnika, np. wody lub acetonu, co ułatwia wytrącenie produktu. Dodatkową zaletą w przypadku stosowania wody jest to, że zwiększa się wówczas rozpuszczalność soli nieorganicznych, dzięki czemu zmniejsza się ilość zanieczyszczeń w postaci soli nieorganicznych w otrzymanym produkcie. Otrzymany produkt można poddać dalszej obróbce przez rekrystalizację.
Nowy sposób według wynalazku można przykładowo zilustrować poniższym schematem reakcji, na którym przedstawiono reakcję podstawionego benzimidazolu (HA) ze słabą zasadą (B) w obecności źródła magnezu (MgmXn).
2HA + 2B
W.)
J32_ > MgA2 +-[(ΗΒ)—·Χ] m n
W powyższym wzorze HA oznacza podstawiony benzimidazol, H oznacza najbardziej kwasowy proton tego związku, B oznacza słabą zasadę, a X oznacza przeciwjon względem Mg2 w źródle magnezu (MgmXn).
Zasada stosowana w reakcji nie może być toksyczna lub powinna wykazywać niewielkie działanie toksykologiczne. Powinna to być słaba zasada, aby ograniczyć do minimum wytrącanie słabo rozpuszczalnych nieorganicznych soli magnezu, takich jak wodorotlenek magnezu, w trakcie reakcji. Taki osad, np. wodorotlenku magnezu, zazwyczaj trudno jest usunąć w trakcie procesu i z końcowego produktu. Określenie słaba zasada oznacza zasadę o wartości pKa niższej niż w przypadku alkoholanów lub wodorotlenków, ale wyższej niż w przypadku podstawionych związków sulfmyloheterocyklicznych wytwarzanych sposobem według wynalazku, czyli zasada o pKa 7-12. Taką słabą zasadę stanowi amina organiczna lub amoniak. Z uwagi na ochronę środowiska korzystnie będzie stosować zasadę tworzącą pozostałość w postaci soli amonowych lub amoniowych, które można łatwo wyodrębnić, np. przez filtrację lub odwirowanie, aby ograniczyć do minimum zawartość w odcieku zanieczyszczeń zawierających azot, takich jak amoniak.
Źródłem magnezu jest sól magnezu, taka jak octan magnezu, azotan magnezu, siarczan magnezu i chlorek magnezu, a korzystnie siarczan magnezu.
Reakcję prowadzi się w obecności polarnego rozpuszczalnika organicznego ewentualnie w mieszaninie z wodą. Korzystnie jest to taki rozpuszczalnik, który można stosować w całym procesie. Takim rozpuszczalnikiem jest korzystnie alkohol, np. metanol.
188 824
Proces nie jest wrażliwy na temperaturę i można go prowadzić w temperaturze otoczenia. Oczywiście temperaturę i czas trwania procesu można regulować biorąc pod uwagę jakość i wydajność uzyskanego produktu.
Nowy sposób według wynalazku można ogólniej przedstawić na przykładzie wytwarzania soli magnezowej omeprazolu.
Sposobem według wynalazku sól magnezową omeprazolu można wytwarzać działając na odważoną ilość omeprazolu odważonymi ilościami wody amoniakalnej i siarczanu magnezu w metanolu.
Kolejność dodawania różnych reagentów nie ma wpływu na wytwarzany produkt. Korzystna konkretna kolejność może być uzależniona od konkretnych urządzeń stosowanych w zakładzie produkcyjnym.
Temperatura może wynosić od -10 do +50°C, korzystnie od 0°C do temperatury otoczenia. Po zakończeniu reakcji uzyskane nieorganiczne sole magnezu oddziela się w odpowiednim urządzeniu, takim jak wirówka lub filtr ciśnieniowy.
Klarowny roztwór doprowadza się do temperatury od -10 do +40°C, korzystnie 10-35°C. Roztwór można zaszczepić kryształami soli magnezowej omeprazolu i dodać wody w celu zainicjowania wytrącania. Ilość wody nie ma istotnego znaczenia, toteż może byę ona równa objętości roztworu lub od niej mniejsza; korzystny jest ten drugi przypadek.
Wytrącony krystaliczny produkt oddziela się od roztworu macierzystego (filtratu), np. przez wirowanie lub filtrację. Do oddzielania produktu można także wykorzystać inne odpowiędnie sposoby. Otrzymany krystaliczny produkt przemywa się mieszaniną metanolu z wodą i suszy się pod zmniejszonym ciśnieniem i pod działaniem ciepła.
Sposób według wynalazku ilustrują poniższe przykłady.
Przykład 1. Wytwarzanie soli magnezowej 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfmylo]-1H-benzimidazolu
5-Metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfmylo]-1H-benzimidazol (31,6 kg, 91,6 mola) i wodny roztwór NH3 (7,4 kg, 107 mmoli) dodano do metanolu (212 litrów). Do uzyskanej mieszaniny dodano MgS O4 x 7 H2O (17,6 kg, 69,9 mola) w temperaturze otoczenia. Po zajściu reakcji do końca sole nieorganiczne oddzielono przez filtrację. Do przesączu dodano wody, mieszaninę sklarowano i dodano wody (91 litrów). Mieszaninę mieszano w celu doprowadzenia do krystalizacji produktu. Otrzymany produkt odwirowano i przemyto mieszaniną MeOH/woda. Produkt wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C. Wydajność: 71%. (Zawartość Mg: stwierdzono 3,47%; ilość obliczona teoretycznie: 3,41%)
Procentową krystaliczność otrzymanego produktu można określić metodą proszkowej dyfraktometru rentgenowskiej (XRD) w sposób opisany poniżej. Cienką warstwę utartej próbki rozsmarowuje się na uchwycie o zerowym tle w postaci ściętego monokryształu krzemu, który obraca się podczas pomiaru. Zastosowano promieniowanie CuKa oraz stałe lub automatyczne szczeliny, zapobiegające rozpraszaniu i powodujące rozbieżność, w celu uzyskania dyfraktogramu w zakresie kątów 20 od 1 lub 2 do, co najmniej 35°.
Procentową krystaliczność obliczano ze wzoru:
% krystaliczność = 100 * C/(A+C)
C = powierzchnia pików na dyfraktogramie („obszar krystaliczny”)
A = powierzchnia pomiędzy pikami i tłem („obszar bezpostaciowy”).
Obliczenia powierzchni wykonywano w obszarze 20 4-33°. Najniższą wartość natężenia znalezioną w tym obszarze wybierano jako stałe tło i odejmowano ją od powierzchni A. W przypadku zastosowania stałych szczelin, od powierzchni A odejmowano również zwiększone tło przy małych kątach, spowodowane wpływem wiązki pierwotnej.
Zmierzona krystaliczność wyniosła 80 ± 5% (przedział obliczeń 4-33°).
188 824
Przykład 2. Wytwarzanie soli magnezowej 5-metoksy-2-[[(4-metpksy-3,5-dimetylo-2-pirydytylo)metylo]sulfmylo]-1H-benzimidaz0lu
5-Metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (25 g, 72,4 mmola) i izopropyloaminę (7,4 ml, 86,9 mmola) dodano do metanolu (100 ml). Do uzyskanej mieszaniny dodano MgSO4 x 7 H2O (8,85 g, 35,9 mmola) w temperaturze otoczenia. Po zajściu reakcji do końca sole nieorganiczne odsączono. Do przesączu dodano wody, mieszaninę sklarowano i wkroplono wodę (100 ml). Produkt odsączono i przemyto mieszaniną MeOH/woda (1:1, 50 ml). Produkt wysuszono przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 95%. (Zawartość Mg: 3,41%; ilość obliczona teoretycznie: 3,41%)
Przykład 3. Wytwarzanie soli magnezowej 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfmylo]-1H-benzimidazolu
-Metoksy-2- [ [(4-metoksy-3,5 -dimetylo-2-pirydynylo)metylo] sulfmylo] -1 H-benzimidazol (25 g, 72,4 mmola) i izopropyloaminę (7,4 ml, 86,9 mmola) dodano do metanolu (100 ml). Do uzyskanej mieszaniny dodano Mg(OAc)2 x 4 H2O (9,34 g, 43,6 mmola) w temperaturze otoczenia. Po zajściu reakcji do końca sole nieorganiczne odsączono. Do przesączu dodano wody, mieszaninę sklarowano i wkroplono wodę (100 ml). Produkt odsączono i przemyto mieszaniną MeOH/woda (1:1, 50 ml). Produkt wysuszono przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: 92%. (Zawartość Mg: 3,42%; ilość obliczona teoretycznie: 3,41%)
Przykład 4. Wytwarzanie soli magnezowej 5-metoksy-2-[[(4-rńetoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo] sulfmylo] -1 H-benzimidazolu
5-Metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynyło)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (25 g, 72,4 mmola) i izopropyloaminę (7,4 ml, 86,9 mmola) dodano do metanolu (100 ml). Do uzyskanej mieszaniny dodano Mg(NOj)2 x 6 H2O (11,2 g, 43,7 mmola) w temperaturze otoczenia. Po zajściu reakcji do końca sole nieorganiczne odsączono. Do przesączu dodano wody, mieszaninę przesączono i placek filtracyjny przemyto metanolem (10 ml). Do połączonych warstw organicznych wkroplono wodę (100 ml). Produkt odsączono i przemyto mieszaniną MeOH/woda (1:1, 50 ml). Produkt wysuszono przez noc. Wydajność: 89%. (Zawartość Mg: 3,39%; ilość obliczona teoretycznie: 3,41%)
Przykład 5. Wytwarzanie soli magnezowej 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metyło]sulfinylo]-1H-benzimidazolu
5-Metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynyio)metylo]sulfmylo]-1H-benzimidazol (1,0 g, 2,9 mmola) i dietyloaminę (0,35 ml, 3,4 mmola) dodano do metanolu (9 ml). Do uzyskanej mieszaniny dodano MgCh (142 mg, 1,5 mmola) w metanolu (2 ml) w temperaturze otoczenia. Wkroplono wodę (6,5 ml). Produkt odsączono i przemyto mieszaniną MeOH/woda (1:1, 20 ml). Wydajność: 76%. (Zawartość Mg: 3,38%; ilość obliczona teoretycznie: 3,41%)
Przykład 6. Wytwarzanie soli magnezowej 5-fluoro-2-[[(4-cyklopropylometoksy-2-pirydynylo)metylo]sulfmylo]-1H-benzimidazolu
5-Fluoro-2-[[(4-cyklopropylometoksy-2-pirydynylo)metylo]sulfmylo]-1H-benzimidazof (20 g, 57,9 mmola) i ŃH3 (7,5 ml, 100,2 mmola) dodano do metanolu (80 ml). Do uzyskanej mieszaniny dodano MgS O4 x 7 H2O (11,4 g, 45,3 mmola) w temperaturze otoczenia. Mieszaninę sklarowano. Do mieszaniny w trakcie intensywnego mieszania wkroplono 8 ml wody. Kolejną porcję wody (72 ml) wkroplono w ciągu 75 minut. Mieszaninę mieszano przez 50 minut, przy czym wytrącił się produkt. Produkt odsączono i przemyto mieszaniną MeOH/woda (1:1, 2 ml). Produkt wysuszono przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem w 35°C. Wydajność: 61%. (Zawartość Mg: 3,40%; ilość obliczona teoretycznie: 3,41%)
Przykład 7. Wytwarzanie soli magnezowej 5-fluoro-2-[[(4-cyklopropylometoksy-2-pirydynylo)metylo] sulfmylo]-1 H-benzimidazolu
5-Fluoro-2-[[(4-cyklopropylometoksy-2-piryd;yiylo)metylo]sulfmylo]-1H-benzimidazol (10 g, 28,9 mmola) i izopropyloaminę (1,71 ml, 28,9 mmola) dodano do metanolu (40 ml). Do uzyskanej mieszaniny dodano MgCb (1,35 g, 14 mmoli) w temperaturze otoczenia. Nadmiar aminy odparowano. Mieszaninę sklarowano i wkroplono 56,5 ml wody. Mieszaninę ochłodzono do 20°C i produkt odsączono, a następnie przemyto mieszaniną MeOH/woda
188 824 (3:1, 20 ml). Produkt wysuszono przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C. Wydajność: 86 %. (Zawartość Mg: 3,42%; ilość obliczona teoretycznie: 3,41%)
Przykład 8. Wytwarzanie soli magnezowej 5-fluoro-2-[[(4-cyklopropylometoksy-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1 H-benzimidazolu
5-Fluoro-2-[[(4-cyklopropylometoksy-2-pirydynylo)metylo]sulfmylo]-1H-benzimidazol (ó90 g, 1,97 mola) i wodny roztwór NH 3 (140 ml, 2,17 mola) dodano do metanolu (2,4 litra). Do uzyskanej mieszaniny dodano MgCl2 (i05,2 g, 1,08 mola) w metanolu (940 ml). Mieszaninę sklarowano i w trakcie intensywnego mieszania dodano do niej 350 ml wody. Wkroplono kolejną porcję wody (3,15 litra) i mieszaninę mieszano przez noc. Produkt odsączono i przemyto mieszaniną McOH/woda (4:1, 1 litr). Wydajność: 9i%. (Zawartość Mg: 3,4ó%; ilość obliczona teoretycznie: 3,4i%)
Przykład 9. Wytwarzanie soli magnezowej (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo] sulfinylo] -1 H-benzimidazolu (-)-5-Metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyło-2-pirydynyło)metylo]sulfinylo]-iH-benzimidazol (10,ó g, 29 mmoli) i wodny roztwór NH3 (3,8 ml 25% roztworu, 50 mmoli) dodano do metanolu (40 ml)- Do uzyskanej mieszaniny dodano MgSO4 x 7 H2O (5,7 g, 23 mmole). Po mieszaniu przez i0 minut mieszaninę przesączono i przesącz rozcieńczono metanolem (ó0 ml). Dodano acetonu (150 ml) i w trakcie mieszania roztwór zaszczepiono kryształami. Po i4 godzinach produkt odsączono, a kryształy przemyto mieszaniną metanol/aceton (50 ml). Produkt wysuszono przez noc. Wydajność: 4i%. (Zawartość Mg: stwierdzono 3,33%; dla (C^HigN 3O3S)2Mg obliczono 3,41%)
Przykład i0. Wytwarzanie soli magnezowej 5-difluorometoksy-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pirydynylo)metylo] sulfinylo] -1 H-benzimidazolu
5-Difluoronetoksy-2-[[33,4-dime]oksy-2-piIydynylo)metylo]sulfmylo]-1H-benzimidazol (11,1 g, 29 mmoli) i wodny roztwór NH 3 (3,8 ml 25% roztworu, 50 mmoli) dodano do metanolu (ó0 ml). Do uzyskanej mieszaniny dodano MgSO4 x 7 H2O (5,7 g, 23 mmole). Po mieszaniu przez 3 minuty mieszaninę przesączono. Do przesączu w trakcie mieszania wkroplono wodę (40 ml). Po 30 minutach produkt odsączono, a kryształy przemyto mieszaniną metanol/woda (25 ml). Produkt wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wydajność: ó7%. (Zawartość Mg: stwierdzono 3,07%; dla (Ci6HuN3O4S)2Mg obliczono 3,08%)
Obecnie najlepszy sposób realizacji wynalazku stanowi sposób opisany w przykładzie 1.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania soli magnezowych podstawionych związków sulfmyloheterocyklicznych zawierających ugrupowanie imidazolu, o ogólnym wzorze I «
    Ar—X-S—C | Z
    I z
    H w którym
    Ar oznacza gdzie
    N wewnątrz pierścienia benzenowego ugrupowania benzimidazolu oznacza, że jeden z atomów węgla w pozycji 4, 5, 6 lub 7 jest ewentualnie zastąpiony atomem azotu bez żadnego podstawnika;
    Ri, R2 i R3 są jedhakowe lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, C1-C6-alkil, grupę Ci-Có-alkilotio, Ci-Có-alkoksyl ewentualnie podstawiony 1-3 atomami fluoru, Ci-C6-alkoksy-Ci-Cio-alkoksyl, grupę di-Ci-Cio-alkiioaminową, grupę piperydynową, grupę morfolinową, atom chlorowca, fenylo-Ci-Có-alkil i fenylo-Ci-Có-aikoksyl, przy czym grupy alkiiowe i alkoksylowe mogą być rozgałęzione lub liniowe i ewentualnie podstawione C 3-C 6-cykloalkilem;
    R4 i R5 sąjednakowe lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, Ci -Có-alkil i aryloalkil;
    Ró oznacza atom wodoru, atom chlorowca, trifluorometyl, Ci-Có-alkil lub C,-Có-alkoksyl;
    R7-R10 sąjednakowe lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, Ci-Có-alkil, Ci-Có-alkoksyl, atom chlorowca, chlorowco-Ci-Có-alkoksyl, Ci-Có-alkilokarbonyl, Ci-Có-alkoksykarbonyl, oksazolil, trifluoro-Ci-Có-alkil, albo też sąsiadujące grupy R7-R10 tworzą struktury pierścieniowe, które mogą być dalej podstawione;
    Ri i oznacza atom wodoru lub tworzy łańcuch Ci-Có-alkilenowy wraz z R3; a
    188 824
    R12 i R13 sąjednakowe lub różne i są wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, C1-C6-alkil i C1-C6-alkoksyl, przy czym grupy ĆrC6-alkoksylowe mogą stanowić łańcuchy rozgałęzione lub proste, a ponadto te grupy alkilowe lub alkoksylowe mogą być podstawione Ć3-C6-cykloalkilem, znamienny tym, że podstawiony związek sulfinyloheterocykliczny o ogólnym wzorze I, w którym Ar, X i Z mają wyżej podane znaczenie, miesza się ze słabą zasadą, taką jak amoniak lub amina organiczna o .pKa 7-12, oraz z solą magnezu wybraną spośród siarczanu magnezu, octanu magnezu, azotanu magnezu i chlorku magnezu, w polarnym rozpuszczalniku organicznym ewentualnie w mieszaninie z wodą.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako słabą zasadę stosuje się amoniak.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako sól magnezu stosuje się siarczan magnezu.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności mieszaniny rozpuszczalnika organicznego z wodą.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zasadę i sól magnezu dobiera się tak, aby uzyskać sól amonową lub amoniową, którą można usunąć drogą filtracji w trakcie procesu.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako wyjściowy związek o wzorze I stosuje się 5 -metoksy-2- [ [(4-metoksy-3,5 -dimetylo-2-pirydynylo)metylo] sulfnylo] -1 H-ben-zimidazol.
  7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako wyjściowy związek o wzorze I stosuje się (-)-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-piryddyylo)metylo]sulfnylo]-1H-benzimidazol.
PL97329683A 1996-04-26 1997-04-22 Sposób wytwarzania soli magnezowych podstawionychzwiązków sulfinyloheterocyklicznych PL188824B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9601598A SE508669C2 (sv) 1996-04-26 1996-04-26 Nytt förfarande
PCT/SE1997/000674 WO1997041114A1 (en) 1996-04-26 1997-04-22 Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulphinyl heterocycle

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL329683A1 PL329683A1 (en) 1999-04-12
PL188824B1 true PL188824B1 (pl) 2005-04-29

Family

ID=20402358

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97329683A PL188824B1 (pl) 1996-04-26 1997-04-22 Sposób wytwarzania soli magnezowych podstawionychzwiązków sulfinyloheterocyklicznych

Country Status (39)

Country Link
US (1) US6124464A (pl)
EP (1) EP0897386B1 (pl)
JP (1) JP4233115B2 (pl)
KR (1) KR100468331B1 (pl)
CN (1) CN1100776C (pl)
AR (1) AR006640A1 (pl)
AT (1) ATE222904T1 (pl)
BR (1) BR9708829A (pl)
CA (1) CA2251636C (pl)
CZ (1) CZ295067B6 (pl)
DE (1) DE69714987T2 (pl)
DK (1) DK0897386T3 (pl)
DZ (1) DZ2209A1 (pl)
EE (1) EE03485B1 (pl)
EG (1) EG23874A (pl)
ES (1) ES2180981T3 (pl)
HR (1) HRP970210B1 (pl)
HU (1) HUP9901798A3 (pl)
ID (1) ID16685A (pl)
IL (1) IL126716A (pl)
IS (1) IS1984B (pl)
MA (1) MA24143A1 (pl)
MY (1) MY119011A (pl)
NO (1) NO318850B1 (pl)
NZ (1) NZ332154A (pl)
PL (1) PL188824B1 (pl)
PT (1) PT897386E (pl)
RS (1) RS49718B (pl)
RU (1) RU2163238C2 (pl)
SA (1) SA97170759B1 (pl)
SE (1) SE508669C2 (pl)
SI (1) SI0897386T1 (pl)
SK (1) SK282752B6 (pl)
TN (1) TNSN97068A1 (pl)
TR (1) TR199802156T2 (pl)
TW (1) TW420676B (pl)
UA (1) UA51699C2 (pl)
WO (1) WO1997041114A1 (pl)
ZA (1) ZA973153B (pl)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US6875872B1 (en) * 1993-05-28 2005-04-05 Astrazeneca Compounds
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) * 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
DE19843413C1 (de) * 1998-08-18 2000-03-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Neue Salzform von Pantoprazol
ES2222754T3 (es) * 1998-11-18 2005-02-01 Astrazeneca Ab Procedimiento quimico mejorado, y formulacion farmaceutica.
CA2290893C (en) 1999-11-16 2007-05-01 Bernard Charles Sherman Magnesium omeprazole
CA2417311C (en) * 2000-08-04 2012-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Crystalline alkali metal salts of lansoprazole and their production and use
US20040006111A1 (en) * 2002-01-25 2004-01-08 Kenneth Widder Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
JP4495465B2 (ja) * 2002-03-05 2010-07-07 アストラゼネカ・アクチエボラーグ オメプラゾール及びエソメプラゾールのアルキルアンモニウム塩
TW200410955A (en) 2002-07-29 2004-07-01 Altana Pharma Ag Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE
DE10234617B4 (de) * 2002-07-29 2013-04-04 Nycomed Gmbh Neues Salz von (S)-Pantoprazol
AU2003278406A1 (en) * 2002-10-22 2004-05-13 Ranbaxy Laboratories Limited Amorphous form of esomeprazole salts
US20040242642A1 (en) * 2002-11-18 2004-12-02 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline esomeprazole compounds and process for the preparation thereof
US7507829B2 (en) * 2002-12-19 2009-03-24 Teva Pharmaceuticals Industries, Ltd Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates
BRPI0407906A (pt) * 2003-02-28 2006-02-14 Ranbaxy Lab Ltd polimorfos de s-omeprazol
CL2004000983A1 (es) 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
PE20050150A1 (es) 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
WO2005012289A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-10 Altana Pharma Ag Novel salt of (r) - pantoprazole
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
SE0302381D0 (sv) 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts I
SE0302382D0 (sv) * 2003-09-04 2003-09-04 Astrazeneca Ab New salts II
ITMI20031813A1 (it) * 2003-09-23 2005-03-24 Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph Procedimento per la preparazione di pantoprazolo e suoi sali.
WO2005082888A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-09 Milen Merkez Ilac Endustrisi A.S. Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
ES2246149B1 (es) * 2004-07-02 2007-06-01 Esteve Quimica, S.A. Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion.
US7799937B2 (en) 2004-10-25 2010-09-21 Synthonics, Inc. Metal coordinated compositions
US8779175B2 (en) 2004-10-25 2014-07-15 Synthonics, Inc. Coordination complexes, pharmaceutical solutions comprising coordination complexes, and methods of treating patients
US20060141054A1 (en) 2004-10-25 2006-06-29 Thomas Piccariello Metal coordinated compositions
EP1801110A1 (en) 2005-12-22 2007-06-27 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Esomeprazole arginine salt
US7553857B2 (en) 2005-12-23 2009-06-30 Lek Pharmaceuticals D.D. S-omeprazole magnesium
US20080139623A1 (en) 2006-06-12 2008-06-12 Lilach Hedvati Amorphous and crystalline forms of pantoprazole magnesium salt
EP1947099A1 (en) * 2007-01-18 2008-07-23 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for solvent removal from omeprazole salts
CA2889878A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Cipla Limited Process for the preparation of esomeprazole magnesium dihydrate
US8106210B2 (en) * 2007-10-08 2012-01-31 Hetero Drugs Limited Polymorphs of esomeprazole salts
EP2147918A1 (en) 2008-07-21 2010-01-27 LEK Pharmaceuticals D.D. Process for the preparation of S-omeprazole magnesium in a stable form
WO2010097583A1 (en) 2009-02-24 2010-09-02 Cipla Limited Esomeprazole potassium polymorph and its preparation
US20110207779A1 (en) * 2010-02-25 2011-08-25 Glenmark Generics Ltd Process for the preparation of esomeprazole magnesium
EP2426111A1 (en) 2010-08-09 2012-03-07 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride amorphous solid forms
CN103467453A (zh) * 2013-09-13 2013-12-25 上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司 一种奥美拉唑镁原料药制备方法
CN106397399A (zh) * 2015-07-29 2017-02-15 陕西合成药业股份有限公司 一种泮托拉唑镁的精制方法

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
GB8307865D0 (en) * 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
IL76837A0 (en) * 1984-10-31 1986-02-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Benzimidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
FI861772A7 (fi) * 1985-05-07 1986-11-08 Chemie Linz Ag Uudet tieno(2,3)imidatsolijohdokset ja menetelmä niiden valmistamiseksi.
US4851419A (en) * 1985-10-16 1989-07-25 Fisons Plc Certain 2-pyridinyl-phenylsulfinyl-benzoxazoles, the corresponding benzothiazoles or benzimidazoles having anti-inflammatory or gastric acid secretion inhibition activity
DD290192A5 (de) * 1986-11-13 1991-05-23 Eisai Co. Ltd,Jp Pyridinderivat mit antiulzeroeser wirkung
NZ234564A (en) * 1986-11-21 1991-04-26 Haessle Ab 1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions
WO1989000566A1 (fr) * 1987-07-21 1989-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes de pyridine et leurs utilisations en medecine
SE9002043D0 (sv) * 1990-06-07 1990-06-07 Astra Ab Improved method for synthesis
NZ244301A (en) * 1991-09-20 1994-08-26 Merck & Co Inc Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds
EP0644191A1 (en) * 1992-06-01 1995-03-22 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Pyridine compound and medicinal use thereof
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
US5374730A (en) * 1993-11-04 1994-12-20 Torcan Chemical Ltd. Preparation of omeprazole and lansoprazole
CZ289804B6 (cs) * 1994-07-08 2002-04-17 Astrazeneca Ab Multijednotková tabletovaná dávková forma I

Also Published As

Publication number Publication date
AU2719397A (en) 1997-11-19
TW420676B (en) 2001-02-01
HRP970210A2 (en) 1998-04-30
KR20000065018A (ko) 2000-11-06
SI0897386T1 (en) 2002-12-31
DZ2209A1 (fr) 2002-12-03
EE9800363A (et) 1999-04-15
HK1016978A1 (en) 1999-11-12
RU2163238C2 (ru) 2001-02-20
SE9601598L (sv) 1997-10-27
BR9708829A (pt) 1999-08-03
KR100468331B1 (ko) 2005-03-16
ZA973153B (en) 1997-10-27
SK140798A3 (en) 1999-04-13
US6124464A (en) 2000-09-26
TR199802156T2 (xx) 1999-02-22
MY119011A (en) 2005-03-31
NO984903L (no) 1998-10-21
ID16685A (id) 1997-10-30
DK0897386T3 (da) 2002-10-28
JP4233115B2 (ja) 2009-03-04
EE03485B1 (et) 2001-08-15
HRP970210B1 (en) 2002-06-30
IL126716A0 (en) 1999-08-17
IS1984B (is) 2005-02-15
AR006640A1 (es) 1999-09-08
AU711345B2 (en) 1999-10-14
CZ339898A3 (cs) 1999-03-17
WO1997041114A1 (en) 1997-11-06
SK282752B6 (sk) 2002-12-03
CN1216989A (zh) 1999-05-19
PL329683A1 (en) 1999-04-12
EP0897386B1 (en) 2002-08-28
CA2251636C (en) 2001-04-10
SE9601598D0 (sv) 1996-04-26
CA2251636A1 (en) 1997-11-06
IL126716A (en) 2003-10-31
NO984903D0 (no) 1998-10-21
NO318850B1 (no) 2005-05-18
MA24143A1 (fr) 1997-12-31
SE508669C2 (sv) 1998-10-26
ATE222904T1 (de) 2002-09-15
JP2000509067A (ja) 2000-07-18
NZ332154A (en) 2002-03-01
SA97170759B1 (ar) 2006-09-25
UA51699C2 (uk) 2002-12-16
EG23874A (en) 2007-11-27
HUP9901798A3 (en) 2003-02-28
HUP9901798A2 (hu) 2000-04-28
PT897386E (pt) 2002-12-31
DE69714987T2 (de) 2003-04-30
RS49718B (sr) 2007-12-31
IS4872A (is) 1998-10-19
EP0897386A1 (en) 1999-02-24
ES2180981T3 (es) 2003-02-16
CZ295067B6 (cs) 2005-05-18
YU44898A (sh) 1999-07-28
DE69714987D1 (de) 2002-10-02
CN1100776C (zh) 2003-02-05
TNSN97068A1 (fr) 1999-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4233115B2 (ja) 置換スルフィニル複素環式化合物のマグネシウム塩の製造法
EP1956015B1 (en) Polymorph of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and method of producing the same
SK282347B6 (sk) Spôsob prípravy benzimidazolovej zlúčeniny
SU552030A3 (ru) Способ получени производных 1,2-бензотиазин-3-карбоксамида
EP1095037B1 (en) process of synthesis of 5-methoxy- 2- (4-methoxy- 3,5-dimethyl- 2-pyridyl)methyl]sulfinyl-1h-benzimidazole
JP3793583B2 (ja) 抗菌性化合物の結晶
AU711345C (en) Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulphinyl heterocycle
CA2436265A1 (en) 3-(3-amidinophenyl)-5-[({[1-(1-iminoethyl)-4-piperidyl]methyl}amino)methyl]benzoic acid dihydrochloride and process for preparing the same
MXPA98008790A (en) Process for the preparation of a magnesium salt of a heterocicle of sulfinyl sustitu
US20060122233A1 (en) Rabeprazole calcium
HK1016978B (en) Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulphinyl heterocycle
CA2504796A1 (en) Polymorphs of pantoprazole sodium salt and process for the preparation thereof
JPH08239381A (ja) 安定なベンズイミダゾール誘導体金属塩の溶媒和物及びその製造法並びにそれを含有する抗潰瘍剤
WO2002022582A2 (en) Solid salt forms of n-[2-[4-[2-(1-methylethoxy)phenyl]-1-piperazinyl]ethyl]-2-oxo-1-piperidineacetamide
MXPA01000717A (es) Procedimiento para la preparacion de la sal potasica del lititript
SI21848A (sl) Priprava seskvihidratne hidrokloridne soli tetrazolskega derivata
HK1118293B (en) Polymorph of 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid and method of producing the same

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20120422