RS49718B - Postupak dobijanja magnezijumove soli supstituisanog heterocikličnog sulfinila - Google Patents
Postupak dobijanja magnezijumove soli supstituisanog heterocikličnog sulfinilaInfo
- Publication number
- RS49718B RS49718B YUP-448/98A YU44898A RS49718B RS 49718 B RS49718 B RS 49718B YU 44898 A YU44898 A YU 44898A RS 49718 B RS49718 B RS 49718B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- magnesium
- alkyl
- hydrogen
- groups
- alkoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Sadašnji pronalazak se odnosi na novi postupak dobijanja magnezijumove soli jedinjenja supstituisanog heterocikličnog sulfinila, koji sadrže imidazol, kao i na upotrebu dobijene magnezijumove soli u medicini. Preciznije, sadašnji pronalazak se odnosi na dobijanje magnezijumovih soli supstituisanih benzimidazola, kao što je magnezijumova so omeprazola i njegovih pojedinačnih enantiomera.
Supstituisani benzimidazoli, kao što su na primer, jedinjenja poznata pod generičkim imenom omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, pariprazol i leminoprazol, imaju svojstva koja ova jedinjenja čine korisnim inhibitorima lučenja želudačne kiseline. Ova klasa jedinjenja je poznata kao inhibitori protonske pumpe, ili kao inhibitori H<+>K<+>ATP-aze. Postoji veliki broj patenata i patentnih prijava u kojima se opisuju takvi inhibitori protonske pumpe, kao i postupci njihovog dobijanja.
U industriji postoji opšta potreba da se farmakološki aktivna jedinjenja dobijaju u postupcima koji daju proizvode sa svojstvima koja ih čine podesnim za dobijanje farmaceutskih preparata, kao što su lako rukovanje pri masovnoj proizvodnji i posedovanje dobre stabilnosti pri skladištenju.
U W0 95/01977opisuje se nova magnezijumova so omeprazola,saspecifičnim stsepenom kristaiiničnosti, kop čini ovaj proizvod podesnim za farmaceutske formulacije. Novi proizvod se dobi ja postupkom kop se sastoji od dedeSh faza: reagovanje omeprazola sa magneajum-aikoholatom; izdvajanje neorganskih soli iz reakcione smeše; kristalizacija magnezijumove soli omeprazola, i izolovanje proizvoda. Maonezijurn-alko-holat se dobija iz metalnog magnezijuma, što zahteva specijale uslove postupka. Korišćenje magnezijum-alkoholata u postupku predstavlja potencijalnu teškoću zbog stvaranja relativno nerastvornih magnezijumovih soli, kao što je magneajum-hidroksid. Filtriranje ovog magneajum-hidroksida je komplikovano usled geiiranja i ekstremno malih dimenzija čestica. Raniji postupak je prilično komplikovan, zavisi od sadržaja vode i zahteva specijalne uslove. Raniji postupak ima takode visoke zahteve u pogledu opreme, koja sadrži tri reakciona suda sa separatorom. Stoga, postoji potrebazaefikasnijim postupkom, kop bi vodio kraćem vremenu proizvodnje, smanjenju opreme za reakciju i povećanju zapreminskog prinosa.
Sadašnji pronalazak daje poboljšanja u odnosu na postupak opisan u WO 95/01977 za dobijanje magnezijumove soli omeprazola 1 drugih supstituisanih benzirnirnidazola. Postupak dobijanja izvesnih soli pojedinačnih enantiomera omeprazola, kao štosumagnezijumove soli, i postupci njihovog pravljenja su opisani u EP 94917244.9.
Kao što je dlskutovano u WO 95/01783, magnezijumove soli inhibitora protonske pumpe, kao što je magnezijumova so omeprazola, su posebno podesnezaproizvodnju farmaceutskih formulacija, kao što su tablete. Magnezijumove sofi su stabilne, mogu se lako prefišćavati kristalizacijom, i sa njima se lako rukuje u farmaceutskim procedurama, i postupcima.
Sadašnji pronalazak daje novi postupak dobijanja magnezijumovih soli supstituisanih heterodkličnih sulfinlla koji sadrže imidazol, a posebno supstituisanih derivata bermrnidazola. Ovaj postupak ima visok zapreminskt prinos, zahteva manje opreme i manji utrošak vremena, nije nepogodan za okolinu i ekonomski je efikasniji nego
postupci kop su opisani u gore pomenutim patentnim prijavama. U skladu sa novim
postupkom, magnezijumova so suptituisanog heterocikličnog sutfinila kop sadrži 3
imidazol, dobija se mesanjem supstituisanog heterocikličnog sulfinila kop sadrži imidazol, sa slabom bazom, poželjno aminom ili amonijakom i izvorom magnezijuma, kao što je neka organska ili neorganska so magnezijuma, ili kombinacija takvih soli. Novim postupkom je izbegnuto stvaranje magnezijum-hidroksida, kao na primer pri dobijanju magnezijumove soli omeprazola.
Alternativno, postupak se takođe može koristiti za dobijanje drugih soli supstituisanih heterocikličnih sulfinila koji sadrže imidazol. na primer, viševalentnih soli, kao što su kalcijumove soli.
Ovaj pronalazak daje jedan novi postupak za dobijanje magnezijumovih soli supstituisanih heterocikličnih sulfinila kop sadrže imidazol, a mogu se predstaviti formulom I i njihovih enantiomera
a pri tome,
N unutar benzenovog prstena imidazolskog deia označava da jedan od atoma ugljenika supstituisanih sa R7- R10, može opciono da bude zamenjen atomom azota, bez ikakvih supstituenata;
Rx, Rji Rg su isti ili različiti, a biraju se između vodonika, alkil, alkiltio, alkoksi, opciono supstituisane sa fluorom, alkoksialkoksi, dialkilamino, piperidino, morfolino, halogen, fenilalkil i fenilalkoksi grupa; dok alkil i alkoksi grupe mogu biti razgranate ili linearne, a mogu da predstavljaju i ciklične alkil grupe, kao što su cikloalkilalkoksi grupe;
R4i R5su isti ili različiti, a biraju se između vodonika, alkil i aralkil grupa;
R6je vodonik, halogen, trifluorometil, alkil ili alkoksi grupa;
R7- R10su isti ili različiti, a biraju se između vodonika, alkil, alkoksi, halogena haloalkoksi, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, oksazolil, trifluoroalkil grupa, ili susedne grupe R7- R10formiraju prstenastu strukturu.
Rn je vodonik, ili zajedno sa R3formira alkilenski lanac, a
RJ2i R13su isti ili različiti, a biraju se između vodonika, halogena, alkil ili alkoksi grupa,
pri čemu alkoksi grupe mogu biti razgranate ili linearni CrC9lanci, dok alkil i alkoksi grupe mogu predstavljati ciklične alkil grupe, na primer cikloalkilalkil.
Poželjno je da je jedinjenje supstituisanog heterocikličnog sulfinila koji sadrži imidazol, dobijeno ovim novim postupkom magnezijumova so, formule I'i njihovi enantiomeri ?7
Ar—CH-S—i|| I
N————??R
H R
K10
gde su:
<?>2<?>4 T? rr ?
N ^ * r/ ; ;Supstituirani heterociklični sulfinil formule I se pomeša (ili reaguje) sa slabom bazom i izvorom magnezijuma, opciono u prisustvu nekog organskog rastvarača. Kada se reakcija završi, smeša se izbistri, ukoliko je to potrebno. Poželjno je da se proizvod taloži iz fiHrata, opciono, dodavanjem odgovarajućeg rastvarača, na primer, vode ili acetona, što olakšava taloženje proizvoda. Kao dodatna pogodnost, u slučaju kada se koristi voda, poboljšava se rastvorljivost neorganskih soli, što daje za rezultat manje nečistoća u obliku neorganslah soli u dobijenom proizvodu. Dobijeni proizvod se može dalje tretirati rekristalizacijom. ;Ovaj novi postupak, u skladu sa sadašnjim pronalaskom, može se objasniti sledećom reakcionom shemom, koja pokazuje reakciju između supstituisanog benzimidazola (HA) i slabe baze (B) u prisustvu izvora magnezijuma (Mg^J: ;U gornjoj formuli, gđe je HA supstituisani benamidazol, H označava najkiselij proton u pomenutom jedinjenju, B je slaba baza, a X je kontra-jon Mg<2*>u izvoru magnezijuma MgmX,
Baza koja se koristi u reakciji ne srne biti toksična, ili bar treba da ima niske toksikološke efekte. Poželjno je da to bude slaba baza, kako bi se tokom odigravanja reakcije svelo na minimum taloženje slabo rastvorljivih magnezijumovih soli, kao što je magnezijurn-hidroksid. Ovakvo taloženje, na primer, magneajum-hidroksida, obično je teško izbeći tokom postupka i u konačnom proizvoda Pod nazivom slaba baza, podrazumeva se baza sa pKtnižom od alkoksida i hidroksida, ali višom od supstituisanih heterocikličnih sulfinila, poželjno sa vrednošćupKtizmeđu 7-12. Najpoželjnije je da je slaba baza organski amin ili amonijak. Uzimajući u obzir aspekte zaštite okoline, poželjno je da baza bude takva da ono što zaostane bude u obliku amonijumovih soli koje se lako mogu izolovati, na primer fiHracijom ili centrifugiranjem, kako bi se svelo na minimum oticanje polutanata na bazi azota, kao što je amonijak.
Izvor magnezijuma može biti organska, isto kao i neorganska magnezijumova so, kao što su magnezijum-acetat, magnezijum-nitrat, magnezijum-sulfat, magnezijum-karbonati i magneajum-hlorid, poželjno magnezijum-sulfat
Ukoliko se u reakciji koristi rastvarač, poželjno je da to bude jedan, koji se može koristiti kroz čitav postupak. Takav, poželjan rastvarač je alkohol, na primer, metanol.
Postupak nije osetljiv na temperaturu i može se voditi na temperaturi okoline. Naravno, temperatura i vreme postupka se mogu podesiti, u skladu sa kvalitetom i prinosom dobijenog proizvoda.
Ovaj novi postupak, u skladu sa sadašnjim pronalaskom, može se opštije ilustrovati kroz proizvodnju magnezijumove soli omeprazola.
Magnezijumova so omepraaola se može dobiti u skladu sa ovim pronalaskom, tretiranjem odmerene mase omeprazola sa odmerenom masom vodenog rastvora
amonijaka i magnezijum-sulfata u metanolu. Magnezijum sulfat korišćen za sintezu magnezijumove soli omeprazola je poželjno heptahidrat magnezijumsulfata tj. MgS04 x 7H20. Redosled dodavanja različitih reaktanata nije kritičan za dobijeni proizvod. Specifičan redosled može biti poželjan zavisno od opreme koja se trenutno koristi u fabrici.
Temperatura može biti između -10"C i +50°C, a poželjno je između 0°C i temperature okoline. Po završetku reakcije, nastale neroganske soli magnezijuma se separišu u podesnoj opremi, kao što je centrifuga ili filterpresa.
Temperatura bistrog rastvora se podesi da bude između -10°C i +40°C, poželjno između 10°C i 35°C. Rastvor se može zasejati kristalima magnezijumove soli omeprazola i dodati izvesna zapremina vode, da bi započelo taloženje. Zapremina vode nije kritična, ali može biti jednaka ili manja od zapremine rastvora; poželjno je ovo poslednje.
Nastali kristalni proizvod se odvoji od matičnog luga (filtrat), na primer centrifugiranjem ili filtriranjem. Mogu se koristiti i drugi podesni postupci da se odvoji proizvod. Nastali proizvod se opere vodenim rastvorom metanola i osuši pod sniženim pritiskom i toplotom.
Postupak u skladu sa sadašnjim pronalaskom je detaljnije opisan kroz primere koji slede, a kojima se ne namerava ograničiti obim ovog pronalaska.
Primer 1
Dobijanje magnezijumove soli
5-metoksi-2[[(4-metoksi-3,5-cfimetiI-2-piirdinil)meitI]sulfinil]-l-H-benzimidazola.
Dodaju se zajedno 5-metoksi-2[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-l-H-benzimidazol (31,6 kg, 91,6 mol) i vodeni rastvor NH3(7,4 kg, 107 mol) u metanol (212 L). Dobijenoj smeši se na sobnoj temperaturi doda MgSO,,-7H20 (17,6 kg, 69,9 mol). Kada se reakcija završi, necrganske soli se uklone filtracijom. Filtratu se doda voda,
10
smesa se izbistri i doda još vode (91 L). Smeša se mesa kako bi proizvod kristaiisao. Dobijeni proizvod se centrifugira i opere smesom MeOH/voda. Proizvod se suši pod snižeim pritiskom na 40°C. Prinos: 71% (Sadržaj Mg: nađeno 3,47%, teorijski izračunato 3,41%).
Procenat kristaliničnosti proizvoda je određen difrakcijom X-zraka na prahu, kao što sledi. Tanak sloj trituriranog uzorka se razmaže po nosaču od presečenog monokristala silidjuma, kop rotira tokom merenja. Korišćeni su Cu Ka zračenje, konstantni ili automatski prorezi protiv rasipanja, kako bi se dobio difraktogram od 1 ili 2° od 2®, pa do najmanje 35°.
Procenat kristaliničnosti je izračunavan iz formule:
% kristaliničnosti = 100-C / (A + C)
gde su
C, površina ispod pikova u difraktogramu ("kristalna površina''), i
A, površina između pikova i linije fona ("amorfna povrSna").
Izračunavanja površine su obavljena između 4 - 33° od 20. Vrednost najnižeg intenziteta, koja je nađena u ovom intervalu, izabrana je kao konstantan fon i oduzeta je od površine A. Kada su korišćeni konstantni prorezi, povišen fon pri niskim uglovima, koji je posledica uticaja primarnog zraka, takođe je oduziman od površine A.
Nađeno je da je određena kristaliničnost bila 80 ± 5 % (za interval računanja 4 - 33°).
Primer 2
Dobijanje magnezijumove soli
5-metoksi-2I[(4-metoksi-3,5-d^metil-2-piirdinil)metil]suJfinil]-l-H-benzimidazola.
Dodaju se zajedno 5-metoksi-2[[(4-metoksi-3,5-a^metil-2-piirdinil)metil]sulfinilj-l-H
-benzimidazol (25 g, 72,4 mmol) i izopropilamin (7,4 mL, 86,9 mmol) u metanol (100 mL). Dobijenoj smeši, na sobnoj temperaturi, doda se Mc/OAcJ^HaO (9,34 g; 43,6
11
mmol). Kada se reakcija završi, neorganske soli se uklone filtracijom. RHratu se doda vode, smeša se izbistri, pa se u kapima dodaje voda (100 mL). Dobijeni proizvod se profiltrira i opere smešom MeOH/voda (50 mL, 1:1). Proizvod se preko noći suši pod sniženim pritiskom. Prinos: 95%. (Sadržaj Mg: 3,41; teorijski izračunat 3,41).
Primer 3
Dobijanje magnezijumove soli
5-metoksi-2[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)meitl]sulfinil]-l-H-benzimidazola.
Dodaju se zajedno 5-metoksi-2[[(4-metoksi-3,5-aMmetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-l-H-benzimidazol (25 g, 72,4 mmol) i izopropilamin (7,4 mL, 86,9 mmol) u metanol (100 mL). Dobijenoj smeši se na sobnoj temperaturi doda Mg(0Ac)2-4H20 (9,34 g, 43,6 mmol). Kada se reakcija završi neroganske soli se uklone filtracijom. FiKratu se doda voda, smeša se izbistri, pa se u kapima dodaje voda (100 mL). Dobijeni proizvod se odvoji filtracijom, pa opere smešom MeOH/voda (50 mL, 1:1). Proizvod se preko noći suši pod sniženim pritiskom. Prinos: 92%. (Sadržaj Mg: 3,42; teorijski izračunat 3,41).
Primer 4
Dobijanje magnezijumove soli
5-metoksi-2[[(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piirdinil)menM]sulfinil]-l-H-benzimidazola.
Dodaju se zajedno 5-metol^-2[[(4-metoksi-315-dimeu1-2-piridinil)metil]sulfinil]-l-H-benzimidazol (25 g, 72,4 mmol) i izopropilamin (7,4 mL, 86,9 mmol) u metanol (100 mL). Smeši se na sobnoj temperaturi doda Mg(N03)2-6H20 (11,2 g, 43,7 mmol). Kada se reakcija završi neorganske soli se uklone filtracijom. FiKratu se doda voda, smeša se filtrira, a kolač posle filtriranja opere metanolom (10 mL). Sjedinjenim organskim slojevima se u kapima dodaje voda (100 mL). Proizvod se odvo£ filtracijom i opere smešom MeOH/voda (50 mL, 1:1). Proizvod se suši preko noći. Prinos: 89%. (Sadržaj Mg: 3,39; teorijski izračunat 3,41).
12
Primer 5
Dobijanje magnezijumove soli
5-metoksi-2 [ [(4-metoka-3,5-di metol-2-piri
Dodaju se zajedno 5-metoksi-2[((4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-l-H-benzimidazol (1,0 g, 2,9 mmol) i dietilamin (0,35 mL, 3,4 mmol) u metanol (9 mL). Dobijenoj smeši se na sobnoj temperaturi doda smeša MgCl2(142 mg, 1,5 mmol) u metanoiu (23 mL). U kapima se dodaje voda (6,5 mL). Dobijeni proizvod se dovoji fiKraciojom i opere smešom MeOH/voda (20 mL, 1:1). Prinos; 76%. (Sadržaj Mg: 3,38; teorijski izračunati 3.41).
Primer 6
Dobijanje magnezijumove soli
(-)-5-fluoro-2[[(4-ciklopropilmetoksi-2-piridinil)metil)sulfinil]-l-H-benzimidazola.
Dodaju se zajedno (-)-5-fluoro-2[[(4-ciklopropilmetoksi-2-piirdinil)metil)sulfinil]-l-H-benzimidazoi (20 g, 57,9 mmol) i NH3(7,5 mL, 100,2 mmol) u metanol (80 mL). Smeši se na sobnoj temperaturi doda MgS04-7H20 (11,4 g, 45,3 mmol). Smeša se izbistri. Uz snažno mešanje, u kapima se dodaje voda (8 mL). Zatim se u kapima dodaje, tokom 75 minuta, sledeća porcija vode (72 mL). Smeša se meša još 50 minuta dok se proizvod ne istaložt. Proizvod se odvoji filtraciojom i opere smešom MeOH/voda (2 mL, 1:1). Proizvod se preko noći suši pod sniženim pritiskom na 35°C. Prinos: 61%. (Sadržaj Mg: 3,40, teorijski izračunat 3,41).
Primer 7
Dobijanje magnezijumove soli
5-fluoro-2[[(4-ciklopropilmetoksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-l-H-benzimidazola.
Dodaju se zajedno 5-fluoro-2[[(4-ciklopropilmetoksi-2-piridiniI)metil]sulfinil]-l-H-benzimidazol (10 g, 28,9 mmol) i izopropilamin (1,71 g, 28,9 mmol) u metanol (40 mL). Dobijenoj smeši, na sobnoj temperaturi, doda se MgClj, (1,35 g, 14 mmol). Višak amina se ukloni uparavanjem. Smeša se izbistri, pa se u kapima dodaje voda (56,5 mL). Smeša 13 se ohladi na 20°C, a proizvod odvoji filtracijom i opere smešom MeOH/voda (20 mL, 3:1). Dobijeni proizvod se preko noći suS pod sniženim pritiskom na 50°C. Prinos: 86%.
(Sadržaj Mg: 3,42; teorijski izračunat 3,41).
Primer 8
Dobijanje magnezijumove soli
5-fluoro-2[[(4-ciklopTopilmetol«i-2-piridinil)metil]sdfinil]-l-H-benzimidazola.
Dodaju se zajedno 5-fluoro-2[[(4-ciklopropilmetoksi-2-piridinil)metil]sulfinil]-l-H-benzimidazol (690 g, 1,97 mol) i vodeni rastvor NR, (140 mL, 2,17 mol) metanolu (2,4 L). Dobijenoj smeši se doda smeša MgCl2 (105,2 g, 1,08 mol) u metanolu (940 mL). Smeša se izbistri, pa se uz snažno mešanje dodaje voda (350 mL). Druga porcija vode (3,15 L) se dodaje smeši preko noći, uz mešanje. Proizvod se odvoji filtracijom i opere smešom MeOH/voda (1 L, 4:1). Prinos 91%. (Sadržaj Mg 3,46; teorijski izračunat 3,41).
Primer 9
Dobijanje magnezijumove soli (-)-5-metoksi-2[[(4-metoksi^,5-dimetil-2-piridinil)metil]sdfinil]-l-H-benzimidazola.
Dodaju se zajedno (-)-5-metoksi-2[[(4-metoksi-3,5-dimeitl-2-piridinil)meitl]sulfinil]-l-H-benzimidazol (10,6 g, 29 mmol) i vodeni rastvor amonijaka (3,8 mL 25%, 50 mmol) metanolu (40 mL). Ovom rastvoru se doda MgS04-7H20 (5,7 g, 23 mmol). Posle 10 minuta mešanja smeša se filtrira, a fihrat razblaži metanolom (60 mL). Rastvoru se doda aceton (150 mL) i rastvor se zaseje kristalima, uz mešanje. Posle 14 sati proizvod se odvoji filtracijom, a kristali operu smešom metanol/aceton (50 mL). Proizvod se preko noći suši. Prinos 41%. (Sadržaj Mg: 3,33%; teorijski izračunat 3,41%, za (Ca7H18N303S)2Mg).
Primer 10
Dobijanje magnezijumove soli
5-difluorometoksi-2-[[(3,4-dimetoksi-2-piridm^^
Dodaju se zajedno 5-difluorometoksi-2-[[(3(4-dimetoka-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazol (11,1 g, 29 mmol) i vodeni rastvor amonijaka (3,8 mL 25%, 50 mmol) u metanol (60 mL). Ovom rastvoru se doda MgS04-7H20 (5,7 g, 23 mmol). Posle 3 minuta mesanja smeša se filtrira. Filtratu se uz mešanje u kapima dodaje voda (40 mL). Posle 30 minuta proizvod se odvoji firtraciojom, a kristali operu smešom metanol/voda (25 mL). Proizvod se preko noći suši pod sniženim pritiskom. Prinos: 67%. (Sadržaj Mg: nađeno 3,07%, izračunato 3,08%, za (C16H14N304S)2Mg).
Najbolji način realizacije ovog pronalaska, za sada, je postupak opisan u Primeru 1.
Claims (9)
1. Postupak dobijanja magnezijumove soli supstituisanog heterociklifinog jedinjenja
sulfinila, koji sadrži imidazol prema formuli I i njegovih enantiomera gde
N unutar benzenovog prstena benzimidazolskog dela označava da jedan od atoma ugljenika supstituisanih sa R7-R10može opciono da bude zamenjen atomom azota, bez ikakvih supstituenata;
Ri, R2i R3su isiti ili različiti, a biraju se između vodonika, alkil, alkiltio, alkoksi opciono supstituisanih sa fluorom, alkoksialkoksi, dialkilamino, piperidino, morfolino, halogen, fenilalkil i fenilalkoksi; dok alkil i alkoksi grupe mogu biti razgranate ili linearne, a mogu da predstavljaju i ciklične alkil grupe, kao Sto su cikloalkilalkoksi grupe;
R4i R5su isti ili različiti, a biraju se između vodonika, alkil i aralkil;
R« je vodonik, halogen, trifluorometil, alkil i alkoksi;
R7-R10su isti ili različiti, a biraju se od vodonika, alkil, alkoksi, halogena, haloalkoksi, alkilkarbonil, alkoksikarbonil, oksazolil, trifuluoroalkil ili susedne grupe R7-R10formiraju prstenastu strukturu;
Rnje vodonik, ili zajedno sa R3formira alkilenski lanac, a
R12i R13su isti ili različiti, a biraju se između vodonika, halogena, alkil ili alkoksi grupa, pri čemu alkoksi grupe mogu biti razgranati ili linearni C1-C9lanci, dok alkil i alkoksi grupe mogu predstavljati ciklične alkil grupe, na primer cikloalkilalkil,
naznačen time, što se supstituisani heterociklični sulfinil formule I pomeša zajedno sa bazom sa pKa od 7-12 i izvorom magnezijuma, koji je izabran iz grupe koju čine magnezijum acetat, magnezijum nitrat, magnezijum sulfat, magnezijum karbonati i magnezijum hlorid.
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što se baza bira iz grupe organskih amina i amonijaka.
3. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što je baza amonijak.
4. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-3, naznačen time, što je izvor magnezijuma magnezijum sulfat.
5. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-4, naznačen time, što je reakcija izvođena u prisustvu rastvarača.
6. Postupak prema zahtevu 5, naznačen time, što je rastvarač vodeni organski rastvarač.
7. Postupak prema bilo kom od prethodnih zahteva, naznačen time, što su baza i izvor magnezijuma izabrani da bi se dobila amonijumova so koja može biti uklonjena filtracijom u toku pomenutog postupka.
8. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-7, naznačen time, što je dobijena magnezijumova so 5-metoksi-2[[(4-metoski-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola.
9. Postupak prema bilo kom od zahteva 1-7, naznačen time, što je dobijena magnezijumova so (-)-5-metoksi-2[[(4-metoski-3,5-dimetil-2-piridinil)metil]sulfinil]-lH-benzimidazola.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9601598A SE508669C2 (sv) | 1996-04-26 | 1996-04-26 | Nytt förfarande |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU44898A YU44898A (sh) | 1999-07-28 |
| RS49718B true RS49718B (sr) | 2007-12-31 |
Family
ID=20402358
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-448/98A RS49718B (sr) | 1996-04-26 | 1998-10-14 | Postupak dobijanja magnezijumove soli supstituisanog heterocikličnog sulfinila |
Country Status (39)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6124464A (sr) |
| EP (1) | EP0897386B1 (sr) |
| JP (1) | JP4233115B2 (sr) |
| KR (1) | KR100468331B1 (sr) |
| CN (1) | CN1100776C (sr) |
| AR (1) | AR006640A1 (sr) |
| AT (1) | ATE222904T1 (sr) |
| BR (1) | BR9708829A (sr) |
| CA (1) | CA2251636C (sr) |
| CZ (1) | CZ295067B6 (sr) |
| DE (1) | DE69714987T2 (sr) |
| DK (1) | DK0897386T3 (sr) |
| DZ (1) | DZ2209A1 (sr) |
| EE (1) | EE03485B1 (sr) |
| EG (1) | EG23874A (sr) |
| ES (1) | ES2180981T3 (sr) |
| HR (1) | HRP970210B1 (sr) |
| HU (1) | HUP9901798A3 (sr) |
| ID (1) | ID16685A (sr) |
| IL (1) | IL126716A (sr) |
| IS (1) | IS1984B (sr) |
| MA (1) | MA24143A1 (sr) |
| MY (1) | MY119011A (sr) |
| NO (1) | NO318850B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ332154A (sr) |
| PL (1) | PL188824B1 (sr) |
| PT (1) | PT897386E (sr) |
| RS (1) | RS49718B (sr) |
| RU (1) | RU2163238C2 (sr) |
| SA (1) | SA97170759B1 (sr) |
| SE (1) | SE508669C2 (sr) |
| SI (1) | SI0897386T1 (sr) |
| SK (1) | SK282752B6 (sr) |
| TN (1) | TNSN97068A1 (sr) |
| TR (1) | TR199802156T2 (sr) |
| TW (1) | TW420676B (sr) |
| UA (1) | UA51699C2 (sr) |
| WO (1) | WO1997041114A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA973153B (sr) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6875872B1 (en) * | 1993-05-28 | 2005-04-05 | Astrazeneca | Compounds |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| DE19843413C1 (de) * | 1998-08-18 | 2000-03-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue Salzform von Pantoprazol |
| IL142629A0 (en) * | 1998-11-18 | 2002-03-10 | Astra Ab | Improved chemical process and pharmaceutical formulation |
| CA2290893C (en) | 1999-11-16 | 2007-05-01 | Bernard Charles Sherman | Magnesium omeprazole |
| ATE342263T1 (de) * | 2000-08-04 | 2006-11-15 | Takeda Pharmaceutical | Salze von benzimidazol-derivaten und deren verwendung |
| MXPA04007169A (es) * | 2002-01-25 | 2004-10-29 | Santarus Inc | Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones. |
| CA2474246C (en) * | 2002-03-05 | 2010-06-29 | Astrazeneca Ab | Alkylammonium salts of omeprazole and esomeprazole |
| TW200410955A (en) * | 2002-07-29 | 2004-07-01 | Altana Pharma Ag | Novel salt of (S)-PANTOPRAZOLE |
| DE10234617B4 (de) * | 2002-07-29 | 2013-04-04 | Nycomed Gmbh | Neues Salz von (S)-Pantoprazol |
| EP1556043A1 (en) * | 2002-10-22 | 2005-07-27 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Amorphous form of esomeprazole salts |
| US20040242642A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-12-02 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline esomeprazole compounds and process for the preparation thereof |
| WO2004056804A2 (en) * | 2002-12-19 | 2004-07-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid states of pantoprazole sodium, processes for preparing them and processes for preparing known pantoprazole sodium hydrates |
| US20060247277A1 (en) * | 2003-02-28 | 2006-11-02 | Yatendra Kumar | Polymorphs of s-omeprazole |
| PE20050150A1 (es) | 2003-05-08 | 2005-03-22 | Altana Pharma Ag | Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo |
| CL2004000983A1 (es) | 2003-05-08 | 2005-03-04 | Altana Pharma Ag | Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y |
| WO2005012289A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-10 | Altana Pharma Ag | Novel salt of (r) - pantoprazole |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| SE0302381D0 (sv) | 2003-09-04 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | New salts I |
| SE0302382D0 (sv) * | 2003-09-04 | 2003-09-04 | Astrazeneca Ab | New salts II |
| ITMI20031813A1 (it) * | 2003-09-23 | 2005-03-24 | Dinamite Dipharma S P A In Forma A Bbreviata Diph | Procedimento per la preparazione di pantoprazolo e suoi sali. |
| WO2005082888A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-09 | Milen Merkez Ilac Endustrisi A.S. | Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| ES2246149B1 (es) * | 2004-07-02 | 2007-06-01 | Esteve Quimica, S.A. | Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion. |
| US20060141054A1 (en) * | 2004-10-25 | 2006-06-29 | Thomas Piccariello | Metal coordinated compositions |
| US7799937B2 (en) | 2004-10-25 | 2010-09-21 | Synthonics, Inc. | Metal coordinated compositions |
| US8779175B2 (en) | 2004-10-25 | 2014-07-15 | Synthonics, Inc. | Coordination complexes, pharmaceutical solutions comprising coordination complexes, and methods of treating patients |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| US7553857B2 (en) | 2005-12-23 | 2009-06-30 | Lek Pharmaceuticals D.D. | S-omeprazole magnesium |
| EP1954691A2 (en) | 2006-06-12 | 2008-08-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Amorphous and crystalline forms of pantoprazole magnesium salt |
| EP1947099A1 (en) * | 2007-01-18 | 2008-07-23 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for solvent removal from omeprazole salts |
| JP2010519284A (ja) | 2007-02-21 | 2010-06-03 | シプラ・リミテッド | エソメプラゾールマグネシウム二水和物の調製方法 |
| WO2009047775A2 (en) * | 2007-10-08 | 2009-04-16 | Hetero Drugs Limited | Polymorphs of esomeprazole salts |
| EP2147918A1 (en) | 2008-07-21 | 2010-01-27 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Process for the preparation of S-omeprazole magnesium in a stable form |
| WO2010097583A1 (en) | 2009-02-24 | 2010-09-02 | Cipla Limited | Esomeprazole potassium polymorph and its preparation |
| US20110207779A1 (en) * | 2010-02-25 | 2011-08-25 | Glenmark Generics Ltd | Process for the preparation of esomeprazole magnesium |
| EP2426111A1 (en) | 2010-08-09 | 2012-03-07 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 4-[-2-[[5-methyl-1-(2-naphtalenyl)-1h-pyrazol-3-yl]oxy]ethyl]morpholine hydrochloride amorphous solid forms |
| CN103467453A (zh) * | 2013-09-13 | 2013-12-25 | 上海海虹实业(集团)巢湖今辰药业有限公司 | 一种奥美拉唑镁原料药制备方法 |
| CN106397399A (zh) * | 2015-07-29 | 2017-02-15 | 陕西合成药业股份有限公司 | 一种泮托拉唑镁的精制方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| GB8307865D0 (en) * | 1983-03-22 | 1983-04-27 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Benzimidazole derivatives |
| IL76837A0 (en) * | 1984-10-31 | 1986-02-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Benzimidazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| FI861772L (fi) * | 1985-05-07 | 1986-11-08 | Chemie Linz Ag | Nya tieno(2,3-d)imidazolderivat och foerfarande for deras framstaellning. |
| FI864138A7 (fi) * | 1985-10-16 | 1987-04-17 | Fisons Plc | Heterocykliska blandningar. |
| DD290192A5 (de) * | 1986-11-13 | 1991-05-23 | Eisai Co. Ltd,Jp | Pyridinderivat mit antiulzeroeser wirkung |
| NZ234564A (en) * | 1986-11-21 | 1991-04-26 | Haessle Ab | 1-substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions |
| WO1989000566A1 (fr) * | 1987-07-21 | 1989-01-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composes de pyridine et leurs utilisations en medecine |
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| NZ244301A (en) * | 1991-09-20 | 1994-08-26 | Merck & Co Inc | Preparation of 2-pyridylmethylsulphinylbenzimidazole and pyridoimidazole derivatives from the corresponding sulphenyl compounds |
| WO1993024480A1 (fr) * | 1992-06-01 | 1993-12-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compose de pyridine et son utilisation medicinale |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| US5374730A (en) * | 1993-11-04 | 1994-12-20 | Torcan Chemical Ltd. | Preparation of omeprazole and lansoprazole |
| PT1078628E (pt) * | 1994-07-08 | 2009-01-27 | Astrazeneca Ab | Forma de dosagem em comprimidos com unidades múltiplas |
-
1996
- 1996-04-26 SE SE9601598A patent/SE508669C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-29 SA SA97170759A patent/SA97170759B1/ar unknown
- 1997-04-14 ZA ZA9703153A patent/ZA973153B/xx unknown
- 1997-04-14 AR ARP970101488A patent/AR006640A1/es active IP Right Grant
- 1997-04-14 TW TW086104766A patent/TW420676B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-04-15 TN TNTNSN97068A patent/TNSN97068A1/fr unknown
- 1997-04-17 MA MA24558A patent/MA24143A1/fr unknown
- 1997-04-20 DZ DZ970056A patent/DZ2209A1/fr active
- 1997-04-21 HR HR970210A patent/HRP970210B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 CZ CZ19983398A patent/CZ295067B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 AT AT97921045T patent/ATE222904T1/de active
- 1997-04-22 EG EG32297A patent/EG23874A/xx active
- 1997-04-22 CA CA002251636A patent/CA2251636C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-22 SK SK1407-98A patent/SK282752B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 NZ NZ332154A patent/NZ332154A/en unknown
- 1997-04-22 KR KR10-1998-0708556A patent/KR100468331B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 CN CN97194114A patent/CN1100776C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 RU RU98121016/04A patent/RU2163238C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 DE DE69714987T patent/DE69714987T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-22 UA UA98105319A patent/UA51699C2/uk unknown
- 1997-04-22 PL PL97329683A patent/PL188824B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 WO PCT/SE1997/000674 patent/WO1997041114A1/en not_active Ceased
- 1997-04-22 BR BR9708829A patent/BR9708829A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-04-22 JP JP53879697A patent/JP4233115B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-22 EE EE9800363A patent/EE03485B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 IL IL12671697A patent/IL126716A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-04-22 ID IDP971342A patent/ID16685A/id unknown
- 1997-04-22 PT PT97921045T patent/PT897386E/pt unknown
- 1997-04-22 ES ES97921045T patent/ES2180981T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-22 TR TR1998/02156T patent/TR199802156T2/xx unknown
- 1997-04-22 SI SI9730402T patent/SI0897386T1/xx unknown
- 1997-04-22 EP EP97921045A patent/EP0897386B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-22 US US08/860,825 patent/US6124464A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-04-22 HU HU9901798A patent/HUP9901798A3/hu unknown
- 1997-04-22 DK DK97921045T patent/DK0897386T3/da active
- 1997-04-23 MY MYPI97001748A patent/MY119011A/en unknown
-
1998
- 1998-10-14 RS YUP-448/98A patent/RS49718B/sr unknown
- 1998-10-19 IS IS4872A patent/IS1984B/is unknown
- 1998-10-21 NO NO19984903A patent/NO318850B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS49718B (sr) | Postupak dobijanja magnezijumove soli supstituisanog heterocikličnog sulfinila | |
| CA2876391C (en) | 4-[5-(pyridin-4-yl)-1h-1,2,4-triazol-3-yl]pyridine-2-carbonitrile crystalline polymorph and production method therefor | |
| CZ20004637A3 (cs) | Polymorfní forma hydrogensíranu klopidogrelu | |
| WO2004085393A1 (en) | Novel crystalline forms of tegaserod maleate | |
| EP2373651A1 (en) | Novel polymorphic forms of an azabicyclo-trifluoromethyl benzamide derivative | |
| CA2530964A1 (en) | Crystalline form of rabeprazole sodium | |
| PL206491B1 (pl) | Związki pośrednie, sposób ich wytwarzania i sposób wytwarzania pochodnych kwasu naftyrydynokarboksylowego | |
| AU711345C (en) | Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulphinyl heterocycle | |
| PL180163B1 (pl) | heptan-5-ylo]-8-chloro-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorocyklopropylo-4-okso-1,4-dihydrochinolino-3-karboksylowego w formie krystalicznej PL PL PL PL PL PL PL | |
| SU1222196A3 (ru) | Способ получени производных 2-аминометил-5-тиометилфурана | |
| MXPA98008790A (en) | Process for the preparation of a magnesium salt of a heterocicle of sulfinyl sustitu | |
| HK1016978B (en) | Process for the preparation of a magnesium salt of a substituted sulphinyl heterocycle | |
| WO2005082888A1 (en) | Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole | |
| EP1598347A1 (en) | Polymorphs of pantoprazole sodium salt and process for the preparation thereof | |
| WO2004087688A1 (en) | Novel crystalline forms of gatifloxacin | |
| EP3187494A1 (en) | Process for the preparation of pantoprazole sodium sesquihydrate | |
| EP3397630A1 (en) | Process for the preparation of pantoprazole sodium sesquihydrate | |
| HK1205101B (en) | Crystalline form of 4-[5-(pyridine-4-yl)-1h-1,2,4-triazole-3-yl]pyridine-2-carbonitrile |