PL189511B1 - Zastosowanie wodnego preparatu farmaceutycznego wpostaci roztworu do produkcji areozoli - Google Patents

Abstract

1. Zastosowanie wodnego preparatu farmaceutycznego w postaci roztworu do produkcji aerozoli wolnych od gazu pednego, zawierajacych substancje farmakologicznie czynna lub kombinacje substancji czynnych, znamienne tym, ze preparat farmaceutyczny zawiera srodek kompleksujacy i ewentualnie etanol w ilosci do 70% objetosciowo. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie wodnego preparatu farmaceutycznego w postaci roztworu do produkcji aerozoli. W szczególności wynalazek dotyczy zastosowania preparatów leczniczych w postaci wodnych roztworów do wytwarzania wolnych od gazu pędnego aerozoli, do inhalacji.

Stosowanie aerozoli w ostatnich 20 latach stało się stałą częścią w terapii płucnych schorzeń obstrukcyjnych, zwłaszcza astmy. Zwykle jako gaz pędny stosowano fluorochlorowęglowodory. Po odkryciu szkodliwego potencjału tych pędnych gazów wobec ozonu, podjęto liczne wysiłki dla opracowania dla nich alternatywy. Alternatywą okazało się odkrycie rozpylaczy mgielnych, w których wodne roztwory farmakologicznie czynnych substancji rozpylano pod wysokim ciśnieniem tak, aby powstawała mgła cząstek do inhalacji. Zaletą tych rozpylaczy jest to, ze można zrezygnować całkowicie ze stosowania gazów pędnych.

Takie rozpylacze mgielne opisano na przykład w zgłoszeniu patentowym PCT W091/14468. Za pomocą opisanych tam rozpylaczy mgielnych roztwory substancji czynnych o określonej objętości rozpyla się przez małe dysze przy użyciu wysokiego ciśnienia tak, że

189 511 powstają aerozole nadające się do inhalacji o średniej wielkości cząstek pomiędzy 3 i 10 mikrometrów. Dalszą opracowaną postać wykonania wyżej wymienionych rozpylaczy mgielnych opisano w zgłoszeniu patentowym PCT/EP96/04351. Przedstawiony w tym opisie, na rysunku fig. 6 rozpylacz mgielny jest w sprzedaży pod nazwą Respimat®.

Jednak w kolejnych badaniach stwierdzono, że w opisanych rozpylaczach mgielnych, przy stosowaniu wodnych preparatów leczniczych [w których zwykle jako rozpuszczalnik stosuje się wodę podwójnie destylowaną lub odmineralizowaną np. na wymienniku jonowymi mogą występować anomalie rozpylania. Anomalie te wyrażają się zmianą obrazu rozpylania aerozolu, czego konsekwencją jest to, że w skrajnym przypadku, ze względu na zmienioną średnią wielkość kropelek, może ulec zmianie ilość aerozolu wchodzącego do płuc, przez co nie zapewnia się pacjentowi dokładnego dozowania aplikowanej dawki jednostkowej. Takie anomalie rozpylania szczególnie występują, gdy rozpylacz mgielny jest używany z przerwami, na przykład z przerwami około 3 i więcej dni, pomiędzy poszczególnymi uruchomieniami. Prawdopodobnie te anomalie rozpylania, w granicznym przypadku mogące prowadzić do uszkodzenia przyrządu, można przypisać mikroskopijnym złogom w obszarze dyszy.

Wynalazek pozwala na uniknięcie wymienionych problemów.

Według wynalazku zastosowanie wodnego preparatu farmaceutycznego w postaci roztworu do produkcji aerozoli wolnych od gazu pędnego, zawierającego substancję farmakologicznie czynną lub kombinację substancji czynnych, polega na tym, że zawiera środek kompleksujący i ewentualnie etanol w ilości do 70% objętościowo.

Wymieniona substancja czynna lub substancje czynne przeznaczone są do podawania drogą inhalacji, zwłaszcza do leczenia chorób układu oddechowego.

Stosowany preparat farmaceutyczny zwykle zawiera substancję czynną dobraną z grupy obejmującej betamimetyki, antycholinergiki, antyalergiki i/lub antyhistaminy. Przykładowa substancja czynna może być dobrana spośród fenoterolu, bromowodorku fenoterolu, bromku ipratriopiowego, salbutamolu, bromku tiotropiowego, bromku 3-[(hydroksydi-2-teenyloacetylo)oksyj-8,8-dimetylo-8-azoniabicyklo[3.2.1]-okt-6-enu, Oxivemtu, bromku ipratropiowego wraz z bromowodorkiem fenoterolu, bromku ipratropiowego wraz z salbutamolem.

Stosowany preparat farmaceutyczny jako środek kompleksujący zawiera kwas nitrylooctowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy lub ich sole. Korzystnym środkiem kompleksującym jest EDTA lub jego sól. Na ogół, stężenie środka kompleksującego wynosi pomiędzy 25 a 100 mg/100 ml.

Ponadto, preparat farmaceutyczny może zawierać etanol w ilości do 70%, korzystnie 30% do 60% objętościowo, lub może w ogóle nie zawierać etanolu.

Zwykle przeznaczone do inhalacji środki lecznicze są rozpuszczone w roztworze wodnym lub etanolowym, przy czym zależnie od właściwości rozpuszczania się substancji czynnej odpowiednie są też mieszaniny rozpuszczalników, zawierające wodę i etanol.

Dalszymi składnikami rozpuszczalnika, obok wody i/lub etanolu są ewentualnie współrozpuszczalniki. Na przykład odpowiednimi współrozpuszczalnikami są takie, które zawierają grupy hydroksylowe lub inne grupy polarne, na przykład alkohole, zwłaszcza alkohol izopropylowy, glikole, zwłaszcza glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, etery glikoli, glicerol, alkohole polioksyetylenowe i polioksyetylenowe estry kwasów tłuszczowych, które zwiększają rozpuszczalność środków pomocniczych i ewentualnie dalszych substancji czynnych.

Udział rozpuszczonej substancji leczniczej w gotowym preparacie leczniczym wynosi pomiędzy 0,001 i 30%, korzystnie pomiędzy 0,005 i 3%, zwłaszcza 0,001 do 2% (wagowo/objętościowo). Maksymalne stężenie substancji leczniczej zależne jest od rozpuszczalności w rozpuszczalniku i od wymaganego dozowania do osiągnięcia pożądanego działania terapeutycznego.

W nowych preparatach jako substancje lecznicze mogą być stosowane wszelkie substancje, które nadają się do stosowania inhalacyjnego i są rozpuszczalne w wybranym rozpuszczalniku. Chodzi tu przede wszystkim o betamimetyki, antycholinergiki, antyalergiki, antyhistaminiki i o steroidy, oraz o ich skuteczne kombinacje. W szczególności przedmiotem zainteresowania są substancje lecznicze do leczenia schorzeń dróg oddechowych.

189 511

Stwierdzono, że jeśli rozpylany wodny preparat leczniczy zawiera określoną ilość czynnego środka kompleksującego, zwłaszcza EDTA (kwasu etylenodiamino-tetraoctowego) względnie jego soli anomalie rozpylania nie występują. Ilość środka kompleksującego dobiera się tak, aby dodana ilość była skuteczna i nie występowały więcej anomalie rozpylania.

Do odpowiednich środków kompleksujących należą te, które są farmaceutycznie dopuszczalne, zwłaszcza te, które zostały już dopuszczone do stosowania w środkach leczniczych. Szczególnie odpowiednie są EDTA, kwas nitrylotrioctowy, kwas cytrynowy i kwas askorbinowy oraz ich sole. Szczególnie korzystna jest sól dwusodowa kwasu etylenodiaminotetraoctowego.

Dla środka kompleksującego, Na2-EDTA, skuteczna ilość mieści się pomiędzy 10 i 1000 mg/100 ml roztworu, zwłaszcza pomiędzy 10 i 100 mg/100 ml roztworu. Korzystny zakres ilości środka kompleksującego mieści się pomiędzy 25 i 75 mg/100 ml roztworu, zwłaszcza pomiędzy 25 i 50 mg/100 ml roztworu.

Preparat środka leczniczego może również zawierać środki smakowe i dalsze farmakologiczne środki pomocnicze takie jak, na przykład środki konserwujące, zwłaszcza chlorek benzalkoniowy. Korzystna ilość środka konserwującego, zwłaszcza chlorku benzalkoniowego mieści się pomiędzy 8 i 12 mg/100 ml roztworu.

Poniżej przedstawiono związki, które mogą być w zasadzie stosowane jako substancja czynna lub kombinacja substancji czynnych w wodnych preparatach leczniczych. W poszczególnych przypadkach, dla polepszenia rozpuszczalności, pożądane może być dodanie większej ilości etanolu lub środka polepszającego rozpuszczanie.

Bromek tiotropiumowy; bromek 3-[(hydroksy-di-2-tienyloacetyl)oksy]-8,8-dimetylo-8-azonia-bicyklo [3.2.1 ] -okt-6-enu;

Jako betamimetyki:

bambuterol	bitolterol	carbuterol	fc^rr^K^tter)!
clenbuterol	fenoterol	heksoprenalin	procaterol
ibuterol	pirbuterol	salmeterol	tulobulefrr
reproterol	salbutamol	sulfonterol	teelruuihn

i-(2-fluoTO-4-hydroksyfenylo)-2-[4-(l-benz,imidazolilo)-2-metylo-2-butyloamino]-etanol; erytro-5'-hydroksy-8'-( 1 -hydroksy-2-izopropylo£uninobutylo)-2H-1,4-benzoksazyn-3-(4H)-on; 1-(4-amino-3-chloro-5-trif!uorometylofenylo)-2-tert-butyloamino)-etanol; 1-(4-etoksykarbonyloamino-3-cyjano-5-fluorofenylo)-2-(tert-butyloamino)-etanol.

Jako antycholinergetyki:

bromek ipratropiumowy; bromek oksytropiumowy chlorek trospiumowy metobromek estru kwasu benzilowego Ν-β-fluoroetylo-nortropiny.

Jako steroidy: budesonid;

beklometazon (ewentualnie jako 17,21-dipropionian);

-izonikotynian deksametazonu; flunisolid.

Jako antyalergiki: kromoglikan dwusodowy; nedokromil; epinastin.

Przykłady steroidów, które mogą być stosowane jako substancja czynna w preparatach leczniczych według wynalazku stanowią:

Seratrodast mykolenolan mofetylu

Pranlukast ^ll^itton

Butiksokort budesonid

Deflazakort

Fluticazon promedrol

189 511

Pirośluzan mometasonu

Beklometazon, Douglas

Cyklometazon

Fluocortin butyl

Deflazakort

Cyklometazon

Prednicarbate

Trimetylooctan tiksokortolu

Lotrisone

Deprodon

Metbylpredisoloneaceponate

Mometazon

Hydrocortisone-aceponate

Propionian ulobetasolu

Triamcinolon

Meprednizon

Deksametazon

Medryzon

Fluocinolone acetonide Propionian Deprodonu Fluocinonid Difluprednate

Kapronian Fluokortolonu Triamcinolon-bexacetonide Formebolon

Endrison

Halcinonid

Klobetazol

Diflorazon

Amcinonid

Kortiwazol

Fluodeksan

Budesomid

Demeteks tipredan icometbasone enbutate kloprednol balometazon alklometazon alisaktyd propioniano-maślan bydrokortizonu dipropionian alklometazonu canesten-HC propionian flutikasonu octan balopredonu pirośluzan mometazonu mometazon aminoglutetimid bydrokortison fluorometolon betametazon fluclorolone acetonide octan parametazonu dwuoctan aristocart’u mazipredon walerianiam betametazonu

Izonikotynian deksametasonu dipropionian beklometazonu

Formokortal Kloprednol Klobetazon Flunisolid Fluazakort

17-maślan bydrokortizonu Fluokortin

Dipropionian betametazonu Adamantanian betametazonu Trilostan

Klobetazon

Trimacinolon Benetonid

17-propionian estru metylowego kwasu 9-a-cbloro-6-a-fluoro-11-P,17-a-dibydroksy-16-a-metylo-3-okso-1,4-and rostadieno-17-P-karboksylowego;

Dalszymi, szczególnie odpowiednimi substancjami czynnymi do wytwarzania wodnycb preparatów leczniczycb do stosowania inbalacyjnego są:

Mimetyki β-sympatyczne:

na przykład Fenoterol, Salbutamol, Formoterol, Terbutalin;

Antycbolinergetyki:

na przykład Ipatropium, Oxitropium, Tbiotropium;

Steroidy:

na przykład, dipropionian beklometazonu, Budesomid, Flunisolid;

Peptydy: na przykład Insulina;

Środki przeciwbólowe: na przykład Fentanyl.

Jest rzeczą samo przez się zrozumiałą, że w miarę potrzeby stosuje się takie farmaceutycznie dopuszczalne sole, które dobrze rozpuszczają się w rozpuszczalniku stosowanym według wynalazku.

Niżej wyjaśnione zostaną w przykładacb zalety preparatu leczniczego według wynalazku.

Jako roztwór leku zastosowano roztwór bromku ipratropiumowego (c = 333 mg/100 ml) o wartości pH 3,4 i ze środkiem konserwującym - cblorkiem benzalkoniowym (c = 10 mg/100 ml).

189 511

Testowane roztwory bądź nie zawierały EDTA, albo zawierały EDTA jako sól dwusodową w stężeniu c = 0,1 mg, 1 mg, 50 mg i 75 mg/100 ml.

Do testów zastosowano każdorazowo nie używane aparaty Respimat (dane techniczne: objętość aplikowanego preparatu leczniczego około 15 μΐ, ciśnienie około 30 MPa w (300x1005/m ), dwa strumienie wytryskiwane z dwóch otworów dyszowych o średnicy 5x8 μιη).

W testach założono taki sposób działania, że aparaty uruchamiano pięciokrotnie, następnie pozostawiano 3 dni w spokoju, po czym ponownie uruchamiano pięciokrotnie i w tym rytmie przerw użytkowano dalej. W szeregu pomiarów do badania brano 15 przyrządów, a wyniki, względnie anomalie rozpryskiwania zestawiono w tabeli 1:

Tabela 1

Numer próby	Stężenie EDTA w mg/100 ml	Liczba aparatów z anomaliami	Czas testowania w dniach
1	0 mg/100 ml	2	20
2	0 mg/100 ml	5	9
3	0,1 mg/100 ml	5	6
4	1 mg/100 ml	6	6
5	50 mg/100 ml	0	200
6	50 mg/100 ml	0	200
7	75 mg/100 ml	0	200
8	75 mg/100 ml	0	200

Przykłady formowania (dla Fenoterolu i bromku Ipratropiumowego)

Składniki	Skład w mg/100 ml
Fenoterol	833,3 mg
Chlorek benzalkoniowy	10,0 mg
EDTA*	50,0 mg
HCl (1 N)	Do pH 3,2

Składniki	Skład w mg/100 ml
Bromek Ipratropiumowy	333,3 mg
Chlorek benzalkoniowy	10,0 mg
EDTA*	50,0 mg
HCl (1 N)	Do pH 3,4

Analogicznie do powyzszych przykładów sporządzono następujące roztwory:

Tabela

Substancja czynna	Stężenie w mg/100 ml	Chlorek benzalkniowy	EDTA*	Rozpuszczalnik
1	2	3	4	5
Berotec	104-1667	10 mg	50 mg	Woda
Atrovent	83-1333	10 mg	50 mg	Woda

189 511 cd. tabeli

1	2	3	4	5
Berodual
(Atrovent)	42-667	10 mg	50 mg	Woda
(Berotec)	104-1667	10 mg	50 mg	Woda
Salbutamol	104-1667	10 mg	50 mg	Woda
Combivent
(Atrovent)	167-667	10 mg	50 mg	Woda
(Salbutamol)	833-1667	10 mg	50 mg	Woda
BA 679 Br	4-667	10 mg	50 mg	Woda
BEA 2108Br	17-833	10 mg	50 mg	Woda
Oxivent	416-1667	10 mg	50 mg	Woda

* w postaci soli dwusodowej

W powyższej tabeli wymienione preparaty oznaczają:

Berotec - bromowodorek fenoterolu

Atrovent - bromek ipratropiowy

Berodual - l^r^oini^k ΐρΓ8νορϊοο^ z bromowodorkiem R^r^ottiroUi

Combivent - bromek ΐρ^κ^ο^ z i^ab^ita^n^ob^m

BA 679 Br - bromek ίΐο^ορΐοονγ

BEA2108 Br - bromek 3-[(hydroksydi-2-tienyloacetylo)oksy]-8,8-dimetylo-8-azomabicykl o[3.2. 1jokt-6-enu

Oxivent - bromek okiitropioo\y

Dla substancji czynnych, zależnych od dawki na wytrysk i ich rozpuszczalności, brany jest pod uwagę zakres dawkowania od 10 mg do 20 000 mg/100 ml.

Dawkowania obliczane są na podstawie terapeutycznie skutecznej pojedynczej dawki około 12 mikrolitrów na wytryśnięcie. Przy zmienionej objętości pojedynczej dawki mogą zmieniać się stężenia substancji czynnych w preparacie leczniczym.

Dla środków kompleksujących (na przykład Na2 -EDTA) zakres stężeń mieści się pomiędzy 10 do 1000 mg/100 ml (w każdym przypadku zależnie od wartości pH roztworu). Korzystny zakres mieści się pomiędzy 25 mg do 100 mg/100 ml.

Ilość chlorku bezalkoniowego powinna mieścić się w zakresie od 8 do 12 mg/100 ml.

Wartości pH roztworów ustawiano na 3,2 względnie 3,4 przy pomocy 0,1 N HC1. Wszystkie dane o stężeniu odnoszą się do 100 ml gotowego roztworu substancji czynnej.

189 511

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (11)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Zastosowanie wodnego preparatu farmaceutycznego w postaci roztworu do produkcji aerozoli wolnych od gazu pędnego, zawierających substancję farmakologicznie czynną lub kombinację substancji czynnych, znamienne tym, że preparat farmaceutyczny zawiera środek kompleksujący i ewentualnie etanol w ilości do 70% objętościowo.
2. 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że substancja czynna lub substancje czynne przeznaczone są do podawania przez inhalacje, zwłaszcza do leczenia chorób układu oddechowego.
3. 3. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że preparat farmaceutyczny zawiera substancję czynną dobraną z grupy obejmującej betamimetyki, antycholinergiki, antyalergiki i/lub antyhistaminy.
4. 4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że substancja czynna dobrana jest spośród fenoterolu, bromowodorku fenoterolu, bromku ipratriopiowego, salbutamolu, bromku tiotropiowego, bromku 3-[(hydroksydi-2-tienyloacetylo)oksy]-8,8-dimetylo-8-azoniabicyklo[3.2.1]-okt-6-enu, bromku oksitropiowego, bromku ipratropiowego wraz z bromowodorkiem fenoterolu, bromku ipratropiowego wraz z salbutamolem.
5. 5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że jako środek kompleksujący zawiera kwas nitrylooctowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy lub ich sole.
6. 6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że jako środek kompleksujący zawiera EDTA lub jego sól.
7. 7. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 5 albo 6, znamienne tym, że stężenie środka kompleksującego wynosi pomiędzy 25 a 100 mg/100 ml.
8. 8. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że preparat farmaceutyczny zawiera etanol w ilości do 60% objętościowo.
9. 9. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 8, znamienne tym, że preparat farmaceutyczny zawiera etanol w ilości pomiędzy 30% a 60% objętościowo.
10. 10. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, ze preparat farmaceutyczny zawiera składnik aktywny w stężeniu 0,001 do 2 g/l 00 ml roztworu.
11. 11. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że preparat farmaceutyczny nie zawiera etanolu.