PL190775B1 - Nowe kompozycje farmaceutyczne stosowane w leczeniu ARDS i IRDS - Google Patents
Nowe kompozycje farmaceutyczne stosowane w leczeniu ARDS i IRDSInfo
- Publication number
- PL190775B1 PL190775B1 PL335134A PL33513498A PL190775B1 PL 190775 B1 PL190775 B1 PL 190775B1 PL 335134 A PL335134 A PL 335134A PL 33513498 A PL33513498 A PL 33513498A PL 190775 B1 PL190775 B1 PL 190775B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pulmonary
- irds
- ards
- dichloropyrid
- cyclopropylmethoxy
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 31
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 13
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 claims description 41
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 9
- -1 3,5-dichloropyrid-4-yl Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 102000007620 Pulmonary Surfactant-Associated Protein C Human genes 0.000 claims description 5
- 108010007125 Pulmonary Surfactant-Associated Protein C Proteins 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 2
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 24
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 208000032571 Infant acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 14
- 206010028974 Neonatal respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 14
- 201000002652 newborn respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 14
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 5
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000002618 extracorporeal membrane oxygenation Methods 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101000612671 Homo sapiens Pulmonary surfactant-associated protein C Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011017 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 2
- 108010037584 Type 4 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 2
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 102000047087 human SFTPC Human genes 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 229940063649 survanta Drugs 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 YGTUPRIZNBMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZUSBOGONMYVAH-UHFFFAOYSA-N 2-(difluoromethoxy)benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1OC(F)F FZUSBOGONMYVAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2-methylpyrimidin-4-yl]amino]-n-(2-methyl-6-sulfanylphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1S WXHLLJAMBQLULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPGHPGAUFIJVJF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloropyridine Chemical compound ClC1=CN=CC(Cl)=C1 WPGHPGAUFIJVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 1
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006670 Multiple fractures Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 206010033625 Pancreatic haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000006399 Premature Obstetric Labor Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000085553 Triticum polonicum Species 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229940092456 curosurf Drugs 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000004493 neutrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 150000008103 phosphatidic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia IRDS lub ARDS, znamienna tym, ze zawiera N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluoro-metoksybenzamid i/lub jego farmako- logicznie dopuszczalne sole oraz plucny srodek powierzchniowo czynny. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych kompozycji stosowanych w leczeniu stanów chorobowych, które są określane jako zespół niemowlęcego wyczerpania oddechowego (z ang. Infant Respiratory Distress Syndrome = IRDS) lub ostrego wyczerpania oddechowego, bądź ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych (z ang. Acute or Adult Respiratory Distress Syndrome = ARDS).
Ostre wyczerpanie oddechowe dorosłych (ARDS) jest nazwą opisową, stosowaną w wielu przypadkach ostrych; rozlanych i naciekowych uszkodzeń płucnych, powstałych z różnych przyczyn, jeśli choroby te związane są z poważnymi zaburzeniami wymiany gazowej (w szczególności w niedotlenieniu tętniczym). Termin ARDS jest stosowany ze względu na szereg klinicznych i patologicznych właściwości wspólnych z zespołem niemowlęcego wyczerpania oddechowego (IRDS). Podczas gdy w przypadku IRDS, w którym przeważającym czynnikiem chorobowym jest niedobór płucnego czynnika powierzchniowego spowodowany przez przedwczesny poród, to w przypadku ARDS nieprawidłowe funkcjonowanie płucnego czynnika powierzchniowego jest spowodowane przez stan chorobowy płuc wynikający z różnych przyczyn.
Przyczynami powstawania ARDS mogą być na przykład (przedstawiono według HarrisoYs Principle of Internal Medicine Wydanie X. 1983 McGraw-Hill Int. Book Comp.): rozlegle infekcje płucne (na przykład spowodowane przez wirusy, bakterie, grzyby), aspiracja na przykład soku żołądkowego lub w przypadkach osób bliskich utonięcia, wdychanie toksyn lub czynników podrażniających (na przykład gazowego chloru, tlenków azotu, dymu), bezpośredni lub pośredni uraz (na przykład złamanie wielokrotne lub uszkodzenie płuc), ogólnoustrojowe odpowiedzi na stany zapalne obecne poza płucami (na przykład ostre zapalenie krwotoczne trzustki, posocznica wywołana bakteriami Gramujemnymi), transfuzje dużych objętości krwi lub w odmiennej sytuacji - po zastosowaniu krążenia pozaustrojowego.
Nadal niekorzystne są prognozy wyleczenia pacjentów cierpiących na ARDS, przy czym stopień śmiertelności wynosi 50-60% (artykuł przeglądowy w Schuster Chest 1995, 107:1721-26).
Leczenie ARDS składa się głównie z możliwie najwcześniejszego stosowania różnych form wentylacji [na przykład PEEP (pozytywnego końcowego ciśnienienia wydechowego), podnoszenia stężenia tlenu w powietrzu, którym pacjent oddycha, SIMV (zsynchronizowanej przerywanej wymuszonej wentylacji, z ang. Synchronized Intermittent Mandatory Ventilation = SIMV; HarrisoYs Principles of Internal Medicine Wyd. X 1983 McGraw-Hill Int. Book Comp)] włącznie z utlenianiem na błonie pozaustrojowej (ECMO = ExtraCorporeal Membranę Oxygenation; Zapol i Lemaire Adult Respiratory Distress Syndrome, Marcel Dekkler inc. 1991).
Specyficzne zastosowanie różnych technik wentylacyjnych umożliwiło jedynie niewielkie obniżenie śmiertelności, powodując jednocześnie ryzyko wprowadzenia w ruch błędnego koła. Na skutek wentylacji przy podwyższonym ciśnieniu oraz wysokim FiO2 (ułamek wdychanego tlenu; zawartość tlenu w powietrzu, którym pacjent oddycha), tkanki płuc mogą zostać uszkodzone, co prowadzi do konieczności zastosowania coraz wyższego ciśnienia i wyższego FiO2, aby możliwe było uzyskanie odpowiedniego utlenienia krwi.
Obecnie próbuje się rozwiązać problem leczenia tych chorób dzięki zastosowaniu środków farmakologicznych. Rozwiązania te obejmują zastępowania płucnego czynnika powierzchniowego [artykuł przeglądowy na przykład B. Lachmann, d. Gommers i E.P. Eijking: Exogenous surfactant therapy in adults, Atemw.-Lungenkrkh. 1993, 19:581-91; T.J. Gregory i wsp., Survanta suplementation in patients with acute respiratory distress syndrome (ARDS), Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149:A567] aż do zastosowania terapii czysto przeciwzapalnej, polegającej na przykład na podawaniu prostaglandyny E1 (PGE1; Abraham i wsp., Crit Care Med. 1996, 24:10-15) lub zastosowaniu glukokortykosteroidów (Bernard i wsp., N. Eng., J. Med. 1987, 317:1565-70). Podczas, gdy osiągnięto pewne sukcesy w leczeniu dzięki podawaniu płucnych czynników powierzchniowych (np. Walmrath i wsp., Am. J. Resp. Crit. Care Med. 1996, 154:57-62), to zastosowanie terapii opierającej się wyłącznie na działaniu środków przeciwzapalnych nie przyniosło żadnych lub nieznacznych sukcesów. Jest to w zupełnej sprzeczności z odkryciami w dziedzinie patologii lub fizjologii chorób ARDS. Zatem w płucach i po płukaniu płuc pacjentów cierpiących na ARDS znaleziono wielkie nacieki leukocytów polimorfojądrowych (przegląd w na przykład: Thiel i wsp., Anesthesist 1996, 45:113-130) i możliwe jest wykrycie szeregu mediatorów zapalenia. W testowaniu w formie liposomowej, odpowiedniej do podawania dożylnego, obecny jest dodatkowo PGE1 (Abraham i wsp., Crit Care Med. 1996, 24:10-15) jak i substancje, których celem jest zahamowanie aktywności kwasów fosfatydowych (np. Lizofiliny, Rice
PL 190 775 B1 i wsp., Proc Natl Acad Scie 1994, 91:3857-61) lub związki będące antagonistami receptora rekombinowanej ludzkiej interleukiny 1 (IL-1) (Fisher i wsp., JAMA 1994, 271:1836-43). Jednakże, zastosowanie w leczeniu zarówno PGE1, jak i antagonisty receptora IL-1 jest ograniczone ze względu na skutki uboczne ich działania.
W opisie WO96/09831 wskazano kompozycje stosowane w leczeniu ARDS i IRDS, które obejmują glukokortykosteroidy i płucne czynniki powierzchniowe. W opisie EP-B-0 451 215 opisano kompozycje umożliwiające podawanie farmaceutycznie czynnego związku przez płuca. Kompozycje te obejmują liposomy, które zawierają czynny farmaceutycznie związek i białka stanowiące płucne czynniki powierzchniowe. Zastosowanie tych układów sugerowano również do leczenia ARDS i IRDS. W opisie EP-B-0 055 041 opisano kompozycje farmaceutyczne podawane w formie inhalacji lub naparów stosowane w leczeniu chorób organów oddechowych. Kompozycje te zawierały związek aktywny skierowany przeciwko chorobom organów oddechowych i naturalny płucny czynnik powierzchniowy. W obecnym stanie techniki nie zostały ujawnione kompozycje stosowane do leczenia ARDS i IRDS.
Obecnie niespodziewanie stwierdzono, że dzięki podawaniu połączonego N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamidu z płucnym czynnikiem powierzchniowym można w leczeniu IRDS i ARDS, osiągnąć efekt synergistyczny.
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznych stosowanych w leczeniu IRDS i ARDS, zawierających N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamid i/lub jego farmakologicznie dopuszczalne sole oraz płucne czynniki powierzchniowe.
Otrzymywanie N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamidu i sposób zastosowania jako inhibitora fosfodiesterazy (PDE z ang. phosphodiesterase) IV opisano w zgłoszeniu patentowym WO95/01338. Dopuszczalne farmakologicznie sole N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamidu, które można przykładowo wymienić to: sole addycyjne kwasów, rozpuszczalne bądź nierozpuszczalne w wodzie, otrzymywane z kwasami takimi jak na przykład kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas azotowy, kwas siarkowy, kwas octowy, kwas cytrynowy, kwas D-glukonowy, kwas benzoesowy, kwas 2-(4-hydroksybenzoilo)benzoesowy, kwas masłowy, kwas sulfosalicylowy, kwas maleinowy, kwas laurynowy, kwas jabłkowy, kwas fumarowy, kwas bursztynowy, kwas szczawiowy, kwas winowy, kwas embonowy, kwas stearynowy, kwas toluenosulfonowy, kwas metanosulfonowy lub 3-hydroksy-2-naftoesowy, przy czym kwasy te, stosowane są do otrzymywania soli, w zależności czy mają one jedną czy więcej reszt kwasowych i w zależności od rodzaju żądanej soli, w stosunkach równo lub różnomolowych.
Termin płucne czynniki powierzchniowe według niniejszego wynalazku oznacza wiele znanych kompozycji lub ich modyfikacji, które wykazują aktywność taką, jak naturalne płucne czynniki powierzchniowe. Naturalne płucne czynniki powierzchniowe wykazują właściwości substancji powierzchniowo czynnych i powodują obniżenie napięcia powierzchniowego w regionach pęcherzykowych płuc. Przykładem prostego i szybkiego testu ilościowego in vitro stosowanego do określania aktywności powierzchniowej preparatów czynników powierzchniowych może być równowaga Wilhelmiego [Goerke, J. Biochem. Biophys. Acta, 344:241-261 (1974); King R.J. i Clements J.A., Am. J. Physiol. 223:715-726 (1972)]. Dzięki przeprowadzeniu tego testu otrzymuje się wskaźnik jakości czynnika powierzchniowego w zakresie jego zdolności do doprowadzania wartości napięcia powierzchniowego do bliskiego zeru mN/m. Test wykonuje się poprzez wstrzyknięcie zawiesiny czynnika powierzchniowego o określonym stężeniu fosfolipidów do roztworu wodnego. Fosfolipidy rozprzestrzeniają się na granicy faz powietrze-ciecz, tworząc warstwę zbudowaną z pojedynczych cząsteczek. Warstwa ta powoduje obniżenie napięcia powierzchniowego roztworów wodnych. Platynową płytkę ostrożnie zanurza się w opisanym powyżej roztworze. W tym momencie siła, która ściąga platynową płytkę w dół może zostać zmierzona przez czułe przetworniki. Siła ta jest proporcjonalna do napięcia powierzchniowego i zależy od wymiarów platynowej płytki. Innym sposobem opisywania aktywności powierzchniowej preparatów czynników powierzchniowych jest zastosowanie pulsowego bąblowego powierzchniometru [Possmayer F., Yu S. I Weber M., Prog. Resp. Res., Ed. V. Wichert, tom 18:112-120 (1984). Aktywność preparatu czynnika powierzchniowego może być również mierzona z użyciem techniki in vivo, na przykład jak opisano poniżej w części dotyczącej farmakologii. Wskaźniki aktywności uzyskuje się przez pomiar podatności płucnej, gazów krwi i ciśnienia tlenu dostarczanego do płuc.
Płucne czynniki powierzchniowe według wynalazku korzystnie są to kompozycje, które będą wykazywały aktywność w wymienionych powyżej pomiarach. Zwłaszcza wymienić można kompozycje, których aktywność, zmierzona jak opisano powyżej będzie podobna lub wyższa od naturalnej, w szczególności ludzkie, płucne czynniki powierzchniowe.
PL 190 775 B1
W szczególności płucne czynniki powierzchniowe obejmują fosfolipidy, między innymi mogą dodatkowo zawierać białkowe płucne czynniki powierzchniowe. Produkty dostępne komercyjnie, które można wymienić to między innymi Curosurf® (Serono, Pharma GmbH, Unerschleissheim), wysoko oczyszczone naturalne czynniki powierzchniowe pochodzące z płuc ze świni po homogenizacji, Survanta® (Abbott GmbH, Wiesbaden) i Alveofact® (Dr Karl Thomae GmbH Biberach), obydwa ekstrakty z bydlęcych płuc, jak również Exosurf® (Deutsche Wellcome GmbH, Burgwedel), syntetyczne fosfolipidy z substancjami pomocniczymi. Zastosowanymi białkowymi płucnymi czynnikami powierzchniowymi mogą być zarówno białka otrzymywane z materiału biologicznego, takie jak na przykład: substancje otrzymywane przy przepłukiwaniu płuc lub ekstrakcji płynu owodniowego, lub białka otrzymane w wyniku zastosowania inżynierii genetycznej. Zgodnie z wynalazkiem, wyjątkowo korzystne są białkowe płucne czynniki powierzchniowe oznaczone SP-B i SP-C i ich zmodyfikowane pochodne. Znane są sekwencje aminokwasowe opisanych powyżej białkowych płucnych czynników powierzchniowych, ich preparatyka lub otrzymywanie z zastosowaniem metod inżynierii genetycznej (np. z opisów WO-86/03408, EP-A-0 251, 449, WO-89/04326, WO-87/06943, WO-88/03170, EP-A-0 368 823 i EP-A-0 348 967). Zmodyfikowane pochodne SP-C, które różnią się od ludzkiego SP-C zastąpieniem pewnych reszt aminokwasowych ujawniono na przykład w opisie WO91/18015 i WO95/32992. Szczególnie korzystne mogą być pochodne SP-C ujawnione w WO95/32992. Zgodnie z wynalazkiem szczególnie korzystne rekombinowane pochodne SP-C [w niniejszym opisie nazywane r-SP-C (FF/I)] różnią się od ludzkiego SP-C zastąpieniem dwóch reszt cysteiny w pozycji 4 i 5 resztami fenyloalaniny oraz zastąpieniem w pozycji 32 reszty metioniny resztą izoleucyny. W opisach wynalazków EP-B-0 100 910, EP-A-0 110 498, EP-B-0 119 056, EP-B-0 145 005 i EP-B-0 286 011 przedstawiono kompozycje fosfolipidowe zawierające bądź nie, odpowiednie białkowe płucne czynniki powierzchniowe. Czynniki te mogą na przykład, być składnikami środków farmaceutycznych, będących przedmiotem mniejszego wynalazku.
Wynalazek dotyczy ponadto zastosowania kompozycji będących przedmiotem wynalazku do produkcji lekarstw, które stosuje się do leczenia i/lub profilaktyki chorób IRDS i ARDS.
Wynalazek dotyczy również środków farmaceutycznych stosowanych w leczeniu i/lub profilaktyce chorób wymienionych powyżej, które zawierają kompozycje będące przedmiotem wynalazku.
Kompozycje będące przedmiotem wynalazku są przygotowywane w postaci ciekłej do podawania dotchawicznego lub wewnątrzoskrzelowego bądź w postaci proszku do podawania poprzez inhalację. Kompozycje są przygotowywane z zastosowaniem procedur znanych specjalistom w dziedzinie, jeśli jest to pożądane, przy użyciu innych odpowiednich farmaceutycznych substancji pomocniczych. Kompozycja w postaci proszku jest otrzymywana, na przykład poprzez zmieszanie ciekłego płucnego czynnika powierzchniowego, na przykład zawiesiny wodnej, z zawiesiną wodną N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklo-propylometoksy-4-difluorometoksybenzamidu, a następnie po liofilizacji, rozdrobnienie do cząstek o wielkości mikronowej. Innym rozwiązaniem może być liofilizacja roztworu płucnego czynnika powierzchniowego i N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamidu w odpowiednim rozpuszczalniku na przykład tert-butanolu, a następnie rozdrobnienie do cząstek o wielkości mikronowej. Suszenie rozpyłowe mieszaniny zawiesiny wodnej płucnego czynnika powierzchniowego i zawiesiny wodnej N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksy-benzamidu lub roztworu płucnego czynnika powierzchniowego i zawiesiny wodnej N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamidu w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład alkoholu (takim jak: metanol, etanol, 2-propanol), chloroformie, dichlorometanie, acetonie i ich mieszaninach, które mogą dodatkowo zawierać wodę, również prowadzi do otrzymania sproszkowanych kompozycji. Podawanie poprzez inhalację może być również prowadzone dzięki rozpylaniu roztworów lub zawiesin, które zawierają kompozycje będące przedmiotem wynalazku. Kompozycje będące przedmiotem wynalazku korzystnie zawierają 1do 30 procent wagowych N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-yklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamidu.
Poniżej na podstawie przykładów opisano otrzymywanie poprzez suszenie rozpyłowe sproszkowanych preparatów według wynalazku.
Przykład I
8,2 g 1,2-dipalmitoilo-3-sn-fosfatydylocholiny, 3,46 g 1-palmitoilo-2-oleoilo-3-sn-fosfatydyloglicerol amonowy, 2,7 g N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamidu,
0,56 g kwasu palmitynowego, 0,3 g chlorku wapnia i 0,2 g r-SP-C (FF/I) rozpuszczono w 700 ml 2-propanol/woda (90:10) i suszono rozpyłowo w laboratoryjnej suszarce rozpyłowej Bijchi B 191. Warunki
PL 190 775 B1 rozpylania: osuszający gazowy azot, temperatura wejściowa 110°C, temperatura wyjściowa 59-61°C. Otrzymano drobnyproszek w kolorze kremowym.
P r zyk ł a d II
8,2 g 1,2-dipalmitoilo-3-sn-fosfatydylocholiny, 3,46 g 1-palmitoilo-2-oleoilo-3-sn-fosfatydyloglicerolu amonowego, 0,27 g N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamidu, 0,56 g kwasu palmitynowego, 0,3 gchlorku wapnia i 0,2 g r-SP-C (FF/I) rozpuszczono w 700 ml 2-propanol/woda (90:10) i suszono rozpyłowo jakopisano w przykładzie 1.
P r zyk ł a d III
8,2 g 1,2-dipalmitoilo-3-sn-fosfatydylocholiny, 3,46 g 1-palmitoilo-2-oleoilo-3-sn-fosfatydyloglicerolu amonowego, 0,027 g N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamidu, 0,56 gkwasu palmitynowego, 0,3 g chlorku wapnia i 0,2 g r-SP-C (FF/I) rozpuszczono w 700 ml 2-propanol/woda (90:10) i suszono rozpyłowo jak opisano w przykładzie 1.
P r zyk ł a d IV
10,0 g l,2-dipalmitoilo-3-sn-fosfatydylocholiny, 2,6 g N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamidu, 0,74 g tyloksapolu i 1,1 g 1-20 heksadekanolu rozpuszczono w 500 ml 2-propanol/woda (90:10) i suszono rozpyłowo w laboratoryjnej suszarce rozpyłowej BDchi B 191. Warunki rozpylania: osuszający gazowy azot, temperatura wejściowa 110°C, temperatura wyjściowa 59-61°C. Otrzymano proszek zbliżony do białego lub biały.
Poniżej przedstawiono na podstawie przykładów otrzymywanie kompozycji liofilizowanych.
P r zyk ł a d V
8,0 g oczyszczonego płucnego czynnika powierzchniowego z bydlęcych płuc i 2,0 g N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamidu dodano do 90 ml wody. Otrzymaną zawiesinę zliofilizowano w temperaturze -25°C otrzymując lekką, białawą, puszystą substancję.
Preparaty według wynalazku służą do leczenia ssaków, włączając ludzi, cierpiących na choroby IRDS i ARDS. Podaje się je choremu ssakowi w postaci aktywnej, skutecznej terapeutycznie oraz tolerowanej ilości kompozycji będącej przedmiotem wynalazku, 3 do 4 razy dziennie przez 2 do 4 dni. Na przykład preparaty zawierające 4 mg N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamidu i 50 mg fosfolipidów są podawane 6 razy co 6 godzin na drodze inhalacji lub dotchawiczo lub wewnątrzoskrzelowo.
Wynalazekdotyczyrównieżkompozycji będącejprzedmiotemwynalazku stosowanej w leczeniu chorób IRDS i ARDS.
Farmakologia
Dorosłe szczury Spraque Dawley sztucznie wentylowano czystym tlenem, przyłożono pozytywne ciśnienie końca wydychania (PEEP, w celu zapewnienia natlenienia szczurów) i przemywano płuca do momentu, aż ich endogenne płucne czynniki powierzchniowe zostały odmyte całkowicie (D. Hafner, P.G. Germann, D. Hauschke, Pulmonary Pharmacology (1994) 7, 319-332). Fakt ten można stwierdzić dzięki obserwacji, że u zwierząt wstępne wartości częściowego ciśnienia tlenu tętniczego (PaO2) wynoszące 500 - 550 mm Hg (w przypadku wentylacji czystym tlenem i PEEP) zmniejszają się do wartości 50 - 110 mm Hg. U zwierząt z grupy kontrolnej, którym nie zostały poddane płucne czynniki powierzchniowe, obserwowano stałą, niską wartość PaO2 przez cały okres trwania doświadczenia. Sześćdziesiąt minut po tym, jak wartość PaO2 obniżyła się do wymienionych wartości, zakropiono dotchawiczo czynnik powierzchniowy, lub czynnik powierzchniowy wraz z N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamidem. Zawartość gazów we krwi badano po trzydziestu i stu dwudziestu minutach od zakropienia.
W zamieszczonych poniżej tabeli 1 i tabeli 2, w wierszu A podano średnie wartości (± odchylenie standardowe) PaO2 w mmHg, w 30 minucie, (stałe PEEP o wartości 8 cm H2O) a w wierszu B w 120 minucie po wkropleniu dotchawiczym. Z tabeli 1 wynika, że podanie tylko N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamidu nie wpływa na wartość PaO2. Następnie porównano z wynikami zwierząt, którym nie podano tego związku. Podawanie samego płucnego czynnika powierzchniowego (25 lub 100 mg/kg) prowadzi do wzrostu PaO2 (zastosowany płucny czynnik powierzchniowy odpowiada kompozycji otrzymanej według przykładu 1, bez N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamidu). Dodanie 600 μg/kg lub 6,0 mg/kg N-(3,5--dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamidu do odpowiedniej dawki płucnego czynnika powierzchniowego poprawia wartości PaO2 w porównaniu do odpowiednich dawek płucnego czynnika powierzchniowego. Wniosek ten wynika z faktu, że połączone podawanie N-(3,5-dichlo-ropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamidu
PL 190 775 B1 i płucnego czynnika powierzchniowego prowadzi do niespodziewanego, wyższego niż addytywnego działania. Dlatego możliwe jest zaoszczędzenie części bardzo drogiego płucnego czynnika powierzchniowego, lub podobnych, otrzymując jednocześnie wzrost aktywności względem każdego poszczególnego składnika.
T a b e l a 1
| Kontrola | Związek A* 600 ng/kg | Płucny czynnik powierzchniowy (PCP) 25 mg/kg | PCP 25 mg/kg + Związek A* 600 μg/kg | Płucny czynnik powierzchniowy (PCP) 100 mg/kg | PCP 100 mg/kg + Związek A* 600 μg/kg | |
| A | 67 ± 17 | 59 ± 12 | 305 ± 96 | 341 ±105 | 427 ± 78 | 473 ± 31 |
| B | 75 ± 24 | 311 ±111 | 359 ± 74 | 457 ± 58 | 478 ± 43 |
* Związek A = N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamid
T a b e l a 2
| Płucny czynnik powierzchniowy (PCP) 25 mg/kg | PCP 25 mg/kg + Związek A* 60 mg/kg | Płucny czynnik powierzchniowy (PCP) 100 mg/kg | PCP 100 mg/kg + Związek A* 60 mg/kg | |
| A | 305 ± 96 | 407 ± 65 | 427 ± 78 | 502 ± 32 |
| B | 311 ± 111 | 369 ± 147 | 457 ± 58 | 511 ± 28 |
* Związek A = N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamid
Histologiczne badanie płuc tych zwierząt, które były poddawane doświadczeniu wykazują silne tworzenie tak zwanych błon hialinowych (HM z ang. hyaline membranes) i silny wpływ komórek zapalnych [na przykład plimorfojądrowych neutrofllowych leukocytów PMNL) jako wyraz rozwoju zespołu ostrego wyczerpania oddechowego.
W badaniach preparatów będących przedmiotem wynalazku, zawierających N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamid i płucny czynnik powierzchniowy (mieszaninę fosfolipidów) z lub bez białkowych czynników powierzchniowych w tym modelu, stwierdzono, że utlenianie i zmiany histologiczne (hamowanie tworzenia się HM i hamowanie napływu PMNL) poprawiają się w stopniu wyższym niż działanie addytywne, w porównaniu z podawaniem jedynie płucnego czynnika powierzchniowego lub N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamidu. W wyniku tego niespodziewanego efektu synergistycznego leczenie IRDS i ARDS może być skrócone i może być zmniejszona śmiertelność powodowana przez te zespoły
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia IRDS lub ARDS, znamienna tym, że zawiera N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluoro-metoksybenzamid i/lub jego farmakologicznie dopuszczalne sole oraz płucny środek powierzchniowo czynny.
- 2. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jako płucny środek powierzchniowo czynny zawiera mieszaninę fosfolipidów.
- 3. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2, znamienna tym, że jako płucny środek powierzchniowo czynny zawiera fosfolipidy występujących w naturalnych płucnych środkach powierzchniowo czynnych
- 4. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 2 albo 3, znamienna tym, że zawiera białka będące płucnymi środkami powierzchniowo czynnymi.
- 5. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera białka SP-B i/lub SP-C i/lub ich modyfikowane pochodne.PL 190 775 B1
- 6. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera płucne środki powierzchniowo czynne otrzymane przez płukanie płucne.
- 7. Zastosowanie N-(3,5-dichloropiryd-4-ylo)-3-cyklopropylometoksy-4-difluorometoksybenzamidu i/lub jego farmakologicznie akceptowalnych soli oraz płucnego środka powierzchniowo czynnego do wytwarzania leków do leczenia IRDS i ARDS.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19705924A DE19705924A1 (de) | 1997-02-17 | 1997-02-17 | Neue Zusammensetzungen |
| EP97102639 | 1997-02-19 | ||
| PCT/EP1998/000847 WO1998035683A1 (en) | 1997-02-17 | 1998-02-14 | Compositions for the treatment of ards or irds containing 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4-(difluoromethoxy)benzamide and lung surfactant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL335134A1 PL335134A1 (en) | 2000-04-10 |
| PL190775B1 true PL190775B1 (pl) | 2006-01-31 |
Family
ID=26033977
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL335134A PL190775B1 (pl) | 1997-02-17 | 1998-02-14 | Nowe kompozycje farmaceutyczne stosowane w leczeniu ARDS i IRDS |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6436970B1 (pl) |
| EP (1) | EP0977577B1 (pl) |
| JP (1) | JP4763104B2 (pl) |
| KR (1) | KR100640025B1 (pl) |
| CN (1) | CN1123345C (pl) |
| AT (1) | ATE336254T1 (pl) |
| AU (1) | AU734122B2 (pl) |
| BR (1) | BR9807399B1 (pl) |
| CA (1) | CA2276429C (pl) |
| CZ (1) | CZ293871B6 (pl) |
| DE (1) | DE69835594T2 (pl) |
| DK (1) | DK0977577T3 (pl) |
| EA (1) | EA001758B1 (pl) |
| EE (1) | EE04094B1 (pl) |
| ES (1) | ES2271990T3 (pl) |
| HU (1) | HU227520B1 (pl) |
| IL (1) | IL130658A (pl) |
| NO (1) | NO323594B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ336569A (pl) |
| PL (1) | PL190775B1 (pl) |
| PT (1) | PT977577E (pl) |
| SI (1) | SI0977577T1 (pl) |
| TR (1) | TR199901772T2 (pl) |
| UA (1) | UA50808C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998035683A1 (pl) |
Families Citing this family (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU734122B2 (en) * | 1997-02-17 | 2001-06-07 | Takeda Gmbh | Compositions for the treatment of ARDS or IRDS containing 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4- (difluoromethoxy)benzamide and lung surfactant |
| JP2001081031A (ja) * | 1999-08-30 | 2001-03-27 | Schering Ag | 溶解性および経口吸収性を改善したベンズアミド誘導体含有製剤 |
| US7053176B1 (en) | 1999-09-16 | 2006-05-30 | Altana Pharma Ag | Combination of C1-INH and lung surfactant for the treatment of respiratory disorders |
| DE19957898A1 (de) * | 1999-12-01 | 2001-06-07 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Neue Verwendung von Lungensurfactant |
| EP1289961A1 (en) | 2000-05-25 | 2003-03-12 | Merck Frosst Canada & Co. | Fluoroalkoxy-substituted benzamide dichloropyridinyl n-oxide pde4 inhibitor |
| CA2447765C (en) | 2001-05-24 | 2011-01-25 | Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie | 1-biaryl-1,8-napthyridin-4-one phosphodiesterase-4 inhibitors |
| US20030099601A1 (en) * | 2001-11-27 | 2003-05-29 | Gordon Marc S. | Inhalation lung surfactant therapy |
| AU2002357168A1 (en) * | 2001-12-12 | 2003-07-09 | Penn State Research Foundation | Surfactant prevention of lung complications from cancer chemotherapy |
| US20030170223A1 (en) * | 2002-02-01 | 2003-09-11 | Board Of Trustees Of Michigan State University | Pulmonary vasodilator surfactant compositions and method of use |
| MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| US6822114B1 (en) | 2002-10-08 | 2004-11-23 | Albemarle Corporation | Process for production of fluoroalkoxy-substituted benzamides and their intermediates |
| NZ540658A (en) * | 2002-11-27 | 2007-03-30 | Altana Pharma Ag | Synergistic combination comprising roflumilas and (R,R)-formoterol |
| DK1567139T3 (da) * | 2002-11-27 | 2008-11-03 | Nycomed Gmbh | Hidtil ukendt synergistisk kombination der omfatter roflumilast og formoterol |
| ES2335498T3 (es) | 2003-03-10 | 2010-03-29 | Nycomed Gmbh | Nuevo proceso para la preparacion de reflumilast. |
| ATE547104T1 (de) * | 2003-06-16 | 2012-03-15 | Nycomed Gmbh | Zusammensetzung enthaltend einen lungensurfactant und sildenafil zur behandlung von lungenerkrankungen |
| CA2575513C (en) | 2004-08-06 | 2014-09-16 | Altana Pharma Ag | Composition comprising a pulmonary surfactant and a tnf-derived peptide |
| US8663694B2 (en) * | 2005-03-16 | 2014-03-04 | Takeda Gmbh | Taste masked dosage form containing roflumilast |
| EP2125841A1 (en) * | 2006-12-13 | 2009-12-02 | Gilead Sciences, Inc. | Monophosphates as mutual prodrugs of anti-inflammatory signal transduction modulators (aistm's) and beta-agonists for the treatment of pulmonary inflammation and bronchoconstriction |
| WO2009055788A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-30 | Aeris Therapeutics, Inc. | Pneumoreductive therapy and compositions useful therein |
| WO2015016761A2 (en) * | 2013-08-01 | 2015-02-05 | Isletone Ab | Mscs in the treatment of inflammatory pulmonary diseases |
| CN104800214A (zh) * | 2014-01-27 | 2015-07-29 | 成都英诺新科技有限公司 | 一种罗氟司特吸入气雾剂复方及制备方法 |
| RU2728821C1 (ru) * | 2020-05-13 | 2020-07-31 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научный центр биомедицинских технологий Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН НЦБМТ ФМБА России) | Способ лечения острого респираторного дистресс-синдрома даларгином и легочным сурфактантом |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4223040A (en) * | 1974-11-26 | 1980-09-16 | Carroll John M | Lauric acid for the prevention and treatment of mycobacterial diseases |
| JPS5795920A (en) * | 1980-12-04 | 1982-06-15 | Teijin Ltd | Remedy for respiratory disease |
| JPS5845299A (ja) * | 1981-09-10 | 1983-03-16 | 東京田辺製薬株式会社 | 新規な表面活性物質、その製造法及びそれを含有する呼吸窮迫疾候群治療剤 |
| ES532337A0 (es) * | 1983-05-11 | 1985-12-01 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Procedimiento para la preparacion de 6-aril-3 (2h)piridazinonas |
| US4906476A (en) * | 1988-12-14 | 1990-03-06 | Liposome Technology, Inc. | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs |
| US5006343A (en) * | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
| DE59410119D1 (de) * | 1993-07-02 | 2002-06-20 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Fluoralkoxy substituierte benzamide und ihre verwendung als zyklisch-nukleotid phosphodiesterase-inhibitoren |
| US5856196A (en) * | 1993-10-25 | 1999-01-05 | Beth Israel Hospital | Processes for quantitating phosphoglycerides in a lipid mixture and diagnostic uses therefor |
| GB9401460D0 (en) | 1994-01-26 | 1994-03-23 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Compositions of matter |
| DE4434629C1 (de) * | 1994-09-28 | 1996-06-27 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Zusammensetzungen zur Behandlung von IRDS und ARDS |
| US5531219A (en) * | 1994-11-04 | 1996-07-02 | Alliance Pharmaceutical Corp. | Use of liquid fluorocarbons to facilitate pulmonary drug delivery |
| US5698537A (en) * | 1996-06-18 | 1997-12-16 | Clarion Pharmaceuticals Inc. | Method of lowering the viscosity of mucus |
| AU734122B2 (en) * | 1997-02-17 | 2001-06-07 | Takeda Gmbh | Compositions for the treatment of ARDS or IRDS containing 3-(cyclopropylmethoxy)-n-(3,5-dichloro-4-pyridinyl)-4- (difluoromethoxy)benzamide and lung surfactant |
| US6180142B1 (en) * | 1998-08-21 | 2001-01-30 | The Regents Of The University Of California | Reduction of surfactant inactivation in pulmonary surfactant therapy |
| AU7132600A (en) * | 1999-06-29 | 2001-01-31 | Ltech Corporation | Chemical film cleaning and drying |
-
1998
- 1998-02-14 AU AU64973/98A patent/AU734122B2/en not_active Expired
- 1998-02-14 EE EEP199900279A patent/EE04094B1/xx unknown
- 1998-02-14 EP EP98910670A patent/EP0977577B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-14 CA CA002276429A patent/CA2276429C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-14 WO PCT/EP1998/000847 patent/WO1998035683A1/en not_active Ceased
- 1998-02-14 DK DK98910670T patent/DK0977577T3/da active
- 1998-02-14 BR BRPI9807399-0A patent/BR9807399B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-14 KR KR1019997007400A patent/KR100640025B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-14 EA EA199900645A patent/EA001758B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-14 ES ES98910670T patent/ES2271990T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-14 TR TR1999/01772T patent/TR199901772T2/xx unknown
- 1998-02-14 CN CN98802597A patent/CN1123345C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-14 SI SI9830863T patent/SI0977577T1/sl unknown
- 1998-02-14 AT AT98910670T patent/ATE336254T1/de active
- 1998-02-14 JP JP53536698A patent/JP4763104B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-14 NZ NZ336569A patent/NZ336569A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-14 DE DE69835594T patent/DE69835594T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-14 CZ CZ19992914A patent/CZ293871B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-14 UA UA99084669A patent/UA50808C2/uk unknown
- 1998-02-14 HU HU0001043A patent/HU227520B1/hu unknown
- 1998-02-14 IL IL13065898A patent/IL130658A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-02-14 PL PL335134A patent/PL190775B1/pl unknown
- 1998-02-14 PT PT98910670T patent/PT977577E/pt unknown
-
1999
- 1999-08-06 US US09/369,455 patent/US6436970B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-08-11 NO NO993875A patent/NO323594B1/no not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-03-13 US US10/096,258 patent/US6998410B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL190775B1 (pl) | Nowe kompozycje farmaceutyczne stosowane w leczeniu ARDS i IRDS | |
| US7053176B1 (en) | Combination of C1-INH and lung surfactant for the treatment of respiratory disorders | |
| EP1131055B1 (en) | Treatment set containing lungsurfactant compositions | |
| US6858223B2 (en) | Compositions comprising phenylaminothiophenacetic acid derivatives for the treatment of acute or adult respiratory distress syndrome (ARDS) and infant respiratory distress syndrome (IRDS) | |
| JP2003522138A (ja) | 慢性肺疾患の予防および治療のための肺表面活性剤の新規使用 | |
| US6982075B2 (en) | Use of pulmonary surfactant | |
| EP1098645B1 (en) | Compositions comprising phenylaminothiophenacetic acid derivatives for the treatment of acute or adult respiratory distress syndrome (ards) and infant respiratory distress syndrome (irds) | |
| US20040254112A1 (en) | Use of pulmonary surfactant for the early treatment of acute pulmonary diseases | |
| HK1026145B (en) | A composition for the treatment of irds and ards | |
| JP2001089391A (ja) | Ｉｒｄｓおよびａｌｉの治療用の製薬的組成物、その使用、およびそれを有する製品 |