ES2271990T3 - Composiciones para el tratamiento de ards o irds que contienen 3- (ciclopropilmetoxi) -n- (3,5-dicloro-4-piridinil) -4- (difluorometoxi) benzamina y un tensioactivo pulmonar. - Google Patents
Composiciones para el tratamiento de ards o irds que contienen 3- (ciclopropilmetoxi) -n- (3,5-dicloro-4-piridinil) -4- (difluorometoxi) benzamina y un tensioactivo pulmonar. Download PDFInfo
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Abstract
Nuevas composiciones para el tratamiento de ARDS o IRDS que contienen N-{(}3,5-dicloropirid-4-il{-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida y/o sus sales farmacológicamente tolerables y un tensioactivo pulmonar.
Description
Composiciones para el tratamiento de ARDS o IRDS
que contienen
3-(ciclopropilmetoxi)-N-(3,5-dicloro-4-piridinil)-4-(diflurometoxi)benzamida
y un tensioactivo pulmonar.
La invención se refiere a una nueva composición
para el tratamiento de enfermedades que se denominan como Síndrome
Disneico Agudo del Niño (IRDS) y Síndrome Disneico Agudo del Adulto
(ARDS).
El Síndrome Disneico Agudo del Adulto (ARDS) es
una expresión descriptiva que se aplica a un gran número de lesiones
pulmonares agudas, infiltrantes, difusas, de diferente etiología, si
están asociadas con un trastorno grave del intercambio de gas (en
particular con una hipoxemia arterial). La expresión ARDS se usa a
causa de las numerosas características clínicas y patológicas
comunes con el Síndrome Disneico Agudo del Niño (IRDS). Si en el
caso del IRDS predomina la deficiencia de agentes tensioactivos
pulmonares causada por un parto prematuro, entonces en el caso del
ARDS una función defectuosa de agentes tensioactivos pulmonares está
causada por una patología pulmonar basada en diferentes
etiologías.
Las causas desencadenantes del ARDS pueden ser,
por ejemplo, (citadas de acuerdo con la obra Harrison's Principles
of Internal Medicine, 10ª edición, 1983, McGraw-Hill
Int. Book Comp.) infecciones pulmonares difusas (debidas por
ejemplo a virus, bacterias, hongos), aspiración de, por ejemplo,
jugo gástrico, o en los casos de ahogamiento inminente, inhalación
de toxinas o agentes irritantes (por ejemplo cloro gaseoso, óxidos
de nitrógeno, humo), traumas directos o indirectos (por ejemplo,
fracturas múltiples o contusión pulmonar), reacciones sistémicas a
inflamaciones que se producen fuera de los pulmones (por ejemplo,
pancreatitis hemorrágica, septicemia gram-negativa),
transfusiones de grandes volúmenes de sangre o, alternativamente,
después de una derivación (bypass) cardiopulmonar.
Con una mortalidad de 50-60%
(véase el estudio en la cita de Schuster Chest 1995,
107:1721-26), los pronósticos para un paciente de
ARDS se han de designar todavía como muy desfavorables.
La terapia del ARDS consiste principalmente en
la aplicación, lo más pronto que sea posible, de diferentes formas
de ventilación [por ejemplo una PEEP, de Positive
End-Expiratory Pressure = presión de espiración
final positiva], que se origina de la concentración de oxígeno del
aire de respiración, una SIMV (Synchronized Intermittent Mandatory
Ventilation = ventilación mecánica intermitente sincronizada);
Harrison's Principles of Internal Medicine, 10ª edición, 1983,
McGraw-Hill Int. Book Comp.)], hasta una oxigenación
extracorpórea con membranas (ECMO, de Extracorporeal Membrane
Oxygenation; Zapol y Lemaire Adult Respiratory Distress Syndrome,
Marcel Dekker Inc, 1991).
El uso específico de diversas técnicas de
ventilación ha conducido solamente a una pequeña disminución de la
mortalidad, e incluye el riesgo de poner en movimiento un círculo
vicioso. Por ventilación con presión y una alta FiO_{2} (de
Fraction of Inspired Oxygen = fracción de oxígeno inspirado); =
proporción de oxígeno en el aire de respiración), los propios
pulmones pueden ser dañados y, como resultado de esto, se pueden
requerir unas presiones incluso más altas y una FiO_{2} más alta,
a fin de obtener una oxigenación adecuada de la sangre.
Actualmente se siguen también diferentes
enfoques para la resolución de los problemas antes mencionados.
Éstos incluyen una sustitución de agentes tensioactivos pulmonares
[estudio, por ejemplo, de B. Lachmann, D. Gommers y E.P. Eijking:
Exogenous surfactant therapy in adults, Atemw.-Lungenkrkh. 1993,
19:581-91; T.J. Gregory y colaboradores: Survanta
supplementation in patients with acute respiratory distress syndrome
(ARDS), Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1994, 149:A567] hasta una
terapia puramente antiinflamatoria con, por ejemplo, prostaglandina
E_{1} (PGE_{1}; Abraham y colaboradores, Crit. Care Med. 1996,
24:10-15) o gluco-corticosteroides
(Bernard y colaboradores, N. Engl. J. Med. 1987,
317:1565-70). Aunque se consiguieron ciertos éxitos
mediante la administración de un agente tensioactivo pulmonar (por
ejemplo, Walmrath y colaboradores, Am. J. Resp. Crit. Care Med.
1996, 154:57-62), las terapias puramente
antiinflamatorias han conducido hasta ahora a un pequeño éxito, si
es que han conducido a alguno. Esto está en contraste directo con
los hallazgos patológicos o histopatológicos en el ARDS. Así, se
encontraron en los pulmones, y en el lavado de pacientes con ARDS,
infiltraciones masivas de leucocitos polimorfonucleares (estudio,
por ejemplo, de Thiel y colaboradores, Anesthesist 1996,
45:113-130), y son detectables cierto número de
mediadores inflamatorios. En el ensayo, adicionalmente estaba
presente PGE_{1} en una forma de administración intravenosa
liposómica (Abraham y colaboradores, Crit. Care Med. 1996,
24:10-15), así como sustancias que tienen como meta
la inhibición de ácidos fosfatídicos (por ejemplo, lisofilina; Rice
y colaboradores, Proc. Natl. Acad. Sci. 1994,
91:3857-61), o agentes antagonistas del receptor de
interleuquina 1 (IL-1) humana recombinante (Fisher y
colaboradores, JAMA 1994, 271:1836-43). Sin embargo,
tanto la PGE como el agente antagonista del receptor de
IL-1 están restringidos en su utilidad terapéutica
debido a efectos colaterales.
El documento WO 96/09831 indica composiciones
para el tratamiento de los ARDS e IRDS, que contienen un
gluco-corticoesteroide y un agente tensioactivo
pulmonar. El documento
EP-B-0.451.215 describe
composiciones para la administración de un compuesto activo
farmacéuticamente a través de los pulmones. Estas composiciones
incluyen liposomas que contienen un compuesto farmacéuticamente
activo y una proteína tensioactiva pulmonar. Estos sistemas son
propuestos similarmente para el tratamiento de los ARDS e IRDS. El
documento EP-B-0.055.041 describe
preparaciones para inhalación o infusión para el tratamiento de
trastornos de los órganos respiratorios, que contienen un compuesto
activo contra trastornos de los órganos respiratorios y un agente
tensioactivo pulmonar natural. No se describen composiciones para el
tratamiento del ARDS o del IRDS.
Se ha encontrado ahora sorprendentemente que,
mediante la administración de una combinación de
N-(3,5-dicloro-pirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida
y un tensioactivo pulmonar, se puede lograr un efecto sinérgico en
el tratamiento de IRDS y ARDS.
Por lo tanto, la invención se refiere a una
composición para el tratamiento de IRDS y ARDS, que comprende
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluoro-metoxibenzamida
y/o sus sales farmacológicamente tolerables y un tensioactivo
pulmonar.
Otras realizaciones de la invención se deducen
de las reivindicaciones de la patente.
La preparación de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida,
y el uso como un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE) IV, se describe
en el documento WO 95/01338. Las sales farmacológicamente
tolerables de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida
que se pueden mencionar, por ejemplo, son sales de adición de
ácidos, solubles en agua e insolubles en agua, con ácidos tales
como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido
cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido
2-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido butírico,
ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico,
ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico,
ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido
metanosulfónico o ácido
3-hidroxi-2-naftoico,
en las que los ácidos se emplean en la preparación de la sal -
dependiendo de si es un ácido mono- o polibásico, y dependiendo de
qué sal se desee - en una relación cuantitativa equimolar o en una
que difiera de ella.
Según la invención, se entiende por agente
tensioactivo pulmonar las numerosas composiciones conocidas y sus
modificaciones que tienen la función del agente tensioactivo
pulmonar natural. Un agente tensioactivo pulmonar natural tiene
propiedades tensioactivas, y reduce la tensión superficial en la
región alveolar de los pulmones. Un ensayo in vitro
cuantitativo simple y rápido para la determinación de la actividad
superficial de una preparación tensioactiva es, por ejemplo, el
denominado balance de Wilhelmy [Goerke, J. Biochim. Biophys. Acta,
344:241-261 (1974), King R.J. y Clements J.A., Am.
J. Physiol. 223:715-726 (1972)]. Este método da
indicaciones acerca de la calidad del agente tensioactivo, medida
como la acción de un agente tensioactivo para conseguir una tensión
superficial de casi cero mN/m. Se lleva a cabo inyectando una
suspensión de agente tensioactivo, a concentraciones definidas de
fosfolípidos, en una disolución hídrica. Los fosfolípidos se
extienden en el límite entre las fases de gas y líquido, formando
una denominada monocapa. Esta monocapa reduce la tensión superficial
de la disolución hídrica. Una pequeña lámina de platino es sumergida
cuidadosamente en la disolución. La fuerza que empuja hacia abajo a
la lámina de platino se puede determinar ahora usando sensibles
transformadores. Esta fuerza es proporcional a la tensión
superficial y depende del tamaño de la lámina de platino. Otro
método para describir la actividad superficial de preparaciones
tensioactivas es el "Pulsating Bubble Surfactometer" [Medidor
de Tensioactividad de Burbujas Pulsantes] (Posmayer F., Yu S. y
Weber M., Prog. Resp. Res., ed. v. Wichert, volumen
18:112-120 (1984)]. La actividad de una preparación
tensioactiva se puede determinar también por ensayos in vivo,
por ejemplo como se describe en la subsiguiente sección de
"Farmacología". La medida de la distensión pulmonar, de los
gases en sangre y de la presión del ventilador proporcionará índices
de actividad.
Se entiende, de acuerdo con la invención, que la
expresión "agente tensioactivo pulmonar" significa
preferentemente composiciones que mostraran actividad en tal
ensayo. Se puede hacer mención en particular de las composiciones
que mostraran una actividad, en tal ensayo, similar o mayor a
aquella de un agente tensioactivo pulmonar natural, en particular de
un ser humano.
En particular, las composiciones del agente
tensioactivo pulmonar comprenden fosfolípidos y, entre otros, pueden
contener adicionalmente proteínas tensioactivas pulmonares. Los
productos comercialmente disponibles que se pueden mencionar son
Curosurf® (Serono, Pharma GmbH, Unterschleissheim), un agente
tensioactivo natural purificado en alto grado procedente de
pulmones homogeneizados de cerdos, Survanta® (Abbott GmbH,
Wiesbaden) y Alveofact® (Dr. Karl Thomae GmbH Biberach), ambos de
los cuales son extractos de pulmones bovinos, y también Exosurf®
(Deutsche Wellcome GmbH, Burgwedel), un fosfolípido sintético con
agentes coadyuvantes. Las posibles proteínas tensioactivas
pulmonares son tanto las proteínas obtenidas a partir de fuentes
naturales tales como, por ejemplo, un lavado pulmonar o una
extracción a partir de un fluido amniótico, y también las proteínas
obtenidas por ingeniería genética. De acuerdo con la invención,
presentan un interés particular las proteínas tensioactivas
pulmonares designadas por SP-B y
SP-C, y sus derivados modificados. Se conocen las
secuencias de aminoácidos de estas proteínas tensioactivas
pulmonares, su aislamiento o su preparación por ingeniería genética
(por ejemplo a partir de los documentos WO 86/03408,
EP-A-0.251.449, WO 89/04326, WO
87/06943, WO 88/03170,
EP-A-0.368.823 y
EP-A-0.348.967). Derivados
modificados de las proteínas tensioactivas pulmonares designadas
por SP-C, que difieren de una SP-C
humana mediante sustitución de algunos aminoácidos, se describen por
ejemplo, en los documentos WO 91/18015 y WO 95/32992. En este
contexto, se han de resaltar particularmente los derivados de
SP-C que se describen en el documento WO 95/32992.
Según la invención, un derivado de SP-C recombinante
particularmente preferido [en lo sucesivo denominado como
r-SP-C (FF/1)] difiere de
SP-C humana mediante sustitución de la dos
cisternas, en las posiciones 4 y 5, por fenilalanina, y mediante la
sustitución de la metionina en la posición 32 por isoleucina. Los
documentos EP-B-0.100.910,
EP-A-0.110.498,
EP-B-0.119.056,
EP-B-0.145.005 y
EP-B-0.286.011 describen
composiciones de fosfolípidos con o sin proteínas tensioactivas
pulmonares, que son apropiadas, por ejemplo, como componentes de las
preparaciones de acuerdo con la
invención.
invención.
La invención se refiere además al uso de las
composiciones de acuerdo con la invención para la producción de
medicamentos que se emplean para el tratamiento y/o la profilaxis
del IRDS o del ARDS.
La invención se refiere además a medicamentos
para el tratamiento y/o la profilaxis de las enfermedades antes
mencionadas, que comprenden una composición de acuerdo con la
invención.
Las composiciones de acuerdo con la invención
están disponibles ya sea en forma líquida para su administración por
vía intratraqueal o intrabronquial o en forma de polvos para su
administración por inhalación. Las composiciones se preparan
mediante procedimientos familiares para los expertos en el sector
técnico, si fuese apropiado usando además agentes coadyuvantes
farmacéuticos apropiados. Se obtiene una forma de polvo, por
ejemplo, mezclando preparaciones de agentes tensioactivos
pulmonares líquidos, por ejemplo suspensiones acuosas, con
suspensiones acuosas de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-benzamida,
y luego liofilizándolas y micronizándolas. Alternativamente, una
disolución de un agente tensioactivo pulmonar y de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-benzamida
se puede liofilizar en un disolvente apropiado, tal como, por
ejemplo, terc-butanol, y luego micronizar. La
desecación por atomización de una mezcla de una suspensión acuosa de
un agente tensioactivo pulmonar y de una suspensión acuosa de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-benzamida,
o de una disolución de un agente tensioactivo pulmonar y de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-benzamida
en disolventes apropiados, tales como alcoholes (por ejemplo
metanol, etanol, 2-propanol), cloroformo,
diclorometano, acetona y sus mezclas, que opcionalmente pueden
contener de modo adicional agua, también conduce a formulaciones
pulverulentas. La administración por inhalación se puede llevar a
cabo también atomizando disoluciones o suspensiones que contienen
las composiciones de acuerdo con la invención. Las composiciones de
acuerdo con la invención contienen ventajosamente de 1 a 30 por
ciento en peso de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-benzamida.
Seguidamente, se describe a título de ejemplo la
preparación de una preparación pulverulenta mediante desecación por
atomización.
Se disolvieron 8,2 g de
1,2-dipalmitoil-3-sn-fosfatidilcolina,
3,46 g de
1-palmitoil-2-oleoil-3-sn-fosfatidilglicerolamonio,
2,7 g de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida,
0,56 g de ácido palmítico, 0,3 g de cloruro de calcio y 0,2 g de
r-SP-C (FF/I) en 700 ml de
2-propanol/agua (90:10), y se secó mediante
pulverización en un secador de pulverización de laboratorio Büchi B
191. Condiciones de pulverización: gas secante: nitrógeno,
temperatura de entrada 110ºC, temperatura de salida
59-61ºC. Se obtiene un polvo fino, de color
crema.
crema.
Se secaron mediante pulverización 8,2 g de
1,2-dipalmitoil-3-sn-fosfatidilcolina,
3,46 g de
1-palmitoil-2-oleoil-3-sn-fosfatidilglicerolamonio,
0,27 g de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida,
0,56 g de ácido palmítico, 0,3 g de cloruro de calcio y 0,2 g de
r-SP-C (FF/I), como se describe en
el Ejemplo 1.
Se secaron mediante pulverización 8,2 g de
1,2-dipalmitoil-3-sn-fosfatidilcolina,
3,46 g de
1-palmitoil-2-oleoil-3-sn-fosfatidilglicerolamonio,
0,027 g de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida,
0,56 g de ácido palmítico, 0,3 g de cloruro de calcio y 0,2 g de
r-SP-C (FF/I), como se describe en
el Ejemplo 1.
Se disolvieron 10,0 g de
1,2-dipalmitoil-3-sn-fosfatidilcolina,
2,6 g de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida,
0,74 g de tiloxapol y 1,1 g de 1-hexadecanol, en
500 ml de 2-propanol/agua (90:10), y se secaron
mediante pulverización en un secador de pulverización de
laboratorio Buchi B 191. Condiciones de pulverización: gas secante:
nitrógeno, temperatura de entrada 110ºC, temperatura de salida
58-60ºC. Se obtuvo un polvo blanco a
blanquecino.
Más abajo se describe, a título de ejemplo, la
preparación de una composición liofilizada.
Se añadieron 8,0 g de un tensioactivo pulmonar
purificado, procedente de pulmones bovinos, y 2,0 g de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida
a 90 ml de agua. La suspensión obtenida se liofilizó a -25ºC para
producir un material claro, blanquecino, esponjoso.
La invención se refiere además a un método para
el tratamiento de mamíferos, incluyendo seres humanos, que padecen
IRDS o ARDS. El método se caracteriza porque se administra a un
mamífero enfermo una cantidad terapéuticamente activa y
farmacológicamente tolerable de la composición según la
invención.
La invención se refiere además a la composición
según la invención, para uso en el tratamiento de IRDS o ARDS.
Las preparaciones según la invención se
administran 3 a 4 veces al día, durante 2 a 4 días. Por ejemplo, las
preparaciones que comprenden 4 mg de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida
y 50 mg de fosfolípidos se administran 6 veces a un intervalo de 6
horas, mediante inhalación o intratraqueal o
intrabronquialmente.
Ratas Sprague Dawley adultas se ventilan
artificialmente con oxígeno puro y una presión de espiración final
positiva (PEEP; con el fin de asegurar la oxigenación de las ratas),
y se someten a un lavado hasta que su agente tensioactivo pulmonar
endógeno se haya separado por lavado (D. Häfner, U. Filian y R.
Beume: comparison of four lung surfactant (LSF) preparation in an
animal model of adult respiratory distress syndrome (ARDS); Am.
Rev. Respir. Dis. 1993, 147:A719; D. Häfner, P.-G. Germann, D.
Hauschke, Pulmonary Pharmacology (1994) 7, 319-332).
Esto se manifiesta por el hecho de que en los animales los valores
preliminares de la presión parcial de oxígeno arterial (PaO_{2})
de 500-550 mm de Hg (en los casos de una ventilación
con oxígeno puro y de una PEEP) disminuyen a unos valores de
50-110 mm de Hg. Animales del grupo testigo, que no
han sido tratados con un agente tensioactivo pulmonar, permanecen
con su PaO_{2} en estos bajos valores durante todo el período de
tiempo de observación. A los 60 minutos después de que la PaO_{2}
haya disminuido a estos valores, se instila por vía intratraqueal un
agente tensioactivo pulmonar o bien un agente tensioactivo pulmonar
conjuntamente con
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-benzamida.
Las concentraciones de gases en sangre se determinan a los 30 y 120
minutos después de una instilación.
En la Tabla 1 y en la Tabla 2 a continuación, en
la línea A, se indican, en mm Hg, los valores medios (\pm
desviación estándar) del PaO_{2} para un tiempo de 30 minutos
(PEEP constante de 8 cm H_{2}O), después de la instilación
intratraqueal, y en la línea B, 120 minutos después de la
instilación intratraqueal. A partir de la Tabla 1 se puede observar
que la administración individual de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-benzamida
no tiene influencia sobre PaO_{2}. Esto se comprende a partir de
la comparación con los animales del control no tratados. La
administración de tensioactivo pulmonar (25 ó 100 mg/kg) conduce a
una elevación en PaO_{2} (el tensioactivo pulmonar usado
corresponde a una composición según el Ejemplo 1 sin
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida).
La adición de 600 \mug/kg o 6,0 mg/kg de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida
a la dosis respectiva del tensioactivo pulmonar mejora los valores
de PaO_{2}, en comparación con las dosis respectivas del
tensioactivo pulmonar. Se deduce, a partir de esto, que la
administración conjunta de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluoro-metoxibenzamida
y de tensioactivo pulmonar conduce a una acción superaditiva no
esperada. Por lo tanto, es posible ahorrar una parte del
tensioactivo pulmonar muy caro, o también obtener una acción
incrementada de cada componente individual.
Los tratamientos histológicos de los pulmones de
estos animales, en relación con el experimento, muestran una intensa
formación de las denominadas membranas hialínicas (HM) y un intenso
flujo entrante de células inflamatorias [por ejemplo leucocitos
neutrófilos polimorfonucleares (PMNL)] como una expresión del
desarrollo del Síndrome de Disnea Aguda.
En la investigación de preparaciones de acuerdo
con la invención, que comprenden
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluoro-metoxibenzamida
y un agente tensioactivo pulmonar (mezcla de fosfolípidos), con o
sin proteínas tensioactivas en este modelo, se encontró que la
oxigenación y los cambios histológicos (inhibición de la formación
de HM e inhibición del flujo entrante de PMNL mejoran
superaditivamente en comparación con la administración individual de
un agente tensioactivo pulmonar o de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluoro-metoxibenzamida.
Se deduce de ello que, como resultado de este inesperado efecto
sinérgico, el tratamiento de los IRDS y ARDS puede ser acortado, y
se puede reducir la alta mortalidad que acompaña a estos
síndromes.
Claims (12)
1. Una composición para el tratamiento de IRDS
y ARDS, que comprende
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida
y/o sus sales farmacológicamente tolerables, y un tensioactivo
pulmonar.
2. Una composición según la reivindicación 1,
en la que, como tensioactivo pulmonar, están contenidas mezclas de
fosfolípidos.
3. Una composición según la reivindicación 2,
en la que están contenidos fosfolípidos de origen natural en el
tensioactivo pulmonar.
4. Una composición según la reivindicación 2 ó
3, en la que están contenidas adicionalmente proteínas de
tensioactivo pulmonar.
5. Una composición según la reivindicación 4,
en la que están contenidos SP-B y/o
SP-C y/o sus derivados modificados.
6. Una composición según la reivindicación 1,
en la que están contenidos tensioactivos pulmonares obtenidos
mediante lavado pulmonar.
7. El uso de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida,
y/o sus sales farmacológicamente tolerables, y un tensioactivo
pulmonar para la producción de medicamentos para el control de IRDS
y ARDS.
8. Una composición según la reivindicación 5,
en la que la proteína de tensioactivo pulmonar es un derivado de
SP-C recombinante que difiere de
SP-C humana por la sustitución de las dos cisteínas,
en la posición 4 y 5, por fenilalanina, y la sustitución de la
metionina, en la posición 32, por isoleucina.
9. Una composición según la reivindicación 1,
en forma de polvo.
10. Un método para preparar una composición en
forma de polvo según la reivindicación 9, que comprende liofilizar
una mezcla de una preparación de tensioactivo pulmonar líquida con
una suspensión acuosa de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida
o una sal farmacológicamente tolerable de la misma, y micronizar el
producto liofilizado.
11. Un método para preparar una composición en
forma de polvo según la reivindicación 9, que comprende liofilizar
una disolución en un disolvente adecuado de un tensioactivo pulmonar
y de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida,
o una sal farmacológicamente tolerable de la misma, y micronizar el
producto así liofilizado.
12. Un método para preparar una composición en
forma de polvo según la reivindicación 9, que comprende secar por
pulverización a) una mezcla de una suspensión acuosa de tensioactivo
pulmonar y una suspensión acuosa de
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida,
o b) una disolución de un tensioactivo pulmonar y
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida
en un disolvente adecuado, en la que la
N-(3,5-dicloropirid-4-il)-3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxibenzamida
está opcionalmente en forma de una sal farmacológicamente tolerable
de la misma.
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