PL190902B1 - Zastosowanie inhibitora H໋ , K໋ -ATPazy i glukokortykoidu oraz preparat farmaceutyczny - Google Patents

Zastosowanie inhibitora H໋ , K໋ -ATPazy i glukokortykoidu oraz preparat farmaceutyczny

Info

Publication number
PL190902B1
PL190902B1 PL332692A PL33269297A PL190902B1 PL 190902 B1 PL190902 B1 PL 190902B1 PL 332692 A PL332692 A PL 332692A PL 33269297 A PL33269297 A PL 33269297A PL 190902 B1 PL190902 B1 PL 190902B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
alkoxy
glucocorticoid
compound
Prior art date
Application number
PL332692A
Other languages
English (en)
Other versions
PL332692A1 (en
Inventor
Per Lindberg
Joan Pinas-Masso
Jordi Serra-Carreras
Jan Trofast
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL332692A1 publication Critical patent/PL332692A1/xx
Publication of PL190902B1 publication Critical patent/PL190902B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie inhibitora H + , K + -ATPazy, którym jest zwiazek o ogólnym wzorze I w którym Het 1 oznacza Het 2 oznacza a X oznacza gdzie N w ugrupowaniu benzimidazolowym Het 2 oznacza, ze jeden z atomów wegla pierscienia podstawiony R 6-R 9 ewentualnie moze byc zastapiony niepodstawionym atomem azotu; R 1 i R 3 niezaleznie oznaczaja atom wodoru, alkil lub alkoksyl, z tym, ze R 6 i R 9 nie oznaczaja jednoczesnie alkoksyli; a R 2 oznacza alkil, alkoksyl ewentualnie fluoropodstawiony, grupe alkilotio lub alkoksyalkoksyl; wzglednie jeden z podstaw- ników R 1 i R 5 oznacza atom chlorowca, a drugi z nich oznacza atom wodoru, a R 2 oznacza grupe 1-morfolinowa, 1-pi- perydynowa lub dialkiloaminowa; R 4 i R 5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru lub alkil; ......... PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są zastosowanie inhibitora H+, K+-ATPazy i glukokortykoidu oraz preparat farmaceutyczny.
Polipowatość może ogólnie powstać w nosie i przewodzie pokarmowym. W nosie polipy są bladymi workami tkanki, które powstają w jamie nosowej. Ich bladość jest ogólnie spowodowana słabym dopływem krwi. Nie jest wiadomo, co powoduje powstawanie polipów, lecz ich obecność jest często wiązana z pewnymi stanami, np. astmą i nietolerancją aspiryny. W ogólnej populacji częstotliwość występowania polipów nosa jest niska, około tylko 1%, lecz 13% astmatyków i 36% astmatyków z nietolerancją aspiryny cierpi na polipowatość nosa. Wystę powanie jednocześ nie trzech czynników, polipowatości nosa, nietolerancji aspiryny i astmy, to tak zwany zespół Widala.
Polipowatość nosa ogólnie leczy się w dwu etapach. Początkowo zmniejszenie rozmiarów polipów osiąga się chirurgicznie lub przez stosowanie miejscowe donosowego preparatu steroidowego, np. fosforanu betametazonu sodu. Po uzyskaniu zmniejszenia rozmiarów konieczne jest długoterminowe utrzymanie tego zmniejszenia przez regularne stosowanie donosowego aerozolu steroidowego, takiego jak dipropionian beklometazonu, budesonid lub propionian flutikazonu. Gdy potrzebne jest szybkie polepszenie, stosuje się doustne steroidy, takie jak prednisolon lub deksametazon, albo syntetyczne hormony adrenokortykotropowe (patrz V. J. Lund, Diagnosis and treatment of nasal polyps, Brit. Med. J. 1995 r., 311, 1411-4). Proponowano także stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych w leczeniu polipowatości nosa (patrz WO 9703659-A).
Inhibitory H+, K+-ATPazy są znaną klasą środków farmaceutycznych ogólnie stosowanych w terapii do leczenia chorób zwią zanych z sokiem ż ołą dkowym. Przykładami inhibitorów H+, K+-ATPazy są np. związki znane pod rodzajowymi nazwami omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol i leminoprazol. Niektóre z tych związków ujawniono np. w EP-A1-0005129, EP-A1-174726, EP-A1-166287 i GB 2163747.
Te substancje farmaceutyczne są ogólnie znane jako przydatne do hamowania wydzielania soku żołądkowego u ssaków, w tym ludzi, przez kontrolowanie wydzielania soku żołądkowego na końcowym etapie szlaku sekrecji soku. Tak więc w bardziej ogólnym sensie można je stosować w profilaktyce i leczeniu chorób związanych z sokiem żołądkowym u ludzi i innych ssaków, w tym np. zapalenia przełyku z zarzucaniem treści żołądkowej, zapalenia żołądka, zapalenia dwunastnicy, wrzodów żołądka i wrzodów dwunastnicy.
W American Journal of Gastroenterology, tom 91 nr 10, 1996 r., David Johnson, World Literature Review, str. 2245-2246 wykazano działanie inhibitorów H+, K+-ATPazy na astmę związaną z refluksem żołądkowo-jelitowym.
Obecnie niespodziewanie stwierdzono, że inhibitory H+, K+-ATPazy w połączeniu z glukokortykoidami są przydatne w leczeniu polipów nosa, szczególnie, gdy zawodzą znane sposoby leczenia.
Zatem wynalazek dotyczy zastosowania inhibitora H+, K+-ATPazy, którym jest związek o ogólnym wzorze I ο
il
Hetj—X — S—Het2 w którym Het1 oznacza
PL 190 902 B1
Het2 oznacza
a X oznacza
gdzie N w ugrupowaniu benzimidazolowym Het2 oznacza, że jeden z atomów węgla pierścienia podstawiony R6-R9 ewentualnie może być zastąpiony niepodstawionym atomem azotu;
R1 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil lub alkoksyl, z tym, że R1 i R3 nie oznaczają jednocześnie alkoksyli; a R2 oznacza alkil, alkoksyl ewentualnie fluoro-podstawiony, grupę alkilotio lub alkoksyalkoksyl; względnie jeden z podstawników R1 i R3 oznacza atom chlorowca, a drugi z nich oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę 1-morfolinową , 1-piperydynową lub dialkiloaminową;
R4 i R5 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub alkil;
R6-R9 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, alkil, alkoksyl, chlorowcoalkoksyl, alkilokarbonyl lub alkoksykarbonyl;
R10 oznacza atom wodoru, względnie R10 i R3 razem tworzą pierścień zawierający 6-8 atomów węgla; a
R11 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub alkil; przy czym związek o wzorze (I) ma ewentualnie postać farmaceutycznie dopuszczalnej soli zasadowej lub postać obojętną, albo jest pojedynczym enancjomerem lub mieszaniną racemiczną; z tym, że każdy alkil lub alkilenyl ma łańcuch prosty lub rozgałęziony i zawiera 1-6 atomów węgla, oraz glukokortykoidu do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do podawania jednocześnie, oddzielnie lub kolejno w leczeniu zespołu Widala.
Każdy alkil lub alkilenyl ma łańcuch prosty lub rozgałęziony i zawiera korzystnie 1-4 atomy węgla, a atom chlorowca oznacza korzystnie atom fluoru, chloru lub bromu, a zwłaszcza atom fluoru lub chloru.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania inhibitora H+, K+-ATPazy, którym jest powyżej określony związek o ogólnym wzorze I, oraz glukokortykoidu do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do podawania jednocześnie, oddzielnie lub kolejno w leczeniu polipów nosa.
Ponadto wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego do podawania jednocześnie, oddzielnie lub kolejno w leczeniu zespołu Widala, zawierającego substancje czynne i ewentualnie nośnik i/lub substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancje czynne zawiera inhibitor H+, K+-ATPazy, którym jest powyżej określony związek o ogólnym wzorze I, oraz glukokortykoid.
Ponadto wynalazek dotyczy preparatu farmaceutycznego do podawania jednocześnie, oddzielnie lub kolejno w leczeniu polipów nosa, zawierającego substancje czynne i ewentualnie nośnik i/lub substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancje czynne zawiera inhibitor H+, K+-ATPazy, którym jest powyżej określony związek o ogólnym wzorze I, oraz glukokortykoid.
Zgodne z wynalazkiem korzystnie jako glukokortykoid stosuje się steroid o miejscowym działaniu przeciwzapalnym, korzystniej budesonid, dipropionian beklometazonu lub propionian flutikazonu.
PL 190 902 B1
Zgodnie z wynalazkiem korzystnie jako inhibitor H+, K+-ATPazy stosuje się związek o wzorze Ia
lub jego zasadową sól albo (-)-enancjomer lub zasadową sól (-)-enancjomeru.
Innymi przykładami szczególnie korzystnych związków o wzorze I do stosowania zgodnie z wynalazkiem są
PL 190 902 B1
N(CH3)2
PL 190 902 B1
Jak wspomniano powyżej, inhibitor H+, K+-ATPazy zgodnie z wynalazkiem ma korzystnie wzór (la): innymi słowy jest to korzystnie omeprazol lub zasadowa sól omeprazolu albo (-)-enancjomer omeprazolu lub jego zasadowa sól.
Gdy związek o wzorze (I) ma postać farmaceutycznie dopuszczalnej soli zasadowej, to jest to korzystnie sól Mg2 +, Ca2+, Na+ lub K+, a korzystniej sól Mg2+.
Inhibitor H+, K+-ATPazy i glukokortykoid stosowane zgodnie z wynalazkiem można podawać doustnie, doodbytniczo lub pozajelitowo. Chociaż wpływ inhibitorów na polipy nosa stwierdzono u pacjentów, którym podawano omeprazol doustnie, są dzi się , ż e ten wpływ inhibitora na polipy jest wpływem układowym, niezależnym od stosowanej drogi podawania. Zatem zmniejszenie rozmiarów polipów powinno się osiągać przy tych innych drogach podawania.
Odpowiednie do stosowania zgodnie z wynalazkiem są dostępne w handlu preparaty farmaceutyczne inhibitorów H+, K+-ATPazy. Przykłady takich preparatów omeprazolu obejmują powlekane powłoczką jelitową peletki omeprazolu umieszczone w kapsułkach lub sformułowane w wielojednostkowe tabletkowane postacie dawkowane; powlekane powłoczką jelitową tabletki omeprazolu lub jego zasadowej soli oraz roztwory do podawania pozajelitowego zawierające zasadową sól omeprazolu.
Dawka podawanego inhibitora H+, K+-ATPazy będzie się zmieniać w zależności od typu leczonych polipów nosa i stanu pacjenta. Jednak dawka przy podawaniu doustnym, doodbytniczym lub dożylnym będzie ogólnie wynosić 1 - 100 mg inhibitora H+, K+-ATPazy dziennie, zazwyczaj doustnie podaje się 10 - 40 mg dziennie.
Wynalazek można stosować w połączeniu z innymi kuracjami, o których wiadomo, że łagodzą inne objawy ogólnie wiązane z polipami nosa. Innymi słowy wynalazek można stosować w leczeniu zespołu Widala, na który składają się polipy nosa, astma i nietolerancja aspiryny. Wynalazek można także stosować w leczeniu innych chorób zapalnych górnych dróg oddechowych, takich jak ostre i przewlekłe zapalenie nosa i zatok oraz alergiczny i niealergiczny nież yt nosa, a takż e dolnych dróg oddechowych, takich jak astma.
Korzystne glukokortykoidy to steroidy o miejscowym działaniu przeciwzapalnym. Przykłady odpowiednich steroidów to budesonid, rofleponid, palmitynian rofleponidu, cyklesonid, furanokarboksylan mometazonu, propionian flutykazonu, 16a,17a-butylidenodioksy-6a,9a-difluoro-11e,21-dihydroksypregna-1,4-dieno-3,20-dion, 6a,9a-difluoro-11e-hydroksy-16a,17a-dibutylidenodioksy-17a-metylotioandrost-4-en-3-on, 16a,17a-butylidenodioksy-6a,9a-difluoro-11e-hydroksy-3-oksoandrosta-1,4-dieno17e-karbotionian S-metylu, 9a-chloro-6a-fluoro-11 a-hydroksy-16a-metylo-3-okso-17a-propionyloksyandrosta-1,4-dieno-17a-karboksylan metylu, 6a,9a-difluoro-11 e-hydroksy-16a-metylo-3-okso-17a-propionyloksy-androsta-1,4-dieno-17e-karbotionian S-(2-oksotetrahydrofuran-3S-ylu), tipredan, acetonid fluocynolonu, flunisolid, flumetazon, deksametazon, betametazon, dipropionian beklometazonu, deflazakort, kortiwazol, lub kortizol i/lub hydrokortizol, ewentualnie w ich czystych izomerycznych postaciach, o ile takie postaci istnieją, oraz w postaci ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli.
Steroidy do stosowania zgodnie z wynalazkiem można podawać w znanych dawkach, np. 40 - 3000 μg dziennie. Podawanie można realizować przez inhalację doustnie lub donosowo. Steroidy można ewentualnie przystosować do podawania z inhalatora z suchym proszkiem, ciśnieniowego inhalatora dozującego lub rozpylacza.
Gdy steroidy podaje się z inhalatora ciśnieniowego, to korzystnie mają one postać mikrorozdrobnioną. Przeprowadza się je w stan zawiesiny lub rozpuszcza w ciekłej mieszaninie propelentów. Odpowiednie do stosowania propelenty to chlorofluorowęglowodory, węglowodory lub wodorofluoroalkany. Szczególnie korzystnymi propelentami są P134a (tetrafluoroetan) i P227 (heptafluoropropan), z których każdy można stosować sam lub w kombinacji. Ewentualnie stosuje się je w kombinacji z innymi propelentami i/lub środkami powierzchniowo czynnymi i/lub innymi zaróbkami, np. etanolem, środkami powierzchniowo czynnymi, środkami smarującymi, antyutleniaczami i środkami stabilizującymi.
Gdy steroidy podaje się z użyciem rozpylacza, mogą mieć one postać rozpylonej wodnej zawiesiny lub roztworu, sporządzonych bez nastawiania odczynu i toniczności lub z takim nastawianiem, przy czym rozpylacz może zawierać dawkę jednostkową lub być urządzeniem wielodawkowym.
Wynalazek opisano dokładniej w odniesieniu do następujących przykładów.
P r z y k ł a d 1
Kobieta w wieku 53 lat, cierpiąca na zespół Widala od kilku lat, lecz odmawiająca chirurgicznej operacji polipów, cierpiała na łagodne bóle w górnej części brzucha i brak było u niej poprawy stanu polipów po miejscowym i układowym leczeniu kortykosteroidami. Jednak po dwu tygodniach przyjmowania przepisanego jej omeprazolu, w dawce 20 mg dziennie, z jednoczesnym przyjmowaniem 100 μg
PL 190 902 B1 budesonidu (preparat wodny) donosowo dwa razy dziennie i 6 mg deflazakortu dziennie, odczuła stopniową poprawę w oddychaniu przez nos. Ostatecznie wyzdrowiała całkowicie z polipów.
P r z y k ł a d y 2-10
Dziewięciu pacjentów, każdego ze stanem przedstawionym w poniższej tabeli 1, leczono w okresie dwu tygodni. Leczenie obejmowało podawanie 20 mg omeprazolu, 100 μg (donosowo) budesonidu i 3 - 15 mg (doustnie) deflazakortu (deflazakortu użyto w tak małej ilości dla zapewnienia zdyscyplinowania pacjenta). Wyniki podano w tabeli 1.
T a b e l a 1
Przykład nr Stan Wynik
2 Zespół Widala Czasowa ulga
3 Zespół Widala Wynik pozytywny
4 Zespół Widala Wynik pozytywny
5 Polipowatość nosa Długotrwała ulga
6 Polipowatość nosa Bez wpływu
7 Polipowatość nosa Wynik pozytywny
8 Polipowatość nosa Wynik pozytywny
9 Polipowatość nosa i nietolerancja aspiryny Wynik pozytywny
10 Polipowatość nosa i astma Bez wpływu
Wynik pozytywny oznacza, że pacjent odczuł spadek wycieku z nosa, znaczącą poprawę wentylacji oddechowej nosa i zmniejszenie rozmiarów polipów. Pacjent, który dzięki leczeniu odczuł czasową ulgę, doznał nawrotu polipowatości po wycofaniu omeprazolu i deflazakortu (działający miejscowo przeciwzapalnie steroid, to jest budesonid, podawano stosownie do potrzeb). Jednakże po wznowieniu leczenia w tym samym reżimie uzyskano znaczące zmniejszenie rozmiarów polipów.
Początkowo, po pierwszych 2 tygodniach leczenia, pacjent z przykładu 5, który doznał długotrwałej ulgi, nie odniósł żadnej korzyści, ale kontynuacja leczenia omeprazolem dała wynik pozytywny po 2 miesiącach.

Claims (16)

1. Zastosowanie inhibitora H+, K+-ATPazy, którym jest związek o ogólnym wzorze I
O
Het,—X —S—Het2 w którym Het1 oznacza
PL 190 902 B1
Het2 oznacza a X oznacza gdzie N w ugrupowaniu benzimidazolowym Het2 oznacza, że jeden z atomów węgla pierścienia podstawiony R6-R9 ewentualnie może być zastąpiony niepodstawionym atomem azotu;
R1 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil lub alkoksyl, z tym, że R1 i R3 nie oznaczają jednocześnie alkoksyli; a R2 oznacza alkil, alkoksyl ewentualnie fluoro-podstawiony, grupę alkilotio lub alkoksyalkoksyl; względnie jeden z podstawników R1 i R3 oznacza atom chlorowca, a drugi z nich oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę 1-morfolinową, 1-piperydynową lub dialkiloaminową;
R4 i R5 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub alkil;
R6 i R9 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, alkil, alkoksyl, chlorowcoalkoksyl, alkilokarbonyl lub alkoksykarbonyl;
R10 oznacza atom wodoru, względnie R10 i R3 razem tworzą pierścień zawierający 6-8 atomów węgla; a
R11 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub alkil; przy czym związek o wzorze (I) ma ewentualnie postać farmaceutycznie dopuszczalnej soli zasadowej lub postać obojętną, albo jest pojedynczym enancjomerem lub mieszaniną racemiczną; z tym, że każdy alkil lub alkilenyl ma łańcuch prosty lub rozgałęziony i zawiera 1-6 atomów węgla;
oraz glukokortykoidu do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do podawania jednocześnie, oddzielnie lub kolejno w leczeniu zespołu Widala.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, w którym jako glukokortykoid stosuje się steroid o miejscowym działaniu przeciwzapalnym.
3. Zastosowanie według zastrz. 2, w którym jako glukokortykoid stosuje się budesonid, dipropionian beklometazonu lub propionian flutikazonu.
4. Zastosowanie według zastrz. 1 albo 2, albo 3, w którym inhibitor H+, K+-ATPazy stanowi związek o wzorze Ia lub jego zasadowa sól albo (-)-enancjomer lub zasadowa sól (-)-enancjomeru.
5. Zastosowanie inhibitora H+, K+-ATPazy, którym jest związek o ogólnym wzorze I
PL 190 902 B1 ο
II
Het—X—S—Hetj w którym Het1 oznacza
Het2 oznacza a X oznacza gdzie N w ugrupowaniu benzimidazolowym Het2 oznacza, że jeden z atomów węgla pierścienia podstawiony R6-R9 ewentualnie może być zastąpiony niepodstawionym atomem azotu;
R1 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil lub alkoksyl, z tym, że R1 i R3 nie oznaczają jednocześnie alkoksyli; a R2 oznacza alkil, alkoksyl ewentualnie fluoro-podstawiony, grupę alkilotio lub alkoksyalkoksyl; względnie jeden z podstawników R1 i R3 oznacza atom chlorowca, a drugi z nich oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę 1-morfolinową, 1-piperydynową lub dialkiloaminową;
R4 i R5 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub alkil;
R6 i R9 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, alkil, alkoksyl, chlorowcoalkoksyl, alkilokarbonyl lub alkoksykarbonyl;
R10 oznacza atom wodoru, względnie R10 i R3 razem tworzą pierścień zawierający 6-8 atomów węgla; a
R11 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub alkil; przy czym związek o wzorze (I) ma ewentualnie postać farmaceutycznie dopuszczalnej soli zasadowej lub postać obojętną, albo jest pojedynczym enancjomerem lub mieszaniną racemiczną; z tym, że każdy alkil lub alkilenyl ma łańcuch prosty lub rozgałęziony i zawiera 1-6 atomów węgla;
oraz glukokortykoidu do wytwarzania preparatu farmaceutycznego do podawania jednocześnie, oddzielnie lub kolejno w leczeniu polipów nosa.
6. Zastosowanie według zastrz. 5, w którym jako glukokortykoid stosuje się steroid o miejscowym działaniu przeciwzapalnym.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, w którym jako glukokortykoid stosuje się budesonid, dipropionian beklometazonu lub propionian flutikazonu.
8. Zastosowanie według zastrz. 5 albo 6, albo 7, w którym inhibitor H+, K+-ATPazy stanowi związek o wzorze la
PL 190 902 B1 lub jego zasadowa sól albo (-)-enancjomer lub zasadowa sól (-)-enancjomeru.
9. Preparat farmaceutyczny do podawania jednocześnie, oddzielnie lub kolejno w leczeniu zespołu Widala, zawierający substancje czynne i ewentualnie nośnik i/lub substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancje czynne zawiera inhibitor H+, K+-ATPazy, którym jest związek o ogólnym wzorze I ο
II
Hetj—X—S—Hetj w którym Het1 oznacza
Het2 oznacza a X oznacza /
gdzie N w ugrupowaniu benzimidazolowym Het2 oznacza, że jeden z atomów węgla pierścienia podstawiony R6-R9 ewentualnie może być zastąpiony niepodstawionym atomem azotu;
R1 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil lub alkoksyl, z tym, że R1 i R3 nie oznaczają jednocześnie alkoksyli; a R2 oznacza alkil, alkoksyl ewentualnie fluoro-podstawiony, grupę alkilotio lub alkoksyalkoksyl; względnie jeden z podstawników R1 i R3 oznacza atom chlorowca, a drugi z nich oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę 1-morfolinową, 1-piperydynową lub dialkiloaminową;
R4 i R5 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub alkil;
R6 i R9 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, alkil, alkoksyl, chlorowcoalkoksyl, alkilokarbonyl lub alkoksykarbonyl;
PL 190 902 B1
R10 oznacza atom wodoru, względnie R10 i R3 razem tworzą pierścień zawierający 6-8 atomów węgla; a
R11 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub alkil; przy czym związek o wzorze (I) ma ewentualnie postać farmaceutycznie dopuszczalnej soli zasadowej lub postać obojętną, albo jest pojedynczym enancjomerem lub mieszaniną racemiczną; z tym, że każdy alkil lub alkilenyl ma łańcuch prosty lub rozgałęziony i zawiera 1-6 atomów węgla;
oraz glukokortykoid.
10. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 9, znamienny tym, że jako glukokortykoid zawiera steroid o miejscowym działaniu przeciwzapalnym.
11. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 10, znamienny tym, że jako glukokortykoid zawiera budesonid, dipropionian beklometazonu lub propionian flutikazonu.
12. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 9 albo 10, albo 11, znamienny tym, że jako inhibitor H+, K+-ATPazy zawiera związek o wzorze la lub jego zasadową sól albo (-)-enancjomer lub zasadową sól (-)-enancjomeru.
13. Preparat farmaceutyczny do podawania jednocześnie, oddzielnie lub kolejno w leczeniu polipów nosa, zawierający substancje czynne i ewentualnie nośnik i/lub substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancje czynne zawiera inhibitor H+, K+-ATPazy, którym jest związek o ogólnym wzorze I ο
II
Het,—X — S—Het w którym Het1 oznacza
Het2 oznacza r
a X oznacza
PL 190 902 B1 gdzie N w ugrupowaniu benzimidazolowym Het2 oznacza, że jeden z atomów węgla pierścienia podstawiony R6-R9 ewentualnie może być zastąpiony niepodstawionym atomem azotu;
R1 i R3 niezależnie oznaczają atom wodoru, alkil lub alkoksyl, z tym, że R1 i R3 nie oznaczają jednocześnie alkoksyli; a R2 oznacza alkil, alkoksyl ewentualnie fluoro-podstawiony, grupę alkilotio lub alkoksyalkoksyl; względnie jeden z podstawników R1 i R3 oznacza atom chlorowca, a drugi z nich oznacza atom wodoru, a R2 oznacza grupę 1-morfolinową, 1-piperydynową lub dialkiloaminową;
R4 i R5 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru lub alkil;
R6-R9 są jednakowe lub różne i oznaczają atom wodoru, atom chlorowca, alkil, alkoksyl, chlorowcoalkoksyl, alkilokarbonyl lub alkoksykarbonyl;
R10 oznacza atom wodoru, względnie R10 i R3 razem tworzą pierścień zawierający 6 - 8 atomów węgla; a
R11 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub alkil;
przy czym związek o wzorze (I) ma ewentualnie postać farmaceutycznie dopuszczalnej soli zasadowej lub postać obojętną, albo jest pojedynczym enancjomerem lub mieszaniną racemiczną; z tym, ż e każ dy alkil lub alkilenyl ma łań cuch prosty lub rozgałę ziony i zawiera 1-6 atomów wę gla;
oraz glukokortykoid.
14. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 13, znamienny tym, że jako glukokortykoid zawiera steroid o miejscowym działaniu przeciwzapalnym.
15. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 14, znamienny tym, że jako glukokortykoid zawiera budesonid, dipropionian beklometazonu lub propionian flutikazonu.
16. Preparat farmaceutyczny według zastrz. 13 albo 14, albo 15, znamienny tym, że jako inhibitor H+, K+-ATPazy zawiera związek o wzorze la /
n (la) lub jego zasadową sól albo (-)-enancjomer lub zasadową sól (-)-enancjomeru.
PL332692A 1996-10-11 1997-10-01 Zastosowanie inhibitora H໋ , K໋ -ATPazy i glukokortykoidu oraz preparat farmaceutyczny PL190902B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9603725A SE9603725D0 (sv) 1996-10-11 1996-10-11 New teatment
PCT/SE1997/001651 WO1998016228A1 (en) 1996-10-11 1997-10-01 USE OF AN H+, K+-ATPase INHIBITOR IN THE TREATMENT OF NASAL POLYPS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL332692A1 PL332692A1 (en) 1999-09-27
PL190902B1 true PL190902B1 (pl) 2006-02-28

Family

ID=20404214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL332692A PL190902B1 (pl) 1996-10-11 1997-10-01 Zastosowanie inhibitora H໋ , K໋ -ATPazy i glukokortykoidu oraz preparat farmaceutyczny

Country Status (33)

Country Link
EP (1) EP0946175B1 (pl)
JP (1) JP4100713B2 (pl)
KR (1) KR100510812B1 (pl)
CN (1) CN1146416C (pl)
AR (1) AR008886A1 (pl)
AT (1) ATE230597T1 (pl)
AU (1) AU738310B2 (pl)
BR (1) BR9711896A (pl)
CA (1) CA2268305C (pl)
CZ (1) CZ298799B6 (pl)
DE (1) DE69718347T2 (pl)
DK (1) DK0946175T3 (pl)
EE (1) EE04043B1 (pl)
ES (1) ES2188995T3 (pl)
HU (1) HUP0000036A3 (pl)
ID (1) ID23692A (pl)
IL (1) IL129324A0 (pl)
IS (1) IS1930B (pl)
MY (1) MY117918A (pl)
NO (1) NO321007B1 (pl)
NZ (1) NZ334786A (pl)
PL (1) PL190902B1 (pl)
PT (1) PT946175E (pl)
RS (1) RS49599B (pl)
RU (1) RU2197966C2 (pl)
SA (1) SA97180641B1 (pl)
SE (1) SE9603725D0 (pl)
SK (1) SK284252B6 (pl)
TR (1) TR199900770T2 (pl)
TW (1) TW568784B (pl)
UA (1) UA59374C2 (pl)
WO (1) WO1998016228A1 (pl)
ZA (1) ZA978842B (pl)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6846799B1 (en) * 1998-08-18 2005-01-25 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
US6270747B1 (en) 1998-08-18 2001-08-07 The University Of California In vitro and in vivo assay for agents which treat mucus hypersecretion
US7354894B2 (en) 1998-08-18 2008-04-08 The Regents Of The University Of California Preventing airway mucus production by administration of EGF-R antagonists
CN1736502A (zh) * 1999-03-03 2006-02-22 奥普蒂诺斯公司 鼻传送装置
CA2467652A1 (en) * 2001-11-19 2003-05-30 Altana Pharma Ag Reversible proton pump inhibitors for the treatment of airway disorders
CA2478958A1 (en) * 2002-03-14 2003-09-18 Altana Pharma Ag Use of proton pump inhibitors for the treatment of airway disorders
US20050165041A1 (en) * 2002-05-07 2005-07-28 Altana Pharma Ag Combination for the treatment of airway disorders
RS95304A (sr) * 2002-05-07 2006-12-15 Altana Pharma Ag. Nova kombinacija za tretman oboljenja disajnih puteva
FR2845915B1 (fr) * 2002-10-21 2006-06-23 Negma Gild Utilisation du tenatoprazole pour le traitement du reflux gastro-oesophagien
US7879833B2 (en) 2002-12-12 2011-02-01 Nycomed Gmbh Combination medicament
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
PT1670482E (pt) 2003-09-16 2014-03-12 Takeda Gmbh Utilização de ciclesonida para o tratamento de doenças respiratórias
RU2252025C1 (ru) * 2003-11-28 2005-05-20 Дальневосточный государственный медицинский университет Способ лечения избыточной грануляционной ткани гортани и трахеи
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CN104408249B (zh) * 2014-11-24 2017-09-26 广州供电局有限公司 单芯电缆导体热性参数的确定方法及系统
KR101974504B1 (ko) * 2017-04-10 2019-05-03 재단법인 아산사회복지재단 호산구성 비용종 동물모델

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1429184A (en) * 1972-04-20 1976-03-24 Allen & Hanburys Ltd Physically anti-inflammatory steroids for use in aerosols
GB1571629A (en) * 1977-11-30 1980-07-16 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions containing beclomethasone dipropionate

Also Published As

Publication number Publication date
ATE230597T1 (de) 2003-01-15
PT946175E (pt) 2003-04-30
KR20000049046A (ko) 2000-07-25
EE9900118A (et) 1999-10-15
CA2268305C (en) 2006-11-28
MY117918A (en) 2004-08-30
NO991619L (no) 1999-04-06
IS1930B (is) 2004-05-18
SA97180641B1 (ar) 2005-12-18
CZ122999A3 (cs) 1999-09-15
ES2188995T3 (es) 2003-07-01
AU738310B2 (en) 2001-09-13
HU0000036D0 (pl) 2002-05-29
SE9603725D0 (sv) 1996-10-11
CZ298799B6 (cs) 2008-02-06
NZ334786A (en) 2000-12-22
BR9711896A (pt) 1999-08-24
TR199900770T2 (xx) 1999-06-21
AR008886A1 (es) 2000-02-23
NO991619D0 (no) 1999-04-06
SK284252B6 (sk) 2004-12-01
EP0946175A1 (en) 1999-10-06
EP0946175B1 (en) 2003-01-08
TW568784B (en) 2004-01-01
ID23692A (id) 2000-05-11
YU16399A (sh) 2000-03-21
HUP0000036A3 (en) 2003-02-28
HUP0000036A2 (hu) 2002-05-29
WO1998016228A1 (en) 1998-04-23
ZA978842B (en) 1998-04-14
KR100510812B1 (ko) 2005-08-31
JP2001508034A (ja) 2001-06-19
UA59374C2 (uk) 2003-09-15
IL129324A0 (en) 2000-02-17
JP4100713B2 (ja) 2008-06-11
CN1146416C (zh) 2004-04-21
EE04043B1 (et) 2003-06-16
RU2197966C2 (ru) 2003-02-10
PL332692A1 (en) 1999-09-27
SK38499A3 (en) 2000-03-13
DK0946175T3 (da) 2003-03-17
IS5021A (is) 1999-04-08
HK1022848A1 (en) 2000-08-25
DE69718347T2 (de) 2003-08-28
CN1232397A (zh) 1999-10-20
AU4640997A (en) 1998-05-11
NO321007B1 (no) 2006-02-27
RS49599B (sr) 2007-06-04
CA2268305A1 (en) 1998-04-23
DE69718347D1 (de) 2003-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL190902B1 (pl) Zastosowanie inhibitora H໋ , K໋ -ATPazy i glukokortykoidu oraz preparat farmaceutyczny
US6599927B2 (en) Use of an H+, K+-ATPase inhibitor in the treatment of Widal's Syndrome
IL216932A (en) Composition of pharmaceuticals containing azalastine and cyclozonide and method for the manufacture of a periodic allergy treatment containing this composition
ATE477804T1 (de) Verfahren zur behandlung von entzündlichen erkrankungen des verdauungstrakts mit topisch wirksamen kortikosteroiden
JP2008110991A (ja) 処置方法
BERNSTEIN et al. Therapy with cromolyn sodium
AU2018353360B2 (en) Aqueous compositions comprising bilastine and mometasone
EP1289945B1 (en) Aniline disulfide derivatives for treating allergic diseases
Vervloet et al. Intranasal fluticasone once daily compared with once-daily cetirizine in the treatment of seasonal allergic rhinitis: results of a multicentre, double-blind study
HK1022848B (en) Use of a combination of h+, k+ -atpase inhibitors and glucocorticoids in the treatment of nasal polyps
CN1897952B (zh) 中性白细胞增多抑制剂
PL214869B1 (pl) Synergistyczna kombinacja zawierajaca roflumilast i (R, R)-formoterol
AU2001253807B2 (en) Compositions containing a benzamide disulfide derivative for treating allergic diseases
Sandborn Nicotine in the treatment of ulcerative colitis

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20081001