PL191118B1 - Kwas 2(S)-(2-benzoilo-fenyloamino)-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylo-oksazol-4-ilo)-etoksy]-fenylo}-propionowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz jego zastosowanie - Google Patents

Kwas 2(S)-(2-benzoilo-fenyloamino)-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylo-oksazol-4-ilo)-etoksy]-fenylo}-propionowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz jego zastosowanie

Info

Publication number
PL191118B1
PL191118B1 PL328871A PL32887197A PL191118B1 PL 191118 B1 PL191118 B1 PL 191118B1 PL 328871 A PL328871 A PL 328871A PL 32887197 A PL32887197 A PL 32887197A PL 191118 B1 PL191118 B1 PL 191118B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
phenyl
ppar
gamma
6alkylene
Prior art date
Application number
PL328871A
Other languages
English (en)
Other versions
PL328871A1 (en
Inventor
Timothy Mark Willson
Robert Anthony Mook Jr.
Istvan Kaldor
Brad Richard Henke
David Norman Deaton
Jon Loren Collins
Jeffrey Edmond Cobb
Markus Brackeen
Matthew Jude Sharp
John Mark O'callaghan
Greg Alan Erickson
Grady Evan Boswell
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10789571&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL191118(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of PL328871A1 publication Critical patent/PL328871A1/xx
Publication of PL191118B1 publication Critical patent/PL191118B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/52—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/54—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C229/56—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with amino and carboxyl groups bound in ortho-position
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

1. Zwiazek o wzorze (l) : jakim jest kwas 2 (S)-(2-benzoilo-fenyloamino)-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylo-oksazol-4-ilo)-etoksy]- -fenylo}-propionowy, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowy związek kwasu 2(S)-(2-benzoilo-fenyloamino)-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylo-oksazol-4-ilo)-etoksy]-fenylo}-propionowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz jego zastosowanie w medycynie. Przedmiotowy związek wykazuje aktywność, w tym aktywność agonistyczną, wobec aktywowanego peroksysomowym proliferatorem receptora gamma (PPAR-gamma) umożliwiającą im modulowanie poziomu glukozy we krwi u ssaków.
Leczenie typu II lub insulinoniezależnej cukrzycy (NIDDM) jest niezadowalające pomimo szerokiego stosowania insuliny, sulfonylomoczników (np. chlorpropamid, tolbutamid, tolazamid), i biguanidów (np. phenformin, metformin) jako doustnych środków hipoglikemicznych. Leczenie NIDDM zwykle rozpoczyna się kombinacją diety i ćwiczeń, z dalszym doustnym podawaniem środków hipoglikemicznych (np. sulfonylomoczników) i w ostrzejszych przypadkach, insuliny. Niestety dostępne środki hipoglikemiczne dają liczne niepożądane toksyczne skutki ograniczające ich przydatność w leczeniu NIDDM. Istnieje wyraźne zapotrzebowanie na opracowanie nowych środków hipoglikemicznych, które mogą być mniej toksyczne lub które skutkują, gdy inne są nieskuteczne.
W ostatniej dekadzie klasa związków znanych jako tiazolidynodiony (np. opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5089514, 4342771, 4367234, 4340605, 5306726) pojawiły się jako skuteczne przeciwcukrzycowe środki polepszające wrażliwość na insulinę docelowych tkanek (mięśni szkieletowych, wątroby, tkanki tłuszczowej) w modelach zwierzęcych NIDDM, a także redukują poziomy lipidów i insuliny w tych modelach zwierzęcych. Ostatnio wykazano, że tiazolidinodion troglitazon okazał się mieć ten sam korzystny wpływ na ludzkich pacjentów cierpiących na upośledzoną tolerancję glukozy, stan metaboliczny poprzedzający rozwój NIDDM, jak i pacjentów cierpiących na NIDDM (J. J. Nolan i in., N. Eng. J. Med. 1188-1193, 331 (1994)). Chociaż mechanizm działania jest niejasny, tiazolidinodiony nie powodują wzrostu sekrecji insuliny lub liczby i powinowactwa miejsc wiązania receptora insuliny, sugerując, że tiazolidinodiony wzmacniają poreceptorowe zdarzenia w kaskadzie sygnalizacji insulinowej (J. R. Colca i D. R. Morton, Antihyperglycemic tiazolidinediones: ciglitazone and its analogs w New Antidiabetic Drugs, wyd. C. J. Bailey i P. R. Flatt, Smith-Gordon, New York, 255-261 (1990)).
Tiazolidinodiony indukują także in vitro różnicowanie adipocytów w preadipocytowych liniach komórek (A. Hiragun i in. J. Cell. Physiol. 924-930, 134 (1988); R. F. Kleitzen i in., Mol. Pharmacol. 393-398, 41 (1992)). Traktowanie preadipocytowych linii komórek tiazolidynodionem pioglitazonem powoduje zwiększenie ekspresji specyficznych dla adipocytów genów aP2 i adypsyny, jak też białek transportujących glukozę GLUT-1 i GLUT-4, co sugeruje, że hipoglikemiczny wpływ tiazolidynodionów in vivo może być mediowany przez tkankę tłuszczową.
Ostatnio odkryto członka nadrodziny receptorów steroidowych/tarczycowych/retinoidowych aktywowanych ligandem czynników transkrypcyjnych nazwany aktywowanym peroksysomowym proliferatorem receptorem gamma (PPAR-gamma). PPAR-gamma jest jednym z podrodziny blisko spokrewnionych PPAR kodowanych niezależnymi genami (C. Dreyer, i in., Cell 879-887, 68 (1992); A. Schmidt, i in., Mol. Endocrinol. 1634-1641, 6, (1992); Y. Zhu, i in., J. Biol. Chem. 26897-26820, 268 (1993); S. A. Kliewer i in., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 7355-7359, 91, (1994)). Wydzielono trzy PPAR ssaków i nazwano PPAR-alfa, PPAR-gamma i NUC-1. Te PPAR regulują ekspresję docelowych genów wiążąc się z elementami sekwencji DNA, nazwanymi elementami odpowiedzi PPAR (PPRE). Jak dotąd PPRE zidentyfikowano w enhancerach licznych genów kodujących białka regulujące metabolizm lipidów, co sugeruje, że PPAR grają istotną rolę w adypogennej kaskadzie sygnałowej i homeostazie lipidów (H. Keller i W. Wahli, Trends Endocrin. Met. 291-296, 4 (1993)). Obecnie doniesiono, że tiazolidynodiony są silnymi i selektywnymi aktywatorami PPAR-gamma i wiążą się bezpośrednio z receptorem PPAR-gamma (J. M. Lehmann i in., J. Biol. Chem. 12953-12956, 270 (1995)), udowadniając, że PPAR-gamma jest możliwym celem działania leczniczego tiazolidynodionów.
Odkryto obecnie nową grupę związków wiążących się i aktywujących receptor PPAR-gamma. Związki te także wykazują dobrą aktywność obniżania poziomu glukozy we krwi, awięc mają zastosowanie w leczeniu i/lub profilaktyce hiperglikemii, dyslipidemii i w szczególności w leczeniu cukrzycy typu II.
Mogą także mieć zastosowanie w leczeniu i/lub profilaktyce innych chorób, w tym cukrzycy typu I, hipertriglicerydemii, zespołu X, oporności na insulinę, niewydolności krążenia, dyslipidemii cukrzycowej, hyperlipidemii, hypercholesteremii, nadciśnienia i chorób układu krążenia, szczególnie miażdżycy naczyń. Ponadto te związki mogą być przydatne w regulowaniu apetytu i pobieraniu pokarmów u pacjentów cierpiących na zaburzenia takie jak otyłość, anoreksja, bulimia, i anoreksja psychiczna.
PL 191 118 B1
Odpowiednio przedmiotem niniejszego wynalazku jest związek o wzorze (I):
jakim jest kwas 2(S)-(2-benzoilo-fenyloamino)-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylo-oksazol-4-ilo)-etoksy]-fenylo}-propionowy, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat.
Przedmiotem jest również kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik oraz jako substancję aktywną przedmiotowy związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat.
Przedmiotem jest także zastosowanie związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia choroby mediowanej PPAR-gamma, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia do obniżenia poziomu glukozy we krwi, oraz do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia cukrzycy typu II.
Jest zrozumiałe dla specjalisty, że termin leczenie rozciąga się na profilaktykę, jak też leczenie ustabilizowanych chorób lub objawów. Ponadto należy rozumieć, że ilość związku według wynalazku konieczna do stosowania w leczeniu będzie się wahała w zależności od natury leczonego stanu oraz wielu i stanu pacjenta i będzie ostatecznie zależała od decydującego o tym lekarza lub weterynarza. Jednak ogólnie dawki stosowane przy leczeniu ludzi będą typowo w zakresie 0,02-5000 mgdziennie, np. 1-1500 mg dziennie. Żądana dawka może być dogodnie podawana w jednej porcji lub w podzielonych porcjach w odpowiednich odstępach, np. jako dwie, trzy, cztery lub więcej porcji dziennie.
Chociaż możliwe jest podawanie związku według niniejszego wynalazku w celach leczniczych leczniczo jako surowego związku, korzystnie przygotowuje się składnik czynny w postaci farmaceutycznej kompozycji. Kompozycja oprócz związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, jednego lub kilka farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, może zawierać ewentualnie inne lecznicze i/lub profilaktyczne składniki. Nośniki muszą być „dopuszczalne” w tym sensie, że są zgodne z innymi składnikami preparatu i nie są szkodliwe dla przyjmującego.
Kompozycja według niniejszego wynalazku obejmuje postacie szczególnie wytworzone do podawania doustnego, policzkowego, pozajelitowego, przezskórnego, inhalacji, donosowego, śluzówkowego, implantowego lub doodbytniczego, jednakże korzystne jest podawanie doustne. Do policzkowego podawania, preparat może mieć postać tabletek lub kołaczyków skomponowanych w konwencjonalny sposób. Tabletki i kapsułki do doustnego podawania mogą zawierać konwencjonalne zarobki, takie jak środki wiążące, (np., syrop, guma arabska, żelatyna, sorbitol, tragakant, klej skrobiowy lub poliwinylopirolidon), wypełniacze (np., laktoza, cukier, mikrokrystaliczna celuloza, skrobia kukurydziana, fosforan wapnia lub sorbitol), środki smarujące (np., stearynian magnezu, kwas stearynowy, talk, poli(glikol etylenowy) lub krzemionka), środki dezintegrujące (np., skrobia ziemniaczana lub glikolan skrobi sodowej) lub środki zwilżające, takie jak laurylosiarczan sodu. Tabletki mogą być powlekane zgodnie ze sposobami dobrze znanymi.
Alternatywnie, związek według niniejszego wynalazku można wprowadzać do doustnych ciekłych preparatów takich jak np. wodne lub olejowe zawiesiny, roztwory, emulsje, syropy lub eliksiry. Ponadto preparaty zawierające te związki można sporządzać jako suchy produkt do roztwarzania w wodzie lub innych odpowiednich nośnikach przed użyciem. Takie ciekłe preparaty mogą zawierać konwencjonalne dodatki takie jak środki tworzenia zawiesin takie jak syrop sorbitolu, metyloceluloza, syrop glukoza/cukier, żelatyna, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza, żel stearynianu glinu lub uwodorniane jadalne tłuszcze; środki emulgujące takie jak lecytyna, monooleinian sorbitanu lub guma arabska; niewodne nośniki (które mogą obejmować jadalne oleje) takie jak olej migdałowy, frakcjonowany olej kokosowy, estry olejowe, glikol propylenowy lub alkohol etylowy; i konserwanty takie jak p-hydroksybenzoesany metylu lub propylu lub kwas sorbowy. Takie preparaty mogą także być preparowane jako czopki, np., zawierające konwencjonalne podstawy do czopków takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.
PL 191 118B1
Dodatkowo, kompozycja według niniejszego wynalazku może być komponowane do pozajelitowego podawania przez zastrzykiwanie lub ciągłą infuzję. Preparaty do iniekcji mogą przybierać takie formy jak zawiesiny, roztwory lub emulsje w olejowych lub wodnych nośnikach i mogą zawierać środki tworzące preparat, takie jak środki tworzące zawiesiny, stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, składnik czynny może być proszkiem do roztwarzania w odpowiednim nośniku (np., sterylnej, apirogennej wodzie) przed użyciem.
Kompozycja według wynalazku może także być wytwarzana jako depot. Takie długo działające preparaty można podawać przez wszczepienie (np. podskórnie lub domięśniowo) lub przez zastrzyk domięśniowy. Odpowiednio, związki według wynalazku można komponować z odpowiednimi polimerycznymi lub hydrofobowymi substancjami (np. jako emulsję w dopuszczalnym oleju), żywicami jonowymiennymi lub jako słabo rozpuszczalne pochodne jak słabo rozpuszczalne sole.
Kompozycja według wynalazku może zawierać 0,1-99% składnika czynnego, dogodnie 30-95% dla tabletek i kapsułek i 3-50% przez ciekłych preparatów.
Zgodnie z ogólnym procesem wytwarzania, związek o wzorze (I) można wytwarzać ze związku o wzorze (II), w którym Ph oznacza fenyl, ze związkiem o wzorze (III), w którym R oznacza atom wodoru H, lub Ms opuszczającą grupę mezylanową
Odpowiednie warunki reakcji w załączonych przykładach jak również w publikacji, np., Chung iin., Selective Functionalization of (S)-Tyrosine, Tetrahedron, 49(26), str. 5767-5776, (1993), Solar iin., Selective O-Alkilation of Tyrosine, Journal of Organie Chemistry, 31, str. 1996-1997 (1966), O.Mitsunobu, Synthesis, str. 1 (1981), i D.L. Hughes, Org. React. tom 42, str. 335 (1992).
Związek o wzorze (II) otrzymuje się ze związku o wzorze (IIa)
poprzez odwodornienie z udziałem katalizatora odwodornienia w obecności akceptora wodoru. Korzystnie akceptorem wodoru jest aromatyczny nitrozwiązek.
Następujące przykłady podano dla zilustrowania syntezy związku według niniejszego wynalazku. Stosowane tutaj symbole i konwencje stosowane w tych procesach, schematach i przykładach są zgodne ze stosowanymi w współczesnej literaturze naukowej, np., Journal of the American Chemical Society. Jeśli nie podano inaczej, wszystkie substraty otrzymano ze źródeł handlowych i użyto bez dalszego oczyszczania. Konkretnie następujące skróty można stosować w przykładach i w opisie: g (gramy); mg (miligramy); l (litry); ml (mililitry); ml (mikrolitry); psi (funty na cal kwadratowy); M (molowy); mM (milimolowy); i. v. (dożylny); Hz (herc); MHz (megaherc); mol (mole); RT lub rt (temperatura pokojowa); min (minuty); h (godziny); mp. (temperatura topnienia); TLC (chromatografia cienkowarstwowa); HPLC (chromatografia cieczowa wysokociśnieniowa); tr (czas retencji); RP (odwrócone fazy); MeOH (metanol); TFA (kwas trifluorooctowy); THF (tetrahydrofuranu); DMSO (dimetylosulfotlenek); EtOAc (octan etylu); DCM (dichlorometan); DMF (dimetyloformamid); Et3N (trietyloamina); 1,1-karbonylodiimidazol (CDI); chloromrówczan izobutylu (iBuCF); N-hydroksysukcynimid (HOSu);
PL 191 118 B1
N-hydroksybenzotriazol (HOBT); azodikarboksylan dietylu (DEAD); diwęglan di-t-butylu ((BOC2)O); chlorowodorek etylokarbodiimidu (EDC); chlorek bis(2-okso-3-oksazolidynylo)fosfinowy (BOP); t-butyloksykarbonyl (BOO); dicykloheksylokarbodiimid (DCC); benzyloksykarbonyl (Cbz); NaHCO3 (nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu). Wszystkie odnośniki do eteru oznaczają eter dietylowy; solanka odnosi się do nasyconego roztworu wodnego NaCl. Jeśli nie podano inaczej, wszystkie temperatury wyraża się w °C (stopniach Celsjusza). Wszystkie reakcje prowadzono w temperaturze pokojowej, jeśli nie podano inaczej.
Widma 1HNMR rejestrowano na instrumencie Varian VXR-300, Varian Unity-300 lub Varian Unity-400. Przesunięcia chemiczne wyraża się w częściach na milion (ppm, 8 jednostek). Stałe sprzężenia wyrażone są w hercach (Hz). Wzory rozszczepień oznaczono jako s, singlet; d, dublet; t, tryplet; q, kwartet; m, multiplet; br, szerokie.
Widma masowe o niskiej rozdzielczości (MS) zarejestrowano na spektrometrach JOEL JMS-AK505HA, JOEL SX-102 lub SCIEX-APIiii. Wszystkie widma masowe zarejestrowano w trybie jonów dodatnich przy jonizacji elektronatryskowej (ES), chemicznej jonizacji (CI), uderzenia elektronowego (El) lub szybkiego bombardowania atomów (FAB). Podczerwone (IR) widma otrzymano na spektrometrze Nicolet 510 FT-IR stosując 1mm celkę NaCl. Skręcenie zarejestrowano na polarymetrze Perkin-Elmer 241. Wszystkie reakcje obserwowano metodą cienkowarstwowej chromatografii na 0,25 mm płytkach na żelu krzemionkowym E. Merck (60F-254), z wizualizacją światłem UV, 7% kwasem etanolofosfomolibdenowym lub roztworem aldehydu p-anizolowego. Rzutową kolumnową chromatografię przeprowadzono na żelu krzemionkowym (230-400 mesh, Merck).
Produkty oczyszczono metodą preparatywnej wysokociśnieniowej cieczowej chromatografii z odwróconymi fazami (RP-HPLC) z użyciem Waters Model 3000 Delta Prep wyposażonego w nabój z promieniowym upakowaniem Delta-pak (C18, 300 A, 15 m,47 mm x 300 mm) lub systemu Pharmacia LKB z użyciem kolumn krzemionkowym Merck Lobar lub C18 z odwróconymi fazami. Liniowe gradienty stosowane we wszystkich przypadkach i natężenie przepływu wynosiło 10-100 ml/minutę (t0= 5,0 min.). Wszystkie rozpuszczalniki zawierały 0,1% TFA. Analityczną czystość oceniano metodą RP-HPLC stosując system Waters 600E wyposażony w spektrometr z macierzą diodową Waters 990 (I zakres 200-400 nM) lub system Hewlett Packard seria 1050 wyposażony w spektrometr z macierzą diodową. Fazą stacjonarną była kolumna Dynamax C8 (25 cm x 4,1 mm), Dynamax 60A C18 (25cm x 4,6 mm), Vydac C18 (5 m, 4,6 mm x 250 mm) lub Rainin C18(5 m, 4,6 mm x 250 mm). Natężenie przepływu wynosiło 1,0 do1,5 ml/min. (t0=2,8 lub 3,0 min.) i układy rozpuszczalników były jak opisano poniżej. Enancjomeryczną czystość oceniono stosując kolumnę Chiralpak AD (25 cm x 4,6 mm) lub Chiralpak OD (25 cm x 4,6 mm) na systemie Hewlett Packard seria 1050 wyposażonym w spektrometr z macierzą diodową lub systemie Supercritical Fluid (SFC) stosując CO2/metanol jako ruchomą fazę.
Przykład 1
Związek pośredni 1 ester metylowy kwasu (S)-2-(2-benzoilo-fenyloamino)-3-(4-hydroksyfenylo)-propionowego
Mieszaną mieszaninę 92 g (0,45 mol) 2-benzoilocyklo-heksanonu, (Danny, W. A. i in. J. Med. Chem. 1978, 21 (5), 430-7) 78 g (0,40 mol) estru metylowego L-tyrozyny, 17,0 g palladu na węglu aktywnym (10%) ogrzewano z refluksem przez 2 godziny w 1 l anizolu, powstałą wodę usunięto w urządzeniu Deana-Starka. Mieszaninę ochłodzono do 80°C i Pd/C odsączono i przemyto 50 ml anizolu trzykrotnie. Mieszaninę ochłodzono do 40°C, dodano 1l heksanu i trzymano w temperaturze -20°C przez 48 godzin. Ciało stałe przesączono, przemyto 200 ml heksanu pięciokrotnie z wytworzeniem 89,0 g surowego estru metylowego kwasu (S)-2-(2-benzoilo-fenyloamino)-3-(4-hydroksyfenylo)-propionowego. To ciało stałe zmieszano z 220 ml MeOH i zawiesinę ogrzewano z refluksem przez 30 min. Mieszaninę ochłodzono do 0°C, produkt przesączono i przemyto 50 ml zimnego (-20°C) MeOH dwukrotnie, następnie osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 67,4 g tytułowego związku. Temperatura topnienia 185-6°C; MS niskiej rozdzielczości (ESP+) m/e 376 (MH+).
Przykład 2
Związek pośredni 2 ester metylowy kwasu 2(S)-(2-benzoilo-fenyloamino)-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylo-oksazol-4-ilo)-etoksy]-fenylo}-propionowego
Roztwór 0,25 g związku pośredniego 1 (0,67 mmol), 0,20 g 2-(5-metylo-2-fenylo-oksazol-4-ilo)etanolu (0,98 mmol, 1,5 równoważnika, Maybridge), i 0,35 g trifenylofosfiny (1,33 mmol, 2,0 równoważnika) w 10 ml bezwodnego THF ochłodzono do 0°C i potraktowano 0,21 ml azodikarboksylanu dietylu (1,33 mmol, 2,0 równoważnika). Reakcję pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej
PL 191 118B1 przez 18 godzin, zatężono pod próżnią, oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na żelu krzemionkowym (7:3 heksan:EtOAc). Dało to 0,26 g (70%) tytułowego związku jako żółtej piany: temperatura topnienia 55-60°C; MS niskiej rozdzielczości (ES) m/e 561 (MH+).
Przykład 3 kwas 2 (S)-(2-benzoilo-fenyloamino)-3-{4-(2-(5-metylo-2-fenylo-oksazol-4-ilo)-etoksy]-fenylo}-propionowy
Roztwór 0,21 g (0,37 mmol) związku pośredniego 2 w 20 ml 6:4 THF:woda potraktowano 13 mg (0,56 mmol, 1,5 równoważnika) LiOH. Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 3 godziny TLC (SiO2, 7:3 heksan:EtOAc) wskazała znaczącą ilość substratu przy Rf = 0,51 i główny nowy składnik przy początku. Roztwór potraktowano dodatkowymi 6 mg LiOH i mieszano przez dodatkowe 2 godziny, gdy TLC wskazała na brak substratu. Roztwór zobojętniono dodając 1 ml 1N wodnego roztworu HCl i odparowano na wyparce obrotowej dla usunięcia THF. Powstała żółta mieszanina, którą ekstrahowano CHCl3 (3 x 20 ml). Połączone ekstrakty przemyto wodą (3 x 50 ml), osuszono nad bezwodnym MgSO4 i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 0,20 g (99%) tytułowego związku jako żółtej piany: temperatura topnienia 85-90°C; 1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz) d 8,66 (d, 1H, J=7,8), 7,91 (m, 2H), 7,64-7,33 (m, 10H), 7,13 (d, 2H, J=8,3), 6,82 (m, 3H), 6,62 (t, 1H, J=7,5), 4,54 (m, 1H), 4,15 (t, 2H, J=6,5), 3,10 (m, 2H), 2,90 (t, 2H, J=6, 5), 2,34 (s, 3H); MS niskiej rozdzielczości (ES) m/e 547 (MH+);
Anal. (C34H30N2O5OH2O)
Obliczono: C, 73,98; H, 5,59; N, 5,07
Znaleziono: C, 73,91; H, 5,62; N, 5,00;
TLC (CH2Cl2/MeOH(95:5)) : Rf=0,49.
Przykład 4
Alternatywny związek pośredni 1
Związek pośredni 1 wytworzono stosując następujący proces alternatywny. Ester metylowy L-tyrozyny (1,00 równoważnika, 0,96% wagowych), 2-benzoilocykloheksanon (W.A. Danny i in., J. Med. Chem., 21 (5), str. 430-437 (1978)) (1,00 równoważnika, 1,00% wagowych) i dimetoksyetan (5 objętości), połączono i ogrzewano do refluksu przez noc. 2-2,5 Objętości rozpuszczalnika usunięto przez destylację i zawiesinę pozostawiono do ochłodzenia do temperatury otoczenia. Produkt zebrano przez sączenie próżniowe, przemyto 0,5 objętościami zimnego dimetoksyetanu i osuszono pod zwykłą próżnią przez noc. Ten produkt (1,00% wagowych, 1,00 równoważnika) połączono z 10% palladu na węglu, (0,10% wagowych), paranitrotoluenem (0,75 równoważnika, 0,27% wagowych) i 1-butanolem (8,0 -12,0 objętości) i ogrzewano do intensywnego refluksu przez cztery do 18 godzin w atmosferze azotu. Zawiesinę przesączono na gorąco, pod azotem, przez warstwę celitu, warstwę przemyto gorącym 1-butanolem (2-5 objętości) i przesącz ochłodzono do temperatury otoczenia. Po ochłodzeniu kryształy zebrano przez sączenie próżniowe, przemyto raz zimnym absolutnym etanolem i osuszono na powietrzu.
Przykład 5 kwas 2 (S)-(2-benzoilo-fenyloamino)-3-{4-(2-(5-inetylo-2-fenylo-oksazol-4-ilo)-etoksy]-fenylo}-propionowy
Związek wytworzono następującym alternatywnym sposobem. Do zawiesiny fenolu, związku pośredniego 117, (1,0 równoważnika, 1,0% wagowych) w dimetylosulfotlenku (1,0 objętości)/wodzie (2,0 objętości) dodano stały NaOH (2,4 równoważnika, 0,26% wagowych). Powstały roztwór mieszano w temperaturze 50°C i roztwór mezylanu, związkupośredniego 167 (1,28 równoważnika, 1,0% wagowych) w dimetylosulfotlenku (3,0 objętości) dodano kroplami z szybkością pozwalającą zachować temperaturę 48-52°C. Tę mieszaninę mieszano w temperaturze 48-52°C przez 22 godziny, ochłodzono do 25°C i przemyto trzykrotnie eterem metylowo-t-butylowym (6,0 objętości). Fazęwodną rozcieńczono najpierw etanolem (2,0 objętości), a następnie lodowatym kwasem octowym (2,0 objętości), anastępnie dodano kroplami wodę (6,0 objętości) do roztworu z energicznym mieszaniem. Zarodki kryształów dodano, gdy roztwór stał się mętny. Powstały osad przesączono, przemyto wodą (6,0 objętości), następnie etanolem:wodą 150:50 (12,0 objętości) i osuszono próżniowo w temperaturze 50°C. Powstałe żółte ciało stałe rekrystalizowano z etanolu:wody 195:5 (18,0 objętości) i osuszono próżniowo do stałej masy w temperaturze 50°C.
Przykład 6
Drugi alternatywny sposób wytwarzania przedmiotowego związku
Związek z przykładu 3 wytworzono następującym drugim alternatywnym sposobem. Do mieszaniny estru fenolu, związku pośredniego 23, (1% wagowych) 2-(5-metylo-2-fenylo-oksazol-4-ilo)etanolu (dostępny w handlu z Maybridge) (0,65% wagowych), i trifenylofosfiny (0,88% wagowych) w toluenie
PL 191 118 B1 (3,5 objętości) w temperaturze 40°C dodano roztwór azodikarboksylanu diizopropylu (0,66 objętości) w toluenie (0,5 objętości) kroplami z szybkością pozwalającą na utrzymanie temperatury pomiędzy 40 i 50°C. Po zakończeniu reakcji (HPLC) powstały roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C usuwając toluen (2 objętości), pozostawiono do ochłodzenia do temperatury pokojowej, rozcieńczono eterem metylowo-t-butylowym (4 objętości) i ochłodzono do 0°C. Po godzinie w temperaturze 0°C mieszaninę przesączono dla usunięcia tlenku trifenylofosfiny i wkładkę filtracyjną przemyto zimnym (0°C) eterem metylowo-t-butylowym (2 objętości). Powstały roztwór przemyto 2,5 N NaOH (2,5 objętości, 0°C). Dodano 2,5 N NaOH (2,5 objętości) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej do zakończenia hydrolizy (HPLC). Dodano dimetylosulfotlenek (5 objętości) i fazy oddzielono. Fazę wodną przemyto eterem metylowo-t-butylowym (3 objętości), rozcieńczono najpierw etanolem (2,0 objętości), a następnie lodowatym kwasem octowym (2,0 objętości), następnie dodano kroplami wodę (6,0 objętości) do roztworu z energicznym mieszaniem. Zarodki kryształów dodano, gdy roztwór stał się mętny. Powstały osad przesączono, następnie przemyto etanolem:wodą/50:50 (6 objętości). Powstałe ciała stałe umieszczono w zawiesinie w gorącym etanolu:wodzie/50:50 (6 objętości) i przesączono w temperaturze 70°C. Powstałe żółte ciało stałe rekrystalizowano z etanolu:wody/95:5 (13,0 objętości) i osuszono próżniowo do stałej masy w temperaturze 50°C.
Wykazanie skuteczności związku
Protokoły
1. Próba nietrwałej współtransfekcji PPAR-gamma: Chimeryczne plazmidy ekspresji receptora pSG5-mPPARg i pSG5-hPPARg oraz plazmid reporterowy (UAS)5-tk-CAT opisano wcześniej (Kliewer, S. A., i in. Cell 83, 813-819 (1995); J. M. Lehmann i in., J. Biol. Chem. 92953-12956, 270 (1995)). Próby nietrwałej współtransfekcji z użyciem tych plazmidów przeprowadzono jak opisano wcześniej (Kliewer, S. A., i in. Cell 83, 813-819 (1995); J. M. Lehmann i in., J. Biol. Chein. 12953-12956, 270 (1995)).
2. Próba wiązania liganda hPPARgamma: Domenę wiązania liganda PPAR-gamma (aminokwasy 195-475) poddano ekspresji z N-terminalną 10x-histydynową etykietą w komórkach E. coli. Komórki poddano lizie i receptor oczyszczono przy pomocy epitopowej etykiety. Wyjściowy roztwór białka rozcieńczono do 200 nM w buforze próby (50 mM Tris, 50 mM KCl, 20 mM CHAPS pH 8, 2 mM EDTA, 10 mM DTT (Fresh)) tuż przed użyciem.
Testowe związki wytworzono jako 6 mM roztwory wyjściowe w DMSO. Dwa kolejne 10-krotne rozcieńczenia wykonano buforem próby z wytworzeniem stężeń związku i DMSO 60 mM i 1%, odpowiednio. 12,5 ml rozcieńczonego związku dodano do dołka ostatniej z lewej kolumny płytki do mikromiareczkowania zawierającej 67,5 ml bufora próby, zawartość dołka mieszano i 25 ml tego roztworu przeniesiono do kolejnego dołka, gdzie zmieszano go z 50 ml bufora próby (3-krotne rozcieńczenie). Tę operację powtórzono otrzymując łącznie 11 stężeń ułożonych rzędami w 96-dołkowej płytce dla każdego testowanego związku. Dołki z kolumny najbardziej na prawo użyto dla kontroli. Dla każdego eksperymentu odpowiednią ilość 3H-BRL 49653 wydmuchano do suchej masy w szklanej fiolce, ponownie umieszczono w zawiesinie w buforze próby (50 mM Tris, 50 mM KCl, 20 mM CHAPS pH 8, 2 mM EDTA, 10 mM DTT (Fresh)) z wytworzeniem stężenia 400 nM, wymieszano i sonikowano przez 10 sekund. Radioligand ([3H]-BRL 49653) i receptor dodano do każdego dołka płytki zawierającej testowany związek. Płytki inkubowano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, a następnie ochłodzono na lodzie przez 30 minut. 50 ml Próbki z każdego ciołka pojedynczej płytki testowej jednocześnie załadowano na. zrównoważony 96-dołkowy blok przesączania żelowego AGTC (Advanced Genetics Technology Corp.) stosując automatyczną pipetę Zymak Rapidplate. Blok umieszczono na wierzchu czystej płytki do mikromiareczkowania i odwirowano przy przeciążeniu 1100 g przez 4 min. Dodano 200 ml płynu scyntylacyjnego do każdego dołka, płytki uszczelniono i pozostawiono do zrównoważenia przez co najmniej 4 godziny przed zliczeniem na liczniku Wallac 1250 Microbeta.
Niespecyficzne wiązanie oceniane na podstawie kontrolnych dołków zawierających nadmiar [3H]-BRL 49653 odjęto od wartości dla wszystkich dołków i zbudowano wykresy stężenia związku względem związanego CPM. Ki określono z nieliniowego dopasowania metodą najmniejszych kwadratów danych do pojedynczego modelu wiązania współzawodniczącego. Dla celów analizy danych wykorzystano Kd dla [3HJ-BRL 49653 200 nM.
3. Ocena in vivo: Eksperymenty przeprowadzono na myszach db/db (n=40-48), w przybliżeniu w wieku 60 dni, podzielonych na grupy traktowane lekiem lub nośnikiem. Z każdej grupy 8-12 zwierząt umieszczono w klatkach metabolicznych Nalgene; 2 na klatkę. Resztę zwierząt pomieszczono w standardowych klatkach; 3-4 na klatkę. Testowane związki rozpuszczono w odpowiednim nośniku. Zwie8
PL 191 118B1 rzętom podawano nośnik lub związek (dawka -5 mg/kg) podawany w ilości 5 ml/kg, dwa razy dziennie, doustnym zgłębnikiem przez 10 dni. Dokonywano codziennych pomiarów dla myszy z metabolicznych klatek dla ustalenia zużycia pokarmu i wodę, wydalania moczu i glukozy w moczu oraz zmian masy ciała. Zwierzęta ze zwykłych klatek ważono co około 4 dni w przybliżeniu dla oceny zmian masy ciała. Równą liczbę zwierząt z każdej grupy zabierano w dniach 0, 4, 7 i 14. Myszy znieczulano izolfluranem, pobierano próbki krwi metodą nakłucie serca i analizowano dla określenia poziomu w osoczu glukozy, insuliny, łącznego cholesterolu, triglicerydów i nieestryfikowanych wolnych kwasów tłuszczowych (NEFA).
Dane biologiczne dla przedmiotowego związku
Związek
PPARg krotność aktywna
Przykład 3
PPARg EC50 PPARg Ki (nM) (nM)
20 % obniżenia glukozy w osoczu
70%

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o wzorze (l): jakim jest kwas 2 (S)-(2-benzoilo-fenyloamino)-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylo-oksazol-4-ilo)-etoksy]-fenylo}propionowy, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól lub solwat.
  2. 2. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera związek określony tak jak w zastrzeżeniu 1lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub solwat.
  3. 3. Zastosowanie związku określonego tak jak w zastrzeżeniu 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu, do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia choroby mediowanej PPAR-gamma.
  4. 4. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że dotyczy wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia do obniżenia poziomu glukozy we krwi.
  5. 5. Zastosowanie według zastrz. 3, znamienne tym, że dotyczy leku przeznaczonego do leczenia cukrzycy typu II.
PL328871A 1996-02-28 1997-02-26 Kwas 2(S)-(2-benzoilo-fenyloamino)-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylo-oksazol-4-ilo)-etoksy]-fenylo}-propionowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz jego zastosowanie PL191118B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9604242.9A GB9604242D0 (en) 1996-02-28 1996-02-28 Chemical compounds
PCT/EP1997/000916 WO1997031907A1 (en) 1996-02-28 1997-02-26 Substituted 4-hydroxy-phenylalcanoic acid derivatives with agonist activity to ppar-gamma

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL328871A1 PL328871A1 (en) 1999-03-01
PL191118B1 true PL191118B1 (pl) 2006-03-31

Family

ID=10789571

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL328871A PL191118B1 (pl) 1996-02-28 1997-02-26 Kwas 2(S)-(2-benzoilo-fenyloamino)-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylo-oksazol-4-ilo)-etoksy]-fenylo}-propionowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz jego zastosowanie

Country Status (40)

Country Link
US (1) US6294580B1 (pl)
EP (1) EP0888317B1 (pl)
JP (1) JP3255930B2 (pl)
KR (1) KR100462730B1 (pl)
CN (1) CN1093124C (pl)
AP (1) AP780A (pl)
AR (1) AR011502A1 (pl)
AT (1) ATE205485T1 (pl)
AU (1) AU717699B2 (pl)
BG (1) BG102792A (pl)
BR (1) BR9707786B1 (pl)
CA (1) CA2247443C (pl)
CY (1) CY2319B1 (pl)
CZ (1) CZ295383B6 (pl)
DE (1) DE69706658T2 (pl)
DK (1) DK0888317T3 (pl)
EA (1) EA001403B1 (pl)
EE (1) EE9800288A (pl)
ES (1) ES2163125T3 (pl)
GB (1) GB9604242D0 (pl)
GE (1) GEP20012580B (pl)
HR (1) HRP970110B1 (pl)
HU (1) HUP0004845A3 (pl)
ID (1) ID15985A (pl)
IL (1) IL125796A (pl)
IS (1) IS1869B (pl)
MY (1) MY119425A (pl)
NO (1) NO311516B1 (pl)
NZ (1) NZ331381A (pl)
OA (1) OA10843A (pl)
PE (1) PE43098A1 (pl)
PL (1) PL191118B1 (pl)
PT (1) PT888317E (pl)
RS (1) RS49586B (pl)
SI (1) SI0888317T1 (pl)
SK (1) SK282753B6 (pl)
TR (1) TR199801707T2 (pl)
UA (1) UA58502C2 (pl)
WO (1) WO1997031907A1 (pl)
ZA (1) ZA971645B (pl)

Families Citing this family (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3215048B2 (ja) 1996-04-03 2001-10-02 日本たばこ産業株式会社 プロピオン酸誘導体及びその用途
CA2259487A1 (en) 1996-07-01 1998-01-08 Margaret Mary Faul Hypoglycemic and hypolipidemic compounds
CN1233241A (zh) 1996-08-19 1999-10-27 日本烟草产业株式会社 丙酸衍生物及其用途
EP1006794B1 (en) 1997-03-12 2007-11-28 Robert W. Esmond A method for treating or preventing alzheimer's disease
ES2200248T3 (es) * 1997-09-19 2004-03-01 Ssp Co., Ltd. Derivados de acudi fenilpropionico sustituido en alfa y medicamento que los contienen.
WO1999018066A1 (en) 1997-10-02 1999-04-15 Sankyo Company, Limited Amidocarboxylic acid derivatives
US6444816B1 (en) * 1997-10-27 2002-09-03 Dr. Reddy's Research Foundation Fused 7-oxo-pyrimidinyl compounds, preparation, composition and use thereof
US6329372B1 (en) * 1998-01-27 2001-12-11 Celltech Therapeutics Limited Phenylalanine derivatives
JP4253126B2 (ja) 1998-01-29 2009-04-08 アムジェン インコーポレイテッド Ｐｐａｒ−ガンマ調節剤
US6583157B2 (en) 1998-01-29 2003-06-24 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
DE69919334T2 (de) 1998-02-26 2005-08-04 Celltech Therapeutics Ltd., Slough Phenylalaninderivate als inhibitoren von alpha4 integrinen
GB9805655D0 (en) 1998-03-16 1998-05-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6521626B1 (en) 1998-03-24 2003-02-18 Celltech R&D Limited Thiocarboxamide derivatives
HUP0103714A3 (en) 1998-05-11 2003-05-28 Takeda Pharmaceutical Oxyiminoalkanoic acid derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity, medicaments containing them and their use
GB9811159D0 (en) 1998-05-22 1998-07-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9811969D0 (en) 1998-06-03 1998-07-29 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
SE9801992D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivative I
RU2243214C2 (ru) * 1998-06-04 2004-12-27 Астразенека Аб Новые производные и аналоги 3-арилпропионовой кислоты
MA26634A1 (fr) * 1998-06-04 2004-12-20 Astra Ab Nouveaux derives de l'acide 3-aryl propionique et analogues
SE9801990D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
WO1999065897A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
GB9814414D0 (en) 1998-07-03 1998-09-02 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9817118D0 (en) 1998-08-07 1998-10-07 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical compounds
GB9821061D0 (en) * 1998-09-28 1998-11-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9821222D0 (en) 1998-09-30 1998-11-25 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6589969B1 (en) 1998-10-16 2003-07-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxylic acid derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
GB9825652D0 (en) 1998-11-23 1999-01-13 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9826174D0 (en) 1998-11-30 1999-01-20 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU2192000A (en) * 1998-12-17 2000-07-03 Mindset Biopharmaceuticals (Usa) Inc. Increasing brain glucose utilization
US6127394A (en) * 1999-03-08 2000-10-03 The University Of Mississippi 1,2-Dithiolane derivatives
US6204288B1 (en) 1999-03-08 2001-03-20 The University Of Mississippi 1,2-dithiolane derivatives
RU2219172C2 (ru) 1999-04-06 2003-12-20 Санкио Компани, Лимитед α-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ
US6528507B1 (en) 1999-04-16 2003-03-04 Dr. Reddy's Laboratories Limited Polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and a pharmaceutical composition containing them
PL351492A1 (en) * 1999-04-16 2003-04-22 Reddys Lab Ltd Dr Novel polymorphic forms of an antidiabetic agent: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2000063189A1 (en) * 1999-04-16 2000-10-26 Novo Nordisk A/S Crystalline r- guanidines, arginine or (l) -arginine (2s) -2- ethoxy -3-{4- [2-(10h -phenoxazin -10-yl)ethoxy]phenyl}propanoate
DE60021368T2 (de) * 1999-04-19 2006-07-27 Lexicon Pharmaceuticals (New Jersey), Inc. Ppar-(gamma) agonisten zur behandlung von type ii diabetes
US6972294B1 (en) 1999-04-20 2005-12-06 Novo Nordisk, A/S Compounds, their preparation and use
US6369055B1 (en) 1999-04-20 2002-04-09 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
US7414128B2 (en) 1999-04-20 2008-08-19 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Crystalline R-guanidines, Arginine or (L)-Arginine (2S)-2-Ethoxy-3-{4-[2-(10H -phenoxazin-10-yl)ethoxy]phenyl}propanoate
US6274608B1 (en) 1999-04-20 2001-08-14 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
WO2000063190A1 (en) * 1999-04-20 2000-10-26 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
EP1171438A1 (en) * 1999-04-20 2002-01-16 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
EP1171414A1 (en) * 1999-04-20 2002-01-16 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
PL351470A1 (en) 1999-04-28 2003-04-22 Aventis Pharma Gmbh Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands
JP2002543194A (ja) * 1999-04-28 2002-12-17 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド 置換二環系ヘテロ環化合物、その製造方法、並びに抗肥満症及び抗高コレステロール血症剤としてのこれらの使用
US6518283B1 (en) 1999-05-28 2003-02-11 Celltech R&D Limited Squaric acid derivatives
JP4618845B2 (ja) * 1999-06-09 2011-01-26 杏林製薬株式会社 ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体
GB9913782D0 (en) * 1999-06-14 1999-08-11 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9914977D0 (en) * 1999-06-25 1999-08-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7041691B1 (en) 1999-06-30 2006-05-09 Amgen Inc. Compounds for the modulation of PPARγ activity
MXPA01013199A (es) * 1999-06-30 2003-08-20 Tularik Inc Compuestos para la modulacion de la actividad de ppary.
US6417212B1 (en) 1999-08-27 2002-07-09 Eli Lilly & Company Modulators of peroxisome proliferator activated receptors
US6706763B1 (en) 1999-09-17 2004-03-16 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. O-anisamide derivatives
EP1939188A1 (en) * 1999-09-22 2008-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Oxa-and thiazole derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents
TWI302149B (en) * 1999-09-22 2008-10-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
US6414002B1 (en) 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
US6534513B1 (en) 1999-09-29 2003-03-18 Celltech R&D Limited Phenylalkanoic acid derivatives
SE9904413D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab Comminuted form
CA2392038A1 (en) * 1999-12-03 2001-06-07 Astrazeneca Ab Crystalline form of (s)-2 ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl} ethoxy) phenyl] propanoic acid
WO2001040192A1 (en) * 1999-12-03 2001-06-07 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Novel heterocyclic compounds and salts thereof and medicinal use of the same
SE9904415D0 (sv) * 1999-12-03 1999-12-03 Astra Ab New process
US6455539B2 (en) 1999-12-23 2002-09-24 Celltech R&D Limited Squaric acid derivates
JP4316787B2 (ja) * 2000-01-11 2009-08-19 壽製薬株式会社 エーテル又はアミド誘導体、その製法並びにそれを含有する糖尿病治療剤、
JP2001261674A (ja) * 2000-03-22 2001-09-26 Mitsui Chemicals Inc ベンゾチオフェン誘導体およびそれを有効成分として含有する核内レセプター作動薬
DE60130910T2 (de) 2000-04-17 2008-07-10 Ucb Pharma, S.A. Enamin-derivate als zell-adhäsionsmoleküle
AU6118001A (en) 2000-05-03 2001-11-12 Tularik Inc Combination therapeutic compositions and methods of use
FR2808798A1 (fr) * 2000-05-09 2001-11-16 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives antagonistes du recepteur de la vitronectine
US6403608B1 (en) 2000-05-30 2002-06-11 Celltech R&D, Ltd. 3-Substituted isoquinolin-1-yl derivatives
US6545013B2 (en) 2000-05-30 2003-04-08 Celltech R&D Limited 2,7-naphthyridine derivatives
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US20030171399A1 (en) 2000-06-28 2003-09-11 Tularik Inc. Quinolinyl and benzothiazolyl modulators
US6740654B2 (en) 2000-07-07 2004-05-25 Celltech R & D Limited Squaric acid derivatives
AU2001275724A1 (en) 2000-08-02 2002-02-13 Celltech R&D Limited 3-substituted isoquinolin-1-yl derivatives
WO2002013864A1 (en) * 2000-08-16 2002-02-21 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions for preventing and treating cancer
JP2004509084A (ja) 2000-08-23 2004-03-25 イーライ・リリー・アンド・カンパニー オキサゾリル−アリールオキシ酢酸誘導体およびそのｐｐａｒアゴニストとしての使用
CA2418104A1 (en) 2000-08-23 2002-02-28 Eli Lilly And Company Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
AU2001284660A1 (en) 2000-08-23 2002-03-04 Eli Lilly And Company Oxazolyl-arylpropionic acid derivatives and their use as ppar agonists
GB0030845D0 (en) * 2000-12-18 2001-01-31 Smithkline Beecham Plc Novel treatment
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
RU2268262C2 (ru) * 2000-12-25 2006-01-20 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные дигидронафталина и лекарственное средство, включающее указанные производные в качестве активного ингредиента
EP1354602B1 (en) 2000-12-26 2006-10-04 Sankyo Company, Limited Medicinal compositions containing diuretic and insulin resistance-improving agent
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
HU230253B1 (hu) 2001-01-26 2015-11-30 Merck Sharp & Dohme Corp Peroxiszóma proliferátor-aktivált receptor (PPAR) aktivátor(ok) és szterin-abszorpció inhibitor(ok) kombinációi és alkalmazásuk vaszkuláris indikációk kezelésére
US7071181B2 (en) 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
DK1355644T3 (da) 2001-01-26 2006-10-23 Schering Corp Anvendelse af substituerede azetidinonforbindelser til behandling af sitosterolæmi
AU2002308295B2 (en) 2001-03-12 2007-08-23 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Steroids as agonists for FXR
WO2002087580A1 (en) * 2001-04-25 2002-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Abc expression promoters
DE60211891T2 (de) * 2001-05-15 2007-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Carbonsäure-substituierte oxazol-derivate zur verwendung als ppar-alpha und -gamma aktivatoren zur behandlung von diabetes
JP4279136B2 (ja) 2001-05-29 2009-06-17 京都薬品工業株式会社 新規複素環化合物およびその医薬用途
PL367676A1 (pl) 2001-05-29 2005-03-07 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Nowe pochodne heterocykliczne i ich zastosowanie w medycynie
DE10127126A1 (de) * 2001-06-05 2002-12-19 Forschungszentrum Juelich Gmbh Geschützte Tyrosinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von O-(2-[·18·F]-Fluorethyl)-L-tyrosin
HRP20031002A2 (en) 2001-06-07 2004-06-30 Lilly Co Eli Modulators of peroxisome proliferator activated receptors (ppar)
CZ20033309A3 (cs) * 2001-06-07 2004-05-12 Eliálillyáandácompany Modulátory receptorů aktivovaných peroxizomálními proliferátory }PPARB
JP2005503377A (ja) * 2001-07-30 2005-02-03 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規ビニルｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−ｌ−チロシン誘導体及び抗糖尿病剤等へのそれらの使用
US7067530B2 (en) 2001-07-30 2006-06-27 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
EP1414785A1 (en) * 2001-07-30 2004-05-06 Novo Nordisk A/S Novel vinyl n-(2-benzoylphenyl)-l-tyrosine derivatives and their use as antidiabetics etc
US20030171377A1 (en) * 2001-08-29 2003-09-11 Bigge Christopher Franklin Antidiabetic agents
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
JP2005504091A (ja) 2001-09-21 2005-02-10 シェーリング　コーポレイション ステロール吸収阻害剤としてアゼチジノンを用いる黄色腫の処置
TW200300681A (en) 2001-11-12 2003-06-16 Ono Pharmaceutical Co Carboxylic acid derivative compound and medicament containing same as active ingredient
CN1582279A (zh) * 2001-11-30 2005-02-16 伊莱利利公司 过氧化物酶体激活的受体激动剂
WO2003053440A1 (en) * 2001-12-11 2003-07-03 Sankyo Company, Limited Medicinal composition
AU2002367154A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-15 Smithkline Beecham Corporation Dosing regimen for ppar-gamma activators
US6933309B2 (en) 2002-01-17 2005-08-23 Toaeiyo Ltd. Halogenobenzyl aminopropionic acid derivatives
CA2474353A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Method for screening a drug ameliorating insulin resistance
US6716842B2 (en) 2002-04-05 2004-04-06 Warner-Lambert Company, Llc Antidiabetic agents
US20060148858A1 (en) * 2002-05-24 2006-07-06 Tsuyoshi Maekawa 1, 2-Azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
JP2004277397A (ja) * 2002-05-24 2004-10-07 Takeda Chem Ind Ltd １，２−アゾール誘導体
GB0214149D0 (en) * 2002-06-19 2002-07-31 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BR0312503A (pt) * 2002-07-09 2007-06-26 Bristol Myers Squibb Co derivados heterocìclicos substituìdos úteis como agentes antidiabéticos e antiobesidade, composição farmacêutica, uso e combinação dos mesmos
AU2003259131A1 (en) 2002-07-09 2004-01-23 Bristol-Myers Squibb Company Substituted heterocyclic derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
AR041481A1 (es) * 2002-10-07 2005-05-18 Hoffmann La Roche Derivados de acido arilpropionico-oxazol y su uso como agonistas de ppar
AU2003287965A1 (en) * 2002-10-24 2004-05-13 Carex Sa Modulation of peroxisome proliferator activated receptors activity
WO2004043457A1 (en) 2002-11-06 2004-05-27 Schering Corporation Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders
CA2503117C (en) * 2002-11-08 2010-12-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Substituted 4-alkoxyoxazol derivatives as ppar agonists
CA2505322A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulator
US7268157B2 (en) * 2002-11-26 2007-09-11 Shenzhen Chipscreen Biosciences, Ltd. Substituted arylalcanoic acid derivatives as PPAR pan agonists with potent antihyperglycemic and antihyperlipidemic activity
US6653334B1 (en) 2002-12-27 2003-11-25 Kowa Co., Ltd. Benzoxazole compound and pharmaceutical composition containing the same
ES2297382T3 (es) 2003-02-14 2008-05-01 Eli Lilly And Company Derivados de sulfonamida como moduladores de ppar.
GB0303600D0 (en) * 2003-02-17 2003-03-19 Glaxo Group Ltd Novel therapeutic method and compositions
US20060142356A1 (en) * 2003-02-17 2006-06-29 Davis Adrian F Novel therapeutic method and compositions for topical administration
JP4589919B2 (ja) 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
JP2006519869A (ja) 2003-03-07 2006-08-31 シェーリング　コーポレイション 置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン化合物を調製するためのプロセス、それらの処方物および使用
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
CA2517571C (en) 2003-03-07 2011-07-05 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
WO2004101560A1 (en) * 2003-05-13 2004-11-25 Synthon B.V. Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof
KR100796093B1 (ko) 2003-07-02 2008-01-21 에프. 호프만-라 로슈 아게 티아졸 고리로 치환된 인돌릴 유도체 및 ｐｐａｒ조절제로서 그의 용도
EP1658285B1 (en) * 2003-08-20 2007-05-02 Eli Lilly And Company Compounds, methods and formulations for the oral delivery of a glucagon like peptide (glp)-1 compound or an melanocortin 4 receptor (mc4) agonist peptide
ATE350369T1 (de) 2003-08-20 2007-01-15 Lilly Co Eli Verbindungen, verfahren und formulierungen zur oralen verabreichung einer glucagon like peptide (glp)-1-verbindung oder eines am melanocortin-4- rezeptor (mc4) als agonist wirkenden peptids
US7223761B2 (en) 2003-10-03 2007-05-29 Amgen Inc. Salts and polymorphs of a potent antidiabetic compound
TW200526588A (en) * 2003-11-17 2005-08-16 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
WO2005051373A1 (ja) 2003-11-26 2005-06-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited 受容体機能調節剤
JP2007516267A (ja) * 2003-12-15 2007-06-21 イーライ リリー アンド カンパニー 選択的ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体モジュレータ
AU2004309271A1 (en) 2003-12-25 2005-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-(4-benzyloxyphenyl)propanoic acid derivatives
WO2005063725A1 (ja) 2003-12-26 2005-07-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited フェニルプロパン酸誘導体
WO2005085235A1 (en) * 2004-03-09 2005-09-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolyl indolyl derivatives as ppar activators
EP1734970B1 (en) 2004-03-12 2014-12-31 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Treatment of fibrosis using fxr ligands
US10987362B2 (en) 2004-03-12 2021-04-27 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Treatment of fibrosis using FXR ligands
ATE405544T1 (de) 2004-07-30 2008-09-15 Salvat Lab Sa Tyrosinderivate als ppar-gamma-modulatoren
AU2005272389B2 (en) * 2004-08-11 2011-08-04 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Novel cyclic aminobenzoic acid derivative
US7622491B2 (en) * 2004-08-13 2009-11-24 Metabolex Inc. Modulators of PPAR and methods of their preparation
PL371841A1 (pl) 2004-12-20 2006-06-26 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
PL372332A1 (pl) 2005-01-19 2006-07-24 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
PL372356A1 (pl) 2005-01-20 2006-07-24 ADAMED Sp.z o.o. Nowe związki, pochodne kwasu 3-fenylopropionowego
WO2006082495A1 (en) * 2005-02-02 2006-08-10 Ranbaxy Laboratories Limited Peroxisome proliferator activated receptor modulators
ITMI20050912A1 (it) 2005-05-19 2006-11-20 Erregierre Spa Processo di preparazione di acidi 3-a-ya(b)-diidrossi-6-a(b)-alchil-5b-colanici
US8097610B2 (en) 2005-08-26 2012-01-17 Shionogi & Co., Ltd. Derivative having PPAR agonistic activity
KR101130380B1 (ko) * 2006-06-13 2012-04-23 상하이 인스티튜트 오브 마테리아 메디카 차이니즈 아카데미 오브 싸이언시즈 헤테로시클릭 비뉴클레오시드 화합물, 그의 제조방법, 약학적 조성물 및 항바이러스성 약제로서의 용도
WO2008028914A1 (en) 2006-09-07 2008-03-13 Nycomed Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
WO2008030604A2 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Rhode Island Hospital Treatment, prevention, and reversal of alcohol-induced brain disease
AU2008209566C1 (en) 2007-01-19 2013-02-14 Intercept Pharmaceuticals, Inc. 23-substituted bile acids as TGR5 modulators and methods of use thereof
JP2008239616A (ja) * 2007-02-28 2008-10-09 Iyaku Bunshi Sekkei Kenkyusho:Kk Ｈｄｌ上昇剤
WO2008117982A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 Crystal Genomics, Inc. Heterocyclic carboxylic acid derivatives and pharmaceutical composition for inhibiting lipid accumulation containing same
EP3053440B1 (en) * 2007-04-11 2020-08-12 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US20160331729A9 (en) * 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
WO2008139879A1 (ja) * 2007-04-26 2008-11-20 Pharmafrontier, Co., Ltd. Ｇ蛋白質共役型レセプター抑制剤および医薬
KR101560844B1 (ko) 2007-06-04 2015-10-15 벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티 트라이-아릴계 화합물 및 이를 포함하는 조성물
EA020310B1 (ru) 2008-07-30 2014-10-30 Интерсепт Фармасьютикалз, Инк. Модуляторы рецептора tgr5 и их применение
ES2663948T3 (es) 2008-11-19 2018-04-17 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de TGR5 y método de uso de los mismos
NZ619408A (en) 2009-03-11 2015-08-28 Omeros Corp Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US8581001B2 (en) 2010-04-16 2013-11-12 Codman & Shurtleff Metformin-cysteine prodrug
WO2012027331A1 (en) 2010-08-27 2012-03-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders
US20120094959A1 (en) 2010-10-19 2012-04-19 Bonnie Blazer-Yost Treatment of cystic diseases
NZ734451A (en) 2012-06-19 2018-12-21 Intercept Pharmaceuticals Inc Preparation, uses and solid forms of obeticholic acid
US9982008B2 (en) 2012-06-19 2018-05-29 Intercept Pharmaceuticals, Inc. Preparation and uses of obeticholic acid
KR101955065B1 (ko) * 2012-06-19 2019-03-06 헬무트 쉬카네더 벤다무스틴 유도체 및 관련 화합물, 및 이의 암 치료 의약 용도
WO2014184104A1 (en) 2013-05-17 2014-11-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
MX2016005995A (es) 2013-11-05 2016-08-17 Ben-Gurion Univ Of The Negev Res And Dev Authority Compuestos para el tratamiento de diabetes y complicaciones de la enfermedad derivadas de la misma.
WO2016071727A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
WO2016100162A2 (en) * 2014-12-19 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 5,5-bicyclic oxazole orexin receptor antagonists
CN104744282A (zh) * 2015-02-17 2015-07-01 南通恒盛精细化工有限公司 一种胰岛素增敏剂的制备工艺
WO2019224393A1 (en) * 2018-05-25 2019-11-28 University Of Copenhagen Fenofibrate for reducing hypoglycemia in type 1 diabetes/lada

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
US4342771A (en) 1981-01-02 1982-08-03 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
US4367234A (en) 1980-07-28 1983-01-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic 5-substituted oxazolidine-2,4-diones
RU1473300C (ru) 1987-06-01 1995-02-09 Научно-производственное объединение "Витамины" Способ получения 4-бензоиламино-3-оксотетрагидротиофена
US5220023A (en) 1989-07-18 1993-06-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Glycine derivatives
DE3941438A1 (de) 1989-12-15 1991-06-20 Hoechst Ag Neue 2-substituierte 4-(3-alkyl-5-tert.-butyl-4-hydroxy-phenyl)-thiazole, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung
US5089514A (en) * 1990-06-14 1992-02-18 Pfizer Inc. 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents
EP0635007A1 (en) 1992-04-10 1995-01-25 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic compounds and their use in the treatment of type ii-diabetes
CZ1095A3 (en) 1992-07-03 1995-10-18 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic compounds, process of their preparation, their use for the preparation of a pharmaceutical preparation and the pharmaceutical composition containing thereof
US5232945A (en) * 1992-07-20 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives
GB9225386D0 (en) 1992-12-04 1993-01-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU692438B2 (en) 1993-03-29 1998-06-11 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives as platelet aggregation inhibitors
GB9311661D0 (en) * 1993-06-05 1993-07-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9311644D0 (en) 1993-06-05 1993-07-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
SE9302332D0 (sv) 1993-07-06 1993-07-06 Ab Astra New compounds
GB9315148D0 (en) 1993-07-22 1993-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JPH08325264A (ja) 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd 新規２−芳香環置換−３−フェニルプロピオン酸またはアクリル酸誘導体
JPH08325263A (ja) * 1995-05-31 1996-12-10 Sumitomo Metal Ind Ltd 新規２−アミノ−３−フェニルプロピオン酸誘導体
JPH08325564A (ja) 1995-06-05 1996-12-10 Nec Corp 有機薄膜ｅｌ素子
CA2259487A1 (en) * 1996-07-01 1998-01-08 Margaret Mary Faul Hypoglycemic and hypolipidemic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ZA971645B (en) 1997-12-10
RS49586B (sr) 2007-04-10
US6294580B1 (en) 2001-09-25
AU2093597A (en) 1997-09-16
CN1218460A (zh) 1999-06-02
CA2247443C (en) 2009-01-27
ID15985A (id) 1997-08-21
AR011502A1 (es) 2000-08-30
SK282753B6 (sk) 2002-12-03
CZ295383B6 (cs) 2005-07-13
KR100462730B1 (ko) 2005-02-28
NZ331381A (en) 2000-06-23
EA001403B1 (ru) 2001-02-26
MY119425A (en) 2005-05-31
NO983940D0 (no) 1998-08-27
AP9700935A0 (en) 1997-04-30
CA2247443A1 (en) 1997-09-04
ATE205485T1 (de) 2001-09-15
GB9604242D0 (en) 1996-05-01
HRP970110B1 (en) 2003-06-30
EP0888317A1 (en) 1999-01-07
ES2163125T3 (es) 2002-01-16
HUP0004845A2 (hu) 2001-05-28
PL328871A1 (en) 1999-03-01
AU717699B2 (en) 2000-03-30
GEP20012580B (en) 2001-11-26
IS1869B (is) 2003-05-09
UA58502C2 (uk) 2003-08-15
AP780A (en) 1999-11-22
HUP0004845A3 (en) 2001-07-30
YU36998A (sh) 1999-09-27
CN1093124C (zh) 2002-10-23
CY2319B1 (en) 2003-11-14
TR199801707T2 (xx) 1998-12-21
PE43098A1 (es) 1998-08-30
JP3255930B2 (ja) 2002-02-12
BG102792A (bg) 1999-08-31
IL125796A (en) 2001-06-14
WO1997031907A1 (en) 1997-09-04
DK0888317T3 (da) 2002-01-21
DE69706658T2 (de) 2002-06-20
NO311516B1 (no) 2001-12-03
KR19990087321A (ko) 1999-12-27
NO983940L (no) 1998-10-27
IS4822A (is) 1998-08-12
JP2000507216A (ja) 2000-06-13
CZ275098A3 (cs) 1999-01-13
EE9800288A (et) 1999-02-15
SI0888317T1 (en) 2002-04-30
HK1015369A1 (en) 1999-10-15
BR9707786A (pt) 1999-07-27
EP0888317B1 (en) 2001-09-12
SK116398A3 (en) 1999-04-13
OA10843A (en) 2001-08-14
BR9707786B1 (pt) 2009-12-01
EA199800664A1 (ru) 1999-04-29
PT888317E (pt) 2002-03-28
HRP970110A2 (en) 1998-04-30
DE69706658D1 (de) 2001-10-18
IL125796A0 (en) 1999-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL191118B1 (pl) Kwas 2(S)-(2-benzoilo-fenyloamino)-3-{4-[2-(5-metylo-2-fenylo-oksazol-4-ilo)-etoksy]-fenylo}-propionowy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ten związek oraz jego zastosowanie
US6506781B1 (en) Oxazole PPAR antagonist
DE60216094T2 (de) Modulatoren der peroxisom-proliferator-aktivierten rezeptoren (ppar)
US6498174B1 (en) Substituted oxazoles and thiazoles derivatives as hPPARγ and hPPARα activators
US6518290B1 (en) Substituted oxazoles and thiazoles derivatives as HPPAr alpha activators
MXPA03003455A (es) Agonistas del receptor beta3-adrenergico y usos de los mismos.
JP2002543073A (ja) Ｐｐａｒ受容体リガンドとしてのジアリール酸誘導体
JPWO2002046176A1 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体の活性化剤
RU2296759C2 (ru) N-замещенные 1н-индол-5-пропионовые кислоты, фармацевтическая композиция, содержащая эти соединения, и их применение (варианты)
Pingali et al. Design and synthesis of novel oxazole containing 1, 3-Dioxane-2-carboxylic acid derivatives as PPAR α/γ dual agonists
CZ20033252A3 (en) Oxazol/ thiazol-derivatives activators of the hppar-alpha receptor
KR101118574B1 (ko) 당뇨병 및 지질 질환 치료용 크로만 카르복시 산 유도체
CZ20033256A3 (en) Process for preparing a thiazole ppar-ligand and polymorphs thereof
EP1940815B1 (en) Salts of modulators of ppar and methods of treating metabolic disorders
KR20050040746A (ko) ＰＰＡＲγ와 ＰＰＡＲα의 활성을 항진시키는 신규화합물, 그것의 제조방법, 및 그것을 함유한 약제 조성물
KR100706600B1 (ko) ＰＰＡＲ ｇａｍｍａ와 ＰＰＡＲ ａｌｐｈａ의 활성을항진시키는 신규 화합물, 그것의 제조방법, 및 그것을함유한 약제 조성물
CN119019309A (zh) 一类gpr40激动-sstr5拮抗双效化合物、其制备方法及其用途
HK1015369B (en) Substituted 4-hydroxy-phenylalcanoic acid derivatives with agonist activity to ppar-gamma

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20110226