PL191449B1

PL191449B1 - Kombinacja terapeutyczna, formulacja farmaceutyczna, zastosowanie mirtazapiny i zastosowanie mirtazapiny i środka antypsychotycznego

Info

Publication number: PL191449B1
Application number: PL335890A
Authority: PL
Inventors: Christophorus Louis Eduard Broekkamp; Hermanus Henricus Gerardus Berendsen; Roger Martin Pinder
Original assignee: Akzo Nobel Nv
Priority date: 1997-03-27
Filing date: 1998-03-25
Publication date: 2006-05-31
Also published as: AU7213998A; DK0969845T3; CN1226036C; CA2284551A1; CZ343199A3; JP2009280596A; PT969845E; JP5023315B2; EP0969845A1; WO1998043646A1; KR100577865B1; EP0969845B1; NZ337618A; CZ298105B6; HK1023293A1; CA2284551C; AR012193A1; DE69833645T2; ATE318604T1; BR9808077A

Abstract

1. Kombinacja terapeutyczna obejmujaca mirtazapine i srodek antypsychotyczny wybrany sposród haloperidolu, kwetiapiny i risperidonu do zastosowania jako lek. 4. Zastosowanie mirtazapiny i srodka antypsychotycznego wybranego z haloperidolu, kwetia- piny i risperidonu do wytwarzania leku do leczenia i/lub profilaktyki zaburzenia psychotycznego. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kombinacja terapeutyczna, formulacja farmaceutyczna, zastosowanie mirtazapiny i zastosowanie mirtazapiny i środka antypsychotycznego.

Określenie „środek antypsychotyczny obejmuje klasyczne leki antypsychotyczne, które działają przez blokowanie receptora D2, które zwykle są określane jako „typowe” antypsychotyki albo neuroleptyki, oraz nowe leki antypsychotyczne, które określa się jako „nietypowe” środki antypsychotyczne. Nietypowość tę określa się w różnoraki sposób, ale ostatnio określono ją jako właściwość zapewniającą równą skuteczność z uznanym lekiem antypsychotycznym, przy wywoływaniu mniejszych objawów pozapiramidowych (Meltzer i in., Br. J. Psychiatry, 1996, 168 supl. 129:23-31). Przykłady typowych i nietypowych środków antypsychotycznych obejmują acepromazynę, chlorproetazynę, chlorpromazynę, cyamemazynę, fluopromazynę, metotrimeprazynę, promazynę, mezorydazynę, pericyazynę, piperacetazynę, pipotiazynę, sulforydazynę, tiorydazynę, acetofenazynę, karfenazynę, diksyrazynę, flufenazynę, perazynę, perfenazynę, prochlorperazynę, tiopropazat, tioproperazynę, trifluperazynę, chlorprotyksen, flupentyksol, tiotyksen, zuklupentyksol, benperidol, bromperidol, droperidol, fluanizon, haloperidol, melperon, moperon, pipamperon, spiperon, timiperon, trifluperidol, fluspirylen, penfluridol, pimozyd, amisulprid, rakloprid, remoksipryd, sulpiryd, sultoprid, tiaprid, molindon, oksypertynę, klozapinę, loksapinę, risperidon, olanzapinę, sertindol, kwetiapinę i zyprazydon.

Stwierdzono, że podanie mirtazapiny, która jest jednym z nowszych leków antydepresyjnych i została ujawniona w opisie patentowym USA nr 4,062,848, w kombinacji ze środkiem antypsychotycznym zwiększa działanie antypsychotyczne środka antypsychotycznego.

Cechą niniejszego wynalazku jest to, że zastosowanie takich kombinacji leków zwiększy działanie stosowanego leku antypsychotycznego, a więc umożliwia zmniejszenie ilości stosowanego środka antypsychotycznego, a zatem umożliwia lepsze kontrolowanie toksyczności i efektów ubocznych.

Wynalazek obejmuje kombinację terapeutyczną obejmującą mirtazapinę i środek antypsychotyczny wybrany spośród haloperidolu, kwetiapiny i risperidonu do zastosowania jako lek. Oczywiste jest, że zgodnie z wynalazkiem pojęcie „mitrazapina” i „środek antypsychotyczny” obejmuje również ich pochodne. Pochodne takie obejmują ich sole dopuszczalne farmaceutycznie. Przydatne sole obejmują sole addycyjne z kwasami, przykładowo z kwasem solnym, fumarowym, maleinowym, cytrynowym albo bursztynowym, przy czym sole te wymienia się jedynie w celu zilustrowania, bez ograniczania wynalazku.

Kombinacje mirtazapiny i środka antypsychotycznego mogą być tu dalej określane jako kombinacje według wynalazku.

Związki wchodzące w skład kombinacji można podawać równocześnie, w tej samej albo w różnych kombinacjach farmaceutycznych, albo kolejno. Jeżeli podaje się je kolejno, odstęp czasu do podania drugiego składnika nie powinien być taki, aby cierpiała na tym skuteczność kombinacji składników czynnych.

Według wynalazku kombinacja do zastosowania jako lek, przeznaczona jest w szczególności do leczenia albo profilaktyki zaburzeń psychotycznych, takich jak schizofrenia, mania, hiperaktywność, uzależnienia, wymioty i zaburzenia schizoidalne.

W zakres wynalazku wchodzi również zastosowanie mirtazapiny do wytwarzania leku do leczenia i/lub profilaktyki zaburzenia psychotycznego, do podawania równocześnie albo sekwencyjnie ze środkiem antypsychotycznym. Wynalazek obejmuje też zastosowanie mirtazapiny i środka antypsychotycznego wybranego z haloperidolu, kwetiapiny i risperidonu do wytwarzania leku do leczenia i/lub profilaktyki zaburzenia psychotycznego.

Podawanie środka antypsychotycznego w kombinacji z mirtazapiną umożliwia mniejsze dawkowanie środka antypsychotycznego przy uzyskaniu tego samego efektu antypsychotycznego. Dawkowanie środka antypsychotycznego może być zmniejszone o 25-90%, przykładowo 40-80%, zaś zwykle o 50-70%.

Zmniejszenie koniecznej ilości środka antypsychotycznego zależeć będzie od ilości podawanej mirtazapiny. Zwykle, zastosowana dawka mirtazapiny jest taka jak opisana niżej.

Ilość kombinacji mirtazapiny i środka antypsychotycznego konieczna do wywołania efektu będzie oczywiście różna i zależeć będzie od oceny lekarza prowadzącego. Uwzględniane czynniki obejmują drogę podania i rodzaj formulacji, ciężar ciała zwierzęcia, wiek i stan ogólny oraz rodzaj i ciężkość leczonej choroby.

PL 191 449 B1

Ogólnie, przydatna dawka mirtazapiny do podawania człowiekowi jest w zakresie od 0,01 do 30 mg/kg ciężaru ciała biorcy na dzień, korzystnie w zakresie od 0,1 do 5 mg/kg ciężaru ciała na dzień, zaś najkorzystniej w zakresie od 0,3 do 1,0 mg/kg ciężaru ciała na dzień.

Przydatna dawka środka antypsychotycznego jest w zakresie od 0,001 do 25 mg/kg ciężaru ciała biorcy na dzień, korzystnie w zakresie od 0,1 do 10 mg/kg ciężaru ciała na dzień, zaś najkorzystniej w zakresie od 0,25 do 5 mg/kg ciężaru ciała na dzień.

Składniki kompozycji, które można określić jako czynne, można podawać w celu leczenia zwierzęcia, np. ssaka, w tym człowieka, w sposób konwencjonalny.

Aczkolwiek możliwe jest podawanie składników czynnych kombinacji jako substancji chemicznych, korzystne jest dostarczenie ich jako formulacji farmaceutycznej. Wynalazek obejmuje też formulację farmaceutyczną, która obejmuje kombinację według wynalazku wraz z jednym albo wieloma farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami albo zaróbkami. Nośnik(i) musi (muszą) być dopuszczalny(e) w sensie zgodności z innymi składnikami kompozycji i braku szkodliwości dla ich biorcy. Gdy poszczególne składniki kombinacji są podawane osobno, każda z nich występuje zasadniczo jako formulacja farmaceutyczna.

Formulacja farmaceutyczna według wynalazku może występować w jednostkowej postaci dawkowania. Przydatna jednostkowa postać dawkowania obejmuje składniki czynne w ilości od 0,1 mg do 1g każdego, przykładowo 5 mg do 100 mg. Zwykle jednostki dawkowania mogą, przykładowo, zawierać od 5 do 50 mg, korzystnie 10 mg mirtazapiny.

Zwykle, obecnie formulacje farmaceutyczne są przepisywane pacjentowi jako „pakiety pacjenta zawierające cały kurs leczenia w pojedynczym opakowaniu, zwykle w postaci blistra. Pakiety pacjenta mają tę zaletę wobec tradycyjnych recept, że farmaceuta wydziela zaopatrzenie pacjenta w lek z partii zbiorczej, w taki sposób, że pacjent zawsze ma dostęp do zawartości pakietu, zwykle z pominięciem tradycyjnej recepty. Włączenie zawartości pakietu poprawia, jak wykazano, współpracę pacjenta z instrukcjami lekarza.

Oczywiste jest, że podawanie kombinacji według wynalazku przy użyciu pojedynczego pakietu pacjenta, albo pakietów pacjenta każdej z formulacji z ulotką informacyjną umożliwia prawidłowe stosowanie wynalazku przez pacjenta. Odpowiednie jednostki dawkowania mirtazapiny wynoszą, przykładowo, od 5 do 50 mg, zaś odpowiednie jednostki dawkowania środka antypsychotycznego wynoszą od 0,1 do 100 mg.

Formulacje według wynalazku obejmują formulacje przydatne do podawania doustnego, doodbytniczego, donosowego, miejscowego (w tym przezskórnego, dopoliczkowego i podjęzykowego), dopochwowego albo pozajelitowego (w tym podskórnego, domięśniowego, dożylnego i śródskórnego). Formulacje można wytworzyć dowolnym sposobem dobrze znanym w dziedzinie farmacji, przykładowo, stosując sposoby takie jak opisane w Gennaro i in., Remingto^s Pharmaceutical Sciences (wyd. 18, Mack Publishing Company, 1990, zwłaszcza część 8; Pharmaceutical Preparations and their Manufacture). Sposoby takie uwzględniają etap doprowadzenia do połączenia składnika czynnego z nośnikiem, który stanowi jeden albo więcej dodatkowych składników. Takie składniki dodatkowe obejmują składniki znane ze stanu techniki, takie jak wypełniacze, substancje wiążące, rozcieńczalniki, środki rozkruszające, poślizgowe, barwiące, smakowe i środki zwilżające.

Formulacje przydatne do podawania doustnego mogą występować jako osobne jednostki, takie jak pigułki, tabletki albo kapsułki, z których każda zawiera określoną ilość składnika czynnego, jako proszek albo granulki; jako roztwór albo zawiesina. Składnik czynny może również występować jako bolus albo pasta, albo może być zawarty w liposomach.

Formulacje do podawania doodbytniczego mogą występować w postaci czopków albo wlewki.

Formulacje przydatne do podawania pozajelitowego obejmują sterylne wodne i niewodne roztwory do wstrzyknięć. Formulacje mogą mieć postać dawek jednostkowych albo zbiorników z wieloma dawkami, przykładowo, zamkniętych fiolek i ampułek, i można je przechowywać w stanie liofilizowanym wymagającym jedynie dodania przed użyciem sterylnego, ciekłego nośnika, przykładowo wody.

Formulacje przydatne do podawania przez inhalację donosową obejmują drobne proszki albo mgły, które można wytworzyć stosując aerozole w dawkujących inhalatorach, nebulizatory albo insuflatory.

Związki, które stanowią składniki kombinacji według wynalazku, można otrzymać w sposób konwencjonalny. Mirtazapinęmożna wytworzyć stosując sposoby opisane wopisie patentowym USA nr 4,062,843.

PL 191 449B1

Środek antypsychotyczny można wytworzyć sposobami znanymi w literaturze chemicznej. Haloperidol można, przykładowo, syntetyzować stosując sposoby opisane w opisie patentowym USA nr 3,438,991.

Przykłady

Oddziaływanie mirtazapiny ze związkiem neuroleptycznym, haloperidolem, badano stosując test wspinania się z apomorfiną. Stwierdzono, że wpływ haloperidolu na wywołane apomorfiną zachowanie wspinania się był silnie zwiększony przez mirtazapinę.

Podanie agonisty apomorfiny wywołuje u myszy szczególne zachowanie motoryczne, obejmujące zasadniczo, stawanie na tylnych łapach i wspinanie się pionowo do góry na ścianę klatki. Zachowanie jest wywołane pobudzeniem receptorów dopaminowych w prążkowiu, ponieważ jest ono zahamowane po koagulacji tej struktury i ułatwione, gdy receptory w tym obszarze są uwrażliwione przez wstępne traktowanie 6-hydroksydopaminą albo haloperidolem. Ubytki w jądrze podwzgórza nie zmieniają zachowania wspinania się. Zachowanie to jest wywołane tym, że apomorfina jest antagonizowana przez środek antypsychotyczny, w tym klozapinę i sulpiryd (Protais, i in., 1976; Costentin i in., 1975; Von Voigtlander i in., 1975; Puech i in., 1978; Costall i in., 1978).

Poniżej opisano jak na zahamowanie przez haloperidol wywołanego apomorfiną zachowania wspinania się wpływa równoczesne leczenie nowym środkiem przeciwdepresyjnym, mirtazapiną. Materiały i metody

Zastosowaną metodę opisali Protais i in., 1976; Climbing behaviour induced by apomorphine in mice: a simple test for the study of dopamine receptors in striatum. Psychopharmacology 50:1-6. Użyto samców myszy (CrL:CD-1(IcR)BR z Charles River, Niemcy albo MFI, Harlan OLAC UK) o wadze 21-25 g. Grupom po 10 myszy podawano podskórnie (s.c.) placebo albo mirtazapinę oraz dawkę haloperidolu albo risperidonu w tym samym czasie. 30 minut później wszystkim myszom wstrzykiwano podskórnie apomorfinę 1 mg/kg albo 0,75 mg/kg. Bezpośrednio później, umieszczano je pojedynczo w cylindrze z siatki drucianej (o średnicy 12 cm i wysokości 14 cm). 10 i 20 minut później, oceniano zachowanie wspinaczkowe myszy w następującej skali: 4 łapy na podłożu = 0; 1albo 2 łapy trzymające się ściany = 1; 3 albo 4 łapy trzymające się ściany = 2. Dla każdej myszy obliczono całkowitą ocenę dla dwóch obserwacji w 10 i 20 minucie i obliczano średnią dla każdej leczonej grupy.

Średnia ocena dla grupy kontrolnej powinna wynosić co najmniej 2,0 (maksymalny możliwy wynik wynosi 4,0). Istotność statystyczną badano 2-odnogowym testem Yates¢a.

Wyniki i dyskusja

Wyniki dla doświadczeń z haloperidolem przedstawiono na fig. 1/2. Średni wynik grupy placebo ± błąd standardowy średniej (S.E.M) wynosił 3,35 ± 0,20. Średni wynik ±S.E.M. po haloperidolu w dawce 22 i 46 mg/kgwynosił odpowiednio, 3,2 ± 0,33 i 2,6 + 0,37. Zahamowanie wspinania się przez haloperidol było wzmacniane w sposób zależny od dawki, gdy myszom podawano równocześnie mirtazapinę (1i 10 mg/kg). Wyniki doświadczenia tylko z mirtazapiną pokazują, że mirtazapina do 22 mg/kg nie wywołuje efektu względem zachowania wspinania się; patrz fig. 2/2.

Wyniki doświadczeń z risperidonem i kwetiapiną przedstawiono w tabelach 1i 2 .

Tabe la 1. Liczby przedstawiają % zahamowania wspinania się wywołanego apomorfiną

Dawka risperidonu (mg/kg)	A	B	C
Risp.	Risp. + 1 mg Mirt.	Risp + 10 mg Mirt.
0,000	0,0	0,0	0,0
0,010	-30,2	-52,0	-68,8
0,022	-55,3	-64,0	-71,9
0,046	-68,2	-80,0	-100,0
0,100	-88,9	-96,0	-100,0

PL 191 449 B1

Kwetiapina (mg kg^-1)	A	B
Kwet.	Kwet. + 1 mg mirt.
0,0	0,0	0,0
1,0		-41,4
2,2	-35,3	-82,8
4,6	-67,7	-100,0
10,0	-97,1	-100,0
22,0	-100,0

Legenda do figur

Fig. 1/2

Wpływ mirtazapiny na zachowanie wspinaczkowe wywołane przez apomorfinę (1 mg/kg) u myszy. Mirtazapinę wstrzykiwano s.c. 30 minut przed apomorfiną. *P < 0,05 w porównaniu z grupą leczoną placebo.

Fig. 2/2

Wpływ leczenia haloperidolem i haloperidolem + mirtazapiną na zachowanie wspinaczkowe wywołane przez apomorfinę (1 mg/kg) u myszy.

*P < 0,05; **P < 0,01; ***P < 0,001 w porównaniu z grupą leczoną placebo + placebo. °P < 0,05; °°P < 0,01 w porównaniu z grupą leczoną placebo + haloperidolem.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Kombinacja terapeutyczna obejmująca mirtazapinę i środek antypsychotyczny wybrany spośród haloperidolu, kwetiapiny i risperidonu do zastosowania jako lek.
2. Formulacja farmaceutyczna, znamienna tym, że obejmuje kombinację określoną w zastrz. 1, w połączeniu z jednym albo wieloma nośnikami i/lub zaróbkami dopuszczalnymi farmaceutycznie.
3. Zastosowanie mirtazapiny do wytwarzania leku do leczenia i/lub profilaktyki zaburzenia psychotycznego, u pacjenta, któremu podaje się równocześnie albo sekwencyjnie środek antypsychotyczny wybrany z haloperidolu, kwetiapiny i risperidonu.
4. Zastosowanie mirtazapiny i środka antypsychotycznego wybranego z haloperidolu, kwetiapiny i risperidonu do wytwarzania leku do leczenia i/lub profilaktyki zaburzenia psychotycznego.