ES2259207T3 - Nuevas combinaciones terapeuticas de mirtazapina y agentes antipsicoticos para el tratamiento o profilaxis de trastornos psicoticos. - Google Patents
Nuevas combinaciones terapeuticas de mirtazapina y agentes antipsicoticos para el tratamiento o profilaxis de trastornos psicoticos.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a combinaciones terapéuticas de mirtazapina y un agente antipsicótico, a composiciones farmacéuticas que contienen las citadas combinaciones y a su uso en el tratamiento o la profilaxis de trastornos psicóticos.
Description
Nuevas combinaciones terapéuticas de mirtazapina
y agentes antipsicóticos para el tratamiento o profilaxis de
trastornos psicóticos.
La presente invención se refiere a combinaciones
terapéuticas de mirtazapina y un agente antipsicótico, a
composiciones farmacéuticas que contienen dichas combinaciones y a
su uso en el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos.
El término agente antipsicótico incluye los
antipsicóticos clásicos, que funcionan a través del bloqueo de
receptor D_{2} de dopamina y que con frecuencia se denominan
antipsicóticos o neurolépticos "típicos", y los antipsicóticos
nuevos que se denominan como agentes antipsicóticos "atípicos".
Dicha calidad de atípico se ha definido de diferentes formas, si
bien recientemente se ha definido como la propiedad de proporcionar
una eficacia equivalente a los agentes antipsicoticos estabilizados
al mismo tiempo que producen menos efectos secundarios
extrapiramidales (Meltzer H.Y. Br. J. Psychiatry, 1996, 168 Suppl.
129:23-31). Los anti-psicóticos
típicos y atípicos útiles en la presente invención se seleccionan
entre acepromazina, clorproetazina, clorpromazina, ciamemazina,
fluopromazina, metotrimeprazina, promazina, mesoridazina,
periciazina, piperacetazina, pipotiazina, sulforidazina,
tioridazina, acetofenazina, carfenazina, dixirazina, flufenazina,
perazina, perfenazina, proclorperazina, tiopropazato,
tioproperazina, trifluperazina, clorprotixeno, flupentixol,
tiotixeno, zuclopentixol, benperidol, bromperidol, droperidol,
fluanisona, haloperidol, melperona, moperona, pipamperona,
espiperona, timiperona, trifluoperidol, flusperileno, penfluridol,
pimozida, amisulprida, racloprida, remoxiprida, sulpirida,
sultoprida, tiaprida, molindona, oxipertina, clozapina, loxapina,
risperidona, olanzapina, sertindol, quetiapina y ziprasidona.
Se ha observado actualmente que la
administración de mirtazapina, que es uno de los agentes
antidepresivos más recientes y que ha sido descrito en la patente
EE.UU. Nº 4.062.848, en combinación con un agente antipsicótico es
capaz de mejorar el efecto antipsicótico de dicho antipsicótico.
Uno de los rasgos de la presente invención es
que el uso de dichas combinaciones de fármaco potencian el efecto
del agente antipsicótico que se utiliza y, por lo tanto, permiten
una reducción de la cantidad de agente antipsicótico que se utiliza
y, además, permiten por consiguiente una mejor gestión de la
toxicidad y los efectos secundarios relacionados con el
fármaco.
Así pues, según uno de sus aspectos, la presente
invención proporciona una combinación que comprende mirtazapina y
un agente antipsicótico tal como se ha descrito. Preferiblemente, la
combinación incluye mirtazapina.
Se podrá comprender que la presente invención
incluye también derivados de mirtazapina y de los agentes
antipsicóticos. Dichos derivados incluyen las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos. Entre las sales
adecuadas se incluyen sales de adición de ácido, como por ejemplo
ácido clorhídrico, fumárico, maleico, cítrico o succínico,
mencionándose dichos ácidos únicamente a modo ilustrativo, sin que
ello implique limitación.
Las combinaciones de mirtazapina y un agente
antipsicótico se pueden denominar en adelante combinaciones con
arreglo a la invención.
Se podrá apreciar que los compuestos de la
combinación se pueden administrar simultáneamente, ya sea en la
misma formulación farmacéutica, o diferente, o de manera sucesiva.
Si se opta por la administración sucesiva, el lapso de tiempo para
administrar el segundo ingrediente activo no deberá ser lo bastante
prolongado como para perder los beneficios del efecto eficaz de la
combinación de los ingredientes activos.
La presente invención proporciona además
combinaciones con arreglo a la invención para su uso en terapia,
más en particular, en el tratamiento o profilaxis de trastornos
psicóticos como esquizofrenia, manía, hiperactividad, abuso de
sustancias, emesis y trastornos de tipo esquizofrenia.
La presente invención incluye además un
tratamiento de un animal, por ejemplo, un mamífero, incluyendo el
ser humano, que padece o es susceptible de sufrir un trastorno
psicótico, incluyendo cualquiera de los trastornos que se han
mencionado, que comprende la administración de una cantidad efectiva
de una combinación con arreglo a la presente invención.
Otro rasgo más de la presente invención consiste
en reducir la cantidad de agente antipsicótico necesario para
producir un efecto antipsicótico en un animal que comprende el
tratamiento de dicho animal con una cantidad terapéuticamente
eficaz de una combinación con arreglo a la presente invención.
La presente invención también proporciona el uso
de mirtazapina en la fabricación de un medicamento para la
administración simultánea o sucesiva de un agente antipsicótico para
el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno psicótico. Podrá
apreciarse que se puede utilizar un agente antipsicótico en la
fabricación del medicamento mencionado para la administración
simultánea o secuencia con mirtazapina.
La administración de un agente antipsicótico en
combinación con mirtazapina permite una dosis más baja del agente
antipsicótico para conseguir el mismo efecto antipsicótico. La dosis
del agente antipsicótico puede reducirse en un 25 a 90%, por
ejemplo, entre 40 y 80%, típicamente entre 50 y 70%.
La reducción de la cantidad de agente
antipsicótico necesaria dependerá de la cantidad de mirtazapina
dada. Típicamente, la dosis de mirtazapina utilizada es la que se
describe más adelante.
La cantidad de una combinación de mirtazapina y
un agente antipsicótico requerida para producir el efecto eficaz
variará naturalmente de un caso a otro quedando al criterio del
médico encargado. Entre los factores que se han de considerar se
incluyen la ruta de administración y la naturaleza de la
formulación, el peso corporal del animal, la edad y el estado
general, así como la naturaleza y gravedad de la enfermedad que se
va a tratar.
En general, una dosis adecuada de mirtazapina
para su administración a un ser humano será la comprendida en el
intervalo de 0,01 a 30 mg por kilogramo de peso corporal del
receptor al día, preferiblemente, en el intervalo de 0,1 a 5 mg por
kilogramo de peso corporal al día, siendo sobre todo preferible en
el intervalo de 0,3 a 1,0 mg por kilogramo de peso corporal al
día.
Una dosis adecuada de un agente antipsicótico
será la comprendida dentro del intervalo de 0,001 a 25 mg por
kilogramo de peso corporal del receptor al día, preferiblemente en
el intervalo de 0,1 a 10 mg por kilogramo de peso corporal al día,
siendo sobre todo preferible en el intervalo de 0,25 a 5 mg por
kilogramo de peso corporal al día.
Los componentes de la combinación, que se pueden
denominar ingredientes activos, pueden administrarse como terapia a
un animal, v.g., un mamífero, incluyendo el ser humano, en un modo
conveniente.
Si bien es posible que los ingredientes activos
de la combinación sean administrados como un producto químico en
bruto, es preferible presentarlos en forma de formulación
farmacéutica. Las formulaciones farmacéuticas según la presente
invención comprenden una combinación con arreglo a la invención en
combinación con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente
aceptables y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos. Los
vehículos deben ser aceptables en el sentido de que han de ser
compatibles con los demás ingredientes de la fórmula y no resultar
nocivos para el receptor de los mismos. Cuando se administran los
componentes individuales de la combinación por separado,
generalmente, se los presenta a cada uno de ellos como una
formulación farmacéutica.
Se puede presentar una combinación de
mirtazapina y un agente antipsicótico convenientemente como una
formulación farmacéutica en forma de una dosis unitaria. Una
formulación de dosis unitaria conveniente contiene los ingredientes
activos en cantidades comprendidas entre 0,1 mg y 1 g cada uno, por
ejemplo, de 5 mg a 100 mg. Típicamente, las dosis unitarias pueden
contener por ejemplo entre 5 y 50 mg, preferiblemente 10 mg de
mirtazapina.
Más comúnmente, las formulaciones farmacéuticas
actuales se prescriben al paciente en "paquetes de paciente"
que contienen el curso de tratamiento completo en un solo paquete,
normalmente un envase de ampolla. Los paquetes de paciente
presentan la ventaja, en relación con las prescripciones
tradicionales, en las que el farmacéutico divide el suministro para
el paciente del suministro a granel del producto farmacéutico, de
que el paciente siempre tiene acceso al inserto de paquete
contenido en el paquete de paciente, algo que suele faltar en las
prescripciones tradicionales. Se ha demostrado que la inclusión de
un inserto de paquete mejora la complacencia del paciente ante las
instrucciones del médico.
Debe comprenderse que la administración de la
combinación de la invención por medio de un único paquete de
paciente, o paquetes de paciente de cada formulación, con un inserto
de paquete, que dirige al paciente hacia un uso correcto de la
invención, es una característica adicional de la presente invención
deseable. Las dosis unitarias adecuadas de mirtazapina consisten
por ejemplo, entre 5 y 50 mg y las dosis unitarias adecuadas que
contienen un agente antipsicótico están comprendidas entre 0,1 y 100
mg.
De acuerdo con otro aspecto más de la invención,
se proporciona un paquete para el paciente que comprende al menos
un ingrediente activo en combinación con la invención y un inserto
de información que contiene las instrucciones sobre el uso de la
combinación de la invención.
De acuerdo con otro de sus aspectos, la
invención proporciona un paquete doble que comprende en asociación,
para su administración por separado, tanto mirtazapina como un
agente antipsicótico.
Entre las formulaciones se incluyen las que son
adecuadas para administración oral, rectal, nasal, tópica
(incluyendo la trasdérmica, bucal y sublingual), vaginal o
parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa y
transdérmica). Las formulaciones se pueden preparar a través de
métodos conocidos dentro de la especialidad farmacéutica, como por
ejemplo, aplicando métodos como los descritos en Gennaro y cols.,
Regmington's Pharmaceutical Sciencies (18ª ed., Mack Publishing
Company, 1990, véase especialmente la parte 8: Pharmaceutical
Preparations and their Manufacture). Entre dichos métodos se incluye
la etapa de poner en asociación el ingrediente activo con el
vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. Entre
dichos ingredientes accesorios se incluyen los utilizados
convencionalmente en la especialidad, como cargas, aglutinantes,
diluyentes, disgregantes, lubricantes, colorantes, agentes
aromatizantes y agentes de humectación.
Las formulaciones adecuadas para administración
oral se pueden presentar como unidades discretas como píldoras,
pastillas o cápsulas, con un contenido cada una de ellas de una
cantidad determinada previamente de ingrediente activo; como polvos
o granulados; como una solución o suspensión. El ingrediente activo
puede estar presente asimismo como un bolo o pasta, o puede estar
contenido dentro de liposomas.
Las formulaciones para administración rectal se
pueden presentar como un supositorio o enema.
Para administración parenteral, entre las
formulaciones adecuadas se incluyen inyección esterilziada acuosa y
no-acuosa. Las formulaciones pueden presentarse en
contenedores de dosis unitaria o dosis múltiple, como por ejemplo,
viales y ampollas sellados, y puede almacenarse en un estado de
deshidratación por congelado (liofilizado) que requiere únicamente
la adición de un vehículo líquido esterilizado, como por ejemplo
agua, antes de su utilización.
Las formulaciones adecuadas para administración
por inhalación nasal incluyen polvos finos o nebulizados que pueden
generarse por medio de aerosoles presurizados de dosis medidas,
nebulizadores o insufladores.
Los compuestos de las combinaciones de la
presente invención se pueden obtener de un modo convencional. Se
puede preparar la mirtazapina aplicando los métodos descritos en US
4.062.843.
Los agentes antipsicóticos se pueden preparar a
través de métodos conocidos en la bibliografía química. Por
ejemplo, se puede sintetizar haloperidol aplicando los métodos
descritos en la patente EE.UU. Nº 3.438.991.
Los ejemplos que se describen a continuación
tienen un fin ilustrativo únicamente, no pretendiéndose limitar el
marco de la invención en ningún modo.
Se evaluó la interacción de mirtazapina con el
compuesto neuroléptico haloperidol en un ensayo de ascensión con
apomorfina. Se observó que el efecto de haloperidol sobre el
comportamiento de ascensión inducido por apomorfina era mejorado
con mirtazepina.
La administración del agonista de dopamina
apomorfina induce en ratones una conducta motora peculiar que
consiste principalmente en erguirse o escalar por las paredes de la
jaula. Esta conducta es provocada por la estimulación de receptores
de dopamina en el cuerpo estriado ya que es suprimida tras la
coagulación de esta estructura y facilitada cuando los receptores
de esta zona se hacen hipersensibles por los tratamientos previos
con 6-hidroxidopamina o haloperidol. Las lesiones
de la región del cerebro nucleus accumbens no cambió la
conducta de ascensión. Dicho comportamiento de ascensión inducido
por apomorfina es antagonizado por antipsicóticos incluyendo
clozapina y sulpirida (Protais y cols., 1976; Costentin y cols,
1975, Von Voigtlander y cols. 1975; Puech y cols., 1978; Costall y
cols., 1978).
Se describe cómo la inhibición de la conducta de
ascensión inducida por apomorfina mediante haloperidol es influida
por un tratamiento paralelo con el nuevo antidepresivo
mirtazapina.
El método de ensayo utilizado se describe en
Protais y cols., 1976, Climbing behaviour induced by apomorphine in
mice: a simple test for the study of dopamine receptors in striatum.
Psychopharmacology 50: 1-6. Se utilizaron ratones
macho (CrL: CD-1 (1cR)BR de Charles River,
Alemania o MFI de Harlan OLAC RU) que pesaban 21-25
g. Se inyectó por vía subcutánea (s.c.) a cada uno de los ratones
repartidos en grupos de 10 ratones placebo o mirtazapina y una
dosis de haloperidol o risperidona al mismo tiempo. Treinta minutos
más tarde se les inyectó s.c. a todos los ratones amorfina, 1 mg/kg
o 0,75 mg/kg. Inmediatamente después de la inyección de apomorfina,
se los colocó individualmente en un cilindro de malla de alambre
(diámetro 12 cm, altura 14 cm). Al cabo de 10 y 20 minutos, se
puntuó la conducta de ascensión de los ratones del siguiente modo:
las 4 patas en el suelo = 0; de 1 a 2 patas agarrando la pared = 1;
de 3 a 4 patas agarrando la pared = 2. Para cada ratón, se calculó
la puntuación total de las observaciones a los 10 y 20 minutos y se
determinó la puntuación media para cada grupo de tratamiento. La
puntuación media del grupo de control deberá ser al menos 2,0 (la
puntuación máxima posible es 4,0). Una indicación de la importación
se somete a ensayo con el ensayo de Yates de 2 colas.
En la figura 1/2 se muestran los resultados del
experimento con haloperidol. La puntuación media del grupo de
placebo \pm error típico de la media (S.E.M) fue 3,35 \pm 0,20.
Las puntuaciones medias \pm S.E.M. tras haloperidol, 22 y 46
\mug/kg, fueron 3,2 \pm 0,33 y 2,6 \pm 0,37, respectivamente.
La inhibición de la conducta de ascensión mediante haloperidol fue
mejorada dependiendo de la dosis cuando se trató paralelamente a los
ratones con mirtazapina (1 y 10 mg/kg). Los resultados del
experimento con mirtazapina demostraron únicamente que mirtazapina,
en una dosis de hasta 22 mg/kg, no tenían efecto sobre la conducta
de ascensión con apomorfina, véase la figura 2/2.
En las tablas 1 y 2 se muestran los resultados
de los experimentos con risperidona y quetiapina.
| Dosis de Risperidona | A | B | C |
| (mg/kg) | Risp | Risp+ 1 mg Mirt. | Risp + 10 mg Mirt |
| 0,000 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 0,010 | -30,2 | -52,0 | -68,8 |
| 0,022 | -55,3 | -64,0 | -71,9 |
| 0,046 | -68,2 | -80,0 | -100,0 |
| 0,100 | -88,9 | -96,0 | -100,0 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Quetiapina (mg.kg^{-1}) | A | B |
| Quet | Quet + 1 mg Mirt | |
| 0,0 | 0,0 | 0,0 |
| 1,0 | -41,4 | |
| 2,2 | -35,3 | -82,8 |
| 4,6 | -67,7 | -100,0 |
| 10,0 | -97,1 | -100,0 |
| 22,0 | -100,0 |
Efecto de mirtazapina sobre la conducta de
ascensión inducida por apomorfina (1 mg/kg) en ratones. Se inyectó
mirtazapina s.c. 30 minutos antes de apomorfina. *P <0,05 si se
compara con el tratamiento con placebo.
Efecto de tratamiento con haloperidol y
haloperidol + mirtazepina en la conducta de ascensión inducida por
apomorfina (1 mg/kg) en ratones.
\text{*}P<0,05; **P<0,01, ***P<0,001
si se compara con el grupo tratado con placebo + placebo;
ºP<0,05;ººP<0,01 si se compara con el grupo tratado con
placebo + haloperidol.
Claims (5)
1. Una combinación para su uso como medicamento
que comprende mirtazapina y un agente antipsicótico seleccionado
entre acepromazina, clorproetazina, clorpromazina, ciamemazina,
fluopromazina, metotrimeprazina, promazina, mesoridazina,
periciazina, piperacetazina, pipotiazina, sulforidazina,
tioridazina, acetofenazina, carfenazina, dixirazina, flufenazina,
perazina, perfenazina, proclorperazina, tiopropazato,
tioproperazina, trifluperazina, clorprotixeno, flupentixol,
tiotixeno, zuclopentixol, benperidol, bromperidol, droperidol,
fluanisona, haloperidol, melperona, moperona, pipamperona,
espiperona, timiperona, trifluoperidol, flusperileno, penfluridol,
pimozida, amisulprida, racloprida, remoxiprida, sulpirida,
sultoprida, tiaprida, molindona, oxipertina, clozapina, loxapina,
risperidona, olanzapina, sertindol, quetiapina y ziprasidona.
2. Una combinación según la reivindicación 1 en
la que el agente antipsicótico se selecciona entre acepromazina,
clorproetazina, clorpromazina, ciamemazina, fluopromazina,
metotrimeprazina, promazina, mesoridazina, periciazina,
piperacetazina, pipotiazina, sulforidazina, tioridazina,
acetofenazina, carfenazina, dixirazina, flufenazina, perazina,
perfenazina, proclorperazina, tiopropazato, tioproperazina,
trifluperazina, clorprotixeno, flupentixol, tiotixeno,
zuclopentixol, benperidol, bromperidol, droperidol, fluanisona,
haloperidol, melperona, moperona, pipamperona, espiperona,
timiperona, trifluoperidol, flusperileno, penfluridol, pimozida,
amisulprida, racloprida, remoxiprida, sulpirida, sultoprida,
tiaprida, molindona, oxipertina, clozapina, loxapina, risperidona,
olanzapina.
3. Una formulación farmacéutica que comprende
una combinación según la reivindicación 1 ó 2 en asociación con uno
o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
4. Uso de mirtazapina en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno
psicótico en pacientes que están siendo sometidos a un tratamiento
simultáneo o sucesivo con un agente antipsicótico seleccionado
entre acepromazina, clorproetazina, clorpromazina, ciamemazina,
fluopromazina, metotrimeprazina, promazina, mesoridazina,
periciazina, piperacetazina, pipotiazina, sulforidazina,
tioridazina, acetofenazina, carfenazina, dixirazina, flufenazina,
perazina, perfenazina, proclorperazina, tiopropazato,
tioproperazina, trifluperazina, clorprotixeno, flupentixol,
tiotixeno, zuclopentixol, benperidol, bromperidol, droperidol,
fluanisona, haloperidol, melperona, moperona, pipamperona,
espiperona, timiperona, trifluoperidol, flusperileno, penfluridol,
pimozida, amisulprida, racloprida, remoxiprida, sulpirida,
sultoprida, tiaprida, molindona, oxipertina, clozapina, loxapina,
risperidona, olanzapina, sertindol, quetiapina y ziprasidona.
5. Uso de mirtazapina y un agente antipsicótico
seleccionado entre acepromazina, clorproetazina, clorpromazina,
ciamemazina, fluopromazina, metotrimeprazina, promazina,
mesoridazina, periciazina, piperacetazina, pipotiazina,
sulforidazina, tioridazina, acetofenazina, carfenazina, dixirazina,
flufenazina, perazina, perfenazina, proclorperazina, tiopropazato,
tioproperazina, trifluperazina, clorprotixeno, flupentixol,
tiotixeno, zuclopentixol, benperidol, bromperidol, droperidol,
fluanisona, haloperidol, melperona, moperona, pipamperona,
espiperona, timiperona, trifluoperidol, flusperileno, penfluridol,
pimozida, amisulprida, racloprida, remoxiprida, sulpirida,
sultoprida, tiaprida, molindona, oxipertina, clozapina, loxapina,
risperidona, olanzapina, sertindol, quetiapina y ziprasidona en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de
un trastorno psicótico.
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