PL191453B1

PL191453B1 - Związek ketolidowy, kompozycja farmaceutyczna go zawierająca, jego zastosowanie i sposób wytwarzania

Info

Publication number: PL191453B1
Application number: PL340290A
Authority: PL
Inventors: Ly Tam Phan; Yat Sun Or; Daniel T. Chu; Jacob J. Plattner; Yan Chen; Richard F. Clark
Original assignee: Abbott Lab
Priority date: 1997-10-29
Filing date: 1998-10-29
Publication date: 2006-05-31
Also published as: PL340290A1; CA2307788C; PT1027362E; NO20002190D0; ATE298760T1; EP1027362A1; EP1027362B1; HUP0004282A3; KR20010015793A; CO4990960A1; DE69830739D1; NZ503822A; SK6332000A3; JP2001521039A; WO1999021871A1; DK1027362T3; BG64707B1; CZ300063B6; AU1288199A; AR015994A1

Abstract

1. Zwiazek ketolidowy o wzorze (I) i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym R P oznacza atom wodoru lub grupe zabezpieczajaca grupe hydroksylowa; X oznacza F, Cl, Br, lub I; i R 1 wybrany jest z grupy obejmujacej: (1) -CH 2-CH=CH-Y, w której Y jest wybrane z grupy obejmujacej (a)H, (b)fenyl, (c)chinolil, (d)naftyrydynyl, (e)podstawiony heteroaryl, taki jak pirydynyl, chi-nolinyl lub tiofenyl, podstawione przez grupy karboksyamid, alkiloamino, dialkiloamino, karbok-syaldehyd, nitro, -CN, CH(=N-OH), -CH(=N-NH 2 ), -CH(=N-N=C(CH) 3) 2), pirydyl, tiofenyl, pirymidynyl, lub N- chroniona grupe aminowa, której grupa ochronna jest t-butoksykarbonyl; (f) chinoksalinyl, i (g) (aryl)oil, w której arylem jest fenyl; i (2) -CH 2-C=C-Y, w której Y ma wyzej podane znaczenie. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest związek ketolidowy będący nową 2-chlorowco-6-O-podstawioną pochodną ketolidu, kompozycja farmaceutyczna go zawierająca do leczenia infekcji bakteryjnych, zastosowanie związku do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia infekcji bakteryjnych oraz sposób wytwarzania związku.

Erytromycyny A do D, przedstawione wzorem (E),

Erytromycyna	_R ^a	_R ^b
A	-OH	-CH3
B	-H	-CH3
C	-OH	-H
D	-H	-H

są dobrze znanymi i silnymi środkami przeciwbakteryjnymi, szeroko stosowanymi w leczeniu i zapobieganiu występowania zakażeń bakteryjnych. Niestety, tak jak i w przypadku innych czynników przeciwbakteryjnych zidentyfikowano szczepy bakteryjne wykazujące oporność lub niedostateczną wrażliwość na erytromycynę. Ponadto, erytromycyna A wykazuje jedynie słabą aktywność względem bakterii Gram-ujemnych. Tak więc istnieje ciągła potrzeba poszukiwań nowych związków pochodnych erytromycyny posiadających poprawioną aktywność przeciwbakteryjną, mniejszą tendencję nabywania oporności, wykazujących żądaną aktywność względem bakterii Gram-ujemnych, lub wykazujących nieoczekiwaną selektywność wobec mikroorganizmów docelowych. W konsekwencji wielu badaczy otrzymuje chemiczne pochodne erytromycyny w nadziei wytworzenia analogów posiadających zmodyfikowane lub ulepszone profile aktywności antybiotycznej.

Morimoto i in. opisują, w J. Antibiotics 37:187 (1984), wytwarzanie 6-O-metylo erytromycyny A. Morimoto i in. następnie ujawniają pochodne 6-O-alkilo erytromycyny A w J. Antibiotics, 43: 286 (1990) i w Patencie Stanów Zjednoczonych 4990602.

W Patencie Stanów Zjednoczonych 5444051 ujawniono pewne pochodne 6-O-podstawionej-3-oksoerytromycyny A. W zgłoszeniu PCT WO 97/10251, opublikowanym 20 marca 1997, ujawniono związki pośrednie przydatne w wytwarzaniu pochodnych 6-O-metylo 3-deskladynozo erytromycyny.

W Patencie Stanów Zjednoczonych 5403923 ujawniono pewne tricykliczne pochodne 6-O-metylo erytromycyny A (Asaka, TAISHO) odpowiadające zgłoszeniu PCT WO 92109614 opublikowanym 11 czerwca 1992, iw Patencie Stanów Zjednoczonych 5631355 ujawniono pewne tricykliczne pochodne 6-O-metylo 3-oksoerytromycyny. W Patencie Stanów Zjednoczonych 5527780 ujawaniono pewne bicykliczne pochodne 6-O-metylo-3-okso erytromycyny A (Agouridas, ROUSSEL) odpowiadające zgłoszeniu EP 596802, opublikowanemu 11 maja 1994.

W zgłoszeniu PCT WO 97/17356 opublikowanym 15 maja 1997 ujawniono tricykliczne pochodne 6-0-metylo erytromycyny A. Pewne związki pośrednie stosowane w niniejszym wynalazku ujawniono w zgłoszeniu US 08/888350.

Pewne 6-O-metylo 2-chlorowcowane ketolidy ujawniono w patencie FR 2742757 opublikowany 27 czerwca 1997.

PL 191 453B1

Wynalazek dostarcza nową grupę 2-chlorowco-6-O-podstawionych pochodnych ketolidu wykazujących aktywność przeciwbakteryjną.

Przedmiotem wynalazku jest związek ketolidowy o wzorze (I)

i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym

R^P oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową;

X oznacza F, Cl, Br, lub I; i ₁

R¹ wybrany jest z grupy obejmującej:

(1) -CH2-CH=CH-Y, w której Y jest wybrane z grupy obejmującej (a) H, (b) fenyl, (c) chinolil, (d) naftyrydynyl, (e) podstawiony heteroaryl, taki jak pirydynyl, chinolinyl lub tiofenyl, podstawione przez grupy karboksyamid, alkiloamino, dialkiloamino, karboksyaldehyd, nitro, -CN, CH(=N-OH), -CH(=N-NH2), -CH(=N-N=C(CH)3)2), pirydyl, tiofenyl, pirymidynyl, lub N-chronioną grupę aminową, której grupą ochronną jest t-butoksykarbonyl; chinoksalinyl, i (g) (aryl)oil, w której arylem jest fenyl; i (2)-CH₂-C^C-Y, w której Y ma wyżej podane znaczenie.

Korzystnie, związek jest wybrany z grupy obejmującej:

związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza H, X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R oznacza H, R oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 3-(chinolil), X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R oznacza H, R oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-nitro-3-chinolinyl-, X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R oznacza H, R oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza fenyl, X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R oznacza H, R oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-t-butoksy-karbonyloamino-3-chinolinyl-, Xoznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R oznacza H, R oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-amino-3-chinolinyl-, X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R oznacza H, R oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-chinolinyl-, X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R oznacza H, R oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 3-(1,8-naftyrydynyl)-, X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R oznacza H, R oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-chinoksalinyl-, X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R oznacza H, R oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-(dimetyloamino)-3-chinolinyl-, X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R oznacza H, R oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-(aminokarbonylo)-3-chinolinyl-, X oznacza F;

PL 191 453B1 związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-(N-metyloamino)-3-chinolinyl-, X oznacza F;

związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-(formylo)3-chinolinyl-, X oznacza F;

związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-[(hydroksylimino)metylo]-3-chinolinyl-, X oznacza F;

związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-aminoimino(metylo)-3-chinolinyl, X oznacza F;

związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza [[(1-metyloetylideno)aminoimino]-metylo]-3-chinolinyl-, X oznacza F;

związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 5-(2-pirymidynylo)-2-tienyl-, X oznacza F;

związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 3-(5-cyjano)pirydynyl-, X oznacza F;

związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CeC-Y, y oznacza H, X oznacza F; związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CeC-Y, y fenylokarbonyl- H, X oznacza F;

związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH₂-CeC-Y, y oznacza 3-chinolinyl-, X oznacza F;

związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CeC-Y, y oznacza (2,2'-bistien)-5-yl-, X oznaczaF; i związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CeC-Y, y oznacza [5-(2-pirydylo)-2-tienylo]-, X oznacza F.

Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna do leczenia infekcji bakteryjnych zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość związku zdefiniowanego powyżej, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku zdefiniowanego powyżej lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia infekcji bakteryjnych.

Korzystnie, związek określony jest wzorem I, w którym Xoznacza F.

Korzystnie, związek według wynalazku ma wzór (Ib)

w którym R^P i Y mają znaczenie podane powyżej. Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania związku o wzorze (I)

PL 191 453B1

_P lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową ;

X oznacza F, Cl, Br, lub I; i ₁

R wybrany jest z grupy obejmującej:

(1) -CH2-CH=CH-Y, w którym Y jest wybrane z grupy obejmującej (a) H, (b) fenyl, (c) chinolil, (d) naftyrydynyl, (f) podstawiony heteroaryl, taki jak pirydynyl, chinolinyl lub tiofenyl podstawione przez karboksyamid, alkiloamino, dialkiloamino, karboksyaldehyd, nitro, -CN, CH(=N-OH), -CH(=N-NH2), -CH(=N-N=C(CH)3)2), pirydyl, tiofenyl, pirymidynyl, lub N-chronioną grupę aminową, w krórej grupą ochronną jest t-butoksykarbonyl; chinoksalinyl, i (g) (aryl)oil, w którym arylem jest fenyl; i (2) -CH₂-C^C-Y, w którym Y ma wyżej podane znaczenie, w którym związek o poniższym wzorze

zadaje się czynnikiem chlorowcującym, i ewentualnie usuwa grupy ochronne.

Korzystnie, jako czynnik chlorowcujący stosuje się N-fluorobenzenosulfonoimid w obecności zasady, 10% F2 w kwasie mrówkowym, tetrafluoroboran 3,5-dichloro-1-fluoropirydyniowy, trifluotometanosulfonian 3,5-dichloro-1-fluoropirydyniowy, (CF3SO2)2NF, N-fluoro-N-metylo-p-toluenosulfonamid w obecności zasady, trifluotometanosulfonian N-fluoropirydyniowy, N-fluoroperfluoropiperydynę w obecności zasady, heksachloroetan w obecności zasady, SO2Cl2, SOCl2, CF3SO2Cl w obecności zasady, Cl2, NaOCl w obecności kwasu octowego, Br2-pirydyna-HBr, Br2/kwas octowy, N-bromosukcynoimid w obecności zasady, LDA/BrCH2CH2Br, LDA/CBr2, N-jodosukcynoimid w obecności zasady oraz I2.

Korzystnie, jako czynnik chlorowcujący stosuje się N-fluorobenzenosulfonoimid w obecności wodorku sodu, a produktem jest związek o wzorze (I), w którym X oznacza F, korzystnie związek o wzorze I, w którym R¹oznacza -CH2-CH=CH-Y i Y wybrany z grupy obejmującej (3-chinolil), 6-nitro-3-chinolinyl-, fenyl-, 6-t-butoksykarbonylo-amino-3-chinolinyl, 6-amino-3-chinolinyl-, 6-chinolinyl-, 3-(1,8-naftyrydynyl)-, 6-chinoksalinyl-, 6-(dimetyloamino)-3-chinolinyl-, 6-(aminosulfonylometylo)-3-chinolinyl-, 6-(aminokarbonylo)-3-chinolinyl-,

PL 191 453B1

6-(N-metyloamino)-3-chinolinyl-, 6-(formylo)-3-chinolinyl-, 6-[(hydroksylomino)metylo]-3-chinolinyl-, 6-[aminoimino(metylo)]-3-chinolinyl-, 6-[[(1-metyloetylideno)-aminoimino]metylo]-3-chinolinyl-, 3-(5-cyjano)pirydynyl- i 5-(2-pirymidynylo)-2-tienyl.

Zastosowane tutaj terminy ,,C1-C3-alkil”, „C1-C6-alkil, i „C1-C12-alkil” odnoszą się do nasyconych, prostych lub rozgałęzionych łańcuchów węglowodorowych rodników wywodzących się od węglowodorowego ugrupowania zawierającego odpowiednio pomiędzy jeden i trzy, jeden i sześć, i jeden i dwanaście atomów węgla, po usunięciu jednego atomu wodoru. Przykładami rodników C1-C3-alkilowych są metyl, etyl, propyl i izopropyl, przykładami rodników C1-C6-alkilowych są między innymi metyl, etyl, propyl, izopropyl, n-butyl, tert-butyl, neopentyl i n-heksyl. Przykładami rodników C1-C12-alkil są między innymi wszystkie powyższe rodniki jak również n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl, n-undecyl i n-dodecyl.

Termin „alkilen” oznacza dwuwartościową grupę pochodzącą z prostego lub rozgałęzionego łańcucha nasyconego węglowodoru powstałą przez usunięcie dwu atomów wodoru, np. metylen, 1,2-etylen, 1,1-etylen, 1,3-propylen, 2,2-dimetylopropylen, itp.

Termin „C2-C12-alkenyl” oznacza jednowartościową grupę pochodzącą z węglowodoru zawierającego od dwu do dwunastu atomów węgla i zawierającą co najmniej jedno podwójne wiązanie węgiel-węgiel powstałą przez usunięcie jednego atomu wodoru. Do grup alkenylowych należą np. etenyl, propenyl, butenyl, 1-metylo-2-buten-1-yl, itp.

Termin „C2-C12-alkenylen” oznacza dwuwartościową grupę pochodzącą z grupy węglowodorowej zawierającej od dwu do dwunastu atomów węgla i posiadającej co najmniej jedno podwójne wiązanie węgiel-węgiel powstałą przez usunięcie dwu atomów wodoru. Do grup alkenylenowych należą np. 1,1-etenyl, 1,2-propenyl, 1,4-butenyl, 1-metylo-but-1-en-1,4-yl, itp.

Zastosowany tutaj termin „C1-C6-alkoksyl” odnosi się do C1-C6-alkilu, poprzednio zdefiniowanego, przyłączonego do wyjściowego ugrupowania cząsteczkowego poprzez atom tlenu. Przykładami C1-C6-alkoksyli są, choć nie stanowi to ograniczenia, grupa metoksy, etoksy, propoksy, izopropoksy, n-butoksy, tert-butoksy, neo-pentoksy i n-heksoksy.

Zastosowany tutaj termin „C1-C3-alkiloamino” odnosi się do jednej lub dwu grup C1-C3-alkilowych, poprzednio zdefiniowanych, przyłączonych do wyjściowego ugrupowania cząsteczkowego poprzez atom azotu.

Przykładami grup C1-C3-alkiloaminowych są, choć nie stanowi to ograniczenia, grupy metyloamino, dimetyloamino, etyloamino, dietyloamino i propyloamino.

Zastosowany tutaj termin „rozpuszczalnik aprotonowy” odnosi się do rozpuszczalnika, który jest względnie obojętny w swej aktywności protonowej tj. nie działa jako donor protonu. Przykładami są między innymi węglowodory, takie jak np. heksan i toluen, chlorowcowane węglowodory takie jak np. chlorek metylenu, chlorek etylenu, chloroform, itp., związki hetero-arylowe takie jak np. tetrahydrofuran i N-metylopirolidynon, i etery takie jak eter dietylowy, eter bis-metoksymetylowy. Związki te są dobrze znane specjalistom w dziedzinie i będzie dla nich oczywiste, że użycie konkretnych pojedynczych rozpuszczalników lub ich mieszanin może być korzystne przy konkretnych związkach i w specyficznych warunkach reakcji w zależności od takich czynników jak rozpuszczalność reagentów, reaktywność reagentów czy też korzystny zakres temperatury.

Dalsze dyskusje dotyczące rozpuszczalników aprotonowych znaleźć można w podręcznikach chemii organicznej lub w specjalnych monografiach, np.: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., wydanej przez John A. Riddick i in., Vol. II,w Technicues of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Zastosowany tutaj termin „aryl” odnosi się do mono- lub bicyklicznego pierścieniowego karbocyklicznego rodnika wywodzącego się z układu węglowodorowego zawierającego, odpowiednio, jeden lub dwu aromatyczne pierścienie wytworzonego przez usunięcie pojedynczego atomu wodoru. Do takich rodników arylowych należą między innymi fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, indanyl, indenyl itp.

Zastosowany tutaj termin „(arylo)oil” odnosi się do poprzednio zdefiniowanego arylu przyłączonego do wyjściowego układu cząsteczki poprzez grupę karbonylową.

Termin „C3-C7-cykloalkilo” oznacza jednowartościową grupę pochodzącą z monocyklicznego lub bicyklicznego nasyconego karbocyklicznego związku pierścieniowego uzyskaną przez usunięcie pojedynczego atomu wodoru. Przykładami są cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, i bicyklo[2,2,1]heptyl.

Zastosowane tutaj terminy „atom chlorowca” i „chlorowiec” odnoszą się do atomu wybranego spośród atomu fluoru, chloru, bromu i jodu.

PL 191 453B1

Termin „alkiloamino” odnosi się do grupy o budowie -NHR', w której R' oznacza poprzednio zdefiniowany alkil. Przykładami grup alkiloamino są metyloamino, etyloamino, izopropyloamino itp.

Termin „dialkiloamino” odnosi się do grupy o budowie -NR'R, w której R' i R są niezależnie wybrane spośród, poprzednio zdefiniowanego, alkilu. Ponadto, R' i R wzięte razem mogą ewentualnie oznaczać -(CH2)]k- gdzie k oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6. Przykładami grup dialkiloamino są dimetyloamino, dietyloaminokarbonyl, metyloetyloamino, piperydino, itp.

Termin „chlorowcoalkil” oznacza grupę alkilową, zdefiniowaną powyżej, do której przyłączone są jeden, dwa, lub trzy atomy chlorowca, a przykładami takich grup są chlorometyl, bromoetyl, trifluometyl, itp.

Termin „alkoksykarbonyl” oznacza grupę estrową; tj. alkoksyl przyłączony do wyjściowego ugrupowania cząsteczkowego poprzez grupę karbonylową, taką jak metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, itp.

Termin „tioalkoksy” odnosi się do alkilu poprzednio zdefiniowanego przyłączonego do wyjściowego ugrupowania cząsteczkowego poprzez atom siarki.

Zastosowany tutaj termin „karboaldehyd” odnosi się do grupy o wzorze -CHO.

Zastosowany tutaj termin „karboksyl” odnosi się do grupy o wzorze -CO2H.

Zastosowany tutaj termin „karboksyamid” odnosi się do grupy o wzorze -CONHR'R, w której R' i R są niezależnie wybrane spośród atom wodoru lub alkilu, lub R' i R wzięte razem mogą ewentualnie oznaczać -(CH2)k - gdzie k oznacza liczbę całkowitą od 2 do 6.

Zastosowany tutaj termin „heteroaryl” odnosi się do cyklicznego aromatycznego rodnika zawierającego od pięciu do dziesięciu atomów w pierścieniu gdzie jeden atom w pierścieniu wybrany jest spośród S, O i N; zero, jeden lub dwu atomy pierścienia są dodatkowymi heteroatomami niezależnie wybranymi spośród S, O i N, a pozostałymi atomami pierścienia jest węgiel; rodnik przyłączony jest do pozostałej części cząsteczki przez dowolne atomy pierścienia takiego jak np. pirydynyl, pirazynyl, pirymidynyl, pirolil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, izoksazolil, tiadiazolil, oksadiazolil, tiofenyl, furanyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinoksalinyl, naftyrydynyl, i tym podobne. Grupy heteroarylowe tego wynalazku mogą być także skondensowane z sąsiednim pierścieniem arylowym lub heteroarylowym. Przykładami tego typu układów pierścieniowych są tieno[2,3-b]pirydyl, 1H-pirolo-[2,3-b]pirydynyl, 3Hmetyloimidazo(4,5-b]pirydynyl, itp.

Zastosowany tutaj termin „(heterocyklo)oil” odnosi się do grupy heterocyklicznej, poprzednio zdefiniowanej, przyłączonej do wyjściowej cząsteczki poprzez grupę karbonylową.

Zastosowany tutaj termin „heterocykloalkil” odnosi się do niearomatycznego częściowo nienasyconego lub całkowicie nasyconego 3- do 10-członowego układu pierścieniowego obejmującego pojedyncze pierścienie o 3 do 8 atomach i bi- lub tricykliczne układy pierścieniowe, które mogą obejmować aromatyczne pierścienie sześcioczłonowe arylowe lub heteroarylowe skondensowane z pierścieniami niearomatycznymi. Do takich pierścieni heterocykloalkilowych należą pierścienie zawierające od jednego do trzech heteroatomów niezależnie wybranych spośród atomu tlenu, siarki i azotu, w których heteroatomy azotu i siarki mogą ewentualnie być utlenione i heteroatom azotu może być ewentualnie czwartorzędowy.

Reprezentatywnymi układami heterocyklicznymi są między innymi pirolidynyl, pirazolinyl, pirazolidynyl, imidazolinyl, imidazolidynyl, piperydynyl, piperazynyl, oksazolidynyl, izoksazolidynyl, morfolinyl, tiazolidynyl, izotiazolidynyl i tetrahydrofuryl.

Zastosowany tutaj termin „heteroaryloalkil” odnosi się do heteroarylu zdefiniowanego powyżej przyłączonego do wyjściowego ugrupowania cząsteczkowego poprzez grupę alkilenową zawierającą od jednego do czterech atomów węgla.

Zastosowany tutaj termin „hydroksylowa grupa zabezpieczająca” odnosi się do łatwo usuwalnej grupy znanej w dziedzinie, do zabezpieczania grupy hydroksylowej przed niepożądanymi reakcjami podczas procedur syntetycznych i dającej się selektywnie usuwać. Zastosowanie hydroksylowych grup zabezpieczających jest dobrze znane w dziedzinie do zabezpieczania grup przed niepożądanymi reakcjami podczas procedur syntetycznych i znanych jest wiele takich grup zabezpieczających, patrz np. T.H. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991). Przykładami hydroksylowych grup zabezpieczających są między innymi metylotiometyl, tert-dimetylosilil, tert-butylodifenylosilil, etery takie jak metoksymetyl i estry takie jak acetyl, benzoil, itp.

Zastosowany tutaj termin „grupa zabezpieczająca keton” odnosi się do łatwo usuwalnej grupy, która jest znana w dziedzinie i służy do zabezpieczania grupy przed niepożądanymi reakcjami podczas procedur syntetycznych i którą można selektywnie usuwać. Zastosowanie grup zabezpieczających keton

PL 191 453B1 jest dobrze znane w dziedzinie do zabezpieczania przed niepożądanymi reakcjami podczas procedury syntetycznej i znanych jest wiele takich grup zabezpieczających, np. T.H. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991) . Przykładami grup zabezpieczających keton są między innymi ketale, oksymy, O-podstawione oksymy np. O-benzylooksym, O-fenylotiometylo oksym, 1-izopropoksycykloheksylooksym, itp.

Termin „Okso” oznacza grupę, w której dwa atomy wodoru na pojedynczym atomie węgla w grupie alkilowej zdefiniowanej powyżej zastąpione są pojedynczym atomem tlenu (tj. tworząc grupę karbonylową).

Zastosowany tutaj termin „grupa N-zabezpieczająca” lub „N-zabezpieczony” odnosi się do takich grup, które mają zabezpieczać grupę aminową przed niepożądanymi reakcjami podczas procedur syntetycznych. Grupami N-zabezpieczającymi są karbaminiany, amidy w tym takie, które zawierają grupy heteroarylowe, N-alkilowe pochodne, pochodne amino acetalowe, pochodne N-benzylowe, pochodne iminy, pochodne enaminy i pochodne na N-heteroatomie. Korzystnymi grupami N-zabezpieczającymi są formyl, acetyl, benzoli, piwaloil, fenylosulfonyl, benzyl, trifenylometyl (trityl), t-butyloksykar (Boc), benzyloksykarbonyl (Cbz), nikotynoil itp. Powszechnie stosowane grupy N-zabezpieczające podano w podręczniku T.H. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd edition, John Wiley & Sons, New York (1991), który załączono tutaj jako odnośnik.

Termin „amino-zabezpieczony” odnosi się do grupy aminowej zabezpieczonej grupą N-zabezpieczającą zdefiniowaną powyżej taką jak np. benzoli, acetyl, trimetylosilil, trietylosilil, metoksymetyl.

Termin „hydroksy-zabezpieczony” odnosi się do grupy hydroksylowej zabezpieczonej hydroksylową grupą zabezpieczającą zdefiniowaną powyżej taką jak np. formyl, acetyl, benzoli, piwaloil, fenylosulfonyl, benzyl, trifenylometyl (trityl), t-butyloksykarbonyl (Boc), i benzyloksykarbonyl (Cbz).

Zastosowany tutaj termin „protogenny rozpuszczalnik organiczny” odnosi się do rozpuszczalnika, który wykazuje tendencję do dostarczania protonów, takiego jak alkohol, np. metanol, etanol, propanol, izopropanol, butanol, t-butanol, itp. Takie rozpuszczalniki są dobrze znane specjalistom w dziedzinie i jest dla nich oczywiste, że indywidualne rozpuszczalniki lub ich mieszaniny mogą być korzystne dla specyficznych związków i warunków reakcji w zależności od takich czynników jak np. rozpuszczalność reagentów, reaktywność reagentów i korzystne przedziały temperatur. Dalsze dyskusje dotyczące rozpuszczalników protogennych znaleźć można w podręcznikach chemii organicznej i monografiach specjalistycznych, np.: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., wydanej przez John A. Riddick i in., Vol. II, in the Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

Zastosowany tutaj termin „podstawiony aryl” odnosi się do poprzednio zdefiniowanego arylu, w którym jeden, dwa lub trzy atomy wodoru podstawione są niezależnie przez chlorowiec, grupy hydroksy, cyjano, C1-C3-alkil, C1-C6-alkoksyl, C1-C6-alkoksyl podstawiony arylem, chlorowcoalkil, tioalkoksy, amino, alkiloamino, dialkiloamino, acyloamino, merkapto, nitro, karboaldehyd, karboksyl, alkoksykarbonyl i karboksyamid. Ponadto, dowolny jeden podstawnik może być grupą arylową, heteroarylową lub heterocykloalkilową. Tetrafluorofenyl i pentafluorofenyl należą także do podstawionych grup arylowych.

Zastosowany tutaj termin „podstawiony heteroaryl” odnosi się do poprzednio zdefiniowanego heteroarylu, w którym jeden, dwu lub trzy atomy wodoru mogą być niezależnie podstawione przez -Cl, -Br, -F, -I, -OH, -CN, C1-C3-alkil, C1-C6-alkoksyl, C1-C6-alkoksyl podstawiony przez aryl, chlorowcoalkil, tioalkoksy, amino, alkiloamino, dialkiloamino, merkapto, nitro, karboaldehyd, karboksy, alkoksycarbonyl, karboksyamid, N-zabezpieczoną grupę amino, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH2) i -CH(=N-N=C(CH3)2). Ponadto, dowolny jeden podstawnik może być grupą arylową, heteroarylową lub heterocykloalkilową.

Zastosowany tutaj termin „podstawiony (arylo)oil” odnosi się do poprzednio zdefiniowanego (arylo)oilu, w którym jeden, dwu lub trzy atomy wodoru mogą być niezależnie podstawione przez -Cl, -Br, -F, -I, -OH, -CN, C1-C3-alkil, C1-C6-alkoksyl, C1-C6-alkoksyl podstawiony przez aryl, haloalkilo, tioalkoksy, amino, alkiloamino, dialkiloamino, merkapto, nitro, karboaldehyd, karboksy, alkoksykarbonyl, karboksyamid, N-zabezpieczony amino, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH2), i -CH(=N-N=C(CH3)2). Ponadto, dowolny jeden podstawnik może być grupą arylową, heteroarylową lub heterocykloalkilową.

Zastosowany tutaj termin „podstawiony (heteroarylo)oil” odnosi się do poprzednio zdefiniowanego (heteroarylo)oilu, w którym jeden, dwu lub trzy atomy wodoru mogą być niezależnie podstawione przez -Cl, -Br, -F, -I, -OH, -CN, C1-C3-alkil, C1-C6-alkoksyl, C1-C6-alkoksyl podstawiony arylem, haloalkilo, tioalkoksy, amino, alkiloamino, dialkiloamino, merkapto, nitro, karboaldehyd, karboksy, alkoksykarbonyl, karboksyamid, N-zabezpieczony amino, -CH(=N-OH), -CH(=N-NH2), i -CH(=N-N=C(CH3)2). Ponadto, dowolny jeden podstawnik może być grupą arylową, heteroarylową lub heterocykloalkilową.

W związkach według wynalazku może występować wiele centrów asymetrycznych. Jeśli nie zaznaczono inaczej, wynalazek dotyczy różnych stereoizomerów i ich mieszanin. Zgodnie z tym, gdziekolwiek

PL 191 453B1 wiązanie przedstawione jest linią falistą oznacza to, że może być obecna mieszanina izomerów o różnej, określonej lub nieokreślonej, orientacji przestrzennej.

Zastosowany tutaj termin „farmaceutycznie dopuszczalna sól” odnosi się do takich soli, które są, zgodnie z osądem medycznym, właściwe do stosowania w warunkach kontaktu z tkanką człowieka i zwierząt niższych bez wywoływania niepożądanej toksyczności, podrażnienia, odpowiedzi alergicznej itp. i których stosowanie daje korzyści współmierne do ponoszonego ryzyka. Farmaceutycznie dopuszczalne sole są dobrze znane w dziedzinie. Np. szczegółowo opisano farmaceutycznie dopuszczalne sole w pracy S. M. Berge, i in., J. Pharmaceutical Sciences 66: 1-19 (1977), załączonej tutaj jako odnośnik. Sole można wytwarzać in situ podczas końcowego wyodrębniania i oczyszczania związków według wynalazku lub oddzielnie przez poddanie reakcji wolną zasadę z odpowiednim kwasem organicznym. Przykładami farmaceutycznie dopuszczalnych, nietoksycznych soli addycyjnych z kwasami są sole wytworzone pomiędzy grupą aminową a kwasami nieorganicznymi takimi jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas fosforowy, kwas siarkowy i kwas nadchlorowy lub z kwasami organicznymi takimi jak kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas maleinowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas bursztynowy lub kwas malonowy lub stosując inne metody używane w dziedzinie takie jak wymiana jonowa. Innymi farmaceutycznie dopuszczalnymi solami są adypinian, alginian, askorbinian, asparaginian, benzenosulfonian, benzoesan, wodorosiarczan, boran, maślan, kamforan, kamforosulfonian, cytrynian, cyklopentanopropionian, diglukonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, mrówczan, fumaran, glukoheptonian, glicerofosforan, glukonian, hemisiarczan, heptanonian, heksanonian, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, laktobionian, mleczan, laurynian, laurylosulfonian, jabłczan, ma-leinian, malonian, metanosulfonian, 2-naftalenesulfonian, nikotynian, azotan, oleinian, szczawian, palmitynian, pamonian, pektynian, nadsiarczan, 3-fenylopropionian, fosforan, pikrynian, piwalan, propionian, stearynian, bursztynian, siarczan, winian, tiocyjanian, p-toluenosulfonian, undekanonian, walerianian, itp. Reprezentatywnymi solami metali alkalicznych lub ziem alkalicznych są sole sodu, litu, potasu, wapnia, magnezu, itp. Do dalszych farmaceutycznie dopuszczalnych soli należą, gdy jest to właściwe, nietoksyczne sole amoniowe, czwartorzędowe amoniowe, i kationy amin utworzone z użyciem przeciwjonu takiego jak halogenek, wodorotlenek, karboksylan, siarczan, fosforan, azotan, niskoalkilo sulfonian i arylo sulfonian.

Zastosowany tutaj, termin „farmaceutycznie dopuszczalny ester” odnosi się do estrów, które hydrolizują in vivo i obejmuje takie estry, które łatwo rozpadają się w organizmie człowieka uwalniając związek wyjściowy lub jego sól. Do odpowiedniej grupy estrów należą np. estry pochodzące od farmaceutycznie dopuszczalnych alifatycznych kwasów karboksylowych, szczególnie kwasów alkanowych, alkenowych, cykloalkanowych i alkanodiowych, w których każda grupa alkilowa lub alkenylowa korzystnie zawiera nie więcej niż 6 atomów węgla. Przykładami konkretnych estrów są mrówczany, octany, propioniany, maślany, akrylany i etylobursztyniany.

Zastosowany tutaj termin „farmaceutycznie dopuszczalne proleki” odnosi się do takich proleków związków według wynalazku które są, zgodnie z osądem medycznym, właściwe do stosowania w warunkach kontaktu z tkanką człowieka i zwierząt niższych bez wywoływania niepożądanej toksyczności, podrażnienia, odpowiedzi alergicznej itp., i których stosowanie daje korzyści współmierne do ponoszonego ryzyka, oraz które są skuteczne w działaniu zgodnie z ich zamierzonym przeznaczeniem, jak również, gdy jest to możliwe, do form obojnaczych „zwitterjonów” związków według wynalazku. Termin „prolek” odnosi się do związków, które szybko przekształcają się in vivo w związek wyjściowy o powyższym wzorze, np. poprzez hydrolizę we krwi. Dokładnej dyskusji dostarcza praca T. Higuchi i V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 w serii A.C.S. Symposium Series, i praca Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987; obie prace załączono tutaj jako odnośniki.

Wynalazek w korzystnym przykładzie wykonania został przedstawiony na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia trójwymiarową strukturę związku z przykładu 4 wskazując na stereochemię podstawionego fluorem atomu węgla 2.

Aktywność przeciwbakteryjna

Próby in vitro

Reprezentatywne związki według wynalazku testowano in vitro na aktywność przeciwbakteryjna jak następuje: przygotowano dwanaście płytek Petriego zawierających kolejne wodne rozcieńczenia związku testowego zmieszanego z 10 ml wysterylizowanego agaru Brain Heart Infusion (BHI) (Difco 0418-01-5). Na każdą płytkę posiano rozcieńczenia 1:100 (lub 1:10 dla wolno rosnących szczepów, takich jak Micrococcus i Streptococcus) do 32 różnych mikroorganizmów, stosując blok do doświadczeń

PL 191 453B1 równoległych Steers'a. Płytki z posiewami inkubowa-no w temp. 35-37°C przez 20 do 24 godzin. Ponadto, na początku i końcu każdego testu przygotowano i inkubowano kontrolną płytkę, stosując agar BHI nie zawierający związku testowanego.

Jako dalszą kontrolę, jak również w celu zapewnienia porównywalności testów, przygotowano też i inkubowano dodatkową płytkę, zawierającą związek o znanych wzorcach podatności dla testowanych organizmów i należący do tej samej klasy antybiotyków co związek testowy. Do tego celu użyto erytromycyny A.

Po inkubacji, każdą płytkę oceniono wzrokowo. Minimalne stężenie hamujące (MIC) zdefiniowano jako najniższe stężenie leku nie dające wzrostu, lekkiej mgiełki, lub rzadko rozsianych kolonii w miejscu inoculum w porównaniu ze wzrostem kontrolnym. Wyniki tego testu, pokazane poniżej w tabeli 1B demonstrują przeciwbakteryjną aktywność związków według wynalazku.

Tabela 1A

Oznaczenia organizmów użyte w tabeli 1B

Mikroorganizm

Kod organizmu

Staphylococcus aureus ATCC 6538P Staphylococcus aureus A5177 Staphylococcus aureus A-5278 Staphylococcus aureus CMX 642A Staphylococcus aureus NCTC10649M Staphylococcus aureus CMX 553 Staphylococcus aureus 1775 Staphylococcus epidermidis 3519 Enterococcus faecium ATEC 8043 Streptococcus bovis A-5169 Stneptococcus agalactiae CMX 508 Streptococcus pyogenes EES61 Streptococcus pyogenes 930 Streptococcus pyogenes PIU 2548 Micrococcus luteus ATEC 9341 Micrococcus luteus ATEC 4698 Escherichia coli 7UHL Escherichia coli SS Escherichia coli DC-2 Candida albicans CCH 442 Mycobacterium smegmatis ATEC 114 Nocardia asteroides ATEC 9970 Haemophilis influenzae DILL AMP R Strtptococcus pneumoniae ATEC 6303 Streptococcus pneumoniae GYR 1171 Streptococcus pneumoniae 5979 Streptococcus pneumoniae 5649

AA

BB

CC

DD

EE

FF

GG

HH

II

JJ

KK

IL

MM

NN

OO

PP

QQ

RR

SS

TT

UU

VV

WW

XX

YY

ZZ

ZZA

PL 191 453B1

T a b e l a 1B

Aktywność przeciwbakteryjna (MIC) wybranych związków Kod organizmu-Przykład Erytromycyna A standard

AA	0,78	0,2
BB	0,78	3,1
CC	>100	>100
DD	0,78	0,39
EE	0,78	0,39
FF	0,78	0,39
GG	>100	>100
HH	0,78	0,39
11	0,2	0,05
JJ	0,2	0,02
KK	0,2	0,05
LL	0,2	0,05
MM	>100	>100
NN	0,39	6,2
00	0,39	0,05
PP	0,78	0,2
QQ	>100	>100
RR	0,78	0,78
SS	>100	>100
TT	>100	>100
UU	6,2	3,1
VV	0,39	0,1
WW	8	4
XX	0,06	0,06
YY	0,03	0,06
ZZ	>128	>128
ZZA	0,25	16

T a b e l a 1B (ciąg dalszy)

Organizm	Przykład 2	Przykład 3	Przykład 4	Przykład 5	Erytromycyna A
AA	0,05	0,05	0,05	0,39	0,2
BB	0,05	0,05	0,05	0,39	6,2
CC	>IOO	100	100	>100	>100
DD	0,05	0,05	0,05	0,39	0,39
EE	0,05	0,1	0,05	0,39	0,39
FF	0,05	0,05	0,05	0,39	0,39
GG	>100	100	100	>100	>100
HH	0,05	0,05	0,05	0,39	0,2
II	0,02	0,05	0,02	0,2	0,05
JJ	0,005	0,01	<0,005	0,05	0,05
KK	0,01	0,02	<0,005	0,05	0,05
LL	0,01	<0,005	<0,005	0,05	0,02
MM	0,2	0,39	25	12,5	>100
NN	0,05	0,05	0,05	0,39	12,5
00	0,01	0,01	<0,005	0,05	0,02
PP	0,1	0,05	0,02	0,39	0,39
QQ	25	25	50	>100	50
RR	0,2	0,05	0,1	6,2	0,39
SS	25	25	25	>100	>100

PL 191 453B1

TT	12,5	100	>100	>100	>100
UU	0,2	0,1	0,05	0,78	6,2
W	0,005	0,02	<0,005	0,78	0,05
ww	1	2	2	16	4
XX	0,03	<0,004	<0,004	0,06	0,125
YY	0,03	<0,004	<0,004	0,06	0,06
ZZ	1	1	64	16	>128
ZZA	0,25	0,125	0,25	1	16

T a b e l a 1B (ciąg dalszy)

Organizm	Przykład 6	Przykład 7	Przykład 8	Przykład 9	Erytromycyna A
AA	0,02	0,1	0,05	0,05	0,2
BB	0,02	0,1	0,05	0,05	6,2
CC	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,02	0,1	0,05	0,05	0,39
EE	0,05	0,1	0,05	0,05	0,39
FF	0,02	0,1	0,05	0,05	0,39
GG	>100	>100	100	>100	>100
HH	0,02	0,2	0,05	0,05	0,2
II	0,01	0,05	0,05	0,01	0,05
JJ	<0,005	0,01	0,01	<0,005	0,05
KK	<0,005	0,05	0,01	0,01	0,05
LL	<0,005	0,02	0,39	0,01	0,02
MM	0,2	0,39	0,1	0,2	>100
NN	0,1	0,1	0,01	0,05	12,5
00	<0,005	0,02	0,01	<0,005	0,02
PP	0,02	0,1	0,05	0,05	0,39
QQ	25	100	25	12,5	50
RR	0,2	0,1	0,2	0,1	0,39
SS	25	100	12,5	12,5	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0,78	0,1	0,78	0,2	6,2
W	<0,005	0,01	0,01	<0,005	0,05
ww	2	2	2	2	4
XX	0,015	0,015	<0,004	<0,004	0,125
YY	0,015	0,015	<0,004	<0,004	0,06
ZZ	0,25	0,25	0,125	1	>128
ZZA	1	0,25	0,25	0,125	16

T a b e l a 1B (ciąg dalszy)

Organizm	Przykład 10	Przykład 11	Przykład 12	Przykład 13	Erytromycyna A
AA	0,2	0,05	0,05	0,05	0,2
BB	0,2	0,1	0,05	0,05	6,2
CC	>100	>100	>100	>100	>100
DD	0,2	0,1	0,05	0,05	0,39
EE	0,2	0,1	0,05	0,05	0,39
FF	0,2	0,1	0,05	0,05	0,39
GG	>100	>100	>100	> 100	>100
HH	0,2	0,1	0,05	0,05	0,2
II	0,1	0,1	0,05	0,02	0,05
JJ	0,02	<0,005	0,01	<0,005	0,05
KK	0,02	0,01	0,01	0,01	0,05

PL 191 453B1

LL	0,05	0,01	0,01	0,01	0,02
MM	0,78	-	0,1	0,39	>100
NN	0,2	0,2	0,1	0,05	12,5
00	0,02	0,01	0,01	0,01	0,02
PP	0,2	0,2	0,05	0,05	0,39
QQ	50	50	25	50	50
RR	0,78	0,1	0,2	0,2	0,39
SS	100	100	12,5	50	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0,78	3,1	0,39	0,39	6,2
W	0,05	0,1	0,05	0,01	0,05
WW	8	2	4	2	4
XX	0,06	<0,004	<0,004	0,03	0,125
YY	0,06	<0,004	<0,004	0,03	0,06
ZZ	1	2	0,5	1	>128
ZZA	0,5	0,25	0,25	0,25	16

T a b e l a 1B (ciąg dalszy)

Organizm	Przykład 14	Przykład 15	Przykład 16	Przykład 17	Erytromycyna A
AA	0,05	0,02	0,1	0,1	0,2
BB	0,1	0,05	0,2	0,1	6,2
CC	>100	50	>100	>100	>100
DD	0,1	0,05	0,2	0,1	0,39
EE	0,2	0,05	0,2	0,2	0,39
FF	0,1	0,05	0,2	0,1	0,39
GG	>100	50	>100	>100	>100
HH	0,1	0,05	0,2	0,2	0,2
II	0,05	0,02	0,05	0,1	0,05
JJ	0,01	<0,005	<0,005	0,01	0,05
KK	0,02	0,01	0,02	0,02	0,05
LL	0,02	<0,005	0,02	0,02	0,02
MM	0,7 8	0,2	1,56	1,56	>100
NN	0,2	0,02	0,2	0,2	12,5
00	0,02	0,01	0,02	0,02	0,02
PP	0,05	0,02	0,1	0,1	0,39
QQ	100	25	100	>100	50
RR	0,78	0,2	0,78	0,78	0,39
SS	100	50	100	>100	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100
UU	0,39	0,78	0,78	0,78	6,2
W	0,02	0,01	0,02	0,02	0,05
ww	2	2	2	4	4
XX	0,03	0,015	0,06	0,125	0,125
YY	0,015	0,015	0,06	0,06	0,06
ZZ	1	0,25	1	2	>128
ZZA	0,5	0,25	0,5	1	16

PL 191 453B1

T a b e l a 1B (ciąg dalszy)

Organizm	Przykład 18	Przykład 19	Przykład 20	Przykład 21	Erytromycyna A
AA	1,56	1,56	0,39	0,05	0,2
BB	0,78	1,56	0,39	0,05	6,2
CC	>100	>100	>100	>100	>100
DD	1,56	1,56	0,39	0,05	0,39
EE	1,56	1,56	0,78	0,1	0,39
FF	0,78	1,56	0,39	0,05	0,39
GG	>100	>100	>100	>100	>100
HH	1,56	1,56	0,39	0,05	0,2
II	0,78	0,39	0,2	0,02	0,05
JJ	0,1	0,2	0,1	0,01	0,05
KK	0,39	0,39	0,1	0,02	0,05
LL	. 0,39	0,39	0,1	0,02	0,02
MM	>100	100	6,2	0,1	>100
NN	1,56	3,1	0,39	0,05	12,5
00	0,2	0,2	0,2	0,02	0,02
PP	1,56	0,78	0,39	0,05	0,39
QQ	>100	100	>100	25	50
RR	3,1	3,1	3,1	0,2	0,39
SS	>100	>100	>100	25	>100
TT	>100	>100	>100	>100	>100
UU	3,1	3,1	0,78	0,2	6,2
W	0,78	0,78	0,2	0,01	0,05
ww	8	16	2	2	4
XX	0,03	0,06	<0,004	<0,004	0,125
YY	0,03	0,03	<0,004	<0,004	0,06
ZZ	>128	>64	0,06	16	>128
ZZA	Z	1	0,06	0,25	16

T a b e l a 1B (ciąg dalszy)

Organizm	Przykład 22	Przykład 23	Erytromycyna A standard
AA	0,1	0,05	0,2
BB	0,1	0,1	6,2
CC	50	>100	>100
DD	0,1	0,1	0,39
EE	0,1	0,2	0,39
FF	0,1	0,1	0,39
GG	25	>100	>100
HH	0,1	0,1	0,2
II	0,02	0,05	0,05
JJ	<0,005	0,01	0,05
KK	0,01	0,02	0,05
LL	0,01	0,02	0,02
MM	0,78	0,78	>1~
NN	0,1	0,2	12,5
00	<0,005	0,02	0,02
PP	0,1	0,05	0,39
QQ	100	100	SO
RR	0,2	0,78	0,39
SS	>100	100	>100
TT	>100	>100	>100

PL 191 453B1

UU	0,2	0,39	6,2
W	0,02	0,02	0,05
ww	4	2	4
XX	0,015	<0,004	0,125
YY	0,015	<0,004	0,06
ZZ	0,5	16	>128

T a b e l a 1C

Wpływ podstawienia 2-H na 2-F na aktywność przeciwbakteryjną in vitro (MIC) wybranych związków o wzorze (I)b

Organizm	Standard A	Przykład 5	Standard B	Przykład 7	Standard C	Przykład 12
	(X oznacza H)	(X oznacza F)	(X oznacza H)	(X oznacza F)	(X oznacza H)	(X oznacza F)
LL	0,03	0,03	0,03	<0,04	0,03	<0,04
MM	1	0,25	64	16	1	0,5
NN	0,25	0,25	0,25	0,25	0,25	0,125
WW	2	1	4	2	2	2
XX	0,03	0,03	0,03	<0,04	0,015	<0,004
zz	16	1	128	64	64	1
ZZA	0,25	0,25	0,25	0,25	0,5	0,125

Jak pokazano w tabeli 1C, wprowadzenie fluoru w pozycję 2 w ketolidu daje zadziwiającą poprawę aktywności inhibicji w porównaniu z odpowiednimi związkami, w których X oznacza atom wodoru (Standardy A, B, i C).

Testy in vivo

Reprezentatywne związki niniejszego wynalazku testowano in vivo na aktywność przeciwbakteryjną jak następuje:

Test ochrony myszy

Skuteczność tricyklicznych ketolidów oceniano na mysich modelach ostrych infekcji bakteryjnych. Samice myszy CF-1 ważące 20-28 g zaszczepiono dootrzewnowe 24-godzinnymi hodowlami S. aureus NCTC 10649 lub S. pneumoniae AC6303 dostosowanymi do wytworzenia ilości w przybliżeniu 100 razy większej od średniej dawki śmiertelnej (LD50). Konkurencyjnie z każdą próbą, prowokacyjną LD50 zatwierdzono przez zaszczepienie nie leczonych myszy logarytmicznymi rozcieńczeniami inokulum bakteryjnego. Zakres rozcieńczenia 5-log bakteryjnych prowokacji zaszczepiono pięciu grupom po 10 myszy każda (10 myszy na rozcieńczenie log). Wytworzono stosunek śmiertelności równy 100% we wszystkich grupach nie leczonych myszy ze 100 razy większym LD50. Związki testowe w formie 2% roztworów w etanolu w PBS podawano doustnie przez zgłębnik lub podskórnie w 1 godzinę i 5 godzin po zainfekowaniu. Śmiertelność szacowano przez 7 dni, i średnie skuteczne dawki potrzebne do ochrony 50% myszy (ED50) obliczono z łącznej śmiertelności przez analizę „trimmed-logit”.

Infekcja płuc H. influenzae

Skuteczność tricyklicznych ketolidów oceniono na mysim modelu infekcji płucnej H. influenzae. H. influenzae 1435 hodowano przez noc w BHI. Normalne, nie poddane immunosupresji samice myszy CF-1 ważące 20-26 g zaszczepiono donosowo 100 mikrolitrami bulionu zawierającego w przybliżeniu 4,0 x 10⁶ cfu H. influenzae. Związki podawano 1, 12, 24 i 36 godzin po infekcji przez doustne dawkowanie (zgłębnikiem) lub podskórne wstrzyknięcie. Bakteryjne obciążenie określono 48 godzin po infekcji przez rozcieńczenie posiewu tkanki płucnej na agarze czekoladowym. Dawkę terapeutyczną ustalono przez określenie dawkowania, które dawało a > 2 log redukcję obciążenia bakteryjnego (w porównaniu do nie leczonych kontrolnych myszy) u > 70% myszy. Wyniki tych testów pokazano w tabeli 1D.

PL 191 453B1

T ab el a 1D

Wpływ podstawienia 2-F na aktywność przeciwbakteryjną in vivo (MIC) związków o wzorze (I)b, RP oznacza atom wodoru, R¹ oznacza 6-chinolinylOrganizm X oznacza H X oznacza F

Staphylococcur aureus - <6,5

Streptococcus pneumoniae 25,9 5,5

Jak pokazano w tabeli 1D wprowadzenie fluoru w pozycję 2 w ketolidy daje zadziwiającą poprawę aktywności inhibicji in vivow porównaniu z odpowiednimi związkami, w których X oznacza atom wodoru.

Kompozycje farmaceutyczne

Kompozycje farmaceutyczne według wynalazku zawierają terapeutycznie skuteczną ilość związku według wynalazku wraz z jednym lub większą ilością farmaceutycznie dopuszczalnych nośników. Zastosowany tutaj termin „farmaceutycznie dopuszczalny nośnik” oznacza nietoksyczne, obojętne ciało stałe, półstałe lub ciekły wypełniacz, rozcieńczalnik, materiał do kapsułkowania lub inny materiał pomocniczy dowolnego typu do sporządzania formy. Pewnymi przykładami materiałów, które nadają się jako farmaceutycznie dopuszczalne nośniki są cukry takie jak laktoza, glukoza i sacharoza; skrobie takie jak skrobia kukurydziana i skrobia ziemniaczana; celuloza i jej pochodne takie jak sól sodowa karboksymetylo celulozy, etylo celuloza i octan celulozy; sproszkowana guma tragankowa; słód; żelatyna; talk; rozczynniki takie jak masło kakaowe i czopki woskowe; oleje takie jak olej arachidowy, olej z nasion bawełny; olej szafranowy; olej sezamowy; oliwa z oliwek; olej kukurydziany i olej sojowy; glikole takie jak glikol propylenowy; estry takie jak oleinian etylu i laurynian etylu; agar; bufory takie jak wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu; kwas alginowy; woda pozbawiona pirogenów; izotoniczny roztwór solanki; roztwór Ringera; alkohol etylowy i roztwory buforu fosforanowego, jak również inne nietoksyczne kompatybilne lubrikanty takie jak siarczan laurylo sodowy i stearynian magnezu, jak również środki barwiące, środki uwalniające, środki powlekające, środki słodzące, środki smakowe i środki zapachowe; w kompozycji mogą być również obecne środki konserwujące i przeciwutleniacze, zgodnie z osądem osoby sporządzającej kompozycję. Kompozycje farmaceutyczne niniejszego wynalazku można podawać ludziom i innym zwierzętom doustnie, doodbytniczo, pozajelitowe, dozbiornikowo, dopochwowo, dootrzewnowe, miejscowo (jako proszki, maści lub krople), pod policzek lub w formie sprayu doustnego lub donosowego.

Do ciekłych form dawkowanych do podawania doustnego należą farmaceutycznie dopuszczalne emulsje, mikroemulsje, roztwory, zawiesiny, syropy i eliksiry. Ponadto oprócz związków aktywnych ciekłe forma dawkowana może zawierać obojętne rozcieńczalniki powszechnie stosowane w dziedzinie takie jak np. woda lub inne rozpuszczalniki, środki rozpuszczające i emulgatory takie jak alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, węglan etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesan benzylowy, glikol propylenowy, glikol 3-butylenowy, dimetyloformamid, oleje (w szczególności, olej z nasion bawełny, olej arachidowy, olej kukurydziany, olej z kiełków, oliwa z oliwek, olej rycynowy, i oleje sezamowe), gliceryna, alkohol tetrahy-drofurfurylowy, glikole polietylenowe i estry kwasów tłuszczowych i sorbitanu oraz ich mieszaniny. Kompozycje doustne oprócz obojętnych rozcieńczalników mogą także zawierać środki wspomagające takie jak środki zwilżające, środki emulgujące i środki zawieszające, środki słodzące, środki smakowe i środki zapachowe.

Preparaty do iniekcji, np. sterylne wodne lub oleiste zawiesiny do iniekcji sporządza się zgodnie ze znanymi w dziedzinie sposobami stosując odpowiednie czynniki dyspergujące lub zwilżające i zawieszające. Sterylnymi preparatami do iniekcji mogą również być sterylne roztwory do iniekcji, zawiesiny lub emulsje w nietoksycznym dopuszczalnym do podawania pozajelitowego rozcieńczalniku lub rozpuszczalniku, np. roztwór w 1,3-butanodiolu. Jako dopuszczalne rozczynniki i rozpuszczalniki można również stosować wodę, roztwór Ringera, U.S.P. i izotoniczny roztwór chlorku sodu. Ponadto, jako rozpuszczalnik lub środowisko zawieszające konwencjonalnie stosuje się sterylne oleje roślinne.

Do tego celu można zastosować dowolną mieszankę oleju roślinnego w tym syntetyczne monolub diglicerydy. Ponadto, do wytwarzania form iniekcyjnych stosuje się kwasy tłuszczowe takie jak kwas oleinowy.

Preparaty do iniekcji sterylizuje się np. sącząc przez filtry zatrzymujące bakterie lub wprowadzając czynniki sterylizujące do sterylnej kompozycji stałej, którą przed użyciem rozpuszcza się lub dysperguje w sterylnej wodzie lub w innym sterylnym nadającym się do iniekcji środowisku.

PL 191 453B1

W celu przedłużenia działania leku często pożądane jest aby lek ulegał wolnej absorpcji z iniekcji podskórnej lub domięśniowej. Efekt ten można uzyskać stosując ciekłą zawiesinę materiału krystalicznego lub bezpostaciowego o słabej rozpuszczalności w wodzie. Szybkość absorpcji leku zależy wówczas od szybkości jego rozpuszczania, która z kolei zależy od rozmiaru kryształów i formy krystalicznej. Alternatywnie, opóźnioną absorpcję leku podanego pozajelitowe osiąga się rozpuszczając lub środki zawieszając lek w rozczynniku olejowym. Formy depotu do iniekcji sporządza się wytwarzając mikrokapsułkowe matryce leku w biodegradowalnych polimerach takich jak polilaktyd-poliglikolid. W zależności od stosunku zawartości leku do polimeru i rodzaju zastosowanego polimeru szybkość uwalniania leku można kontrolować. Przykładami innych biodegradowalnych polimerów są poli(ortoestry) i poli(bezwodniki). Formy depotu do iniekcji wytwarza się również osadzając lek w liposomach lub mikroemulsjach kompatybilnych z tkankami organizmu.

Kompozycjami do podawania doodbytniczego lub dopochwowego są korzystnie czopki, które wytwarza się mieszając związki według niniejszego wynalazku z odpowiednimi niedrażniącymi rozczynnikami lub nośnikami takimi jak masło kakaowe, glikol polietylenowy lub wosk czopkowy, które są stałe w temperaturze otoczenia, a ciekłe w temperaturze ciała, tak więc topią się w odbycie lub w pochwie uwalniając związek aktywny.

Stałymi formami dawkowanymi do podawania doustnego są kapsułki, tabletki, pigułki, proszki i granulki. W takich stałych formach dawkowanych związek aktywny miesza się z co najmniej jednym obojętnym farmaceutycznie dopuszczalnym rozczynnikiem lub nośnikiem takim jak cytrynian sodu lub fosforan diwapniowy i/lub a) wypełniaczami lub obciążaczami takimi jak skrobie, laktoza, sacharoza, glukoza, mannitol, i kwas krzemowy, b) spoiwami takimi jak np. karboksymetyloceluloza, alginiany, żelatyna, poliwinylopirolidynon, sukroza i akacja, c) substancjami utrzymującymi wilgoć takimi jak gliceryna, d) środkami rozdrabniającymi takimi jak agar-agar, węglan wapnia, skrobia ziemniaczana lub skrobia z tapioki, kwas alginowy, pewne krzemiany, i węglan sodu, e) środkami opóźniającymi rozpuszczanie jak parafina, f) substancjami przyśpieszającymi absorpcję takimi jak czwartorzędowe związki amoniowe, g) środkami zwilżającymi takimi jak np. alkohol cetylowy i mono-stearynian gliceryny, h) absorbentami takimi jak kaolin i glinka bentonitowa, i i) lubrikantami takimi jak talk, stearynian wapnia, stearynian magnezu, stały polietylen, glikole, siarczan laurylo sodowy i ich mieszaninami. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek formy dawkowania mogą również zawierać bufory.

Kompozycje stałe podobnego typu wykorzystuje się również jako wypełniacze w kapsułkach z miękkiej i twardej żelatyny stosując takie rozczynniki jak laktoza lub cukier mleczny jak również wysokocząsteczkowe glikole polietylenowe itp.

Dawkowane formy stałe tabletek, drażetek, kapsułek, pigułek i granulek wytwarza się w otoczkach i powłokach takich jak powłoki zabezpieczające przed działaniem soku żołądkowego i innych dobrze znanych w dziedzinie przygotowywania preparatów farmaceutycznych otoczek. Mogą one ewentualnie zawierać środki zmętniające i mogą również stanowić kompozycję, która uwalnia jedynie czynnik (czynniki) aktywne, lub specyficznie w pewnych partiach układu jelitowego, ewentualnie z opóźnieniem. Przykładami otaczających kompozycji, które można stosować są substancje polimeryczne i woski.

Aktywne związki mogą być również przygotowane w postaci mikrokapsułek z jednym lub większą liczbą rozczynników, jak zaznaczono powyżej. Dawkowane formy stałe tabletek, drażetek, kapsułek, pigułek i granulek wytwarza się w otoczkach i powłokach, takich jak powłoki zabezpieczające przed działaniem soku żołądkowego i innych dobrze znanych w dziedzinie przygotowywania preparatów farmaceutycznych otoczek. W takich dawkowanych formach stałych związek aktywny miesza się z co najmniej jednym obojętnym rozcieńczalnikiem takim jak sukroza, laktoza lub skrobia. Dawkowane formy stałe mogą również zawierać, jak zazwyczaj, dodatkowe substancje inne niż obojętne rozcieńczalniki, np. lubrikanty do tabletkowania i inne pomocnicze substancje do tabletkowania takie jak stearynian magnezu i mikrokrystaliczna celuloza. W przypadku kapsułek, tabletek i pigułek forma dawkowania zawiera również bufory. Mogą one ewentualnie zawierać środki zmętniające i mogą również stanowić kompozycję, która uwalnia jedynie czynnik (czynniki) aktywne, lub specyficznie w pewnych partiach układu jelitowego, ewentualnie z opóźnieniem. Przykładami otaczających kompozycji, które można stosować są substancje polimeryczne i woski.

Formy dawkowania do podawania miejscowo lub przezskórnie związku według wynalazku obejmują maści, pasty, kremy, płyny, żele, proszki, roztwory, spraye, środki do inhalacji lub plastry (opatrun18

PL 191 453B1 ki). Aktywny składnik miesza się w sterylnych warunkach z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem i dowolnym wskazanym środkiem konserwującym lub, jeśli trzeba, buforami. Preparaty do oczu, krople do oczu, maści do oczu, proszki i roztwory wchodzą również w zakres niniejszego wynalazku.

Maści, pasty, kremy i żele mogą zawierać, oprócz związku aktywnego niniejszego wynalazku, rozczynniki takie jak tłuszcze zwierzęce i roślinne, oleje, woski, parafiny, skrobia, guma tragankowa, pochodne celulozy, glikole polietylenowe, silikony, bentonity, kwas krzemowy, talk i tlenek cynku, lub ich mieszaniny.

Proszki i spraye mogą zawierać, oprócz związku aktywnego niniejszego wynalazku, rozczynniki takie jak laktoza, talk, kwas krzemowy, wodorotlenek glinu, krzemiany wapnia i proszek poliamidowy lub mieszaniny tych substancji. Spraye ponadto zawierają powszechnie stosowane propelenty takie jak chlorofluorowęglowodory.

Dodatkową zaletą plastrów (opatrunków) na skórę jest kontrolowane dostarczanie związku do organizmu. Takie formy dawkowania sporządza się rozpuszczając lub zawieszając związek we właściwym środowisku. Aby poprawić transport związku przez skórę można również stosować substancje zwiększające absorpcję. Szybkość kontroluje się stosując odpowiednią regulującą przepływ błonę lub dyspergując związek w matrycy polimerycznej lub w żelu.

Zapobieganie lub leczenie zakażeń bakteryjnych u pacjentów, ludzi i niższych ssaków, prowadzi się podając pacjentowi terapeutycznie skuteczną ilość związku według wynalazku, w ilościach i w czasiekoniecznym do uzyskania oczekiwanych rezultatów. Przez „terapeutycznie skuteczną ilość” związku według wynalazku rozumie się dostateczną ilość związku stosowaną do leczenia zakażeń bakteryjnych, przy roztropnej ocenie zysków płynących z leczenia względem poniesionego ryzyka zgodnie z zasadami dotyczącymi każdego leczenia medycznego. Niemniej jednak, należy rozumieć, że całkowita dzienna dawka związku i kompozycji niniejszego wynalazku zależy od lekarza prowadzącego, zgodnie z ograniczeniami i zasadami oceny medycznej . Specyficzna terapeutycznie skuteczna dawka dla konkretnego pacjenta zależy od szeregu czynników w tym od leczonej choroby i stopnia jej zaawansowania, aktywności konkretnie użytego związku, specyficznej zastosowanej kompozycji, wieku, masy ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci i diety pacjenta, sposobu podawania w czasie, drogi podawania i szybkości wydzielania konkretnie zastosowanego związku, czasu trwania leczenia, leków użytych w kombinacji lub w koincydencji z konkretnie zastosowanym związkiem i tym podobnymi czynnikami dobrze znanymi w sztuce medycznej.

Łączna dzienna dawka związków według wynalazku podawana człowiekowi lub innemu ssakowi w dawce pojedynczej lub dawkach dzielonych wynosi, przykładowo, od 0,01 do 50 mg/kg masy ciała lub więcej, zazwyczaj od 0,1 do 25 mg/kg masy ciała. Kompozycja podawana w pojedynczej dawce zawiera takie ilości lub wiele mniejszych dawek dochodząc do dawki dziennej. Generalnie, w przedziale leczenia zgodnie z niniejszym wynalazkiem podaje się pacjentowi wymagającemu takiego leczenia od około 10 mg do około 2000 mg związku (związków) tego wynalazku dziennie, w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych.

W opisie schematów i przykładach zastosowano następujące skróty: DMF dla dimetyloformamidu; LDA dla diizopropyloamidu litu; MeOH dla metanolu; THF dla tetrahydrofuranu i trifluotometanosulfonian dla trifluorometanosulfonianu.

Metody syntetyczne

Związki i sposoby niniejszego wynalazku staną się bardziej zrozumiałe w połączeniu ze schematami 1-4, które ilustrują sposoby ich wytwarzania. Związki niniejszego wynalazku wytwarza się opisanymi poniżej reprezentatywnymi metodami. Znaczenia grup X, R^P, i R¹ są jak zdefiniowano uprzednio.

Wytwarzanie związków według wynalazku o wzorze (I) z erytromycyny A przedstawiono na schematach 1-4. Wytwarzanie zabezpieczonej erytromycyny A opisano w następujących patentach Stanów Zjednoczonych, US 4990602; US 4331803, US4680368, i US 4670549, które załączono jako odnośniki. Jako odnośnik włączono również europejskie zgłoszenie patentowe EP 260938.

Jak pokazano na schemacie 1, grupę karbonylową C-9 w związku 1 zabezpiecza się jako oksym otrzymując związek 1, wktórym V oznacza =N-O-R^a lub =N-O-C(R^b)(R^c)-O-R^a, gdzie R^awybrany jest z grupy obejmującej niepodstawiony C1-C12-a l k i l, C1-C12-a l k i l podstawiony arylem, C1-C12-alkil podstawiony podstawionym arylem, C1-C12-alkil podstawiony heteroarylem, C1-C12-alkil podstawiony podstawionym heteroarylem, C3-C12-cykloalkil, -Si-(R*)(R**)(R***), gdzie każdy z podstawników R*, R** i R*** jest niezależnie wybrany spośród grup C1-C12-alkil i -Si-(aryl)3, i każdy z R^b i R^c jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej (a) atom wodoru, (b) niepodstawionyC1-C12-alkil, (c) C1-C12-alkil

PL 191 453B1 bc podstawiony arylem, i (d) C1-C12-alkil podstawiony podstawionym arylem, lub R^b i R^c wzięte razem z atomem węgla, do którego są przyłączone tworzą pierścień C3-C12-cykloalkilowy. Szczególnie korzystną grupą zabezpieczającą grupę karbonylową V jest 0-(1-izopropoksycykloheksylo)oksym.

Grupy 2'-i 4-hydroksylowe w związku 2 zabezpiecza się w reakcji z odpowiednim odczynnikiem zabezpieczającym hydroksyl takim jak opisane w pracy T.W. Greene i P,G.M. Wuts w Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd ed., John Wiley & Son, Inc., 1991, którą włączono jako odnośnik. Do odczynników zabezpieczających grupę hydroksylową należą np. bezwodnik octowy, bezwodnik benzoesowy, chloromrówczan benzylu, heksa-metylodisilazan lub chlorek trialkilosililu w rozpuszczalniku aprotonowym. Przykładami rozpuszczalników aprotonowych są dichlorometan, chloroform, tetrahydrofuran (THF), N-metylo pi-rolidynon, dimetylosulfotlenek, dietylosulfotlenek, N,N-dimetyloformamid (DMF), N,N-dimetyloacetamid, heksametylotriamid kwasu fosforowego, ich mieszaniny lub mieszanina jednego z tych rozpuszczalników z eterem, tetrahydrofuranem, 1, 2-dimetoksyetanem, acetonitrylem, octanem etylu, acetonem itp. Aprotonowe rozpuszczalniki sprzyjają reakcji, i korzystnymi rozpuszczalnikami są dichlorometan, chloroform, DMF, tetrahydrofuran (THF), N-metylopirolidynon lub ich mieszanina. Zabezpieczenie grup 2'- i 4-hydroksylowych w związku 2 można przeprowadzić kolejno lub jednocześnie z wytworzeniem związku 3, w którym R^P oznacza hydroksylową grupę zabezpieczającą. Do korzystnych grup zabezpieczających R^P należą acetyl, benzoli i trimetylosilil.

Następnie, grupę 6-hydroksylową w związku 3 alkiluje się w reakcji z czynnikiem alkilującym w obecności zasady z wytworzeniem związku 4. Czynnikami alkilującymi są chlorki, bromki, jodki alkilowe lub sulfoniany alkilowe. Do specyficznych przykładowych środków alkilujących należą bromek allilowy, bromek propargilowy, bromek benzylowy, bromek 2-fluoro-etylowy, bromek 4-nitrobenzylowy, bromek 4-chlorobenzylowy, bromek 4-metoksybenzylowy, a-bromo-p-toluenonitril, bromek cynamylu, 4-bromokrotonian metylu, bromek krotylowy, 1-bromo-2-penten, 3-bromo-1-propenyl fenylo sulfon, 3-bromo-1-trime-tylosililo-1-propyn, 3-bromo-2-oktyn, 1-bromo-2-butyn, chlorek 2-pikolilu, chlorek 3-pikolilu, chlorek 4-pikolilu, 4-bromometylo chinolina, bromoacetonitryl, epichlorohydryna, bromofluorometan, bromonitrometan, bromooctan metylu, chlorek metoksymetylu, bromoacetamid, 2-bromoacetofenon, 1-bromo-2-butanon, bromochlorometan, bromometylo fenylo sulfon, 1,3-dibromo-1-propen, itp. Przykładami sulfonianów alkilowych są: O-tosylan allilu, 3-fenylo-propylo-O-trifluorometano sulfonian, n-butylo-O-metanosulfonian itp. Przykładami rozpuszczalników zastosowanych jako rozpuszczalniki aprotonowe są dimetylosulfotlenek, dietylosulfotlenek, N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylo-2-pirolidon, heksametylo triamid kwasu fosforowego, ich mieszaniny lub mieszaniny tych rozpuszczalników z eterem, tetrahydrofuranem, 1,2-dimetoksyetanem, acetonitrylem, octanem etylu, acetonem itp. Przykładami zasad, które można stosować są wodorotlenek potasu, wodorotlenek cezu, wodorotlenek tetraalkiloamoniowy, wodorek sodu, wodorek potasu, izopropanolan potasu, tertbutanolan potasu, izobutanolan potasu itp.

Następnie, usunięcie zabezpieczenia grup 2'-i 4-hydroksylowych prowadzono według metod opisanych w literaturze, np. w pracy T.W. Greene i P.G.M. Wuts w Protective Gro-ups in Organie Synthesis. 2nd ed., John Wiley & Son, Inc., 1991, załączonej tutaj jako odnośnik. Zastosowane warunki odbezpieczania grup 2'-i 4-hydroksylowych zazwyczaj prowadzą do przekształcenia grupy X w =NOH. (Np. użycie kwasu octowego w acetonitrylu i wody prowadzi do odbezpieczenia grup 2'-i 4hydroksylowych i przekształcenia X z =N-O-R^a lub =N-O-C(R^b)(R^c)-O-R^a gdzie R^a, R^b i R^c są jak określono powyżej w =N-OH). Jeśli reakcja nie przebiega w ten sposób przekształcenia prowadzi się w oddzielnym etapie.

Reakcję deoksymacji przeprowadza się zgodnie ze sposobami opisanymi w literaturze, np. wg. Greene'a (cyt. powyżej) i innych. Przykładami czynników deoksymujących są nieorganiczne związki tlenku siarki takie jak wodorosiarczyn sodu, pirosiarczan sodu, tiosiarczan sodu, siarczan sodu, siarczyn sodu, wodorosiarczyn sodu, pirosiarczyn sodu, ditionian sodu, tiosiarczan potasu, pirosiarczyn potasu itp. Przykładami zastosowanych rozpuszczalników są rozpuszczalniki protonowe takie jak woda, metanol, etanol, propanol, izopropanol, trimetylosilanol lub mieszaniny jednego lub więcej wymienionych rozpuszczalników itp. Reakcję deoksymacji przeprowadza się korzystniej w obecności kwasu organicznego takiego jak kwas mrówkowy, kwas octowy i kwas trifluorooctowy. Ilość użytego kwasu wynosi od około l do około 10 równoważników licząc na związek 5. W korzystnym rozwiązaniu, deoksymację prowadzi się stosując kwas organiczny taki jak kwas mrówkowy w etanolu i wodzie z wytworzeniem żądanej 6-O-podstawionej erytromycyny -związku 6, w którym R! jest jak zdefiniowano uprzednio. W korzystnych sposobach tego wynalazku, R¹w związku 6 oznacza metyl lub allil.

PL 191 453B1

Schemat 2 ilustruje metody zastosowane do otrzymania związków pośrednich według wynalazku. 6-O-podstawiony związek 6 przekształca się w hydroksy-zabezpieczony związek 7 według procedur podanych poprzednio.

Związek 7 zadaje się w warunkach łagodnej wodno kwaśnej hydrolizy lub hydrolizy enzymatycznej usuwając ugrupowanie kladinozy i otrzymując związek 8. Reprezentatywnymi kwasami są rozcieńczony kwas solny, kwas siarkowy, kwas nadchlorowy, kwas chlorooctowy, kwas dichlorooctowy lub kwas trifluorooctowy. Odpowiednimi rozpuszczalnikami do przeprowadzenia tej reakcji są metanol, etanol, izopropanol, butanol, aceton itp. Czasy reakcji wynoszą typowo od 0,5 do 24 godzin. Temperatura reakcji wynosi korzystnie od -10 do 60°C.

Związek 8 można przekształcić w związek 9 przez utlenienie grupy 3-hydroksylowej do grupy okso wykorzystując reakcję Coreya-Kima z odczynnikiem N-chlorosukcynoimid-siarczek dimetylu lub według modyfikowanej procedury utleniania Swerna z użyciem karbodiimidu-dimetylosulfotlenku. W korzystnej reakcji, 8 dodaje się wcześniej wytworzonego kompleksu N-chlorosukcynoimidu i siarczku dimetylu w chlorowanym rozpuszczalniku takim jak chlorek metylenu w temperaturze -10 do 25°C. Po mieszaniu przez około 0,5 do około 4 godzin dodaje się trzeciorzędową aminę taką jak trietyloamina lub zasada Huniga celem wytworzenia ketonu 9.

Związki 9 zadaje się następnie nadmiarem heksametylodisilazydu sodu lub wodorku jako zasady w obecności karbonylodiimidazolu w aprotonowym rozpuszczalniku przez około 8 do około 24 godzin w temperaturze od około -30°C do temperatury pokojowej z wytworzeniem związków 10. Stosowanym jako zasada wodorkiem może być np. wodorek sodu, wodorek potasu lub wodorek litu, a rozpuszczalnikiem aprotonowym może być jeden ze zdefiniowanych poprzednio rozpuszczalników. Reakcja może wymagać oziębiania lub ogrzewania od temperatury od około -20°C do około 70°C, w zależności od zastosowanych warunków, i korzystnie od temperatury około 0°C do około temperatury pokojowej. Reakcję prowadzi się do zakończenia przez około 0,5 godziny do około 10 dni, korzystnie około 10 godzin do 2 dni. Część reakcji z tej sekwencji zgodna jest z procedurami opisanymi przez Bakera i in., J. Org. Chem., 1988, 53, 2340, pracę tę załączono tutaj jako odnośnik.

Alternatywnie, związki 7 można zadać zasadą w obecności karbonylodiimidazolu tak jak opisano powyżej z wytworzeniem związków 11, które można następnie przekształcić w związki 12 lub 13 na schemacie 3 tworząc cykliczny karbaminian przed usunięciem ugrupowania kladinozy.

Na Schemacie 3 zilustrowano kilka dróg wytwarzania związków o wzorze (I). Specjalista w dziedzinie łatwo zdecyduje, którą z dróg syntezy wybrać zależnie od pożądanego produktu.

Według jednej metody, związek 10 poddaje się reakcji z etylenodiaminą w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak wodny acetonitryl, DMF lub wodny DMF, i związek pośredni (nie pokazany) cyklizuje się działając rozcieńczonym kwasem takim jak kwas octowy lub HC1 w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym takim jak etanol lub propanol z wytworzeniem związku 12.

Na innej drodze, związek 10 poddaje się reakcji z wodnym amoniakiem, co prowadzi do wytworzenia cyklicznego karbami-nianu -związku 13.

Na Schemacie 3 również podano reprezentatywne przykłady dalszych przemian w pozycji 6 w związkach według wynalazku. Żądany 6-0-podstawiony związek wytwarza się bezpośrednio tak jak opisano powyżej lub otrzymuje się je przez chemiczną modyfikację początkowo wytworzonego 6-O-podstawionego związku.

₁

Np. związek 13A, gdzie R¹ oznacza 6-O-allil, można poddać reakcji z halogenkiem arylu, podstawionym halogenkiem arylu, halogenek heteroarylu lub podstawionym halogenkiem heteroarylu w warunkach reakcji Hecka w obecności (Pd(II) lub Pd(0), fosfiny, i aminy lub zasady nieorganicznej (patrz Organie Reactions, 1982, 27, 345-390), otrzymując związek 14, w którym Y oznacza aryl, podstawiony aryl, heteroaryl i podstawiony heteroaryl.

Alternatywnie, związek 13A, gdzie R¹ oznacza 6-O-allil, można poddać reakcji z nienasyconym chlorowcozwiązkiem wybranym z grupy związków o wzorze chlorowiec-CH=CH-aryl, chlorowiecCH=CH-podstawiony aryl, chlorowiec-CH=CH-heteroaryl i chlorowiec-CH=CH-podstawiony heteroaryl w warunkach reakcji Hecka w obecności (Pd(II) lub Pd(0), fosfiny, i aminy lub zasady nieorganicznej otrzymując związek 14, w którym Y oznacza aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, podstawiony heteroaryl, -CH=CH-aryl, -CH=CH-podstawiony aryl, -CH=CH-heteroaryl lub -CH=CH-podstawiony heteroaryl.

W innym alternatywnym procesie związek, w którym R¹oznacza 6-0-CH2-CH=CH-CH=H2 wytwarza się według schematu 1 stosując 1-bromo-2,4-pentadien zamiast bromku allilu. Pozwala to otrzymać związki 14, w których R¹ oznacza -CH2-CH=CH-CH=CH2. Z kolei związki te można poddać reakcji z halogenkiem arylu, podstawionym halogenkiem arylu, podstawionym halogenkiem arylu,

PL 191 453B1 halogenkiem heteroarylu lub podstawionym halogenkiem heteroarylu w warunkach reakcji Hecka otrzymując związek 14, w którym Y oznacza -CH=CH-aryl, -CH=CH-podstawiony aryl, -CH=CH-heteroaryl lub -CH=CH-podstawiony heteroaryl.

₁

Również zgodnie ze schematem 3, związek 13B, w którym R¹ oznacza propargil, zadaje się halogenkiem arylu, podstawionym halogenkiem arylu, halogenkiem heteroarylu, podstawionym halogenkiem heteroarylu lub nienasyconym halogenkiem wybranym z grupy związków o wzorze chlorowiec-CH=CH-aryl, chlorowiec-CH=CH-podstawiony aryl, chlorowiec-CH=CH-heteroaryl i chlorowiec-CH=CH-podstawiony heteroaryl w obecności Pd(trifenylofosfino)2Cl2 i Cul w obecności aminy organicznej takiej jak trietyloamina, z wytworzeniem związku 15, w którym Y oznacza aryl, podstawiony aryl, heteroaryl, lub podstawiony heteroaryl, -CH=CH2, -CH=CH-aryl, -CH=CH-podstawiony aryl, -CH=CH-heteroaryl, lub -CH=CH-podstawiony heteroaryl. Związek 15 można następnie selektywnie zredukować do odpowiedniej cis-olefiny - związku 14 poprzez katalityczne uwodornienie w etanolu pod ciśnieniem atmosferycznym w obecności 5% Pd/BaSO4 i chinoliny (Rao i in., J. Org. Chem., (1986), 51: 4158-4159). Również zgodnie ze schematem 3, związek 13B, w którym R¹ oznacza propargil, można zadać ewentualnie podstawionym halogenkiem kwasu heteroarylowego lub ewentualnie podstawionym halogenkiem kwasu arylowego w dyskutowanych powyżej warunkach otrzymując związek 15, w którym Y oznacza podstawiony lub niepodstawiony (arylo)oil lub (heteroarylo)oil.

Alternatywnie, związek 13B można poddać reakcji z pochodną kwasu borowego HB(OR^ZZ), w której R^ZZ oznacza H lub C1-C6-alkil, w rozpuszczalniku aprotonowym w temperaturach od 0°C do temperatury otoczenia z wytworzeniem związków - estrów kwasu borowego (nie pokazanych), które można następnie zadać Pd(trifenylofosfina)4 i halogenkiem arylu, podstawionym halogenkiem arylu, halogenkiem heteroarylu lub podstawionym halogenkiem heteroarylu w warunkach reakcji Suzuki otrzymując dodatkowe podstawione związki 14.

₁

Także na schemacie 3 pokazano, że związek 13B, w którym R¹ oznacza propargil, można poddać reakcji z ewentualnie podstawionym halogenkiem kwasu heteroarylowego lub ewentualnie podstawionym halogenkiem kwasu arylowego otrzymując związek 15, w którym Y oznacza podstawiony lub niepodstawiony (arylo)oil lub (heteroarylo)oil.

PL 191 453B1

Schemat 3

PL 191 453B1

Na schemacie 4 zilustrowano procedury, według których związki 12, 13, 14 i 15 można przekształcić w związki o wzorze (I) i (A) w reakcji z czynnikiem chlorowcującym. Czynnik taki zastępuje atom wodoru atomem chlorowca w pozycji C-2 makrolidu. Istnieje szereg czynników chlorowcujących odpowiednich dla zrealizowania tej procedury.

Do czynników fluorujących należą, choć nie stanowi to ograniczenia, N-fluorobenzenosulfonoimid w obecności zasady, 10% F 2 w kwasie mrówkowym, tetrafluoroboran 3,5-dichloro-1-fluoropirydyniowy, trifluotometanosulfonian 3,5-dichloro-1-fluoropirydyniowy, (CF3SO2)2NF, N-fluoro-N-metylo-p-toluenosulfonamid w obecności zasady, trifluotometanosulfonian N-fluoropirydyniowy, N-fluoroperfluoropiperydyna w obecności zasady.

Do czynników chlorujących należą, choć nie stanowi toograniczenia,heksachloroetan w obecności zasady, CF3CF2CH2lCl2, SO2Cl2, SOCl2, CF3SO2Cl w obecności zasady, Cl2,NaOCl w obecności kwasu octowego.

Do czynników bromujących należą, choć nie stanowi to ograniczenia, kompleks Br-pirydyna^HBr, Br2/kwas octowy, N-bromosukcynoimid w obecności zasady, LDA/BrCH2CH2Br lub LDA/ CBr4.

Odpowiednimi czynnikami jodującymi są np. N-jodosukcynoimid w obecności zasady lub I2.Odpowiednimi zasadami w reakcjach chlorowcowania są takie związki jak wodorki metali alkalicznych takie jak NaH i KH, lub zasady aminowe takie jak np. LDA lub trietyloamina. Różne czynniki mogą wymagać stosowania różnych zasad; jest to jednak dobrze znane w dziedzinie.

Korzystnym czynnikiem chlorowcującym jest N-fluorobenzenosulfonoimid w obecności wodorku sodu.

Przykład 1

P1

Związek o wzorze (I)b, w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza atom P1 wodoru, X oznacza F Etap 1a: Związek o wzorze (I)b, w którym R^P oznacza benzoil, R¹ oznacza CH2-CH=CH-Y, Y oznacza atom wodoru.

_P

Do roztworu związku 14 ze schematu 4, w którym R^P oznacza acetyl i Y oznacza atom wodoru (2,00 g, 1 równoważnik) w DMF (20 ml) w temperaturze 0°C dodano NaH (60% w oleju, 235 mg, 2 równoważniki) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Do tego roztworu dodano N-fluorobenzenosulfonoimid (1,02 g, 1,1 równoważniki) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godziny. Mieszaninę rozpuszczono w octanie izopropylu i roztwór przemyto kolejno wodnym NaHCO3 i solanką, wysuszono (Na2SO4), przesączono i zatężono. Po chromatografii pozostałości na żelu krzemionkowym eluując 10-20% acetonem w heksanach otrzymano tytułowy związek.

MS (DCI/NH3) m/z 699(M+H)⁺;

¹³C NMR (75 MHz, CDCl3) d 217,3, d(203,3 i 203,0), 169,7, d(165,6 i 165,3), 157,4, 135,4, 118,0, 101,5, d(99,3 i 96,6), 83,6, 79,1, 78,7, 7R,5, 71,6, 69,2, 64,6, 63,2, 57,6, 44,2, 40,6. 40,5, 38,9,

37,4, 30,6, d(25,1i 24,9), 22,3, 21,3, 20,9, 20,7, 17,8, 14,9, 13,7, 13,3, 10,6.

P1

Etap Ib: Związek o wzorze (I)b, w którym R^P oznacza atomwodoru, R¹ oznacza CH2-CH=CH-Y, Y oznacza atom wodoru.

Próbkę związku z Etapu 1a (400 mg, 0,572 mmola) w metanolu (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny do usunięcia grupy 2'-acetylowej. Metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując 3% metanolem w dichlorometanie otrzymując 360 mg tytułowego związku.

¹³C NMR (100 MHz, CDCls) d 217,4, d(203,6 i 203,4), d(165,6 i 165,4), 157,4, 135,4, 117,9,

103,9, d(98,7 i 96,7), 83,6, 79,8, 79,1, 78,4, 70,3, 69,6, 65,8, 64,6, 57,5, 44,2, 40,5. 40,2, 38,7, 37,4,

28,2, d(25,3 i 25,1), 22,2, 21,1, 20,7, 17,7, 15,4, 13,8, 13,3, 10,6;

HRMS m/z obliczono (M+Na)+ dla C33H53N2O10FNa: 679,3576. Znaleziono: 679,3572.

Przykład2

P1

Związek o wzorze (I)b, w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH-CH=CH-Y, Y oznacza 3-chinolil-, X oznacza F

P1

Etap 5a: Związek o wzorze (I)b, w którym R^P oznacza benzoil, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 3-chinolil-, X oznacza F _P

Do roztworu związku 14 ze schematu 3, w którym R^P oznacza benzoil i Y oznacza (3-chinolil) (275 mg, 0,316 mmola, wytworzonego zgodnie z US 08/888350) w DMF (2 ml) dodano, w temperaturze 0°C, NaH (60% w oleju, 25 mg, 0,632 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 30 minut. Do tego roztworu dodano N-fluorobenzenosulfonoimid (119 mg, 0,379 mmola) i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godziny i w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Mieszaninę rozpuszczono w octanie propylu i roztwór przemyto wodnym 10% roztworem wodorotlenku amonu i solanką, wysuszono

PL 191 453B1 nad siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po przeprowadzeniu chromatografii na żelu krzemionkowym (eluując 10-20% acetonem w heksanach) otrzymano tytułowy związek (141 mg).

MS m/z 888(M+H)⁺.

P1

Etap 2b: Związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza metyl, X oznacza F

Próbkę związku z etapu 2a (140 mg, 0,158 mmola) w metanolu (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny do usunięcia grupy 2'-benzoilowej. Metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii na żelu krzemionkowym eluując 3% metanolem w dichlorometanie otrzymując tytułowy związek (114 mg). MS (DCI/NH3) m/z 784(M+H)⁺;

¹³C NMR (75 MHz, CDCl3) d 217,8, d(204,3 i 203,9), d(165,8 i 165,5), 157,1, 149,6, 147,6,

132.6, 130,1, 129,5, 129,1, 129,0, 128,1, 128,0, 126,7, 104,0, d(99,3 i 96,6), 83,4, 79,3, 79,0, 70,3,

69,9, 65,8, 64,2, 58,0, 44,1, 40,7, 40,2, 39,0, 37,4, 28,1, d(25,4 i 25,1) 22,3, 21,1, 20,8, 15,4, 13,7,

13,2, 10,6;

HRMS m/z obliczono (M+H)⁺ dla C42H59FN3O10: 784,4184. Znaleziono: 784,4196.

Ogólna Procedura Eksperymentalna A: wykorzystanie reakcji Hecka do wytwarzania związków o wzorze (I)b, w których Y jest różny od atomu wodoru, RP oznacza atom wodoru, X oznacza F _P

Etap a: Związki o wzorze (I)b, w którym Y jest różny od atomu wodoru, R^P oznacza -C(O)CH3 lub -C(O)C6H5, X oznacza F _P

Mieszaninę zawierającą związek o wzorze I(b), w którym Y oznacza atom wodoru, X oznacza F, i R^Poznacza -C(O)CH3 lub -C(O)C6H5 (1 równoważnik), Pd(OC(O)CH3)2 (0,2 równoważniki), tri-o-tolilfosfinę (0,4 równoważnika) w acetonitrylu odgazowano, przepłukano azotem, zadano kolejno trietyloaminą (2 równoważniki) i halogenkiem arylu (2 równoważniki), ogrzewano w temperaturze 90°C przez 24 godziny, rozcieńczono octanem etylu, przemyto kolejno wodnym NaHCO3 i solanką, wysuszono, przesączono i zatężono. Pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymując 2'-zabezpieczony związek tytułowy.

_P

Etap b: Związki o wzorze (I)b, w którym Y jest różne od atomu wodoru, R^P oznacza atom wodoru, X oznacza F _P

Przekształcenie związków o wzorze I(b), w których Y jest różne od atomu wodoru, R^P oznacza C(O)CH3 lub -C(O)C6H5 i X oznacza F w związki o wzorze II (b), w których Y jest różne od atomu wodoru, RP oznacza atom wodoru, i X oznacza F przeprowadzono mieszając związki o wzorze I(b), w którym Y jest różne od atomu wodoru, X oznacza F, i R^P oznacza -C(O)CH3 lub -C(O)C6H5 w temperaturze wrzenia lub w temperaturze pokojowej w metanolu przez noc otrzymując, po oczyszczaniu metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, tytułowy związek.

P r z y k ł a d 3

P1

Związek o wzorze (I)b, w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-nitro3-chinolinyl-, X oznacza F

Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 1 (etap 1a) postępując według etapu a i etapu b Ogólnej Procedury Eksperymentalnej A.

¹³C NMR (100 MHz, CDC13) d 218,0, d(204,4 i 204,1), d(166,0 i 165,8), 157,1, 153,0, 149,3,

145,8, 133,9, 131,4, 131,3, 131,0, 128,9, 127,0, 124,7, 122,4, 104,0, d(99,0 i 96,9), 83,4, 79,5, 79,4, 79,0, 70,3, 69,7, 65,8, 64,0, 58,0, 4,4,1, 40,8, 40,2, 38,9, 37,4, 28,2, d(25,4 i 25,2), 22,3, 21,1, 20,8,

17.6, 15,4, 13,7, 13,2, 10,7;

HRMS m/z obliczono (M+H)+ dla CH58N4O12F: 829,4035. Znaleziono: 829,4044.

P r z y k ł a d 4

P1

Związek o wzorze (I)b, w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza fenyl-, X oznacza F

MS (DCI/NH3) m/z 733 (M+H)⁺;

¹³C NMR (100 MHz, CDCl3) d 217,7, d(204,0 i 203,8), d(165,7 i 165,5), 156,9, 136,4, 133,7,

128,7, 127,8, 126,5, 126,1, 104,0, d(98,9 i 96,8), 83,4, 79,7, 79,2, 79,0, 70,3, 69,6, 65,8, 64,2, 58,1,

44,2, 40,6, 40,2, 38,9, 37,4, 28,1, d(25,4 i 25,2), 22,3, 21,1, 20,8, 17,7, 15,4, 13,8, 13,3, 10,8.

P r z y k ł a d 5

P1

Związek o wzorze (I)b, w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-tert butoksykarbonyloamino-3-chinolinyl-, X oznacza F

PL 191 453B1

¹³C NMR (100 MHz, CDCl3) d 217,7, d(204,2 i 203,9), d(165,8 i 165,2), 157,1, 152,6, 148,0,

144,4, 136,7, 132,0, 130,1, 129,9, 129,8, 129,1, 128,6, 122,2, 114,1, 104,0, d(98,9 i 96,9), 83,4, 80,7,

79,6, 79,3, 78,9. 70,3, 69,6, 65,8, 64,3. 58,1, 44,1, 40,7, 40,2, 39,0, 37,4, 28,3, 28,2, d(25,3 i 25,1),

22.3, 21,1, 20,7, 17,6, 15,4, 13,8, 13,2, 10,6;

HRMS m/z obliczono (M+H) + dla C47H68N4O10F: 899,4812. Znaleziono: 899,4816.

Przykład 6

P1

Związek o wzorze (I)b, w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-amino-3chinolinyl-, X oznacza F

¹³C NMR (100 MHz, CDC13) d 217,7, d(204,1 i 203,9), d(lE5,7 i 165,5), 157,1, 145,9, 144,9,

142,7, 130,5, 130,5, 130, 129,6, 129,4, 128,4, 121,2, 107,7, 104,0, d(98,7 i 97,1), 83,4, 79,5, 79,2, 79,0, 70,3, 69,6, 65,7, 64,2, 58,0, 44,1, 40,7, 40,1, 38,9, 37,3, 28,2, d(25,2 i 25,0), 22,2, 21,0, 20,7,

17.5, 15,3, 13,7, 13,1, 10,6.;

HRMS m/z obliczono (M+H)⁺ dla C42H60N4O10F: 799,4288. Znaleziono: 799,4274.

Przykład 7

P1

Związek o wzorze (I)b, w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-chinolinyl-, X oznacza F

¹³C NMR (100 MHz, CDCls) 8 127,8, d(204,2, 203,9), d(165,7 i 165,5), 156,9, 149,9, 148,0,

136.1, 134,7, 132,8, 129,6, 128,4, 127,9, 127,4, 126,1, 121,2, 103,9, d(98,8 i 96,8), 83,3, 79,4, 79,1, 79,0, 70,3, 69,5, 65,7, 64,1, 58,0, 44,1, 40.6, 40,1, 38,9, 37,3, 28,2, d(25,3 i 25,1), 22,2, 21,0, 20.7,

17.5, 15,4, 13,7, 13,2, 10,6;

HRMS m/z obliczono (M+H)⁺ dla C42H59N3O10F = 784,4184. Znaleziono: 784,4172.

Przykład 8

P1

Związek o wzorze (I)b, w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 3-(1,8-naftyrydynyl)-, X oznacza F

Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 1l (etap 1a) postępując według etapu a i etapu b Ogólnej Procedury Eksperymentalnej.

¹³C NMR (125 MHz, CDCl3) d 218,0, d(204,3 i 204,0), d(165,9 i 165,6), 157,2, 152,9, 137,4,

133.3, 131,5, 130,6, 130,4, 129,2, 125,4, 122,7, 122,4, 104,0, d(99,3 i 96,5), 83,5, 79,4, 78,9, 70,3,

69.6, 65,7, 64,0, 58,0, 44,1, 40,7, 40,2, 38,9, 37,3, 28,2, d(25,4 i 25,1), 22,2, 21,1, 20,8, 15,4, 13,7,

13.1, 10,6;

HRMS m/z obliczono (M+H)⁺ dla C41H58N4O10F: 785,4132. Znaleziono: 785,4132.

Przykład 9

P1

Związek o wzorze (I)b, w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6chinoksalinyl-, X oznacza F

¹³C NMR (125 MHz; CDCl3) d 217,8, d(204,l i 203,9), d(165,9 i 165,7), 156,9, 145,1, 144,3,

143.4, 142,8, 138,5, 132,0, 129,9, 129,7, 127,8, 127,3, 104,1, d(98,7 i 97,0), 83,3, 79.6, 79,5, 78,9,

70.3, 69,6, 65,8, 64,0, 58,0, 44,2, 40,7, 40,1, 38,9, 37,4, 28,1, d(25,3 i 25,2), 22,3, 21,1, 20,8, 17,6,

15.4, 13,7, 13,2, 10,7;

HRMS m/z obliczono (M+H)⁺ dla C41H58N4O10F: 785,4131. Znaleziono: 785,4133.

Przykład 10

P1

Związek o wzorze (I)b, w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6(dimetyloamino)-3-chinolinyl-, X oznacza F

¹³C NMR (125 MHz, CDCl3) d 217,8, d(204,2 i 203,9), d(165,7 i 165,6), 157,2, 148,8, 145,6,

141,9, 130,8, 130,6, 129,6, 129.5, 129,5, 128,2, 119,2, 105,6, 104,0, d(98,8 i 97,1), 83,4, 79,6, 79,3, 79,0, 70,4, 69,6, 65,8, 64,4, 58,1, 44,2, 40,7, 40,7, 40,2, 39,0, 37,4, 28,2, d(25,3, 25,2), 22,3, 21,1,

20,8, 17,6, 15,4, 13,8, 13,2, 10,7;

PL 191 453B1

HRMS m/z obliczono (M+H)⁺ dla C44H64N4O10F: 827,4601. Znaleziono: 827,4605.

Przykład 11

P1

Związek o wzorze (I)b, w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-(aminosulfonylometylo)-3-chinoli-nyl-, X oznacza F

¹³C NMR (125 MHz, CDCl3) d 217,6, d(204,3 i 204,1), d(165,8 i 165,6), 157,8, 148,7, 144,9,

135.7, 132,8, 130,7, 130,4, 130,1, 128,8, 128,6, 123,2, 116,1, 104,0, d(98,8 i 97,2), 83.8, 79,3, 79,3,

79.1, 70,4, 69,7, 65,8, 64,2, 58,4, 44,0, 40,8, 40,2, 39,2, 38,9, 37,4, 28,2, d(25,5 i 25,3), 22,4, 21.2,

20,9, 17,6, 15,4, 13,8, 13,3, 10,8;

HRMS m/z obliczono (M+H)⁺ dla C43H62N4O12SF: 877,4063. Znaleziono: 877,4065.

Przykład 12

P1

Związek o wzorze (I)b, w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-(aminokarbonylo)-3-chinolinyl-, X oznacza F

¹³C NMR (125 MHz, CDCl3) d 218,2, d(204,3 i 204,1), 168,9, d(165,5 i 165,3), 157,5, 151,8,

148.8, 132,9, 131,6, 130,5, 129.6, 129,6, 129,6, 128,2, 127,7, 127,1, 104,1, d(98,7 i 61 97,1), 83,8,

79,5, 79,3, 79,2, 70,4, 69,7, 65,8, 63,8, 58,4, 44,1, 40,7, 40,2, 39,0, 37,4, 28,2, d(25,4 i 25,2), 22,3,

21.1, 21,0, 17,7, 15,5, 13,9, 13,2, 10,6;

HRMS m/z obliczono (M+H)⁺ dla C43H62N4O10F: 827,4237. Znaleziono: 827,4236.

Przykład 13

P1

Związek o wzorze (I)b, w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-(N-metyloamino)-3-chinolinyl-, X oznacza F

¹³C NMR (125 MHz, CDCl3) d 127,8, d(204,2 i 204,0), d(165,8 i 165,6), 157,2, 147,4, 145,4,

142,7, 130,6, 130,6, 129,9, 129,8, 129,7, 128,3, 121,0, 104,1, 103,0, d(98,8 i 97.1), 83,5, 79,7, 79,3, 79,0, 70,4, 69,7, 65,9, 64,4, 58,1, 44,2, 40,8, 40,2, 39,0, 37,4, 30,7, 28,2, d(25,3 i 25,2), 22,3, 21,1,

20,9, 17,7, 15,4, 13,8, 13,3, 10,7;

HRMS m/z obliczono (M+H)⁺ dla C43H62N4O10F: 813,4445. Znaleziono: 813,4436.

Przykład 14

P1

Związek o wzorze (I)b, w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6(formylo)-3-chinolinyl-, X oznacza F

¹³C NMR (125 MHz, CDCl3) d 218,1, d(204,4 i 204,2), 191,6, d(165,9 i 165,7), 157,2, 152,3,

150,1, 134,6, 134,3, 133,7, 130,7, 130,5, 130,4, 129,5, 127,6, 126,1, 104,1, d(98,8 i 97,2), 83,5, 79,5,

79,4, 79,0, ?0,4, 69,7, 65,8, 64,1, 58,1, 44,2, 40,8, 40,2, 39,0, 37,4, 28,2, d(25,4 i 25,2), 22,3, 21,2,

20.8, 17,6, 15,4, 13,8, 13,2, 10,7;

HRMS m/z obliczono (M+H)⁺ dla C43H60N4O11F: 812,4134. Znaleziono: 812,4128.

Przykład 15

P1

Związek o wzorze (I)b, w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-[(hydroksylimino)metylo]-3-chinolinyl-, X oznacza F

Próbkę związku z przykładu 14 w metanolu zadano w temperaturze pokojowej chlorowodorkiem hydroksyloaminy, zatężono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek.

¹³C NMR (125 MHz, CDCl3) d 218,0, d(204,4 i 204,1), d(165,9 i 165,7), 157,4, 150,0, 149,2, 148,0, 132,9, 131,3, 130,2, 129,8, 129,6,129,6, 128,1, 128,0, 126,3, 104,0, d(98,8 i 97,2), 83,6, 79,5,

79,4, 79,1, 70,4, 69,6, 65,8, 64,2, 58,2, 44,2, 40,8, 40,2, 39,0, 37,4, 28,3, d(25,4 i 25,2), 22,3, 21,1,

20,8, 17,6, 15,4, 13,8, 13,2, 10,7;

HRMS m/z obliczono (M+H)⁺ dla C43H60N4O11F: 827,4237. Znaleziono: 827,4228.

Przykład 16

P1

Związek o wzorze (I)b, w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-[aminoimino(metylo)]-3-chinolinyl-, X oznacza F

PL 191 453B1

Próbkę związku z przykładu 14 w metanolu w temperaturze pokojowej zadano hydrazyną, zatężono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek.

¹³C NMR (125 MHz, CDCl3) d 217,9, d(204,3 i 204,1), d(165,8 i 165,6), 157,2, 149,7, 147,9,

142,2, 133,8, 132,6, 130,0, 130,0, 129,6, 129,3, 128,0, 126,4, 126,2, 104,1, d(98,8. 97,2), 83,5, 79,6,

79,4, 79,0, 70,4, 69,7, 65,8, 64,3, 58,1, 44.2, 40,8, 40,2, 39,0, 37,4, 28,2, d(25,4 i 25,2), 22,3, 21,1,

20,8, 17,6, 15,4, 13,8, 13,2, 10,7;

HRMS m/z obliczono (M+H)⁺ dla C43H61N5O10F: 826,4397. Znaleziono: 826,4395.

Przykład 17

P1

Związek o wzorze (I)b, w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-[[(1-metyloetylideno)aminoimino] metylo]-3-chinolinyl-, X oznacza F

Próbkę związku z przykładu 16 zadano acetonem w temperaturze pokojowej, zatężono i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymując tytułowy związek. MS.(DCI/NH3) m/z 866 (M+H)⁺;

¹³C NMR (125 MHz, CDCl3) 8 217,9, d(204,3 i 204,1), 167,9, d(165,9 i 165,7), 157,1, 156,8,

150,5, 148,8, 133,3, 132,9, 130,2, 129,9, 129,8, 129,7, 129,6, 127,9, 127,1, 104,0, d(98,8 i 97,2),

83,4, 79,5, 79,4, 79,0, 70,4, 69,7, 65,8, 64,3, 58,1, 44,2, 40,8, 40,2, 39,0, 37,4, 28,2, 25,4, d(25,4 i 25,2), 22,3, 21,1, 20,8, 18,7, 17,6, 15,4, 13,8, 13,2, 10,7.

Przykład 18

P1

Związek o wzorze (I)b, w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 3-(5-cyjano)pirydynyl-, X oznacza F

¹³C NMR (125 MHz, CDCl3) d 218,1, d(204,4 i 204,2), d(166,1 i 165,9), 157,2, 151,2, 150,8,

135,9, 132,6, 132,1, 127,4, 116,5, 110,1, 104,0, d(98,8 i 97,2), 83,4, 79,5, 79,3, 79,0, 70.4, 69,7, 65,8,

63,9, 58,0, 44,1, 40,9, 40,2, 38,9, 37,4, d(25,4 i 25,2), 22,3, 21,1, 20,8, 17,6, 15,3, 13,7, 10,8;

HRMS m/z obliczono (M+H)⁺ dla C39H56N4O10F: 759,3579. Znaleziono: 759,3573.

Przykład 19

P1

Związek o wzorze (I), w którym R oznacza atom wodoru, R oznacza -CH₂-ChC-Y, y oznacza atom wodoru, X oznacza F

P1

Etap 19a: Związek o wzorze (I), w którym R oznacza -C(O)CH₃, R oznacza -CH₂-ChC-Y, y oznacza atom wodoru, X oznacza F _P

Związek 15 ze Schematu 3, w którym R^P oznacza acetyl i Y oznacza atom wodoru, przerabiano tak jak opisano w etapie 4a otrzymując tytułowy związek.

MS (DCI/NH3) m/z 697 (M+H)⁺;

¹³C NMR (75 MHz, CDCl3) d 216,2, d(203,6 i 203,2), 169,7, d(165,8 i 165,5), 157,4, 101,6, d(99,2 i 96,4), 83,5, 80,4, 78,8, 78,6, 74,0, 71,6. 69,3, 63,2, 57,6, 50,3, 44,1, 40,6, 40,4, 38,1, 37,4,

30,8, 30,5, d(25,2 i 24,9), 22,2,20,9, 20,1, 17,8, 14,8, 13,7, 13,3, 10,6.

P1

Etap 19a: Związek o wzorze (I), w którym R oznacza atom wodoru, R oznacza -CH₂-ChC-Y, y oznacza atom wodoru, X oznacza F

Związek opisany w Etapie 19a przerabiano tak jak to powyżej opisano w etapie 1b otrzymując tytułowy związek.

Ogólna Procedura Eksperymentalna B: wykorzystanie reakcji Sonogashira do wytwarzania związków o wzorze I (c), w których Yjest różne od atomu wodoru, R^P oznacza atom wodoru, X oznaczaF

P1

Etap a: Związek o wzorze (I), w którym R oznacza -C(O)CH₃ R oznacza -CH₂-ChC-Y, y jest różne od atomu wodoru, X oznaczaF _P

Mieszaninę związku o wzorze I(c), w którym Y oznacza atom wodoru, R^P oznacza -C(O)CH3, i X oznacza F (1 równoważnik) i Pd(PPh3)2Cl2 (0,02 równoważniki) w mieszaninie 5:1 acetonitryl:trietyloamina odgazowano i przepłukano azotem, po czym zadano kolejno Gul (0,01 równoważnika) i halogenkiem arylu lub halogenkiem aryloacylu (2-3 równoważniki), mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut, ogrzewano w temperaturze 70°C przez 6-24 godzin, rozcieńczono octanem etylu lub octan izopropylu, przemyto kolejno wodą i solanką, wysuszono (Na2SO4) i poddano chromatografii na żelu krzemionkowym otrzymując 2'-zabezpieczony związek o wzorze I(c), w którym Y jest różne od atomu wodoru H i R^P -C(O)CH3

P1

Etap b: Związek o wzorze (I), w którym R oznacza atom wodoru, R oznacza -CH₂-ChC-Y, y jest inny niż atom wodoru, X oznacza F

PL 191 453B1 _P

Przekształcenie związków o wzorze I(c), w których Y jest różne od atomu wodoru, R^P oznacza C(O)CH3, i X oznacza F w związki o wzorze I(c), w których Y różne od atomu wodoru, R^P oznacza atom wodoru, i X oznacza F przeprowadzono mieszając związki o wzorze I(c), w których Y jest różny od atomu wodoru, X oznacza F, i R^P oznacza -C(O)CH3 w temperaturze wrzenia lub w temperaturze pokojowej w metanolu przez noc otrzymując, po oczyszczaniu metodą kolumnowej chromatografii na żelu krzemionkowym, tytułowy związek.

Przykład 20

P1

Związek o wzorze (I), w którym R oznacza atom wodoru, R oznacza -CH₂-ChC-Y, Y oznacza fenylokarbonylo-, X oznacza F

Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 19(etap 19a) postępując według etapu a i etapu b Ogólnej Procedury Eksperymentalnej B.

¹³C NMR (75 MHz, CDCl3) d 215,9, d(204,3, 203,9), 177,8, d(166,2, 166,9), 157,5, 136,4, 134,1,

129,9, 128,5, 104,1, d(98,9 i 96,1), 91,3, 84,1, 83,2, 80,8, 80,7, 78,9, 70,2, 69,5, 65,8, 58,2, 50,3, 44,0, 40,3, 40,1, 38,2, 37,7, 31,5, d(25,5 i 25,2), 22,2, 21,2, 20,3, 17,7, 15,5, 14,1, 13,8, 13,3, 10,5;

HRMS m/z obliczono (M+H)⁺ dla C40H56N2O11F: 759,3868. Znaleziono: 759,3888.

Przykład 21

P1

Związek o wzorze (I), w którym R oznacza atom wodoru, R oznacza -CH₂-ChC-Y, Y oznacza

2- tienylokarbonylo-, X oznacza F

Tytułowy związek wytworzono ze związku z przykładu 19 (etap 19a) postępując według etapu a i etapu b Ogólnej Procedury Eksperymentalnej B.

¹³C NMR (125 MHz, CDCl3) d 216,1, d(204,3 i 203,9), 169,5, d(166,2 i 166,9), 157,4, 144,4,

135.8, 135,4, 128,2, 104,2, d(98,9 i 96,1), 89,6, 83,5, 83,2, 80,9, 80,6, ?8,9, 70,3, 69,8, 65,8, 58,2, 50,3, 44,0, 40,3, 40,2, 38,2, 37,7, 28,2, d(25,5 i 25,2), 22,2, 21,2,m 20,3, 17,7, 15,5, 13,8, 13,3, 10,5;

HRMS m/z obliczono (M+H)⁺dla C38H54N2O11FS: 765,3427. Znaleziono: 765,3429.

Przykład 22

P1

Związek o wzorze (I), w którym R oznacza atom wodoru, R oznacza -CH₂-ChC-Y, Y oznacza (6-chloro-3-pirydynylo) karbonyl-, X oznacza F

MS (DCI/NH3) m/z 794 (M+H)⁺;

¹³C NMR (125 MHz, CDCl3) dczęściowo 217,7, d(203,3 i 202,9), d(172,8 i 172,5), 157,4, 144,5,

132.8, 124,1, 104,8, d(92,2 i 87,6).

Przykład 23

P1

3- chinolinyl-, X oznacza F

¹³C NMR (125 MHz, CDCl3) d 216,7, d(204,1 i 203,8), d(166,0 i 165,8), 157,3, 152,3, 146,9,

138,5, 129,9, 129,2, 127,8, 127,3, 127,0, 117,1, 104,1, d(98,5 i 96,8), 89,4, 83,5, 82,9, 80,3, 80,0,

78,6, 70,3, 69,7, 65,8, 58,0, 51,1, 44,2, 40,6, 40,2, 38,5, 37,4, 29,2, 28,1, d(25,2 i 25,0), 22,2, 21,1,

20,2, 17,6, 15',4, 13,7, 13,2, 10,6.

Analiza: obliczono dla C42H56FN3O10: C, 64,52, H, 7,22, N, 5,37. Znaleziono: C, 64,26, H, 7,37, N, 5,04;

HRMS m/z obliczono (M+H)⁺dla C42H57N3O10FS^: 782,4028. Znaleziono: 782,4003.

Przykład 24

P1

Związek o wzorze (I), w którym R oznacza atom wodoru, R oznacza -CH₂-ChC-Y, Y oznacza 8-sulfonyloamino-3-chinolinyl-i Xoznacza F

¹³C NMR (125 MHz, CDCl3) d 216,9, d(204,2 i 203,9), d(166,0 i 165,8), 157,4, 153,3, 141,6,

139,1, 138,6, 132,9, 129,3, 127,9, 126,2, 118,5, 104,1, d(98,5 i 96,8), 91,1, 83,6, 81,9, 80,4, 79,8,

78.6, 70,3, 69,7, 65,7, 58,0, 51,0, 44,2, 40,6, 40,1, 38,3, 37,4, 28,1, d(25,3 i 25,1), 22,2, 21,1, 20,3,

17.6, 15,3, 13,7, 13,2, 10,6;

HRMS m/z obliczono (M+H)⁺dla C42H56N4O12FS: 861,3756. Znaleziono: 861,3751.

Przykład 25

P1

Związek o wzorze (I), w którym R oznacza atom wodoru, R oznacza -CH₂-ChC-Y,Y oznacza (2, 2'-bistien)-5-yl-,X oznacza F

PL 191 453 B1

¹³C NMR (125 MHz, CDCl3) 5 216,6, d(204,1 i 203,8), d(165,8 i 165,6), 157,2, 138,9, 136,8,

133.3, 127,8, 124,7, 124,3, 123,5, 121,5, 104,1, d(98,4 i 96,8), 90,8, 83,5, 80,1, 79,0, 78,8, 70,3, 69,7,

65,8, 58,1, 51,2, 44,2, 40,5; 40,2, 38,4, 37,4, 28,2, d(25,3 i 25,2), 22,3, 21,1, 20,3, 17,7, 15,4, 13,8,

13.3, 10:

HRMS m/z obliczono (M+H)⁺ dla C41H56N2O10FS2^: 819,3360. Znaleziono: 819,3353.

Przykład 26

Związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza atom wodoru, R¹ oznacza -CH₂-C^C-Y, Y oznacza [5-(2-pirydylo)-2-tienylo]-, X oznacza F

¹³C NMR (125 MHz, CDCl3) 5 216,3, d(203,9 i 203,7), d(165,8 i 165,6), 157,2, 152,0, 149,5,

145,9, 136,5, 133,3, 124,5, 124,4, 122,0, 118,9, 104,1, d(98,4 i 96,8), 91,2, 83,4, 80,1, 80,1, 79,3,

78,7, 70,3, 69,6, 65,8, 58,1, 51,1, 44,1, 40,4, 40,1, 38,3, 37,4, 28,2, d(25,3 i 25,1), 22,2, 21,1, 20,2,

17,6, 15,3, 13,7, 13,2, 10,6.

Claims

1. Związek ketolidowy o wzorze (I) _P i jego farmaceutycznie dopuszczalne sole, w którym R^P oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową;

X oznacza F, Cl, Br, lub I; i ₁

R¹ wybrany jest z grupy obejmującej:

(1) -CH2-CH=CH-Y, w której Y jest wybrane z grupy obejmującej (a) H, (b) fenyl, (c) chinolil, (d) naftyrydynyl, (e) podstawiony heteroaryl, taki jak pirydynyl, chi-nolinyl lub tiofenyl, podstawione przez grupy karboksyamid, alkiloamino, dialkiloamino, karbok-syaldehyd, nitro, -CN, CH(=N-OH), -CH(=N-NH2), -CH(=N-N=C(CH)3)2), pirydyl, tiofenyl, pirymidynyl, lub N-chronioną grupę aminową, której grupą ochronną jest t-butoksykarbonyl;

(f) chinoksalinyl, i (g) (aryl)oil, w której arylem jest fenyl; i (2) -CH₂-C^C-Y, w której Y ma wyżej podane znaczenie.

2. Związek według zastrz. 1, z grupy obejmującej:

PL 191 453B1

P1 związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 3-(chinolil), X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-nitro-3-chinolinyl-, X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza fenyl, X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-t-butoksykarbonyloamino-3-chino-linyl-, X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-amino-3-chinolinyl-, X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-chinolinyl-, X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 3-(1,8-naftyrydynyl)-, X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-chinoksalinyl, X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-(dimetyloamino)-3-chinolinyl-, X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-(aminokarbonylo)-3-chinolinyl-, X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-(N-metyloamino)-3-chinolinyl-, X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-(formylo)-3-chinolinyl-, X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-[(hydroksylimino)metylo]-3-chinolinyl-, X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 6-aminoimino(metylo)-3-chinolinyl, X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza [[(1-metyloetylideno)aminoimino]-metylo]-3-chinolinyl-, X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 5-(2-pirymidynylo)-2-tienyl-, X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH2-CH=CH-Y, Y oznacza 3-(5-cyjano)pirydynyl-, X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R oznacza H, R oznacza -CH₂-ChC-Y, Y oznacza H, X oznacza F; związek o wzorze (I), w którym R^P oznacza H, R¹ oznacza -CH₂-ChC-Y, Y oznacza fenylokarbonyl- H, X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R oznacza H, R oznacza -CH2-Ch C-Y, Y oznacza 3-chinolinyl-, X oznacza F;

P1 związek o wzorze (I), w którym R oznacza H, R oznacza -CH2-Ch C-Y, Y oznacza (2, 2'-bistien)-5-yl-, X oznacza F; i

P1 związek o wzorze (I), w którym R oznacza H, R oznacza -CH2-ChC-Y, Y oznacza [5-(2-pirydylo)-2-tienylo]-, X oznacza F;

3. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia infekcji bakteryjnych, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli w kombinacji z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem.

4. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli do wytwarzania środka farmaceutycznego do leczenia infekcji bakteryjnych.

5. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza F.

PL 191 453B1

6. Związek według zastrz. 1 o wzorze (Ib) w którym R^Pi Y mają znaczenie podane w zastrz. 1

7. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I) _P lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, w którym R^P oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą grupę hydroksylową ;

X oznacza F, Cl, Br, lub I; i ₁

R¹ wybrany jest z grupy obejmującej:

(1) -CH2-CH=CH-Y, w którym Y jest wybrane z grupy obejmującej (a) H, (b) fenyl, (c) chinolil, (d) naftyrydynyl, (e) podstawiony heteroaryl, taki jak pirydynyl, chinolinyl lub tiofenyl podstawione przez karboksyamid, alkiloamino, dialkiloamino, karboksyaldehyd, nitro, -CN, CH(-N-OH), -CH(=N-NH2), -CH(=NN=C(CH)3)2), pirydyl, tiofenyl, pirymidynyl, lub N-chronioną grupę aminową, w krórej grupą ochronną jest t-butoksykarbonyl;

(f) chinoksalinyl, i (g) (aryl)oil, w którym arylem jest fenyl; i -CH2-C=C-Y, w którym Y ma wyżej podane znaczenie, znamienny tym, że związek o poniższym wzorze

PL 191 453B1 zadaje się czynnikiem chlorowcującym, i ewentualnie usuwa grupy ochronne.

8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako czynnik chlorowcujący stosuje się N-fluorobenzenosulfonoimid w obecności zasady, 10% F2 w kwasie mrówkowym, tetrafluoroboran 3,5-dichloro-1-fluoropirydyniowy, trifluotometanosulfonian 3,5-dichloro-1-fluoropirydyniowy, (CF3SO2)2NF' N-fluoro-N-me-tylo-p-toluenosulfonamid w obecności zasady, trifluotometano-sulfonian N-fluoropirydyniowy, N-fluoroperfluoropiperydyna w obecności zasady, heksachloroetan w obecności zasady, SO2Cl2, SOCl2, CF3SO2Cl w obecności zasady, Cl₂, NaOCl w obecności kwasu octowego, Br/pirydyna-HBr, Br₂/kwas octowy, N-bromosukcynoimid w obecności zasady, LDA/BrCH2CH2Br, LDA/CBr2, N-jodosukcynoimid w obecności zasady oraz I2.

9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że jako czynnik chlorowcujący stosuje się N-fluorobenzenosulfonoimid w obecności wodorku sodu, a produktem jest związek o wzorze (I), w którym X oznacza F.

₁

10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że otrzymuje się związek o wzorze I, w którym R¹oznacza -CH2-CH=CH-Y i Y wybrany z grupy obejmującej (3-chinolil), 6-nitro-3-chinolinyl-, fenyl-, 6-t-butoksykarbonylo-amino-3-chinolinyl, 6-amino-3-chinolinyl-, 6-chinolinyl-, 3-(1,8-naftyrydynyl)-, 6-chinoksalinyl-, 6-(dimetyloamino)-3-chinolinyl-, 6-(aminosulfonylometylo)-3-chinolinyl-, 6-(aminokarbonylo)-3-chinolinyl-, 6-(N-metyloamino)-3-chinolinyl-, 6-(formylo)-3-chinolinyl-, 6-[(hydroksylomino)metylo]-3-chinolinyl-, 6-[aminoimino-(metylo)]-3-chinolinyl-, 6-[[(1-metyloetylideno)-aminoimino]metylo]-3-chinolinyl-, 3-(5-cyjano)pirydynyli 5-(2-pirymidynylo)-2-tienyl.