PL191602B1 - Zmodyfikowana postać (˝ )-1-(4-karbazoliloksy)-3- [2-(2-metoksyfenoksy) etyloamino]-2-propanolu, sposób jej wytwarzania i wyodrębniania, środek farmaceutyczny i zastosowanie środka farmaceutycznego - Google Patents
Zmodyfikowana postać (˝ )-1-(4-karbazoliloksy)-3- [2-(2-metoksyfenoksy) etyloamino]-2-propanolu, sposób jej wytwarzania i wyodrębniania, środek farmaceutyczny i zastosowanie środka farmaceutycznegoInfo
- Publication number
- PL191602B1 PL191602B1 PL338432A PL33843298A PL191602B1 PL 191602 B1 PL191602 B1 PL 191602B1 PL 338432 A PL338432 A PL 338432A PL 33843298 A PL33843298 A PL 33843298A PL 191602 B1 PL191602 B1 PL 191602B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carbazolyloxy
- carvedilol
- ethylamino
- propanol
- pharmaceutical compound
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 11
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 title description 3
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 claims abstract description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=C1C1=CC=CC=C1N2 OGHNVEJMJSYVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 8
- -1 4-carbazolyloxy Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 3
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Chemical class 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Chemical class 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Chemical class 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000005373 porous glass Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Zmodyfikowana postac (±)-1-(4-karbazoliloksy)-3-[2-(2-metoksyfenoksy)etyloamino]-2-pro- panolu (karwedilolu), cechujaca sie nastepujacym dyfraktogramem rentgenowskim uzyskanym z uzyciem promieniowania Cu Ka przy 2? = 9,5, 10,8, 12,0, 14,5, 19,6, 21,5, 22,3, i widmem w pod- czerwieni z ostrym pikiem przy 3451 cm -1 oraz temperatura topnienia okolo 123-126°C. PL PL PL
Description
ksy)etyloamino]-2-propanolu (karwedilolu), sposób jej wytwarzania i wyodrębniania, środek farmaceutyczny i zastosowanie środka farmaceutycznego.
Karwedilol, związek o temperaturze topnienia 114-115°C, ma doskonałe właściwości farmakologiczne (Merck Index, wyd. 11., nr 1882) i znana jest jego skuteczność w leczeniu chorób serca. Jego wytwarzanie i zastosowanie w medycynie opisano w EP-B-0004920.
Karwedilol ma centrum chiralne, a zatem może występować w postaci pojedynczych stereoizomerów albo w postaci racemicznej. Zarówno racemat jak i stereoizomery można otrzymać stosując dobrze znane procedury (EP-B-0 127099).
Obecnie odkryto, że zależnie od sposobu wytwarzania, karwedilol można wyodrębnić w dwu różnych zmodyfikowanych postaciach, które są rozróżnialne na podstawie widm Ramana w podczerwieni i widm proszkowej dyfrakcji rentgenowskiej oraz na podstawie temperatur topnienia. Te dwie odmiany polimorficzne są monotropowe i są poniżej określane jako postać I i postać II. Istnieje zapotrzebowanie na wytworzenie środka terapeutycznego zawierającego unikalną i dobrze określoną kompozycję o dużej trwałości przy przechowywaniu.
Zatem wynalazek dotyczy trwałej termodynamicznie, krystalicznej, zmodyfikowanej postaci (±)-1-(4-karbazoliloksy)-3-[2-(2-metoksyfenoksy)etyloamino]-2-propanolu (karwedilolu), cechującej się następującym dyfraktogramem rentgenowskim uzyskanym z użyciem promieniowania Cuk. przy 20=9,5, 10,8, 12,0, 14,5, 19,6, 21,5, 22,3, i widmem w podczerwieni z ostrym pikiem przy 3451 cm1 oraz temperaturą topnienia około 123-126°C. Postać ta określana jest poniżej jako postać I i jest zasadniczo wolna od innych postaci fizycznych.
Wynalazek dotyczy również farmakologicznie dopuszczalnych soli lub optycznie czynnych form określonej powyżej postaci związku.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że nową, trwałą termodynamicznie zmodyfikowaną postać karwedilolu (postać I) o wyższej temperaturze topnienia otrzymuje się dzięki nieznacznej zmianie sposobu wytwarzania.
Zatem wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania i wyodrębniania zasadniczo czystej, określonej powyżej postaci karwedilolu, który charakteryzuje się tym, że karwedilol poddaje się przegrupowaniu w metanolu lub izopropanolu.
Korzystnie przegrupowanie prowadzi się w temperaturze 25-35°C w ciągu 3-22 godzin w metanolu.
Korzystnie w sposobie według wynalazku zmodyfikowaną postać karwedilolu o wyższej temperaturze topnienia wyodrębnia się w temperaturze 0°C z mieszaniny reakcyjnej po przegrupowaniu.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną oraz jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych nośników lub substancji pomocniczych, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera zasadniczo czystą, trwałą termodynamicznie określoną powyżej zmodyfikowaną postać (±)-1-(4-karbazoliloksy)-3-[2-(2-metoksyfenoksy)-etyloamino]-2-propanolu.
Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania określonego powyżej środka farmaceutycznego do wytwarzania leku do stosowania w profilaktyce lub leczeniu chorób serca.
Wszędzie tam, gdzie w zgłoszeniu mowa jest o postaci I lub postaci II, zasadniczo wolnej od innych postaci fizycznych, korzystnie oznacza to, że dana zmodyfikowana postać zawiera co najmniej 90% wag. postaci I lub postaci II.
Postać II jest zmodyfikowaną postacią karwedilolu, wytworzoną i oczyszczoną zgodnie z EP-B-0004920.
Temperatura topnienia każdej z postaci, I lub II, zależy od stopnia czystości. Stwierdzono, że postać I cechuje się temperaturą topnienia około 123-126°C, postać II zaś temperaturą około 114-115°C.
Ponadto stwierdzono, że postać I jest odmianą trwałą termodynamicznie, co jest zaletą. Zatem przy wytwarzaniu preparatów farmaceutycznych ta trwała termodynamicznie postać jest korzystna.
Określenie „farmaceutycznie dopuszczalne sole” odnosi się do soli zasadniczo czystej postaci I, które są zasadniczo nietoksyczne dla żywych organizmów. W celu przemiany karwedilolu w jego farmakologicznie dopuszczalne sole poddaje się go reakcji, korzystnie w rozpuszczalniku organicznym, z równoważną ilością kwasu nieorganicznego lub organicznego, np. kwasu solnego, kwasu bromowodorowego, kwasu fosforowego, kwasu siarkowego, kwasu octowego, kwasu cytrynowego, kwasu
PL 191 602 B1 maleinowego lub kwasu benzoesowego. Należy wziąć pod uwagę, że rodzaj anionu będącego częścią jakiejkolwiek soli według wynalazku nie ma istotnego znaczenia, o ile ta sól jako całość jest dopuszczalna farmaceutycznie, a anion ten nie nadaje niepożądanych właściwości.
Do rozdzielania racematów można używać, np. kwasu winowego, kwasu jabłkowego, kwasu kamforowego lub kwasu kamforo-sulfenowego.
Związki według wynalazku można podawać w dowolny dogodny sposób, korzystnie w postaci preparatu farmaceutycznego przystosowanego do danej drogi podawania i w dawce skutecznej dla zamierzonego leczenia. Przeciętny fachowiec z łatwością określi terapeutycznie skuteczne dawki związków według wynalazku wymagane dla profilaktyki lub zatrzymania rozwoju stanu chorobowego.
Jak stwierdzono powyżej, wynalazek dostarcza grupy nowych środków farmaceutycznych zawierających karwedilol w postaci I, według wynalazku, wraz z jednym lub większą liczbą nietoksycznych, farmaceutycznie dopuszczalnych nośników i/lub substancji pomocniczych (określanych poniżej łącznie jako „materiały nośnikowe”) i, w razie potrzeby, inne substancje czynne. Te związki i środki mogą być podawane, np. doustnie, donaczyniowo, dootrzewnowo, podskórnie, domięśniowo lub miejscowo.
Odpowiednio do sposobu podawania, środek farmaceutyczny może mieć postać, np. tabletki, kapsułki, kremu, maści, żelu, lotonu, zawiesiny lub płynu. Korzystnie środek farmaceutyczny wytwarza się w formie postaci dawkowanych zawierających określoną ilość substancji czynnej. Przykładami takich postaci dawkowanych są tabletki lub kapsułki. Odpowiednia dawka dzienna dla ssaka może różnić się znacznie w zależności od stanu pacjenta i innych czynników. Jednakże właściwa dawka może wynosić od około 0,01 do 100 mg/kg masy ciała, a w szczególności od około 0,05 do 3 mg/kg masy ciała, a odpowiednio 0,01-10 ml/cm2 powierzchni skóry. Substancję czynną można również podawać przez wstrzyknięcie.
Reżim dawkowania w leczeniu stanu chorobowego z użyciem związków i/lub środków według wynalazku dobiera się zależnie od różnych czynników, obejmujących gatunek, wiek, wagę, płeć i stan chorobowy pacjenta oraz odpowiednio do nasilenia choroby, a tym samym może się on zmieniać w szerokim zakresie.
Dla celów leczniczych związki według wynalazku zazwyczaj łączy się z jednym lub większą liczbą substancji pomocniczych właściwych dla przewidzianego sposobu podawania. Przy podawaniu doustnym związek można mieszać z laktozą, sacharozą, sproszkowaną skrobią, estrami celulozy i kwasów alkanowych, estrami alkilocelulozy, talkiem, kwasem stearynowym, stearynianem magnezu, tlenkiem magnezu, sodowymi i wapniowymi solami kwasu siarkowego i fosforowego, żelatyną, gumą arabską, alginianem sodu, poliwinylopirolidonem i/lub alkoholem poliwinylowym, a następnie tabletkowany lub kapsułkowany w celu dogodnego podawania. Alternatywnie związek ten można rozpuszczać w wodzie, glikolu polietylenowym, glikolu propylenowym, etanolu, oleju kukurydzianym, oleju z nasion bawełny, oleju arachidowym, oleju sezamowym, alkoholu benzylowym, chlorku sodu i/lub w różnych buforach. Odpowiednimi substancjami pomocniczymi do stosowania w postaci maści, kremów lub żeli są, np. parafina, wazelina, woski naturalne, skrobia, celuloza lub glikol polietylenowy. Inne substancje pomocnicze i sposoby podawania są dobrze i powszechnie znane w farmacji.
Oczywiście w każdym przypadku odpowiednie dawkowanie zależy od charakteru i nasilenia leczonego stanu, sposobu podawania i leczonego gatunku ssaków, łącznie z jego wielkością i wszelkimi indywidualnymi idiosynkrazjami.
Do reprezentatywnych nośników, rozcieńczalników i substancji pomocniczych należą, np. woda, laktoza, żelatyna, skrobia, stearynian magnezu, talk, oleje roślinne, żywice, glikole polialkilenowe, wazelina, itp. Środki farmaceutyczne można sporządzać w postaci stałej, takiej jak, np. granulki, proszki lub czopki, bądź w postaci ciekłej, takiej jak np. roztwory, zawiesiny lub emulsje. Te środki farmaceutyczne mogą zawierać typowe farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak środki konserwujące, stabilizatory, środki zwilżające, emulgatory, bufory, itp.
Jak wspomniano powyżej podawana dawka i reżim leczenia będą zależały, np. od choroby, ciężkości przypadku, od leczonego pacjenta i jego odpowiedzi na leczenie, a tym samym, mogą się znacznie różnić.
Charakterystyka postaci I i II karwedilolu
Termomikroskopia
Analizę termiczną wykonano z użyciem płytki grzewczej Koflera (Reichert, Wiedeń), zamontowanej na mikroskopie BH-2 firmy Olympus, wyposażonym w kamerę wideo lub za pomocą mikroskopu Thermovat® (Reichert, Wiedeń) ze stolikiem grzewczym Koflera. Oba mikroskopy były wyposażone w urządzenia do polaryzacji światła i termometry cyfrowe.
PL 191 602 B1
Postać II składa się z niejednorodnie wyglądających płytkowych kryształów o kształcie od romboedrycznego do heksagonalnego oraz o wielkości do 120 gm, które topią się w temperaturze około
114-115°C, podczas gdy postać I składa się z dużych ziaren o wielkości 40 pm, o kształcie graniastosłupa, które topią się w temperaturze około 123-126°C.
Skaningowa kalorymetria różnicowa (DSC)
Analizę DSC wykonano na aparacie DSC-7 (Perkin-Elmer, Norwalk, CT, USA), wyposażonym w układ chłodzenia CCA-7, perforowane kapsuły Al do próbek (25 μΙ) i próbkę odniesienia 1,5 mg (waga ultramikro UM3, Mettler, CH-Greifensee, Szwajcaria). Jako gaz przemywający stosowano azot 4,0 (20 ml/min). Sygnał DSC zapisywano za pomocą komputera. Kalibrację wskazań temperatury dla krzywych CCA przeprowadzono na podstawie temperatury topnienia wody i bezwodnej kofeiny (temperatura topnienia 236,2°C), przy czym każda próbka była umieszczona w szczelnie zamkniętej kapsule. Kalibrację rzędnych (sygnał DSC) przeprowadzono na podstawie ciepła topnienia indu 99,999% (Perkin-Elmer, Norwalk, CT, USA).
Zmierzone wartości temperatury topnienia były zgodne z wartościami otrzymanymi metodą termomikroskopową. Za pomocą zmierzonych wartości ciepła topnienia (postać I: AHf = 48,2 kJ/mol; postać II: AHf = 51,0 kJ/mol) można było ocenić, że krystalizat będący postacią I jest zanieczyszczony około 2-3% postaci II, co również można obserwować w badaniu termomikroskopowym.
Spektroskopia FT-IR, FT-Ramana i dyfraktometria rentgenowska
Analizy spektroskopowe FT-IR wykonano na spektrometrze Bruker IFS 25 FT-IR. Do sporządzenia pastylek KBr około 1 mg 25 próbki sproszkowywano z 270 mg bromku potasu. Widma zapisywano w trybie przepuszczalności w zakresie 4000-600 cm1 Rozdzielczość: 2 cm'1(50 interferogramów).
Analizy spektroskopowe FT-Ramana wykonano na spektrometrze Bruker RFS 100 FT Raman, wyposażonym w laser Nd:YAG 30 (1064 nm) i chłodzony ciekłym azotem detektor o dużej czułości. Sproszkowane próbki wprasowywano w małe kształtki aluminiowe, a widma zapisywano przy pojemności wyjściowej 200 mW. Rozdzielczość: 4 cm- (50 interferogramów).
Proszkową dyfraktometrię rentgenowską wykonano na dyfraktometrze rentgenowskim D-5000 Difrac/AT Siemens) z użyciem goniometru Θ/Θ, wiązki Cu<.. filtra niklowego zapewniającego monochromatyczność, obracania próbki w trakcie pomiaru i licznika scyntylacyjnego. Zakres kątowy: 2°-40° (2Θ), co 0,01° (2Θ), czas pomiaru 2 sekundy.
Widma IR obu odmian wykazały duże różnice w zakresie drgań rozciągających (postać I: 3451 cm-1, postać II: 3345 αη1) (odpowiednio fig. 1 i fig. 2), spowodowane przez różne mostki wodorowe. Odpowiada to jedynie bardzo małym różnicom w widmach Ramana. Największa różnica w widmach Ramana występuje przy około 2942 cm- i około 755 cm- (fig. 3 i 4). Proszkowy dyfraktogram rentgenowski postaci I wykazuje charakterystyczne piki przy 2Θ = 9,5, 10,8, 12,0, 14,6, 19,6, 21,5 i 22,3 (fig. 5), podczas gdy charakterystyczne piki dla postaci II występują przy 2Θ = 5,9, 14,9, 17,6, 18,5 i 22,4 (fig. 6).
Sposób wytwarzania postaci I karwedilolu
Przykład I
Surowy karwedilol wytworzono zgodnie z procedurą opisaną w EP-B-0004920 w metanolu. Surowy karwedilol (w przeliczeniu na 300 g suchego karwedilolu), 15 g węgla CXA i 2800 ml metanolu ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 15 minut w kolbie trójszyjnej. Gorący roztwór przesączono, a odsączony węgiel przemyto 300 ml gorącego metanolu i ponownie ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Następnie roztwór ochłodzono w ciągu pół godziny do temperatury 30°C, mieszano przez 3-22 godzin i powoli ochłodzono do temperatury 0°C w ciągu 3,5 godziny. Po mieszaniu roztworu przez dalsze 2 godziny w temperaturze 0°C produkt wydzielono, przemyto trzykrotnie 40 ml metanolu i suszono pod próżnią w temperaturze 0°C przez 24 godziny. Uzyskano 203-255 g czystej postaci I, którą scharakteryzowano w sposób opisany powyżej.
Postać II można otrzymać drogą dodatkowej krystalizacji z izopropanolu.
P rzykład 2
Mieszaninę postaci I i postaci II w stosunku 1:1 przeprowadzono w stan zawiesiny w izopropanolu i mieszano za pomocą mieszadła magnetycznego przez 18 godzin w szczelnie zamkniętym cylindrze szklanym. W tym czasie temperaturę podwyższano i obniżano w sposób powtarzalny pomiędzy 10 a 25°C. Próbkę następnie przesączono przez lejek filtracyjny ze szkła porowatego (G3) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Widmo IR tej próbki odpowiadało postaci I. Krzywa DSC nie wykazywała piku pomiędzy 114-115°C, a zatem była to czysta postać I.
Claims (7)
1. Zmodyfikowana postać (±)-1-(4-karbazoliloksy)-3-[2-(2-metoksyfenoksy)etyloamino]-2-propanolu (karwedilolu), cechująca się następującym dyfraktogramem rentgenowskim uzyskanym z użyciem promieniowania Cu^, przy 2Θ = 9,5, 10,8, 12,0, 14,5, 19,6, 21,5, 22,3, i widmem w podczerwieni z ostrym pikiem przy 3451 cm'1 oraz temperaturą topnienia około 123-126°C.
2. Frmakologicczieddpuuszczlnesolel uu optyyczie ccynneformy postaai związzkokreślonej w zastrz. 1.
3. SpopOb 11^^1^113 i v\eypłękoiakiazykokniczy poptak związzk oPreślopej w zzastr. 1, znamienny tym, że karwedilol poddaje się przegrupowaniu w metanolu lub izopropanolu.
4. SpopObweśług zyktrz.3,zznmieenytym, żż ptzyśrupowakieprowakdisięw temaośarurzy 25-35°C w ciągu 3-22 godzin w metanolu.
5. SpopOb weeług zzas-z. 3 albo 4, tym, żż zmapynikoweką poptak Κ^,τ^^ι^ϊΙ<:^Ιι_ι o wyższej temperaturze topnienia wyodrębnia się w temperaturze 0°C z mieszaniny reakcyjnej po przegrupowaniu.
6. ŚroPeśformaacśtyycyezywieśarązcssgbtakejęccynne orakj eśeśi ul więk^ali ccZoformar ceutycznie dopuszczalnych nośników lub substancji pomocniczych, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera zasadniczo czystą, trwałą zmodyfikowaną postać (±)-1-(4-karbazoliloksy)-3-[2-(2me-toksyfenoksy)etyloamino]-2-propanolu, określoną w zastrz. 1.
7. ZzktopowekieśroPkorormaacśtyyzyeśgoPreślopeśgw zyktrz. 6 dorΊetwerzykialeśkdostOr sowania w profilaktyce lub leczeniu chorób serca.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP97112491A EP0893440A1 (en) | 1997-07-22 | 1997-07-22 | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| PCT/EP1998/004475 WO1999005105A1 (en) | 1997-07-22 | 1998-07-18 | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL338432A1 PL338432A1 (en) | 2000-11-06 |
| PL191602B1 true PL191602B1 (pl) | 2006-06-30 |
Family
ID=8227094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL338432A PL191602B1 (pl) | 1997-07-22 | 1998-07-18 | Zmodyfikowana postać (˝ )-1-(4-karbazoliloksy)-3- [2-(2-metoksyfenoksy) etyloamino]-2-propanolu, sposób jej wytwarzania i wyodrębniania, środek farmaceutyczny i zastosowanie środka farmaceutycznego |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0893440A1 (pl) |
| JP (1) | JP2001510824A (pl) |
| KR (1) | KR100336229B1 (pl) |
| CN (1) | CN1125047C (pl) |
| AR (1) | AR015133A1 (pl) |
| AT (1) | ATE236123T1 (pl) |
| AU (1) | AU740453B2 (pl) |
| BR (1) | BR9810776A (pl) |
| CA (1) | CA2296637C (pl) |
| CZ (1) | CZ296947B6 (pl) |
| DE (1) | DE69812964T2 (pl) |
| DK (1) | DK1000027T3 (pl) |
| ES (1) | ES2195366T3 (pl) |
| HR (1) | HRP980406A2 (pl) |
| HU (1) | HUP0003198A3 (pl) |
| IL (1) | IL133677A (pl) |
| MA (1) | MA26523A1 (pl) |
| MY (1) | MY117734A (pl) |
| NO (1) | NO313588B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ502136A (pl) |
| PE (1) | PE96999A1 (pl) |
| PL (1) | PL191602B1 (pl) |
| PT (1) | PT1000027E (pl) |
| RU (1) | RU2202542C2 (pl) |
| SI (1) | SI1000027T1 (pl) |
| TR (1) | TR200000148T2 (pl) |
| TW (1) | TW505631B (pl) |
| UY (1) | UY25108A1 (pl) |
| WO (1) | WO1999005105A1 (pl) |
| YU (1) | YU2200A (pl) |
| ZA (1) | ZA986475B (pl) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001263813A1 (en) * | 2000-04-03 | 2001-10-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Concentrated solutions of carvedilol |
| JP2004501191A (ja) * | 2000-06-28 | 2004-01-15 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | カルベジロール |
| EP1655285A1 (en) * | 2000-06-28 | 2006-05-10 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method for preparation of a crystalline form of carvedilol (form II) |
| AU2002326391A1 (en) * | 2001-07-13 | 2003-01-29 | Smithkline Beecham Corporation | Carvedilol polymorph |
| WO2003024426A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-03-27 | Egalet A/S | Controlled release solid dispersions |
| KR100752549B1 (ko) * | 2001-09-28 | 2007-08-30 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 카르베딜올의 유사다형태 |
| MXPA04006909A (es) | 2002-01-15 | 2005-04-19 | Teva Pharma | Solidos cristalinos de carvedilol y procesos para su preparacion. |
| EP1499310A4 (en) * | 2002-04-30 | 2005-12-07 | Sb Pharmco Inc | MONOCITRATE MONOHYDRATE OF CARVEDILOL |
| JP2005533822A (ja) | 2002-06-27 | 2005-11-10 | エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド | 臭化水素酸カルベジロール |
| MXPA04012923A (es) | 2002-06-27 | 2005-03-31 | Sb Pharmco Inc | Sales de fosfato de carvedilol y/o solvatos de las mismas, composiciones correspondientes y/o metodos de tratamiento. |
| EP1562552A1 (en) * | 2002-11-08 | 2005-08-17 | Egalet A/S | Controlled release carvedilol compositions |
| WO2004084868A1 (en) | 2003-03-26 | 2004-10-07 | Egalet A/S | Morphine controlled release system |
| WO2004094378A1 (en) * | 2003-04-21 | 2004-11-04 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of carvedilol form-ii |
| SI21616A (sl) * | 2003-09-02 | 2005-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Nove kristalne oblike karvedilola |
| JP2007512372A (ja) * | 2003-11-25 | 2007-05-17 | エスビー・ファルムコ・プエルト・リコ・インコーポレイテッド | カルベジロール塩、対応する組成物、送達および／または治療方法 |
| CA2589699A1 (en) * | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Zach System S.P.A. | Process for the preparation of carvedilol and its enantiomers |
| US20070043099A1 (en) * | 2005-06-09 | 2007-02-22 | Igor Lifshitz | Crystalline forms of carvedilol and processes for their preparation |
| WO2008002683A2 (en) | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphous forms of carvedilol phosphate |
| RU2366653C2 (ru) * | 2006-07-03 | 2009-09-10 | Ооо "Нанокриохимия" | Способ получения рентгеноаморфной модификации карведилола |
| US20080249317A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-09 | Apotex Inc. | Novel amorphous form of carvedilol phosphate and processes for the preparation thereof |
| EP2155167A2 (en) | 2007-06-04 | 2010-02-24 | Egalet A/S | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
| NZ594207A (en) | 2009-02-06 | 2013-03-28 | Egalet Ltd | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
| NZ597283A (en) | 2009-06-24 | 2013-07-26 | Egalet Ltd | Controlled release formulations |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2815926A1 (de) * | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE2805404A1 (de) * | 1978-02-09 | 1979-08-16 | Merck Patent Gmbh | 1-aryloxy-3-nitratoalkylamino-2-propanole und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3319027A1 (de) * | 1983-05-26 | 1984-11-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
-
1997
- 1997-07-22 EP EP97112491A patent/EP0893440A1/en not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-07-15 PE PE1998000626A patent/PE96999A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-07-15 MY MYPI98003245A patent/MY117734A/en unknown
- 1998-07-18 PL PL338432A patent/PL191602B1/pl unknown
- 1998-07-18 PT PT98937576T patent/PT1000027E/pt unknown
- 1998-07-18 CN CN98807436A patent/CN1125047C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-18 BR BR9810776-3A patent/BR9810776A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-18 TR TR2000/00148T patent/TR200000148T2/xx unknown
- 1998-07-18 AT AT98937576T patent/ATE236123T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 ES ES98937576T patent/ES2195366T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-18 NZ NZ502136A patent/NZ502136A/en unknown
- 1998-07-18 YU YU2200A patent/YU2200A/sh unknown
- 1998-07-18 AU AU86319/98A patent/AU740453B2/en not_active Ceased
- 1998-07-18 EP EP98937576A patent/EP1000027B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-18 DE DE69812964T patent/DE69812964T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-18 DK DK98937576T patent/DK1000027T3/da active
- 1998-07-18 HU HU0003198A patent/HUP0003198A3/hu unknown
- 1998-07-18 CA CA002296637A patent/CA2296637C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-18 WO PCT/EP1998/004475 patent/WO1999005105A1/en not_active Ceased
- 1998-07-18 RU RU2000103033/04A patent/RU2202542C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 TW TW087111738A patent/TW505631B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 KR KR1020007000667A patent/KR100336229B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-18 IL IL13367798A patent/IL133677A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-18 SI SI9830442T patent/SI1000027T1/xx unknown
- 1998-07-18 JP JP2000504104A patent/JP2001510824A/ja active Pending
- 1998-07-18 CZ CZ20000221A patent/CZ296947B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-20 MA MA25178A patent/MA26523A1/fr unknown
- 1998-07-21 ZA ZA9806475A patent/ZA986475B/xx unknown
- 1998-07-21 AR ARP980103547A patent/AR015133A1/es unknown
- 1998-07-22 UY UY25108A patent/UY25108A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-07-22 HR HR97112491.2A patent/HRP980406A2/hr not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-01-21 NO NO20000301A patent/NO313588B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL191602B1 (pl) | Zmodyfikowana postać (˝ )-1-(4-karbazoliloksy)-3- [2-(2-metoksyfenoksy) etyloamino]-2-propanolu, sposób jej wytwarzania i wyodrębniania, środek farmaceutyczny i zastosowanie środka farmaceutycznego | |
| US6730326B2 (en) | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyl-oxy-3[2-(2-methoxyphenoxy)-ethylamino]-2-propanol process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| KR101468827B1 (ko) | 카베딜롤 인산염 및(또는) 그의 용매화물, 상응하는 조성물, 및(또는) 치료 방법 | |
| KR102381295B1 (ko) | ｛[5-(3-클로로페닐)-3-하이드록시피리딘-2-카보닐]아미노｝아세트산의 고체형, 이의 조성물 및 용도 | |
| KR102872880B1 (ko) | 톨레브루티닙의 결정 형태, 이의 제조 방법 및 용도 | |
| JP6185490B2 (ja) | ３−（４−ニトロ−１−オキソイソインドリン−２−イル）ピペリジン−２，６−ジオンの固体形態 | |
| CN121889396A (zh) | 用于治疗甲状腺眼病的林西替尼的结晶盐 | |
| KR20010013127A (ko) | 신규 염 | |
| US6962924B2 (en) | Salt and polymorphs of desloratadine hemifumarate | |
| CA3235907A1 (en) | Crystalline forms and processes for the preparation of pyrimidine derivatives useful as modulators of the 5-ht 2a serotonin receptor | |
| JPH0673053A (ja) | エンド−２，３−ジヒドロ−ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ−３−イル）−２−オキソ−１ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸アミド及びエンド−３−エチル−２，３−ジヒドロ−ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクタ−３−イル）−２−オキソ−１ｈ−ベンズイミダゾール−１−カルボン酸アミド・塩酸塩の結晶１水和物 | |
| HK1029339B (en) | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazoly-loxy)-3-(2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino)-2-propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| EP1674468A1 (en) | Polymorphs of clopidogrel hydrobromide | |
| MXPA00000507A (en) | Thermodynamically stable modification of 1-(4-carbazolyloxy)-3- [2-(2-methoxyphenoxy)ethylamino]-2- propanole, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| MXPA98001705A (en) | Form of alternate glass of the tazofel |