PL191603B1 - Produkt pośredni stosowany w sposobie wytwarzania tolterodyny i sposób wytwarzania tolterodyny - Google Patents

Abstract

1. 3,4-Dihydro-6-metylo-4-fenylo-2H-benzo- piran-2-ol o wzorze (IV). PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest produkt pośredni stosowany w sposobie wytwarzania tolterodyny i sposób wytwarzania tolterodyny. Ten produkt pośredni stanowi nowy półprodukt. L-Winian(R)-tolterodyny jest stosowany w leczeniu nietrzymania moczu.

W opisie patentowym US 5 382 600 ujawniono tolterodynę (V i jej sól winianową) wraz z metodą jej wytwarzania. (R)-Tolterodyna jest stosowana w leczeniu nietrzymania moczu. W Australian Journal of Chemistry, 26, 899-906 (1973) ujawniono lakton (III).

Ujawniono 3,4-dihydro-6-metylo-4-fenylo-2H-benzopirano-2-ol (IV).

Ujawniono również sposób wytwarzania tolterodyny (V), który obejmuje:

(1) redukcję laktonu (III) do hydroksyzwiązku (IV) za pomocą czynnika redukującego i (2) reduktywne aminowanie hydroksyzwiązku (IV) diizipropyloaminą.

W patencie US 5 382 600 ujawniono tolterodynę (V i jej sól winian) wraz ze sposobem jej wytwarzania.

Udoskonalony sposób wytwarzania tolterodyny przedstawiono w przykładach 2 i 3.

Korzystnymi czynnikami redukującymi są: wodorek diizobutyloglinowy, wodorek sodowo-bis(2-metoksyetoksy)glinowy, wodorek litowo-tri-tert-butoksyglinowy; korzystniejszym jest wodorek diizobutyloglinowy (DIBAL).

Korzystne jest prowadzenie procesu przemiany laktonu (III) w odpowiedni hydroksyzwiązek (IV) w temperaturze poniżej -15°C; korzystniej jest prowadzić tę reakcję poniżej lub w temperaturze -20C°.

W reakcji 4-hydroksytoluenu (I) z nienasyconym kwasem (II) otrzymuje się lakton (III), który występuje w postaci dwóch enancjomerów. Podczas gdy lakton (III) jest redukowany do odpowiedniego hydroksyzwiązku (IV), redukcja grupy karbonylowej prowadzi do drogorzędowego alkoholu z centrum asymetrii. Dlatego też występują dwie pary diastereoizomerów.

Jeżeli stosowana jest nazwa 3,4-dihydro-6-metylo-4-fenylo-2H-benzopiran-2-ol (IV) odnosi się ona i obejmuje (2R,4R), (2S,4R), (2S,4S) i (2R,4S)-3,4-dihydro-6-metylo-4-fenylo-2H-benzopiran-2-ole (IV). Podczas przemiany hydroksyzwiązku (IV) do tolterodyny (V), centrum w pozycji 2 zanika dając tolterodynę z jednym centrum asymetrii. Ten związek racemiczny rozdziela się później w przemianie tolterodyny (V) w L-winian (R)-tolterodyny (VI).

Tolterodyna jest aminą, tworzy więc sole addycyjne w reakcji z kwasami o odpowiedniej mocy. Farmaceutycznie dopuszczalne są zarówno sole kwasów nieorganicznych, jak i organicznych. Farmaceutycznie dopuszczane sole są korzystniejsze niż odpowiednie wolne aminy, ponieważ są związkami lepiej rozpuszczalnymi w wodzie i łatwiej krystalizującymi. Korzystne farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole następujących kwasów: metanosulfonowego, solnego, bromowodorowego, siarkowego, fosforowego, azotowego, benzoesowego, cytrynowego, winowego, fumarowego, maleinowego, CH3-(CH2)n-COOH, gdzie n wynosi od 0 do 4, HOOC-(CH2)n-COOH, gdzie n jest zdefiniowane jak wyżej. Korzystniejszym jest aby farmaceutycznie dopuszczalną solą tolterodyny (V) był winian (VI).

L-winian (R)-tolterodyny jest znany z zastosowania do leczenia nietrzymania moczu.

Definicje i objaśnienia podane poniżej dotyczą terminów używanych w całym dokumencie obejmującym zarówno opis, jak i zastrzeżenia patentowe.

Wszystkie temperatury podane są w stopniach Celsjusza.

TLC oznacza chromatografię cienkowarstwową.

HPLC oznacza wysokociśnieniową chromatografię cieczową.

Termin chromatografia (kolumnowa lub szybka „flash” - chromatografia) opisuje oczyszczanie/rozdzielanie związków i przedstawione jest przez podanie (nośnika, eluenta). Zrozumiałe jest, że właściwe frakcje łączy się i zatęża w celu otrzymania żądanego związku (związków).

[a]D²⁵ oznacza kąt skręcenia płaszczyzny polaryzacji światła (optyczna skręcalność właściwa), którą mierzy się w temperaturze25°C, przy linii sodowej D (589A).

Termin „farmaceutycznie dopuszczalne” oznacza te własności i/lub takie substancje, które są dopuszczalne dla pacjenta z farmakologicznego/toksykologicznego punktu widzenia i dla producentów farmaceutyków z fizycznego/chemicznego punktu widzenia, w odniesieniu do składu, formy farmaceutycznej, stabilności, tolerowania przez pacjenta i biodostępności.

W przypadku stosowania pary rozpuszczalników, stosunek ich ilości podawany jest w jednostkach objętości (obj./obj.).

DIBALoznacza wodorek diizobutyloglinowy.

PL 191 603 B1

Bez dalszego wyjaśniania należy uważać, że specjalista w dziedzinie stosując podane przepisy wykorzysta niniejszy wynalazek w całej jego rozciągłości. Poniższe szczegółowe przykłady opisują sposób wytwarzania różnych związków i/lub przeprowadzania różnych procesów wynalazku i są one podane jedynie jako ilustracja. Specjaliści w dziedzinie łatwo rozpoznają właściwe warianty zarówno dla procedur, reagentów i warunków reakcji oraz zastosowanych technik.

Przykład 1. 3,4-Dihydro-6-metylo-4-fenylo-2H-benzopiran2-on (III)

W 1-litrowej kolbie okrągłodennej czteroszyjnej, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termoparę i rurkę do wprowadzania azotu umieszcza się kwas trans-cynamonowy (II, 100 g, 675 mmoli). Do kolby dodaje się uprzednio ogrzany w łaźni wodnej w temperaturze 60°C para-krezol (I, 76,6 g, 708 mmoli), a następnie stężony kwas siarkowy (13,0 ml, 243 mmoli). Mieszaninę reakcyjną natychmiast ogrzewa się do temperatury 122,5°C i miesza w 120-125°C aż do momentu stwierdzenia zakończenia reakcji metodą analizy HPLC (kolumna = nukleosil C-18; faza ruchoma = acetonitryl/woda (45/ 55); szybkość przepływu = 1,5 ml/min; długość fali = 254 nm; przygotowanie próbki: (1) 6 kropli mieszaniny reakcyjnej rozpuszcza się w eterze metylo-t-butylowym (6 ml) bufor pH 7, (2) 0,4 ml warstwy organicznej rozcieńcza się acetonitrylem (5 ml) i nastrzykuje; czasy retencji wynoszą: kwas t-cynamonowy = 3,3 min, p-krezol = 4,2 min i związek tytułowy = 20,3 min) lub TLC (aceton/cykloheksan (20/80), kwas octowy (0,5%); długość fali = 254 nm) zazwyczaj 6 godzin. Kiedy reakcja jest zakończona mieszaninę ochładza się do 100°C i przenosi do ogrzanego rozdzielacza (500 ml). Następnie usuwa się dolną warstwę zawierającą kwas siarkowy i do rozdzielacza, zawierającego surowy produkt dodaje się toluen (280 ml), wodę (50 ml) i węglan potasowy (47%, 10 ml). Jeśli jest to konieczne, pH warstwy wodnej doprowadza się do wartości 5-8 dodatkową ilością 47% roztworu węglanu potasowego. Warstwy rozdziela się i warstwę organiczną przemywa się raz wodą (50 ml). Warstwę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do końcowej objętości około 150 ml. Następnie dodaje się izopropanol (350 ml) i kontynuuje destylację do objętości 350 ml. Ponownie dodaje się izopropanol (150 ml) i destyluje do objętości 350 ml. Ponownie dodaje się izopropanol (150 ml) i destyluje do objętości 350 ml. Mieszaninę ochładza się energicznie mieszając do temperatury 30-40°C do momentu wykrystalizowania produktu, po czym mieszanie kontynuuje się jeszcze przez pewien czas. Produkt ochładza się do 0-5°C i utrzymuje w tej temperaturze przez około 1 godzinę, odsącza i przemywa izopropanolem (200 ml) ochłodzonym do 0-5°C. Jeżeli ostatnia porcja izopropanolu jest zabarwiona, przemywanie kontynuuje się do momentu uzyskania bezbarwnego roztworu. Stały produkt suszy się w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje tytułowy związek, t. t. (niekorygowana) = 83-85°C.

Przykład 2. 3,4-Dihydro-6-metylo-4-fenylo-2H-benzopiran-2-ol (IV)

Do 500 ml toluenu dodaje się 3,4-dihydro-6-metylo-4-fenylo-2H-benzopiran-2-on (III, przykład 1, 100,0 g, 420,2 mmoli). Mieszaninę odgazowuje się przepuszczając azot i wyciągając próżnię, a następnie ochładza do temperatury -21°C. Do mieszaniny powoli (w ciągu 2 godzin) dodaje się z wkraplacza roztwór wodorku diizobutyloglinowego w toluenie (DIBAL, 1,5 M, 290 ml, 435 mmoli) utrzymując temperaturę reakcji -20 do -25°C. Zazwyczaj redukcja jest zakończona po dodaniu całego DIBAL. Jeżeli nie, można dodać porcjami większą ilość DIBALu. Po zakończeniu reakcji (< 1% laktonu) do mieszaniny dodaje się z wkraplacza octan etylu (45 ml) w temperaturze -20 do -25°C. Obserwuje się niewielki wzrost temperatury. Następnie dodaje się kwas cytrynowy (23%, 500 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze 45-50°C przez 1 godzinę (lub przez noc w temperaturze 20-25°C). Rozdziela się warstwy. Fazę organiczną przemywa się wodą (2 razy 300 ml), a następnie zatęża do objętości 250 ml pod zmniejszonym ciśnieniem. Do roztworu dodaje się metanol (500 ml) i zatęża do objętości 250 ml. Czynność tą powtarza się w celu otrzymania metanolowego roztworu tytułowego związku. Roztwór ten zatęża się do gęstego oleju, który krystalizuje podczas stania dając tytułowy związek (mieszanina diastereoizomerów), IR (sam związek) 3410, 3020, 2925, 1605, 1498, 1447, 1205, 1010 cm^-1; MS (m/z, El) = 240 (pik macierzysty). Na ogół nie izoluje i nie charakteryzuje się tytułowego związku, lecz bierze się go bezpośrednio do następnej reakcji. HPLC (kolumna = Zorbax C-8; faza ruchoma-acetonitryl/woda (50/50); szybkość przepływu = 1 ml/min; długość fali = 240 nm; absorpcja laktonu (III) przy 240 nm jest około 3,5 razy większa niż laktolu (IV); przygotowanie próbki: (1) do mieszaniny eteru metylo-t-butylowego (1 ml) i kwasu cytrynowego (23%, 1 ml) dodaje się 3 krople mieszaniny reakcyjnej i miesza przez około 1 minutę, (2) warstwę organiczną przemywa się raz kwasem cytrynowym (23%, 1 ml) i raz wodą (1 ml), (3) fazę organiczną (0,2 ml) rozpuszcza się w acetonitrylu (1 ml) i nastrzykuje; warstwa eteru metylo-t-butylowego musi być dostatecznie przemyta, inaczej po około 1,5 min pojawi się nieznany pik; czasy retencji; Rt (diol-produkt uboczny) = 8,0 min., Rt (laktol II) = 15,9; 16,8 min. (dwa diastereoizomery), Rt (lakton III) = 25,0 min.

PL 191 603 B1

Pr zy kł a d 3. Chlorowodorek tolterodyny (V)

Do palladu osadzonego na węglu (5%, 22 g, 10,5 mmoli) powoli dodaje się roztwór 3,4-dihydro-6-metylo-4-fenylo-2H-benzopiran-2-olu (IV, przykład 2, 100 g) w 500 ml metanolu przy lekkim przepływie azotu. Jeżeli 3,4-dihydro-6-metylo-4-fenylo-2H-benzopiran-2-ol (IV) doda się zbyt szybko bez przepływu azotu katalizator powoduje zapalenie się metanolu. Następnie dodaje się diizopropyloaminę (147,0 ml, 1,05 mola) i przez mieszaninę przepuszcza się wodór pod ciśnieniem 0,31-0,34 MPa (45-50 psi) w temperaturze 48°C do momentu stwierdzenia zakończenia reakcji metodą analizy HPLC (<2% laktolu). Reakcja na ogół zachodzi w ciągu 10 godzin, lecz może również przebiegać całą noc. Mieszaninę reakcyjną ochładza się i usuwa z kolby reakcyjnej płucząc metanolem (150 ml). Połączone przemywy metanolowe i mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę materiału kłaczkowatego (solka floc) (10 g). Materiał ten przemywa się dokładnie metanolem (100 ml), po czym przesącz zatęża się w celu usunięcia metanolu dodając z powrotem octan etylu. Objętość roztworu wolnej zasady tytułowego związku doprowadza się do 700 ml stosując octan etylu i mieszaninę ogrzewa się do temperatury 55°C. Aby otrzymać chlorowodorek tytułowego związku, do mieszaniny dodaje się w ciągu 15 minut stężony kwas solny (52,5 ml, 630 mmoli). Powstałą zawiesinę ostatecznie ochładza się do temperatury -15 do -20°C i utrzymuje w tej temperaturze przez 1 godzinę. Chlorowodorek tolterodyny uzyskuje się sącząc i przemywając trzy razy octanem etylu. Następnie suszy się przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C otrzymując tytułowy związek, t. t. (niekorygowana) = 199-201°C. HPLC: kolumna = nukleosil C-18; faza ruchoma = acetonitryl/bufor z mrówczanem amonu (50/50) pH 3; szybkość przepływu = 1,5 ml/min; długość fali = 240 nm; czasy retencji: Rt (tolterodyna) = 8,7 min, Rt (diol-produkt uboczny) = 7,3 min, Rt (laktol III) = 13,4 i 14,2 min (dwa diastereoizomery). Przygotowanie próbki: (1) 3 krople mieszaniny reakcyjnej rozpuszcza się w 1 ml metanolu, (2) przesącza się przez sączek strzykawkowy, (3) przesączony roztwór rozcieńcza się acetonitrylem i nastrzykuje.

Pr zy kł a d 4. L-Winian (R)-tolterodyny

Miesza się chlorowodorek tolterodyny (V, przykład 3, 130,0 g, 359 mmoli), chlorek metylenu (1,3 l) i wodę (650 ml). Do mieszaniny dodaje się podczas energicznego mieszania wodorotlenek sodowy (50%, 13,0 ml) i węglan sodowy (13,0 g, 123 mmoli). pH zmierzone za pomocą papierka wskaźnikowego wynosi 10-11. Po dokładnym mieszaniu przez około 15 minut powstają dwie wyraźne, homogeniczne fazy. Mieszanie kontynuuje się przez kolejne 45 minut, rozdziela się warstwy i fazę organiczną przemywa się wodą (2 razy 650 ml). Chlorek metylenu odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w etanolu (325 ml) i ogrzewa do temperatury 60-70°C. W tej temperaturze dodaje się z wkraplacza kwas L-winowy (80,84 g, 539 mmoli) zawieszony w gorącym etanolu (810 ml) w ciągu około 30 minut. Następnie zawiesinę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę i ostatecznie ochładza do temperatury 0°C i utrzymuje w tej temperaturze przez 1 godzinę. Zawiesinę odsącza się, przemywa uprzednio schłodzonym do temperatury 0°C etanolem (2 razy 260 ml) i suszy przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C otrzymując surowy tytułowy związek. Surowy produkt (136,0 g) miesza się z etanolem (5,44 l) i ogrzewa do temperatury 80°C przez 30 minut. Mieszaninę zatęża się do połowy początkowej objętości przez odparowanie 2,72 l etanolu. Mieszaninę ostatecznie ochładza się do 20-25°C przez 1 godzinę, umieszcza w łaźni z lodem i utrzymuje w temperaturze 0°C przez dodatkową godzinę. L-winian tolterodyny uzyskuje się przez odsączenie, przemycie uprzednio ochłodzonym do 0°C etanolem (2 razy 272 ml) i wysuszenie przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Procedurę tą powtarza się drugi raz wykorzystując 81,0 g raz przekrystalizowanego L-winianu tolterodyny w celu uzyskania optycznie czynnego związku tytułowego, t.t. (niekorygowana) = 210-211°C ; [α]²⁵ (1%, metanol) - 27,4°.

Pr zy kł a d 5. Wytwarzanie L-winianu-(R)-Tolterodyny w układzie metanol/aceton

Miesza się chlorowodorek tolterodyny (V, przykład 3, 130,0 g, 359 mmoli), chlorek metylenu (1,3 l) i wodę (650 ml). Do gęstej zawiesiny dodaje się podczas energicznego mieszania wodorotlenek sodowy (50%, 13,0 ml) i węglan sodowy (13,0 g, 123 mmoli). pH zmierzone za pomocą papierka wskaźnikowego wynosi 10-11. Po dokładnym mieszaniu przez około 15 minut powstają dwie wyraźne, homogeniczne fazy. Mieszanie kontynuuje się przez kolejne 45 minut, rozdziela się warstwy i fazę organiczną przemywa się wodą (2 razy 650 ml). Chlorek metylenu odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w acetonie (1,3 l), ogrzewa do temperatury 48-50°C i dodaje z wkraplacza przez około 30 minut kwas L-winowy (80,84 g, 539 mmoli) zawieszony w gorącym metanolu (162 ml). Wkraplacz przemywa się mieszaniną aceton/metanol (90/10, 130 ml) i uprzednio chłodzoną do 0°C przez 1 godzinę zawiesinę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 goPL 191 603 B1 dzinę. Mieszaninę przesącza się, przemywa uprzednio schłodzonym do 0°C acetonem (2 razy 260 ml) i suszy przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60 uzyskując surowy L-winian-(R)-tolterodyny. Surowy L-winian-(R)-tolterodyny (115,0 g) zawiesza się w metanolu (1,15 l) i ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Mieszaninę zatęża się do połowy początkowej objętości przez oddestylowanie 575 ml metanolu i dodaje się 3,26 l acetonu w ciągu 30 minut. Otrzymaną zawiesinę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę i ostatecznie ochładza do temperatury 20-25°C przez 1 godzinę, a następnie umieszcza w łaźni z lodem i ochładza do 0°C przez dodatkową godzinę. L-winian-(R)-tolterodyny uzyskuje się przez odsączenie, przemycie uprzednio schłodzonym do 0°C acetonem (2 razy 230 ml) i wysuszenie przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Procedurę tą powtarza się drugi raz wykorzystując 82,0 g raz przekrystalizowanego L-winianu tolterodyny w celu uzyskania optycznie czynnego związku tytułowego, t. t., (niekorygowana) = 210-211°C; [α]²⁵ (1%, metanol) =27, 4°.

Claims (6)

1. 3,4-Dihydro-6-metylo-4-fenylo-

2H-benzopiran-2-ol o wzorze (IV). 2.Sposób wytwarzania tolterodyny w postaci chlorowodorku o wzorze (V) znamienny tym, że (1) poddaje się redukcji lakton o wzorze (III) za pomocą czynnika redukującego, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, który nie wpływa niekorzystnie na tęreakcję, a rozpuszczalnik ten korzystnie stanowi toluen, po czym (2)otrzymany hydroksy związek o wzorze (IV) poddaje się reduktywnemu aminowaniu za pomocą diizopropyloaminy, przy czym reakcję tę prowadzi się w obecności katalizatora, korzystnie stanowiącego pallad osadzony na węglu.

3.Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się czynnik redukujący wybrany z grupy obejmującej wodorek diizobutyloglinowy, wodoreksodowo-bis(2-metoksyetoksy)-glinowy, wodorek litowo-tri-tert-butoksyglinowy.

4.Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako czynnik redukujący stosuje się wodorek diizobutyloglinowy.

5.Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że etap (1) prowadzi się w temperaturze poniżej -15°C.

6.Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że etap (1) prowadzi się w temperaturze niższej lub równej -20°C.