PL191603B1 - Produkt pośredni stosowany w sposobie wytwarzania tolterodyny i sposób wytwarzania tolterodyny - Google Patents

Produkt pośredni stosowany w sposobie wytwarzania tolterodyny i sposób wytwarzania tolterodyny

Info

Publication number
PL191603B1
PL191603B1 PL334375A PL33437597A PL191603B1 PL 191603 B1 PL191603 B1 PL 191603B1 PL 334375 A PL334375 A PL 334375A PL 33437597 A PL33437597 A PL 33437597A PL 191603 B1 PL191603 B1 PL 191603B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
tolterodine
reaction
mixture
formula
carried out
Prior art date
Application number
PL334375A
Other languages
English (en)
Other versions
PL334375A1 (en
Inventor
James R. Gage
John E. Cabaj
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of PL334375A1 publication Critical patent/PL334375A1/xx
Publication of PL191603B1 publication Critical patent/PL191603B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/20—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 hydrogenated in the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/48—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/54—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by hydroxy groups linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Optical Integrated Circuits (AREA)

Abstract

1. 3,4-Dihydro-6-metylo-4-fenylo-2H-benzo- piran-2-ol o wzorze (IV). PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest produkt pośredni stosowany w sposobie wytwarzania tolterodyny i sposób wytwarzania tolterodyny. Ten produkt pośredni stanowi nowy półprodukt. L-Winian(R)-tolterodyny jest stosowany w leczeniu nietrzymania moczu.
W opisie patentowym US 5 382 600 ujawniono tolterodynę (V i jej sól winianową) wraz z metodą jej wytwarzania. (R)-Tolterodyna jest stosowana w leczeniu nietrzymania moczu. W Australian Journal of Chemistry, 26, 899-906 (1973) ujawniono lakton (III).
Ujawniono 3,4-dihydro-6-metylo-4-fenylo-2H-benzopirano-2-ol (IV).
Ujawniono również sposób wytwarzania tolterodyny (V), który obejmuje:
(1) redukcję laktonu (III) do hydroksyzwiązku (IV) za pomocą czynnika redukującego i (2) reduktywne aminowanie hydroksyzwiązku (IV) diizipropyloaminą.
W patencie US 5 382 600 ujawniono tolterodynę (V i jej sól winian) wraz ze sposobem jej wytwarzania.
Udoskonalony sposób wytwarzania tolterodyny przedstawiono w przykładach 2 i 3.
Korzystnymi czynnikami redukującymi są: wodorek diizobutyloglinowy, wodorek sodowo-bis(2-metoksyetoksy)glinowy, wodorek litowo-tri-tert-butoksyglinowy; korzystniejszym jest wodorek diizobutyloglinowy (DIBAL).
Korzystne jest prowadzenie procesu przemiany laktonu (III) w odpowiedni hydroksyzwiązek (IV) w temperaturze poniżej -15°C; korzystniej jest prowadzić tę reakcję poniżej lub w temperaturze -20C°.
W reakcji 4-hydroksytoluenu (I) z nienasyconym kwasem (II) otrzymuje się lakton (III), który występuje w postaci dwóch enancjomerów. Podczas gdy lakton (III) jest redukowany do odpowiedniego hydroksyzwiązku (IV), redukcja grupy karbonylowej prowadzi do drogorzędowego alkoholu z centrum asymetrii. Dlatego też występują dwie pary diastereoizomerów.
Jeżeli stosowana jest nazwa 3,4-dihydro-6-metylo-4-fenylo-2H-benzopiran-2-ol (IV) odnosi się ona i obejmuje (2R,4R), (2S,4R), (2S,4S) i (2R,4S)-3,4-dihydro-6-metylo-4-fenylo-2H-benzopiran-2-ole (IV). Podczas przemiany hydroksyzwiązku (IV) do tolterodyny (V), centrum w pozycji 2 zanika dając tolterodynę z jednym centrum asymetrii. Ten związek racemiczny rozdziela się później w przemianie tolterodyny (V) w L-winian (R)-tolterodyny (VI).
Tolterodyna jest aminą, tworzy więc sole addycyjne w reakcji z kwasami o odpowiedniej mocy. Farmaceutycznie dopuszczalne są zarówno sole kwasów nieorganicznych, jak i organicznych. Farmaceutycznie dopuszczane sole są korzystniejsze niż odpowiednie wolne aminy, ponieważ są związkami lepiej rozpuszczalnymi w wodzie i łatwiej krystalizującymi. Korzystne farmaceutycznie dopuszczalne sole obejmują sole następujących kwasów: metanosulfonowego, solnego, bromowodorowego, siarkowego, fosforowego, azotowego, benzoesowego, cytrynowego, winowego, fumarowego, maleinowego, CH3-(CH2)n-COOH, gdzie n wynosi od 0 do 4, HOOC-(CH2)n-COOH, gdzie n jest zdefiniowane jak wyżej. Korzystniejszym jest aby farmaceutycznie dopuszczalną solą tolterodyny (V) był winian (VI).
L-winian (R)-tolterodyny jest znany z zastosowania do leczenia nietrzymania moczu.
Definicje i objaśnienia podane poniżej dotyczą terminów używanych w całym dokumencie obejmującym zarówno opis, jak i zastrzeżenia patentowe.
Wszystkie temperatury podane są w stopniach Celsjusza.
TLC oznacza chromatografię cienkowarstwową.
HPLC oznacza wysokociśnieniową chromatografię cieczową.
Termin chromatografia (kolumnowa lub szybka „flash” - chromatografia) opisuje oczyszczanie/rozdzielanie związków i przedstawione jest przez podanie (nośnika, eluenta). Zrozumiałe jest, że właściwe frakcje łączy się i zatęża w celu otrzymania żądanego związku (związków).
[a]D25 oznacza kąt skręcenia płaszczyzny polaryzacji światła (optyczna skręcalność właściwa), którą mierzy się w temperaturze25°C, przy linii sodowej D (589A).
Termin „farmaceutycznie dopuszczalne” oznacza te własności i/lub takie substancje, które są dopuszczalne dla pacjenta z farmakologicznego/toksykologicznego punktu widzenia i dla producentów farmaceutyków z fizycznego/chemicznego punktu widzenia, w odniesieniu do składu, formy farmaceutycznej, stabilności, tolerowania przez pacjenta i biodostępności.
W przypadku stosowania pary rozpuszczalników, stosunek ich ilości podawany jest w jednostkach objętości (obj./obj.).
DIBALoznacza wodorek diizobutyloglinowy.
PL 191 603 B1
Bez dalszego wyjaśniania należy uważać, że specjalista w dziedzinie stosując podane przepisy wykorzysta niniejszy wynalazek w całej jego rozciągłości. Poniższe szczegółowe przykłady opisują sposób wytwarzania różnych związków i/lub przeprowadzania różnych procesów wynalazku i są one podane jedynie jako ilustracja. Specjaliści w dziedzinie łatwo rozpoznają właściwe warianty zarówno dla procedur, reagentów i warunków reakcji oraz zastosowanych technik.
Przykład 1. 3,4-Dihydro-6-metylo-4-fenylo-2H-benzopiran2-on (III)
W 1-litrowej kolbie okrągłodennej czteroszyjnej, wyposażonej w mieszadło mechaniczne, termoparę i rurkę do wprowadzania azotu umieszcza się kwas trans-cynamonowy (II, 100 g, 675 mmoli). Do kolby dodaje się uprzednio ogrzany w łaźni wodnej w temperaturze 60°C para-krezol (I, 76,6 g, 708 mmoli), a następnie stężony kwas siarkowy (13,0 ml, 243 mmoli). Mieszaninę reakcyjną natychmiast ogrzewa się do temperatury 122,5°C i miesza w 120-125°C aż do momentu stwierdzenia zakończenia reakcji metodą analizy HPLC (kolumna = nukleosil C-18; faza ruchoma = acetonitryl/woda (45/ 55); szybkość przepływu = 1,5 ml/min; długość fali = 254 nm; przygotowanie próbki: (1) 6 kropli mieszaniny reakcyjnej rozpuszcza się w eterze metylo-t-butylowym (6 ml) bufor pH 7, (2) 0,4 ml warstwy organicznej rozcieńcza się acetonitrylem (5 ml) i nastrzykuje; czasy retencji wynoszą: kwas t-cynamonowy = 3,3 min, p-krezol = 4,2 min i związek tytułowy = 20,3 min) lub TLC (aceton/cykloheksan (20/80), kwas octowy (0,5%); długość fali = 254 nm) zazwyczaj 6 godzin. Kiedy reakcja jest zakończona mieszaninę ochładza się do 100°C i przenosi do ogrzanego rozdzielacza (500 ml). Następnie usuwa się dolną warstwę zawierającą kwas siarkowy i do rozdzielacza, zawierającego surowy produkt dodaje się toluen (280 ml), wodę (50 ml) i węglan potasowy (47%, 10 ml). Jeśli jest to konieczne, pH warstwy wodnej doprowadza się do wartości 5-8 dodatkową ilością 47% roztworu węglanu potasowego. Warstwy rozdziela się i warstwę organiczną przemywa się raz wodą (50 ml). Warstwę organiczną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem do końcowej objętości około 150 ml. Następnie dodaje się izopropanol (350 ml) i kontynuuje destylację do objętości 350 ml. Ponownie dodaje się izopropanol (150 ml) i destyluje do objętości 350 ml. Ponownie dodaje się izopropanol (150 ml) i destyluje do objętości 350 ml. Mieszaninę ochładza się energicznie mieszając do temperatury 30-40°C do momentu wykrystalizowania produktu, po czym mieszanie kontynuuje się jeszcze przez pewien czas. Produkt ochładza się do 0-5°C i utrzymuje w tej temperaturze przez około 1 godzinę, odsącza i przemywa izopropanolem (200 ml) ochłodzonym do 0-5°C. Jeżeli ostatnia porcja izopropanolu jest zabarwiona, przemywanie kontynuuje się do momentu uzyskania bezbarwnego roztworu. Stały produkt suszy się w temperaturze 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymuje tytułowy związek, t. t. (niekorygowana) = 83-85°C.
Przykład 2. 3,4-Dihydro-6-metylo-4-fenylo-2H-benzopiran-2-ol (IV)
Do 500 ml toluenu dodaje się 3,4-dihydro-6-metylo-4-fenylo-2H-benzopiran-2-on (III, przykład 1, 100,0 g, 420,2 mmoli). Mieszaninę odgazowuje się przepuszczając azot i wyciągając próżnię, a następnie ochładza do temperatury -21°C. Do mieszaniny powoli (w ciągu 2 godzin) dodaje się z wkraplacza roztwór wodorku diizobutyloglinowego w toluenie (DIBAL, 1,5 M, 290 ml, 435 mmoli) utrzymując temperaturę reakcji -20 do -25°C. Zazwyczaj redukcja jest zakończona po dodaniu całego DIBAL. Jeżeli nie, można dodać porcjami większą ilość DIBALu. Po zakończeniu reakcji (< 1% laktonu) do mieszaniny dodaje się z wkraplacza octan etylu (45 ml) w temperaturze -20 do -25°C. Obserwuje się niewielki wzrost temperatury. Następnie dodaje się kwas cytrynowy (23%, 500 ml) i mieszaninę miesza się w temperaturze 45-50°C przez 1 godzinę (lub przez noc w temperaturze 20-25°C). Rozdziela się warstwy. Fazę organiczną przemywa się wodą (2 razy 300 ml), a następnie zatęża do objętości 250 ml pod zmniejszonym ciśnieniem. Do roztworu dodaje się metanol (500 ml) i zatęża do objętości 250 ml. Czynność tą powtarza się w celu otrzymania metanolowego roztworu tytułowego związku. Roztwór ten zatęża się do gęstego oleju, który krystalizuje podczas stania dając tytułowy związek (mieszanina diastereoizomerów), IR (sam związek) 3410, 3020, 2925, 1605, 1498, 1447, 1205, 1010 cm-1; MS (m/z, El) = 240 (pik macierzysty). Na ogół nie izoluje i nie charakteryzuje się tytułowego związku, lecz bierze się go bezpośrednio do następnej reakcji. HPLC (kolumna = Zorbax C-8; faza ruchoma-acetonitryl/woda (50/50); szybkość przepływu = 1 ml/min; długość fali = 240 nm; absorpcja laktonu (III) przy 240 nm jest około 3,5 razy większa niż laktolu (IV); przygotowanie próbki: (1) do mieszaniny eteru metylo-t-butylowego (1 ml) i kwasu cytrynowego (23%, 1 ml) dodaje się 3 krople mieszaniny reakcyjnej i miesza przez około 1 minutę, (2) warstwę organiczną przemywa się raz kwasem cytrynowym (23%, 1 ml) i raz wodą (1 ml), (3) fazę organiczną (0,2 ml) rozpuszcza się w acetonitrylu (1 ml) i nastrzykuje; warstwa eteru metylo-t-butylowego musi być dostatecznie przemyta, inaczej po około 1,5 min pojawi się nieznany pik; czasy retencji; Rt (diol-produkt uboczny) = 8,0 min., Rt (laktol II) = 15,9; 16,8 min. (dwa diastereoizomery), Rt (lakton III) = 25,0 min.
PL 191 603 B1
Pr zy kł a d 3. Chlorowodorek tolterodyny (V)
Do palladu osadzonego na węglu (5%, 22 g, 10,5 mmoli) powoli dodaje się roztwór 3,4-dihydro-6-metylo-4-fenylo-2H-benzopiran-2-olu (IV, przykład 2, 100 g) w 500 ml metanolu przy lekkim przepływie azotu. Jeżeli 3,4-dihydro-6-metylo-4-fenylo-2H-benzopiran-2-ol (IV) doda się zbyt szybko bez przepływu azotu katalizator powoduje zapalenie się metanolu. Następnie dodaje się diizopropyloaminę (147,0 ml, 1,05 mola) i przez mieszaninę przepuszcza się wodór pod ciśnieniem 0,31-0,34 MPa (45-50 psi) w temperaturze 48°C do momentu stwierdzenia zakończenia reakcji metodą analizy HPLC (<2% laktolu). Reakcja na ogół zachodzi w ciągu 10 godzin, lecz może również przebiegać całą noc. Mieszaninę reakcyjną ochładza się i usuwa z kolby reakcyjnej płucząc metanolem (150 ml). Połączone przemywy metanolowe i mieszaninę reakcyjną sączy się przez warstwę materiału kłaczkowatego (solka floc) (10 g). Materiał ten przemywa się dokładnie metanolem (100 ml), po czym przesącz zatęża się w celu usunięcia metanolu dodając z powrotem octan etylu. Objętość roztworu wolnej zasady tytułowego związku doprowadza się do 700 ml stosując octan etylu i mieszaninę ogrzewa się do temperatury 55°C. Aby otrzymać chlorowodorek tytułowego związku, do mieszaniny dodaje się w ciągu 15 minut stężony kwas solny (52,5 ml, 630 mmoli). Powstałą zawiesinę ostatecznie ochładza się do temperatury -15 do -20°C i utrzymuje w tej temperaturze przez 1 godzinę. Chlorowodorek tolterodyny uzyskuje się sącząc i przemywając trzy razy octanem etylu. Następnie suszy się przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C otrzymując tytułowy związek, t. t. (niekorygowana) = 199-201°C. HPLC: kolumna = nukleosil C-18; faza ruchoma = acetonitryl/bufor z mrówczanem amonu (50/50) pH 3; szybkość przepływu = 1,5 ml/min; długość fali = 240 nm; czasy retencji: Rt (tolterodyna) = 8,7 min, Rt (diol-produkt uboczny) = 7,3 min, Rt (laktol III) = 13,4 i 14,2 min (dwa diastereoizomery). Przygotowanie próbki: (1) 3 krople mieszaniny reakcyjnej rozpuszcza się w 1 ml metanolu, (2) przesącza się przez sączek strzykawkowy, (3) przesączony roztwór rozcieńcza się acetonitrylem i nastrzykuje.
Pr zy kł a d 4. L-Winian (R)-tolterodyny
Miesza się chlorowodorek tolterodyny (V, przykład 3, 130,0 g, 359 mmoli), chlorek metylenu (1,3 l) i wodę (650 ml). Do mieszaniny dodaje się podczas energicznego mieszania wodorotlenek sodowy (50%, 13,0 ml) i węglan sodowy (13,0 g, 123 mmoli). pH zmierzone za pomocą papierka wskaźnikowego wynosi 10-11. Po dokładnym mieszaniu przez około 15 minut powstają dwie wyraźne, homogeniczne fazy. Mieszanie kontynuuje się przez kolejne 45 minut, rozdziela się warstwy i fazę organiczną przemywa się wodą (2 razy 650 ml). Chlorek metylenu odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w etanolu (325 ml) i ogrzewa do temperatury 60-70°C. W tej temperaturze dodaje się z wkraplacza kwas L-winowy (80,84 g, 539 mmoli) zawieszony w gorącym etanolu (810 ml) w ciągu około 30 minut. Następnie zawiesinę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę i ostatecznie ochładza do temperatury 0°C i utrzymuje w tej temperaturze przez 1 godzinę. Zawiesinę odsącza się, przemywa uprzednio schłodzonym do temperatury 0°C etanolem (2 razy 260 ml) i suszy przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C otrzymując surowy tytułowy związek. Surowy produkt (136,0 g) miesza się z etanolem (5,44 l) i ogrzewa do temperatury 80°C przez 30 minut. Mieszaninę zatęża się do połowy początkowej objętości przez odparowanie 2,72 l etanolu. Mieszaninę ostatecznie ochładza się do 20-25°C przez 1 godzinę, umieszcza w łaźni z lodem i utrzymuje w temperaturze 0°C przez dodatkową godzinę. L-winian tolterodyny uzyskuje się przez odsączenie, przemycie uprzednio ochłodzonym do 0°C etanolem (2 razy 272 ml) i wysuszenie przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Procedurę tą powtarza się drugi raz wykorzystując 81,0 g raz przekrystalizowanego L-winianu tolterodyny w celu uzyskania optycznie czynnego związku tytułowego, t.t. (niekorygowana) = 210-211°C ; [α]25 (1%, metanol) - 27,4°.
Pr zy kł a d 5. Wytwarzanie L-winianu-(R)-Tolterodyny w układzie metanol/aceton
Miesza się chlorowodorek tolterodyny (V, przykład 3, 130,0 g, 359 mmoli), chlorek metylenu (1,3 l) i wodę (650 ml). Do gęstej zawiesiny dodaje się podczas energicznego mieszania wodorotlenek sodowy (50%, 13,0 ml) i węglan sodowy (13,0 g, 123 mmoli). pH zmierzone za pomocą papierka wskaźnikowego wynosi 10-11. Po dokładnym mieszaniu przez około 15 minut powstają dwie wyraźne, homogeniczne fazy. Mieszanie kontynuuje się przez kolejne 45 minut, rozdziela się warstwy i fazę organiczną przemywa się wodą (2 razy 650 ml). Chlorek metylenu odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w acetonie (1,3 l), ogrzewa do temperatury 48-50°C i dodaje z wkraplacza przez około 30 minut kwas L-winowy (80,84 g, 539 mmoli) zawieszony w gorącym metanolu (162 ml). Wkraplacz przemywa się mieszaniną aceton/metanol (90/10, 130 ml) i uprzednio chłodzoną do 0°C przez 1 godzinę zawiesinę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 goPL 191 603 B1 dzinę. Mieszaninę przesącza się, przemywa uprzednio schłodzonym do 0°C acetonem (2 razy 260 ml) i suszy przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60 uzyskując surowy L-winian-(R)-tolterodyny. Surowy L-winian-(R)-tolterodyny (115,0 g) zawiesza się w metanolu (1,15 l) i ogrzewa do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Mieszaninę zatęża się do połowy początkowej objętości przez oddestylowanie 575 ml metanolu i dodaje się 3,26 l acetonu w ciągu 30 minut. Otrzymaną zawiesinę ogrzewa się do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę i ostatecznie ochładza do temperatury 20-25°C przez 1 godzinę, a następnie umieszcza w łaźni z lodem i ochładza do 0°C przez dodatkową godzinę. L-winian-(R)-tolterodyny uzyskuje się przez odsączenie, przemycie uprzednio schłodzonym do 0°C acetonem (2 razy 230 ml) i wysuszenie przez noc pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C. Procedurę tą powtarza się drugi raz wykorzystując 82,0 g raz przekrystalizowanego L-winianu tolterodyny w celu uzyskania optycznie czynnego związku tytułowego, t. t., (niekorygowana) = 210-211°C; [α]25 (1%, metanol) =27, 4°.

Claims (6)

1. 3,4-Dihydro-6-metylo-4-fenylo-
2H-benzopiran-2-ol o wzorze (IV). 2.Sposób wytwarzania tolterodyny w postaci chlorowodorku o wzorze (V) znamienny tym, że (1) poddaje się redukcji lakton o wzorze (III) za pomocą czynnika redukującego, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku, który nie wpływa niekorzystnie na tęreakcję, a rozpuszczalnik ten korzystnie stanowi toluen, po czym (2)otrzymany hydroksy związek o wzorze (IV) poddaje się reduktywnemu aminowaniu za pomocą diizopropyloaminy, przy czym reakcję tę prowadzi się w obecności katalizatora, korzystnie stanowiącego pallad osadzony na węglu.
3.Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się czynnik redukujący wybrany z grupy obejmującej wodorek diizobutyloglinowy, wodoreksodowo-bis(2-metoksyetoksy)-glinowy, wodorek litowo-tri-tert-butoksyglinowy.
4.Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako czynnik redukujący stosuje się wodorek diizobutyloglinowy.
5.Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że etap (1) prowadzi się w temperaturze poniżej -15°C.
6.Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, że etap (1) prowadzi się w temperaturze niższej lub równej -20°C.
PL334375A 1996-12-31 1997-12-18 Produkt pośredni stosowany w sposobie wytwarzania tolterodyny i sposób wytwarzania tolterodyny PL191603B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3396196P 1996-12-31 1996-12-31
PCT/US1997/022521 WO1998029402A1 (en) 1996-12-31 1997-12-18 Process to prepare tolterodine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL334375A1 PL334375A1 (en) 2000-02-28
PL191603B1 true PL191603B1 (pl) 2006-06-30

Family

ID=21873473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL334375A PL191603B1 (pl) 1996-12-31 1997-12-18 Produkt pośredni stosowany w sposobie wytwarzania tolterodyny i sposób wytwarzania tolterodyny

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5922914A (pl)
EP (1) EP0960109B1 (pl)
JP (1) JP4199310B2 (pl)
KR (2) KR20000057548A (pl)
CN (1) CN1151141C (pl)
AT (1) ATE226949T1 (pl)
AU (1) AU717985B2 (pl)
CA (1) CA2273789C (pl)
CZ (1) CZ295477B6 (pl)
DE (1) DE69716767T2 (pl)
DK (1) DK0960109T3 (pl)
ES (1) ES2186018T3 (pl)
FI (1) FI991477L (pl)
HU (1) HUP0000527A3 (pl)
NO (1) NO317158B1 (pl)
NZ (1) NZ336533A (pl)
PL (1) PL191603B1 (pl)
PT (1) PT960109E (pl)
RU (1) RU2176246C2 (pl)
SI (1) SI0960109T1 (pl)
SK (1) SK283591B6 (pl)
WO (1) WO1998029402A1 (pl)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998003067A1 (en) * 1996-07-19 1998-01-29 Gunnar Aberg S(-)-tolterodine in the treatment of urinary and gastrointestinal disorders
EP0957073A1 (en) * 1998-05-12 1999-11-17 Schwarz Pharma Ag Novel derivatives of 3,3-diphenylpropylamines
DE60022692T2 (de) * 1999-07-01 2006-06-22 Pharmacia & Upjohn Co. Llc, Kalamazoo (S,S)-Reboxetin zur Behandlung von Migränekopfschmerzen
US6566537B2 (en) 1999-12-30 2003-05-20 Pharmacia Ab Process and intermediates
SE9904850D0 (sv) * 1999-12-30 1999-12-30 Pharmacia & Upjohn Ab Novel process and intermediates
DE10028443C1 (de) * 2000-06-14 2002-05-29 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen, (R,S)- und (R)-4-Phenyl-2-chromanon-6-carbonsäure sowie (R)-4-Phenyl-2-chromanon-carbonsäure-cinchonidinsalz und deren Verwendung zur Herstellung eines rechtsdrehenden Hydroxybenzylalkohols und von pharmazeutischen Zusammensetzungen
DE10033016A1 (de) 2000-07-07 2002-01-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Verfahren zur Herstellung von 3,3-Diarylpropylaminen
PE20020547A1 (es) 2000-10-24 2002-06-12 Upjohn Co Uso de la tolterodina en tratamientos del asma
US20030027856A1 (en) * 2001-06-29 2003-02-06 Aberg A.K. Gunnar Tolterodine metabolites
IN191835B (pl) 2001-08-03 2004-01-10 Ranbaxy Lab Ltd
PT1461306E (pt) * 2001-10-26 2009-04-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Compostos de amónio quaternário
US7005449B2 (en) * 2002-04-23 2006-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Tolterodine salts
AU2002345266B2 (en) 2002-07-08 2009-07-02 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
HK1079787A1 (zh) 2002-07-31 2006-04-13 Ranbaxy Laboratories Limited 用作毒蕈碱受体拮抗剂的3，6-二取代的氮杂双环[3．1．0]己烷衍生物
WO2004014363A1 (en) 2002-08-09 2004-02-19 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonist
EP1534675B1 (en) 2002-08-23 2009-02-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo¬3.1.0 hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7101888B2 (en) * 2002-08-28 2006-09-05 Pharmacia & Upjohn Company Oral liquid tolterodine composition
ATE400553T1 (de) 2002-12-10 2008-07-15 Ranbaxy Lab Ltd 3,6-disubstituierte azabicyclo 3.1.0 - hexanderivative als antagonisten des muscarinrezeptors
DE60225195T2 (de) 2002-12-23 2009-02-26 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Flavaxat-derivate als muscarin-rezeptor antagonisten
AU2002347552A1 (en) 2002-12-23 2004-07-14 Ranbaxy Laboratories Limited 1-substituted-3-pyrrolidine derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7488748B2 (en) 2003-01-28 2009-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
EP1603862A1 (en) * 2003-03-06 2005-12-14 Ranbaxy Laboratories Limited 3,3-diarylpropylamine derivatives and processes for isolation thereof
DE10315917A1 (de) * 2003-04-08 2004-11-18 Schwarz Pharma Ag Hochreine Basen von 3,3-Diphenylpropylaminmonoestern
US7393874B2 (en) * 2003-04-08 2008-07-01 Hetero Drugs Limited Polymorphs of tolterodine tartrate
EP1618091A1 (en) 2003-04-09 2006-01-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
AU2003223010A1 (en) 2003-04-10 2004-11-01 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
EA009059B1 (ru) 2003-04-10 2007-10-26 Рэнбакси Лабораториз Лимитед Замещенные производные азабициклогексана в качестве антагонистов мускаринового рецептора
JP2006522787A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ムスカリン様受容体アンタゴニストとしてのアザビシクロ誘導体
ITMI20031354A1 (it) * 2003-07-02 2005-01-03 Istituto Di Chimica Biomolecolare D El Cnr Sezione Sintesis enantioselettiva di composti enantiomericamente arricchiti.
ES2235648B1 (es) * 2003-12-22 2006-11-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de tolterodina.
EP1701932B1 (en) * 2003-12-24 2012-07-18 Cipla Ltd. Tolterodine, compositions and uses thereof, and preparation of the same
EP1629834A1 (en) 2004-08-27 2006-03-01 KRKA, D.D., Novo Mesto Sustained release pharmaceutical composition of tolterodine
ITMI20041920A1 (it) * 2004-10-11 2005-01-11 Chemi Spa Processo per la preparazione di n, n-diisopropil-3-2-idrossi-5-metilfenil-3-fenil-propabammina
US7355077B2 (en) * 2004-10-28 2008-04-08 Dr. Reddy's Laboratories Limited Process for preparing tolterodine
JP4513535B2 (ja) * 2004-12-03 2010-07-28 住友化学株式会社 トルテロジンの製造方法
JP2007527923A (ja) * 2005-01-10 2007-10-04 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド トルテロジンタルトレートの調製方法
US7528267B2 (en) 2005-08-01 2009-05-05 Girindus America, Inc. Method for enantioselective hydrogenation of chromenes
ES2268987B1 (es) * 2005-08-05 2008-02-01 Ragactives, S.L. Procedimiento para la obtencion de 3,3-difenilpropilaminas.
WO2007039918A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Natco Pharma Limited Novel process for the preparation of tolterodine
AU2006305619A1 (en) 2005-10-19 2007-04-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of muscarinic receptor antagonists
KR100686351B1 (ko) * 2006-01-12 2007-02-22 주식회사 카이로제닉스 톨테로딘 라세미체의 제조방법
ITMI20060110A1 (it) * 2006-01-24 2007-07-25 Dipharma Spa Procedimento per la purificazione di tolterodina
ATE480531T1 (de) * 2006-05-24 2010-09-15 Pfizer Ltd Verfahren zur herstellung von benzopyran-2- olderivaten
US7268257B1 (en) 2006-05-31 2007-09-11 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing tolterodine
CZ302585B6 (cs) * 2007-02-26 2011-07-20 Zentiva, A. S. Krystalická sul 2-[(1R)-3-[bis(1-methylethyl)amino]-1-fenylpropyl]-4-methylfenolu s kyselinou (2R,3R)-2,3-dihydroxybutandiovou
US8486452B2 (en) * 2007-07-20 2013-07-16 Mylan Pharmaceuticals Inc. Stabilized tolterodine tartrate formulations
EP2175843B1 (en) 2007-08-08 2014-10-08 Inventia Healthcare Private Limited Extended release compositions comprising tolterodine
KR101188333B1 (ko) * 2008-02-20 2012-10-09 에스케이케미칼주식회사 안정성이 우수하고 경피제로 유용한 톨테로딘 결정성산부가염
US20090214665A1 (en) * 2008-02-26 2009-08-27 Lai Felix S Controlled Release Muscarinic Receptor Antagonist Formulation
ITMI20082055A1 (it) * 2008-11-19 2009-02-18 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di (r)-tolterodina base libera
WO2010092500A2 (en) 2009-02-12 2010-08-19 Alembic Limited A process for the preparation of tolterodine tartrate
US20120041235A1 (en) * 2009-02-17 2012-02-16 Pharmathen S.A. Process for the preparation of (r)-2-(3-diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4methylphenol and salts thereof
US8729056B2 (en) 2010-03-31 2014-05-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Preventive and/or therapeutic agent of hand-foot syndrome
WO2012098044A1 (en) 2011-01-17 2012-07-26 Cambrex Profarmaco Milano S.R.L. Process for the preparation of n,n-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)- 3-phenyl propylamine and its salts starting from a novel intermediate
EP2476665A1 (en) 2011-01-17 2012-07-18 Cambrex Profarmaco Milano S.r.l. Process for the preparation of N,N-diisopropyl-3-(2-hydroxy-5-methylphenyl)- 3-phenyl propylamine and its salts starting from a novel intermediate
CN102516098B (zh) * 2011-12-09 2014-06-18 北京联本医药化学技术有限公司 酒石酸托特罗定制备方法
CN103044274B (zh) * 2012-11-29 2014-10-22 珠海保税区丽珠合成制药有限公司 一种无溶剂合成酒石酸托特罗定的方法
GB201402556D0 (en) 2014-02-13 2014-04-02 Crystec Ltd Improvements relating to inhalable particles
CN110229072B (zh) * 2019-06-25 2022-04-08 中国药科大学 一种托特罗定及其对映体的合成方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1169945A (en) * 1966-08-25 1969-11-05 Geistlich Soehne Ag Pharmaceutical Compositions containing Diphenylalkyl-amine Derivatives
SE8800207D0 (sv) * 1988-01-22 1988-01-22 Kabivitrum Ab Nya aminer, deras anvendning och framstellning
US5382600A (en) * 1988-01-22 1995-01-17 Pharmacia Aktiebolag 3,3-diphenylpropylamines and pharmaceutical compositions thereof
EP0585913B1 (en) * 1992-09-04 1997-12-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
RU2089539C1 (ru) * 1994-04-05 1997-09-10 Стерлитамакский нефтехимических завод Способ получения 2,5-n,n'-(диметиламинометил)-1,4-гидрохинона

Also Published As

Publication number Publication date
KR100463614B1 (ko) 2004-12-29
FI991477A0 (fi) 1999-06-29
KR20000069771A (ko) 2000-11-25
NZ336533A (en) 2000-05-26
AU717985B2 (en) 2000-04-06
PT960109E (pt) 2003-03-31
EP0960109B1 (en) 2002-10-30
RU2176246C2 (ru) 2001-11-27
FI991477A7 (fi) 1999-06-29
JP2001507691A (ja) 2001-06-12
DK0960109T3 (da) 2002-11-25
SI0960109T1 (en) 2003-04-30
KR20000057548A (ko) 2000-09-25
ATE226949T1 (de) 2002-11-15
EP0960109A1 (en) 1999-12-01
SK283591B6 (sk) 2003-10-07
AU5956998A (en) 1998-07-31
CZ295477B6 (cs) 2005-08-17
WO1998029402A1 (en) 1998-07-09
PL334375A1 (en) 2000-02-28
CA2273789C (en) 2006-06-06
JP4199310B2 (ja) 2008-12-17
NO317158B1 (no) 2004-08-30
CN1238768A (zh) 1999-12-15
HUP0000527A2 (hu) 2001-11-28
CZ227299A3 (cs) 1999-11-17
DE69716767D1 (de) 2002-12-05
FI991477L (fi) 1999-06-29
ES2186018T3 (es) 2003-05-01
HUP0000527A3 (en) 2001-12-28
CA2273789A1 (en) 1998-07-09
CN1151141C (zh) 2004-05-26
US5922914A (en) 1999-07-13
DE69716767T2 (de) 2003-06-12
NO993247D0 (no) 1999-06-29
HK1023566A1 (en) 2000-09-15
NO993247L (no) 1999-08-09
SK81599A3 (en) 1999-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL191603B1 (pl) Produkt pośredni stosowany w sposobie wytwarzania tolterodyny i sposób wytwarzania tolterodyny
US5434304A (en) Process for preparing formoterol and related compounds
EP1289929B1 (de) Verkürzte synthese von 3,3-diarylpropylamin-derivaten
IE913373A1 (en) New process for preparing formoterol and related compounds
EP0719764B1 (fr) Dérivés de 3-phénylisoquinoléin-1(2H)-one comme ligands des récepteurs benzodiazépiniques associés aux récepteurs GABAA
JP2005507900A (ja) シタロプラムの製造方法
JP2002506844A (ja) シクロヘキシリデンアミンのｃｉｓ−選択的接触水素化方法
PL194157B1 (pl) Pochodne chromanu oraz sposób ich otrzymywania
FI77650B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenderivat.
US8501947B2 (en) Manufacture of 4-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-1,2,2-trimethyl-piperazine and 1-((1R,3S)-6-chloro-3-phenyl-indan-1-yl)-3,3-dimethyl-piperazine
MXPA99006147A (en) Process to prepare tolterodine
HK1023566B (en) Process to prepare tolterodine
JPH05239054A (ja) ３−アミノクロマン化合物鏡像異性体の合成方法
FR2772760A1 (fr) Derives de 3-oxazol-5-yl-1-oxo-1,2-dihydroisoquinoleine-4- propanamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CN120058609A (zh) 一种(r)-5-环戊基吡唑烷-3-酮的药用盐及其制备方法和用途
US7019153B2 (en) Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
WO2000006552A1 (fr) Derives de 4-phenyl- et de 4,5-diphenylimidazoles, leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20111218