PL192163B1 - Tienopirymidyny inhibitujące fosfodiesterazę V - Google Patents
Tienopirymidyny inhibitujące fosfodiesterazę VInfo
- Publication number
- PL192163B1 PL192163B1 PL332970A PL33297097A PL192163B1 PL 192163 B1 PL192163 B1 PL 192163B1 PL 332970 A PL332970 A PL 332970A PL 33297097 A PL33297097 A PL 33297097A PL 192163 B1 PL192163 B1 PL 192163B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- acid
- pyrimidin
- salts
- Prior art date
Links
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 title abstract description 3
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 title abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- -1 3-chloro 4-methoxybenzylamino Chemical group 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- XLPFHHGFLJMKCI-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6-dimethylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoic acid Chemical compound N=1C(NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C2C(C)=C(C)SC2=NC=1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 XLPFHHGFLJMKCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 3
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 15
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N cyclic guanosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)O[P@](O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-KHLHZJAASA-N 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylmethanamine Chemical compound NCC1=CC=C2OCOC2=C1 ZILSBZLQGRBMOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- SZDIZFRKXGUVDA-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=NC(NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C(C=C(C)S2)C2=N1 SZDIZFRKXGUVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOCVSEIBDOAJLQ-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-2-chloro-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(CNC2=C3C=C(SC3=NC(Cl)=N2)C)=C1 SOCVSEIBDOAJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMDVGVWQIMBNBM-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5-chloro-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound N=1C(NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C2C(Cl)=C(C)SC2=NC=1N1CCC(C(O)=O)CC1 KMDVGVWQIMBNBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBPANEARJONGAP-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(N2CCC(CC2)C(O)=O)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 IBPANEARJONGAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- CPWQCJFDDILDOU-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1CCCC2=C1C1=C(Cl)N=C(Cl)N=C1S2 CPWQCJFDDILDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTGNDWIMNVJZJY-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)N=C2SC(C)=CC2=C1Cl BTGNDWIMNVJZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTTHDZKNPJZPEM-UHFFFAOYSA-N 2-chlorothieno[2,3-d]pyrimidine Chemical class ClC1=NC=C2C=CSC2=N1 VTTHDZKNPJZPEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001707 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 1
- 108010054479 3',5'-Cyclic-AMP Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFAWUMINJWKLCV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=NC(NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C(C2=C(CCCC2)S2)C2=N1 OFAWUMINJWKLCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPMOSLOBFPUBDZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5-chloro-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoic acid Chemical compound N=1C(NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C2C(Cl)=C(C)SC2=NC=1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GPMOSLOBFPUBDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEIXLZVZVTEJS-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoic acid Chemical compound N1=C2SC(C)=CC2=C(NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)N=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 GSEIXLZVZVTEJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUCFOUUHAWZBGF-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(benzylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1C1=NC(NCC=2C=CC=CC=2)=C(C2=C(CCCC2)S2)C2=N1 KUCFOUUHAWZBGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIYVLKZOHQYWPV-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=NC2=C1C(CCCC1)=C1S2 RIYVLKZOHQYWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLKXTFYKDIYZTG-UHFFFAOYSA-N 4-[5-chloro-4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoic acid Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CNC1=NC(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)=NC2=C1C(Cl)=C(C)S2 RLKXTFYKDIYZTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 241000283986 Lepus Species 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O Piperidinium(1+) Chemical compound C1CC[NH2+]CC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFGOHNGNNSCCOP-UHFFFAOYSA-M [Na+].CC1=CC2=C(N=C(N=C2NCC2=CC3=C(C=C2)OCO3)N3CCC(CC3)C(=O)[O-])S1 Chemical compound [Na+].CC1=CC2=C(N=C(N=C2NCC2=CC3=C(C=C2)OCO3)N3CCC(CC3)C(=O)[O-])S1 QFGOHNGNNSCCOP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003974 aralkylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 150000003938 benzyl alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- YIZWJPYVGKXNRK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5-chloro-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=NC(NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C(C(Cl)=C(C)S2)C2=N1 YIZWJPYVGKXNRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SERNKYDSKRJJCY-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[4-[(4-fluorophenyl)methylamino]-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=NC(NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(C2=C(CCCC2)S2)C2=N1 SERNKYDSKRJJCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAXJMNXOSPWPCD-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[5-chloro-4-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methylamino]-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]piperidine-4-carboxylate Chemical compound C1CC(C(=O)OCC)CCN1C1=NC(NCC=2C=C(Cl)C(OC)=CC=2)=C(C(Cl)=C(C)S2)C2=N1 WAXJMNXOSPWPCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- XILGXVUJNGHWGL-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=NC(NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C(C2=C(CCCC2)S2)C2=N1 XILGXVUJNGHWGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILQDUKEPCKQMW-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[4-(1,3-benzodioxol-5-ylmethylamino)-6-methylthieno[2,3-d]pyrimidin-2-yl]benzoate Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=NC(NCC=2C=C3OCOC3=CC=2)=C(C=C(C)S2)C2=N1 VILQDUKEPCKQMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFKXABRBTMDYBC-UHFFFAOYSA-N n-(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzothiolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Chemical compound C1CCCC2=C1C1=C(NCC=3C=C4OCOC4=CC=3)N=C(Cl)N=C1S2 SFKXABRBTMDYBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018791 negative regulation of catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-one Chemical class N1=CN=C2C(=O)N=NC2=C1 DOTPSQVYOBAWPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Zwiazki o wzorze l, w którym odpo- wiednie symbole oznaczaja: R 1 , R 2 kazdorazowo niezalezne od siebie podstawniki A lub Hal, R 1 i R 2 razem takze alkilen o 3-5 ato- mach C, R 3 kazdorazowo niezalezne od siebie H lub Hal, R 4 kazdorazowo niezalezne od siebie H lub OA, R 3 i R 4 razem takze -O-CH 2 -O-, X fenyl lub 1-piperydynyl monopodsta- wiony w pozycji 4 przez R 5 , R 5 COOH lub CH 2 COOH, A alkil o 1 do 4 atomach C, Hal chlorowiec, oraz n 1, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole. PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są tienopirymidyny inhibitujące fosfodiesterazę V. Wynalazek dotyczy związków wyrażonych wzorem l jak również fizjologicznie tolerowanych soli tych związków, gdzie odpowiednie symbole oznaczają:
R1, R2 każdorazowo niezależne od siebie podstawniki A lub Hal;
razem także alkilen o 3-5 atomach C;
R1 i R2 razem także alkilen o 3-5 atomach C;
3
R3 każdorazowo niezależne od siebie H lub Hal;
R4 każdorazowo niezależne od siebie H lub -OA;
R3 i R4 razem oznaczają także -O-CH2-O-;
5
X oznacza fenyl lub 1-piperydynyl, monopodstawiony w pozycji 4 przez R5;
R5 -COOH lub -CH2COOH;
A alkil o 1 do 4 atomach C;
Hal chlorowiec; i n oznacza 1.
Pochodne pirymidyny są znane na przykład z opisu patentowego EP 201 188 lub publikacji WO 93/06 104.
Badania miały za zadanie poszukiwania nowych związków o interesujących właściwościach, szczególnie takich, które mogłyby zostać zastosowane do produkcji leków.
Stwierdzono, że związek wyrażony wzorem l i jego sole są dobrze tolerowane i wykazują interesujące właściwości farmakologiczne.
W szczególności są specyficznymi inhibitorami fosfodiesterazy cGMP (PDE V).
Aktywność hamująca chinazoliny z fosfodiesterazą cGMP została na przykład opisana w J. Med. Chem. 36, 3765 (1993) i ibid 37, 2106 (1994).
Biologiczna aktywność związków wyrażonych wzorem l może być oznaczona takimi metodami, jak opisane w publikacji WO 93/06104. Powinowactwo związków według wynalazku do fosfodiesterazy cGMP icAMP jest oznaczane przez pomiar wartości IC50 (stężenie inhibitora konieczne dla 50% zahamowania aktywności enzymu).
Oznaczenia mogą zostać wykonane na enzymach izolowanych znanymi metodami (np. W.J. Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311). Do testów można zastosować zmodyfikowaną metodę wsadową (batch) W.J. Thompsona i M.M. Applemana (Biochem. 1979, 18, 5228).
Związki nadają się do leczenia schorzeń serca i układu krążenia, w szczególności niewydolności serca oraz w przypadkach leczenia i/lub terapii zaburzeń potencji (dysfunkcja wzwodu).
Zastosowanie podstawionych pirazolopirymidynonów do leczenia impotencji opisano na przykład w publikacji WO 94/28902.
Omawiane związki wykazują szczególnie wysoką aktywność jako inhibitory skurczu ciał jamistych zajęcy indukowanego fenylefryną (R-3-hydroksy-a-[(metyloamino)metylo]fenylometanol: Merck lndex 12 wyd. str. 7442).
Działanie to może być badane metodą opisaną przez F. Holmquista et al. J.Urol., 150, 1310-1315 (1993).
Hamowanie skurczu świadczy o przydatności związków według wynalazku do terapii i/lub leczenia zaburzeń potencji.
Związki wyrażone wzorem l mogą być używane jako leki medyczne i weterynaryjne. Ponadto mogą być używane jako produkty przejściowe do wytwarzania innych środków leczniczych.
Stosownie do tego przedmiotem wynalazku są związki wyrażone wzorem l jak również sposób wytwarzania a/ związków wyrażonych wzorem l według zastrzeżenia 1 jak również ich soli, gdzie X oznacza 5 piperydynyl monopodstawiony przez R5 i związany przez N, charakteryzujący się tym, że związek wyrażony wzorem II, gdzie R1, R2, R3, R4 i n mają podane wcześniej znaczenia, iL oznacza Cl, poddaje się reakcji z piperydyną monopodstawioną przez R5, gdzie R5 ma podane wcześniej znaczenie, lub b/ związków wyrażonych wzorem l jak również ich soli, gdzie X oznacza fenyl monopodstawiony przez R5 i związany przez C, charakteryzujący się tym, że związek wyrażony wzorem III, gdzie R1, R2 iX mają podane wcześniej znaczenia, i L oznacza Cl, poddaje się reakcji ze związkiem wyrażonym wzorem IV, gdzie R3, R4 i n mają podane wcześniej znaczenia, i/lub
PL 192 163 B1 soli związków o wyrażonych wzorem l poprzez poddanie kwaśnego związku o wzorze l działaniu zasady.
Powyżej i poniżej reszty R1, R2, R3, R4, X, L i n mają znaczenia podane dla wzorów l, II, III, IV iV, chyba że wyraźnie stwierdzono inaczej.
R1 i R2 oznaczają razem korzystnie propylen, butylen lub pentylen. Hal oznacza korzystnie F, Cl lub Br, lecz także l.
Stosownie do tego przedmiotem wynalazku są w szczególności te związki wyrażone wzorem l, w których co najmniej jedna z wymienionych reszt posiada korzystnie jedno z wcześniej podanych znaczeń. Niektóre z korzystnych grup związków mogą być wyrażone przez wzory szczegółowe Iado
Id, które spełniają wzór l, gdzie bliżej nie opisane reszty mają znaczenia podane dla wzoru l, przy czym jednak oznaczają:
w la R1, R2 każdorazowo niezależne od siebie podstawniki A lub Hal,
R3 i R4 razem -O-CH2-O,
X monopodstawiony w pozycji 4 przez COOH lub CH2COOH podstawnik fenylowy, lub 1-piperydynylowy;
w Ib R1, R2 każdorazowo niezależne od siebie podstawniki A lub Hal,
R3, R4 każdorazowo niezależne od siebie podstawniki H, OA lub Hal,
X monopodstawiony w pozycji 4 przez COOH lub CH2COOH podstawnik fenylowy, lub 1-piperydynylowy;
w Ic R1 i R2 razem alkilen o 3-5 atomach C,
R3 i R4 razem -O-CH2-O,
X monopodstawiony w pozycji 4 przez COOH lub CH2COOH podstawnik fenylowy, lub 1-piperydynylowy;
w Id R1 i R2 razem alkilen o 3-5 atomach C,
R3, R4 każdorazowo niezależne od siebie podstawniki H, OA lub Hal,
X monopodstawiony w pozycji 4 przez COOH lub CH2COOH podstawnik fenylowy, lub 1-piperydynylowy.
Związek wyrażony wzorem l i surowce wyjściowe do jego wytwarzania są wytwarzane według znanych metod, opisanych w literaturze (np. w klasycznych monografiach jak Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla danej reakcji. Można przy tym wykorzystywać znane a tutaj bliżej nie omawiane warianty.
W związkach wyrażonych wzorami II, III i IV R1, R2, R3, R4, X i n mają podane wcześniej znaczenia, w szczególności podane korzystne znaczenia.
W wypadku, kiedy jest to pożądane, surowce wyjściowe mogą być syntezowane in situ, tak że nie izoluje się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przekształca się je do związków wyrażonych wzorem l.
Z drugiej strony możliwe jest przeprowadzanie reakcji stopniowo.
Związki wyrażone wzorem l, gdzie X związane jest z tienopirymidynowym układem pierścieni przez N, mogą być otrzymywane korzystnie w taki sposób, że związki wyrażone wzorem II poddaje się reakcji z niepodstawionym lub monopodstawionym przez COOH, COOA pierścieniem piperydynylu.
Surowce wyjściowe wyrażone wzorem II są częściowo znane. W wypadku kiedy nie są znane mogą być otrzymane znanymi metodami.
Prekursory związków wyrażonych wzorem II mogą być otrzymane np. przez cyklizację i halogenowanie analogiczne do sposobu opisanego w J. Med. Chem. 24, 374 (1981). Przez dalszą reakcję z aryloalkiloaminami otrzymuje się związki wyrażone wzorem II.
Reakcje związków wyrażonych wzorem II z heterocyklami zawierającymi ugrupowanie NH zachodzą w obecności lub bez obecności inertnych rozpuszczalników przy temperaturach pomiędzy ok. -20 i ok. 150°, korzystnie między 20i 100°C.
Korzystny może być dodatek środka wiążącego kwasy, przykładowo wodorotlenków, węglanów lub wodorowęglanów alkalicznych lub ziem alkalicznych, lub innych soli słabych kwasów metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, korzystnie potasu, sodu lub wapnia, lub dodatek organicznej zasady jak trietyloaminy, dimetyloaniliny, pirydyny lub chinoliny lub nadmiaru składnika aminowego.
Jako niereaktywne rozpuszczalniki mogą być stosowane np. węglowodory jak heksan, eter naftowy, benzen, toluen, lub ksylen, chlorowane węglowodory jak trójchloroetylen, 1,2-dichloroetan, czterochlorek węgla, chloroform lub dichlorometan; alkohole jak metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol lub tert-butanol; etery jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; etery glikoli jak eter monometylowy lub monoetylowy glikolu etylenowego, eter dimetylowy
PL 192 163 B1 glikolu etylenowego (diglym); ketony jak aceton lub butanon; amidy jak acetamid, dimetyloacetamid lub dimetyloformamid (DMF); nitryle jak acetonitryl; sulfotlenki jak dimetylosulfotlenek (DMSO); związki nitrowe jak nitrometan lub nitrobenzen; estry jak octan etylu lub mieszaniny wymienionych rozpuszczalników.
Związki wyrażone wzorem l, gdzie X związane jest z tienopirymidynowym układem pierścieni przez C, mogą być otrzymywane ponadto w taki sposób, że związki wyrażone wzorem III poddaje się reakcji ze związkami wyrażonymi wzorem IV. Surowce wyjściowe wyrażone wzorami IV i V są z reguły znane. W wypadku kiedy nie są znane mogą być otrzymane znanymi metodami.
Związki wyrażone wzorem III mogą być otrzymane np. przez poddanie działaniu POCl3 związków, utworzonych z pochodnych tiofenu i izocykli podstawionych grupami CN (Eur. J. Med. Chem. 23, 453 (1988)).
Reakcja związków wyrażonych wzorem III ze związkami wyrażonymi wzorem IV następuje w podobnych warunkach, biorąc pod uwagę czas reakcji, temperaturę i rozpuszczalnik, jak podane dla reakcji związków wyrażonych wzorem II z heterocyklami zawierającymi ugrupowanie NH.
Kwas wyrażony wzorem l pod działaniem zasady może być przeprowadzony do odpowiedniej kwasowej soli addycyjnej, na przykład przez reakcję ekwiwalentnych ilości kwasu i zasady w inertnym rozpuszczalniku jak etanol a w końcu oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem. W reakcji takiej brane są pod uwagę szczególnie takie zasady, które prowadzą do soli tolerowanych fizjologicznie.
Tak więc kwas wyrażony wzorem l pod działaniem zasady (na przykład wodorotlenek lub węglan sodowy lub potasowy) może być przeprowadzony w sól metalu, w szczególności alkalicznego lub ziem alkalicznych lub odpowiednią sól amoniową.
Z drugiej strony zasada wyrażona wzorem l pod działaniem kwasu może być przeprowadzona do odpowiedniej kwasowej soli addycyjnej, na przykład przez reakcję ekwiwalentnych ilości tej zasady i kwasu w inertnym rozpuszczalniku jak etanol a w końcu oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem. W reakcji takiej brane są pod uwagę szczególnie takie kwasy, które prowadzą do soli tolerowanych fizjologicznie. l tak stosowane mogą być kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, azotowy, kwasy halogenowodorowe jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwasy fosforowe jak ortofosforowy, kwas sulfaminowy, ponadto kwasy organiczne, w szczególności alifatyczne, arylowoalifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne jedno lub wielozasadowe kwasy węglowe, sulfonowe lub siarkowe, na przykład kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas piwalonowy, kwas dietylooctowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas pimelinowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas glukonowy, kwas askorbinowy, kwas nikotynowy, kwas izonikotynowy, kwasy metano- i etanosulfonowe, kwas etanodisulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy; kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwasy naftaleno- mono i disulfonowe, kwas laurylosiarkowy. Sole z kwasami nie tolerowanymi fizjologicznie np. pikryniany mogą być używane do izolowania i/lub oczyszczania związków wyrażonych wzorem I.
Istotą wynalazku są także preparaty farmaceutyczne zawierające związki wyrażone wzorem l i/lub ich fizjologicznie tolerowane sole.
Istotą wynalazku jest ponadto zastosowanie związków o wzorze l i/lub ich fizjologicznie tolerowanych soli do wytwarzania leków.
Preparaty te mogą być stosowane jako leki medyczne i weterynaryjne. Jako nośniki bierze się pod uwagę substancje organiczne i nieorganiczne, które nadają się do zastosowań wewnętrznych (np. doustnych), pozajelitowych lub miejscowych i nie reagują z nowymi związkami, przykładowo woda, olej roślinny, alkohole benzylowe, glikole alkilenowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny, żelatyna, węglowodany jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina. Do aplikacji wewnętrznych służą szczególnie tabletki, drażetki, kapsułki, proszki, granulaty, syropy, soki lub krople, do aplikacji doodbytniczych - czopki, do aplikacji pozajelitowych - roztwory, korzystnie roztwory olejowe lub wodne a także zawiesiny,emulsje lub implantaty, do zastosowań miejscowych - maści, kremy lub pudry. Nowe związki mogą być również liofilizowane, a otrzymane liofilizaty, mogą być np. używane do wytwarzania preparatów iniekcyjnych. Omawiane preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać środki pomocnicze jak substancje smarujące, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżacze, emulgatory, sole wpływające na ciśnienie osmotyczne, substancje buforujące, barwniki, środki smakowe i aromatyczne i/lub dalsze substancje aktywne, np. jedną lub kilka witamin.
Związki wyrażone wzorem l i ich fizjologicznie tolerowane sole mogą być stosowane przy zwalczaniu chorób, przy których podwyższenie poziomu cGMP (cykliczny guanozynomonofosforan) prowadzi do hamowania lub przeciwdziałania zapaleniu lub rozluźnienia mięśni. Związki według wynalazPL 192 163 B1 ku mogą znaleźć szczególne zastosowanie do leczenia chorób serca i układu krążenia oraz w przypadkach leczenia i/lub terapii zaburzeń potencji.
Przy tym substancje te są aplikowane z reguły korzystnie w dawkach pomiędzy 1 i 500 mg, w szczególności pomiędzy 5 i 100 mg na jednostkę dawki. Dzienna dawka korzystnie zawiera się pomiędzy 0,02 i 10 mg/kg wagi ciała. Dozy określane są specyficznie dla każdego pacjenta i zależą od różnych czynników, przykładowo od aktywności konkretnie używanego związku, od wieku, masy ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, kosztu, czasu i sposobu podania, szybkości wydalania, kombinacji środków aktywnych, rodzaju schorzenia i zaawansowania choroby, która podlega terapii. Korzystna jest aplikacja doustna.
Wszystkie temperatury powyżej i poniżej podane są w °C. W podanych poniżej przykładach terminem „typowa obróbka opisano następującą procedurę: dodaje się, jeżeli jest to konieczne, wodę, jeżeli jest to konieczne, w zależności od struktury ustawia się wartość pH między 2 i 10, ekstrahuje octanem etylu lub dichlorometanem, rozdziela, suszy warstwę organiczną nad siarczanem sodu, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza chromatograficznie na żelu krzemionkowym i/lub przez krystalizację.
Spektroskopia masowa (MS): El (jonizacja zderzeniami elektronów) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
Przykład 1
Roztwór 3,29 g 2,4-dichloro-6-metylotieno[2,3-d]pirymidyny w 80 ml dichlorometanu poddano reakcji z3,02 g 3,4-metylenodioksybenzyloaminy („A”) i po dodaniu 1,52 g trietyloaminy mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odpędzono i przerabiano w typowy sposób. Otrzymuje się 3,38g 2-chloro-6-metylo-4-(3,4-metylenodioksybenzyloamino)-tieno[2,3-d]pirymidyny, t.t. 162°C.
Analogicznie otrzymuje się przez poddanie reakcji „A”z 2,4-dichloro-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzotieno[2,3-d]pirymidyną 2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-metylenodioksybenzyloamino)-[1]benzotieno[2,3-d]pirymidynę, t.t. 222°.
Przykład 2
1,67 g 2-chloro-6-metylo-4-(3,4-metylenodioksybenzyloamino)tieno[2,3-d]pirymidyny i 3 g estru etylowego kwasu 4-piperydynokarboksylowego ogrzewano przez 3 godz. w temperaturze 130°C. Po ochłodzeniu pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie i przerabiano typowym sposobem. Otrzymuje się 0,5 g estru etylowego kwasu 1-[6-metylo-4-(3,4-metylenodioksybenzyloamino)tieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-piperydyno-4-karboksylowego.
W sposób analogiczny przez poddanie reakcji estru etylowego kwasu 4-piperydynokarboksylowego zotrzymanymi w przykładzie 1 pochodnymi 2-chlorotieno[2,3-d]pirymidyny, które w położeniu 4 podstawione są grupą aryloalkiloaminową, otrzymuje się następujące związki:
ester etylowy kwasu 1-[5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-metylenodioksybenzyloamino)-[1]benzotieno-[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-piperydyno-4-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 1-[5,6-cyklopenteno-4-(3,4-metylenodioksybenzyloamino)-[1]benzotieno-[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-piperydyno-4-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 1-[5,6-cyklohepteno-4-(3,4-metylenodioksybenzyloamino)-[1]benzotieno-[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-piperydyno-4-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 1-[5-chloro-6-metylo-4-(3,4-metylenodioksybenzyloamino)tieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-piperydyno-4-karboksylowego ester etylowy kwasu 1-[5,6,7,8-tetrahydro-4-(3-chloro-4-metoksybenzyloamino)-[1]benzotieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-piperydyno-4-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 1-[5,6-cyklopenteno-4-3-chloro-4-metoksybenzyloamino)-[1]benzotieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-piperydyno-4-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 1-[5-chloro-6-metylo-4-(3-chloro-4-metoksybenzyloamino)tieno[2,3-d]-pirymidyn-2-ylo]-piperydyno-4-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 1-(5,6-cyklohepteno-4-benzyloamino-[1]benzotieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo)-piperydyno-4-karboksylowego;
ester etylowy kwasu 1-[5,6,7,8-tetrahydro-4-(4-fluorobenzyloamino)-[1]benzotieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-piperydyno-4-karboksylowego.
Przykład 3
0,5 g estru etylowego kwasu 1-[6-metylo-4-(3,4-metylenodioksybenzyloamino)tieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-piperydyno-4-karboksylowego rozpuszczono w 70 ml metanolu i po dodaniu 30 ml 2N NaOH mieszano przez 4 godziny w 50°C. Po odpędzeniu rozpuszczalnika i przemyciu zimną wodą
PL 192 163 B1 otrzymuje się 1,5 g soli sodowej kwasu 1-[6-metylo-4-(3,4-metylenodioksybenzyloamino)tieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-piperydyno-4-karboksylowego, t.t. 272°C.
Analogicznie otrzymuje się z estrów opisanych w przykładzie 2 następujące kwasy karboksylowe: monohydrat kwasu 1-[5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-metylenodioksybenzyloamino)-[1]benzotieno-[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-piperydyno-4-karboksylowego, amorficzny (rozkład); kwas 1-[5,6-cyklopenteno-4-(3,4-metylenodioksybenzyloamino)-[1]benzotieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-piperydyno-4-karboksylowy, t.t. > 250°;
kwas 1-[5,6-cyklohepteno-4-(3,4-metylenodioksybenzyloamino)-[1]benzotieno[2,3-d]pirymidyn2-ylo]-piperydyno-4-karboksylowy, t.t. 217°;
kwas 1-[5-chloro-6-metylo-4-(3,4-metylenodioksybenzyloamino)tieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-piperydyno-4-karboksylowy, amorficzny (rozkład);
sól sodowa kwasu 1-[5,6,7,8-tetrahydro-4-(3-chloro-4-metoksybenzyloamino)-[1]benzotieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-piperydyno-4-karboksylowego, t.t. 213°;
kwas 1-[5,6-cyklopenteno-4-(3-chloro-4-metoksybenzyloamino)-[1]benzotieno[2,3-d]pirymidyn2-ylo]-piperydyno-4-karboksylowy, sól sodowa, t.t. >250°, sól potasowa, t.t. >250°;
sól sodowa kwasu 1-[5-chloro-6-metylo-4-(3-chloro-4-metoksybenzyloamino)tieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-piperydyno-4-karboksylowego, t.t. >250°;
kwas 1-(5,6-cyklohepteno-4-benzyloamino-[1]benzotieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo)-piperydyno-4-karboksylowy, t.t. 257°;
sól sodowa kwasu 1-[5,6,7,8-tetrahydro-4-(4-fluorobenzyloamino)-[1]benzotieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-piperydyno-4-karboksylowego, t.t. 279°.
Przykład 4
Analogicznie do przykładu 1 otrzymuje się przez reakcję 3,4 metylenodioksybenzyloaminy z estrem metylowym kwasu 4-(4-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzotieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo)-benzoesowego ester metylowy kwasu 4-[4-(3,4-metylenodioksybenzyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzotieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-benzoesowego, t.t. 198°.
Przykład 5
Roztwór 1,1 g estru metylowego kwasu 4-[4-(3,4-metylenodioksybenzyloamino)-6-metylotieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo)-benzoesowego, 30 ml 2N NaOH i 30 ml tetrahydrofuranu ogrzewano przez 6 godzin wtemperaturze 100°C. Po ochłodzeniu i zakwaszeniu roztworu 20% HCI mieszaninę przerabiano w typowy sposób. Otrzymuje się 0,75 g kwasu 4-[4-(3,4-metylenodioksybenzyloami-no)-6metylotieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo)-benzoesowego, t.t.>250°C.
Analogicznie otrzymuje się następujące kwasy karboksylowe:
kwas 4-[4-(3,4-metylenodioksybenzyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzotieno[2,3-d]pirymidyn2-ylo]-benzoesowego, dihydrat, t.t. 249°; sól sodowa t.t. >250°;
kwas 4-[4-(3,4-metylenodioksybenzyloamino)-5-chloro-6-metylotieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-benzoesowy, t.t. > 250°;
kwas 4-[4-(3,4-metylenodioksybenzyloamino)-5,6-dimetylotieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-benzoesowy, t.t. 172°;
kwas 4-[4-(3-chloro-4-metoksybenzyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzotieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-benzoesowego, t.t. 245°C;
kwas 4-[4-(3-chloro-4-metoksybenzyloamino)-5-chloro-6-metylotieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-benzoesowy, t.t. > 250°;
kwas 4-(4-benzyloamino-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzotieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo)-benzoesowy, t.t. >270°.
Przykład 6
Analogicznie do przykładu 2 otrzymuje się w reakcji 2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-4-(3,4-metylenodioksybenzyloamino)-[1]benzenotieno[2,3-d]pirymidyny z estrem etylowym kwasu piperydyn-4-ylooctowego ester etylowy kwasu {1-[4-(3,4-metylenodioksybenzyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzenotieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-piperydyn-4-ylo}-octowego.
Poprzez hydrolizę z estru tego otrzymuje się kwas {1-[4-(3,4-metylenodioksybenzyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzenotieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-piperydyn-4-ylo}-octowy, amorficzny.
Przykład 7
Analogicznie do przykładu 4 otrzymuje się następujące związki
PL 192 163 B1 ester etylowy kwasu {4-[4-(3,4-metylenodioksybenzyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzenotieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-fenylo}-octowego i ester etylowy kwasu {4-[4-(3-chloro-4-metoksybenzyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzenotieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-fenylo}-octowego.
Poprzez hydrolizę z estrów tych otrzymuje się kwas {4-[4-(3,4-metylenodioksybenzyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzenotieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-fenylo}-octowy, t.t. 214°; i sól sodową kwasu {4-[4-(3-chloro-4-metoksybenzyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzenotieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-fenylo}-octowego, t.t. >250°C;.
Podane poniżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Przykład A: Ampułki iniekcyjne
Odczyn roztworu 100 g środka aktywnego wyrażonego wzorem l i 5 g kwaśnego fosforanu dwusodowego w 3 l dwukrotnie destylowanej wody ustawiono przy pomocy 2 n kwasu solnego na pH 6,5, odsączono sterylnie, umieszczono w ampułkach, liofilizowano w sterylnych warunkach i sterylnie zamknięto. Każda ampułka zawiera 5 mg środka aktywnego.
Przykład B: Czopki
Mieszaninę 20 g środka aktywnego wyrażonego wzorem l ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego topi się, odlewa do form i ochładza. Każdy czopek zawiera 20 mg środka aktywnego.
Przykład C: Roztwór
Przygotowuje się roztwór 1 g środka aktywnego wyrażonego wzorem l, 9,38 g NaH2PO4 x 2H2O, 28,48 Na2HPO4 x 12 H2O i 0,1 g chlorku alkilobenzylodimetyloamoniowego w940 ml dwukrotnie destylowanej wody. Ustawia się pH na 6,8, dopełnia do 1 l i sterylizuje przez napromieniowanie. Roztwór ten może być stosowany w formie kropli do oczu.
Przykład D: Maść
Miesza się 500 mg środka aktywnego wyrażonego wzorem l z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
Przykład E: Tabletki
Mieszaninę 1 kg środka aktywnego wyrażonego wzorem l, 4 kg laktozy, 1,2 kg mąki ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu sprasowano w typowy sposób na tabletki tak, że każda tabletka zawiera 10 mg środka aktywnego.
Przykład F: Drażetki
Analogicznie do przykładu E prasowano tabletki, które następnie typowym sposobem pokrywano powłoką z sacharozy, mąki ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
Przykład G: Kapsułki kg środka czynnego wyrażonego wzorem l użyto do napełnienia powszechnie stosowanym sposobem kapsułek żelatynowych, tak by każda kapsułka zawierała 20 mg środka aktywnego.
Przykład H: Ampuły
Roztwór 1 kg środka aktywnego wyrażonego wzorem lw 60 l dwukrotnie destylowanej wody przesączono w sterylnych warunkach, napełniono ampuły, liofilizowano w warunkach aseptycznych i zamykano sterylnie. Każda ampuła zawiera 10 mg środka aktywnego.
Przykład l: Aerozol do inhalacji
Rozpuszcza się 14g środka aktywnego wyrażonego wzorem l w 10 l izotonicznego roztworu NaCI i roztworem napełnia się zwykłe dostępne handlowo aerozole z pompką. Roztwór może być rozpylany do ust lub nosa. Jednorazowo rozpylona porcja (ok. 0,1 ml) odpowiada dozie ok. 0,14 mg.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związki o wzorze l, w którym odpowiednie symbole oznaczają: 12R1, R2 każdorazowo niezależne od siebie podstawniki A lub Hal, 12R1 i R2 razem także alkilen o 3-5 atomach C, 3R3 każdorazowo niezależne od siebie H lub Hal,R4 każdorazowo niezależne od siebie H lub OA,R3 i R4 razem także -O-CH2-O-, 5X fenyl lub 1-piperydynyl monopodstawiony w pozycji 4 przez R5, R5 COOH lub CH2COOH,PL 192 163 B1A alkil o 1 do 4 atomach C,Hal chlorowiec, oraz n 1, oraz ich fizjologicznie tolerowane sole.
- 2. Związki o wzorze I, według zastrz. 1 wybrane z grupy obejmującej:a/ kwas 4-[4-(3,4-metylenodioksybenzyloamino)-5,6-dimetylotieno[2,3-d]pirymidyn-2-ylo]-benzoesowy, b/ kwas 4-[4-(3-chloro-4-metoksybenzyloamino)-5,6,7,8-tetrahydro-[1]benzotieno[2,3-d]-pirymidyn-2-ylo]-benzoesowy.
- 3. Sposób otrzymywania związków o wzorze l zdefiniowanych w zastrz. 1, znamienny tym, że a) dla otrzymania związków o wzorze l jak również ich soli, gdzie X oznacza piperydynyl monopodstawiony przez R5 i związany przez N, związek o wzorze II, gdzie R1, R2, R3, R4 i n mają podane wcześniej znaczenia i L oznacza Cl, 5 poddaje się reakcji z piperydyną monopodstawioną przez R5, gdzieR5 ma podane wcześniej znaczenie, lubb) dla otrzymania związków o wzorze l jak również ich soli, gdzie X oznacza fenyl monopodstawiony przez R5 i związany przez C, związek o wzorze III, gdzieR1, R2 i X mają podane wcześniej znaczenia iL oznacza Cl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze IV, przy czymR3, R4 i n mają podane wcześniej znaczenia, i/lub kwaśny związek wyrażony wzorem l przekształca się przez poddanie działaniu zasady w jedną z jego soli.
- 4. Preparaty farmaceutyczne, znamienne tym, że zawierają związki o wzorze l zdefiniowane w zastrz. 1 i/lub ich fizjologicznie tolerowane sole.
- 5. Zastosowanie związków o wzorze l zdefiniowanych w zastrz. 1 i/lub ich fizjologicznie tolerowanych soli do wytwarzania leków.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19644228A DE19644228A1 (de) | 1996-10-24 | 1996-10-24 | Thienopyrimidine |
| PCT/EP1997/005530 WO1998017668A1 (de) | 1996-10-24 | 1997-10-08 | Thienopyrimidine mit pde v inhibierender wirkung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL332970A1 PL332970A1 (en) | 1999-10-25 |
| PL192163B1 true PL192163B1 (pl) | 2006-09-29 |
Family
ID=7809880
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL332970A PL192163B1 (pl) | 1996-10-24 | 1997-10-08 | Tienopirymidyny inhibitujące fosfodiesterazę V |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6130223A (pl) |
| EP (1) | EP0934321B1 (pl) |
| JP (1) | JP2001502342A (pl) |
| KR (1) | KR100488429B1 (pl) |
| CN (1) | CN1105116C (pl) |
| AR (1) | AR008504A1 (pl) |
| AT (1) | ATE246689T1 (pl) |
| AU (1) | AU726639B2 (pl) |
| BR (1) | BR9712652A (pl) |
| CA (1) | CA2269815C (pl) |
| CZ (1) | CZ294027B6 (pl) |
| DE (2) | DE19644228A1 (pl) |
| DK (1) | DK0934321T3 (pl) |
| ES (1) | ES2201275T3 (pl) |
| HU (1) | HUP9904680A3 (pl) |
| NO (1) | NO991951L (pl) |
| PL (1) | PL192163B1 (pl) |
| PT (1) | PT934321E (pl) |
| RU (1) | RU2197492C2 (pl) |
| SK (1) | SK284979B6 (pl) |
| TW (1) | TW457242B (pl) |
| WO (1) | WO1998017668A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA979516B (pl) |
Families Citing this family (86)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6331543B1 (en) | 1996-11-01 | 2001-12-18 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated phosphodiesterase inhibitors, compositions and methods of use |
| DE19752952A1 (de) | 1997-11-28 | 1999-06-02 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| US6410584B1 (en) | 1998-01-14 | 2002-06-25 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives |
| US6248308B1 (en) * | 1998-04-14 | 2001-06-19 | Sepracor Inc. | Methods of using norastemizole in combination with leukotriene inhibitors to treat or prevent asthma |
| DE19819023A1 (de) * | 1998-04-29 | 1999-11-04 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| US6200771B1 (en) | 1998-10-15 | 2001-03-13 | Cell Pathways, Inc. | Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia |
| US6133271A (en) * | 1998-11-19 | 2000-10-17 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives |
| US6187779B1 (en) | 1998-11-20 | 2001-02-13 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives |
| US6369092B1 (en) | 1998-11-23 | 2002-04-09 | Cell Pathways, Inc. | Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives |
| US6077842A (en) * | 1998-11-24 | 2000-06-20 | Cell Pathways, Inc. | Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives |
| US6486155B1 (en) | 1998-11-24 | 2002-11-26 | Cell Pathways Inc | Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives |
| US6034099A (en) * | 1998-11-24 | 2000-03-07 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones |
| US6020379A (en) * | 1999-02-19 | 2000-02-01 | Cell Pathways, Inc. | Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia |
| EP1167367A4 (en) * | 1999-03-30 | 2002-04-24 | Nippon Soda Co | THIENOPYRIMIDINE COMPOUNDS AND SALTS THEREOF, AND PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF |
| DE19928146A1 (de) | 1999-06-19 | 2000-12-21 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| DE19942474A1 (de) * | 1999-09-06 | 2001-03-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
| DE19943815A1 (de) * | 1999-09-14 | 2001-03-15 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Thienopyrimidinen |
| DE19944604A1 (de) * | 1999-09-17 | 2001-03-22 | Merck Patent Gmbh | Aminderivate |
| DE10001021A1 (de) * | 2000-01-13 | 2001-07-19 | Merck Patent Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung |
| DE10031585A1 (de) | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Merck Patent Gmbh | 2-Aminoalkyl-thieno[2,3-d]pyrimidine |
| DE10031584A1 (de) | 2000-06-29 | 2002-01-10 | Merck Patent Gmbh | 5-Aminoalkyl-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine |
| DE10042997A1 (de) * | 2000-09-01 | 2002-03-14 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
| EP1329454A1 (en) * | 2000-09-29 | 2003-07-23 | Nippon Soda Co., Ltd. | Thienopyrimidine compounds and their salts and process for preparation of both |
| DE10064994A1 (de) * | 2000-12-23 | 2002-07-04 | Merck Patent Gmbh | Sulfamidothienopyrimidine |
| DE10103647A1 (de) | 2001-01-27 | 2002-08-01 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Pyrazolo (4,3-d) pyrimidinderivates |
| MXPA03006717A (es) * | 2001-01-31 | 2003-10-24 | Merck Patent Gmbh | Formulacion farmaceutica que comprende pirazolo (4,3-d) pirimidinas y nitratos o tienopirimidinas y nitratos. |
| CA2437085A1 (en) * | 2001-02-02 | 2002-08-15 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Pharmaceutical formulation comprising pyrazolo[4,3-d]pyrimidines and endothelin receptor antagonists or thienopyrimidines and endothelin receptor antagonists |
| CN101100472A (zh) * | 2001-04-30 | 2008-01-09 | 美国拜尔公司 | 4-氨基-5,6-取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶化合物及其应用 |
| DE10148883A1 (de) * | 2001-10-04 | 2003-04-10 | Merck Patent Gmbh | Pyrimidinderivate |
| WO2003035653A1 (en) * | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Nippon Soda Co.,Ltd. | Pyridothienopyrimidine compound and salt thereof |
| US6962940B2 (en) | 2002-03-20 | 2005-11-08 | Celgene Corporation | (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof |
| US7208516B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-04-24 | Celgene Corporation | Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| US7893101B2 (en) | 2002-03-20 | 2011-02-22 | Celgene Corporation | Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof |
| US7276529B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-10-02 | Celgene Corporation | Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione |
| DE10224462A1 (de) * | 2002-06-03 | 2003-12-11 | Bayer Ag | Verwendung von cGMP stimulierenden Verbindungen |
| JP2004137270A (ja) * | 2002-09-26 | 2004-05-13 | Nippon Nohyaku Co Ltd | 新規除草剤、その使用方法、新規置換チエノピリミジン誘導体及びその中間体並びにそれらの製造方法 |
| AR044743A1 (es) * | 2002-09-26 | 2005-10-05 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Herbicida, metodo de emplearlo, derivados de tienopirimidina sustituida,compuestos intermediarios, y procedimientos que se utilizan para producirlos, |
| ES2217956B1 (es) * | 2003-01-23 | 2006-04-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de 4-aminotieno(2,3-d)pirimidin-6-carbonitrilo. |
| EA008596B1 (ru) | 2003-04-29 | 2007-06-29 | Пфайзер Инк. | 5,7-ДИАМИНОПИРАЗОЛО[4,3-d]ПИРИМИДИНЫ, ПОЛЕЗНЫЕ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРТЕНЗИИ |
| DE10351436A1 (de) * | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Thienopyrimidinen |
| US7572799B2 (en) | 2003-11-24 | 2009-08-11 | Pfizer Inc | Pyrazolo[4,3-d]pyrimidines as Phosphodiesterase Inhibitors |
| GB0327323D0 (en) * | 2003-11-24 | 2003-12-31 | Pfizer Ltd | Novel pharmaceuticals |
| DK1742950T3 (da) | 2004-04-07 | 2009-03-16 | Pfizer Ltd | Pyrazolo-[4,3-D]-pyrimidiner |
| GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
| ES2259892B1 (es) * | 2004-11-30 | 2007-11-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridotienopirimidina. |
| ES2259891B1 (es) * | 2004-11-30 | 2007-11-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de piridotienopirimidina. |
| US8506934B2 (en) | 2005-04-29 | 2013-08-13 | Robert I. Henkin | Methods for detection of biological substances |
| CA2612176C (en) * | 2005-06-14 | 2015-02-17 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Dihydrothieno[2,3-d]pyramidine-6-carboxylic acid derivatives as pde9 inhibitors |
| WO2007056208A2 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Cytovia, Inc. | N-arylalkyl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| US20070099877A1 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-03 | Cytovia, Inc. | N-aryl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| WO2007056214A2 (en) * | 2005-11-02 | 2007-05-18 | Cytovia, Inc | N-alkyl-n-aryl-thienopyrimidin-r-amines and uses thereof |
| ZA200804550B (en) | 2005-11-09 | 2009-08-26 | Combinatorx Inc | Methods, compositions, and kits for the treatment of medical conditions |
| US20090182140A1 (en) * | 2005-12-02 | 2009-07-16 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | Alicyclic Heterocyclic Compound |
| TWI417095B (zh) | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途 |
| WO2008095136A2 (en) | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Henkin Robert I | Methods for detection of biological substances |
| TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
| CA2696948C (en) | 2007-09-14 | 2013-04-30 | Jose Maria Cid-Nunez | 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-[1,4']bipyridinyl-2'-ones |
| KR20100065191A (ko) | 2007-09-14 | 2010-06-15 | 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 | １,３-이치환된 ４-(아릴-ｘ-페닐)-１ｈ-피리딘-２-온 |
| CA2702524A1 (en) * | 2007-10-19 | 2009-04-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heterocycle-substituted piperazino-dihydrothienopyrimidines |
| US8580801B2 (en) | 2008-07-23 | 2013-11-12 | Robert I. Henkin | Phosphodiesterase inhibitor treatment |
| CA2735764C (en) | 2008-09-02 | 2016-06-14 | Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
| BRPI0921333A2 (pt) | 2008-11-28 | 2015-12-29 | Addex Pharmaceuticals Sa | derivados de indol e benzoxazina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos |
| MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| EA020671B1 (ru) | 2009-05-12 | 2014-12-30 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | ПРОИЗВОДНЫЕ 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНА И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ mGluR2 |
| NZ596078A (en) | 2009-05-12 | 2013-06-28 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-a] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE FOR THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS |
| KR101147550B1 (ko) * | 2009-10-22 | 2012-05-17 | 한국과학기술연구원 | 단백질 키나아제 저해활성을 가지는 2,7-치환된 티에노［3,2-ｄ］피리미딘 화합물 |
| CA2790284C (en) * | 2010-02-17 | 2019-01-08 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Thieno-pyrimidine compounds having cdc7 inhibitory activity |
| CA2815002C (en) | 2010-11-08 | 2019-10-22 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
| EP2643320B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-04 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
| CN103298810B (zh) | 2010-11-08 | 2016-03-16 | 杨森制药公司 | 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途 |
| US9056877B2 (en) | 2011-07-19 | 2015-06-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
| WO2014055801A1 (en) | 2012-10-05 | 2014-04-10 | Henkin Robert I | Phosphodiesterase inhibitors for treating taste and smell disorders |
| JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
| JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
| LT3431106T (lt) | 2014-01-21 | 2021-02-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | Deriniai, apimantys 2 potipio metabotropinio glutamaterginio receptoriaus teigiamus alosterinius moduliatorius arba ortosterinius agonistus, ir jų panaudojimas |
| KR102414246B1 (ko) | 2014-01-21 | 2022-06-27 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도 |
| US10598672B2 (en) | 2014-02-18 | 2020-03-24 | Cyrano Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for diagnosing and treating loss and/or distortion of taste or smell |
| JP6687550B2 (ja) | 2014-06-23 | 2020-04-22 | セルジーン コーポレイション | 肝疾患又は肝機能異常を治療するためのアプレミラスト |
| JP7114076B2 (ja) | 2015-12-22 | 2022-08-08 | シャイ・セラピューティクス・エルエルシー | がん及び炎症性疾患の処置のための化合物 |
| WO2018133858A1 (en) | 2017-01-22 | 2018-07-26 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Thienopyrimidine derivative and use thereof in medicine |
| CA3066939A1 (en) | 2017-06-21 | 2018-12-27 | SHY Therapeutics LLC | Compounds that interact with the ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
| EP3898609A1 (en) | 2018-12-19 | 2021-10-27 | Shy Therapeutics LLC | Compounds that interact with the ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease |
| WO2021000242A1 (zh) | 2019-07-02 | 2021-01-07 | 广东东阳光药业有限公司 | 具有立体构型的噻吩并嘧啶衍生物及其在药物中的应用 |
| WO2021194893A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Cyrano Therapeutics, Inc. | Treatment of chemosensory dysfunction from a coronavirus infection |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA782648B (en) * | 1977-05-23 | 1979-06-27 | Ici Australia Ltd | The prevention,control or eradication of infestations of ixodid ticks |
| US4666908A (en) * | 1985-04-05 | 1987-05-19 | Warner-Lambert Company | 5-Substituted pyrazolo[4,3-d]pyrimidine-7-ones and methods of use |
| US5075310A (en) * | 1988-07-01 | 1991-12-24 | Smith Kline & French Laboratories, Ltd. | Pyrimidone derivatives as bronchodilators |
| PT100905A (pt) * | 1991-09-30 | 1994-02-28 | Eisai Co Ltd | Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem |
| JP2657760B2 (ja) * | 1992-07-15 | 1997-09-24 | 小野薬品工業株式会社 | ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品 |
| PH31122A (en) * | 1993-03-31 | 1998-02-23 | Eisai Co Ltd | Nitrogen-containing fused-heterocycle compounds. |
| DK0690863T3 (da) * | 1993-04-06 | 2003-06-30 | Abbott Lab | Tetracykliske forbindelser som dopamin-agonister |
| ATE163647T1 (de) * | 1993-08-26 | 1998-03-15 | Ono Pharmaceutical Co | 4-aminopyrimidin derivate |
| IL112249A (en) * | 1994-01-25 | 2001-11-25 | Warner Lambert Co | Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds |
| US5869486A (en) * | 1995-02-24 | 1999-02-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds |
-
1996
- 1996-10-24 DE DE19644228A patent/DE19644228A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-10-06 TW TW086114590A patent/TW457242B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-10-08 JP JP10518895A patent/JP2001502342A/ja active Pending
- 1997-10-08 KR KR10-1999-7003580A patent/KR100488429B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-08 RU RU99110944/04A patent/RU2197492C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-10-08 HU HU9904680A patent/HUP9904680A3/hu unknown
- 1997-10-08 ES ES97912139T patent/ES2201275T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-08 AT AT97912139T patent/ATE246689T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-10-08 WO PCT/EP1997/005530 patent/WO1998017668A1/de not_active Ceased
- 1997-10-08 DK DK97912139T patent/DK0934321T3/da active
- 1997-10-08 DE DE59710547T patent/DE59710547D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-08 PL PL332970A patent/PL192163B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-10-08 EP EP97912139A patent/EP0934321B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-10-08 CA CA002269815A patent/CA2269815C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-08 BR BR9712652-7A patent/BR9712652A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-10-08 PT PT97912139T patent/PT934321E/pt unknown
- 1997-10-08 US US09/297,186 patent/US6130223A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-08 SK SK502-99A patent/SK284979B6/sk unknown
- 1997-10-08 AU AU49450/97A patent/AU726639B2/en not_active Ceased
- 1997-10-08 CZ CZ19991422A patent/CZ294027B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-10-08 CN CN97180749A patent/CN1105116C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-10-23 ZA ZA9709516A patent/ZA979516B/xx unknown
- 1997-10-24 AR ARP970104923A patent/AR008504A1/es not_active Application Discontinuation
-
1999
- 1999-04-23 NO NO991951A patent/NO991951L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20000052772A (ko) | 2000-08-25 |
| EP0934321A1 (de) | 1999-08-11 |
| AR008504A1 (es) | 2000-01-19 |
| DE19644228A1 (de) | 1998-04-30 |
| BR9712652A (pt) | 1999-10-26 |
| DE59710547D1 (de) | 2003-09-11 |
| TW457242B (en) | 2001-10-01 |
| AU4945097A (en) | 1998-05-15 |
| RU2197492C2 (ru) | 2003-01-27 |
| HUP9904680A2 (hu) | 2000-05-28 |
| CN1240450A (zh) | 2000-01-05 |
| KR100488429B1 (ko) | 2005-05-10 |
| SK284979B6 (sk) | 2006-03-02 |
| HUP9904680A3 (en) | 2001-11-28 |
| CA2269815C (en) | 2007-09-25 |
| NO991951D0 (no) | 1999-04-23 |
| PT934321E (pt) | 2003-12-31 |
| HK1024484A1 (en) | 2000-10-13 |
| ATE246689T1 (de) | 2003-08-15 |
| CA2269815A1 (en) | 1998-04-30 |
| AU726639B2 (en) | 2000-11-16 |
| CZ294027B6 (cs) | 2004-09-15 |
| CZ142299A3 (cs) | 1999-07-14 |
| US6130223A (en) | 2000-10-10 |
| SK50299A3 (en) | 2000-03-13 |
| CN1105116C (zh) | 2003-04-09 |
| NO991951L (no) | 1999-06-17 |
| EP0934321B1 (de) | 2003-08-06 |
| WO1998017668A1 (de) | 1998-04-30 |
| ES2201275T3 (es) | 2004-03-16 |
| DK0934321T3 (da) | 2003-11-03 |
| ZA979516B (en) | 1998-05-12 |
| JP2001502342A (ja) | 2001-02-20 |
| PL332970A1 (en) | 1999-10-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6130223A (en) | Thienopyrimidine with phosphodiesterase V inhibiting effect | |
| JP4405593B2 (ja) | チエノピリミジン類 | |
| PL192109B1 (pl) | Amidy kwasów karboksylowych aminotiofenu, zawierające je preparaty farmaceutyczne i ich zastosowanie jako inhibitorów fosfodiesterazy | |
| US20040034040A1 (en) | Use of thienopyrimidines | |
| KR20010074980A (ko) | 인자 ｘａ 억제 효과를 갖는이미다조[４,５-ｃ-]-피리딘-４-온 유도체 | |
| JP4242561B2 (ja) | ホスホジエステラーゼｖ阻害作用を有する凝縮チエノピリミジン類 | |
| SK7772000A3 (en) | Thienopyrimidine derivative, process for the preparation thereof, use thereof and pharmaceutical composition containing same | |
| KR20040041166A (ko) | 피리미딘 유도체 | |
| KR20030070149A (ko) | 피라졸로[４,３-ｄ]피리미딘 및 나이트레이트 또는티에노피리미딘 및 나이트레이트를 포함하여 이루어지는약제학적 조성물 | |
| JP4927299B2 (ja) | チエノピリミジン | |
| KR20020027652A (ko) | 아민 유도체 | |
| HUP0202614A2 (hu) | Tienopirimidin-vegyületek alkalmazása | |
| MXPA99003833A (en) | Thienopyrimidine with phosphodiesterase v inhibiting effect | |
| MXPA00005232A (en) | Thienopyrimidines | |
| HK1024484B (en) | Thienopyrimidines having pde v-inhibiting action |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20061008 |