PL192109B1 - Amidy kwasów karboksylowych aminotiofenu, zawierające je preparaty farmaceutyczne i ich zastosowanie jako inhibitorów fosfodiesterazy - Google Patents

Amidy kwasów karboksylowych aminotiofenu, zawierające je preparaty farmaceutyczne i ich zastosowanie jako inhibitorów fosfodiesterazy

Info

Publication number
PL192109B1
PL192109B1 PL332802A PL33280297A PL192109B1 PL 192109 B1 PL192109 B1 PL 192109B1 PL 332802 A PL332802 A PL 332802A PL 33280297 A PL33280297 A PL 33280297A PL 192109 B1 PL192109 B1 PL 192109B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
ylcarbamoyl
thien
carbamoyl
benzo
dioxol
Prior art date
Application number
PL332802A
Other languages
English (en)
Other versions
PL332802A1 (en
Inventor
Rochus Jonas
Pierre Schelling
Franz-Werner Kluxen
Maria Christadler
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL332802A1 publication Critical patent/PL332802A1/xx
Publication of PL192109B1 publication Critical patent/PL192109B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Amidy kwasów karboksylowych aminotio- fenu o wzorze l, w którym odpowiednie symbole oznaczaja: R 1 , R 2 kazdorazowo niezalezne od siebie podstawniki H lub A, przy czym jed- na z grup R 1 lub R 2 jest zawsze rózna od H, R 1 i R 2 razem takze alkenyl o 4 atomach , R 3 , R 4 kazdorazowo niezalezne od siebie H lub OMe, R 3 i R 4 razem takze -O-CH 2 -O-, A alkil o 1 do 4 atomów C, R 5 -X-Y, X CO, Y fenyl lub cykloheksyl monopodstawio- ny przez COOH lub COOA, i n 1, jak równiez ich fizjologicznie tolerowane sole. PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są amidy kwasów karboksylowych aminotiofenu, zawierające je preparaty farmaceutyczne i ich zastosowanie jako inhibitorów fosfodiesterazy. Wynalazek dotyczy związków o wzorze l, w którym odpowiednie symbole oznaczają:
R1, R2 każdorazowo niezależne od siebie podstawniki H lub A, przy czym jedna z grup R1 lub R2 jest zawsze różna od H,
R1 i R2 razem także alkenyl o 4 atomach C,
R3, R4 każdorazowo niezależne od siebie H lub OMe,
R3 i R4 razem także -O-CH2-O-,
A alkil o 1 do 4 atomów C,
R5 -X-Y,
X CO,
Y fenyl lub cykloheksyl monopodstawiony przez COOH lub COOA, i
n 1, jak również fizjologicznie tolerowanych soli tych związków.
W szczególności istotą wynalazku są związki o wzorze l, wybrane z grupy obejmującej:
a) kwas 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tien-2-ylokarbamoilo}-benzoesowy,
b) hydrat kwasu 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-5-metylo-tien-2-ylokarbamoilo}-benzoesowego,
c) kwas 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-5-etylo-tien-2-ylokarbamoilo}-benzoesowy,
d) kwas 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-5-izopropylo-tien-2-ylokarbamoilo}-benzoesowy,
e) kwas 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-5-butylo-tien-2-ylokarbamoilo}-benzoesowy,
f) kwas 4-[3-(benzylo-karbamoilo)-5-izopropylo-tien-2-ylokarbamoilo]-benzoesowy,
g) hydrat kwasu 4-{3-[(3,4-dimetoksybenzylo)-karbamoilo]-5-metylo-tien-2-ylokarbamoilo}-benzoesowy,
h) kwas 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tien-2-ylokarbamoilo}-cykloheksanokarboksylowy,
i) dihydrat soli sodowej kwasu 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-5-metylo-tien-2-ylokarbamoilo}-cykloheksanokarboksylowy,
j) trihydrat soli sodowej kwasu 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-5-etylo-tien-2-ylokarbamoilo}-cykloheksanokarboksylowego,
k) kwas 4-[3-(benzylo-karbamoilo)-5-metylo-tien-2-ylokarbamoilo]-cykloheksanokarboksylowy,
l) kwas 4-[3-(benzylo-karbamoilo)-5-izopropylo-tien-2-ylokarbamoilo]-cykloheksanokarboksylowy,
m) kwas 4-[3-(benzylo-karbamoilo)-5-propylo-tien-2-ylokarbamoilo]-benzoesowy,
n) sól sodową kwasu 4-{3-[(benzo[1,3]dioksol-5-ylometylo-karbamoilo]-5-izopropylo-tien-2-ylokarbamoilo}-cykloheksanokarboksylowego.
W europejskim zgłoszeniu patentowym EP 685 475 ujawniono pochodne aminobenzofurylu i aminotienylu, sposoby ich otrzymywania oraz ich zastosowanie do otrzymywania leków. Pochodne 6amino-benzofurylu oraz aminotienylu mogą być otrzymywane w reakcji odpowiednich aminopodstawionych benozilofenoli z odpowiednio podstawionymi acetofenonami i następnie przeprowadzonej modyfikacji podstawników. Stwierdzono, iż związki te są użyteczne do leczenia stanów zapalnych i przewlekłych chorób zapalnych, zwłaszcza dróg oddechowych i przewodu żołądkowojelitowego.
Zgłoszenie EP 623 607 opisuje pochodne kwasów benzofuranylo- i tiofenylo-alkanokarboksylowych, sposoby ich otrzymywania oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków. Związki te są według tego zgłoszenia otrzymywane w wyniku cyklizacji hydroksyacetofenonów i odpowiednich związków lub w wyniku reakcji Wittiga adehydów benzofuranylowych i mogą być stosowane do otrzymywania leków wykazujących działanie przeciwzapalne.
Celem wynalazku jest dostarczenie pochodnych tiofenowych mających zastosowanie w leczeniu chorób sercowo-naczyniowych oraz terapii zaburzeń potencji.
PL 192 109 B1
Badania miały za zadanie poszukiwania nowych związków o interesujących właściwościach, szczególnie takich, które mogłyby zostać zastosowane do produkcji leków.
Stwierdzono, że związki o wzorze l i ich sole są dobrze tolerowane i wykazują interesujące właściwości farmakologiczne.
W szczególności są one specyficznymi inhibitorami fosfodiesterazy cGMP (PDE V).
Aktywność hamująca chinazoliny zcGMP-fosfodiesterazą została na przykład opisana wJ.Med. Chem. 36, 3765 (1993) i ibid 37, 2106 (1994). Pirazolopirymidony, które nadają się do leczenia zaburzeń potencji zostały opisane w opisie patentowym WO 94/28902.
Biologiczną aktywność związków o wzorze l można oznaczyć takimi metodami, jak opisane w opisach patentowych WO 93/06104 lub WO 94/28902.
Powinowactwo związków o wzorze l do fosfodiesterazy cGMP i cAMP jest oznaczane przez pomiar wartości IC50 (stężenie inhibitora konieczne dla 50% zahamowania aktywności enzymu).
Oznaczenia mogą zostać wykonane na enzymach izolowanych znanymi metodami (np. W. J. Thompson et al., Biochem. 1971, 10, 311). Do testów można zastosować zmodyfikowaną metodę wsadową (batch) W. J. Thompsona i M. M. Applemana (Biochem. 1979, 18, 5228).
Związki o wzorze l nadają się do leczenia schorzeń układu sercowo-naczyniowego, w szczególności niewydolności serca oraz w przypadkach terapii zaburzeń potencji.
Mogą być one stosowane jako leki medyczne i weterynaryjne, a także jako związki pośrednie do produkcji innych substancji aktywnych leków.
Związki o wzorze l i surowce wyjściowe do ich wytwarzania są wytwarzane według znanych metod, opisanych w literaturze (np. w klasycznych monografiach jak Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla danej reakcji. Można przy tym wykorzystywać znane a tutaj bliżej nie omawiane warianty.
W wypadku kiedy jest to pożądane surowce wyjściowe mogą być syntezowane in situ, tak że nie izoluje się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przekształca się je do związków o wzorze I.
Z drugiej strony możliwe jest przeprowadzanie reakcji stopniowo.
Związki o wzorze l mogą być otrzymywane w szczególności w taki sposób, że poddaje się reakcji związki o wzorze II ze związkami o wzorze III.
Związki wyjściowe o wzorze II są częściowo znane. O ile nie są znane mogą być otrzymane znanymi metodami. Amidy o wzorze II można otrzymać według Houben-Weyla E6a, 320 z aldehydów i ketonów i podstawionych cyjanoacetamidów w obecności siarki.
Reakcja związków II ze związkami o wzorze III zachodzi w szczególności w obecności lub pod nieobecność inertnych rozpuszczalników przy temperaturach pomiędzy ok. -20 i ok. 150°, korzystnie pomiędzy 20 i 100°.
Korzystny może być dodatek środka wiążącego kwasy, na przykład wodorotlenków, węglanów, wodorowęglanów alkalicznych lub ziem alkalicznych, lub innych soli słabych kwasów metali alkalicznych lub ziem alkalicznych, korzystnie potasu, sodu, wapnia, lub dodatek zasady organicznej jak trietyloaminy, dimetyloaminy, pirydyny lub chinoliny lub nadmiaru składnika aminowego.
Jako niereaktywne rozpuszczalniki mogą być stosowane np. węglowodory jak heksan, eter naftowy, benzen, toluen, lub ksylen, chlorowane węglowodory jak trójchloroetylen, 1,2-dichloroetan, czterochlorek węgla, chloroform lub dichlorometan; alkohole jak metanol, etanol, izopropanol, n-propanol, n-butanol lub tert-butanol; etery jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran (THF) lub dioksan; etery glikoli jak eter monometylowy lub monoetylowy glikolu etylenowego, eter dimetylowy glikolu etylenowego (diglym); ketony jak aceton lub butanon; amidy jak acetamid, dimetyloacetamid lub dimetyloformamid, (DMF); nitryle jak acetonitryl; sulfotlenki jak dimetylosulfotlenek (DMSO); związki nitrowe jak nitrometan lub nitrobenzen; estry jak octan etylu lub mieszaniny wymienionych rozpuszczalników.
Związki o wzorze l mogą być także otrzymywane poprzez poddanie reakcji związku o wzorze IV ze związkiem o wzorze V. Wyjściowe związki o wzorze IV i V są z reguły znane. W wypadku, kiedy nie są znane mogą być otrzymywane znanymi metodami.
Reakcja związków o wzorze IV ze związkami o wzorze V zachodzi w podobnych warunkach, dotyczących czasu reakcji, temperatury i rozpuszczalnika, jak te opisane dla reakcji związków o wzorze II ze związkami o wzorze III.
Ponadto można wolne grupy aminowe poddać acylowaniu chlorkami kwasowymi lub bezwodnikami lub alkilowaniu niepodstawionymi lub podstawionymi halogenkami alkilowymi, korzystnie w inert4
PL 192 109 B1 nym rozpuszczalniku takim jak dichlorometan lub THF i/lub w obecności zasady takiej jak trietyloamina lub pirydyna w temperaturach pomiędzy -60 i +30°.
Kwas o wzorze l przez działanie zasady może być przeprowadzony w odpowiednią addycyjną sól kwasu, na przykład przez poddanie reakcji ekwiwalentnych ilości kwasu i zasady w inertnym rozpuszczalniku jak etanol a następnie oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem. W reakcji takiej brane są pod uwagę szczególnie takie zasady, które prowadzą do soli tolerowanych fizjologicznie.
l tak kwasy o wzorze l mogą być przereagowane z zasadą (np. wodorotlenkiem lub węglanem sodowym lub potasowym) do odpowiedniej soli metalu, w szczególności metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych lub odpowiedniej soli amonowej.
Z drugiej strony zasada o wzorze l pod działaniem kwasu może być przeprowadzona do odpowiedniej kwasowej soli addycyjnej, na przykład przez reakcję ekwiwalentnych ilości zasady i kwasu w inertnym rozpuszczalniku jak etanol a w końcu oddestylowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem. W reakcji takiej brane są pod uwagę szczególnie takie kwasy, które prowadzą do soli tolerowanych fizjologicznie. l tak stosowane mogą być kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, azotowy, kwasy halogenowodorowe jak kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwasy fosforowe jak ortofosforowy, kwas sulfaminowy, ponadto kwasy organiczne, w szczególności alifatyczne, arylowoalifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne jedno lub wielozasadowe kwasy węglowe, sulfonowe lub siarkowe, na przykład kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas piwalonowy, kwas dietylooctowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas pimelinowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas jabłkowy, kwas cytrynowy, kwas glukonowy, kwas askorbinowy, kwas nikotynowy, kwas izonikotynowy, kwasy metano- i etanosulfonowe, kwas etanodisulfonowy, kwas 2-hydroksyetanosulfonowy; kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwasy naftaleno- mono i disulfonowe, kwas laurylosiarkowy. Sole z kwasami nie tolerowanymi fizjologicznie np. pikryniny mogą być używane do izolowania i/lub oczyszczania związków o wzorze l.
Istotą wynalazku są także związki o wzorze l i/lub ich fizjologiczne tolerowane sole do stosowania jako środki medyczne.
Istotą wynalazku jest ponadto zastosowanie związków o wzorze l i/lub ich fizjologicznie tolerowanych soli do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, szczególnie metodami nie-chemicznymi. Mogą przy tym być stosowane razem z co najmniej jednym stałym lub ciekłym nośnikiem lub środkiem pomocniczym, ewentualnie jako kombinacja z jednym lub kilku składnikami aktywnymi w odpowiedniej formie dozowania.
Istotą wynalazku są ponadto preparaty farmaceutyczne zawierające związki o wzorze l i/lub ich fizjologicznie tolerowane sole.
Preparaty te mogą być stosowane jako leki medyczne i weterynaryjne. Nośnikami mogą być substancje organiczne i nieorganiczne, które nadają się do zastosowań wewnętrznych (np. doustnych), pozajelitowych lub miejscowych i nie reagują z nowymi związkami, ja na przykład woda, olej roślinny, alkohol benzylowy, glikol alkilenowy, glikol polietylenowy, trójoctan gliceryny, żelatyna, węglowodany jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina. Do aplikacji wewnętrznych korzystne są szczególnie tabletki, drażetki, kapsułki, proszki, granulaty, syropy, soki, krople, do aplikacji doodbytniczych - czopki, do aplikacji pozajelitowych - roztwory, korzystnie roztwory olejowe lub wodne a także zawiesiny, emulsje lub implantaty, do zastosowań miejscowych -maści, kremy lub pudry. Nowe związki mogą być również liofilizowane, a otrzymane liofilizaty, mogą być np. używane do wytwarzania preparatów injekcyjnych. Omawiane preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać środki pomocnicze jak substancje smarujące, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżacze, emulgatory, sole wpływające na ciśnienie osmotyczne, substancje buforujące, barwniki, środki smakowe i aromatyczne i/lub dalsze substancje aktywne, na przykład jedną lub kilka witamin.
Związki według wynalazku i ich fizjologicznie tolerowane sole mogą być stosowane przy zwalczaniu chorób, przy których podwyższenie poziomu cGMP (cykliczny guanozynomonofosforan) prowadzi do hamowania lub przeciwdziałania zapaleniu lub rozluźnienia mięśni, a zwłaszcza do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego oraz w przypadkach terapii zaburzeń potencji.
Substancje te są przy tym aplikowane z reguły korzystnie w dawkach pomiędzy 1 i 500 mg, w szczególności pomiędzy 5 i 100 mg na jednostkę dawki. Dzienna dawka korzystnie zawiera się pomiędzy 0,02 i 10 mg/kg wagi ciała. Dozy określane są specyficznie dla każdego pacjenta i zależą od różnych czynników, przykładowo od aktywności konkretnie używanego związku od wieku, masy ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, kosztu, czasu i sposobu podania, szybkości wydalania, kombinacji
PL 192 109 B1 środków aktywnych, rodzaju schorzenia i zaawansowania choroby, która podlega terapii. Korzystna jest aplikacja doustna.
Wszystkie temperatury powyżej i poniżej podane są w °C. W podanych poniżej przykładach terminem „typowa przeróbka opisano następującą procedurę: dodaje się, jeżeli jest to konieczne, wodę, jeżeli jest to konieczne, w zależności od struktury ustawia się wartość pH między 2 i 10, ekstrahuje octanem etylu lub dichlorometanem, rozdziela, suszy warstwę organiczną nad siarczanem sodu, odparowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem i oczyszcza chromatograficznie na żelu krzemionkowym i/lub przez krystalizację.
Spektroskopia masowa (MS): El (jonizacja zderzeniami elektronów) M+
FAB(Fast Atom Bombardment) (M+H)+
Przykład 1
Roztwór 1,5 g 2-amino-4,5,6,7,-tetrahydrobenzo[b]tiofeno-3-karboksy-(benzo[1,3]dioksol-5-ylometylo)-amidu [dostępnego przez poddanie reakcji cykloheksanonu z N-benzo[1,3]dioksol-5-ylometylo-2-cyjanoacetamidem w obecności siarki] w 50 ml dichlorometanu i 2 ml pirydyny dodano do 1,0 g chlorku metoksykarbonylobenzoilu (A) i całość mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odpędzono i poddano typowej przeróbce. Otrzymuje się 1,3 g estru metylowego kwasu 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tien-2-ylokarbamoilo}-benzoesowego, t.t. 165°.
Analogicznie otrzymuje się podczas reakcji „A z 2-amino-5-metylo-tiofeno-3-karboksy-(benzo[1,3]dioksol-5-ylometylo)-amidem ester metylowy kwasu 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-5-metylo-tien-2-ylokarbamoilo}-benzoesowego, t.t. 138°; z 2-amino-5-metylo-tiofeno-3-karboksy-N-benzyloamidem ester metylowy kwasu 4-[3-(benzylo-karbamoilo)-5-metylo-tien-2-ylokarbamoilo]-benzoesowego,
t.t. 170°;
z 2-amino-5-izopropylo-tiofeno-3-karboksy-N-benzyloamidem ester metylowy kwasu 4-[3-(benzylo-karbamoilo)-5-izopropylo-tien-2-ylokarbamoilo]-benzoesowego,
t.t. 170°-172°;
z 2-amino-5-metylo-tiofeno-3-karboksy-N-(3,4-dimetoksybenzylo)-amidem ester metylowy kwasu 4-{3-[(3,4-dimetoksybenzylo)-karbamoilo]-5-metylo-tien-2-ylokarbamoilo}-benzoesowego, t.t. 175°C.
Przykład 2
Analogicznie do przykładu 1 otrzymuje się przez poddanie reakcji 2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofeno-3-karboksy-(benzo[1,3]dioksol-5-ylometylo)-amidu z chlorkiem kwasu 4-metoksykarbonylocykloheksanokarboksylowego (B) ester metylowy kwasu 4-{[3-(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)karbamoilo]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tien-2-ylokarbamoilo}-cykloheksanokarboksylowego,
t.t. 173°.
Analogicznie otrzymuje się podczas reakcji „B z 2-amino-5-metylo-tiofeno-3-karboksy-(benzo[1,3]dioksol-5-ylometylo)-amidem ester metylowy kwasu 4-{[3-(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-5-metylo-tien-2-ylokarbamoilo}-cykloheksanokarboksylowego, olej; z 2-amino-5-etylo-tiofeno-3-karboksy-(benzo[1,3]dioksol-5-ylometylo)-amidem ester metylowy kwasu 4-{[3-(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-5-etylo-tien-2-ylokarbamoilo}-cykloheksanokarboksylowego, olej.
Przykład 3
Roztwór (benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-aminy w dichlorometanie i 1,1 ekwiwalentnej ilości pirydyny dodaje się do estru metylowego kwasu 4-(3-chlorokarbonylo-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tiofeno-2-ylokarbamoilo)-benzoesowego i miesza. Rozpuszczalnik odpędza się i poddaje typowej przeróbce. Otrzymuje się 1,3 g estru metylowego kwasu 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tien-2-ylokarbamoilo}-benzoesowego, t.t. 165°.
Pr zykład 4
Roztwór 1,3 g estru metylowego kwasu 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tien-2-ylokarbamoilo}-benzoesowego, 100 ml metanolu i 30 ml1N NaOH miesza się przez 4 godziny w 50°. Przerabia się typowym sposobem i otrzymuje kwas 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tien-2-ylokarbamoilo}-benzoesowy, t.t.259 -261°[EMD 128104].
PL 192 109 B1
Analogicznie otrzymuje się przez hydrolizę estrów otrzymanych w przykładach 1 i 2 następujące kwasy karboksylowe:
hydrat kwasu 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-5-metylo-tien-2-ylokarbamoilo}-benzoesowego, t.t. > 270° [EMD 132405];
sól sodową kwasu 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-5,6-dimetylo-tien-2-ylokarbamoilo}-benzoesowego, amorf. [EMD 137061];
kwas 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-5-etylo-tien-2-ylokarbamoilo}-benzoesowy, t.t. >270°[EMD 138368];
kwas 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-5-izopropylo-tien-2-yIokarbamoilo}-benzoesowy, t.t. >270°[EMD 138312];
kwas 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-5-butylo-tien-2-ylokarbamoilo}-benzoesowy, t.t. 245° [EMD 138367];
kwas 4-[3-(benzylo-karbamoilo)-5-metylo-tien-2-ylokarbamoilo]-benzoesowy, t.t. 266° [EMD 132354]; kwas 4-[3-(benzylo-karbamoilo)-5-izopropylo-tien-2-ylokarbamoilo]-benzoesowy, t.t. 275-277°
[EMD 136849];
hydrat kwasu 4-{3-[(3,4-dimetoksybenzylo)-karbamoilo]-5-metylo-tien-2-ylokarbamoilo}-benzoesowy, t.t. > 270° [EMD 132406];
kwas 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tien-2-ylokarbamoilo}-cykloheksanokarboksylowy, t.t. 265° [EMD 135554];
dihydrat soli sodowej kwasu 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-5-metylo-tien-2-ylokarbamoilo}-cykloheksanokarboksylowy, t.t. 130° [EMD 128060];
trihydrat soli sodowej kwasu 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-5-etylo-tien-2-ylokarbamoilo}-cykloheksanokarboksylowego, t.t. 133° [EMD 128084];
kwas 4-[3-(benzylo-karbamoilo)-5-metylo-tien-2-ylokarbamoilo]-cykloheksanokarboksylowy, t.t. 266°.
Analogicznie otrzymuje się poniżej wymienione związki kwas 4-[3-(benzylo-karbamoilo)-5-izopropylo-tien-2-ylokarbamoilo]-cykloheksanokarboksylowy,
t.t. 198° [EMD 137047];
kwas 4-[3-(benzylo-karbamoilo)-5-propylo-tien-2-ylokarbamoilo]-benzoesowy, t.t. 268° [EMD 137048];
sól sodową kwasu 4-{3-[(benzo[1,3]dioksol-5-ylometylo-karbamoilo]-5-izopropylo-tien-2-ylokarbamoilo}-cykloheksanokarboksylowego, t.t. 240° [EMD 138311].
Poniższe przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych:
P r zyk ł a d A: Ampułki iniekcyjne
Odczyn roztworu 100 g środka aktywnego o wzorze l i 5 g kwaśnego fosforanu dwusodowego w3 l dwukrotnie destylowanej wody ustawiono przy pomocy 2 n kwasu solnego na pH 6,5, odsączono sterylnie, umieszczono w ampułkach, liofilizowano w sterylnych warunkach i sterylnie zamknięto. Każda ampułka zawiera 5 mg środka aktywnego.
P r zyk ł a d B: Czopki
Mieszaninę 20 g środka aktywnego o wzorze l ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego topi się, odlewa do form i ochładza. Każdy czopek zawiera 20 mg środka aktywnego.
P r zyk ł a d C: Roztwór
Przygotowuje się roztwór 1 g środka aktywnego o wzorze l, 9,38 g NaH2PO4x2 H2O, 28,48 Na2HPO4x12 H2O i 0,1 g chlorku alkilobenzylodimetylo-amoniowego w 940 ml dwukrotnie destylowanej wody. Ustawia się pH na 6,8, dopełnia do 1 l i sterylizuje przez napromieniowanie. Roztwór ten może być stosowany w formie kropli do oczu.
P r zyk ł a d D: Maść
Miesza się 500 mg środka aktywnego o wzorze l z 99,5 g wazeliny w warunkach aseptycznych.
P r zyk ł a d E: Tabletki
Mieszaninę 1 kg środka aktywnego o wzorze l, 4 kg laktozy, 1,2 kg mąki ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu sprasowano w typowy sposób na tabletki tak, że każda tabletka zawiera 10 mg środka aktywnego.
P r zyk ł a d F: Drażetki
Analogicznie do przykładu E prasowano tabletki, które w końcu typowym sposobem pokrywano powłoką z sacharozy; mąki ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
PL 192 109 B1
P r zyk ł a d G: Kapsułki kg środka czynnego o wzorze l użyto do napełnienia powszechnie stosowanym sposobem kapsułek żelatynowych, takby każda kapsułka zawierała 20 mg środka aktywnego.
P r zyk ł a d H: Ampuły
Roztwór 1 kg środka aktywnego o wzorze l w 60 l dwukrotnie destylowanej wody przesączono w sterylnych warunkach, napełniono ampuły, liofilizowano w warunkach aseptycznych i zamykano sterylnie. Każda ampuła zawiera 10 mg środka aktywnego.
P r zyk ł a d l: Aerozol do inhalacji
Rozpuszcza się 14 g środka aktywnego o wzorze l w 10 l izotonicznego roztworu NaCI i roztworem napełnia się zwykłe dostępne handlowo aerozole z pompką. Roztwór może być rozpylany do ust lub nosa. Jednorazowo rozpylona porcja odpowiada dozie ok. 0.14 mg.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Amidy kwasów karboksylowych aminotiofenu o wzorze l, w którym odpowiednie symbole oznaczają:
    R1, R2 każdorazowo niezależne od siebie podstawniki H lub A, przy czym jedna z grup R1 lub R2 jest zawsze różna od H,
    R1 i R2 razem także alkenyl o 4 atomach C,
    R3, R4 każdorazowo niezależne od siebie H lub OMe,
    R3 i R4 razem także -O-CH2-O-,
    A alkil o 1 do 4 atomów C,
    R5 -X-Y,
    X CO,
    Y fenyl lub cykloheksyl monopodstawiony przez COOH lub COOA, i
    n 1, jak również ich fizjologicznie tolerowane sole.
  2. 2. Związki o wzorze l według zastrz. 1, wybrane z grupy obejmującej:
    a) kwas 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tien-2-ylokarbamoilo}-benzoesowy,
    b) hydrat kwasu 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-5-metylo-tien-2-ylokarbamoilo}-benzoesowego,
    c) kwas 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-5-etylo-tien-2-ylokarbamoilo}-benzoesowy,
    d) kwas 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-5-izopropylo-tien-2-ylokarbamoilo}-benzoesowy,
    e) kwas 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-5-butylo-tien-2-ylokarbamoilo}-benzoesowy,
    f) kwas 4-[3-(benzylo-karbamoilo)-5-izopropylo-tien-2-ylokarbamoilo]-benzoesowy,
    g) hydrat kwasu 4-{3-[(3,4-dimetoksybenzylo)-karbamoilo]-5-metylo-tien-2-ylokarbamoilo}-benzoesowy,
    h) kwas 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]tien-2-ylokarbamoilo}-cykloheksanokarboksylowy,
    i) dihydrat soli sodowej kwasu 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-5-metylo-tien-2-ylokarbamoilo}-cykloheksanokarboksylowy,
    j) trihydrat soli sodowej kwasu 4-{3-[(benzo[1,3]-dioksol-5-ylometylo)-karbamoilo]-5-etylo-tien-2-ylokarbamoilo}-cykloheksanokarboksylowego,
    k) kwas 4-[3-(benzylo-karbamoilo)-5-metylo-tien-2-ylokarbamoilo]-cykloheksanokarboksylowy,
    l) kwas 4-[3-(benzylo-karbamoilo)-5-izopropylo-tien-2-ylokarbamoilo] -cykloheksanokarboksylowy,
    m) kwas 4-[3-(benzylo-karbamoilo)-5-propylo-tien-2-ylokarbamoilo]-benzoesowy,
    n) sól sodową kwasu 4-{3-[(benzo[1,3]dioksol-5-ylometylo-karbamoilo]-5-izopropylo-tien-2-ylokarbamoilo}-cykloheksanokarboksylowego.
  3. 3. Preparat farmaceutyczny, znamienny tym, że zawiera związek zdefiniowany w zastrz. 1 i/lub jego fizjologicznie tolerowaną sól.
    PL 192 109 B1
  4. 4. Związki o wzorze l zdefiniowane w zastrz. 1 i/lub ich fizjologiczne tolerowane sole do stosowania jako środki medyczne.
  5. 5. Zastosowanie związków zdefiniowanych w zastrz. 1 i/lub ich fizjologicznie tolerowanych soli do wytwarzania leków, zwłaszcza do leczenia chorób układu sercowo-naczyniowego i do terapii zaburzeń potencji.
PL332802A 1996-10-15 1997-10-08 Amidy kwasów karboksylowych aminotiofenu, zawierające je preparaty farmaceutyczne i ich zastosowanie jako inhibitorów fosfodiesterazy PL192109B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19642451A DE19642451A1 (de) 1996-10-15 1996-10-15 Aminothiophencarbonsäureamide
PCT/EP1997/005531 WO1998016521A1 (de) 1996-10-15 1997-10-08 Aminothiophencarbonsäureamide und ihre verwendung als phosphodiesterase inhibitoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL332802A1 PL332802A1 (en) 1999-10-11
PL192109B1 true PL192109B1 (pl) 2006-08-31

Family

ID=7808775

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL332802A PL192109B1 (pl) 1996-10-15 1997-10-08 Amidy kwasów karboksylowych aminotiofenu, zawierające je preparaty farmaceutyczne i ich zastosowanie jako inhibitorów fosfodiesterazy

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6143777A (pl)
EP (1) EP0934301B1 (pl)
JP (1) JP4243352B2 (pl)
KR (1) KR100479811B1 (pl)
CN (1) CN1110493C (pl)
AR (1) AR009985A1 (pl)
AT (1) ATE202347T1 (pl)
AU (1) AU725741B2 (pl)
BR (1) BR9712321A (pl)
CA (1) CA2268886C (pl)
CZ (1) CZ297253B6 (pl)
DE (2) DE19642451A1 (pl)
DK (1) DK0934301T3 (pl)
ES (1) ES2159851T3 (pl)
GR (1) GR3036341T3 (pl)
HU (1) HUP9904703A3 (pl)
NO (1) NO991776L (pl)
PL (1) PL192109B1 (pl)
PT (1) PT934301E (pl)
RU (1) RU2184731C2 (pl)
SI (1) SI0934301T1 (pl)
SK (1) SK283807B6 (pl)
TW (1) TW438791B (pl)
WO (1) WO1998016521A1 (pl)
ZA (1) ZA979199B (pl)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6727258B2 (en) * 1997-10-29 2004-04-27 King Pharmaceutical Research & Development, Inc. Allosteric adenosine receptor modulators
US6410584B1 (en) 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
EP1087939A1 (en) * 1998-06-19 2001-04-04 Syngenta Participations AG Process for preparation of pyrimidinone derivatives
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6479493B1 (en) 2001-08-23 2002-11-12 Cell Pathways, Inc. Methods for treatment of type I diabetes
ATE404550T1 (de) * 2001-09-21 2008-08-15 Smithkline Beecham Corp Chemische verbindungen
EP1448545B1 (en) * 2001-10-04 2008-11-19 Smithkline Beecham Corporation Nf-kb inhibitors
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
EP1524271A4 (en) * 2002-07-24 2007-07-04 Mitsui Chemicals Inc PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-ALKYL-3-AMINOTHIOPHENE DERIVATIVES
US7179836B2 (en) * 2002-09-20 2007-02-20 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
ATE501138T1 (de) * 2004-01-05 2011-03-15 Astrazeneca Ab Thiophenderivate als chk-1-inhibitoren
FR2875807B1 (fr) 2004-09-30 2006-11-17 Servier Lab Forme cristalline alpha du ranelate de strontium, son procede de preparation, et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent
CA2602474C (en) * 2005-03-23 2014-06-10 Actelion Pharmaceuticals Ltd Hydrogenated benzo (c) thiophene derivatives as immunomodulators
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258358A3 (en) 2005-08-26 2011-09-07 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
EP1940389A2 (en) 2005-10-21 2008-07-09 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2009536667A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド ５ｈｔ受容体介在性の神経新生
AU2007292848A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
TWI392673B (zh) * 2008-08-27 2013-04-11 Calcimedica Inc 調控細胞內鈣離子濃度之化合物
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
RU2503671C1 (ru) * 2012-07-31 2014-01-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (Z)-2-[(3-КАРБАМОИЛ-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-(4-R-ФЕНИЛ)-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫЕ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
RU2501795C1 (ru) * 2012-10-01 2013-12-20 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" N-R-АМИДЫ (Z)-2[(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ФЕНИЛ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ
MX2016014384A (es) 2014-06-23 2017-01-20 Celgene Corp Apremilast para el tratamiento de una enfermedad del higado o una anormalidad en la funcion del higado.
LT3796975T (lt) 2018-05-22 2023-12-11 Orsobio, Inc. Sulfonilaminobenzamido dariniai
RU2722176C1 (ru) * 2019-09-06 2020-05-28 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (z)-2((4-r1-5-r2-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино)-4-оксо-4-r3-бут-2-еновые кислоты, обладающие противомикробной активностью
EP4185381A4 (en) * 2020-07-24 2024-08-21 Inipharm, Inc. Thiophene hsd17b13 inhibitors and uses thereof
AU2021377248B2 (en) 2020-11-13 2025-12-18 Inipharm, Inc. Dichlorophenol hsd17b13 inhibitors and uses thereof

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5075310A (en) * 1988-07-01 1991-12-24 Smith Kline & French Laboratories, Ltd. Pyrimidone derivatives as bronchodilators
US5047555A (en) * 1988-12-13 1991-09-10 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 4-aminophenol derivatives and processes for preparing the same
US5753692A (en) * 1992-02-19 1998-05-19 Industrial Technology Research Institute Medicinal thiophene compounds
US5356926A (en) * 1992-02-24 1994-10-18 Warner-Lambert Company 3-alkyloxy-, aryloxy-, or arylalkyloxy-benzo [β]thiophene-2-carboxamides as inhibitors of cell adhesion
DE4230755A1 (de) * 1992-09-14 1994-03-17 Schering Ag Verwendung von PDE-Inhibitoren bei der Behandlung von Nieren- und Ureter-Erkrankungen
DE4233198A1 (de) * 1992-10-02 1994-04-07 Bayer Ag Substituierte Thiophencarbonsäureamide
DK148292D0 (da) * 1992-12-09 1992-12-09 Lundbeck & Co As H Forbindelser
GB9309324D0 (en) * 1993-05-06 1993-06-16 Bayer Ag Venzofuranyl-and-thiophenyl-alkanecarboxyclic acids derivatives
DE4317076A1 (de) * 1993-05-21 1994-11-24 Bayer Ag Benzthiophencarbonsäureamid-S-oxide
ES2127966T3 (es) * 1994-05-31 1999-05-01 Bayer Ag Derivados de amino-benzofurilo y -benzotienilo.
US5863936A (en) * 1995-04-18 1999-01-26 Geron Corporation Telomerase inhibitors
CA2268164A1 (en) * 1996-10-08 1998-04-16 Yao-Chang Xu New serotonin 5-ht1f agonists
US5783597A (en) * 1997-03-04 1998-07-21 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,5-disubstituted thiophenes: inhibitors of 5-lipoxygenase and inducible cyclooxygenase (COX-2) enzymes, composition and use

Also Published As

Publication number Publication date
CA2268886C (en) 2008-05-20
CZ124099A3 (cs) 1999-07-14
NO991776D0 (no) 1999-04-14
KR20000049154A (ko) 2000-07-25
DK0934301T3 (da) 2001-10-08
PL332802A1 (en) 1999-10-11
WO1998016521A1 (de) 1998-04-23
PT934301E (pt) 2001-10-31
RU2184731C2 (ru) 2002-07-10
SK43299A3 (en) 2000-04-10
ZA979199B (en) 1998-05-11
KR100479811B1 (ko) 2005-03-30
TW438791B (en) 2001-06-07
ATE202347T1 (de) 2001-07-15
HUP9904703A2 (hu) 2001-05-28
BR9712321A (pt) 1999-08-31
SI0934301T1 (en) 2001-12-31
CN1110493C (zh) 2003-06-04
GR3036341T3 (en) 2001-11-30
HUP9904703A3 (en) 2001-06-28
US6143777A (en) 2000-11-07
JP2001501957A (ja) 2001-02-13
DE59703869D1 (de) 2001-07-26
ES2159851T3 (es) 2001-10-16
CN1233246A (zh) 1999-10-27
CA2268886A1 (en) 1998-04-23
AU4945197A (en) 1998-05-11
CZ297253B6 (cs) 2006-10-11
EP0934301A1 (de) 1999-08-11
EP0934301B1 (de) 2001-06-20
DE19642451A1 (de) 1998-04-16
AU725741B2 (en) 2000-10-19
NO991776L (no) 1999-06-09
HK1020724A1 (en) 2000-05-19
JP4243352B2 (ja) 2009-03-25
AR009985A1 (es) 2000-05-17
SK283807B6 (sk) 2004-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL192109B1 (pl) Amidy kwasów karboksylowych aminotiofenu, zawierające je preparaty farmaceutyczne i ich zastosowanie jako inhibitorów fosfodiesterazy
PL192163B1 (pl) Tienopirymidyny inhibitujące fosfodiesterazę V
US7384960B2 (en) Pyrazolecarboxylic acid tricyclic derivatives, preparation and pharmaceutical compositions containing same
US4808599A (en) Benzo[b]thiophene- and benzo[b]furancarboxamide derivatives, pharmaceutical compositions and use
HU198030B (en) Process for production of derivatives of benzotiasole and benzotiophen and medical preparatives containing these compounds as active substance
EP0274443B1 (en) Heteroaryl 3-oxo-propanenitrile derivatives and process for their preparation
JPH0236163A (ja) 新規なヒドロキサメート誘導体
EP0863898A1 (de) Endothelin-rezeptor-antagonisten
UA43853C2 (uk) Арилалкілпіридазинони, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція та спосіб її отримання
JP2004513966A (ja) チエノピリミジン類の使用
KR20010074980A (ko) 인자 ｘａ 억제 효과를 갖는이미다조[４,５-ｃ-]-피리딘-４-온 유도체
JP4242561B2 (ja) ホスホジエステラーゼｖ阻害作用を有する凝縮チエノピリミジン類
HU177338B (en) Process for producing acylamino-heteroaryl compounds
RU2109735C1 (ru) Оксопропаннитрильные производные конденсированного пиразола или их фармацевтически приемлемые соли, проявляющие иммуностимулирующую активность, и фармацевтическая композиция
MC1707A1 (fr) Dérivés de pyridine tricycliques
PL198827B1 (pl) ω-Amidy N-arylosulfonyloaminokwasów, sposób ich wytwarzania, środek farmaceutyczny i zastosowanie ω-amidów N-arylosulfonyloaminokwasów
FI71129B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva alfakarbamoylpyrrolpropionitriler
FI86173B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla sulfonamidoetylfoereningar.
US4902698A (en) Benzenesulphonamidopyridyl compounds which are useful as thromboxane A.sub.2
EP1325920A1 (en) N-substituted benzothiophenesulfonamide derivatives
US5158971A (en) Pharmaceutical compounds
MXPA00009418A (en) PYRROLO[1,2-a]PYRAZINE sPLA2
MXPA00005232A (en) Thienopyrimidines
HK1020724B (en) Aminothiophene carboxylic acid amides and the use thereof as phosphodiesterase inhibitors