PL192567B1 - Biwalentne, wielowiążące związki, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie - Google Patents

Biwalentne, wielowiążące związki, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL192567B1
PL192567B1 PL346411A PL34641199A PL192567B1 PL 192567 B1 PL192567 B1 PL 192567B1 PL 346411 A PL346411 A PL 346411A PL 34641199 A PL34641199 A PL 34641199A PL 192567 B1 PL192567 B1 PL 192567B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
hydroxy
hydroxyethyl
amino
group
hydroxymethylphenyl
Prior art date
Application number
PL346411A
Other languages
English (en)
Other versions
PL346411A1 (en
Inventor
Edmund J. Moran
Seok-Ki Choi
Original Assignee
Theravance
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Theravance filed Critical Theravance
Publication of PL346411A1 publication Critical patent/PL346411A1/xx
Publication of PL192567B1 publication Critical patent/PL192567B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/55—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound the modifying agent being also a pharmacologically or therapeutically active agent, i.e. the entire conjugate being a codrug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/56—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups
    • C07C215/58—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C07C215/60—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains further substituted by hydroxy groups with hydroxy groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain the chain having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/08—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/32—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/04—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers
    • C07K1/047—Simultaneous synthesis of different peptide species; Peptide libraries
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
    • G01N33/9406—Neurotransmitters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C40—COMBINATORIAL TECHNOLOGY
    • C40B—COMBINATORIAL CHEMISTRY; LIBRARIES, e.g. CHEMICAL LIBRARIES
    • C40B40/00—Libraries per se, e.g. arrays, mixtures
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/575—Hormones
    • G01N2333/62—Insulins
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/70578—NGF-receptor/TNF-receptor superfamily, e.g. CD27, CD30 CD40 or CD95
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/705—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • G01N2333/72—Assays involving receptors, cell surface antigens or cell surface determinants for hormones
    • G01N2333/726—G protein coupled receptor, e.g. TSHR-thyrotropin-receptor, LH/hCG receptor, FSH
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)

Abstract

1. Biwalentne wielowiazace zwiazki o wzorze (II): Ar 1 N H OH W Ar 2 -X-Q-Ar 3 (II) w którym: Ar 1 oznacza pierscien fenylowy o wzorze (c): R 6 R 5 R 4 (c) R 4 jest wybrany z grupy skladajacej sie z atomu wodoru, (C 1-C 6 )alkilu, fluorowca i (C 1-C 6)alkoksylu; R 5 jest wybrany z grupy skladajacej sie z atomu wodoru, hydroksylu, fluorowca i grupy aminowej; R 6 jest wybrany z grupy skladajacej sie z atomu wodoru, fluorowca, hydroksylu, (C 1-C 6)alkoksylu, (C 1-C 6)alkilu pod- stawionego grupa OH i grupy -NRC(O)R, w której R oznacza atom wodoru lub (C 1-C 6)alkil; lub Ar 1 oznacza 2,8-dihydroksychinolin-5-yl; ………………………………………. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Dziedzina wynalazku
Wynalazek dotyczy nowych wielowiążących związków (środków), które są agonistami receptorów b2-adrenergicznych, kompozycji farmaceutycznych zawierających takie związki i ich zastosowania. Wielowiążące związki i kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są przydatne w leczeniu i zapobieganiu chorobom dróg oddechowych takim jak astma i przewlekłe zapalenie oskrzeli. Są one także przydatne w leczeniu uszkodzenia układu nerwowego i przedwczesnego porodu.
Odnośniki literaturowe
Następujące publikacje cytuje się w niniejszym opisie jako liczby w górnych indeksach:
1 Hardman, J. G., i in. The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, (1996) 2 2 Strosberg, A. D. Structure, Function, and Regulation of Adrenergic Receptors Protein Sci. 2, 1198-1209 (1993).
3 3 Beck-Sickinger, A. G. Structure Characterization and Binding Sites of G-Protein-coupled Receptors DDT, 1, 502-513, (1996).
4 Hein, L. & Kobilka, B. K. Adrenergic Receptor Signal Transduction and Regulation Neuropharmacol, 34, 357-366, (1995).
5 Strosberg, A. D. & Pietri-Rouxel, F. Function, and Regulation of b 3-Adrenoceptor TiPS, 17, 373-381, (1996).
6 Bames, P. J. Current Therapies for Asthma CHEST, 111:17S-26S, (1997).
7 Jack, D. A. A way of Looking at Agonism and Antagonism: Lessons from Salbutamol, Salmeterol and other b-Adrenoceptor Agonists Br. J. Clin. Pharmac. 31, 501-514, (1991).
8 Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. 2-Amino-1-(4-hydroxy-2-methylphenyl)propanol derivatives JP-10152460 (data publikacji 9 czerwca 1998).
Stan techniki
Receptor jest biologiczną strukturą z jedną lub kilkoma domenami wiążącymi, które odwracalnie tworzą kompleksy z jednym lub kilkoma ligandami, które to kompleksowanie ma skutki biologiczne. Receptory mogą występować całkowicie poza komórką (receptory pozakomórkowe), w błonie komórkowej (lecz wystawiając fragmenty receptora na działanie środowiska pozakomórkowego i cytosolu) lub całkowicie wewnątrz komórki (receptory wewnątrzkomórkowe). Mogą także funkcjonować niezależnie od komórki (np., tworzenie skrzepu). Receptory wewnątrz błony komórkowej pozwalają komórce komunikować się z obszarem na zewnątrz jej granic np. sygnalizacja), jak też uczestniczyć w transporcie cząsteczek i jonów do i z komórki.
Ligand jest partnerem wiązania dla konkretnego receptora lub rodziny receptorów. Ligand może być endogennym ligandem dla receptora lub alternatywnie może być syntetycznym ligandem dla receptora, takim jak lek, kandydat na lek lub narzędzie farmakologiczne.
Nadrodzina siedmiu białek transmembranowych (7-TM), także nazywanych sprzężonymi receptorami białka G (GPCR), jest najbardziej znaczącą klasą związanych z błoną receptorów, które przekazują zmiany zachodzące na zewnątrz granic komórki do jej wnętrza, uruchamiając odpowiedź komórkową, gdy jest to właściwe. Białka G, po aktywacji, wpływają na wiele niższych („downstream”) układów efektorowych zarówno pozytywnie, jak i negatywnie (np., kanały jonowe, kaskady kinazy białkowej, transkrypcja, transmigracja białek adhezyjnych, i tym podobne).
Receptory adrenergiczne (AR) są członkami rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G, składającej się z trzech podtypów receptorów: a1(A.B.D) a2(A.B.C) i b(1.2.3)1-5. Ekspresja tych receptorów zachodzi w tkankach różnych układów i narządów ssaków, a proporcje receptorów a i b zależą od tkanki. Np., w tkankach mięśnia gładkiego oskrzeli zachodzi głównie ekspresja b2-AR, podczas gdy tkanki mięśni skóry naczyń krwionośnych zawierają wyłącznie podtypy a-AR.
Ustalono, że podtyp b2-AR jest zaangażowany w choroby układu oddechowego, takie jak astma6, przewlekłe zapalenie oskrzeli, uszkodzenie układu nerwowego, oraz w przedwczesnym porodzie8. Ostatnio kilka leków, np., albuterol, formoterol, izoprenolol lub salmeterol, wykazujących działanie agonistyczne b2-AR, użyto do leczenia astmy. Jednakże te leki mają ograniczoną przydatność, ponieważ są albo nieselektywne, powodując szkodliwe skutki uboczne, takie jak drżenie mięśni, częstoskurcz, palpitację i niepokój6, albo mają krótki czas działania i/lub powolny początek działania7. Zatem, istnieje zapotrzebowanie na b2-selektywne związki agonistyczne AR o szybkim działaniu i zwiększonej sile i /lub dłuższym czasie działania.
Wielowiążące związki według niniejszego wynalazku wypełniają to zapotrzebowanie.
PL 192 567 B1
Streszczenie wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe wielowiążące związki (środki) będące agonistami lub częściowymi agonistami receptora b2-adrenergicznego, a więc przydatne w leczeniu i zapobieganiu chorobom dróg oddechowych takim jak astma i przewlekłe zapalenie oskrzeli. Są także przydatne w leczeniu uszkodzenia układu nerwowego i przedwczesnego porodu.
Związki według wynalazku można uważać za przykłady związków o wzorze (I):
L2X (I) w którym jeden ligand L jest ligandem o wzorze ogólnym
a drugi ligand L jest ligandem o wzorze ogólnym:
—Q-Ar3 w których różne podstawniki mają znaczenia podane w dalszej części opisu. Przedmiotem wynalazku są biwalentne wielowiążące związki o wzorze (II):
OH Ar 1 H 2 3
N W Ar-X-Q-Ar (II) w którym:
Ar1 oznacza pierścień fenylowy o wzorze (c):
R6 (c)
R4 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, (C1-C6)alkilu, fluorowca i (C1-C6)alkoksylu;
R5 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, hydroksylu, fluorowca i grupy aminowej;
R6 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, fluorowca, hydroksylu, (C1-C6)alkoksylu, (C1-C6)alkilu podstawionego grupą OH i grupy -NRC(O)R, w której R oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil;
lub Ar1 oznacza 2,8-dihydroksychinolin-5-yl;
Ar3 oznacza:
(i) pierścień fenylowy o wzorze (c) takim jak powyżej; lub (ii) pierścień fenylowy o wzorze (d):
PL 192 567 B1
(d) w którym:
R7 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, fluorowca, (C1-C6)alkilu, (C2-C6)alkenylu, (C1-C6)alkilu podstawionego grupą OH, (C1-C6)alkoksylu, podstawionego (C1-C6)alkoksylu i grupy hydroksylowej;
R8 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, fluorowca, (C1-C6)alkoksylu i podstawionego (C1-C6)alkoksylu; lub (iii) naftyl;
W oznacza wiązanie lub łańcuch C1-C10alkilenowy, w którym jeden lub więcej atomów węgla w grupie alkilenowej jest ewentualnie zastąpione przez -O-;
Ar2 oznacza cykloheksylen, ewentualnie podstawiony metylem, lub fenylen;
X oznacza wiązanie kowalencyjne;
Q oznacza -NH-CH2-CH(OH)-, -NH-CH(CH2OH)-; -(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH(OH); lub -NH-CH2-CH(OH)-O-;
oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca dopuszczalny farmaceutycznie nośnik i skuteczną ilość związku o wzorze (II) takim jak określono powyżej lub jego dopuszczalnej soli.
Przedmiotem wynalazku jest także związek o wzorze (II) takim jak określono powyżej, lub zawierająca go kompozycja, do stosowania jako lek, zwłaszcza jako lek do leczenia choroby, w której mediatorem jest aktywność receptora b2-adrenergicznego u ssaka.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku o wzorze (II) takiego jak określono powyżej, lub zawierającej go kompozycji farmaceutycznej, do wytwarzania leku do leczenia choroby, w której mediatorem jest aktywność receptora b 2-adrenergicznego u ssaka, wybranej z chorób układu oddechowego, uszkodzeń układu nerwowego, przedwczesnego porodu i zaburzeń metabolicznych.
Fig. 1-7 ilustrują syntezę związków o wzorze (I).
Szczegółowy opis wynalazku
Definicje
Przedmiotem wynalazku są wielowiążące związki, które są agonistami receptorów b2-adrenergicznych, kompozycje farmaceutyczne zawierające takie związki oraz ich zastosowanie do leczenia chorób, w których mediatorem są b2-adrenergiczne receptory u ssaków. Przy omawianiu takich związków, kompozycji lub sposobów, następujące terminy mają następujące znaczenia, jeśli nie wskazano inaczej. Wszelkie terminy niezdefiniowane mają znaczenia uznane w dziedzinie.
Termin C1-C6alkil ilustrują grupy takie jak metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, n-heksyl, n-decyl, tetradecyl i tym podobne.
Termin alkil podstawiony grupą hydroksylową ilustrują grupy takie jak hydroksymetyl, hydroksyetyl, hydroksypropyl.
Termin C1-C10alkilen, korzystnie mający 1 do 6 atomów węgla, ilustrują grupy takie jak metylen (-CH2-), etylen (-CH2CH2-), izomery propylenu (np. -CH2CH2CH2- i -CH(CH3)CH2-) i tym podobne.
Termin alkoksyl odnosi się do grup alkilo-O-, gdzie alkil jest taki jak tu zdefiniowano. Korzystnymi grupami alkoksylowymi są przykładowo metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, izopropoksyl, n-butoksyl, t-butoksyl, s-butoksyl, n-pentoksyl, n-heksoksyl, 1,2-dimetylobutoksyl i tym podobne.
Termin podstawiony alkoksyl odnosi się do grupy podstawiony alkilo-O-, gdzie podstawiony alkil jest taki jak zdefiniowano powyżej.
Termin C2-C6alkenyl odnosi się do monorodnika rozgałęzionej lub nierozgałęzionej nienasyconej grupy węglowodorowej, mającej od 2 do 6 atomów węgla i mającej co najmniej 1 miejsce nienasycenia winylowego. Korzystne grupy alkenylowe obejmują etenyl (-CH=CH2), n-propenyl (-CH2CH=CH2), izopropenyl (-C(CH3)=CH2) i tym podobne.
Termin fluorowiec lub halogen odnosi się do fluoru, chloru, bromu i jodu.
PL 192 567 B1
Termin farmaceutycznie dopuszczalna sól odnosi się do soli, które zachowują biologiczną skuteczność i właściwości wielowiążących związków według wynalazku i które nie są biologicznie lub inaczej niepożądane. W wielu przypadkach wielowiążące związki według wynalazku mogą tworzyć sole kwasu i/lub zasady dzięki obecności grup aminowych i/lub karboksylowych lub grup do nich podobnych.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne zasad można wytwarzać z zasad nieorganicznych i organicznych. Sole pochodzące z nieorganicznych zasad obejmują przykładowo sole sodu, potasu, litu, amonu, wapnia i magnezu. Sole pochodzące z organicznych zasad obejmują między innymi sole amin pierwszorzędowych, drugorzędowych i trzeciorzędowych. Obejmują także aminy, gdzie dwa lub trzy podstawniki, wraz z aminowym azotem, tworzą grupę heterocykliczną lub heteroarylową. Przykłady odpowiednich amin obejmują, tylko przykładowo, izopropyloaminę, trimetyloaminę, dietyloaminę, tri(izopropylo)aminę, tri(n-propylo)aminę, etanoloaminę, 2-dimetyloaminoetanol, trometaminę, lizynę, argininę, histydynę, kofeinę, prokainę, hydrabaminę, cholinę, betainę, etylenodiaminę, glukozaminę, N-alkiloglukaminę, teobrominę, puryny, piperazynę, piperydynę, morfolinę, N-etylopiperydynę i tym podobne. Należy także rozumieć, że inne pochodne kwasu karboksylowego byłyby przydatne w praktyce wynalazku, np. amidy kwasu karboksylowego, w tym karboksyamidy, niższe alkilokarboksyamidy, dialkilokarboksyamidy i tym podobne.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów można wytwarzać z kwasów nieorganicznych i organicznych. Sole pochodzące z kwasów nieorganicznych obejmują kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne. Sole pochodzące z organicznych kwasów obejmują kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas jabłkowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas cynamonowy, kwas migdałowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas salicylowy i tym podobne.
Termin farmaceutycznie dopuszczalny kation odnosi się do kationu farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Termin pseudohalogenek odnosi się do grup funkcyjnych, które reagują w reakcjach wypierania w sposób podobny do chlorowca. Takie grupy funkcyjne obejmują, przykładowo, mesyl, tosyl, grupy azydowe i cyjanowe.
Termin grupa zabezpieczająca lub grupa blokująca odnosi się do każdej grupy, która po związaniu z jednym lub kilkoma grupami hydroksylowymi, tiolowymi, aminowymi lub karboksylowymi związków (w tym ich związków pośrednich) zapobiega reakcjom na tych grupach, i która to grupa zabezpieczająca może być usuwana w konwencjonalnych etapach chemicznych lub enzymatycznych z odtworzeniem grupy hydroksylowej, tiolowej, aminowej lub karboksylowej (patrz, T.W. Greene i P.G.H. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, wyd. 2). Rodzaj konkretnej stosowanej usuwalnej grupy blokującej nie jest istotny i korzystne usuwalne grupy blokujące hydroksyl obejmują konwencjonalne podstawniki, takie jak allil, benzyl, acetyl, chloroacetyl, tiobenzyl, benzylidyn, fenacyl, t-butylo-difenylosilil i dowolną inną grupę, którą można wprowadzić chemicznie do hydroksylowej grupy funkcyjnej i później selektywnie usunąć metodami chemicznymi lub enzymatycznymi w łagodnych warunkach zgodnych z naturą produktu. Korzystne usuwalne grupy blokujące tiol obejmują grupy disiarczkowe, grupy acylowe, grupy benzylowe i tym podobne.
Korzystne usuwalne grupy blokujące grupę aminową obejmują konwencjonalne podstawniki, takie jak t-butoksykarbonyl (t-BOC), benzyloksykarbonyl (CBZ), fluorenylometoksykarbonyl (FMOC), alliloksykarbonyl (ALOC) i tym podobne, które można usunąć w konwencjonalnych warunkach zgodnych z naturą produktu.
Korzystne grupy zabezpieczające karboksyl obejmują estry takie jak metylowy, etylowy, propylowy, t-butylowy itp. które można usunąć w łagodnych warunkach zgodnych z naturą produktu.
Termin ewentualny lub ewentualnie oznacza, że dalej opisane zdarzenie, okoliczność lub podstawnik może wystąpić lub może nie wystąpić i że opis obejmuje przypadki, w których zdarzenie lub okoliczność zachodzi i przypadki, w których nie zachodzi.
Termin ligand lub ligandy stosowany tutaj oznacza związek, który jest partnerem wiązania dla receptora b2-adrenergicznego i jest związany z nim przez komplementarność. Korzystnymi ligandami są te będące agonistami lub antagonistami receptora b2-adrenergicznego. Specyficzny region lub regiony cząsteczki ligandu rozpoznawane przez receptor są określane jako domena ligandu. Ligand może być zdolny do wiązania z receptorem samodzielnie lub może wymagać obecności jed6
PL 192 567 B1 nego lub kilku nieligandowych składników wiązania (np., Ca+2, Mg+2 lub cząsteczka wody jest konieczna do związania ligandu z różnymi miejscami wiązania ligandu). Przykłady ligandów przydatnych w tym wynalazku zostały tu opisane. Specjaliści zauważą, że części struktury ligandu nieistotne dla specyficznej aktywności molekularnego rozpoznawania i wiązania można w znacznym stopniu zmieniać, zastępować lub podstawiać niespokrewnionymi strukturami (np., pomocniczymi grupami jak zdefiniowano poniżej) i, w pewnych przypadkach, pomijać całkowicie bez wpływania na oddziaływania wiązania. Podstawowym wymaganiem dla ligandu jest to, że ma on domenę ligandu jak zdefiniowana powyżej. Należy rozumieć, że termin ligand nie jest ograniczony do związków znanych z przydatności w wiązaniu z receptorem b 2-adrenergicznym (np., znanym lekiem). Specjaliści zauważą, że termin ligand może się także stosować do cząsteczki, która nie jest normalnie związana z właściwościami wiązania receptora b2-adrenergicznego. Ponadto należy zauważyć, że ligandy wykazujące marginalną aktywność lub bez przydatnej aktywności jako monomery mogą być silnie aktywne jako wielowartościowe związki ze względu na korzyści nadawane przez wielowartościowość.
Termin ligand lub ligandy w niniejszym opisie ma obejmować racemiczne postaci ligandów, jak też indywidualne enancjomery i diastereomery i ich nieracemiczne mieszaniny.
Termin moc odnosi się do minimalnego stężenia, przy którym ligand może spowodować pożądany efekt biologiczny lub terapeutyczny. Moc ligandu jest typowo proporcjonalna do jego powinowactwa do jego miejsca wiązania ligandu. W pewnych przypadkach moc może być nieliniowo skorelowana z jego powinowactwem. Przy porównywaniu mocy dwu leków, np., wielowiążącego środka i agregatu jego niepołączonych ligandów, krzywa odpowiedzi na dawkę każdego z nich jest określona w identycznych warunkach testu (np. w próbie in vitro lub in vivo w odpowiednim modelu zwierzęcym takim jak ludzki pacjent). Stwierdzenie, że wielowiążący środek daje równoważny biologiczny lub terapeutyczny efekt przy niższym stężeniu niż agregowany niepołączony ligand świadczy o polepszonej mocy.
Termin selektywność lub specyficzność jest miarą preferencji wiązania ligandu do różnych miejsc wiążących ligand (receptorów). Selektywność ligandu wobec docelowego miejsca wiązania ligandu względem innego miejsca wiązania ligandu wyraża się stosunkiem odpowiednich wartości Kd (to jest, stałych dysocjacji dla każdego kompleksu ligand-receptor) lub w przypadkach, gdy efekt biologiczny obserwuje się poniżej Kd, stosunkiem odpowiednich EC50 (to jest, stężeń dających 50% maksymalnej odpowiedzi dla ligandu oddziałującego z dwu różnymi miejscami wiązania ligandu (receptorami).
Termin miejsce wiązania ligandu określa miejsce na receptorze b-adrenergicznym, które rozpoznaje domenę ligandu i dostarcza partnera wiązania dla ligandu. Miejsce wiązania ligandu może być zdefiniowane przez struktury monomeryczne lub multimeryczne. Takie oddziaływanie może być zdolne do spowodowania unikalnego efektu biologicznego, np. agonizmu, antagonizmu, modulacji lub może podtrzymywać trwające zdarzenie biologiczne, i tym podobne.
Należy rozumieć, że miejsca wiązania ligandu na receptorze uczestniczące w biologicznych wielowartościowych oddziaływaniach wiązań są ograniczone w zmiennym stopniu przez ich powiązania wewnątrz- i międzycząsteczkowe. Na przykład, miejsca wiązania ligandu mogą być kowalencyjnie związane w pojedynczej strukturze, niekowalencyjnie związane w multimerycznej strukturze, osadzone w błonie lub biopolimerycznej substancji międzykomórkowej, i tak dalej, a więc mają mniej swobody translacyjnej i rotacyjnej niż gdyby te same struktury były obecne jako monomery w roztworze.
Terminy agonizm i antagonizm są dobrze znane w dziedzinie. Termin wpływ modulujący odnosi się do zdolności ligandu do zmiany aktywności agonisty lub antagonisty przez wiązanie z miejscem wiązania ligandu.
Termin obojętny organiczny rozpuszczalnik lub obojętny rozpuszczalnik oznacza rozpuszczalnik, który jest obojętny w warunkach reakcji opisanych w związku z nim, i obejmuje, tylko przykładowo, benzen, toluen, acetonitryl, tetrahydrofuran, dimetyloformamid, chloroform, chlorek metylenu, eter dietylowy, octan etylu, aceton, metyloetyloketon, metanol, etanol, propanol, izopropanol, t-butanol, dioksan, pirydynę i tym podobne. Jeśli nie powiedziano inaczej, rozpuszczalniki użyte w reakcjach opisanych tutaj są obojętnymi rozpuszczalnikami.
Termin terapia odnosi się do wszelkiego leczenia stanu patologicznego u ssaka, szczególnie człowieka, i obejmuje:
(i) zapobieganie zachodzeniu stanu patologicznego u pacjenta, który może mieć skłonności do stanu, lecz stan nie został jeszcze zdiagnozowany i, odpowiednio, terapia stanowi leczenie profilaktyczne stanu patologicznego;
PL 192 567 B1 (ii) hamowanie stanu patologicznego, to jest, zatrzymywanie jego rozwoju;
(iii) łagodzenie stanu patologicznego, to jest, powodowanie cofania się stanu patologicznego;
lub (iv) łagodzenie stanów mediowanych stanem patologicznym.
Termin stan patologiczny modulowany terapią ligandem obejmuje wszystkie stany chorobowe (to jest, stany patologiczne) które ogólnie w dziedzinie traktuje się jako przydatne do potraktowania ligandem receptora b2-adrenergicznego ogólnie i te stany chorobowe, które okazały się przydatne do potraktowania konkretnym wielowiążącym związkiem według wynalazku. Takie stany chorobowe obejmują, tylko przykładowo, terapię ssaka chorego na astmę, przewlekłe zapalenie oskrzeli i tym podobne.
Termin terapeutycznie skuteczna ilość odnosi się do ilości wielowiążącego związku, która jest dostateczna do zrealizowania terapii, jak zdefiniowano powyżej, gdy podaje się go ssakowi potrzebującemu takiego leczenia. Leczniczo skuteczna ilość będzie się zmieniać w zależności od pacjenta i leczonego stanu chorobowego, masy i wieku pacjenta, ostrości stanu chorobowego, sposobu podawania i tym podobnych, co może łatwo określić fachowiec.
Reprezentatywne związki o wzorze (II):
I. Reprezentatywne biwalentne wielowiążące związki o wzorze (II), w których Ar1 oznacza 4-hydroksy-3-hydroksymetylofenyl, Ar2 oznacza 1,4-fenylen, X, W, Q i Ar3 są takie, jak zdefiniowano w tabeli A poniżej, to:
T a b e l a A
Związek nr Stereochemia na C* W X -Q-Ar3 (** = stereochemia)
1A (RS) -(CH2)2- wiązanie -NH-CH2-**CH(OH)fenyl **=(S)
2A (RS) -(CH2)2- wiązanie -NH-CH2-**CH(OH)fenyl **=(R)
3A (RS) -(CH2)2- wiązanie -NH-CH2-**CH(OH)fenyl **=(RS)
4A (RS) -(CH2)2- wiązanie -NH-CH2-**CH(OH)-(4-hydroksy-3-hydroksy-metylo)fenyl **=(RS)
5A (RS) -(CH2)6-O- wiązanie -(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-** CH(OH)-(4-hydroksy-3-hydroksyetylo)fenyl **=(RS)
6A (RS) -CH2- wiązanie -NH-CH2-**CH(OH)-(4-hydroksy-3-hydroksyetylo)-fenyl **=(RS)
7A (R) -(CH2)2- wiązanie -NH-CH2-**CH(OH)fenyl **=(S)
8A (R) -(CH2)2- wiązanie -NH-CH2-**CH(OH)fenyl **=(R)
11A (RS) -(CH2)2- wiązanie -NH-CH2-**CH(OH)-O-naft-1-yl **=(RS)
III. Reprezentatywne biwalentne wielowiążące związki o wzorze (II), w których Ar1 oznacza 4-hydroksy-3-hydroksy-metylofenyl, Ar3 oznacza (4-hydroksy-3-hydroksymetylo)fenyl, X, W, Q i Ar są takie, jak zdefiniowano w tabeli C poniżej, to:
PL 192 567 B1
HO
H2 „,N^ Arl W' X >
HO - OH
H<y T a b e l a C 'OH
Związek nr Stereochemia na C* W X Ar2 Q
1C (RS) wiązanie wiązanie trans-1,4-cykloheksan -NH-CH2-**CH(OH) **=(RS)
1
V. Reprezentatywne biwalentne wielowiążące związki o wzorze (II), w których Ar1 oznacza fenyl, W oznacza -(CH2)2-, Ar2 oznacza 1,4-fenylen a -Q-Ar3 oznacza grupę [2-hydroksy-2-fenylo]etyloaminową, i X oznacza wiązanie, są przedstawione poniżej w tabeli E:
OH
T a b e l a E
Zw. nr Stereochemia na *C Stereochemia na **C
11E (RS) (RS)
22E (R) (S)
33E (R) (R)
Korzystne realizacje
Chociaż najszerszą definicję wynalazku przedstawiono w Streszczeniu wynalazku, pewne związki o wzorze (II) są korzystne.
Kiedy Ar1 oznacza pierścień fenylowy o wzorze (c):
R
R4 korzystnie oznacza atom wodoru, metyl, fluor, chlor lub metoksyl;
5
R5 korzystnie oznacza atom wodoru, hydroksyl, fluor, chlor lub grupę aminową; i
R6 korzystnie oznacza atom wodoru, chlor, fluor, hydroksyl, metoksyl, hydroksymetyl lub
-NHCHO.
PL 192 567 B1
W korzystnie oznacza wiązanie kowalencyjne, metylen, etylen, propylen, -(CH2)6-O-(CH2)3- lub -(CH2)6-O-; oraz
Ar2 korzystnie oznacza 1,4-fenylen.
Q korzystnie oznacza -NH-CH2-*CH(OH)-; -NH-*CH(CH2OH)-; -(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH2-*CH(OH)lub -NH-CH2-*CH(OH)-CH2-O- (gdzie * oznacza stereochemię R lub S);
W powyższej korzystnej grupie związków, szczególnie korzystną grupą związków jest grupa, w której:
(i) grupa Ar3 jest taka sama jak Ar1 zdefiniowana w korzystnych odmianach powyżej.
Inną szczególnie korzystną grupą związków jest grupa, w której:
(ii) Ar3 oznacza pierścień fenylowy o wzorze (d):
R7 , R8 (d) w którym:
R7 oznacza atom wodoru, metyl, propen-2-yl, fluor, chlor, metoksyl lub hydroksyl; oraz
R8 oznacza atom wodoru, fluor, chlor lub metoksyl.
3 (iii) Jeszcze inną szczególnie korzystną grupą związków jest grupa, w której Ar3 oznacza naftyl.
W powyższej korzystnej, korzystniejszej i szczególnie korzystnej grupie, jeszcze szczególnie korzystniejszą grupą jest grupa, w której:
Ar1 oznacza fenyl, 4-hydroksyfenyl, 3,4-dihydroksyfenyl, 3,4-dichlorofenyl, 2-chloro-3,4-dihydroksyfenyl, 2-fluoro-3,4-dihydroksyfenyl, 4-hydroksy-3-metoksyfenyl, 4-hydroksy-3-hydroksy-(HCONH)fenyl, 3-chlorofenylo-2,5-dimetoksyfenyl, 3,5-dichloro-4-aminofenyl, korzystnie 4-hydroksy-3-hydroksymetylofenyl, 4-hydroksy-3-(HCONH)fenyl, 3,5-dichloro-4-aminofenyl, oraz
Ar3 oznacza fenyl lub 4-hydroksy-3-hydroksymetylofenyl.
Ogólny schemat syntezy
Związki według wynalazku można wytwarzać sposobami przedstawionymi na schematach reakcji poniżej.
Substraty i reagenty użyte do wytwarzania tych związków są dostępne od przemysłowych dostawców takich jak Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wisconsin, USA), Bachem (Torrance, California, USA), Emka-Chemie lub Sigma (St. Louis, Missouri, USA) lub wytwarza się je sposobami znanymi specjalistom według procedur przedstawionych w odnośnikach takich jak Fieser i Fieser, Reagents for Organic Synthesis, Vol. 1-15 (John Wiley & Sons, 1991); Rodd, Chemistry of Carbon Compounds, Vol. 1-5 i Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989), Organic Reactions, Vol. 1-40 (John Wiley & Sons, 1991), March, Advanced Organic Chemistry, (John Wiley & Sons, wyd. 4) oraz Larock, Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
Substraty i związki pośrednie reakcji można wydzielić i oczyszczać, jeśli to pożądane, stosując konwencjonalne techniki, w tym między innymi filtrację, destylację, krystalizację, chromatografię i tym podobne. Takie substancje można badać stosując konwencjonalne środki, w tym stałe fizyczne i dane spektralne.
Ponadto należy rozumieć, że gdzie podano typowe lub korzystne warunki procesu (to jest, temperatury reakcji, czasy, stosunki molowe reagentów, rozpuszczalniki, ciśnienia, itp.), można także stosować inne warunki procesu, jeśli nie podano inaczej. Optymalne warunki reakcji mogą być różne w zależności od konkretnych użytych reagentów lub rozpuszczalników, lecz takie warunki może określić specjalista w zwykłych procedurach optymalizacji.
Dodatkowo, jak to będzie oczywiste dla specjalistów, konwencjonalne grupy zabezpieczające mogą być potrzebne dla zabezpieczenia pewnych grup funkcyjnych przed niepożądanymi reakcjami. Dobór odpowiednich grup zabezpieczających dla konkretnej grupy funkcyjnej, jak też odpowiednie warunki zabezpieczania i odbezpieczania są dobrze znane w dziedzinie. Np., liczne grupy zabezpieczające oraz ich wprowadzanie i usuwanie opisuje T. W. Greene i G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, wyd. 2, Wiley, New York, 1991 i cytowane tam odnośniki.
PL 192 567 B1
Te schematy są po prostu przykładami pewnych sposobów, którymi można zsyntetyzować związki według wynalazku, i można dokonywać różnych modyfikacji tych schematów, także sugerowanych specjaliście w niniejszym ujawnieniu.
Wytwarzanie wielowiążącego związku o wzorze (I)
Ogólnie, biwalentny wielowiążący związek o wzorze (I) można wytwarzać tak, jak zilustrowano i opisano na schematach A-D poniżej.
Biwalentny wielowiążący związek o wzorze (I) można wytwarzać dołączając kowalencyjnie ligandy, L, jak zdefiniowane w Streszczeniu wynalazku, jak pokazano na schemacie A poniżej.
Schemat A
Sposób (a) FG 1 + FG2-X-FG2
Sposób (b) /FG1 2 2 \_' + FG2-X-FG2PG odbezpieczenie
-► L1-X-FG2
FG
L1-X-FG2PG (pośredni) (II) Li-X-L2
W sposobie (a), biwalentny wielowiążący związek o wzorze (I) wytwarza się w jednym etapie, dołączając kowalencyjnie ligandy, L, do linkera, X, gdzie FG1 i FG2 oznaczają grupę funkcyjną, taką jak fluorowiec, grupa aminowa, hydroksyl, grupa tiolowa, aldehyd, keton, karboksyl, pochodne karboksylowe takie jak halogenek kwasowy, ester, amid i tym podobne.
Ten sposób jest korzystny przy wytwarzaniu związków o wzorze (I), gdzie ligandy są takie same.
W sposobie (b), związki o wzorze (I) wytwarza się etapami, dołączając kowalencyjnie jeden 12 równoważnik ligandu, L1, do ligandu X, gdzie FG1 i FG2 oznaczają grupę funkcyjną jak zdefiniowano powyżej, a FG2PG oznacza zabezpieczoną grupę funkcyjną, z wytworzeniem związku pośredniego o wzorze (II). Odbezpieczenie drugiej grupy funkcyjnej na ligandzie, następnie reakcja z ligandem L2, który może być taki sam lub inny niż ligand L1, daje związek o wzorze (I). Ten sposób jest odpowiedni do wytwarzania związków o wzorze (I), w których ligandy nie są identyczne.
Ligandy dołącza się kowalencyjnie stosując konwencjonalne techniki chemiczne zapewniające kowalencyjne wiązanie. Mechanizmy reakcji dających takie wiązania są dobrze znane w dziedzinie i obejmują stosowanie komplementarnych grup funkcyjnych, jak pokazane w tabeli I poniżej.
T a b e l a I
Reprezentatywne komplementarne grupy wiążące
pierwsza grupa reaktywna druga grupa reaktywna wiązanie
karboksyl amina amid
halogenek sulfonylu amina sulfonamid
hydroksyl halogenek alkilu/arylu eter
hydroksyl izocyjanian uretan
amina epoksyd b-hydroksyamina
amina halogenek alkilu/arylu alkiloamina
amina izocyjanian mocznik
hydroksyl karboksyl ester
amina aldehyd amina
PL 192 567 B1
Reakcja pomiędzy kwasem karboksylowym i pierwszorzędową lub drugorzędową aminą w obecności odpowiednich, dobrze znanych środków aktywujących takich jak dicykloheksylokarbodiimid, powoduje wytworzenie wiązania amidowego; reakcja pomiędzy grupą aminową i halogenkiem sulfonylu w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, pirydyna, i tym podobnych, powoduje wytworzenie wiązania sulfonamidowego; i reakcja pomiędzy grupą alkoholową lub fenolową i halogenkiem alkilu lub arylu w obecności zasady, takiej jak trietyloamina, pirydyna i tym podobne, powoduje wytworzenie wiązania eterowego.
1
Biwalentny wielowiążący związek o wzorze (II), gdzie Ar3 jest taki sam jak Ar1, X oznacza wiązanie i Q oznacza grupę 2-hydroksyetyloaminową, można wytwarzać z pochodnej acetofenonu o wzorze 1, jak pokazano na schemacie B poniżej.
Schemat B
OH
H2N W Ar2-NH2
redukcja ▼
Ar 1
OH
O H2
N-W-Ar-HN
Ar (I) (Ar1= Ar3)
Kondensacja pochodnej acetofenonu o wzorze 1 z diaminą o wzorze 2 w eterowym roztworze, takim jak tetrahydrofuranowy, daje iminę o wzorze 3. Redukcja iminy odpowiednim środkiem redukującym, takim jak borowodór, daje związek o wzorze (I). Odpowiednimi rozpuszczalnikami reakcji są tetrahydrofuran i tym podobne. Związek 1, w którym Ar1 oznacza fenyl, wytwarza się ogrzewając acetofenon w 48% kwasie bromowodorowym w dimetylosulfotlenku.
Związki o wzorze 1 można wytwarzać sposobami dobrze znanymi w dziedzinie. Np. a,a-dihydroksy-4-hydroksy-3-metoksykarbonyloacetofenon można wytwarzać ogrzewając ester metylowy kwasu 5-acetylosalicylowego w 48% kwasie bromowodorowym.
Alternatywnie, biwalentny wielowiążący związek o wzorze (II), w którym Ar3jest taki sam jak Ar1, X oznacza wiązanie i Q oznacza grupę 2-hydroksyetyloaminową, można wytwarzać z pochodnej acetofenonu o wzorze 1, jak pokazano na schemacie C poniżej.
Schemat C
Ar 1^^J + H2N W Ar2-NH2 Ar 1
OH H2 .N-W-Ar-HN.
Ar 3 2 (I) (Ar1 = Ar3)
Związek (I) można wytwarzać w reakcji epoksydu o wzorze 4 z diaminą o wzorze 2. Epoksydy 4 są dostępne w handlu lub można je wytwarzać sposobami opisanymi przez Kiersteada, R.W. i in.,
J. Med. Chem. 26, 1561-1569, (1983) lub Hetta, R. i in. Tet. Lett. 35, 9345-9348 (1994).
W innym sposobie wytwarzania biwalentnego wielowiążącego związku o wzorze (II), w których
Ar3 jest taki sam jak Ar1, X oznacza wiązanie i Q oznacza grupę 2-hydroksyetyloaminową, związki można wytwarzać z pochodnej acetofenonu o wzorze 1, jak pokazano na schemacie D poniżej.
PL 192 567 B1
Schemat D Ar 1
Br2 O
Br
NaN
CHCl3 Ar 1 Ar 1 + OHC-W-Ar2-CHO
OH .N-W-Ar —N Ar 1 Ar 3
OH H2 .N-W-Af-HN.
Ar 1 Ar 3 redukcja
N, -►
NH Ar 1 (I) (Ar1= Ar3)
Bromowanie acetofenonowej pochodnej o wzorze 5 bromem w halogenowanym organicznym rozpuszczalniku, takim jak chloroform, daje a-bromoacetofenonową pochodną o wzorze 6. Traktowanie 6 azydkiem sodu, następnie redukcja powstałego azydku 7 odpowiednim środkiem redukującym, takim jak wodorek litowo-glinowy, daje pochodną etanoloaminy o wzorze 8. Kondensacja 2 równoważników 8 z dialdehydowym związkiem 9 daje iminę o wzorze 10, którą przekształca się w związek o wzorze (II), jak opisano na schemacie A powyżej.
Użyteczność, testowanie i podawanie Użyteczność
Wielowiążące związki według wynalazku są agonistami receptorów b2-adrenergicznych. Odpowiednio wielowiążące związki i kompozycje farmaceutyczne według wynalazku są przydatne w leczeniu i zapobieganiu chorobom, w których mediatorem jest receptor b2-adrenergiczny, takim jak astma, zapalenie oskrzeli i tym podobne. Są także przydatne w leczeniu uszkodzenia układu nerwowego i przedwczesnego porodu. Uważa się także, że związki według wynalazku są przydatne w leczeniu zaburzeń metabolicznych, takich jak otyłość, cukrzyca i tym podobne.
Testowanie
Aktywność związków o wzorze (I) jako agonistów receptora b2-adrenergicznego można wykazać w wielu testach in vitroznanych fachowcom, takich jak test opisany w przykładach biologicznych 1 i 2. Można ją także testować w testach ex vivo opisanych u Balla, D. I. i in., Salmterol a Novel, Long-acting beta 2-Adrenergic Agonist: Characterization of Pharmacological Activity in Vitro and in Vivo Br. J. Pharmacol., 104, 665-671 (4991); Linden, A. i in., Sameterol, Formoterol, and Salbutamol in the Isolated Guinea-Pig Trachea: Differences in Maximum Relaxant Effect and Potency but not in Functional Atagonism. Thorax, 48, 547-553, (1993); i Bials, A. T. i in., Inventigations into Factors Determining the Duration of Action of the Beta 2-Adrenoceptor Agonist, Salmaterol. Br. J. Pharmacol., 108, 505-515 (1993); lub testach in vivo, takich jak opisane u Balla, D. I. i in., Salmterol a Novel, Long-acting beta 2-Adrenergic Agonist: Characterization of Pharmacological Activity in Vitro and in Vivo Br. J. Pharmacol., 104, 665-671 (1991); Kikkawa, H. i in., RA-2005, a Novel, Long-acting, and Selective Beta 2-Adrenoceptor Agonist: Characterization of its in vivo Bronchodilating Action in Guinea Pigs and Cats in Comparison with other Beta 2-Agonists. Biol. Pharm. Bull., 17, 1047-1052, (1994); i Anderson, G. P. Formeterol: Pharmacology. Colecular basis of Agonism and Mechanism of Long Duration of a Highly Potent and Selective Beta 2-Adrenoceptor Agonist Bronchodilator, Life Sciences. 52, 2145-2160, (1993).
Preparaty farmaceutyczne
Przy stosowaniu jako środki lecznicze, związki według wynalazku podaje się zwykle w postaci kompozycji farmaceutycznych. Te związki można podawać wieloma drogami, obejmującymi drogę doustną, doodbytniczą, przezskórną, podskórną, dożylną, domięśniową, donosową. Te związki są skuteczne jako kompozycje wstrzykiwane, wdychane i doustne. Takie kompozycje wytwarza się w sposóbdobrze znany w dziedzinie farmacji i obejmują one co najmniej jeden czynny związek.
PL 192 567 B1
Ten wynalazek obejmuje także kompozycje farmaceutyczne, które zawierają, jako składnik czynny, jeden lub kilka związków opisanych tutaj, połączonych z farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami. Przy wytwarzaniu kompozycji według wynalazku, składnik czynny zwykle miesza się z zaróbką, rozcieńcza zaróbką lub zamyka w takim nośniku, który może mieć postać kapsułki, saszetki, papieru lub innego pojemnika. Gdy zaróbka służy jako rozcieńczalnik, może on być stały, półstały lub ciekły, działając jako nośnik lub medium dla składnika czynnego. Tak więc kompozycje mogą być w postaci tabletek, pigułek, proszków, pastylek do ssania, saszetek, opłatków, eliksirów, zawiesin, emulsji, roztworów, syropów, aerozoli (jako ciało stałe lub w ciekłym medium), maści zawierających, np., do 10% wagowych związku czynnego, miękkich i twardych żelatynowych kapsułek, czopków, sterylnych roztworów do wstrzykiwania i sterylnie pakowanych proszków.
Przy wytwarzaniu preparatu może być konieczne zmielenie związku czynnego z wytworzeniem odpowiednich rozmiarów cząstek przed połączeniem z innymi składnikami. Jeśli związek czynny jest zasadniczo nierozpuszczalny, zwykle jest mielony do rozmiarów cząstek poniżej niż 200 mesh. Jeśli związek czynny jest zasadniczo rozpuszczalny w wodzie, rozmiar cząstek zwykle dobiera się przez mielenie otrzymując zasadniczo jednorodny rozkład w preparacie, np. do około 40 mesh.
Pewne przykłady odpowiednich zaróbek obejmują laktozę, dekstrozę, sacharozę, sorbitol, mannitol, skrobie, gumę arabską, fosforan wapnia, alginiany, tragakant, żelatynę, krzemian wapnia, mikrokrystaliczną celulozę, poliwinylopirolidon, celulozę, sterylną wodę, syrop i metylocelulozę. Preparaty mogą dodatkowo zawierać: środki smarujące, takie jak talk, stearynian magnezu i olej mineralny; środki zwilżające; środki emulgujące i tworzące zawiesiny; środki konserwujące, takie jak metyloi propylohydroksy-benzoesany; środki słodzące; i środki smakowe. Kompozycje według wynalazku można formułować tak, że dają szybkie, przedłużone lub opóźnione uwalnianie składnika czynnego po podaniu pacjentowi, stosując procedury znane w dziedzinie.
Kompozycje korzystnie formułuje się w postaci dawek jednostkowych, każda zawierająca od około 0,001 do około 1 g, częściej około 1 do około 30 mg, składnika czynnego. Termin postaci dawek jednostkowych odnosi się do fizycznie odrębnych jednostek odpowiednich jako pojedyncze dawki dla ludzi i innych ssaków, gdzie każda jednostka zawiera określoną ilość substancji czynnej wyliczoną dla uzyskania żądanego skutku leczniczego, w połączeniu z odpowiednią farmaceutyczną zaróbką. Korzystnie związek o wzorze (I) jak powyżej stosuje się w ilości nie większej niż około 20% wagowych kompozycji farmaceutycznej, korzystniej nie większej niż około 15% wagowych, przy czym resztę stanowią farmaceutycznie obojętne nośniki.
Związek czynny jest skuteczny w szeroki zakresie dawek i ogólnie podaje się go w farmaceutycznie skutecznej ilości. Należy jednak zrozumieć, że ilość związku rzeczywiście podawanego będzie określana przez lekarza, w świetle istotnych okoliczności, w tym leczonego stanu, wybranej drogi podawania, rzeczywiście podawanego związku i jego względnej aktywności, wieku, masy i reakcji indywidualnego pacjenta, ostrości objawów pacjenta, i tym podobnych.
Do wytwarzania stałych kompozycji takich jak tabletki, główny składnik czynny miesza się z farmaceutyczną zaróbką z wytworzeniem stałej wstępnej kompozycji zawierającej jednorodną mieszaninę związku według niniejszego wynalazku. Gdy nazywa się te wstępne kompozycje jednorodnymi, ma się na myśli to, że składnik czynny jest dyspergowany równomiernie w kompozycji, tak że kompozycję można łatwo podzielić na jednakowo skuteczne postaci dawek jednostkowych takie jak tabletki, pigułki i kapsułki. Taką wstępną kompozycję dzieli się następnie na postaci dawek jednostkowych typu opisanego powyżej, zawierające od np., 0,1 do około 500 mg składnika czynnego według niniejszego wynalazku.
Tabletki lub pigułki według niniejszego wynalazku można powlekać lub inaczej wiązać z wytworzeniem postaci dawki dającej korzyść przedłużonego działania. Np. tabletka lub pigułka może zawierać wewnętrzny dawkowany i zewnętrzny dawkowany składnik, przy czym ten ostatni ma postać otoczki na poprzednim. Dwa składniki można oddzielić jelitową warstwą, która ma się opierać rozkładowi w żołądku i pozwalać wewnętrznemu składnikowi na przejście w stanie nietkniętym do dwunastnicy lub na opóźnienie uwalniania. Wiele różnych substancji można stosować na takie warstwy lub powłoki jelitowe, i takie substancje obejmują wiele kwasów polimerycznych i mieszanin kwasów polimerycznych z takimi substancjami jak szelak, alkohol cetylowy i octan celulozy.
Ciekłe postaci, w które można włączać nowe kompozycje według niniejszego wynalazku do podawania doustnego lub przez iniekcję, obejmują roztwory wodne, dogodnie smakowe syropy, wodne lub olejowe; zawiesiny i smakowe emulsje z jadalnymi olejami, takim jak olej kukurydziany, olej baweł14
PL 192 567B1 niany, olej sezamowy, olej kokosowy lub olej arachidowy, jak też eliksiry i podobne nośniki farmaceutyczne.
Kompozycje do inhalacji lub wdmuchiwania obejmują roztwory i zawiesiny w farmaceutycznie dopuszczalnych, wodnych lub organicznych rozpuszczalnikach lub ich mieszaninach oraz proszki. Ciekłe lub stałe kompozycje mogą zawierać odpowiednie farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, jak opisano wyżej. Korzystnie kompozycje podaje się doustnie lub donosowo do układu oddechowego dla działania lokalnego lub systemowego. Kompozycje w korzystnych farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnikach można nebulizować przez stosowanie obojętnych gazów. Nebulizowane roztwory można wdychać bezpośrednio z nebulizatora lub nebulizator może być przymocowany do namiotu tlenowego lub sztucznych płuc o dodatnim ciśnieniu. Roztwór, zawiesinę lub proszkowe kompozycje można podawać, korzystnie doustnie lub donosowo, z urządzeń dostarczających preparaty w odpowiedni sposób.
P r zykłady
Poniższe preparatyki i przykłady podano dla umożliwienia specjalistom lepszego zrozumienia i praktycznego wykonania niniejszego wynalazku. Nie mają one ograniczać zakresu wynalazku, lecz po prostu ilustrować go i być przykładami.
W przykładach poniżej następujące skróty mają następujące znaczenia. Jeśli nie podano inaczej, wszystkie temperatury są w stopniach Celsjusza. Jeśli skrótu nie zdefiniowano, ma on ogólnie akceptowane znaczenie.
A cm
DCC
DMF
DMSO g
HPLC
MEM mg
MIC min ml mm mmol
N
THF μ!
μm rt Rf
NMR
ESMS ppm angstrem centymetr dicykloheksylokarbodiimid
N,N-dimetyloformamid dimetylosulfotlenek gram wysokosprawna chromatografia cieczowa minimalna pożywka podstawowa miligram minimalne stężenie hamujące minuta mililitr milimetr milimol normalny tetrahydrofuran mikrolitr mikrometr temperatura pokojowa współczynnik retencji magnetyczny rezonans jądrowy elektronatryskowe widmo masowe części na milion
PL 192 567 B1
Przykłady syntezy
Przykład 1
Synteza trans-1,4-bis{N-[2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-hydroksyetylo]amino}cykloheksanu (według fig. 1)
Etap 1
Do roztworu estru metylowego kwasu 5-acetylosalicylowego 11 (5,0 g, 25,7 mmol) w dimetylosulfotlenku (44ml) dodano 48% kwas bromowodorowy. Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze 55°C przez 24 godziny i wylano do zawiesiny lodu z wodą (~200ml), wytrącając bladożółte ciało stałe. Ciało stałe przesączono, przemyto wodą (200ml) i osuszono, otrzymując a,a-dihydroksy-4-hydroksy-3-metoksykarbonyloacetofenon 12. Produkt ponownie zawieszono w eterze etylowym (~200ml), przesączono i osuszono, otrzymując (3,41 g, 59%) czystego produktu. Rf = 0,8 (10% MeOH/CH2Cl2).
H1-NMR (4/1 CDCl3/CD3OD, 299,96 MHz): d (ppm) 8,73-8,72 (d, 1H), 8,28-8,24 (dd, 1H), 7,08-7,05 (d, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,01 (s, 3H).
Etap 2
Do zawiesiny a,a-dihydroksy-4-hydroksy-3-metoksykarbonyloacetofenonu 12 (0,3 g, 1,33 mmol) w THF (10ml) dodano roztwór trans-1,4-diaminocykloheksanu (76 mg, 0,66mmol) w THF (5ml). Powstałą zawiesinę mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia w atmosferze azotu, kiedy to zakończyło się wytwarzanie iminy według analizy TLC. Po ochłodzeniu powstałego roztworu na łaźni lodowej, do poprzedniego roztworu dodano nadmiarową ilość 2M BH3-Me2S w heksanie (4ml, 8mmol). Powstałą mieszaninę ogrzano powoli do temperatury pokojowej i poddano refluksowi przez 4 godziny w strumieniu N2. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej dodano MeOH (5ml) dla zneutralizowania nadmiarowej ilości 2M BH3-Me2S. Po wymieszaniu przez 30 minut końcowy roztwór (lub mętny roztwór) odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując bladobrunatne ciało stałe. Ciało stałe przemyto EtOAc/heksanem (1/2; 20ml) i osuszono. Surowy produkt rozpuszczono w 50% MeCN/H2O zawierającym 0,5% TFA i oczyszczono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) w skali preparatywnej, stosując liniowy gradient (5% do 50% MeCN/H2O w czasie 50 minut, 20ml/min.; detekcja przy 254 nm). Frakcje z absorpcją UV zanalizowano metodą LC-MS, wydzielając trans-1,4-bis{N-[2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-hydroksyetylo]amino}cykloheksan 13.
H1-NMR (CD3OD, 299,96 MHz): d (ppm) 7,35 (d, 2H), 7,18 (dd, 2H), 6,80-6,78 (d, 2H), 4,88-4,86 (m, 2H), 4,65 (s, 4H), 3,15 (br s, 4H), 2,89 (m, 2H), 1,68-1,55 (br m, 4H); ESMS (C24H34N2O6): obliczone 446,5, znalezione 447,5 [M+H]-.
Związek 20:
Postępując jak opisano powyżej, lecz zastępując trans-1,4-diaminocykloheksan 2-aminobenzyloaminą otrzymano 1-{N-[2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-hydroksyetylo]aminometylo}-2-{N-[2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-hydroksyetylo]amino}benzen. ESMS (C25H30N2O6): obliczone 454,5, znalezione 455,3 [M+H]+.
Związek 21:
Postępując jak opisano powyżej, lecz zastępując trans-1,4-diaminocykloheksan 2-(4-aminofenylo)etyloaminą otrzymano 1-{2-[N-2-[(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo}-2-{N-[2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]benzen. ESMS (C26H32N2O6): obliczone 468,5, znalezione 469,3 [M+H]+.
Związek 23:
Postępując jak opisano powyżej, lecz zastępując trans-1,4-diaminocykloheksan 2-aminobenzyloaminą otrzymano 1-{N-[2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-hydroksyetylo]aminometylo}-4-{N-[216
PL 192 567 B1
-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-hydroksyetylo]amino}benzen. ESMS (C25H30N2O6): obliczone 454,5, znalezione 455,5 [M+H]+, 477,3 [M+Na]+.
Przykład 2
Synteza 1-{2-[N-2-[(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo}-4-{N-[2-fenylo-2-hydroksyetylo]amino]benzenu (według fig. 2)
Do zawiesiny a,a-dihydroksy-4-hydroksy-3-metoksykarbonyloacetofenonu 12, wytworzonego w przykładzie 1, etap 1 powyżej, (0,3 g, 1,33 mmol) w THF (10 ml) dodano roztwór 2-(4-aminofenylo)etyloaminy 25 (0,181 g, 1,33 mmol) wTHF (5 ml). Powstałą zawiesinę mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia w atmosferze azotu, następnie dodano a,a-dihydroksy-acetofenon 24 (0,2 g, 1,32 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, kiedy to zakończyło się wytwarzanie iminy według analizy TLC. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni lodowej i dodano nadmiarową ilość 2M BH3-Me2S w heksanie (9ml; 18 mmol). Powstałą mieszaninę powoli ogrzano do temperatury pokojowej i poddano refluksowi przez 4 godziny w strumieniu N2. Po ochłodzeniu dodano MeOH (10 ml) dla zneutralizowania nadmiarowej ilości BH3-Me2S. Po wymieszaniu przez 30 minut w temperaturze pokojowej, końcowy roztwór (lub mętną zawiesinę) odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując bladobrunatne ciało stałe. Ciało stałe przemyto EtOAc/heksanem (1/2; 20ml) i osuszono. Surowy produkt rozpuszczono w 50% MeCN/H2O zawierającym 0,5% TFA i oczyszczono metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) w skali preparatywnej, stosując liniowy gradient (5% do 50% MeCN/H2O w czasie 50 minut, 20 ml/min.; detekcja przy 254 nm). Frakcje z absorpcją UV zanalizowano metodą LC-MS dla znalezienia 1-{2-[N-2-[(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo}-4-{N-[2-fenylo-2-hydroksyetylo]-amino]benzenu 26. ESMS (C25H30N2O4): obliczone 422,5, znalezione 423,3 [M+H]-.
Związek 27:
Postępując jak opisano powyżej, lecz zastępując a,a-dihydroksy-4-hydroksy-3-metoksykarbonyloacetofenon a,a-dihydroksyacetofenonem otrzymano 1-{2-[N-[2-fenylo-2-hydroksyetylo]aminoetylo}-4-[N-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)amino]benzen. ESMS (C24H28N2O8): obliczone 376,5, znalezione 377,0 [M+H]+.
Przykład 3
Synteza 1-{2-[N-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo}-4-[N-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)amino]benzenu (według fig. 3)
HO
Etap 1
Do roztworu 4-(2-aminoetylo)aniliny 25 (20 g, 147 mmol) w metanolu (250 ml) dodano (Boc)2O (32,4g, 148mmol) w metanolu (50ml) w temperaturze pokojowej. Po wymieszaniu przez 24 godziny mieszaninę reakcyjną zatężono do suchej masy z wytworzeniem bladożółtej oleistej pozostałości. Oleista substancja zestalała się powoli; rozpuszczono ją zatem w 5% MeOH/CH2Cl2 i podano na kolumnową chromatografię flash na krzemionce (3 do 10% MeOH/CH2Cl2). Po oczyszczeniu otrzymano
PL 192 567 B1
4-(N-Boc-2-aminoetylo)anilinę 28 jako bladożółte ciało stałe (32,95 g, 95%): Rf = 0,6 w 10% MeOH/CH2Cl2. 1H-NMR (CD3OD, 299,96 MHz): d (ppm) 6,96-6,93 (d, 2H), 6,69-6,65 (d, 2H), 3,20-3,13 (q, 2H), 2,63-2,58 (t, 2H), 1,41 (s, 9H).
Etap 2
4-(N-Boc-2-aminoetylo)anilinę 28 (1,25 g, 5,29 mmol) rozpuszczono w metanolu (30 ml), następnie dodano fenyloglioksal 24 (0,708 g, 5,28 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej, po czym dodano NaCNBH3 (0,665 g, 10,6 mmol). Końcową mieszaninę mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, zatężono i oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii flash na krzemionce (2 do 5% MeOH/CH2Cl2) z wytworzeniem N-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-4-(N-Boc-2-aminoetylo)-aniliny jako bladożółtego oleju (1,71 g, 91%): Rf = 0,18 w 5% MeOH/CH2Cl2. 1H-NMR (CD3OD, 299,96 MHz): d (ppm) 7,4-7,25 (m, 5H), 7,0-6,95 (d, 2H), 6,63-6,60 (d, 2H), 4,85-4,79 (dd, 1H), 3,3-3,21 (t, 2H), 3,2-3,15 (m, 2H), 2,64-2,5 (t, 2H), 1,42(s, 9H).
Etap 3
Roztwór N-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-4-(N-Boc-2-aminoetylo)aniliny (1,7 g, 4,77 mmol) w chlorku metylenu (10 ml) ochłodzono na łaźni lodowej i dodano powoli TFA (10 ml) w strumieniu gazowego azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę i zatężono z wytworzeniem bladożółtego oleju. Surową substancję oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami (10% do 40% MeCN/H2O w czasie 50 minut; 20ml/min.) z wytworzeniem N-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-4-(2-aminoetylo)aniliny 29 jako soli TFA (1,1 g). 1H-NMR (CD3OD, 299,96 MHz): d (ppm) 7,42-7,3 (m, 5H), 7,29-7,25 (d, 2H), 7,12-7,0 (d, 2H), 4,85-4,82 (m, 1H), 3,45-3,35 (m, 2H), 3,18-3,1 (t, 2H), 2,98-2,94 (t, 2H); ESMS (C16H20N2O1): obliczone 256,4, znalezione 257,1 [M+H]+, 278,8 [M+Na]+, 513,4 [2M+H]+.
Etap 4
Do roztworu trifluorooctanu N-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)-4-(2-aminoetylo)aniliny 29 (1,1g, 2,3mmol) w metanolu (10ml) dodano 5M roztwór NaOH (0,93ml). Po wymieszaniu przez 10 minut roztwór zatężono do suchej masy. Pozostałość rozpuszczono w THF (25ml) i dodano a,a-dihydroksy-4-hydroksy-3-metoksykarbonyloacetofenon 12 (0,514g, 2,27mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej, ochłodzono do 0°C i dodano BH3/Me2S (1,14ml, 10 M) w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną stopniowo ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i poddano refluksowi przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano powoli metanol (10ml). Po wymieszaniu przez 30 minut w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną zatężono z wytworzeniem stałej pozostałości, którą rozpuszczono w MeOH (20ml) zawierającym 10% TFA. Odparowanie składników organicznych dało bladożółty olej, który oczyszczono metodą HPLC z odwróconymi fazami: 10% do 30% MeCN/H2O w czasie 50 minut; 20 ml/minutę, otrzymując 1-{2-[N-2-(4-hydroksy-3-hydroksy-metylofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo}-4-[N-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)amino]benzen 30 jako sól TFA (0,65 g). 1H-NMR (CD3OD, 299,96 MHz): d(ppm) 7,42-7,3 (m, 6H), 7,28-7,24 (d, 2H), 7,18-7,14 (dd, 1 H), 7,1-7,07 (d, 2H), 6,80-6,77(d, 1H), 4,86-4,82 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,44-3,34 (m, 2H), 3,28-3,22 (m, 2H), 3,20-3,14 (m, 2H), 3,04-2,96 (m, 2H); ESMS (C25H30N2O4): obliczone 422,5, znalezione 423,1 [M+H]+ 404,7 [M-1H2O]+, 387,1 [M-2H2O]+.
Przykład 4
Synteza 1-{2-[N-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-hydroksyetylo]aminoetylo}-4-[N-(2-fenylo-2-(S)-hydroksyetylo)amino]benzenu (według fig. 4)
Etap 1
Roztwór 4-(N-Boc-2-aminoetylo)aniliny 28 (7,0 g, 29,6 mmol) w etanolu (100 ml) i tlenku (R)-styrenu (3,56g, 29,6mmol) poddano refluksowi przez 24 godziny. Składniki organiczne usunięto z wytworzeniem bladożółtego ciała stałego. N-(2-fenylo-2-(S)-hydroksyetylo)-4-(N-Boc-2-aminoetylo)anilinę wy18
PL 192 567B1 dzielono metodą kolumnowej chromatografii flash na krzemionce: 1/2 EtOAc/heksan do 3/1 EtOAc/heksan do 3% MeOH w 3/1 EtOAc/heksan: Rf = 0,39 w 3% MeOH/CH2Cl2.
Etap 2
Roztwór N-(2-fenylo-2-(S)-hydroksyetylo)-4-(N-Boc-2-aminoetylo)aniliny (2,5 g, 7,0 mmol) w CH2Cl2 (15ml) ochłodzono na łaźni lodowej pod strumieniem azotu i dodano powoli TFA (15ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze 0°C i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszczono w 20% MeCN/H2O i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami (5 do 2% MeCN/H2O w czasie 50 minut; 254 nm; 20ml/min.), z wytworzeniem trifluorooctanu N-(2-fenylo-2-(S)-hydroksyetylo)-4-(2-aminoetylo)aniliny 31 jako bezbarwnego oleju. 1H-NMR (CD3OD, 299,96 MHz): d (ppm); 7,45-7,25 (m, 9H), 4,9 (dd, 1H), 3,55-3,45 (m, 2H), 3,21-3,15 (t, 2H), 3,05-2,95 (t, 2H) ESMS (C16H20N2O1): obliczone 256,4, znalezione 257,1 [M+H]+, 280,2 [M+Na]+.
Etap 3
Do roztworu trifluorooctanu N-(2-fenylo-2-(S)-hydroksyetylo)-4-(2-aminoetylo)aniliny 31 (0,144 g, 0,3 mmol) w metanolu (10 ml) dodano wodny roztwór NaOH (1,0 M, 0,625 ml). Roztwór zatężono do suchej masy i pozostałość rozpuszczono w bezwodnym THF (5ml). Dodano a,a-dihydroksy-4-hydroksy-3-metoksykarbonyloacetofenon 12 (0,067 g, 0,3 mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 12 godzin w temperaturze pokojowej. Dodano BH3-Me2S (0,2 ml, 2M) w temperaturze 0°C i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 75°C przez 6 godzin. Po ochłodzeniu mieszaniny reakcyjnej na łaźni lodowej dodano powoli MeOH (5ml) dla zatrzymania reakcji i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Składniki organiczne usunięto i pozostałość rozpuszczono w TFA/MeOH (1/9; 20ml) i zatężono. Surowy produkt rozpuszczono w 20% MeCN/H2O i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC: 5 do 20% MeCN/H2O; 20 ml/min. 254 nm), otrzymując 1-{2-[N-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo}-4-[N-(2-fenylo-2-(S)-hydroksyetylo)amino]benzen 33.
1H-NMR (CD3OD, 299,96 MHz): d (ppm) 7,42-7,29 (m, 8H), 7,22-7,18 (d, 2H), 7,17-7,14 (dd, 1H), 6,80-6,77 (d, 1H), 4,9-4,85 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,5-3,34 (m, 2H), 3,28-3,25 (m, 2H), 3,19-3,14 (m, 2H), 3,04-2,98 (m, 2H); ESMS (C25H30N2O4): obliczone 422,5, znalezione 423,1 [M+H]+, 446,1 [M+Na]+.
Postępując jak opisano w przykładzie 4 powyżej, lecz zastępując (R)-tlenek styrenu (S)-tlenkiem styrenu otrzymano 1-{2-[N-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-hydroksyetylo]-amino]etylo}-4-[N-(2-fenylo-2-(R)-hydroksyetylo)amino]benzen 34.
1H-NMR (CD3OD, 299,96 MHz): d (ppm) 7,42-7,28 (m, 8H), 7,20-7,1 (m, 3H), 6,80-6,77 (d, 1H), 4,9-4,85 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,45-3,34 (m, 2H), 3,28-3,25 (m, 2H), 3,19-3,15 (m, 2H), 3,04-2,98 (m, 2H); ESMS (C25H30N2O4): obliczone 422,5, znalezione 423,1 [M+H]+, 446,1 [M+Na]+.
P r z y k ł a d 5
Synteza 1-{2-[N-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-(R)-hydroksyetylo]aminoetylo}-4-[N-(2-fenylo-2-(S)-hydroksyetylo)-amino]benzenu (według fig. 5)
Etap 1
Mieszaninę 4-(N-Boc-2-aminoetylo)aniliny 28 (10 g, 42,34 mmol), benzaldehydu (4,52ml, 44,47 mmol) i sit molekularnych 4A (10 g) w toluenie (100 ml) poddano refluksowi w temperaturze 95°C przez 15 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem bezbarwnego oleju. Olej rozpuszczono w MeOH (150ml) i dodano AcOH (0,5ml) i NaCNBH3 (2,79 g, 44,4mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez godzinę i w temperaturze pokojowej przez 2 godziny i następnie zatężono pod zmniejszonym ciśniePL 192 567 B1 niem z wytworzeniem bladożółtej oleistej pozostałości. Oczyszczanie metodą kolumnowej chromatografii flash na krzemionce: 1/1 heksan/EtOAc dało N-benzylo-4-(N-Boc-2-aminoetylo)anilinę 41 jako bezbarwny olej (11,5g, 83%). Rf = 0,75 w 1/1 heksan/EtOAc. H1-NMR (CD3OD, 299,96 MHz): d (ppm) 7,38-7,2 (m, 5H), 6,87-6,84 (d, 2H), 6,58-6,55 (d, 2H), 4,27 (s, 2H), 3,2-3,15 (m, 2H), 2,6-2,56 (t, 2H), 1,41 (s, 9H); ESMS (C20H26N2O2): obliczone 326,4, znalezione 328 [M+H]+.
Etap 2
Mieszaninę N-benzylo-4-(N-Boc-2-aminoetylo)aniliny 41 (10g, 30,7mmol) i (R)-tlenku styrenu (3,51ml, 30,7mmol) w EtOH (100ml) poddano refluksowi przez 48 godzin. Małą porcję mieszaniny reakcyjnej pobrano z cieczowej analizy chromatograficznej, która wskazała, że żądany addukt, 2-[(N-benzylo-4-[2-N-Boc-aminoetylo)anilino]-1-fenyloetanol powstał jako mniejszościowy produkt wraz z innym regioizomerem, 2-[(N-benzylo-4-[2-N-Boc-aminoetylo)anilino]-2-fenyloetanolem, w stosunku ~1/2. Odparowanie roztworu dało gęsty, bladożółty olej, który oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii flash na krzemionce: 4/1 do 2/1 heksan/EtOAc. Po wielokrotnej chromatografii otrzymano 2-[(N-benzylo-4-[2-N-Boc-aminoetylo)anilino]-1-fenyloetanol jako bezbarwny olej (4,01 g, 29%) (Rf = 0,76 w 2/1 heksan/EtOAc). H1-NMR (CD3OD, 299,96 MHz): d (ppm) 7,4-7,1 (m, 10H), 7,1-7,06 (d, 2H),
6.68- 6,65 (d, 2H), 5,0 (t, 1H), 4,52-4,46 (d, 1H), 4,26-4,22 (d, 1H), 3,76-3,68 (dd, 1H), 3,56-3,48 (dd, 1H), 3,22-3,12 (m, 2H), 2,68-2,56 (m, 2H), 1,41 (s, 9H); ESMS (C28H34N2O3): obliczone 446,6, znalezione 447,1 [M+H]+, 893,4 [2M+H]+
Etap 3
Do roztworu 2-[(N-benzylo-4-[2-N-Boc-aminoetylo)anilino]-1-fenyloetanolu (4,01 g, 8,99 mmol) w CH2Cl2 (15ml) otrzymanego na łaźni lodowej dodano TFA (15ml) pod strumieniem azotu. Po wymieszaniu w temperaturze 0°C przez 30 minut mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując bladożółty olej. Oczyszczanie metodą kolumnowej chromatografii flash na krzemionce: (1/2 heksan/EtOAc do 5% i-PrNH2, w 1/2 heksan/EtOAc) dało 2-[(N-benzylo-4-[2aminoetylo)-anilino]-1-fenyloetanol 42 jako bladożółty olej z frakcji z Rf 0,2 (5% i-PrNH2 w 1/2 heksan/EtOAc) z 74% wydajnością (2,29 g). H1-NMR (CD3OD, 299,96 MHz): d(ppm) 7,38-7,06 (m, 10H), 7,01-6,98 (d, 2H), 6,71-6,68 (d, 2H), 5,02-4,96 (dd, 1H), 4,54-4,48 (d, 1H), 4,29-4,23 (d, 1H), 3,763,67 (dd, 1H), 3,58-3,50 (dd, 1H), 2,82-2,74 (t, 2H), 2,64-2,59 (t, 2H); ESMS (C23H26N2O1): obliczone 346,5, znalezione 346,3[M]+.
Etap 4
Mieszaninę 2-[(N-benzylo-4-[2-aminoetylo)anilino]-1-fenyloetanolu 42 (2,28g, 6,59mmol), benzaldehydu (0,74 ml, 7,28 mmol) i sit molekularnych 4A (4 g) w toluenie (40 ml) ogrzewano w temperaturze 90°C przez 14 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i przesączono, i sita przepłukano toluenem. Połączone przesącze zatężono z wytworzeniem oleistej pozostałości, którą przemyto heksanem i osuszono. Pozostałość rozpuszczono w MeOH (40ml) zawierającym AcOH (0,4ml) i mieszaninę reakcyjną ochłodzono na łaźni lodowej. Dodano NaCNBH3 (0,62g, 9,87mmol) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i następnie zatężono. Oleistą pozostałość rozpuszczono w 60% MeCN/H2O i oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami (40 do 80% MeCN/H2O w czasie 30 minut; 30 ml/min.), otrzymując 2-[(N-benzylo-4-[2-N-benzyloaminoetylo)anilino]-1-fenyloetanol jako sól TFA. Produkt potraktowano alkalicznym roztworem solanki i ekstrahowano eterem (200ml). Warstwę organiczną osuszono NaSO2 i zatężono, otrzymując 2-[(N-benzylo-4-[2-N-benzyloaminoetylo)anilino]-1-fenyloetanol 43 jako bezbarwny olej (1,36 g). H1-NMR (CD3OD, 299,96 MHz): d (ppm) 7,36-7,06 (m, 15H), 6,98-6,95 (d, 2H),
6.69- 6,60 (d, 2H), 5,01-4,96 (t, 1H), 4,54-4,47 (d, 1H), 4,29-4,24 (d, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,72-3,68 (dd, 1H), 3,59-3,54 (dd, 1H), 2,80-2,74 (m, 2H), 2,70-2,64 (m, 2H); ESMS (C30H32N2O1): obliczone 436,6, znalezione 437,2 [M+H]-.
Etap 5
Stężony roztwór 2-[(N-benzylo-4-[2-N-benzyloaminoetylo)anilino]-1-fenyloetanolu (1,36 g, 3,12 mmol) i (S)-tlenek 4-benzyloksy-3-metoksykarbonylostyrenu 44 (0,887g, 3,12mmol; ~95% ee) (wytworzony jak opisują R. Hett, R. Stare, P. Helquist, Tet. Lett., 33, 9375-9378, (1994)) w toluenie (1ml) ogrzewano w temperaturze 105°C przez 72 godziny w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii flash na krzemionce (2/1 heksan/EtOAc do 3% MeOH w 1/1 heksan/EtOAc) z wytworzeniem 1-{2-[N-benzylo-N-2-(4-benzyloksy-3-metoksykarbonylofenylo)-2-(R)-hydroksy]etyloaminoetylo}-4-[N-(2-fenylo-2-(S)-hydroksy)etyloamino]benzenu 45. (Rf = 0,62 w 3% MeOH w 1/1 heksan/EtOAc),otrzymanego jako bladożółta piana (2,0g, 89%).
PL 192 567 B1
H1-NMR (CD3OD, 299,96 MHz): d (ppm) 7,67-7,66 (d, 1H), 7,49-7,42 (m, 2H), 7,38-7,0 (m, 20H), 6,88-6,85 (d, 2H), 6,65-6,62 (d, 2H), 5,15 (s, 2H), 5,05-4,98 (t, 1H), 4,6-4,54 (t, 1H), 4,53-4,46 (d, 1H), 4,28-4,22 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,72-3,64 (m, 3H), 3,56-3,46 (dd, 1H), 2,74-2,56 (m, 6H); ESMS (C47H48N2O5): obliczone 720,9, znalezione 721,4 [M+H]+, 743,3 [M+Na]+.
Etap 6
Do zawiesiny LiAlH4 (0,211 g, 5,56 mmol) w THF (40 ml) ochłodzonej na łaźni lodowej dodano 1-{2-[N-benzylo-N-2-(4-benzyloksy-3-metoksykarbonylofenylo)-2-(R)-hydroksyetylo]aminoetylo}-4-[N-(2-fenylo-2-(S)-hydroksyetylo)amino]benzen 45 (2,0 g, 2,78 mmol) w THF (10 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano powoli do temperatury pokojowej i mieszano jeszcze przez 5 godzin. Mieszaninę ochłodzono do 0°C i dodano powoli 10% NaOH (0,5 ml). Po 30 minutach powstał gęsty żel. Żel rozcieńczono THF (300 ml), przesączono i stałą masę przepłukano THF (50 ml). Przesącze połączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując oleistą pozostałość. Pozostałość oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii flash na krzemionce (2/1 heksan/EtOAc do 3% MeOH w 1/1 heksan/EtOAc) z wytworzeniem 1-{2-[N-benzylo-N-2-(4-benzyloksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-(R)-hydroksyetylo]aminoetylo}-4-[N-(2-fenylo-2-(S)-hydroksyetylo)amino]benzenu jako bezbarwnego oleju (1,28 g, 67%). H1-NMR (CD3OD, 299,96 MHz): d (ppm) 7,4-7,0 (m, 22H), 6,85-6,82 (m, 3H), 6,63-6,60 (d, 2H), 5,02-4,94 (m, 3H), 4,66 (s, 2H), 4,59-4,54 (dd, 1 H), 4,48-4,4 (d, 1 H), 4,24-4,16 (d, 1H), 3,76-3,7 (d, 1H), 3,69-3,62 (dd, 1H), 3,58-3,52 (d, 1H), 3,50-3,44 (dd, 1H), 2,76-2,54 (m, 6H); ESMS (C46H48N2O4): obliczone 692,90, znalezione 693,5 [M+H]+.
Etap 7
Roztwór 1-{2-[N-benzylo-N-2-(4-benzyloksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-(R)-hydroksyetylo]amino]etylo}-4-[N-(2-fenylo-2-(S)-hydroksyetylo)amino]benzenu (1,28 g, 1,85mmol) w EtOH (80 ml) uwodorniano pod H2 (1 atm) 10% Pd/C (0,6 g) przez 36 godzin. Po przesączeniu i przemyciu katalizatora EtOH (50ml) przesącze połączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując bladożółtą pianę, którą rozpuszczono w 10% MeCN/H2O i oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii cieczowej z odwróconymi fazami (10 do 30% MeCN/H2O (zawierający 0,3% TFA) w czasie 50 minut; 30ml/min.; 254 nm) z wytworzeniem 1-{2-[N-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-(R)-hydroksyetylo]aminoetylo}-4-[N-(2-fenylo-2-(S)-hydroksyetylo)amino]benzenu jako soli TFA (0,6 g, 50%). Czystość optyczną 1-{2-[N-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylo-fenylo)-2-(R)-hydroksyetylo]aminoetylo}-4-[N-(2-fenylo-2-(S)-hydroksyetylo)amino]benzenu 46 zanalizowano metodą kapilarnej elektroforezy stosując chiralne środowisko, i oceniono na ~93%.
H1-NMR (CD3OD, 299,96 MHz): d (ppm) 7,42-7,28 (m, 8H), 7,26-7,22 (d, 2H), 7,18-7,14 (dd, 1H), 6,80-6,77 (d, 1H), 4,88-4,82 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 3,5-3,43 (m, 2H), 3,29-3,26 (m, 2H), 3,19-4,14 (m, 2H), 3,06-3,0 (m, 2H); ESMS (C25H30N2O4): obliczone 422,5, znalezione 423,1 [M+H]+, 445,4 [M+Na]+.
Przykład 6
Synteza 1-{6-[N-[2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-[hydroksyetylo]-amino]heksyloksy}-4-{6-[N-[2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]heksyloksypropylo}benzenu (według fig.6)
Etap 1
Roztwór 3-(4-hydroksyfenylo)-1-propanolu (2,0 g, 13,1 mmol) w DMF (5 ml) dodano do roztworu DMF (35ml) zawierającego NaH (1,31g, 60% w oleju mineralnym) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ogrzano powoli do 80°C. Po mieszaniu przez godzinę w temperaturze 80°C mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano 6-bromoheksanonitryl (5,78g, 32,83mmol). Końcową mieszaninę ponownie ogrzewano do 80°C i mieszano przez 24 godziny. Mieszaninę reakPL 192 567 B1 cyjną zalano nasyconym roztworem NaCl (200 ml) i produkt ekstrahowano EtOAc (300 ml). Warstwę organiczną przemyto roztworem solanki, osuszono Na2SO4 i odparowano do suchej masy, otrzymując bladożółte ciało stałe. Oczyszczanie surowego produktu metodą kolumnowej chromatografii flash na krzemionce: 4/1 do 1/1 heksan/EtOAc dało 6-{3-[4-(5-cyjanopentyloksy)fenylo]propoksy}heksanonitryl z 30% wydajnością (1,33g). Rf=0,63 w 1/1 EtOAc/heksan. 1H-NMR (CDCl3, 299,96 MHz): d(ppm) 7,09-7,07 (d, 2H), 6,81-6,78 (d, 2H), 3,96-3,92 (t, 2H), 3,42-3,37 (m, 4H), 2,64-2,58 (t, 2H), 2,39-2,32 (m, 4H), 1,87-1,52 (m, 14H).
Etap 2
Roztwór 6-{3-[4-(5-pentyloksy)fenylo]propoksy}heksanonitrylu (1,33g, 3,88 mmol) w THF (10ml) dodano do roztworu LiAlH4(0,442g, 11,65mmol) w THF (50 ml) w temperaturze 0°C w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano powoli do refluksu i mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0°C i dodano powoli 10% NaOH roztwór (5 ml). Po 30 minutach mieszaninę reakcyjną przesączono i zebrane ciała stałe przemyto THF (100ml). Przesącz zatężono z wytworzeniem bladożółtego oleju, który oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii flash na krzemionce: 5% MeOH/CH2Cl2 do 3% i-PrNH2/20% MeOH/CH2Cl2 z wytworzeniem 6-{3-[4-(6-aminoheksyloksy)fenylo]propoksy}heksyloaminy jako bezbarwnego oleju (0,5g, 37%), który przekształcono w żądany związek postępując jak opisano w przykładzie 1, etap 2 powyżej. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej HPLC z odwróconymi fazami: 10 do 40% MeCN/H2O w czasie 40 minut; 20ml/min.; 254 nm. ESMS (C39H58N2O8): obliczone 682,8, znalezione 683,6 [M+H]+, 797,5 [M+CF3CO2H]+.
Przykład 7
Synteza 1-{2-[N-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo}-4-[N-(2-naft-1-yloksymetylo-2-hydroksyetylo)amino]benzenu (według fig. 7)
Etap 1
Roztwór EtOH (50 ml) zawierający 4-(N-Boc-2-aminoetylo)anilinę 28(0,4g, 1 ,69 mmol) i 3-(1-naftoksy)-1,2-epoksypropan 55(0,33 g, 1,65mmol) poddano refluksowi przez 18 godzin i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do suchej masy, otrzymując bladożółty olej. Rozpuszczono go w 10ml CH2Cl2, ochłodzono na łaźni lodowej i potraktowano TFA (5 ml). Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze 0°C mieszaninę odparowano, otrzymując bladoczerwony olej. Rozpuszczono go w 30% wodnym roztworze acetonitrylu i oczyszczono metodą preparatywnej HPLC: 10 do 30% MeCN/H2O w czasie 30 minut; 20ml/min.; 254 nm. Produkt 56 otrzymano jako bezbarwny olej (260 mg; sól TFA). H1-NMR (CD3OD, 299,96 MHz): d(ppm) 8,88-8,25 (dd, 1H), 7,82-7,79 (dd, 1H), 7,51-7,42 (m, 3H), 7,39-7,38 (d, 1H), 7,33-7,30 (d, 2H), 7,25-7,23 (d, 2H), 6,91-6,89 (d, 1H), 4,37-4,31 (m, 1H), 4,22-4,19 (m, 2H), 3,69-3,63 (dd, 1H), 3,67-3,54 (dd, 1H), 3,17-3,11 (t, 2H), 2,96-2,91 (t, 2H); ESMS (C21H24N2O2): obliczone 336,4, znalezione 337,5 [M+H]+ 359,6 [M+Na]+, 673,4 [2M+H]+.
Etap 2
Do roztworu związku 56 (0,13 g, 0,023 mmol; sól TFA) w 5 ml MeOH dodano 1,0 M NaOH (1,0 M, 0,46 ml). Po wymieszaniu do jednorodności roztwór odparowano do suchej masy. Pozostałość rozpuszczono w THF (10ml), następnie dodano glioksal 12 (52 mg; 0,023mmol). Powstałą zawiesinę mieszano przez 4 godziny w temperaturze otoczenia w atmosferze azotu. Po ochłodzeniu powstałego roztworu na łaźni lodowej do roztworu reakcyjnego dodano nadmiarową ilość 2M BH3-Me2S w THF (3ml; 6mmol). Powstałą mieszaninę powoli ogrzano do temperatury pokojowej i poddano refluksowi przez 4 godziny w strumieniu N2. Po ochłodzeniu gorącego roztworu do ochłodzonej mieszaniny dodano w atmosferze azotu 5ml MeOH dla wygaszenia mieszaniny reakcyjnej. Po mieszaniu przez 30 minut w temperaturze pokojowej końcowy roztwór odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzy22
PL 192 567B1 mując bladobrunatne ciało stałe. Przemyto je EtOAc/heksanem (1/2; 20ml) i osuszono. Surowy produkt rozpuszczono w 50% MeCN/H2O zawierającym 0,5% TFA i oczyszczono metodą wysokowydajnej chromatografii cieczowej (HPLC) w skali preparatywnej stosując liniowy gradient (5% do 50% MeCN/H2O w czasie 50 minut, 20ml/min.; detekcja przy 254 nm). Frakcje z absorpcją UV zanalizowano metodą LC-MS dla znalezienia żądanego produktu, 1-{2-[N-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo}-4-[N-(2-naft-1-yloksymetylo-2-hydroksyetylo)amino]benzenu 57. ESMS (C30H34N2O5): obliczone 502,6, znalezione 503,2 [M+H]+, 525,6 [M+Na]+.
Przykłady formulacji Przykład 1
Wytwarza się twarde żelatynowe kapsułki zawierające następujące składniki:
Ilość
Składnik (mg/kapsułkę)
Składnik czynny 30,0
Skrobia 305,0
Stearynian magnezu 5,0
Powyższe składniki miesza się i wprowadza do twardych żelatynowych kapsułek w ilości 340 mg.
Przykład 2
Tabletki wytwarza się stosując poniższe składniki:
Ilość
Składnik (mg/tabletkę)
Składnik czynny 25,0
Celuloza, mikrokrystaliczna 200,0
Krzemionka koloidalna 10,0
Kwas stearynowy 5,0
Składniki miesza się i prasuje z wytworzeniem tabletek, każdej o wadze 240 mg
Przykład 3
Wytwarza się preparat do inhalacji suchego proszku zawierający następujące składniki:
Składnik % wagowych
Składnik czynny 5
Laktoza 95
Składnik czynny miesza się z laktozą i mieszaninę dodaje się do urządzenia do inhalacji suchego proszku.
Przykład 4
Tabletki, każda zawierająca 30 mg składnika czynnego, wytwarza się jak następuje:
Ilość
Składnik (mg/tabletkę)
Składnik czynny 30,0 mg
Skrobia 45,0 mg
Mikrokrystaliczna celuloza 35,0 mg
Poliwinylopirolidon 4,0 mg
(jako 10% roztwór w sterylnej wodzie)
Karboksymetyloskrobia sodowa 4,5 mg
Stearynian magnezu 0,5 mg
Talk 1,0 mg
Łącznie 120,0 mg
Składnik czynny, skrobię i celulozę przepuszcza się przez sito US nr 20 i starannie miesza. Roztwór poliwinylopirolidonu miesza się z otrzymanym proszkiem, i następnie przepuszcza się przez sito US nr 16. Wytworzone granulki osusza się w temperaturze 50° do 60°C i przepuszcza przez sito US nr 16. Następnie do granulek dodaje się karboksymetyloskrobię sodową, stearynian magnezu i talk, przedtem przepuszczone przez sito US nr 30, po czym granulki po zmieszaniu, prasuje się na tabletkarce z wytworzeniem tabletek, każda o wadze 120 mg.
PL 192 567 B1
P r z y k ł a d 5
Kapsułki, każda zawierająca 40 mg leku, wytwarza się jak następuje:
Ilość
Składnik (mg/kapsułkę)
Składnik czynny 40,0 mg
Skrobia 109,0 mg
Stearynian magnezu 1,0 mg
Łącznie 150,0 mg
Składnik czynny, skrobię i stearynian magnezu miesza się, przepuszcza się przez sito US nr 20 i wprowadza do twardych żelatynowych kapsułek w ilości 150 mg.
P r z y k ł a d 6
Czopki, każdy zawierający 25 mg składnika czynnego wytwarza się jak następuje:
Składnik Ilość
Składnik czynny 25 mg
Glicerydy nasyconego kwasu tłuszczowego do 2000 mg
Składnik czynny przepuszcza się przez sito US nr 60 i zawiesza w glicerydach nasyconego kwasu tłuszczowego uprzednio stopionych z użyciem minimalnej koniecznej ilości ciepła. Mieszaninę wylewa się następnie do formy na czopki o nominalnejpojemności 2,0 g i pozostawia do oziębienia.
P r z y k ł a d 7
Zawiesiny, każda zawierająca 50 mg leku na 5,0ml dawkę, wytwarza się jak następuje:
Składnik
Składnik czynny
Żywica ksantanowa
Karboksymetyloceluloza sodowa (11%)
Mikrokrystaliczna celuloza (89%)
Sacharoza
Benzoesan sodu
Środek smakowy i barwnik
Oczyszczona woda do
Ilość 50,0 mg 4,0 mg
50,0 mg 1,75 g
10,0 mg q.v.
5,0ml
Składnik czynny, sacharozę i żywicę ksantanową miesza się, przepuszcza przez sito US nr 10 i następnie miesza z wcześniej wytworzonym roztworem mikrokrystalicznej celulozy i karboksymetylocelulozy sodowej w wodzie. Benzoesan sodu, środek smakowy i barwnik rozcieńcza się małą ilością wody i dodaje z mieszaniem. Następnie dodaje się ilość wody odpowiednią dla wytworzenia żądanej objętości.
P r z y k ł a d 8
Preparat można wytworzyć jak następuje:
Ilość
Składnik (mg/kapsułkę)
Składnik czynny 15,0 mg
Skrobia 407,0 mg
Stearynian magnezu 3,0 mg
Łącznie 425,0 mg
Składnik czynny, skrobię i stearynian magnezu miesza się, przepuszcza przez sito US nr 20 i wprowadza do twardych żelatynowych kapsułek w ilości 425,0 mg.
P r z y k ł a d 9
Preparat można wytworzyć jak następuje:
Składnik Ilość
Składnik czynny Olej kukurydziany
5,0 mg 1,0ml
P r z y k ł a d 10
Preparat miejscowy można wytwarzać jak następuje: Składnik Ilość
Składnik czynny 1-10 g
PL 192 567 B1
Wosk emulgujący 30 g
Ciekła parafina 20 g
Biała miękka parafina do 100 g
Białą miękką parafinę ogrzewa się do stopienia. Dołącza się ciekłą parafinę i wosk emulgujący i miesza do rozpuszczenia. Dodaje się składnik czynny i miesza całość aż do zdyspergowania. Mieszaninę ochładza się następnie do zestalenia.
Inny korzystny preparat stosowany w sposobach według niniejszego wynalazku wykorzystuje urządzenia do podawania przezskórnego (plastry). Takie przezskórne plastry można stosować dla uzyskiwania ciągłej lub nieciągłej infuzji związków według niniejszego wynalazku w kontrolowanych ilościach. Konstrukcja i zastosowanie przezskórnych plastrów do podawania środków farmaceutycznym jest dobrze znane w dziedzinie. Patrz np. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5023252, z 11 czerwca 1991, dołączany niniejszym w całości jako odnośnik. Takie plastry można wytwarzać do dostarczania ciągłego, pulsacyjnego lub na żądanie środków farmaceutycznych.
Inne odpowiednie formulacje do stosowania w niniejszym wynalazku można znaleźć w Remington's Pharmaceutical Sciences, red. E. W. Martin (Mack Publishing Company, wyd. 18, 1990).
Przykłady biologiczne
Przykład 1
Test funkcjonalny receptora b2-adrenergicznego in vitro
Aktywność funkcjonalną związków według wynalazku względem receptora b2-adrenergicznego testowano jak następuje.
Szczepienie i wzrost komórek:
Podstawowe komórki mięśnia gładkiego oskrzeli mężczyzn w wieku 21 lat (Clonetics, San Diego, CA) zaszczepiono w ilości 50000 komórek/dołek w 24-dołkowych płytkach do hodowli kultur. Użytą pożywką była SmBM-2 Clonetic suplementowana hEGF, insuliną, hFGF i płodową surowicą cielęcą. Komórki hodowano przez dwa dni w temperaturze 37°C, 5% CO2, aż do powstania zlewających się pojedynczych warstw.
Agonistyczna stymulacja komórek
Pożywkę odessano z każdego dołka i zastąpiono 250 ml świeżej pożywki zawierającej 1 mM IBMX, inhibitora fosfodiesterazy (Sigma, St Louis, MO). Komórki inkubowano przez 15 minut w temperaturze 37°C i następnie dodano 250 ml agonisty w odpowiednim stężeniu. Komórki inkubowano przez dodatkowe 10 minut. Pożywkę odessano i dodano do komórek 500 ml zimnego 70% EtOH, a następnie usunięto do pustej 96-dołkowej płytki o głębokich dołkach po około 5 minutach. Ten etap powtórzono. Płytkę o głębokich dołkach wirowano następnie w szybkiej wirówce, aż osuszono całość EtOH, pozostawiając suche granulki. cAMP (pmol/dołek) zbadano ilościowo stosując zestaw cAMP ELISA ze Stratagene (La Jolla, CA). Krzywe EC50 wygenerowano stosując 4-parametrowe równanie dopasowujące:
y = (a-d)/(1+ (x/c)b) + d, gdzie, y = cpm a = łączne wiązanie c = IC50 x = [związek] d = wiązanie NS b = nachylenie
Ustalić wiązanie NS i zmieniać wszystkie inne parametrów.
Przykład 2
Test wiązania radioligandu do receptora b2-adrenergicznego in vitro
Aktywność związków według wynalazku względem wiązania receptora b2-adrenergicznego można testować jak następuje. Błony komórek SF9 zawierające receptor b1 lub b2-adrenergiczny
125 (NEN, Boston, MA) inkubowano z 0,07 nM 125I-jodocyjanopindololu (NEN, Boston, MA) w buforze wiązania zawierającym 75 mM Tris-HCl (pH 7,4), 12,5 mM MgCl2 i 2 mM EDTA i zmienne stężenia testowanych związków lub tylko buforu (kontrola) w 96-dołkowych płytkach. Płytki inkubowano w temperaturze pokojowej z wytrząsaniem przez godzinę. Związany z receptorem radioligand zebrano przez filtrację z 96-dołkowych płytek filtracyjnych GF/B (Packard, Meriden, CT) wstępnie zablokowanych 0,3% polietylenoiminą i przemyto dwukrotnie 200 μl PBS stosując zbieracz komórek. Filtry przemyto trzykrotnie 200 μl PBS stosując zbieracz komórek i następnie znów umieszczono w zawiesinie w 40 μl koktajlu scyntylacyjnego. Związaną z filtrem radioaktywność mierzono licznikiem scyntylacji i krzywe EC50 wygenerowano stosując 4-parametrowe równanie dopasowujące opisane powyżej.

Claims (15)

1.Biwalentnewielowiążące związki o wzorze (II):
OH Ar 1 H 2 3
N W Ar-X-Q-Ar (II) w którym:
Ar1 oznacza pierścień fenylowy o wzorze (c):
(c)
R4 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, (C1-C6)alkilu, fluorowca i (C1-C6)alkoksylu;
5
R5 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, hydroksylu, fluorowca i grupy aminowej;
R6 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, fluorowca, hydroksylu, (C1-C6)alkoksylu, (C1-C6)alkilu podstawionego grupą OHi grupy -NRC(O)R, w której R oznacza atom wodoru lub (C1-C6)alkil;
1 lub Ar1 oznacza 2,8-dihydroksychinolin-5-yl;
Ar3 oznacza:
(i) pierścień fenylowy o wzorze (c) takim jak powyżej; lub (ii) pierścień fenylowy o wzorze (d):
w którym:
R7 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, fluorowca, (C1-C6)alkilu, (C2-C6)alkenylu, (C1-C6)alkilu podstawionego grupą OH, (C1-C6)alkoksylu, podstawionego (C1-C6)alkoksylu i grupy hydroksylowej;
R8 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, fluorowca, (C1-C6)alkoksylu i podstawionego (C1-C6)alkoksylu; lub (iii) naftyl;
W oznacza wiązanie lub łańcuch C1-C10alkilenowy, w którym jeden lub więcej atomów węgla w grupie alkilenowej jest ewentualnie zastąpione przez -O-;
Ar2 oznacza cykloheksylen, ewentualnie podstawiony metylem, lub fenylen;
X oznacza wiązanie kowalencyjne;
Q oznacza -NH-CH2-CH(OH)-, -NH-CH(CH2OH)-; -(CH2)3-O-(CH2)6-NH-CH(OH); lub -NH-CH2-CH(OH)-O-;
oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
2. Związek według zastrz. 1, w którym w Ar1:
R4 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodorui chloru;
PL 192 567 B1 5
R5 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, hydroksylu, i grupy aminowej; i R6 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, chloru, hydroksymetylu i -NHCHO.
3. Związek według zastrz. 1, w którym Ar1 oznacza 4-hydroksy-3-hydroksymetylofenyl, 4-hydroksy-3-(HCONH)-fenyl, 3,5-dichloro-4-aminofenyl lub 2,8-dihydroksychinolin-5-yl.
4. Związek według któregokolwiek z zastrz. 1 do 3, w którym Ar3 oznacza:
(i) pierścień fenylowy o wzorze (c), w którym:
R4 oznacza atom wodoru; i 5
R5 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, hydroksylu, i grupy aminowej;
R6 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodorui hydroksymetylu; lub (ii) pierścień fenylowy o wzorze (d), w którym:
R7 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, metylu, fluoru, chloru, metoksylu i hydroksylu; i
R8 jest wybrany z grupy składającej się z atomu wodoru, fluoru, chloru i metoksylu.
5. Związek według zastrz. 1 do 4, w którymAr2 oznacza 1,4-fenylen.
6. Związek według zastrz. 1 do 5, w którym W oznacza wiązanie, grupę metylenową, grupę etylenową, lub -(CH2)6-O-.
3
7. Związek według zastrz. 6, w którym Ar3 oznacza fenyl lub 4-hydroksy-3-hydroksymetylofenyl.
8. Związek według zastrz. 1, mający wzór:
w którym stereochemia przy atomach węgla C* i C** jest wybrana z grupy składającej się z (RS) i (RS); (RS) i (R); (RS) i (S); (R) i (S); oraz (R) i (R);
oraz ich dopuszczalne farmaceutycznie sole.
9. Związek według zastrz. 8, w którym stereochemia przy węglach C* i C** jest (R) i (R).
10. Związek według zastrz. 1, którym jest jeden z następujących związków: trans-1,4-bis{N-[2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-hydroksyetylo]amino}cykloheksan; 1-{N-[2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-hydroksyetylo]aminometylo}-2-N-[2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-hydroksyetylo]amino}benzen;
1-{2-[N-2-[(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo}-4-{N-[2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-hydroksyetylo]amino}benzen;
1-{N-[2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-hydroksyetylo]aminometylo}-4-{N-[2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-hydroksyetylo]amino}benzen;
1-{2-[N-2-[(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-hydroksyetylo]amino}-etylo}-4-{N-[2-fenylo-2-hydroksyetylo]amino]benzen;
1-{2-[N-[2-fenylo-2-hydroksyetylo]aminoetylo}-4-[N-(2-fenylo-2-hydroksyetylo)amino]benzen;
1-{2-[N-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo}-4-[N-(2-fenylo-2-(S)-hydroksyetylo)amino]benzen;
1-{2-[N-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo}-4-[N-(2-fenylo-2-(R)-hydroksyetylo)amino]benzen;
1-{2-{N-2-(4-hydroksy-3-hydroksymetylofenylo)-2-(R)-hydroksyetylo]aminoetylo}-4-[N-(2-fenylo-2-(S)-hydroksyetylo)amino]benzen;
1-{2-[N-2-(4-hydroksy-3-hydroksy-metylofenylo)-2-hydroksyetylo]amino]etylo}-4-[N-(2-naft-1-yloksymetylo-2-hydroksyetylo)amino]benzen.
11. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i skuteczną ilość związku zdefiniowanego w którymkolwiek z zastrz. 1 do 10.
PL 192 567 B1
12. Związek jak określony w zastrz. 1 do 10lub kompozycja jak określona w zastrz. 11, do stosowania jako lek.
13. Zastosowanie związku określonego jak w zastrz. 1 do 10lub kompozycji farmaceutycznej określonej jak w zastrz. 12, do wytwarzania leku do leczenia choroby, w której mediatorem jest aktywność receptora b2-adrenergicznego u ssaka, wybranej z chorób układu oddechowego, uszkodzeń układu nerwowego, przedwczesnego porodu i zaburzeń metabolicznych.
14. Zastosowanie według zastrz. 13, w którym chorobą jest astma lub przewlekłe zapalenie oskrzeli.
15. Zastosowanie według zastrz. 13, w którym zaburzeniem metabolicznym jest otyłość lub cukrzyca.
PL346411A 1998-06-08 1999-06-07 Biwalentne, wielowiążące związki, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie PL192567B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8846698P 1998-06-08 1998-06-08
US9293898P 1998-07-15 1998-07-15
PCT/US1999/011804 WO1999064035A1 (en) 1998-06-08 1999-06-07 β2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL346411A1 PL346411A1 (en) 2002-02-11
PL192567B1 true PL192567B1 (pl) 2006-11-30

Family

ID=26778693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL346411A PL192567B1 (pl) 1998-06-08 1999-06-07 Biwalentne, wielowiążące związki, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie

Country Status (23)

Country Link
US (5) US6362371B1 (pl)
EP (19) EP1003540A1 (pl)
JP (9) JP2002517457A (pl)
KR (1) KR100593430B1 (pl)
CN (1) CN1193788C (pl)
AP (1) AP1869A (pl)
AR (5) AR031973A1 (pl)
AT (1) ATE302748T1 (pl)
AU (18) AU4543599A (pl)
BR (1) BR9910832A (pl)
CA (19) CA2318894A1 (pl)
DE (1) DE69926861T2 (pl)
DK (1) DK1019075T3 (pl)
ES (1) ES2247814T3 (pl)
HU (1) HUP0201545A3 (pl)
IL (1) IL137412A0 (pl)
NO (1) NO20006220L (pl)
PE (1) PE20000878A1 (pl)
PL (1) PL192567B1 (pl)
SG (5) SG93205A1 (pl)
TR (1) TR200003650T2 (pl)
TW (1) TWI252222B (pl)
WO (19) WO1999064031A1 (pl)

Families Citing this family (197)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6025154A (en) 1995-06-06 2000-02-15 Human Genome Sciences, Inc. Polynucleotides encoding human G-protein chemokine receptor HDGNR10
US6713651B1 (en) 1999-06-07 2004-03-30 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6362371B1 (en) 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists
US6919178B2 (en) 2000-11-21 2005-07-19 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Extended tethering approach for rapid identification of ligands
US6998233B2 (en) 1998-06-26 2006-02-14 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Methods for ligand discovery
KR100623095B1 (ko) * 1998-10-22 2006-09-11 지옥표 항암 활성이 있는 티몰 유도체 및 이를 포함하는 항암제
US20090216118A1 (en) * 2007-07-26 2009-08-27 Senorx, Inc. Polysaccharide markers
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6593497B1 (en) 1999-06-02 2003-07-15 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
AU7073400A (en) 1999-08-27 2001-03-26 Eli Lilly And Company Biaryl-oxa(thia)zole derivatives and their use as ppars modulators
FR2801305B1 (fr) * 1999-11-24 2002-12-06 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
OA11558A (en) * 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
UA73965C2 (en) * 1999-12-08 2005-10-17 Theravance Inc b2 ADRENERGIC RECEPTOR ANTAGONISTS
GB0008172D0 (en) * 2000-04-05 2000-05-24 Astrazeneca Ab Therapy
DE10021106A1 (de) * 2000-05-02 2001-11-08 Univ Stuttgart Polymere Membranen
SK18062002A3 (sk) * 2000-06-22 2003-07-01 Novartis Ag Pevné orálne farmaceutické kompozície obsahujúce valsartan
US6451814B1 (en) * 2000-07-17 2002-09-17 Wyeth Heterocyclic β-3 adrenergic receptor agonists
CA2423462A1 (en) * 2000-10-05 2002-04-11 Immunex Corporation Nectin polypeptides, polynucleotides, methods of making and use thereof
SE0004782D0 (sv) * 2000-12-22 2000-12-22 Schmidt Ann Christin Koch Blockeringsmedel
US6451813B1 (en) 2001-01-26 2002-09-17 R. T. Alamo Ventures I, Llc Treatment of gastroparesis in certain patient groups
US7175988B2 (en) 2001-02-09 2007-02-13 Human Genome Sciences, Inc. Human G-protein Chemokine Receptor (CCR5) HDGNR10
DE10111843A1 (de) 2001-03-13 2002-09-19 Boehringer Ingelheim Pharma Verbindungen zur Behandlung von inflammatorischen Erkrankungen
JPWO2002083127A1 (ja) * 2001-04-09 2004-09-30 宮田　敏男 蛋白修飾物生成抑制組成物
WO2002087503A2 (en) * 2001-04-26 2002-11-07 Vanderbilt University Compositions and methods for treating colorectal polyps and cancer
AU783516B2 (en) * 2001-04-30 2005-11-03 Warner-Lambert Company Methods, kits and compositions for using pyrrole derivatives
ES2237515T3 (es) * 2001-09-14 2005-08-01 Schwarz Pharma Ag Dispositivo de administracion transdermica para el tratamiento de trastornos del tracto urinario.
UA78529C2 (en) 2001-10-10 2007-04-10 Wyeth Corp Derivatives of [[2-(amino-3,4-dioxo-1-cyclobutene-1-yl)amino]alkyl] acid for treating pain
US7220877B2 (en) 2001-10-17 2007-05-22 Novo Nordisk A/S Compounds, their preparation and use
TWI249515B (en) * 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
WO2003042160A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
US20030229058A1 (en) * 2001-11-13 2003-12-11 Moran Edmund J. Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US7393934B2 (en) 2001-12-21 2008-07-01 Human Genome Sciences, Inc. Human G-protein chemokine receptor (CCR5) HDGNR10
CA2477739A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-12 Mallinckrodt Inc. Method and system for separation and purification of at least one narcotic alkaloid using reverse phase preparative chromatography
WO2004065621A1 (en) 2002-03-01 2004-08-05 Dyax Corp. Kdr and vegf/kdr binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US8623822B2 (en) 2002-03-01 2014-01-07 Bracco Suisse Sa KDR and VEGF/KDR binding peptides and their use in diagnosis and therapy
US7794693B2 (en) 2002-03-01 2010-09-14 Bracco International B.V. Targeting vector-phospholipid conjugates
US7261876B2 (en) 2002-03-01 2007-08-28 Bracco International Bv Multivalent constructs for therapeutic and diagnostic applications
AUPS127202A0 (en) * 2002-03-20 2002-04-18 Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research, The Therapeutic ion channel blocking agents and methods of use thereof
GB0211230D0 (en) 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
EP1507754A1 (en) 2002-05-28 2005-02-23 Theravance, Inc. Alkoxy aryl beta-2 adrenergic receptor agonists
TW200409746A (en) * 2002-07-26 2004-06-16 Theravance Inc Crystalline β2 adrenergic receptor agonist
TW200420573A (en) * 2002-09-26 2004-10-16 Rib X Pharmaceuticals Inc Bifunctional heterocyclic compounds and methods of making and using same
DE10251170A1 (de) * 2002-10-31 2004-05-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7816385B2 (en) 2002-12-20 2010-10-19 High Point Pharmaceuticals, Llc Dimeric dicarboxylic acid derivatives, their preparation and use
PE20040950A1 (es) * 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
CN101239970B (zh) * 2003-02-14 2011-07-20 施万制药 联苯衍生物
TWI324150B (en) * 2003-02-28 2010-05-01 Novartis Ag Process for preparing 5-[(r)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one salt
CN1780846A (zh) * 2003-03-05 2006-05-31 Rib－X医药品有限公司 双官能杂环化合物及其制备和使用方法
JP4767842B2 (ja) * 2003-04-01 2011-09-07 セラヴァンス， インコーポレーテッド β２アドレナリン作用性レセプターアゴニスト活性およびムスカリン性レセプターアンタゴニスト活性を有するジアリールメチル化合物および関連化合物
US7253153B2 (en) 2003-04-09 2007-08-07 Wyeth Derivatives of [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabicyclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-yl)alkyl] phosphonic acid and methods of use thereof
JP4467910B2 (ja) * 2003-05-16 2010-05-26 東芝モバイルディスプレイ株式会社 アクティブマトリクス型表示装置
TW200510277A (en) * 2003-05-27 2005-03-16 Theravance Inc Crystalline form of β2-adrenergic receptor agonist
EP1626970B1 (en) * 2003-05-28 2009-07-08 Theravance, Inc. Azabicycloalkane compounds as muscarinic receptor antagonists
TW200526547A (en) * 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
GT200400213A (es) 2003-10-22 2007-09-05 Metodos para la preparacion del acido {2-[(8,9)-dioxo-2,6-diaza-biciclo[5.2.0]-non-1(7)-en-2-il]etil} fosfonico y esteres del mismo
WO2005042554A1 (en) * 2003-10-30 2005-05-12 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Bifunctional macrolide heterocyclic compounds and methods of making and using the same
US20070270357A1 (en) * 2003-11-18 2007-11-22 Farmer Jay J Bifunctional Macrolide Heterocyclic Compounds and Methods of Making and Using the Same
TW200531692A (en) * 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
AU2005214154B2 (en) 2004-01-22 2008-01-24 Pfizer Inc. Sulfonamide derivatives for the treatment of diseases
PT1708991E (pt) 2004-01-22 2007-12-14 Pfizer Derivados de sulfonamida para o tratamento de doenças
WO2005080375A1 (en) * 2004-02-13 2005-09-01 Theravance, Inc. Crystalline form of a biphenyl compound
US8202843B2 (en) 2004-02-27 2012-06-19 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds and methods of making and using the same
CA2559809A1 (en) 2004-03-12 2005-11-10 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies against human g-protein chemokine receptor (ccr5) hdgnr10
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
US7402673B2 (en) * 2004-06-03 2008-07-22 Theravance, Inc. Diamine β2 adrenergic receptor agonists
CN1964976A (zh) * 2004-06-08 2007-05-16 马林克罗特公司 从鸦片中提取生物碱
US7737163B2 (en) 2004-06-15 2010-06-15 Pfizer Inc. Benzimidazolone carboxylic acid derivatives
BRPI0512046A (pt) 2004-06-15 2008-02-06 Pfizer derivados de ácido benzimidazolona carboxìlico
US7781478B2 (en) 2004-07-14 2010-08-24 Ptc Therapeutics, Inc. Methods for treating hepatitis C
US7317023B2 (en) * 2004-07-21 2008-01-08 Theravance, Inc. Diaryl ether β2 adrenergic receptor agonists
EP1833822A2 (en) * 2004-08-16 2007-09-19 Theravance, Inc. Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
TWI374883B (en) 2004-08-16 2012-10-21 Theravance Inc Crystalline form of a biphenyl compound
EP1778626A1 (en) * 2004-08-16 2007-05-02 Theravance, Inc. Compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
WO2006031556A2 (en) * 2004-09-10 2006-03-23 Theravance. Inc. Amidine substituted aryl aniline compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
NZ556627A (en) 2005-02-22 2010-09-30 Pfizer Oxyindole derivatives as 5HT4 receptor agonists
MX2007012084A (es) 2005-03-30 2007-11-21 Schering Corp Medicamentos y metodos que combinan un anticolinergico, un corticosteroide y un agonista beta de accion prolongada.
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
JP2008537887A (ja) * 2005-04-15 2008-10-02 ボード、オブ、トラスティーズ、オブ、ミシガン、ステイト、ユニバーシティ アスコルベート結合ペプチド
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
US8429052B2 (en) * 2005-07-19 2013-04-23 Lincoln National Life Insurance Company Method and system for providing employer-sponsored retirement plan
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
RU2442771C2 (ru) 2005-08-08 2012-02-20 Арджента Дискавери Лтд Производные бицикло[2,2,1]гепт-7-иламина и их применения
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7855196B2 (en) 2005-08-22 2010-12-21 Pierre Mainville Composition comprising a benzodiazepine agonist and a benzodiazepine antagonist
MY144906A (en) 2005-10-21 2011-11-30 Novartis Ag Human antibodies against il13 and therapeutic uses
WO2007050795A2 (en) * 2005-10-25 2007-05-03 Alvine Pharmaceuticals, Inc. Transglutaminase inhibitors and methods of use thereof
EP2314289A1 (en) * 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
GB0602778D0 (en) * 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
KR100643519B1 (ko) * 2006-02-13 2006-11-13 주식회사 시드컴 동영상 처리 프로세서가 탑재된 이동통신 단말기용 동영상촬영 원격제어장치 및 이의 제어방법
TW200745163A (en) 2006-02-17 2007-12-16 Syntonix Pharmaceuticals Inc Peptides that block the binding of IgG to FcRn
US20070287707A1 (en) * 2006-02-28 2007-12-13 Arrington Mark P Phosphodiesterase 10 inhibitors
TW200745084A (en) * 2006-03-08 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
PE20080361A1 (es) 2006-04-21 2008-06-03 Novartis Ag Compuestos derivados de purina como activadores del receptor de adenosina a2a
TW200811105A (en) * 2006-04-25 2008-03-01 Theravance Inc Dialkylphenyl compounds having beta2 adrenergic receptor agonist and muscarinic receptor antagonist activity
WO2007127809A2 (en) * 2006-04-27 2007-11-08 Kuldeep Razden P8 modulation to control hypertension
CA2662684A1 (en) * 2006-09-15 2008-08-21 The Burnham Institute High affinity ephb receptor binding compounds and methods of use thereof
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
TW200833670A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
DE602007011670D1 (de) 2007-01-10 2011-02-10 Irm Llc Verbindungen und zusammensetzungen als kanal-aktivierende proteasehemmer
JP2010516734A (ja) 2007-01-24 2010-05-20 グラクソ グループ リミテッド ３，５−ジアミノ−６−（２，３−ジクロロフェニル）−１，２，４−トリアジンまたはｒ（−）−２，４−ジアミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−６−フルオロメチルピリミジンを含む医薬組成物
GB0702458D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 668
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
US20100239551A1 (en) 2007-02-09 2010-09-23 Irm Llc Compounds and compositions as channel activating protease inhibitors
AU2008226791B2 (en) * 2007-03-12 2014-01-16 Nektar Therapeutics Oligomer-antihistamine conjugates
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
CN105250285B (zh) 2007-04-11 2019-09-06 奥默罗斯公司 预防和治疗成瘾的组合物和方法
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
US8318935B2 (en) 2007-05-07 2012-11-27 Novartis Ag Organic compounds 75074
EP2203471A2 (en) * 2007-08-09 2010-07-07 Syntonix Pharmaceuticals, Inc. Immunomodulatory peptides
US8119629B2 (en) 2007-10-03 2012-02-21 Bristol-Meyers Squibb Company Carboxamide GABAA α2 modulators
ES2320961B1 (es) * 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
EP2231280B1 (en) 2007-12-10 2016-08-10 Novartis AG Amiloride-like Pyrazine-carboxamides as ENaC blockers
US8217064B2 (en) 2007-12-20 2012-07-10 Envivo Pharmaceuticals, Inc. Tetrasubstituted benzenes
KR20100113557A (ko) 2008-01-11 2010-10-21 노파르티스 아게 키나제 억제제로서의 피리미딘
EP2096105A1 (en) * 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor
WO2009140039A2 (en) * 2008-04-23 2009-11-19 The Arizona Board Of Regents Acting For And On Behalf Of Arizona State University Synthetic antibodies
BRPI0915018A2 (pt) 2008-06-10 2015-10-27 Novartis Ag compostos orgânicos
UY31905A (es) 2008-06-18 2010-01-29 Astrazeneca Ab Derivados de benzoxazinona, procesos de preparación, composiciones farmacéuticas conteniéndolos y aplicaciones.
US20100048488A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-25 Syntonix Pharmaceuticals, Inc. Immunomodulatory peptides
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
WO2010033249A2 (en) 2008-09-22 2010-03-25 Massachusetts Institute Of Technology Compositions of and methods using ligand dimers
TWI478712B (zh) 2008-09-30 2015-04-01 Astellas Pharma Inc 釋控性醫藥組成物
SI2889043T1 (sl) 2008-12-16 2019-08-30 Genzyme Corporation Sintetične vmesne spojine za pripravo konjugatov oligosaharid-protein
UY32297A (es) 2008-12-22 2010-05-31 Almirall Sa Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico
JP5647146B2 (ja) * 2008-12-29 2014-12-24 トレベナ・インコーポレイテッドＴｒｅｖｅｎａ， Ｉｎｃ． β−アレスチンエフェクターおよび組成物およびその使用方法
EP2379507B1 (en) 2008-12-30 2013-10-16 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Sulfonamide compounds for the treatment of respiratory disorders
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
RU2676686C2 (ru) * 2009-04-23 2019-01-10 Тереванс Рэспирэйтори Кампани Эл Эл Си ДИАМИДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬЮ АНТАГОНИСТА МУСКАРИНОВОГО РЕЦЕПТОРА И АКТИВНОСТЬЮ АГОНИСТА β2 АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
WO2011119836A1 (en) 2010-03-24 2011-09-29 Massachusetts Institute Of Technology Methods and compositions for cardioprotection and cardioregeneration
WO2012032546A2 (en) * 2010-09-08 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Process for the preparation of salmeterol and its intermediates
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
UY33597A (es) 2010-09-09 2012-04-30 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de la trk
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
CN103649079B (zh) 2010-12-22 2016-11-16 Abbvie公司 丙型肝炎抑制剂及其用途
KR20140014184A (ko) 2011-02-25 2014-02-05 아이알엠 엘엘씨 Trk 억제제로서의 화합물 및 조성물
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US9056867B2 (en) 2011-09-16 2015-06-16 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
ES2558457T3 (es) 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP2809337A4 (en) 2012-01-31 2016-05-11 Trevena Inc SS ARRESTINE EFFECTORS AND COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE APPLICATION THEREOF
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
EP2844250B1 (en) 2012-05-01 2017-11-08 Translatum Medicus Inc. Methods for treating and diagnosing blinding eye diseases
JP6374387B2 (ja) * 2012-08-21 2018-08-15 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． リスペリドンハプテンへの抗体及びその使用
ES2978909T3 (es) 2012-08-21 2024-09-23 Janssen Pharmaceutica Nv Anticuerpos contra haptenos de aripiprazol y uso de los mismos
PT3663317T (pt) 2012-08-21 2023-01-23 Janssen Pharmaceutica Nv Anticorpos para haptenos de quetiapina e sua utilização
ES2762105T3 (es) 2012-08-21 2020-05-22 Janssen Pharmaceutica Nv Anticuerpos para aripiprazol y uso de los mismos
CA2882489A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Antibodies to paliperidone haptens and use thereof
TR201816416T4 (tr) 2012-08-21 2018-11-21 Janssen Pharmaceutica Nv Risperidona yönelik antikorlar ve bunların kullanımı.
WO2014031668A2 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc Antibodies to quetiapine and use thereof
CN104755093B (zh) 2012-08-21 2018-11-16 詹森药业有限公司 奥氮平半抗原的抗体及其用途
CN104755928B (zh) 2012-08-21 2017-05-10 詹森药业有限公司 奥氮平的抗体及其用途
AU2013305965B2 (en) 2012-08-21 2017-08-24 Saladax Biomedical Inc. Antibodies to paliperidone and use thereof
EP2724723A1 (en) * 2012-10-25 2014-04-30 Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf Tegaserod for use in the treatment of nerve injuries
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
CA2918245C (en) 2013-08-01 2022-08-30 Dignify Therapeutics, Inc. Compositions and methods for inducing urinary voiding and defecation
TWI690511B (zh) 2013-09-20 2020-04-11 美商拜奧馬林製藥公司 用於治療疾病之葡萄糖苷基腦醯胺（ｇｌｕｃｏｓｙｌｃｅｒａｍｉｄｅ）合成酶抑制劑
KR102254957B1 (ko) 2013-11-22 2021-05-25 씨엘 바이오사이언시즈 엘엘씨 골다공증 치료 및 예방을 위한 가스트린 길항제(ｅｇ ｙｆ476, 네타제피드)
JP2017506235A (ja) 2014-02-07 2017-03-02 トレベナ・インコーポレイテッドＴｒｅｖｅｎａ， Ｉｎｃ． ベータ−アレスチンエフェクターの結晶性および非晶質形態
KR20160141856A (ko) 2014-04-24 2016-12-09 노파르티스 아게 포스파티딜이노시톨 3-키나제 억제제로서의 피라진 유도체
BR112016024533A8 (pt) 2014-04-24 2021-03-30 Novartis Ag derivados de amino pirazina como inibidores de fosfatidilinositol 3-cinase ou sal, seu uso, e composição e combinação farmacêuticas
CN106458980A (zh) 2014-04-24 2017-02-22 诺华股份有限公司 作为磷脂酰肌醇3‑激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物
CA2948858A1 (en) 2014-05-19 2015-11-26 Trevena, Inc. Synthesis of beta-arrestin effectors
CN106336406B (zh) * 2015-07-10 2020-01-03 四川海思科制药有限公司 具有β2受体激动及M受体拮抗活性的八氢并环戊二烯衍生物及其在医药上的用途
AU2016370853A1 (en) 2015-12-17 2018-06-07 Saladax Biomedical Inc. Antibodies to quetiapine and use thereof
CN108431040B (zh) 2015-12-17 2022-07-26 詹森药业有限公司 利培酮的抗体及其用途
WO2017147701A1 (en) 2016-03-01 2017-09-08 Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) Inhibitors of wdr5 protein-protein binding
DK3423451T3 (da) 2016-03-01 2022-11-28 Propellon Therapeutics Inc Inhibitorer af wdr5-protein-proteinbinding
CN108508117A (zh) * 2017-02-24 2018-09-07 扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司 富马酸卢帕他定片有关物质控制方法
WO2019238962A1 (en) 2018-06-14 2019-12-19 University College Cork - National University Of Ireland, Cork Peptide for disease treatment
KR20220019015A (ko) 2019-06-10 2022-02-15 노파르티스 아게 Cf, copd, 및 기관지확장증 치료를 위한 피리딘 및 피라진 유도체
CN110169969B (zh) * 2019-06-28 2022-05-27 南京医科大学 Mk571在制备预防和治疗心脏病药物中应用
UY38860A (es) 2019-08-28 2021-02-26 Novartis Ag Derivados de 1,3–fenil heteroarilo sustituidos, composiciones para su uso en el tratamiento de enfermedades y formas cristalinas
US12087410B2 (en) * 2019-10-11 2024-09-10 Arium BioLabs LLC Systems and methods of designing chemical libraries for allosteric modulator discovery
US12340872B2 (en) 2019-10-11 2025-06-24 Arium BioLabs LLC Systems and methods for engineering enzymes using identified energy transfer networks
WO2021095801A1 (ja) 2019-11-13 2021-05-20 日本新薬株式会社 アザベンゾイミダゾール化合物及び医薬
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
CN112125924B (zh) * 2020-09-15 2021-09-24 吉林大学 一种螺旋寡聚物、仿生离子通道、制备方法、应用
US12097189B1 (en) 2024-02-09 2024-09-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for modified release

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1158082B (de) 1960-12-17 1963-11-28 Gruenenthal Chemie Verfahren zur Herstellung von Alkylendiaminderivaten und deren Salzen
DE1250450B (de) 1962-03-31 1967-09-21 Deutsche Gold- und Silber-Scheideanstalt vormals Roessler, Frankfurt/M Verfahren zur Herstellung von Aminoalkoholen sowie deren Säureadditionssalzen und quartären Ammoniumverbindungen
NL130078C (pl) 1963-06-11
DE1215729B (de) 1963-06-14 1966-05-05 Lentia Gmbh Verfahren zur Herstellung von neuen Bis-alkanolaminderivaten und deren Salzen
DE1802945C3 (de) 1968-10-14 1974-03-07 Lentia Gmbh, Chem. U. Pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 Muenchen L-O-N^bis-eckige Klammer auf 2-(3',4'-Dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl eckige Klammer zu -hexamethylendiamin, dessen Säureadditionssalze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen
AT294046B (de) 1969-07-08 1971-11-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur Herstellung des N,N'-Bis[2-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyäthyl]-hexamethylendiamins, seiner optisch aktiven Formen und der Salze derselben
DE1935757B1 (de) 1969-07-14 1970-11-12 Lentia Gmbh Verfahren zur Herstellung des N,N'-Bis-[2-(3',4'-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyaethyl]-hexamethylendiamins,seiner optisch aktiven Formen und deren Salzen
DE1936419C3 (de) 1969-07-17 1975-07-10 Lentia Gmbh, Chem. U. Pharm. Erzeugnisse - Industriebedarf, 8000 Muenchen Verfahren zur Herstellung von Bis-alkanolaminderivaten und deren Salzen
AT310146B (de) 1971-04-26 1973-09-25 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur Herstellung von neuen N,N'-Bis-(β-hydroxyaryläthyl)-diaminoalkanen und deren Säureadditionssalzen
ZA723611B (en) 1971-06-01 1973-03-28 Smith Kline French Lab N,n'-bis(2-(3-substituted-4-hydroxyphenyl)-ethyl or-2-hydroxyethyl)-polymethylene-diamines
CH545764A (pl) 1971-07-27 1974-02-15
BE786713A (fr) 1971-07-27 1973-01-25 Sandoz Sa Nouveaux amino-alcools, leur preparation et leur application comme medicaments
BE794414A (fr) 1972-01-25 1973-07-23 Sandoz Sa Nouveaux amino-alcools, leur preparation et leur application comme medicament
DE2366625C2 (pl) 1972-02-05 1988-06-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd., Tokio/Tokyo, Jp
AT322534B (de) 1972-03-16 1975-05-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen optisch aktiven 1-(4'-amino-3'-halogenphenyl)-2-aminoäthanolen und deren säureadditionssalzen
DE2303304A1 (de) 1973-01-24 1973-08-02 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung neuer carbocyclischer verbindungen
DE2312234A1 (de) 1973-03-12 1974-09-19 Boehringer Sohn Ingelheim Verfahren zur herstellung des n,n'bis-eckige klammer auf 2-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyaethyl eckige klammer zu -hexamethylendiamins und seiner saeureadditionssalze
US4228237A (en) * 1978-09-21 1980-10-14 Calbiochem-Behring Corp. Methods for the detection and determination of ligands
US4312870A (en) * 1979-06-21 1982-01-26 Ciba-Geigy Corporation Pyrazoloquinolines
US4304721A (en) 1979-09-06 1981-12-08 Hoffmann-La Roche Inc. Adrenergic blocking agents
US4587046A (en) 1982-05-18 1986-05-06 The Regents Of The University Of California Drug-carrier conjugates
US4665203A (en) * 1983-08-08 1987-05-12 G. D. Searle & Co. Substituted dihydrobenzopyrans useful as leukotriene D4 inhibitors
US4888356A (en) * 1983-08-08 1989-12-19 G. D. Searle And Company Use of substituted dihydrobenzopyrans for allergy and inflammation
CA1337429C (en) 1983-12-05 1995-10-24 Guy Rosalia Eugene Van Lommen Derivatives of 2,2'-iminobisethanol
US4695575A (en) * 1984-11-13 1987-09-22 Janssen Pharmaceutica, N.V. 4-[(bicycle heterocyclyl)-methyl and -hetero]-piperidines
FR2562539B1 (fr) * 1984-04-06 1987-04-17 Chauvin Blache Lab Nouveaux derives de l'acide vinyl-4 benzoique, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique et comme ligands
US4910152A (en) * 1985-01-31 1990-03-20 Meyers Vera K Method for binding opioid receptors
GB8507942D0 (en) 1985-03-27 1985-05-01 Beecham Group Plc Compounds
EP0233686A3 (en) 1986-01-11 1989-05-03 Beecham Group Plc Bis phenyl ethanol amines and bis phenyoxypropanolamines having a beta-agonist activity
US5428163A (en) * 1986-12-31 1995-06-27 Mills; Randell L. Prodrugs for selective drug delivery
NL8800823A (nl) * 1987-04-10 1988-11-01 Sandoz Ag Werkwijze voor het toepassen van dopamine-receptor agonisten en farmaceutische preparaten die deze agonisten bevatten.
GB8928208D0 (en) * 1989-12-13 1990-02-14 Glaxo Group Ltd Medicaments
WO1992005802A1 (en) 1990-09-28 1992-04-16 Neorx Corporation Polymeric carriers for release of covalently linked agents
US5744602A (en) * 1990-10-31 1998-04-28 Neurogen Corporation Certain imidazoquinoxalines; a new class of GABA brain receptor ligands
US5416191A (en) * 1991-04-01 1995-05-16 Cortech, Inc. Bradykinin antagonists
US5683998A (en) * 1991-04-23 1997-11-04 Toray Industries, Inc. Tricyclic triazolo derivatives, processes for producing the same and the uses of the same
AU2031692A (en) * 1991-07-22 1993-01-28 Zyma S.A. Arylalkylamine derivatives
US5552398A (en) * 1991-09-12 1996-09-03 Smithkline Beecham P.L.C. Azabicyclic compounds as 5-HT4 receptor antagonists
US5770358A (en) 1991-09-18 1998-06-23 Affymax Technologies N.V. Tagged synthetic oligomer libraries
JP3476193B2 (ja) * 1992-05-26 2003-12-10 パーデュー・リサーチ・ファウンデーション 置換ヘキサヒドロベンゾ〔α〕フェナンスリジン類
US5434174A (en) * 1992-07-17 1995-07-18 Eli Lilly And Company Isoxazole derivatives for the treatment of irritable bowel syndrome
US5783701A (en) * 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5726187A (en) * 1992-10-16 1998-03-10 Smithkline Beecham Plc N-alkylpiperidinyl-4-methyl carboxylic esters/amides of condensed ring systems as 5-HT4 receptor antagonists
CA2150123C (en) * 1992-12-10 2004-12-07 Harry R. Howard Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles
US5334598A (en) * 1993-03-19 1994-08-02 Merck & Co., Inc. Six-membered ring fused imidazoles substituted with phenoxyphenylacetic acid derivatives
GB9305718D0 (en) * 1993-03-19 1993-05-05 Glaxo Group Ltd Medicaments
FR2712591B1 (fr) * 1993-11-19 1996-02-09 Pf Medicament Nouvelles arylpipérazines dérivées d'indole, leur préparation et leur utilisation thérapeutique.
AU692212B2 (en) * 1993-12-17 1998-06-04 Roger S. Cubicciotti Nucleotide-directed assembly of bimolecular and multimolecular drugs and devices
US5538965A (en) * 1993-12-23 1996-07-23 Allelix Biopharmaceuticals Inc. Dopamine receptor ligands
FR2715565B1 (fr) * 1994-01-31 1996-03-15 Oreal Composition cosmétique ou dermatologique stabilisée contenant plusieurs précurseurs d'un même actif pour maximaliser sa libération, son utilisation.
US5688997A (en) * 1994-05-06 1997-11-18 Pharmacopeia, Inc. Process for preparing intermediates for a combinatorial dihydrobenzopyran library
US5463564A (en) 1994-09-16 1995-10-31 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. System and method of automatically generating chemical compounds with desired properties
KR100517210B1 (ko) * 1994-12-12 2006-06-07 오메로스 코포레이션 통증,염증및경련억제용관주용액
US5837815A (en) * 1994-12-15 1998-11-17 Sugen, Inc. PYK2 related polypeptide products
US5902726A (en) * 1994-12-23 1999-05-11 Glaxo Wellcome Inc. Activators of the nuclear orphan receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma
PT801564E (pt) 1994-12-28 2002-09-30 Janssen Pharmaceutica Nv Utilizacao de nebivolol como agente anti-aterogernico
GB9505692D0 (en) * 1995-03-21 1995-05-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5876727A (en) * 1995-03-31 1999-03-02 Immulogic Pharmaceutical Corporation Hapten-carrier conjugates for use in drug-abuse therapy and methods for preparation of same
US5719156A (en) * 1995-05-02 1998-02-17 Schering Corporation Piperazino derivatives as neurokinin antagonists
IL118279A (en) 1995-06-07 2006-10-05 Abbott Lab Compounds 3 - Pyridyloxy (or Thio) Alkyl Heterocyclic Pharmaceutical Compositions Containing Them and Their Uses for Preparing Drugs to Control Synaptic Chemical Transmission
AU6386196A (en) * 1995-06-19 1997-01-15 Eli Lilly And Company Process for parallel synthesis of a non-peptide library
GB9517559D0 (en) * 1995-08-26 1995-10-25 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU7432496A (en) * 1995-10-13 1998-05-11 Regents Of The University Of Minnesota Consolidated ligands with increased affinities and methods of use thereof
US5891643A (en) 1995-11-14 1999-04-06 Abbott Laboratories Use of nuclear magnetic resonance to design ligands to target biomolecules
US5846839A (en) 1995-12-22 1998-12-08 Glaxo Group Limited Methods for hard-tagging an encoded synthetic library
CA2244831A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 John T. Olson Method of treating diabetes and related disease states
WO1997028149A1 (en) * 1996-02-02 1997-08-07 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
US5859051A (en) * 1996-02-02 1999-01-12 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
US5847008A (en) * 1996-02-02 1998-12-08 Merck & Co., Inc. Method of treating diabetes and related disease states
US5792766A (en) * 1996-03-13 1998-08-11 Neurogen Corporation Imidazo 1,5-c! quinazolines; a new class of GABA brain receptor ligands
AU2332497A (en) 1996-03-19 1997-10-10 Salk Institute For Biological Studies, The (in vitro) methods for identifying modulators of members of the steroid/thyroid superfamily of receptors
US5965532A (en) 1996-06-28 1999-10-12 Trustees Of Tufts College Multivalent compounds for crosslinking receptors and uses thereof
IL127956A0 (en) * 1996-07-11 1999-11-30 Farmarc Nederland Bv Inclusion complex containing indole selective serotonin agonist
US6500934B1 (en) 1996-07-24 2002-12-31 Michael Rush Lerner Bivalent agonists for G-protein coupled receptors
DE19633560A1 (de) * 1996-08-21 1998-02-26 Basf Ag Chromanyl-ascorbinsäurederivate, deren Herstellung und Verwendung
US5877214A (en) * 1996-09-12 1999-03-02 Merck & Co., Inc. Polyaryl-poly(ethylene glycol) supports for solution-phase combinatorial synthesis
WO1998011436A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Whitehead Institute For Biomedical Research Non-specific affinity enhancement to identify combinatorial library members
DE19642751A1 (de) * 1996-10-16 1998-04-23 Deutsches Krebsforsch Saccharid-Bibliothek
JP2001510453A (ja) * 1996-10-31 2001-07-31 ノヴァロン ファーマスーチカル コーポレイション 相補的組み合わせライブラリーを使用する薬剤の同定
PT938467E (pt) 1996-11-11 2002-11-29 Sepracor Inc Processo para a preparacao de isomeros opticamente puros de formoterol
JPH10152460A (ja) 1996-11-21 1998-06-09 Kissei Pharmaceut Co Ltd ２−アミノ−１−（４−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）プロパノール誘導体
US5958703A (en) * 1996-12-03 1999-09-28 Glaxo Group Limited Use of modified tethers in screening compound libraries
DE69717148T2 (de) * 1996-12-10 2003-10-02 Abbott Laboratories, Abbott Park 3-pyridylenantiomere und ihre verwendung als analgetika
ZA9711376B (en) * 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
US5830918A (en) * 1997-01-15 1998-11-03 Terrapin Technologies, Inc. Nonpeptide insulin receptor agonists
US5814647A (en) * 1997-03-04 1998-09-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of troglitazone and related compounds for the treatment of the climacteric symptoms
US5876946A (en) * 1997-06-03 1999-03-02 Pharmacopeia, Inc. High-throughput assay
CA2240325A1 (en) 1998-03-27 1998-11-14 Synsorb Biotech, Inc. Methods for screening compound libraries
US6362371B1 (en) 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999064052A1 (en) 1999-12-16
EP1085887A4 (en) 2001-03-28
EP1083888A1 (en) 2001-03-21
TWI252222B (en) 2006-04-01
ES2247814T3 (es) 2006-03-01
WO1999063936A8 (en) 2001-03-22
WO1999064000A1 (en) 1999-12-16
DK1019075T3 (da) 2006-01-02
US6541669B1 (en) 2003-04-01
EP1003540A1 (en) 2000-05-31
NO20006220D0 (no) 2000-12-07
EP1085889A2 (en) 2001-03-28
WO1999063944A2 (en) 1999-12-16
WO1999063996A1 (en) 1999-12-16
AR019628A1 (es) 2002-02-27
US6355805B1 (en) 2002-03-12
AU4423499A (en) 1999-12-30
CA2321152A1 (en) 1999-12-16
EP1080080A4 (en) 2001-03-07
WO1999063930A2 (en) 1999-12-16
AU4426599A (en) 1999-12-30
EP1019075B1 (en) 2005-08-24
EP1100519A1 (en) 2001-05-23
NO20006220L (no) 2001-01-29
WO1999066944A9 (en) 2000-07-27
SG83721A1 (en) 2001-10-16
CA2319159A1 (en) 1999-12-16
WO1999064055A9 (en) 2002-08-29
WO1999063936A3 (en) 2000-02-03
CA2318055A1 (en) 1999-12-16
WO1999066944A1 (en) 1999-12-29
CA2319751A1 (en) 1999-12-16
KR100593430B1 (ko) 2006-06-28
AU4549199A (en) 1999-12-30
WO1999064035A1 (en) 1999-12-16
EP1080080A1 (en) 2001-03-07
WO1999064038A9 (en) 2000-05-04
WO1999063933A9 (en) 2000-04-27
EP1085887A2 (en) 2001-03-28
CA2319650A1 (en) 1999-12-29
WO1999063996A8 (en) 2001-02-22
CA2321170A1 (en) 1999-12-16
AU4543599A (en) 1999-12-30
WO1999064038A1 (en) 1999-12-16
CN1295479A (zh) 2001-05-16
EP1019360A4 (en) 2000-07-19
AR019630A1 (es) 2002-02-27
EP1085894A1 (en) 2001-03-28
JP2002517460A (ja) 2002-06-18
EP1082289A1 (en) 2001-03-14
HK1029535A1 (en) 2001-04-06
CA2319756A1 (en) 1999-12-16
PE20000878A1 (es) 2000-09-15
EP1107753A1 (en) 2001-06-20
WO1999064041A1 (en) 1999-12-16
WO1999064055A1 (en) 1999-12-16
EP1019360A1 (en) 2000-07-19
WO1999064031A9 (en) 2000-05-04
WO1999063936A9 (en) 2000-08-10
WO1999063983A1 (en) 1999-12-16
EP1083917A1 (en) 2001-03-21
JP2002517459A (ja) 2002-06-18
HUP0201545A3 (en) 2003-01-28
WO1999064041A9 (en) 2001-05-31
WO1999063933A2 (en) 1999-12-16
AU4551599A (en) 1999-12-30
WO1999063999A1 (en) 1999-12-16
WO1999064000A9 (en) 2000-04-20
WO1999063993A1 (en) 1999-12-16
WO1999063999A8 (en) 2000-09-14
AU4552099A (en) 1999-12-30
CA2318192A1 (en) 1999-12-16
WO1999063930A3 (en) 2000-01-27
AU4674799A (en) 1999-12-30
JP2002517462A (ja) 2002-06-18
CA2320926A1 (en) 1999-12-16
WO1999064035A9 (en) 2000-07-06
SG93205A1 (en) 2002-12-17
AU4337699A (en) 1999-12-30
EP1083921A1 (en) 2001-03-21
WO1999063944A3 (en) 2000-02-10
WO1999064053A1 (en) 1999-12-16
AP1869A (en) 2008-07-14
AU4543999A (en) 1999-12-30
US6362371B1 (en) 2002-03-26
CA2319496A1 (en) 1999-12-16
EP1019075A4 (en) 2000-12-13
WO1999063983A9 (en) 2000-03-23
CA2318286A1 (en) 1999-12-16
KR20010052634A (ko) 2001-06-25
AU4677699A (en) 2000-01-10
BR9910832A (pt) 2001-10-16
AU4675199A (en) 1999-12-30
JP2002517420A (ja) 2002-06-18
JP2002517442A (ja) 2002-06-18
WO1999064034A1 (en) 1999-12-16
EP1085847A2 (en) 2001-03-28
CN1193788C (zh) 2005-03-23
TR200003650T2 (tr) 2001-08-21
EP1085870A2 (en) 2001-03-28
US6288055B1 (en) 2001-09-11
AU4557099A (en) 1999-12-30
AP2000001916A0 (en) 2000-09-30
AU4675399A (en) 1999-12-30
WO1999063936A2 (en) 1999-12-16
PL346411A1 (en) 2002-02-11
DE69926861T2 (de) 2006-05-18
CA2321120A1 (en) 1999-12-16
WO1999064034A9 (en) 2000-06-29
EP1019075A1 (en) 2000-07-19
CA2319175A1 (en) 1999-12-16
SG164266A1 (en) 2010-09-29
EP1085868A1 (en) 2001-03-28
WO1999064031A1 (en) 1999-12-16
EP1102597A1 (en) 2001-05-30
US20030087306A1 (en) 2003-05-08
AU5203999A (en) 1999-12-30
AR031973A1 (es) 2003-10-22
CA2319497A1 (en) 1999-12-16
AR031364A1 (es) 2003-09-24
CA2321273A1 (en) 1999-12-16
CA2319643A1 (en) 1999-12-16
JP2009280590A (ja) 2009-12-03
SG81994A1 (en) 2001-07-24
EP1083893A1 (en) 2001-03-21
JP2002517463A (ja) 2002-06-18
WO1999063933A3 (en) 2000-02-03
WO1999064042A1 (en) 1999-12-16
EP1082289A4 (en) 2001-03-14
WO1999063930A8 (en) 2001-03-08
IL137412A0 (en) 2001-07-24
JP2002517421A (ja) 2002-06-18
HUP0201545A2 (en) 2002-09-28
CA2318192C (en) 2010-01-05
JP2002517457A (ja) 2002-06-18
EP1019075B9 (en) 2006-08-16
AU4675499A (en) 1999-12-30
CA2319068A1 (en) 1999-12-16
DE69926861D1 (de) 2005-09-29
AU4672799A (en) 1999-12-30
CA2319651A1 (en) 1999-12-16
CA2318894A1 (en) 1999-12-16
AU4675299A (en) 1999-12-30
AU4336899A (en) 1999-12-30
SG83720A1 (en) 2001-10-16
ATE302748T1 (de) 2005-09-15
AR030142A1 (es) 2003-08-13
EP1094826A1 (en) 2001-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL192567B1 (pl) Biwalentne, wielowiążące związki, kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie
US6576793B1 (en) β2-adrenergic receptor agonists
EP1235787B1 (en) $g(b)2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
US6683115B2 (en) β2-adrenergic receptor agonists
JP2008540597A (ja) 置換されたべンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−アミン−化合物及バニロイド受容体リガンドとしてのその使用
US6713651B1 (en) β2-adrenergic receptor agonists
HK1029535C (en) Beta 2-adrenergic receptor agonists
HK1029535B (en) Beta 2-adrenergic receptor agonists
JP4852230B2 (ja) プロパノールアミノメチルテトラリン、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物
CZ20003651A3 (cs) Vícevazná sloučenina vážící beta2-adrenergní receptory, bivalentní vícevazná sloučenina, farmaceutický prostředek, způsob léčení, způsob identifikace multimerních ligandů a knihovna multimerních ligandů
HK1048803A1 (en) β 2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
MXPA00009351A (en) &amp;bgr;2-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20100607