PL193071B1 - Sposób wytwarzania powlekanych sferycznych ziaren granulatu - Google Patents
Sposób wytwarzania powlekanych sferycznych ziaren granulatuInfo
- Publication number
- PL193071B1 PL193071B1 PL342315A PL34231599A PL193071B1 PL 193071 B1 PL193071 B1 PL 193071B1 PL 342315 A PL342315 A PL 342315A PL 34231599 A PL34231599 A PL 34231599A PL 193071 B1 PL193071 B1 PL 193071B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- granules
- polymer
- coated
- hours
- release
- Prior art date
Links
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 47
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 25
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 claims abstract description 12
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000004815 dispersion polymer Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 33
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 22
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 15
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 13
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 7
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 6
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 238000007669 thermal treatment Methods 0.000 abstract description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 23
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 17
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 13
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 12
- 229960002240 iloprost Drugs 0.000 description 12
- HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N iloprost Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-ACWOEMLNSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 9
- 238000005496 tempering Methods 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 8
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 8
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 7
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 7
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 7
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 7
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 7
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 4
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 3
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 3
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N prostaglandin I2 Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZSZEMKZHLGIKT-UHFFFAOYSA-N 5-pentylidene-2,3,3a,4-tetrahydro-1H-pentalene Chemical compound C12=CC(CC2CCC1)=CCCCC XZSZEMKZHLGIKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MAUUNYHAXGTMMQ-AMXXQSRZSA-N 4-[(2e)-2-[(3as,4s,5r,6as)-5-hydroxy-4-[(3s,4s)-3-hydroxy-4-methylnona-1,6-diynyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-ylidene]ethoxy]butanoic acid Chemical compound C1\C(=C/COCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 MAUUNYHAXGTMMQ-AMXXQSRZSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 241000193752 Bacillus circulans Species 0.000 description 1
- 101000862089 Clarkia lewisii Glucose-6-phosphate isomerase, cytosolic 1A Proteins 0.000 description 1
- 108010025880 Cyclomaltodextrin glucanotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000178960 Paenibacillus macerans Species 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002890 beraprost Drugs 0.000 description 1
- CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N beraprost Chemical compound O([C@H]1C[C@@H](O)[C@@H]([C@@H]21)/C=C/[C@@H](O)C(C)CC#CC)C1=C2C=CC=C1CCCC(O)=O CTPOHARTNNSRSR-APJZLKAGSA-N 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N cicaprost Chemical compound C1\C(=C/COCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](C#C[C@@H](O)[C@@H](C)CC#CCC)[C@H](O)C[C@@H]21 ARUGKOZUKWAXDS-SEWALLKFSA-N 0.000 description 1
- 229950000634 cicaprost Drugs 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 239000006255 coating slurry Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 229950006293 eptaloprost Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
- A61K31/5585—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes having five-membered rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. prostacyclin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Glanulating (AREA)
- Processing And Handling Of Plastics And Other Materials For Molding In General (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania powlekanych, sferycznych ziaren granulatu (granulek), znamienny tym, ze a) w zlozu fluidalnym lub zlozu ruchomym, na surowe granulki zawierajace co najmniej jed- na substancje czynna i ewentualnie farmaceutyczne dopuszczalne substancje dodatkowe i/lub nosniki, natryskuje sie dyspersje polimeru i dodatki, obejmujaca jako polimer etyloceluloze i/lub ester kwasu poli(met)akrylowego, ß) nanosi sie dyspersje polimeru do uzyskania grubosci polimeru w zakresie od 1 do 5% wagowych calkowitej masy, przy czym calkowita masa odpowiada kompozycji powleczonych gra- nulek, ?) przeprowadza sie obróbke termiczna powleczonych polimerem granulek w zakresie tem- peratur od 45 do 65°C, przy czym d) czas obróbki termicznej powleczonych polimerem granulek wynosi co najmniej 24 godziny i e) farmaceutyczna substancja czynna jest klatrat pochodnej prostanu. PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania powlekanych, sferycznych ziaren granulatu, zwłaszcza dla preparatów z pochodnymi prostanu.
Pochodne prostanu i ich wytwarzanie ujawniono w publikacji EP 0 011 591 (data zgłoszenia 18.10. 1979). W przypadku pochodnych prostanu chodzi o związki, które wywodzą się z prostacykliny (PGI2). Zawierają one grupę metylenową w pozycji 9 zamiast eterowego atomu tlenu w prostacyklinie. Pochodne prostanu stosuje się do leczenia różnych schorzeń, przy czym wyraźnie na pierwszym planie znajduje się działanie sercowo naczyniowe i hamujące agregację skrzeplin.
Stosowanie pochodnych prostanu jako leku ujawniono w europejskiej publikacji EP 011 591. W publikacjach EP 0055 208, EP 0099 538 i EP 0119 949 przedstawiono pochodne karbacykliny, posiadające podobne właściwości co wspomniane już pochodne prostanu. Dalsze pochodne prostanu ujawniono w publikacji EP 0084 856, które zaproponowano do inhibitowania agregacji trombocytów, obniżania układowego ciśnienia krwi lub do leczenia owrzodzenia żołądka. Iloprost jest najważniejszą pochodną prostanu.
W przypadku Iloprostu do stosowania doustnego (Iloprost oral, [farmaceutyczna substancja czynna: kwas 5-(E)-(1S,5S,6R)-7-hydroksy-6[(E)-(3S,4RS)-3-hydroksy-4-metylo-1-okten-6-ynylo]bicyklo[3.3,0]okten-3-ylideno-pentanowy (walerianowy)], chodzi o kapsułki o opóźnionym uwalnianiu. Kapsułki o opóźnionym uwalnianiu zaliczane są do form leku o wielokrotnych jednostkach (multipleunits). Składają się one z kapsułki z twardej żelatyny, która jest wypełniona wieloma małymi rdzeniami o opóźnionym uwalnianiu (w przypadku Iloprost oral: powlekane granulki [= sferyczne ziarna granulatu]. Po podaniu doustnym kapsułka z twardej żelatyny rozpuszcza się szybko w żołądku dzięki czemu uwalniają się pojedyncze ziarna o opóźnionym uwalnianiu. Od tego momentu podążają one niezależnie od stanu wypełnienia żołądka w kierunku jelita. Jednocześnie zawarta w nich substancja czynna jest oddawana w sposób ciągły. Granulki dyfuzyjne stanowią najważniejszą grupę powlekanych form leku o wielokrotnych jednostkach.
Jako materiały powlekające dla doustnych form leków o opóźnionym uwalnianiu nabrały szczególnego znaczenia polimery. W przypadku stosowanych polimerów, przede wszystkim chodzi o etylocelulozę lub estry kwasu poli(met)akrylowego. Polimery mogą być stosowane jako organiczne roztwory lub jako zdyspergowane w fazie wodnej. Ponieważ podczas ich stosowania są one bardziej przyjazne dla środowiska, bezpieczniejsze i mniej kosztowne, zwiększa się stosowanie wodnych dyspersji polimerów w przemyśle. Najbardziej znane nazwy handlowe to Aquacoat ECD 30®, Surelease® lub Eudragit® NE 30 D, RL 30 D i RS 30 D. W dyspersjach lakierów stosowanych w procesie powlekania zawarte są dodatkowe dodatki, które niezbędne są w procesie wytwarzania i stosowania i które wpływają na właściwości substancji błonotwórczej.
Proces powlekania ziaren polimeryczną membraną technicznie przebiega w urządzeniach ze złożem fluidalnym. Prąd powietrza kieruje granulki do złoża fluidalnego lub zawiesinowego, do którego zależnie od typu urządzenia w przeciwprądzie lub współprądowo (Top- względnie Bottom-spraying) z urządzenia wtryskowego (jednodyszowego lub wielodyszowego) wtryskuje się dyspersję polimeru z dodanymi dodatkami. Dzięki ruchowi w złożu fluidalnym drobnocząsteczkowa zawiesina zostaje rozprowadzona na powierzchni granulek. Jednocześnie suszący prąd powietrza odparowuje wodę z środka dyspergującego, a cząstki lateksu coraz bardziej się zbliżają tworząc kulisty kształt. Na koniec następuje coraz silniejsze przenikanie wzajemne cząstek. Proces taki określa się jako koalescencja. W końcowym stadium procesu powstaje prawie homogeniczny, nierozpuszczalny w wodzie film. Otaczający granulkę film działa na zasadzie bariery dyfuzyjnej dla znajdującego się w rdzeniu środka leczniczego i powoduje jego powolne uwalnianie.
Wytwarzanie Iloprost orał przeprowadza się w dwóch zasadniczych etapach. W pierwszym etapie wytwarza się surowe granulki w procesie wytłaczania/nadawania kształtu sferoidalnego. Surowe granulki składają się w 90% z laktozy i10% Avicel PH 101 jako środka pomocniczego i zawierają jako substancje czynną klatrat Iloprost-b-cyklodekstryny.
Zawartość wynosi około 0,05 względnie 0,1 mg Iloprostu na 65 względnie 130 mg granulek [zawartość substancji czynnej około 0,08% (wag/wag)]. W drugim etapie surowe granulki w urządzeniu fluidalnym powleka się zawiesiną powlekającą, opartą na Eudragit NE 30 D i dodatkach.
Na początku obróbki surowe granulki opryskiwano w urządzeniu fluidalnym (Wirbelschichtgeraet = WSG) typu GPCG-3 (f-my Glatt), względnie typu Strea (f-my Aeromatic) w skali laboratoryjnej (obydwa do oprysku od góry - Top-Spraying), w zasadzie jednakowymi zawiesinami powlekającymi,
PL 193 071 B1 wciąż stosowanymi obecnie. Jako docelowa wielkość nanoszenia lakieru służył końcowy profil uwalniania substancji czynnej (określanie ilości uwalnianej substancji czynnej, na przykład po 1, 2i 3 godzinach), który badano w teście rozpuszczania według USP, aparat I (basket). Wytworzone granule użyto do pierwszych studyjnych badań kinetycznych i klinicznych. Od początku podstawowym problemem było pewne wydłużanie uwalnianie substancji czynnej w czasie składowania. Pierwsze większe partie (skala produkcyjna) powlekano w WSG Automatic MP4 (f-my Aeromatic). Tak samo jak w mniejszych aparatach laboratoryjnych nanoszenie oprysku odbywało się w przeciwprądzie (Top-Spraying). Przy tym z dyszy umieszczonej od strony przeciwnej w stosunku do strumienia powietrza od góry opryskiwano granule znajdujące się w złożu fluidalnym. W aparacie Aeromatic MP4 w końcowym efekcie opryskiwano każdorazowo 75 kg surowych granulek zawierających substancję czynną 16,5 kilogramami zawiesiny lakieru.
Przy przeniesieniu sposobu ze skali laboratoryjnej na Aeromatic MP4 okazało się, że uwalnianie substancji czynnej po okresie składowania ulegało spowolnieniu i z tego względu partie wykonane pierwotnie z większymi ilościami lakieru niż 16,5 kg już wkrótce nie odpowiadały specyfikacji.
Ten fenomen ustalony dla tego preparatu opisano w późniejszej publikacji T.C. Wagner'a i S. Keitel'a: The effect of dispersion concentration and curing temperature on drug release of pellets coated with Eudragit NE 30 D, Proc. 1st World Meeting APGI/AVP, Budapest, 9-11 May 1995. Po raz pierwszy badano przy tym wpływ późniejszej obróbki termicznej (temperowania) na uwalnianie substancji czynnej. Dla skali produkcyjnej generalnie zrezygnowano jednak z temperowania, ponieważ nie posiadano suszarek, a dokładny wymiar tego problemu nie był jeszcze znany Ponadto, przede wszystkim brano pod uwagę termiczne nietrwałości substancji czynnej. Z tego względu, podczas wytwarzania opierano się na ilości lakieru, która po wytworzeniu prowadziła do uzyskania profilu uwalniania substancji czynnej poza specyfikacją. Po około 4 tygodniach składowania w temperaturze pokojowej uwalnianie ulegało spowolnieniu i profil WSF leżał w górnej tercji specyfikacji. Jednak podczas składowania następowało dalsze spowolnienie.
W publikacji F.W. Goodhart'a i in. (1984) An evaluation of aqueous filmforming dispersions for controlled release, in Pharmaceutical Technology, Vol. p 65-71 opisano sposoby, w których miało miejsce temperowanie dla celów naukowych. Celem i zamysłem było sprawdzenie fenomenu. Nie wspomniano o efekcie podwyższenia stabilności.
W publikacji Shun Por Li i in. (1989): Preparation and in vitro evaluation of a controlled release drug delivery system of Theophyline using an aqueous acrylic resin dispersion, in Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol 15(8), pp 1231-1242, opisano temperowanie, w którym aktywną substancję teofilinę powlekano estrem kwasu (met) akrylowego. Temperowanie przeprowadzano w temperaturze 40°C w ciągu 24 godzin. Dzięki temperowaniu wzrosła stabilność użytej substancji czynnej.
Celem wynalazku jest sposób wytwarzania powłoki sferycznych ziaren granulatu, w którym można otrzymać taki profil uwalniania substancji czynnej, który również po dłuższym składowaniu utrzymywałby się w zakresie specyfikacji.
Sposób wytwarzania powlekanych, sferycznych ziaren granulatu (granulek) według wynalazku charakteryzuje się tym, że
a) w złożu fluidalnym lub złożu ruchomym, na surowe granulki zawierające co najmniej jedną substancję czynną i ewentualnie farmaceutyczne dopuszczalne substancje dodatkowe i/lub nośniki, natryskuje się dyspersję polimeru i dodatki, obejmującą jako polimer etylocelulozę i/lub ester kwasu poli(met)akrylowego,
b) nanosisiędyspersjępolimerudouzyskaniapolimeru w zakresie od 1do 5% wagowych całkowitej masy, przy czym całkowita masa odpowiada kompozycji powleczonych granulek,
g) przeprowadza się obróbkę termiczną powleczonych polimerem granulek w zakresie temperatur od 45 do 65°C, przy czym
d) czas obróbki termicznej powleczonych polimerem granulek wynosi co najmniej 24 godziny i
e) farmaceutyczną substancją czynną jest klatrat pochodnej prostanu.
Korzystnie,granulkinatryskujesięwspółprądowo.
Korzystnie, dyspersję polimeru z ewentualnie dodanymi dodatkami natryskuje się na złoże fluidalne lub złoże ruchome z co najmniej jednej lub dwóch dyszy.
Korzystnie, powleczone granulki następnie wprowadza się w kapsułki lub tabletki o kontrolowanym uwalnianiu.
Korzystnie, stosowanym klatratem jest klatrat cyklodekstryny pochodnej prostanu.
PL 193 071 B1
Korzystnie, stosowaną pochodną prostanu jest kwas 5-(E)-(1S,5S,6R)-7-hydroksy-6[(E)-3S,4SR)-3-hydroksy-4-metylo-1-okten-6-ynylo]bicyklo-[3.3.0]okten-3-ylideno-pentanowy.
Korzystnie, jako farmaceutyczne substancje czynne stosuje się substancje podawane w niskich dawkach.
Korzystnie, stosuje się polimer o grubości w zakresie od 1,5 do 4,0% wagowych całkowitej masy.
Korzystnie, obróbkę cieplną przeprowadza się w zakresie temperatur od 45 do 62°C i korzystnie przez okres nie krótszy niż 48 ± 5 godzin.
W fazie optymalizowania wynalazku odkryto warunki obróbki termicznej. Według wynalazku odpowiednia jest obróbka termiczna w temperaturze 50°C w ciągu 48 godzin, pozwalająca w powtarzalny sposób stabilizować uwalnianie substancji czynnej i utrzymać je na stałym poziomie w okresie składowania.
Różnica sposobu według wynalazku w stosunku do sposobu ujawnionego w publikacji Shun Por Li i in. (1989): Drug Development and Industrial Pharmacy Vol.15(8), pp 1231-1242 polega na tym, że nie wymaga się stabilizowania pochodnej prostanu, w przeciwieństwie do teofiliny, po przeprowadzeniu obróbki termicznej w temperaturze 40°C w ciągu 24 godzin. Stąd publikacja ta ujawnia jeden sposób, mający na celu specyficzne dla danej substancji temperowanie. Wymieniona w dokumencie technika nie daje się przenieść na pochodną prostanu i w przypadku pochodnych prostanu nie prowadzi do pożądanego działania.
Etylocelulozę opisano w Roempp Chemie Lexikon, 9, wydanie 1990, wydane przez J.Falbe und M.Regitz, Georg Thieme Verlag, Stuttgart (LSBN 3-13-734709-2) na stronie 1254. Cytat stanowi część ujawnienia.
Korzystnym polimerem jest ester kwasu poli(met)akrylowego, który opisano w Europaeisches Arzneibuch, 3 Ausgabe, 1997, Deutscher Apotheker Verlag, Stuttgart, Eschborn, na stronie 1516 do strony 1517 w punkcie 733. Referencja ta jako cytat stanowi część zgłoszenia.
Jako polimer najkorzystniejszy jest EUDRAGLT NE 30 D, który opisano w następujących publikacjach:
- K. Lehmann and D. Dreher (1979): Coating smali particles with acrylic resins, Pharmaceutical Technology, Vol. 3(3);
- K. Lehmann (1984): Formulation of controlled release tablets with acrylic resins, Acta Pharm. Fenn. Vol. 93, pp 55;
- K. Lehmann (1986): Acrylic latices from redispersable powders for peroral and transdermal drug formulations, Drug Development and Industrial Pharmacy, Vol. 12(3), pp 265;
- K. Lehmann and D. Dreher (1986): Mischbarkeit waessriger Poły(meth)acrylat-Dispersionen fuer Arzneimittelueberzuege, Pharm. Ind. Vol. 48 pp 1182;
- K. Lehmann and H.U. Petereit (1988): Verwendung wae-ssriger Poly(meth)acrylatDispersionen fuer die Herstellung von Matrixtabletten (1988) Acta Pharma. Tech. Vol. 34(4), pp 189; i
- K. Lehmann i in. (1989): Practikum des Lackdragierens.
Surowe granule zawierają farmaceutyczną substancje czynną i ponadto również farmaceutycznie dopuszczalne nośniki i substancje dodatkowe. Takie nośniki i substancje dodatkowe opisano w Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980).
Jako nośnik najkorzystniejsza jest cyklodekstryna. Cyklodekstryna po rozkładzie skrobi przez Bacillus macerans lub Bacillus circulans tworzy się pod wpływem cyklodekstryno-glikozylotransferazy. Cyklodekstryna składa się z 6,7 lub 8 połączonych a-1-4 jednostek glikozy (a-, b-i g-cyklodekstryna). Cykloheksa- (hepta-, okta-)amylozy w siatce krystalicznej cyklodekstryny są tak rozmieszczone jedna nad drugą, że tworzą wewnątrzcząsteczkowe przelotowe kanały, w których mogą one zamykać hydrofobowe cząsteczki w zmiennych ilościach [Literatura: Adv. Carbohydr. Chem. Vol. 12, p 189 (1987); Angew.Chem. Vol. 92, p 343 (1980), Bender u. Komiyama, Cyclodextrin Chemistry, Berlin; Springer 1978, Naturwissenschafften Vol. 154, p 625 (1967))].
PL 193 071 B1
Farmaceutycznie czynną substancję stanowi pochodna prostanu o ogólnym wzorze Ilub II
w którym
X1 oznacza -CH2-CH2-; trans -CH = CH- lub -C = C-;
X2 oznacza nasyconą grupę alkilenową o 1 do 6 atomach węgla o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym;
X3 oznacza -O- lub -CH2-;
X4 oznacza -CH2- lub -[CH2]3;
X5 oznacza -H lub-C @ C-R2;
R1 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1 do6 atomach węgla, grupę cykloalkilową o 5 lub 6 atomach węgla albo grupę fenylową;
R2 oznacza nasyconą lub nienasyconą grupę alkilową o 1 do 6 atomach węgla o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym;
R3 oznacza atom wodoru, resztę acylową o 1 do4 atomach węgla lub resztę benzylową; i
R4 oznacza -H lub -CH3;
przy czym grupa -O-CH3 znajduje się w pozycji a- lub b-, ich sole z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami, w przypadku gdy R1 oznacza atom wodoru.
W publikacjach EP 0 011 591, EP 0 055 208, EP 0 099 538, EP 0 119 949 EP 0 084 856 i EP 0 686 036 ujawniono pochodne prostanu, ich wytwarzanie i zastosowanie. Publikacje odnośnie substancji, ich wytwarzania i zastosowania stanowią część ujawnienia.
Do wytwarzania soli z wolnymi kwasami odpowiednie są nieorganiczne i organiczne zasady, znane fachowcom do tworzenia fizjologicznie dopuszczalnych soli. Przykładowo można wymienić wodorotlenki alkaliczne jak wodorotlenek sodowy i potasowy, wodorotlenki ziem alkalicznych jak wodorotlenek wapnia, amoniak, aminy takie jak etanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, N-metyloglukamina, morfolina, Tris-(hydroksymetylo)-metyloamina i tym podobne. Klatraty b-cyklodekstryny wytwarza się jak ujawniono w EP 0 259 468.
Według wynalazku korzystne jest stosowanie pochodnych prostanu o ogólnym wzorze I, w którym:
X1 oznacza trans -CH2 = CH2-;
X2 oznacza nasyconą grupę alkilenową o 2 do 4 atomach węgla o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym;
X3 oznacza -CH2-;
X4 oznacza -CH2-;
X5 oznacza-C @ C-R2;
R1 oznacza atom wodoru, grupęalkilowąo 1 do3 atomachwęgla lub grupę fenylową;
R2 oznacza nasyconą lub nienasyconą grupę alkilową o 1 do 3 atomach węgla o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym;
R3 oznacza atom wodoru lub resztę acylową o 2 atomachwęgla; aR4 oznacza -H; przy czym grupa -O-R3 znajduje się w położeniu a- lub b-;
i ich soli z fizjologicznie dopuszczalnymi zasadami w przypadku gdy R1 oznacza atom wodoru.
PL 193 071 B1
Szczególnie korzystne jest stosowanie pochodnej prostanu o nazwie „lloprost, która według systematyki jest kwasem 5-(E)-(1S,5S,6R)-7-hydroksy-6[(E)-(3S,4RS)-3-hydroksy-4-metylo-1-okt-6-ynylo]bicyklo[3.3.0]okten-3-ylideno-pentanowym.
Ponadto do substancji czynnych należą również substancje Cicaprost, Eptaloprost, Ciprosten i/lub Beraprost i ich sole.
Farmaceutyczne substancje czynne mogą też występować jako substancje czynne podawane w niskich dawkach, przy czym chodzi tu o zawartości substancji czynnych 1% i mniejszej (wag/wag), w przeliczeniu na łączną masę substancji czynnej, nośnika i substancji dodatkowej. Korzystny jest udział procentowy 0,3 i mniej, korzystnie 0,1 i mniej. Korzystnymi substancjami czynnymi o niskim dawkowaniu są na przykład steroidy.
Według wynalazku grubość nanoszonego polimeru jest równomiernie rozłożona. Tak więc tolerancja grubości polimeru korzystnie powinna wynosić tylko ± 30%, korzystnie ± 20%, a bardziej korzystnie ± 10%.
Korzystnie, grubość polimeru wynosi 1,5 do 4% (wag/wag) całej masy, korzystniej od 1,75 do 3%, a zwłaszcza ok. 2,1% ± 10% (2,0-2,2%).
Pożądaną dolną granicą zakresu obróbki termicznej jest 45°C, korzystniej 47°C, bardziej korzystnie 48°C, a zwłaszcza 50°C.
Pożądaną górną granicą zakresu obróbki termicznej jest 65°C, korzystniej 60°C, bardziej korzystnie 47°C, a zwłaszcza 53°C.
Czas przebywania w warunkach obróbki termicznej wynosi co najmniej 24 godziny. Porównywalnie dobre wyniki osiąga się przez dłuższy czas obróbki termicznej. Gorsze dane dla profilu uwalniania substancji czynnej mogą być osiągnięte przez skrócenie czasu obróbki. W podobny sposób wysoka temperatura może wpływać na stabilność produktu. Tak więc podczas obróbki termicznej pożądane możliwie krótkie czasy i chroniące warunki. Najkorzystniejszy jest czas przebywania 48 godzin ± 5 godzin.
Korzystny jest sposób według wynalazku, w którym powlekane granulki wprowadza się następnie w tabletki lub kapsułki o kontrolowanym uwalnianiu, którymi mogą być kapsułki z twardej żelatyny. Korzystne jest napełnianie kapsułek. Możliwe są jednak inne sposoby napełniania oraz inne pojemniki. Takimi pojemnikami mogą być na przykład IUD (intrauterine device - wkładka śródmaciczna), które uwalniają w sposób opóźniony zawarty w nich steroid. Można również stosować napełnienia tabletki z łatwo rozpuszczalną sprasowaną masą. Ponadto możliwe są pojemniki w postaci implantów.
Przykłady
Przykład 1 [stary sposób, natrysk z góry (Top Spraying), skala produkcyjna, bez temperowania] a) Surowe granulki zawierające substancję czynną wytworzono sposobem wytłaczania/sferoidyzacji. W tym celu w mieszalniku granulowano z wodą wstępną mieszankę środków pomocniczych/substancji czynnej (90% laktozy < 0,1 mm, 10% Avicelu PH 101 i klatratu Iloprostu-b-cyklodekstryny). W następnym etapie wilgotną proszkowatą mieszankę uformowano w sznurowaty granulat w perforowanej tarczy wytłaczarki, który w komorze sferonizacyjnej uformowano w sferyczne ziarna granulatu (granulki). Następnie surowe granulki wysuszono w suszarce fluidalnej.
b) 75 kg surowych granulek zawierających substancję czynną [zawartość Iloprostu 0,08% (wag/wag)] w procesie natryskiwania od góry (Top Spraying) w powlekarce Aeromatic MP 4 opryskiwano 16,5 kg zawiesiny powlekającej o następującym składzie:
7,063 kg Eudragit® NE 30 D 0,090 kg stearynianu magnezu 0,066 kg dwutlenku tytanu
0,040 kg glikolu polietylenowego 6000
0,046 kg Polysorbat'u 80 9,195 kg wody
16,500 kg zawiesiny powlekającej
W procesie opryskiwania stosowano następujące parametry:
Temperatura dopływającego powietrza 35°C
Szybkość oprysku 235 g/min
Dysze opryskujące: jedna dysza dwudrożna, o średnicy 1 ,8 mm
Ciśnienie powietrza 400 kPa (4 bary).
PL 193 071 B1
Tak otrzymane granulki o opóźnionym działaniu miały następujący skład:
0,050 mg Iloprost
0,330 mg b-cyklodekstryny
56,260 mg laktozy, 90% < 0,1mm
6,250 mg Avicel PH 101
1,777 mg Eudragit ® NE
0,075 mg stearynianu magnezu
0,055 mg dwutlenku tytanu
0,034 mg glikolu polietylenowego 6000
0,039 mg Polysorbat 80
0,134 mg dwutlenku krzemu
65,00 mg drażetka o opóźnionym działaniu
W badaniu in vitro uwalniania wydzielonej dawki w aparacie do rozpuszczania 1, basket, USP w fosforanowym roztworze buforowym o pH 7,4 uzyskano następujące wartości:
| Moment badania | Uwalnianie po 1 godz. | Uwalnianie po 2 godz. | Uwalnianie po 3 godz. |
| Start | 64,3% | 86,8% | 95,8% |
| Po 4 tygodniach składowania | 48,7% | 75,7% | 86,5% |
| Po 3 miesiącach składowania | 42,4% | 70,9% | 85,9% |
| Po 24 miesiącach składowania | 32,4% | 58,3% | 75,9% |
Składowanie odbywało się w pokojowej temperaturze. Zmniejszenie uwalnianych ilości w okresie składowania potwierdza, że chodzi o produkt niestabilny.
Przykład 2 (stary sposób, natrysk z góry, skala laboratoryjna, bez obróbki termicznej i z obróbką termiczną w temperaturze 50°C/4 godziny)
a) Surowe granulki zawierającesubstancję czynną wytworzono jak w przykładzie 1.
b) 750 g surowych granulek zawierających substancję czynną [zawartość substancji czynnej Iloprostu 0,08% (wag/wag)] w procesie opryskiwania od góry w powlekarce Aeromatic Strea 1 opryskiwano 240 g zawiesiny powlekającej o następującym składzie:
178,5 g Eudragit'u ® NE 30 D 2,3 g stearynianumagnezu 1,7 g dwutlenku tytanu 1,0 glikolu polietylenowego 6000
1.2 g Polysorbat'u 80
232.2 g wody
416,9 g zawiesiny powlekającej
W procesie opryskiwania zastosowano następujące parametry:
Temperatura dopływającego powietrza 28-32°C
Szybkość oprysku 4 g/min
Dysza opryskowa: jedna dysza dwudrożna, średnica 1,0mm
Ciśnienie powietrza 100 kPa(1 bar).
Po procesie powlekania część granulek o opóźnionym poddano obróbce termicznej w suszarce z obiegiem powietrza w temperaturze 50°Cw ciągu 4 godzin.
Tak otrzymane granulki o opóźnionym działaniumiały następujący skład:
0,050 mgIloprost
0,330 mg b-cyklodekstryny
54,632 mglaktozy,90% < 0,1mm
6,113 mg Avicel PH 101
2,549 mg Eudragit ® NE
0,110 mg stearynianu magnezu
0,979 mg dwutlenku tytanu
0,048 mg glikolu polietylenowego 6000
0,057 mg Polysorbat
0,132 mg dwutlenku krzemu
65,000 mg granulki o opóźnionym działaniu.
PL 193 071 B1
W badaniu in vitro uwalniania wydzielonej dawki w aparacie do rozpuszczania 1, basket, USP w fosforanowym roztworze buforowym o pH 7,4 uzyskano następujące wyniki:
| Moment badania | Uwalnianie po 1 godz. | Uwalnianie po 2 godz. | Uwalnianie po 3 godz. |
| Start (nie temperowane) | 9,8% | 97,3% | 101,1% |
| Po 4 tyg. składowania (nie temperowane) | 63,4% | 88,2% | 100,4% |
| Po 4 tygodniach składowania (temperowane 50°C/4 godziny) | 58,7% | 85,9% | 96,7% |
| Po 4 tygodniach składowania (temperowane 50°C/4 godziny) | 49,8% | 79,2% | 94,3% |
Składowanie odbywało się w temperaturze pokojowej. Produkt nie poddany obróbce termicznej, jak i poddany obróbce termicznej w temperaturze 50°C w ciągu 4 godzin, po składowaniu w ciągu 4 tygodni, na podstawie zmniejszania się uwalniania okazał się niestabilny.
P r z y k ł a d 3 [zmodyfikowany, nowy sposób, natrysk od dołu (Bottom-Spraying), skala produkcyjna, temperowanie w temperaturze 50°C/4 godziny]
a) Surowe granulki zawierające substancję czynną wytworzono jak w przykładzie 1a.
b) 45 kg surowych granulek zawierających substancję czynną [substancja czynna lloprost
0,08% (wag/wag)] opryskiwano w powlekarce z opryskiem od dołu Huettlin HKC 50 7,7 kg zawiesiny powlekającej o następującym składzie:
3,297 kg Eudragit® NE 30 D
0,042 kg stearynianu magnezu
0,031 kg dwutlenku tytanu
0,019 kg glikolu polietylenowego 6000
0,021 kg Polysorbat 80
4,290 kg wody
7,700 kg zawiesiny powlekającej.
W procesie opryskiwania zastosowano następujące parametry:
Temperatura dopływającego powietrza 32°C
Szybkość oprysku 200 g/min
Dysza opryskująca: 12 dysz trójdrożnych o średnicy 0,8 mm Ciśnienie powietrza 150 kPa (1,5 bara).
Po procesie powlekania część granulek o opóźnionym działaniu poddano obróbce termicznej w suszarce z obiegiem powietrza w temperaturze 50°C w ciągu 4 godzin.
Tak otrzymane granulki o opóźnionym działaniu miały następujący skład:
0,050 mg Iloprost
0,330mg b-cyklodekstryny
56,606 mg laktozy, 90% < 0,1mm
6,332mgAvicelPH101
1,392mgEudragit®NE
0,059 mg stearynianu magnezu
0,044 mg dwutlenku tytanu
0,027mgglikolupolietylenowego6000
0,030 mg Polysorbat 80
0,130 mg dwutlenku krzemu
65,000 mg granulki o opóźnionym działaniu
W badaniu in vitro wydzielonej dawki w aparacie do rozpuszczania 1, basket, USP w fosforanowym roztworze buforowym o pH 7,4 uzyskano następujące wyniki:
PL 193 071 B1
| Moment badania | Uwalnianie po 1 godz. | Uwalnianie po 2 godzinach |
| Start (temperowane 50°C/4 godziny) | 51,2% | 78,1% |
| Po 4 tygodniach składowania (temperowane 50°C/4 godziny) | 46,3% | 75,4% |
Składowanie odbywało się w temperaturze pokojowej. Jak w przykładzie 3 produkt poddany obróbce termicznej w temperaturze 50°C w ciągu 4 godzin wykazał zmniejszenie uwalniania w okresie składowania w ciągu 4 tygodni. Produkt był również niestabilny.
P r z y k ł a d 4 [nowy sposób/proces finalny, oprysk od dołu (Bottom-Spraying), skala produkcyjna, nie poddany obróbce termicznej i poddany obróbce termicznej w temperaturze 50°C/4S godzin]
a) Surowe granulki zawierające substancję czynną wytworzono jak w przykładzie 1a.
b) 45 kg surowych granulek zawierających substancję czynną [zawartość substancji czynnej
Iloprost 0,08% (wag/wag)] opryskiwano w procesie oprysku od dołu (Bottom-Spraying) w powlekarce Huettlin HKC 50 7,6 kg zawiesiny powlekającej o następującym składzie:
3,253 kg Eudragit ® NE 30 D
0,041 kg stearynianu magnezu
0,030 kg dwutlenku tytanu
0,018 kg glikolu polietylenowego 6000
0,021 Polysorbat 80
4,237 kg wody
7,600 zawiesiny powlekającej
W procesie oprysku zastosowano następujące parametry:
Temperatura dopływającego powietrza 32°C
Szybkość oprysku 200 g/min
Dysza opryskująca: 12 dysz trójdrożnycho średnicy 0,8 mm
Ciśnienie powietrza 150 kPa(1,5 bara).
Po procesie powlekania granulki o opóźnionym działaniu poddano obróbce termicznej w suszarce z obiegiem powietrza w temperaturze 50°C w ciągu 48 godzin.
Tak otrzymane granulki o opóźnionym działaniumiały następujący skład:
0,050 mglloprost
0,330 mg b-cyklodekstryny
56,628 mg laktozy, 90% < 0,1mm
6,334 mg Avicel PH 101
1,374 mg Eudragit ® NE
0,058 mg stearynianu magnezu
0,042 mgdwutlenku tytanu
0,025 mgglikolu polietylenowego 6000
0,030 mg Polysorbat 80
0,129 dwutlenku krzemu
65,000 mg granulki o opóźnionym działaniu
W badaniu in vitro uwalniania wydzielonej dawki w aparacie do rozpuszczania 1, basket, USP w fosforanowym roztworze buforowym o pH 7,4 uzyskano następujące wyniki:
| Moment badania | Uwalnianie po 1 godz. | Uwalnianie po 2 godz. | Uwalnianie po 3 godz. |
| Start (temperowane 50°C/48 godzin) | 49,8% | 74,6% | 87,5% |
| Po 4 tygodniach składowania (temperowane 50°C/48 godzin) | 49,3% | 75,1% | 87,2% |
| Po 9 miesiącach składowania (temperowane 50°C/48 godzin) | 49,4% | 71,4% | 84,2% |
PL 193 071 B1
Składowanie odbywało się w temperaturze pokojowej. Produkt poddany obróbce termicznej w temperaturze 50°C w ciągu 48 godzin był stabilny, nawet po okresie składowania 9 miesięcy.
Claims (10)
1. Sposób wytwarzania powlekanych, sferycznych ziaren granulatu (granulek), znamienny tym, że
a) w złożu fluidalnym lub złożu ruchomym, na surowe granulki zawierające co najmniej jedną substancję czynną i ewentualnie farmaceutyczne dopuszczalne substancje dodatkowe i/lub nośniki, natryskuje się dyspersję polimeru i dodatki, obejmującą jako polimer etylocelulozę i/lub ester kwasu poli(met)akrylowego,
b) nanosi się dyspersję polimeru do uzyskania grubościpolimeru w zakresie od 1do 5% wagowych całkowitej masy, przy czym całkowita masa odpowiada kompozycji powleczonych granulek,
g) przeprowadza się obróbkę termiczną powleczonych polimerem granulek w zakresie temperatur od 45 do 65°C, przy czym
d) czas obróbki termicznej powleczonych polimerem granulek wynosi co najmniej 24 godziny i
e) farmaceutyczną substancją czynną jest klatrat pochodnej prostanu.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że granulki natryskuje się współprądowo.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że dyspersję polimeru z ewentualnie dodanymi dodatkami natryskuje się na złoże fluidalne lub złoże ruchome z co najmniej jednej lub dwóch dyszy.
4. Sposób według zastrz. 1albo 2 albo 3, znamienny tym, że powleczone granulki następnie wprowadza się w kapsułki lub tabletki o kontrolowanym uwalnianiu.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosowanym klatratem jest klatrat cyklodekstryny pochodnej prostanu.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosowaną pochodną prostanu jest kwas 5-(E)-(1S,5S,6R)-7-hydroksy-6[(E)-3S,4SR)-3-hydroksy-4-metylo-1-okten-6-ynylo]bicyklo-[3.3.0]okten-3-ylideno-pentanowy.
7. Sposób według zastrz. 1 , znamienny tym, że jako farmaceutyczne substancje czynne stosujesięsubstancjepodawanewniskichdawkach.
8. Sposób według zastrz. 1 , znamienny tym, że stosuje się polimer o grubości w zakresie od 1 ,5 do 4,0% wagowych całkowitej masy.
9. Sposób według zastrz. 1 , znamienny tym,żeobróbkęcieplnąprzeprowadzasięwzakresie temperaturod45do62°C.
10. Sposób według zastrz. 1 albo9, znamienny tym, że obróbkę cieplną przeprowadza się przez okres nie krótszy niż 48 ± 5 godzin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19808634A DE19808634A1 (de) | 1998-02-24 | 1998-02-24 | Mantel für eine pharmazeutische Zusammensetzung |
| PCT/EP1999/001100 WO1999043303A1 (de) | 1998-02-24 | 1999-02-24 | Verfahren zur herstellung von ummantelten, sphärischen granulatkörnern |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL342315A1 PL342315A1 (en) | 2001-06-04 |
| PL193071B1 true PL193071B1 (pl) | 2007-01-31 |
Family
ID=7859315
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL342315A PL193071B1 (pl) | 1998-02-24 | 1999-02-24 | Sposób wytwarzania powlekanych sferycznych ziaren granulatu |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6723372B1 (pl) |
| EP (1) | EP1058542B1 (pl) |
| JP (1) | JP2002504506A (pl) |
| KR (1) | KR100623542B1 (pl) |
| AT (1) | ATE303133T1 (pl) |
| AU (1) | AU753261B2 (pl) |
| CA (1) | CA2321969C (pl) |
| CZ (1) | CZ299252B6 (pl) |
| DE (2) | DE19808634A1 (pl) |
| DK (1) | DK1058542T3 (pl) |
| ES (1) | ES2247786T3 (pl) |
| HU (1) | HU226066B1 (pl) |
| IL (1) | IL137965A (pl) |
| NO (1) | NO20004225L (pl) |
| PL (1) | PL193071B1 (pl) |
| RU (1) | RU2209060C2 (pl) |
| SK (1) | SK284062B6 (pl) |
| WO (1) | WO1999043303A1 (pl) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19828881A1 (de) | 1998-06-22 | 1999-12-23 | Schering Ag | Oxidationsinhibitor bei Prostan-Derivaten |
| US8323692B2 (en) * | 2002-02-21 | 2012-12-04 | Valeant International Bermuda | Controlled release dosage forms |
| ES2272914T3 (es) * | 2003-05-20 | 2007-05-01 | Ethypharm | Composicion farmaceutica oral de liberacion sostenida. |
| US8318230B2 (en) * | 2005-05-02 | 2012-11-27 | Henkel Ag & Co. Kgaa | Use of debranched starch in extrusion-spheronization pharmaceutical pellets |
| WO2007063946A1 (ja) | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Fujifilm Ri Pharma Co., Ltd. | アミロイドの凝集及び／又は沈着に起因する疾患の診断薬及び治療薬 |
| RU2702690C2 (ru) * | 2015-08-13 | 2019-10-09 | БИОЛИНГУС АйПи ЛЛСи | Способ получения продуктов, содержащих стабилизированные активные вещества, и композиций, содержащих таковые |
| CN106822013B (zh) * | 2015-11-30 | 2020-05-12 | 北京泰德制药股份有限公司 | 前列环素类似物缓释制剂 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA935093A (en) * | 1969-07-28 | 1973-10-09 | Eurand S.R.L. | Method of preparing granules with controlled release of the active substance contained therein |
| DE3608088C2 (de) * | 1986-03-07 | 1995-11-16 | Schering Ag | Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten |
| US5286494A (en) * | 1986-07-02 | 1994-02-15 | Schering Aktiengesellschaft | Medicinal agents with sustained action |
| DE3622487A1 (de) * | 1986-07-02 | 1988-01-14 | Schering Ag | Arzneimittel mit verzoegerter wirkstoffabgabe |
| IT1227899B (it) * | 1988-12-23 | 1991-05-14 | Poli Ind Chimica Spa | Rivestimento totale o parziale di principi attivi farmaceutici e relative composizioni |
| US5286493A (en) * | 1992-01-27 | 1994-02-15 | Euroceltique, S.A. | Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating |
| JP3277342B2 (ja) * | 1992-09-02 | 2002-04-22 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放性マイクロカプセルの製造法 |
| PH30929A (en) * | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
| DE4236025A1 (de) * | 1992-10-24 | 1994-04-28 | Merck Patent Gmbh | Orale Arzneiformen |
| US5376384A (en) * | 1992-12-23 | 1994-12-27 | Kinaform Technology, Inc. | Delayed, sustained-release pharmaceutical preparation |
| FI94926C (fi) * | 1993-11-12 | 1995-11-27 | Leiras Oy | Menetelmä klodronaattivalmisteen valmistamiseksi |
| US5958458A (en) * | 1994-06-15 | 1999-09-28 | Dumex-Alpharma A/S | Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores |
| RU2117475C1 (ru) * | 1995-11-02 | 1998-08-20 | Химико-фармацевтическое акционерное общество открытого типа "Октябрь" | Водная акриловая дисперсия для производства энтеральных лекарственных форм |
| JPH10139659A (ja) * | 1996-09-10 | 1998-05-26 | Freunt Ind Co Ltd | 球形粒子群、その製造方法及びそれを用いた球形粒子製剤 |
-
1998
- 1998-02-24 DE DE19808634A patent/DE19808634A1/de not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-24 HU HU0100752A patent/HU226066B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 US US09/622,811 patent/US6723372B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-24 CZ CZ20003088A patent/CZ299252B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 KR KR1020007009291A patent/KR100623542B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-24 CA CA002321969A patent/CA2321969C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-24 PL PL342315A patent/PL193071B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 IL IL13796599A patent/IL137965A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 ES ES99908932T patent/ES2247786T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 DK DK99908932T patent/DK1058542T3/da active
- 1999-02-24 AU AU28352/99A patent/AU753261B2/en not_active Ceased
- 1999-02-24 RU RU2000124537/14A patent/RU2209060C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 EP EP99908932A patent/EP1058542B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 SK SK1242-2000A patent/SK284062B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 WO PCT/EP1999/001100 patent/WO1999043303A1/de not_active Ceased
- 1999-02-24 AT AT99908932T patent/ATE303133T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-24 DE DE59912501T patent/DE59912501D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-24 JP JP2000533102A patent/JP2002504506A/ja active Pending
-
2000
- 2000-08-23 NO NO20004225A patent/NO20004225L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE59912501D1 (de) | 2005-10-06 |
| NO20004225L (no) | 2000-09-28 |
| HU226066B1 (en) | 2008-04-28 |
| CA2321969A1 (en) | 1999-09-02 |
| AU2835299A (en) | 1999-09-15 |
| ES2247786T3 (es) | 2006-03-01 |
| CA2321969C (en) | 2007-04-10 |
| IL137965A (en) | 2005-11-20 |
| JP2002504506A (ja) | 2002-02-12 |
| HUP0100752A2 (hu) | 2001-08-28 |
| KR20010041210A (ko) | 2001-05-15 |
| SK12422000A3 (sk) | 2001-04-09 |
| KR100623542B1 (ko) | 2006-09-13 |
| CZ20003088A3 (cs) | 2000-11-15 |
| WO1999043303A1 (de) | 1999-09-02 |
| EP1058542B1 (de) | 2005-08-31 |
| US6723372B1 (en) | 2004-04-20 |
| CZ299252B6 (cs) | 2008-05-28 |
| SK284062B6 (sk) | 2004-09-08 |
| EP1058542A1 (de) | 2000-12-13 |
| NO20004225D0 (no) | 2000-08-23 |
| AU753261B2 (en) | 2002-10-10 |
| PL342315A1 (en) | 2001-06-04 |
| RU2209060C2 (ru) | 2003-07-27 |
| IL137965A0 (en) | 2001-10-31 |
| DK1058542T3 (da) | 2006-01-02 |
| DE19808634A1 (de) | 1999-08-26 |
| ATE303133T1 (de) | 2005-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI119720B (fi) | Pitkävaikutteisten rakeisten valmisteiden valmistusmenetelmä | |
| AU775995B2 (en) | Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound | |
| KR100324781B1 (ko) | 항균물질및항궤양물질포함제제 | |
| JP4789806B2 (ja) | パントプラゾール多粒子処方 | |
| NL9100467A (nl) | Korrelvormig farmaceutisch preparaat. | |
| AU8217398A (en) | Oral pharmaceutical preparation comprising an antiulcer activity compound, and process for its production | |
| PL196163B1 (pl) | Nowa postać leku do podawania doustnego związków aktywnych nietrwałych w środowisku kwaśnym, zastosowanie jednostek związku aktywnego do wytwarzania leku do podawania doustnego oraz sposób wytwarzania nowej postaci leku do podawania doustnego | |
| CA2430824C (en) | Pharmaceutical preparation in the form of a suspension comprising an acid-labile active ingredient | |
| US6310089B1 (en) | Composition for the administration of a D1-agonists | |
| RS20060252A (sr) | Kuglice koje sadrže venlafaksin hlorovodonik | |
| PL193071B1 (pl) | Sposób wytwarzania powlekanych sferycznych ziaren granulatu | |
| HU227115B1 (en) | Pellets containing pyridazinone derivative | |
| JP2019533668A (ja) | システアミン及びシステアミン誘導体の製剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20110224 |