PL193184B1 - Zastosowanie cetrorelixu do wytwarzania lekarstwa do leczenia łagodnego przerostu prostaty i nowotworu prostaty - Google Patents

Abstract

1. Zastosowanie cetrorelixu do wytwarzania lekarstwa do leczenia lagodnego przerostu prostaty i nowotworu prostaty w organizmie ssaka, przy czym to lekarstwo jest przeznaczone do podawania w rezimie czasowym polegajacym na podawaniu cetrorelixu przez okres od 4 do 8 tygo- dni i w dawce od 0,5 mg do 2 mg na dzien lub od 5 mg do 30 mg na tydzien lub na dziesiec dni albo od 20 mg do 60 mg na dwa tygodnie lub na miesiac tak, aby poziom testosteronu w orga- nizmie ssaka byl wyzszy od poziomu kastracyjnego, przy czym dawke cetrorelixu podaje sie raz dziennie. PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy zastosowania cetrorelixu do wytwarzania lekarstwa do leczenia łagodnego przerostu prostaty (BPH) i nowotworu prostaty.

BPH jest chorobą uwarunkowaną wiekiem i dotyka w przybliżeniu 60% wszystkich mężczyzn w wieku ponad 60 lat. Przypuszcza się, że powiększenie prostaty jest powodowane patogenetycznie przez zwiększoną akumulację dihydrotestosteronu w tkance prostaty. Sądzi się, że gromadzenie się dihydrotestosteronu jest wynikiem zwiększonego wiązania wewnątrzkomórkowego na skutek przyrostu receptorów. Przyrost receptorów jest stymulowany przez zwiększenie poziomów estrogenów w stosunku do poziomu androgenów, które z wiekiem maleją.

Symptomy urologiczne polegają na zwiększonej częstości oddawania moczu z powodu zwiększenia ilości moczu zalegającego w pęcherzu, co stanowi dla pacjentów kłopot zwłaszcza w godzinach nocnych. Towarzyszy temu słaby przepływ moczu, opóźniony początek oddawania moczu i powtarzające się infekcje pęcherza i nerek.

Chirurgiczne usunięcie niedrożności na skutek powiększenia prostaty jest ciągle uważane za złoty środek w różnych modalnościach leczenia. Jednakże zabieg chirurgiczny nie jest skuteczny u wszystkich pacjentów.

Otwarta operacja lub resekcja przezcewkowa nie powoduje polepszenia u około 10-15% pacjentów ze względu na występowanie innych przyczyn, np. pęcherza neurogennego lub infekcji. Ponadto te sposoby inwazyjne wiążą się z dodatkowym ryzykiem, takim jak wystąpienie ejakulacji wstecznej, zmniejszone libido i nietrzymanie moczu. Istnieją sposoby mniej inwazyjne, np. rozszerzenie balonikowe i leczenie hypertermiczne lub mikrofalowe.

Stwierdzono, że terapia polegająca na odjęciu androgenów może dać pozytywne wyniki w przypadku BPH. Jednakże nie jest jasne, czy będzie osiągane pełne wyleczenie. Normalna terapia, mająca na celu zmniejszenie ilości testosteronu w przypadku nowotworów prostaty, polega na wycięciu obu jąder. Nie jest to na ogół akceptowane przy łagodnym schorzeniu, takim jak BPH. Inna możliwość polega na wpływaniu na działanie steroidów płciowych przez stosowanie analogów LHRH (LHRH = hormon uwalniający hormon luteinizujący).

Po początkowej stymulacji steroidu użycie środków superagonistycznych powoduje zmniejszenie ilości testosteronu do poziomu kastracji. Stymulacja jest powodowana przez ich mechanizm działania. Niestety użycie środków superagonistycznych ma takie same niepożądane efekty uboczne jak związane z kastracją chirurgiczną.

Blokery a-receptorów dysynergii mogą być używane w wypadku sztywnego zwieracza lub zwieracza pęcherza. Alternatywne tryby podawania leków dotyczą stosowania inhibitorów 5-a-reduktazy, takiej jak Finasteryde, do powstrzymywania tworzenia dihydrotestosteronu.

Taki tryb ma dodatkową zaletę braku ujemnego oddziaływania na libido i potencję.

EP 0.401.653 opisuje stosowanie leku o nazwie Naftopidil do leczenia trudnego oddawania moczu w BPH (doustnie dziennie 10-100 mg). Trudne oddawanie moczu omówiono w części opisującej podłoże wynalazku.

Publikacja WO 91/100731 opisuje łączoną terapię dla profilaktyki i leczenia BPH przez wspólne podawanie 2 lub więcej substancji terapeutycznych. Substancje te są wybrane z grupy inhibitorów 5-a-reduktazy, antyestrogenów, inhibitorów aromatazy, inhibitorów aktywności dehydrogenazy 17b-hydroksysteroidu oraz, w niewielu wypadkach, antyandrogenów i/lub środków agonistycznych/antagonistycznych wobec LHRH. Antyandrogeny podawane były korzystnie 2-4 godziny przed podaniem środka agonistycznego wobec LHRH.

Publikacja WO 91/00733 opisuje leczenie schorzeń androgenowozależnych nowym środkiem antyandrogenowym, który można również używać w kontekście terapii łączonej. Leczenie to zawiera etapy powstrzymywania wydzielania hormonów przez jądra przez podawanie środka antagonistycznego wobec LHRH lub środka agonistycznego wobec LHRH wraz z farmaceutycznie skuteczną ilością antyandrogenu.

Publikacja WO 92/16233 opisuje łączne stosowanie inhibitora 5-a-reduktazy i antyandrogenu w celu leczenia raka prostaty. Omawiane jest również łączenie Finasteryde z antyandrogenem, np. Flutamide. Użycie kompozycji różnych środków agonistycznych wobec LHRH oraz antyandrogenu do leczenia BPH jest również proponowane przez patent USA nr 4.472.382.

PL 193 184 B1

Publikacja WO 92/16213 przedstawia również sposób leczenia BPH przez podawanie inhibitora 5-a-reduktazy wybranego spośród 4-azasteroidu podstawionego 17b, nieazasteroidu podstawionego 17b, 17b-acetylo-3-karboksy-androst-3,6-dienu wraz z blokerem receptora adrenergicznego a¹, wybranym spośród Terazosin, Doxazosin, Prazosin, Bunazosin, Indoramin, Alfuzosin.

Stosowanie środka antagonistycznego wobec LHRH o nazwie cetrorelix (SB 75) (patrz również EP 0299 402) do leczenia BPH proponowane jest w The Prostate 24:84 92 (1994), (Gozalez-Barcena i inni). Przedstawiono tam pożądane wyniki kliniczne, np. zmniejszenie objętości prostaty po podawaniu pacjentom chorym na BPH 500 mg cetrorelixu (SB-075) co 12 godzin przez 4 tygodnie. Pacjenci chorzy na raka prostaty byli również podobnie leczeni przez 6 tygodni. U wszystkich pacjentów wystąpiło początkowo obniżenie poziomów testosteronu do poziomu kastracyjnego.

U pacjentów chorych na BPH poziomy testosteronu wahały się przy poziomach poniżej normalnych. Żaden z pacjentów nie miał poziomu testosteronu, który osiągał wartości kastracyjne, podczas ostatnich trzech tygodni leczenia. Wystąpiło wyraźne zmniejszenie objawów trudności oddawania moczu oraz zmniejszenie objętości prostaty. U pacjentów chorych na raka prostaty wartości testosteronu były mierzone znów na poziomach kastracji przy końcu 6 tygodni leczenia przy równoczesnym znacznym polepszeniu ogólnego stanu pacjenta.

Potencjalna odpowiedniość środków antagonistycznych wobec LHRH, wliczając w to cetrorelix, do leczenia BPH opisana jest w przeglądowym artykule zamieszczonym w Arch-Pharmakol. 350, Suppl., R16, 1994 (Romeis, Ochs, Borbe). Wspomniano o wiązaniu in vitro cetrorelixu z receptorami LHRH na przysadce mózgowej świni.

Wspomniano również inne możliwe obszary zastosowania klinicznego, łącznie z nowotworami hormonozależnymi.

Badanie porównawcze terapii endokrynologicznej BPH w połączeniu z inhibitorami 5-a-reduktazy, inhibitorami aromatazy i antyandrogenami przedstawiono w Urology, 1994, 43, 22 suppl. (7-16). Jednakże opisano tylko środki antagonistyczne wobec LHRH.

Decydującą niedogodnością znanych preparatów i sposobów jest to, że pacjent zwykle doznaje gwałtownego spadku poziomów testosteronu łącznie ze związanymi z tym efektami ubocznymi. Ponadto znane preparaty mają tylko stosunkowo krótkie działanie. Objętość prostaty wzrasta, gdy tylko zaprzestanie się podawania. Nie określono skutecznego schematu terapii przy leczeniu BPH za pomocą cetrorelixu.

Przedmiotowy wynalazek dotyczy zastosowania cetrorelixu do wytwarzania lekarstwa o długotrwałym działaniu, posiadającego niewiele efektów ubocznych, przeznaczonego do leczenia zarówno BPH, jak i raka prostaty.

Problemy istniejące przy opisanych powyżej terapiach są rozwiązane przez podawanie cetrorelixu, środka antagonistycznego wobec LHRH w określonej dawce, ewentualnie w połączeniu z a-blokerami albo inhibitorami 5-a-reduktazy.

Istotą wynalazku jest zastosowanie cetrorelixu do wytwarzania lekarstwa do leczenia łagodnego przerostu prostaty i nowotworu prostaty w organizmie ssaka. Lekarstwo to jest przeznaczone do podawania w reżimie czasowym polegającym na podawaniu cetrorelixu w dawce od 0,5 mg do 2 mg na dzień lub od 5 do 30 mg na tydzień lub 10 dni lub od 20 do 60 mg raz na dwa tygodnie lub raz na miesiąc, przez 4 do 8 tygodni, tak aby poziom testosteronu w organizmie ssaka był wyższy od poziomu kastracyjnego, przy czym dawkę cetrorelixu podaje się raz dziennie.

Korzystnie jest, jeżeli po 6 miesiącach następuje powtórne leczenie za pomocą cetrorelixu.

Następnie można ewentualnie podawać przez okres 1-12 tygodni inhibitor a-reduktazy w dawce 5 mg/dzień lub czynnik blokujący a-receptory w dawce 2-10 mg/dzień lub w dawce 0,1-0,4 mg/dzień zależnie od czynnika. Korzystnie jako inhibitor a-reduktazy stosuje się finasteryd lub dudasteryd.

Korzystnie jako czynnik blokujący a-receptory stosuje się naftopidil lub prazosin lub tamsulosin.

W przypadku cetrorelixu, środka antagonistycznego wobec LHRH, jest również możliwe określanie stopnia tłumienia testosteronu poprzez poziom podawanej dawki oraz kompensowanie tego tłumienia.

KRÓTKI OPIS RYSUNKÓW

Figura 1 jest zestawieniem wyników klinicznych określonych reżimów dawkowania cetrorelixu, przy czym PLA oznacza placebo;

Figura 2(a) przedstawia wpływ leczenia C01 i C10 na wielkość prostaty, przy czym PLA oznacza placebo.

PL 193 184 B1

LECZENIA: C01 oznacza reżim dawkowania 1 mg/dzień podskórnie przez 28 dni z późniejszą obserwacją przez 3 miesiące. C10 oznacza reżim dawkowania 10 mg/dzień pierwszego dnia z pięciu dni, po czym następuje reżim dawkowania 1 mg/dzień podskórnie przez 28 dni z późniejszą obserwacją przez 3 miesiące.

Figura 2(b) przedstawia bezwzględne zmiany wielkości prostaty liczone od linii podstawowej dla C01 i C10.

Figura 3(a) przedstawia liczbę pacjentów z polepszeniem I-PSS > 40% oraz z polepszeniem > 30% w wyniku leczenia C01 i C10 (zdefiniowane powyżej), przy czym PLA oznacza placebo. I-PSS (międzynarodowa ocena symptomów prostaty) obejmuje następujące oznaki:

1) odczucie niepełnego opróżnienia pęcherza,

2) zwiększona częstość oddawania moczu,

3) ściekanie kroplami,

4) trudności z powstrzymaniem oddawania moczu,

5) słaby strumień moczu,

6) zwiększony wysiłek w celu rozpoczęcia oddawania moczu oraz częste oddawanie moczu w nocy.

Figura 3(b) przedstawia polepszenie I-PSS przy leczeniu C10 i C01 (określone powyżej) po 120 dniach wraz z późniejszą obserwacją.

Figura 4(a) przedstawia polepszenie maksymalnego strumienia moczu > 3 ml/s w fazach leczenia C10 i C01 (określone powyżej), przy czym PLA oznacza placebo; a fig. 4(b) przedstawia natężenie strumienia moczu jako funkcję leczenia C01 i C10 (określone powyżej) po 120 dniach.

Wynalazek zostanie objaśniony szczegółowo na podstawie następujących wyników klinicznych:

P r z y k ł a d 1

Cetrorelix podawany jest w dawce 0,5-2 mg dziennie przez 4-8 tygodni w celu leczenia BPH. Dawka 5-30 mg podawana raz na tydzień lub na 10 dni również w czasie 4-8 tygodni, jak również jedna dawka na 2 tygodnie lub jedno wstrzyknięcie na miesiąc w ilości 20-60 mg może również wyraźnie polepszyć symptomy kliniczne i oznaki. Pojawiają się zmniejszenia ilości testosteronu poniżej maksymalnych, ale powyżej poziomu kastracji. Objętość prostaty maleje o 20-40% w czasie leczenia 4-8 tygodni. Taki reżim terapeutyczny pozwala na osiągnięcie zwiększenia szczytowego strumienia moczu w przybliżeniu 3 ml/s, porównywalne z a-blokerami.

Ponadto terapia taka pozwala u co najmniej 30% pacjentów osiągnięcie polepszenia strumienia moczu 6 ml/s. Jest to prawie równoważne polepszeniu związanemu z operacją złotego standardu i w znacznie krótszym czasie. Nie zaobserwowano żadnych ograniczeń w wydolności seksualnej.

Są również znaczne polepszenia, jeśli chodzi o jakość życia. Te zalety kliniczne trwają przez co najmniej 3-6 miesięcy od terapii. Umożliwia to długoterminową terapię BPH z jedynie przerywanym leczeniem w dwóch do maksimum czterech cyklach iniekcji przez 4-8 tygodni.

Ta terapia stanowi znaczny postęp terapeutyczny w leczeniu BPH, ponieważ nie tylko uzyskuje się poprawę symptomów klinicznych BPH, ale również zmniejszenie prostaty i polepszenie strumienia moczu podobne do uzyskiwanego operacyjnie. Protokoły według wynalazku unikają negatywnych konsekwencji operacji, np. nietrzymania moczu, ejakulacji wstecznej, utraty krwi z koniecznością stosowania w konsekwencji transfuzji krwi i niebezpieczeństw zakażenia związanych z operacją chirurgiczną.

P r z y k ł a d 2

Cetrorelix jest podawany pacjentowi wraz z inhibitorami a-reduktazy lub z czynnikami blokującymi a-receptory następująco:

Przez 1-12 tygodni cetrorelix jest podawany pacjentowi, po czym przez 1-12 tygodni podawany jest inhibitor a-reduktazy w ilości 5 mg/dzień, czynnik blokujący a-receptor w dawce 2-10 mg/dzień lub 0,1-0,4 mg/dzień zależnie od czynnika. Alternatywnie cetrorelix może być podawany przez 1-12 tygodni, a następny cykl podawania cetrorelixu przeprowadza się dopiero po 1-6 miesiącach.

PL 193 184 B1

Claims (2)

1. Zastosowanie cetrorelixu do wytwarzania lekarstwa do leczenia łagodnego przerostu prostaty i nowotworu prostaty w organizmie ssaka, przy czym to lekarstwo jest przeznaczone do podawania w reżimie czasowym polegającym na podawaniu cetrorelixu przez okres od 4 do 8 tygodni i w dawce od 0,5 mg do 2 mg na dzień lub od 5 mg do 30 mg na tydzień lub na dziesięć dni albo od 20 mg do 60 mg na dwa tygodnie lub na miesiąc tak, aby poziom testosteronu w organizmie ssaka był wyższy od poziomu kastracyjnego, przy czym dawkę cetrorelixu podaje się raz dziennie.

2. Zastosowanie cetrorelixu według zastrz. 1, znamienne tym, że po 6 miesiącach następuje powtórne leczenie za pomocą cetrorelixu